專利名稱：：可植入的光學(xué)系統(tǒng)，其開發(fā)和應(yīng)用的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的領(lǐng)域是眼科學(xué)。更具體地說，本發(fā)明涉及被應(yīng)用于角膜病癥的可植入光學(xué)系統(tǒng)。它包括一個(gè)中央光學(xué)部件和一個(gè)包含動(dòng)物細(xì)胞的環(huán)形外圍部件，其促進(jìn)植入到患者角膜組織的植入物的整合。本發(fā)明還描述了用于獲得這種系統(tǒng)的方法和其在眼睛病癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：影響角膜的病癥構(gòu)成了世界上失明的一個(gè)主要原因，僅次于白內(nèi)障。角膜失明的流行病學(xué)是復(fù)雜的，伴隨有各種感染和炎性眼睛疾病，其導(dǎo)致角膜傷痕最終引起失明。并且，在國家和甚至人群之間角膜疾病的流行各不相同(1)。在世界上大約有1000萬人患有角膜失明(1，3)，或者是由于遺傳或者是后天性狀況。用于治療角膜問題的最成功的技術(shù)是角膜移植，其成功主要依賴于患者或接受者的類型。在發(fā)達(dá)國家，在大約90%的被認(rèn)為是"低風(fēng)險(xiǎn)，，的患者中角膜移植是成功的(1)。他們的特征在于患有視力損失，所述視力損失源自由外傷引起的角膜傷痕、圓錐形角膜或內(nèi)皮破壞(由于營養(yǎng)不良或在前的手術(shù))。盡管在這些患者中角膜移植有高成功百分率，對(duì)目前使用的技術(shù)還是有重要的限制。它們包括在移植中源于免疫排斥或內(nèi)皮機(jī)能障礙的故障，由于布局不規(guī)則的顯著散光，折射率誤差中的不可預(yù)知性和其他較少見但間或發(fā)生的，例如縫合處感染、復(fù)發(fā)性的角膜疾病等等。在被認(rèn)為"高風(fēng)險(xiǎn)，，的患者中角膜移植存活的概率顯著地減少，所述被認(rèn)為"高風(fēng)險(xiǎn)"的患者患有角膜炎性疾病(單純性皰疹或帶狀皰滲)、干眼(Sj6gren'ssyndrome)、嚴(yán)重的和泛化的淺表性眼睛疾病(多形糜爛性紅斑、眼睛瘢痕性類天皰瘡、化學(xué)/熱燒傷等等)和某些6先天性的異常(例如Peter異常)，在這些情況中成功百分率接近于零。相同的命運(yùn)也發(fā)生在先前患有免疫排斥的患者中。在世界上的許多地方，由于感染(尤其是沙眼)的角膜失明是地方??；在發(fā)展中國家中情況更嚴(yán)重，因?yàn)樗麄內(nèi)狈悄?1，2)、手術(shù)后醫(yī)藥和常規(guī)手術(shù)后監(jiān)測(cè)所需要的社會(huì)環(huán)境。據(jù)估計(jì)在美國目前每年進(jìn)行大約40，000例角膜移植。在西班牙，這個(gè)數(shù)字是大約1500,每年增加10%。這些數(shù)字會(huì)改變，因?yàn)槟承┶厔?shì)最近已經(jīng)顯現(xiàn)，角膜組織捐獻(xiàn)的減少，其由于1)角膜庫系統(tǒng)要求的血清試驗(yàn)數(shù)目的增加和2)請(qǐng)求折射率手術(shù)的人的數(shù)目增加(4，5,6)。角膜失明被認(rèn)為是特別不幸和挫敗的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者具有完整的視網(wǎng)膜和視神經(jīng)。理想狀況是獲得人工角膜以完全替代來源于人類供體的角膜。因此，很長一段時(shí)間希望某些形式或人造角膜或人工角膜能夠被開發(fā)，以能夠滿足這些患者的需要。人工角膜的歷史開始于18世紀(jì)(7，8)。其發(fā)展的現(xiàn)代階段是開始于1950年，使用各種形式的甲基丙烯酸曱酯(PMMA)。它們中最有名的有Dohlman、Strampel1i和Cardona假體，包含PMMA的中央光學(xué)剛性部件，它穿過角膜，其被各種組織圍繞以實(shí)現(xiàn)對(duì)假體的固定(9，10，11,12，13)。這些植入物所面對(duì)的常見挑戰(zhàn)有光學(xué)清晰的維持、在受體組織中的生物整合和擠出的預(yù)防。Dohlman和Cardona假體的固定系統(tǒng)聯(lián)合了不同的方法和組織(例如，筋膜、鞏膜、骨膜等等)以最小化擠出。這些嘗試給它們帶來了嚴(yán)重的并發(fā)癥包括擠出、眼內(nèi)炎、青光眼和視網(wǎng)膜剝離(l4，l5，16)。在這些類型的植入物中一個(gè)最近的趨勢(shì)是加入多孔材料，以改善在核心(晶狀體或中央部件)和邊緣(圍繞核心的環(huán)或環(huán)形部件)之間和在邊緣和受體組織之間的整合。這些材料包括Teflon、Gore-Tex(42、43、44)、Dacron、碳纖維和橡膠(7，17,18)。相關(guān)的步驟有使用柔軟的材料和/或改良它們的表面，用以增加生物整合(19，20，21，22,23)。Chirila's團(tuán)隊(duì)，在過去的十年是人工角膜研究中的領(lǐng)導(dǎo)者，已經(jīng)開發(fā)了新型植入物(ChirilaKPro)，是基于使用親水聚合物、2-羥乙基曱基丙烯酸或PHEMA,其被用來做多孔的邊緣(PHEMA海綿)和透光的核心(PHEMA凝膠)。"核心和邊緣"兩個(gè)組件都是通過穿入兩個(gè)部件的聚合物網(wǎng)孔來結(jié)合的，防止裂縫、濾過和在這個(gè)界面上的組織生長(8,3,24，25,26，27)。但在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中還是有手術(shù)后并發(fā)癥，它們的大多數(shù)是起因于材料缺乏機(jī)械強(qiáng)度導(dǎo)致在外科縫線處的邊緣破損。不幸地，這種弱點(diǎn)是在PHEMA海綿中固有的。隨后，KProtypell被開發(fā)，有相同的特征但比先前的模型更精細(xì)，用于減少在結(jié)膜眼瞼和縫合處海綿的機(jī)械阻力之間的依賴。其被植入10名患者，和雖然結(jié)果比KProtypel假體的更加滿意，但在角膜中還是觀察到了復(fù)發(fā)性炎癥。KProtype11假體已經(jīng)產(chǎn)生了新一代人工角膜，被稱為AlphaCorTM(65,66),最近被美國食品和藥物管理局辦事處批準(zhǔn)(登記號(hào)K013756)(28)。然而，盡管有在使用的材料和裝置中的設(shè)計(jì)改良，與光學(xué)清晰的維持、上皮覆蓋、較差的組織整合和擠出相關(guān)的并發(fā)癥已經(jīng)妨礙了目前的人工角膜的臨床有效性(3,7,15,29，30,31)。另一個(gè)選擇是體外角膜層的開發(fā)。在1999年，Griffith和她的團(tuán)隊(duì)使用生物技術(shù)重建了角膜，來再造上皮、間質(zhì)和內(nèi)皮層(36,33)。他們依據(jù)不死細(xì)胞開發(fā)了多層角膜，所述不死細(xì)胞形態(tài)學(xué)上保持組織的原始構(gòu)造(37)。并且同年，Germain和她的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了上皮，在膠原凝膠上培養(yǎng)上皮細(xì)胞(32)。他們展示上皮在基膜之外有4-5細(xì)胞層的厚度，但他們沒有實(shí)現(xiàn)再建完整的角膜。最近，Marmo和Back建議使用在晶狀體上的上皮細(xì)胞或邊緣干細(xì)胞來激活角膜上皮形成。他們還建議使用上皮部分作為有效的覆蓋(72)。生物技術(shù)和組織工程使我們能夠使用細(xì)胞作為在組織再建中的創(chuàng)始者。這些細(xì)胞，是從它們的組織分離的，在存在支持物(來源是合成的、天然的或混合的)的情況下能夠產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，其形態(tài)學(xué)上是類似于原始的并由膠原及其他粘合劑纖維組成(45)。水凝膠是作為細(xì)胞支持物的很好候選物。它們是形成三維網(wǎng)絡(luò)的親水聚合物，其具有捕捉很多水而不溶于它的能力。它們還顯示了很好的生物適合性和對(duì)氧和其他營養(yǎng)的高滲透率，因此它們是在細(xì)胞療法(38)、組織再生(39)和活性物質(zhì)控制釋放(65)中選擇的材料。這些優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)導(dǎo)致光聚合水凝膠被在預(yù)防(預(yù)防血栓形成58，59)、診斷(生物傳感器覆蓋60)和治療的應(yīng)用中用作包封材料、細(xì)胞支持物和覆蓋物包封細(xì)胞，所述細(xì)胞來自軟骨(45)、骨(46)、骨髓(47、48、49、50)、胚組織(51)、胰腺(52)、心臟瓣膜(53)等等，包封DM(54)、核苷酸(55)、生長因子(56)和其他蛋白(57)等等。光聚作用技術(shù)使不僅能夠把細(xì)胞和細(xì)胞成分，而且能夠把其他成分也包封在這些光聚合材料中(64)。它使粒子的包封成為可能，所述粒子充當(dāng)活性物質(zhì)釋放系統(tǒng)，例如由可生物降解的聚合物組成的微米球和/或納米球，允許藥物特定的在期望的治療范圍內(nèi)控制釋放。Hubbel1和他的同事提出用光聚作用技術(shù)來制造控制釋放材料和系統(tǒng)(65)。從20世紀(jì)的初期，對(duì)于活性物質(zhì)的控制釋放系統(tǒng)已經(jīng)被使用(61)，其源自于對(duì)改善給藥的需求。它們是能控制釋放劑量的系統(tǒng)和能夠引導(dǎo)這些活性分子特定的到靶器官的系統(tǒng)。這些系統(tǒng)已經(jīng)被試驗(yàn)應(yīng)用于眼睛內(nèi)的各種治療介入。主要是對(duì)在視網(wǎng)膜、玻璃體或青光眼中有許多治療劑的用于治療病癥的可生物降解植入物的需求(66-71)。在可生物降解的材料中，最常使用的是聚(DL-乳酸)和/或聚(D-乳酸-共-乙醇酸)，是由于降解產(chǎn)物完全沒有毒性和它們可控的降解速度(62)。常規(guī)活性要素從聚(乳酸)/聚(乙醇酸)微米球的釋放通常發(fā)生于通過聚合母體和通過聚合物結(jié)構(gòu)中小孔的擴(kuò)散。然而，聚合母體的母體的構(gòu)造。結(jié)果，針對(duì)活性劑釋放的模型是擴(kuò)散和降解的結(jié)合(63)?？紤]到現(xiàn)有技術(shù)的需求和限制，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了人工角膜的新模型，同時(shí)使用水凝膠和生物技術(shù)并推進(jìn)了基質(zhì)植入物的概念。其向傳統(tǒng)人工角膜提供了生物智能，和依賴于受體組織的狀況和各個(gè)患者的特定需求，使它易受改良，因此相同人工角膜執(zhí)行雙重功能，光學(xué)的和治療的功能。這種人工角膜包含中央光學(xué)部件和環(huán)形部件(核心和邊緣)。主要的創(chuàng)新存在于環(huán)形部件，邊緣，包括細(xì)胞組分，能分泌膠原纖維和蛋白多糖以改善植入物的整合和角膜透明度的維持，和用于定量給藥指向特定功能的化合物(例如抗炎藥、再生物質(zhì)等等)的系統(tǒng)，創(chuàng)造為植入物在組織中存在的穩(wěn)定微環(huán)境。這種雙隔室晶狀體的設(shè)計(jì)能適合于患者的需求，并將依賴于間質(zhì)和角膜上皮的病理狀態(tài)。由于其特征，植入物還能被在有不同眼睛病癥的患者中用于開發(fā)其他植入物類型。圖1，顯示在平面圖和透視圖中的光學(xué)系統(tǒng)總圖。A:是中央光學(xué)部件，B:是環(huán)形部件，包括細(xì)胞(Bl)和活性球(B2)。圖2,不同類型植入物的圖解。A)和B)植入到前間質(zhì)的晶狀體；C)植入到內(nèi)側(cè)間質(zhì)的晶狀體；和D)植入到后間質(zhì)的晶狀體。(Ep):上皮；(Esa):前間質(zhì)；(Esm):內(nèi)側(cè)間質(zhì)；(Esp):后間質(zhì)；(En)內(nèi)皮。圖3，用于通過光聚作用獲得雙隔室晶狀體的方法的圖解。步驟1)中央光學(xué)部件溶液(SOL.A)的制備，其由聚合物溶液(SP)和光引發(fā)劑(FI)組成；步驟2)環(huán)形部件或環(huán)溶液(SOL.B)的制備，包含聚合物溶液(SP)、光引發(fā)劑(FI)、細(xì)胞(C)和活性球(E)作為治療系統(tǒng)；步驟3)把來自步驟1和2的溶液A和B放置在特定的模型中；和步驟4)用紫外線燈進(jìn)行系統(tǒng)的光聚作用，以獲得雙隔室晶狀體。圖4，用于獲得雙隔室晶狀體的光聚作用步驟的圖解。l)分別用來自階段1和2的溶液A和B裝滿模型(圖3);2)關(guān)閉模型；3)聚合和均質(zhì)化樣品；4)打開蓋子和移除分隔器；5)關(guān)閉蓋子；6)聚合和均質(zhì)化樣品；7)打開蓋子和提取雙隔室晶狀體。圖5，PEGDA(H)水凝膠的三維圖像，所述水凝膠包含活的主要基質(zhì)細(xì)胞(CEP)，通過共焦顯微術(shù)以63x獲得。發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供由中央光學(xué)部件和環(huán)形部件形成的可植入光學(xué)系統(tǒng)的新模型，所述環(huán)形部件用于錨定于活的包括人的動(dòng)物細(xì)胞。本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及用于獲得所述可植入光學(xué)系統(tǒng)的方法。通過所述方法獲得的可植入光學(xué)系統(tǒng)也是發(fā)明目的。最后，發(fā)明的另一個(gè)目的是可植入光學(xué)系統(tǒng)在角膜和晶狀體病癥中的用途，特別是在角膜植入物的開發(fā)中，例如基質(zhì)內(nèi)晶狀體或人工角膜和眼內(nèi)晶狀體中的用途。
發(fā)明內(nèi)容為了滿足相對(duì)于傳統(tǒng)人工角膜現(xiàn)有技術(shù)的需要，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了可植入光學(xué)系統(tǒng)的新模型，針對(duì)植入物設(shè)計(jì)和角膜病癥的性質(zhì)。本發(fā)明提供了混合系統(tǒng)，包含合成材料與活材料、不能生物降解材料與可生物降解材料、無活性與化學(xué)活性物質(zhì)的混合物，都被集合到可植入系統(tǒng)中，使組分中的每個(gè)都執(zhí)行各自的功能。發(fā)明的主要方面是可植入的光學(xué)系統(tǒng)，其包含中央光學(xué)部件和用于固定的環(huán)形部件，所述環(huán)形部件包含活的動(dòng)物細(xì)胞，包括人的細(xì)胞。在特定的實(shí)施方式中，細(xì)胞可以來自將被植入的患者和/或來自供體。這些細(xì)胞，取決于眼睛病癥的程度和需要修復(fù)的目標(biāo)，可選自干細(xì)胞、原代角膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成肌纖維細(xì)胞、易于分化為基質(zhì)細(xì)胞的各種來源的細(xì)胞、能夠行使再生效果的遺傳修飾細(xì)胞和晶狀體細(xì)胞。合并入環(huán)的細(xì)胞將生長、增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)組分，形成與(患者的)受體組織的其他膠原和蛋白多糖之間的原纖維間連接，使如下成為可能1)環(huán)形部件至宿主組織的附著和植入物可接收性的改良，在現(xiàn)有技術(shù)目前使用的植入物中特別嚴(yán)重的作為一個(gè)最常見的失效原因是植入物-組織粘附失敗導(dǎo)致的植入物被擠出，和2)通過活細(xì)胞產(chǎn)生修復(fù)效果。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，用于固定的環(huán)形部件另外包含治療性的控制釋放系統(tǒng)，其包含一個(gè)或多個(gè)眼科有益的針對(duì)特定目的(例如，抗炎、抗生素、抗病毒、抗腫瘤等等)的活性物質(zhì)。在本發(fā)明的特別實(shí)施方式中，這個(gè)系統(tǒng)可以是微米和/或納米球、膠嚢或可生物降解的微團(tuán)，其通過各種技術(shù)包封著活性物質(zhì)。關(guān)于包含在晶狀體中的材料，中央部件的材料優(yōu)選是合成來源的和不能生物降解的，滿足晶狀體的光學(xué)需求和能夠被設(shè)計(jì)為校正各種屈光不正(近視、遠(yuǎn)視、老花眼)。另一方面，環(huán)形部件的材料充當(dāng)晶狀體與組織聯(lián)合的元素，并且是三維基體，能夠保持其內(nèi)部細(xì)胞和其他組分，優(yōu)選是合成來源或混合的，和可生物降解的或非可生物降在本發(fā)明的特別實(shí)施方式中，中央部件和環(huán)形部件兩者的材料都是聚合物材料。這樣，在優(yōu)選實(shí)施方式中，包括在用于固定的環(huán)形部件的組分被包埋到所述聚合物材料中。在另一個(gè)特別實(shí)施方式中，聚合物材料是水凝膠。這些水凝膠的聚合機(jī)理可以是物理的或化學(xué)的、離子的或共價(jià)的，由溫度改變、離子變化、添加連接物質(zhì)或通過暴露在輻射下引導(dǎo)的。某些類型的水凝膠在體內(nèi)和體外兩處都能聚合，在存在光引發(fā)劑的情況下使用可見或紫外光，轉(zhuǎn)變單體液體為凝膠。這些類型的水凝膠具有超過其他常規(guī)聚合技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)控制聚合區(qū)域和時(shí)間，在環(huán)境和生理溫度下縮短固化時(shí)間(從小于一秒至幾分鐘)和有極小的產(chǎn)熱量。光聚作用的另一個(gè)大優(yōu)點(diǎn)是水凝膠可以在最小限度的侵入方式中，例如使用腹腔鏡檢查設(shè)備、導(dǎo)管或皮下注射，用透皮照明從它們的含水前體現(xiàn)場制作。此外，光聚合水凝膠具有優(yōu)點(diǎn)，即它們使光包封技術(shù)成為可能。這種技術(shù)也具有大的優(yōu)點(diǎn)即它使細(xì)胞加入到凝膠化工藝的初始相中成為可能，即，它允許細(xì)胞和聚合物在液相中混合，因此當(dāng)材料的膠凝作用開始時(shí)，細(xì)胞已經(jīng)合并到了其內(nèi)部。對(duì)于組織工程來說這是很大的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槠浣鉀Q了這種技術(shù)的一個(gè)限制，也就是說在接種的初始相中細(xì)胞對(duì)材料的較低粘附效力。當(dāng)支持材料是多孔基體類型時(shí)，這種效力減少，因?yàn)榧?xì)胞不需要任何選擇僅通過體重和重力就落下，而不是粘附到材料上。因此，在發(fā)明的特別實(shí)施方式中，被用來水凝膠聚合的物理方法是光聚作用，允許光包封技術(shù)以創(chuàng)建混合系統(tǒng)，其形成圍繞晶狀體生物組分的環(huán)部件，其中擔(dān)負(fù)釋放的細(xì)胞和微米/納米粒子是在它們光包封在水凝膠內(nèi)之前就形成了。水凝膠的光聚作用能力還允許同時(shí)進(jìn)行材料的加工和可植入光學(xué)系統(tǒng)的制造。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，環(huán)形部件和中央部件包含至少一個(gè)共同的水凝膠大分子單體，優(yōu)選聚乙二醇的丙烯酸衍生物，例如聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，以促進(jìn)晶狀體的兩個(gè)部分隨后的閉合。在特別實(shí)施方式中，水凝膠大分子單體可以是在各個(gè)部件中不同的其他單體/聚合物的共聚合。常見的聚合物是可溶于水的和呈現(xiàn)可聚合的區(qū)域，優(yōu)選借助于在的可聚合區(qū)域是丙烯酸酯、二丙烯酸酯、寡丙烯酸酯、曱基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、寡曱基丙烯酸酯或任意其他生物來源的對(duì)光聚作用敏感的化合物。某些實(shí)施例是來源于合成聚合物的不飽和聚合物，例如聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)，或是來源于天然化合物，例如海藻酸鹽、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、疏酸角質(zhì)素和quitosane。也可能是兩種類型化合物的共聚合，例如聚(乙二醇)和透明質(zhì)酸的共聚物的情況。環(huán)形組件也可以通過可生物降解的聚合物構(gòu)造，所述聚合物呈現(xiàn)可生物降解的區(qū)域和優(yōu)選可水解區(qū)域，例如酯、肽、酐、原酸酯或磷酸酯連接。對(duì)水解敏感的可能聚合物是脂族聚酯，例如聚乙醇酸(PGA)和其共聚物、聚乳酸(PLA)和其共聚物、或聚己酸內(nèi)酯(PCL)和其共聚物、聚羥丁酸酯(PHB)、聚磷腈、聚原酸酯和聚腈基丙烯酸酯。關(guān)于控制釋放治療系統(tǒng)的組分材料，它們可以是合成、半合成和/或天然來源的。在合成來源的那些中最常使用的是來源于聚(丙烯酸)和聚酯衍生物的那些，主要是聚(s-己內(nèi)酯)、聚(乳酸)以及乳酸和乙醇酸的共聚物。也可以使用半合成來源的其他材料，例如來源于有不同溶解度的那些纖維素，不能溶解的聚合物例如乙基纖維素和乙酰丁酸酯纖維素和溶解度依賴于pH值的，例如乙酰鄰苯二曱酸纖維素(celluloseacetophthalate)。也可考慮天然來源聚合物，它們主要是蛋白性質(zhì)的，例如白明膠和白蛋白，和多糖性質(zhì)的，例如海藻酸鹽、右旋糖酐、阿拉伯樹膠和quitosane。在優(yōu)選的本發(fā)明中，本發(fā)明使用聚酯用于制造控制釋放系統(tǒng)。聚酯，例如聚(D-乳酸-共-乙醇酸)和其衍生物對(duì)于聚合物控制釋放系統(tǒng)是特別有吸引力的，原因是它們的可獲取、生物降解能力、無毒性、生物相容性和易于與很多活性元素聯(lián)合?；哪邸⒔缑婢酆?、乳化。在優(yōu)選實(shí)施方式中，使用溶劑的乳化和蒸發(fā)技術(shù)。關(guān)于能被合并入控制釋放系統(tǒng)的活性物質(zhì)，它們主要是抗炎藥、抗生素、抗病毒藥、抗腫瘤藥等等應(yīng)用于眼科學(xué)的藥物。其他更具體感興趣的可以包括生長因子、生長因子抑制劑、其他細(xì)胞因子和抑制劑等等負(fù)責(zé)角膜功能的因素。以這種方法，治療系統(tǒng)引導(dǎo)活性化合物的釋放，以有益于在植入?yún)^(qū)域內(nèi)的組織修復(fù)。同時(shí)，由可生物降解的材料形成的控制釋放系統(tǒng)將分解，在環(huán)的基礎(chǔ)材料內(nèi)留出孔洞，其將被細(xì)胞和基體的粘合纖維侵入，強(qiáng)化所述環(huán)的粘合作用并促進(jìn)植入物在基質(zhì)床內(nèi)的整合。根據(jù)特征的描述，環(huán)形或環(huán)部件的組合物可以具有三個(gè)變異體-類型l的環(huán)包含包封在聚合物溶液中的細(xì)胞；-類型2的環(huán)包含包封在聚合物溶液中的活性球；和-類型3的環(huán)包含包封在聚合物溶液中的細(xì)胞和活性球(圖1)。包埋環(huán)形部件的細(xì)胞和球的濃度可以依賴于系統(tǒng)設(shè)計(jì)、球大小、活性物質(zhì)的加載/釋放等等來變化。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，為了保持在環(huán)中對(duì)營養(yǎng)通道的良好通透性，其所有組分的總固體質(zhì)量將是在制劑的總體積的10%和30%之間。因此，獲得了保持70-90%，優(yōu)選80%的恒定水含量的組合物。本發(fā)明的另一個(gè)主要方面是用于制造本發(fā)明的可植入光學(xué)系統(tǒng)的方法，其包含以下步驟a.制備溶液A,所述溶液A包含用于形成中央光學(xué)部件的聚合b.制備溶液B，所述溶液B包含用于形成用于固定的環(huán)形部件的聚合物溶液和動(dòng)物細(xì)胞；c.獨(dú)立地將溶液A和B放置入特定的模型，所述模型包括分隔器；d.聚合在c)中獲得的系統(tǒng)，用于獲得單獨(dú)的假凝膠，分別對(duì)應(yīng)于中央和環(huán)形部件；和e.移除分隔器和通過聚合來用環(huán)形部件封閉中央部件，以便獲得二隔室晶狀體。來自步驟a)和b)的制備品被放置在特定并專用的針對(duì)每個(gè)光學(xué)系統(tǒng)的模型中。光學(xué)部件的設(shè)計(jì)主要取決于需要的折射率校正和晶狀體植入的位置，其也決定了環(huán)形部件的設(shè)計(jì)(圖2)。因此，每個(gè)晶狀體將需要特定的光學(xué)和環(huán)形部件的厚度和直徑。在發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，晶狀體具有在lOOpm和600jjm之間的光學(xué)部件厚度，在100pm和300ijm之間的環(huán)形部件厚度和在6mm和lOmm之間的總直徑，其中4-6mm相應(yīng)于光學(xué)部件和2-4mm相應(yīng)于環(huán)形部件。在優(yōu)選實(shí)施方式中，溶液B另外包含能夠以控制方式釋放一種或多種活性物質(zhì)的治療系統(tǒng)。在另一個(gè)特別實(shí)施方式中，聚合物溶液A和B另外包含光引發(fā)劑，其在步驟d)和e)中通過紫外或可見光激活。它們也呈現(xiàn)短的分解時(shí)被用于光聚作用的光引發(fā)劑優(yōu)選是oc-羥丙酮，苯基乙醛酸酯，苯曱基二曱基縮酮，阿爾法氨基酮，樟腦醌，例如2-羥基-1-[4-(羥基乙氧基)苯基]-2-曱基-1-丙酮，或2，2-二甲氧-2-苯基乙酰苯。聚合的啟動(dòng)伴隨有紫外光的輻射，有在320-900mn范圍內(nèi)的波長，優(yōu)選在350-370之間。在此情況下，用來制造模型的材料和其設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)允許紫外光的通過，以便光聚作用能發(fā)生在適當(dāng)和恒定的狀態(tài)下。優(yōu)選的材料是熱塑或熱穩(wěn)定的聚合物材料，例如曱基聚碳酸酯的聚曱基丙烯酸曱酯、聚氯乙烯和無機(jī)玻璃，例如有低或零紫外光吸收的石英。聚合是在兩個(gè)階段中進(jìn)行第一階段中獲得了兩個(gè)假凝膠，分別相應(yīng)于光學(xué)部件和環(huán)形部件，第二階段中，伴隨移除分隔器，光學(xué)和環(huán)形假凝膠兩者相互接觸，允許晶狀體的兩個(gè)部件交聯(lián)和聯(lián)合(圖4)。使用的模型可以具有-可以是手動(dòng)或自動(dòng)的可移動(dòng)分隔器，和能被并入或非并入允許光聚作用的模型的蓋子中。-聯(lián)軸器系統(tǒng)，其使模型的運(yùn)動(dòng)成為可能，以便確保樣品的同時(shí)光聚作用和均質(zhì)化。本發(fā)明的另一個(gè)主要方面是通過所述方法獲得的可植入光學(xué)系統(tǒng)。本發(fā)明的可植入系統(tǒng)使依賴于各個(gè)患者個(gè)體需要的晶狀體個(gè)性化成為可能。這可以通過選擇不同組合物(材料、細(xì)胞和活性物質(zhì))和通過選擇關(guān)于形狀、曲率等等的不同設(shè)計(jì)來匹配。因此，本發(fā)明的主要方面是所述可植入光學(xué)系統(tǒng)在角膜病癥中的用途，特別是在角膜植入物開發(fā)中，例如基質(zhì)內(nèi)晶狀體，用于利用健康角膜在患者中校正折射率缺陷；對(duì)于缺陷在更淺表區(qū)域(上皮和前基質(zhì)部分)的患者，作為人工角膜用于植入前基質(zhì)部分，和在有完全基質(zhì)缺陷的患者中，作為人工角膜用于在移除上皮和基質(zhì)后植入后基質(zhì)部分(圖2)。所述的可植入光學(xué)系統(tǒng)也可以被用于其他類型眼睛病癥中，例如晶狀體的病癥，應(yīng)用于眼睛內(nèi)晶狀體的開發(fā)。所描述的發(fā)明易于變化和改良，而不限于在本專利申請(qǐng)中特定描述的。然而，本發(fā)明包括所有這些可能的變化和改良，其衍生自現(xiàn)有技術(shù)和因此對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。我們?cè)谝韵陆o出了本發(fā)明的非限定性的實(shí)施例具體實(shí)施方案實(shí)施例1用于通過光聚作用獲得雙隔室晶狀體的方法(圖3)步驟l，中央光學(xué)部件的制備(溶液A)作為用于光學(xué)和環(huán)形部件的基礎(chǔ)材料，使用平均分子量3400的聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)，在磷酸鹽緩沖液中重量/體積比為10%。2-幾基-1-[4-(羥乙氧基)苯基]-2-曱基-1-丙酮被用作引發(fā)劑，比例為0.05%重量/聚合物溶液的體積。在使用前才在70%乙醇中制備引發(fā)劑溶液，保持在冰中并避免光入射。步驟2，環(huán)形或環(huán)部件類型3的制備(溶液B)獲取聚合物溶液用于獲得環(huán)形部件的基礎(chǔ)聚合物溶液的方法類似于對(duì)階段1的描述。然而，已知在這種情況下聚合物溶液將接收細(xì)胞，和將限制可能的細(xì)胞毒素作用，在把混合物加入到模型中用于其隨后暴露給紫外光時(shí)再添加引發(fā)劑。獲得控制釋放治療系統(tǒng)裝載有活性物質(zhì)的可生物降解球被用作控制釋放治療系統(tǒng)。在這種情況下，將使用聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微米和/或納米球，裝載有地塞米松(廣泛使用于眼科學(xué)的甾體類抗炎藥)，和依據(jù)從油相/水相(0/W)乳劑的溶劑蒸發(fā)，采用微米/納米包封技術(shù)，所述乳劑包含在連續(xù)水相中的聚合物有機(jī)溶液和藥物的分散體。為此，確定量的地塞米松被添加到溶于二氯甲烷的聚合物(內(nèi)部有機(jī)相)。混合物被超聲均質(zhì)化一分鐘，添加到確定體積的水和乳化劑(外部水相)。通過在Polytron勻漿器中5000rpm均質(zhì)2分鐘，獲得有機(jī)/水(0/W)乳劑。然后通過添加更多的水相來補(bǔ)足體積，并以相同的速度再均化1分鐘。然后這個(gè)混合物被合并到更大體積的水溶液(水和乳化劑)中，在攪拌和環(huán)境溫度下3-4小時(shí)，直至溶劑被完全蒸發(fā)。成熟的球被在蒸餾水中洗滌數(shù)次。用篩子來分離顆粒部份。最后，它們被在2-4E真空下凍干用于儲(chǔ)存。以下描述了這種類型控制釋放系統(tǒng)的兩個(gè)不同的實(shí)施方式。-裝載有地塞米松的PLGA微米球有機(jī)相，包含800mgPLGA50:50(特性粘度0.17-0.24dL/g)、2ml二氯甲烷和80-160mg地塞米松，被攪拌1分鐘和在水上暴露于超聲波再一分鐘。這個(gè)溶液被逐滴地添加到包含5ml的1%聚乙烯醇(PVA)(Pm72000)的水相，并在5000rpm均質(zhì)2分鐘。用0.1%的聚乙烯醇補(bǔ)足體積至15ml，并再均質(zhì)1分鐘。這個(gè)乳劑被添加到20ml的0.1%PVA，并磁力攪拌3-4小時(shí)。成熟的微米球用蒸餾水洗滌3次，它們被篩分，大小在20-50網(wǎng)之間的那些被濾出。最后，它們被在2-4。C真空下凍干用于儲(chǔ)存。-裝載有地塞米松的PLGA納米球有機(jī)相，由在15ml二氯曱烷中的800mgPLGA50:50(特性粘度0.17-0.24dL/g)和溶于15ml丙酮的200mg地塞米松組成，被攪拌5分鐘。然后這個(gè)有機(jī)相被逐滴添加到包含5%聚乙烯醇(Pm72000)的200ml水相中。通過暴露于60W超聲波IO分鐘形成乳劑，并保持在水上。通過在環(huán)境溫度下磁力攪拌12小時(shí)來進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)。成熟納米球用蒸餾水洗滌3次，和通過在4r下35000rpm離心分離1小時(shí)回收。最后，它們被在2-4x:真空下凍干用于儲(chǔ)存。獲得主要基質(zhì)細(xì)胞在眼睛被摘出之前，所述區(qū)域用在鹽溶液中的碘溶液洗涂。用手術(shù)刀U2號(hào))提取角膜，和采集在DMEM-F12培養(yǎng)基中，所述培養(yǎng)基有包含1%青霉素和鏈霉素的抗生素溶液，并保持在冰上。角膜被四等分并放置在膠原酶(在lmlDMEM-F12中3.3mg膠原酶[SIGMA.Ref.C8176])的酶介質(zhì)中在37。C下142rpm30-45分鐘。過濾這個(gè)第一消化物的內(nèi)容物，產(chǎn)物組織被再次懸浮于新鮮膠原酶介質(zhì)中，在如前所述相同的條件下進(jìn)行另一次消化1小時(shí)(第二消化物)。在第二次濾過后(保持上清液)，重復(fù)操作且保持在過濾器中的內(nèi)容物被再次懸浮于新鮮酶促介質(zhì)中在37。C下142rpm兩個(gè)半小時(shí)。在這個(gè)第三次消化后，采集上清液。保持有基質(zhì)角膜細(xì)胞的來自第二次和第三次消化的介質(zhì)被采集、離心和再懸浮于已知量的DMEM-F12中，以測(cè)量細(xì)胞存活力。此時(shí)，有兩個(gè)選擇1)包封原代角膜細(xì)胞(如同將在下一節(jié)描述的)或培養(yǎng)它們直至獲得也能被包封的成纖維細(xì)胞。獲得原代角膜細(xì)胞-裝載有地塞米松的PLGA球-PEGDA水凝膠系統(tǒng)制備包含聚合物PEGDA溶液和裝載有地塞米松PLGA球的混合物，所述PEGDA溶液包含光引發(fā)劑。在保持這個(gè)組合物在攪拌器一分鐘后，它被傾倒在細(xì)胞片上，所述細(xì)胞片是在4。C離心分離角膜細(xì)胞的細(xì)胞混懸液io分鐘后預(yù)先獲得的。獲得有80%恒定水含量和20%固體物質(zhì)的樣品，所述固體物質(zhì)包含10%PEGDA、5%球(有在500nm和lOOym之間的直徑)和5%細(xì)胞(有大約20ym的直徑)。利用熒光氯曱基的衍生物(其自由地?cái)U(kuò)散通過活細(xì)胞的膜)，研究在PEGDA水凝膠中包封細(xì)胞的細(xì)胞存活力。在560nm的紅色信號(hào)表明細(xì)胞能夠在水凝膠內(nèi)保持活性(圖5)。步驟3和4，在特定模型中溶液的沉淀和系統(tǒng)的光聚作用，以獲得雙隔室晶狀體(圖4)。溶液A和B被放置在模型的相應(yīng)腔中(4.1)。在關(guān)閉模型后(4,2)，它們經(jīng)受運(yùn)動(dòng)來均質(zhì)化樣品，并將它們暴露于紫外光以啟動(dòng)光聚作用(4.3)。因此，在這個(gè)第一步驟，在強(qiáng)度4mW/cm2和入=365認(rèn)的紫外光下1-2分鐘來獲取兩個(gè)單獨(dú)的假凝膠，相應(yīng)于光學(xué)部件和環(huán)形部件。在打開模型和移除分隔器后(4.4)，通過保持系統(tǒng)暴露于強(qiáng)度4mW/cm2和入-365nm的紫外光下3-5分鐘，來進(jìn)行兩個(gè)假凝膠(光學(xué)和環(huán)形)的交聯(lián)和聯(lián)合。最后，在打開模型后，獲得雙隔室晶狀體或人工角膜(4.7)。獲取的雙隔室晶狀體具有7mm的直徑(4mm中央部分和3mm環(huán)形部件)和0.200mm的厚度。參考文獻(xiàn)1.WhitcherJP，SrinivasanM，UpadhyayMP.Cornealblindness:aglobalperspective.BullWorldHealthOrgan2001;79(3):214-2212.Aiken-0'Nei11，P.andM.J.Mannis，SummaryofcornealtransplantactivityEyeBankAssociationofAmerica.Cornea,2002.21(1):p.1-3.3.Chirila，T.V.，AnoverviewofthedevelopmentofartificialcorneaswithporousskirtsandtheuseofPHEMAforsuchanapplication.Biomateria1s，2001.22:p.3311-3317.4.Carlsson，D.J.，etal.，Bioengineeredcorneas:howcloseareweCurrOpinOphthalmol,2003.14(4):p.192-7.5.America,E.B丄0.，EyeBankingStatisticalReport.1999,EyeBankAssociationofAmerica:Washington,DC.6.Li，F(xiàn).，etal.，Cellularandnerveregenerationwithinabiosyntheticextracellularmatrixforcornealtransplantation.ProcNatlAcadSciUSA,2003.100(26):p.15346-51.7.HicksCR，F(xiàn)ittonJH，ChirilaTV,CrawfordGJ，ConstableIJ.Keratoprostheses:advancingtowardatrueartificialcornea.SurvOphthalmol1997;42(2):175-189.8.HicksC，CrawfordG，ChirilaT,Wif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，其特征在于細(xì)胞選自干細(xì)胞、原代角膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成肌纖維細(xì)胞、能夠行使再生作用的遺傳修飾細(xì)胞和晶狀體細(xì)胞。4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于用于固定的環(huán)形部件另外包含控制釋放治療系統(tǒng)，所述控制釋放治療系統(tǒng)包含一種或多種活性物質(zhì)。5.根據(jù)權(quán)利要求4的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于所述治療系統(tǒng)是微米和/或納米球、膠嚢或可生物降解的微團(tuán)類型。6.根椐前述任一權(quán)利要求的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于光學(xué)部件的材料是合成來源的和不能生物降解的。7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的可植入環(huán)形學(xué)系統(tǒng)，其特征在于環(huán)形學(xué)部件的材料是合成的、天然的或混合來源的，和可生物降解的或不能生物降解的。8.根據(jù)權(quán)利要求6和7的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于中央和環(huán)9.根據(jù)權(quán)利要求8的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于包含在用于固定的環(huán)形部件中的組分被包埋到聚合物材料中。10.根據(jù)權(quán)利要求9的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于中央部件和環(huán)形部件兩者的聚合物材料是水凝膠類型的聚合物材料。11.根據(jù)權(quán)利要求10的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于環(huán)形和中央部件共間包含至!>一種水凝膠類型大》了單沐、。12.根據(jù)權(quán)利要求11的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于大分子單體是共聚合在各個(gè)部件中不同的其他單體和/或聚合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于所述大分子單體是聚乙二醇的丙烯酸衍生物。14.根據(jù)權(quán)利要求13的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于所述大分子單體是聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。15.根據(jù)權(quán)利要求10-14任一的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于水凝膠是通過物理或化學(xué)方法聚合的。16.根據(jù)權(quán)利要求15的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于使用的物理方法是光聚作用。17.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的可植入光學(xué)系統(tǒng)，其特征在于環(huán)形部件的組合物具有在70%至90%之間變化的含水百分率。18.用于開發(fā)根據(jù)權(quán)利要求1-17的可植入光學(xué)系統(tǒng)的方法，其特征在于包含以下步驟a.制備溶液A，所述溶液A包含用于形成中央光學(xué)部件的聚合物溶液；b.制備溶液B，所述溶液B包含用于形成用于固定的環(huán)形部件的聚合物溶液和動(dòng)物細(xì)月包；c.獨(dú)立地將溶液A和B放置入特定的具有分隔器的模型中；d.聚合在c)中獲得的系統(tǒng)，用于獲得單獨(dú)的假凝膠，分別相當(dāng)于中央和環(huán)形部件；和e.移除分隔器和通過聚合作用來用環(huán)形部件封閉中央部件，以便獲得二隔室晶狀體。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于溶液B另外包含能夠以控制方式釋放一種或多種活性物質(zhì)的治療系統(tǒng)。20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于溶液A和B另外包含光引發(fā)劑。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于步驟d)和e)是用紫外或可見光進(jìn)行的。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其特征在于紫外光具有在320-900nm范圍內(nèi)的波長。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其特征在于紫外光具有在350-370nm范圍內(nèi)的波長。24.通過權(quán)利要求18-23的方法獲得的可植入光學(xué)系統(tǒng)。25.根據(jù)權(quán)利要求1-17和24的可植入光學(xué)系統(tǒng)在角膜病癥中的用途。26.根據(jù)權(quán)利要求25的可植入光學(xué)系統(tǒng)在角膜植入物開發(fā)中的用途。27.根據(jù)權(quán)利要求26的可植入光學(xué)系統(tǒng)在基質(zhì)內(nèi)晶狀體或人工角膜的開發(fā)中的用途。28.根據(jù)權(quán)利要求1的可植入光學(xué)系統(tǒng)在晶狀體病癥中的用途。29.根據(jù)權(quán)利要求28的可植入光學(xué)系統(tǒng)在眼睛內(nèi)晶狀體的開發(fā)中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及可植入的光學(xué)系統(tǒng)，包含中央光學(xué)部件和用于固定的環(huán)形部件，其中所述環(huán)形部件包含動(dòng)物細(xì)胞，所述動(dòng)物細(xì)胞包括人細(xì)胞，其促進(jìn)植入物整合到患者的眼睛組織，本發(fā)明還涉及用于提供測(cè)定量的設(shè)計(jì)用于特定功能的化合物的系統(tǒng)，為存在于組織的植入物創(chuàng)建穩(wěn)定的微環(huán)境。另外，本發(fā)明還涉及通過聚合所述系統(tǒng)獲得所述植入物的方法，及其在各種類型眼睛病癥中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61F2/14GK101522133SQ200680056036公開日2009年9月2日申請(qǐng)日期2006年8月8日優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日發(fā)明者B·奧拉德格拉爾斯,I·馬達(dá)里塔帕爾多,N·伽拉格里甘徹圭申請(qǐng)人:伊納斯米特基金會(huì)