醫療器械以及醫療器械的表面改性方法

專利名稱：醫療器械以及醫療器械的表面改性方法
技術領域：
本發明涉及醫療器械和醫療器械的表面改性方法。本申請是基于2005年12月5日在日本申請的特愿2005-350666 號和2005年12月5日在日本申請的特愿2005-350667號主張優先權， 并將其內容引用到該說明書中。
背景技術：
對于植入機體內使用的人工牙根、人工髖關節等醫療器械，要求 在機體內與其周邊的機體組織具有優異的親和性和高結合性。醫療器械的表面性狀對這些特性影響很大，因此，以往提出了使 醫療器械表面具有所需形狀、特性的各種表面改性處理方法。例如日本特開2002-320667號公報(專利文獻l)中提出了 一種醫療 器械，該裝置為具有無數個微細的空隙、且使該空隙與表面連通的多 孔質狀態，將金屬粉本焙燒，由多孔質金屬體構成醫療器械本身，將 上述醫療器械表面制成含有多孔質金屬粉末的性狀。另外日本特開 2004-141234號公報(專利文獻2)中提出了在醫療器械本體表面附著多 孔層的表面改性處理方法，其中，所述多孔層是通過焙燒使金屬球狀 顆粒之間結合而成的。另外，還對于預先形成的與機體組織具有高結合性的醫療器械表 面改性用部件與醫療器械本體表面接合、不損害醫療器械本身的特 性、且可同時實現與周邊的機體組織的高結合性的表面改性處理方法 進行了各種研究。上述醫療器械表面改性用部件如日本特開平6-7388 號公報(專利文獻3)、日本特開平7-184987號公報(專利文獻4)、日本 特開平10-155823號公報(專利文獻5)、日本特開2003-94109號公報(專利文獻6)、日本特表2002-541984號公報(專利文獻7)和日本特許第 3445301號公4良(專利文獻8)所示。發明內容發明所要解決的課題但是，根據本發明人等的研究，在對醫療器械表面直接改性的方 法中，醫療器械與周邊的機體組織之間難以獲得足夠高的結合性。另 外，即使采用以往所提出的將醫療器械表面改性用部件與醫療器械本 體接合的方法，也無法達到同時滿足醫療器械與周邊的機體組織的結 合性、以及醫療器械本體與上述表面改性用部件之間的接合強度。為了獲得與機體組織的高結合性，必須將上述表面改性用部件制 成具有充分的空隙體積的(高空隙率的)多孔體，使形成醫療器械植入 部周邊的機體組織的細胞容易4憂入到上述表面改性用部件中。另一方面，為了獲得與醫療器械本體的高接合強度，在上述表面 改性用部件與醫療器械本體的接合面確保充分的接合面積，這是很重 要的。因此，在專利文獻1-2所記載的對金屬粉末等材料進行焙燒的 方法中，難以控制通過焙燒形成的金屬多孔體的孔徑和空隙率，結果， 細胞對多孔體的侵入性低，醫療器械與機體組織的結合性不足。在專利文獻3~8所記載的方法中，如果為了提高與機體組織的 結合性而提高金屬多孔體的空隙率，則金屬多孔體與醫療器械本體的 接合強度降低，因此無法充分滿足兩者的要求。另外，醫療器械本體結合產品的規格或個體差別等而存在各種形 狀。因此，為了與上述各種表面形狀的醫療器械本體對應，醫療器械 表面改性用部件本身必須富于變形性，還要有使上述表面改性用部件 以足夠的強度與醫療器械本體4妄合的方法。本發明鑒于上述課題而設，其目的在于通過使與機體組織具有 優異的結合性的醫療器械表面改性用部件一金屬性多孔質薄板經過多層化而形成的金屬多孔體能夠以高接合強度與醫療器械本體的表 面接合，提供與機體組織的結合性優異的醫療器械。本發明的目的還在于通過使上述金屬多孔體能夠容易地與具有各種表面形狀的醫療 器械本體表面接合，提供可飛i 夭性地提高醫療器械與機體組織的結合 性的表面改性方法。 解決課題的方法本發明人等進行了深入的研究，結果發現通過將特定的金屬多 孔體與醫療器械本體表面接合，可以解決上述課題，從而完成了本發 明。本發明的第一方案是醫療器械，該醫療器械是金屬多孔體與醫療 器械本體表面的至少一部分接合而成，其特征在于上述金屬多孔體 是經過多層化而形成的。上述金屬多孔體優選金屬多孔質薄板是經過多層化而形成的，其 中所述金屬多孔質薄板通過下述方法制備將含有金屬粉末的淤漿 (slurry)成型為片狀，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒。上述 金屬多孔質薄板優選包含通過下述方法制備的金屬多孔質薄板將含 有金屬粉末和發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥， 將所得成型體進行脫脂、焙燒。上述金屬多孔質薄板的空隙率優選為40~97%。進一步優選與醫 療器械本體接合的金屬多孔質薄板的空隙率比與機體組織接觸的金 屬多孔質薄板的空隙率低。上述金屬粉末的金屬優選包含選自純鈦、鈥合金、不銹鋼、鈷鉻 合金、鉭、鈮和它們的合金的至少一種。并且上述金屬粉末的金屬優 選與醫療器械本體為同種的金屬。上述金屬多孔質薄板的舍有金屬粉末焙燒體的骨架表面可以被 具有機體親和性的無機化合物覆蓋。本發明的第二方案的醫療器械的特征在于將含有金屬粉末和發 泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒，由此制備金屬多孔質薄板，將該金屬多孔質薄板沿 著醫療器械本體的至少 一部分的表面形狀變形并接合。 優選通過刮板法將上述淤漿成型為片狀。本發明的第三方案的醫療器械的表面改性方法的特征在于將含 有金屬粉末的淤漿成型為片狀，使其千燥，將所得成型體進行脫脂、 焙燒，由此制備金屬多孔質薄板，將上述金屬多孔質薄板進行多層化， 由此制*屬多孔體，將上述金屬多孔體沿著醫療器械本體的至少一 部分的表面形狀變形并接合。進一步優選上述金屬多孔質薄板包含通 過下述方法制備的金屬多孔質薄板將含有金屬粉末和發泡劑的淤漿 成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、 焙燒。優選通過刮板法將上述淤漿成型為片狀。 上述接合優選為擴散接合。本發明的第四方案的醫療器械的表面改性方法的特征在于將含 有金屬粉末和發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥， 將所得成型體進行脫脂、焙燒，由此制備金屬多孔質薄板，將上述金 屬多孔質薄板沿著醫療器械本體的至少 一 部分的表面形狀變形并接 合。優選通過刮板法將上述淤漿成型為片狀。優選上述金屬多孔質薄板的與醫療器械本體的接合面的表面形 態和與機體組織的接觸面的表面形態為非對稱。優選上述金屬多孔質薄板的空隙率為50~97%。進一步優選與上 述醫療器械本體的接合面的空隙率比與上述機體組織的接觸面的空 隙率低。上述接合優選為擴散接合。上述金屬粉末的金屬優選包含選自純鈦、鈦合金、不銹鋼、鈷鉻 合金、鉭、鈮和它們的合金的至少一種。進一步優選上述金屬粉末的 金屬與醫療器械本體為同種的金屬。上述接合前和/或接合后，可以將上述金屬多孔質薄板的含有金屬 粉末焙燒體的骨架表面用具有才幾體親和性的無機化合物覆蓋。需要說明的是，"醫療器械"是指由醫療器械本體、醫療器械表面 改性用部件4屬多孔質薄板經過多層化而形成的金屬多孔體構成， 并且金屬多孔體與醫療器械本體表面的至少一部分接合而成，例如包部位的骨修復部件等的廣泛植入在體內使用的人工修復部件。"醫療器械的表面改性"是指醫療器械本體表面的特性通過接合金 屬多孔體而發生變化。 發明效果根據本發明，通過使與機體組織具有優異的結合性的醫療器械表 面改性用部件一金屬多孔質薄板經過多層化而形成的金屬多孔體能 夠以高接合強度與醫療器械本體的表面結合，可以提供與機體組織的 結合性優異的醫療器械。另外，通過使與機體組織具有優異的結合性 的醫療器械表面改性用部件一金屬多孔質薄板能夠容易地以高接合 強度與具有各種表面形狀的醫療器械本體的表面接合，可以提供可飛 躍性地提高醫療器械與機體組織的結合性的醫療器械的表面改性方 法。附圖簡述

圖1A表示金屬多孔質薄板的一個實施方案例，為其放大平面圖。 圖1B表示金屬多孔質薄板的一個實施方案例，是表示金屬多孔質薄板的側面的概念圖。圖2是表示形成多層的金屬多孔體的一個實施方案例的截面圖。 圖3是表示制M屬多孔質薄板的方法的一個例子的模式圖。 圖4是表示形成含有兩層金屬多孔質薄板的金屬多孔體的方法的一個例子的模式圖。圖5是表示用于將金屬多孔體與醫療器械本體接合的"模具"的模式圖。圖6A是表示醫療器械的實施方案例的模式圖，是人工髖關節。 圖6B是表示醫療器械的實施方案例的模式圖，是人工牙根。 圖6C是表示醫療器械的實施方案例的模式圖，是人工肘關節。 圖6D是表示醫療器械的實施方案例的模式圖，是人工膝關節。 圖6E是表示醫療器械的實施方案例的模式圖，是人工肩關節。 圖7A是表示接合強度的評價方法的平面圖，是接合試驗片的平 面圖。圖7B是表示接合強度的評價方法的平面圖，是表示拉伸試驗后的接合試驗片斷裂狀態的平面圖。圖8是在純鈦制多孔質薄板中培養Saos-2、進行熒光染色、通過共焦點顯微鏡觀察的圖像(試驗例5)。圖9A是表示使用硅管將金屬薄板垂直固定的方法的模式圖。 圖9B是表示使用硅管將金屬薄板垂直固定的方法的模式圖。 圖10是表示在將純鈦制多層接合體垂直靜置的狀態下培養Saos-2，通過WST-1法測定存活細胞數的結果的圖表(實施例2)。圖11是表示在將平均孔徑不同的SUS316L制多孔質薄板分別垂直靜置的狀態下培養Saos-2，通過WST-1法測定存活細胞數的結果的圖表(試驗例6)。圖12是表示使純鈦制多孔質薄板與在細胞培養用微量板底面上 附著/增殖的狀態的細胞接觸，并培養，然后熒光染色，通過共焦點顯 微鏡測定細胞侵入距離的結果的圖表(試驗例7)。圖13是表示使空隙率不同的純鈦制多孔質薄板與在細胞培養用微量板底面上培養/增殖的狀態的細胞接觸，并培養，然后熒光染色， 通過共焦點顯微鏡測定細胞侵入距離的結果的圖表(試驗例8)。圖14是表示將純鈦制多層接合體和單層結合體與在細胞培養用 微量板底面上同樣培養/增殖的狀態的細胞接觸，并培養，然后熒光染 色，通過共焦點顯微鏡測定細胞侵入距離的結果的圖表(實施例3)。圖15是在純鈦制多孔質薄板中培養Saos-2，通過共焦點顯微鏡 觀察鈣化狀態的圖像(試驗例10)。圖16是在將純鈦制多孔質薄板和純鈦制非多孔質薄板垂直靜置 的狀態下培養Saos-2 ，通過WST-1法測定存活細胞數的結果的圖表(試 驗例9)。符號說明10生片(green sheet)制備裝置、11料斗、lla料斗、12栽體片(carrier sheet)、 13輥、14刮板、14a刮玲反、15發泡槽、16加熱爐、21金屬多 孔質薄板、21a金屬多孔質薄板、21b金屬多孔質薄板、21c金屬多孔 質薄板、22骨架、23表面、24里面、25a氣孔(發泡孔)、31醫療器械 本體、32金屬多孔體、41模具、51人工髖關節、52股骨柄、53股骨、 54骨盆、55人工牙根、56芯材、57牙槽骨、58結締組織、59上皮、 61金屬多孔質薄板、62箔體、63接合部、64斷裂部、71肱骨柄、72 尺骨柄、73脛骨柄、74人工股骨頭、75關節滑動部、76基板(baseplate)、 77股骨、78肱骨柄、79人工肱骨頭、80人工關節嵩、91金屬薄板、 92硅管。實施發明的最佳方式(醫療器械本體)作為醫療器械本體，是對4幾體無危害性的材料，例如有不銹鋼、 鈷鉻合金、鈦、鈦合金等金屬；含有陶瓷等的廣泛植入體內使用的人 工修復部件。需要說明的是，"醫療器械本體，，是指人工修復部件未接合本發明 的金屬多孔質薄板的部分，也包含設有其它的醫療器械表面改性用部 件等的部分。本發明的醫療器械是上迷金屬多孔體與上述醫療器械本體表面 的至少一部分接合而成，可根據目的使上述金屬多孔質薄板與醫療器械本體表面的一部分接合，也可以全面接合。 《醫療器才成》本發明的醫療器械是金屬多孔體與醫療器械本體表面的至少一 部分接合而成的醫療器械，上述金屬多孔體是經過多層化而形成的。 優選上述金屬多孔體是使金屬多孔質薄板經過多層化而形成的，其中，所述金屬多孔質薄板通過下述方法制備將含有金屬粉末的淤 漿成型為片狀，使其千燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒。進一步優 選上述金屬多孔質薄板包含通過下述方法制備的金屬多孔質薄板通 過刮板法將含有金屬粉末和發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序 后，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒。作為本發明所提供的醫療器械，例如有人工髖節關、人工肘關 節、人工膝關節、人工肩關節、人工牙根、人工推體、骨修復部件等 修復硬組織的器械；修復韌帶等軟組織或同時修復軟組織和硬組織兩 者的器械；預先在機體外接種/培養細胞，植入體內后促進組織再生的 器械等。圖6表示醫療器械的實施方案例。圖6A是表示本發明的金屬多孔質薄板21與股骨柄52表面接合 而成的人工髖骨關節51插入到股骨53髓腔內，固定在骨盆54的狀 態的模式圖。圖6B是表示本發明的金屬多孔質薄板21與芯材56表面接合而 成的人工牙根55插入到牙槽骨57內的狀態的模式圖。圖中，58是結 締組織，59是上皮組織。圖6C是表示本發明的金屬多孔質薄板21與肱骨柄71和尺骨柄 72表面接合而成的人工肘關節插入到肱骨和尺骨內并固定的狀態的 模式圖。圖6D是表示本發明的金屬多孔質薄板21與脛骨柄73表面接合 而成的人工膝關節插入到脛骨內并固定的狀態的模式圖。圖中，74為人工股骨頭(膝節關一側)，75為關節滑動部位，76為基板，77為股骨。 圖6E是表示本發明的金屬多孔質薄板21與上腕骨柄78表面接固定的狀態的模式圖。圖中，79為人工肱骨頭，80為人工關節嵩。與機體組織具有優異的結合性的醫療器械表面改性用部件一金 屬多孔質薄板可以容易地以高接合強度與具有各種表面形狀的醫療 器械本體的表面接合，由此可以提供可飛躍性地提高醫療器械與機體組織的結合性的醫療器械。醫療器械可以使用空隙率比通過以往的焙燒法或浸蝕/沖壓等制 備的類似的金屬多孔質體更高的金屬多孔質薄板，其與機體組織的結 合性優異，并且細胞的侵入、增殖率高，不僅與硬組織，而且與軟組 織的結合性也優異。醫療器械與以往相比，與醫療器械本體的接合強度優異，且可低 成本制造。醫療器械植入體內后產生的醫療器械表面改性用部件(金屬多孔 質薄板)與醫療器械本體的剝離、或者由于與機體組織的結合性不足而 產生的問題等減少，比以往的更可以長時間在體內使用。 金屬多孔質薄板也可應用于各種部位的醫療器械本體。 如上所述，有望提高患者的QOL(生活品質)或削減醫療費等。(金屬多孔體)金屬多孔體是經過多層化而形成的。所形成的層只要可獲得本發明的效果即可，沒有特別限定，其中 優選成型為片狀的結構，更優選金屬多孔質薄板。從與醫療器械本體的接合性提高的角度考慮，上述金屬多孔質薄 板優選通過下述方法制備將含有金屬粉末的淤漿成型為片狀，使其 干燥，將所得成型體通過脫脂、焙燒；從與機體組織的結合性提高的 角度考慮，進一步優選包含通過下述方法制備的金屬多孔質薄板將含有金屬粉末和發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、；給燒。以下，對于優選采用的金屬多孔質薄板進行說明。金屬多孔質薄板通過將含有金屬粉末的淤漿成型、加工來制備。淤漿(以下，稱為淤漿S)至少含有金屬粉末，優選含有發泡劑、水溶性樹脂粘合劑和水，還可纟艮據需要含有增塑劑或有機溶劑等其它成分。所制備的金屬多孔質薄板具有立體網狀孔結構，金屬粉末構成其 骨架。金屬粉末優選采用對機體沒有危害性的金屬或其氧化物等的粉末。作為金屬粉末的金屬，其中優選選自純鈦、鈦合金、不銹鋼、鈷 鉻合金、鉭、鈮和它們的合金的至少一種，更優選純鈦、不銹鋼。從 后述的電偶腐蝕等角度考慮，這些金屬特別優選單獨使用一種。金屬粉末是淤漿S的主原術斗，其含量在淤漿S中優選為30 ~ 80% 質量。在后述的制備金屬多孔質薄板的步驟中，如果沒有發泡工序則 更優選為50 ~ 80%質量，如果有發泡工序則更優選為40 ~ 70%質量。 如果在上述范圍內，則容易控制金屬多孔質薄板的最終形狀(開孔徑、 空隙率、厚度等)，也可以獲得與金屬的種類或淤漿S中的其它成分(發 泡劑等)的平衡。金屬粉末的平均粒徑優選O.5 50nm。通過在上述范圍，則在金 屬多孔質薄^1中容易獲得所需的空隙率或平均孔徑。需要說明的是， 金屬粉末的平均粒徑可通過激光衍射法等測定。金屬粉末的金屬優選與醫療器械本體為同種的金屬。由此可以使 金屬多孔質薄板與醫療器械本體的接合強度更高。并且可以抑制在機 體內不同的金屬之間相接觸時出現問題一電偶腐蝕(金屬離子溶出)， 耐腐蝕性提高。通過電鍍法等制備的以往的金屬多孔質體中，由于電 偶腐蝕或機體內的排異反應(炎癥反應、免疫反應等)，總是擔心金屬多孔質體表面層被破壞。金屬多孔質薄板可以與醫療器械本體的材料采取同種的金屬，則上述擔心消失。具體例子有針對SUS316L制的 醫療器械本體的SUS316L制多孔質薄板、針對純鈦制的醫療器械本體 的純鈦制多孔質薄板、針對Ti-6A1-4V制的醫療器械本體的Ti-6A1-4V 制多孔質薄板。上述淤漿S優選含有發泡劑。通過含有發泡劑，容易獲得空隙率 高的金屬多孔質薄板。發泡劑例如有表面活性劑、揮發性有機溶劑等。其中，優選碳 原子數5-8的非水溶性烴系有機溶劑，更優選新戊烷、己烷、庚烷、 環己烷。這些發泡劑可以單獨^吏用一種，也可以將兩種以上結合使用。上述淤漿S優選含有水溶性樹脂粘合劑。通過含有水溶性樹脂粘 合劑，可以更良好地形成金屬多孔質薄板的骨架。作為水溶性樹脂粘合劑，例如優選使用曱基纖維素、羥丙曱基纖維素、聚乙烯醇縮丁醛、聚乙烯醇等。這些水溶性樹脂粘合劑可以單 獨使用一種，或將兩種以上結合使用。 上述淤漿S還優選含有水。作為其它成分，可以根據需要例如使用甘油、乙二醇、聚乙二 醇等增塑劑；曱醇、乙醇、異丙醇等有機溶劑等。上述淤漿S (糊劑)中不含有發泡劑時，作為調節空隙率或平均孔 徑的材料，可以使用按粒度制備的市售的丙烯或聚乙烯、聚苯乙烯等 塑料珠等。圖1表示本發明的金屬多孔質薄板的一個實施方案例。圖1A是 其放大平面圖，圖1B是表示具有發泡工序(在上述淤漿S中含有發泡 劑)時制備的金屬多孔質薄板的側面的概念圖。圖1所示的金屬多孔質薄板為片狀，同時如圖1A所示，在其內 部，無數個的氣孔25a以在上述多孔質薄板21的表里面和側面開口的 狀態形成。即，金屬多孔質薄板中，相同的氣孔25a在金屬多孔質薄板21的表里面開口，同時具有立體網狀結構。由圖1B所示，金屬多孔質薄板21的表里面含有通過發泡工序形 成立體膨脹的發泡孔的面(表面)23和與后述的栽體片12相接的面一 里面24。金屬多孔質薄板21的厚度優選為150 ~ 2000 pm。 在該金屬多孔質薄板21中，可以如上適當選擇所使用的原料金 屬。通過調節金屬粉末的平均粒徑和糊劑的配比，或通過控制發泡工 序等，可以控制金屬多孔質薄板21的平均孔徑、空隙率等。并且， 為了將金屬多孔質薄板21的厚度或空隙率、表面平坦度準確地控制 在規定的目標內，優選對焙燒后的金屬多孔質薄板21進行壓延或加 壓加工等。本發明的金屬多孔質薄板的平均孔徑優選為20~800|im，更優選 為100-600 nm。在上述范圍的下限值以上，則是適合于機體組織的 侵入、增殖的尺寸，細胞的侵入率和增殖率提高。而在上述范圍上限 值以下，則可以使作為細胞增殖場所的骨架之間的位置關系(間隔)更 為良好，細胞的侵入率和增殖率提高。金屬多孔質薄板的平均孔徑可以通過光學顯微鏡或電子顯微鏡 的直接觀察，或始沸點法、壓汞法等測定。本發明的金屬多孔質薄板的比表面積優選為0.01 ~0.5 m2/g,更優 選為0.02 ~ 0.2 m2/g。關于比表面積，比表面積越大則可進行細胞附著 /增殖的表面積增加。但比0.5mVg大，則對于細胞的附著/增殖來說并 不是有效的。需要說明的是，金屬多孔質薄板的比表面積可以通過使用氪氣或 氮氣等的氣體吸附脫吸附法(BET法)等測定。本發明的金屬多孔質薄板的空隙率優選為40~97%,更優選為 50~95%。空隙率比40%小，則多孔質結構的空孔部分的體積減小， 機體組織的細胞侵入或增殖率降低。而比97%大，則金屬多孔質薄板 的骨架部分減少，金屬多孔質薄板的強度或金屬多孔質薄板與醫療器械本體的接合強度不足。本說明書和權利要求書中的"空隙率"是指氣孔沐當于圖1A所示的符號25a)相對于金屬多孔質薄板全體(單層)的容積所占的比例。金屬多孔質薄板的空隙率由單位面積重量(g/cn^)和薄板的厚度、 構成材料的理論比重計算。通常，在金屬焙燒體中，空隙率越小則金屬部分增加，因此強度 提高，另外，與其它金屬接合時的接合強度也提高，而空隙率越高則 強度降低，與其它金屬接合時的接合強度也降低。不經淤漿成型法的常規金屬粉末成型體中，空隙率為50%以上則 相鄰接的金屬粉末之間的接合強度減弱，為70%以上，則難以以獨立 的成型體的形式存在。與此相對，本發明所使用的金屬多孔質薄板如上所述，空隙率高， 但仍具有高強度。這如圖1所示，可以認為由于金屬粉末之間在氣孔 25a的表面上連續焙燒，金屬多孔質薄板形成中實結構的金屬骨架。 并且，由于該原因，該金屬多孔質薄板在高強度的同時也兼具良好的 變形性。因此，該金屬多孔質薄板容易沿著醫療器械本體的表面形狀 變形，與醫療器械本體的貼合性提高，可以牢固地接合。另外，接合 了該金屬多孔質薄板的醫療器4成植入體內后，如果醫療器械承受負荷 而變形，則金屬多孔質薄板也容易配合該變形而變形，因此產生可防 止金屬多孔質薄板從醫療器械本體上剝離等的效果。這些效果在將上 述金屬多孔質薄板進行多層化時也同樣獲得。本發明的金屬多孔體是經過多層化而形成的，例如可將成型為片 狀的金屬焙燒體、具有發泡工序(上述淤漿S中含有發泡劑)時制備的 金屬多孔質薄板、沒有發泡工序(在上述淤漿S中不含有發泡劑)時制 備的金屬多孔質薄板等適當組合形成多層，由此可得到金屬多孔體。 其中，優選包含具有發泡工序(上述淤漿S中含有發泡劑)時制備的金 屬多孔質薄板，具體來說，優選具有發泡工序(上述淤漿S中含有發泡 劑)時制備的金屬多孔質薄板經過多層化所得；不具有發泡工序時制備的金屬多孔質薄板與具有發泡工序時制備的金屬多孔質薄板經過多 層化所得。進一步優選空隙率不同的多個金屬多孔質薄板經過多層化 所得。金屬多孔體是經過多層^f匕而形成，由此可以更容易地控制金屬 多孔體中醫療器械本體一側與機體組織一側的面的特性(空隙率等)。此時，金屬多孔體中，優選與醫療器械本體接合的金屬多孔質薄 板的空隙率比與機體組織接觸的金屬多孔質薄板的空隙率低。為了提高金屬多孔體與醫療器械本體的接合強度，與醫療器械本 體的接合面優選使用空隙率低的金屬多孔質薄板，而為了控制來自機 體組織的細胞的侵入或機體組織結構，與機體組織的接觸面優選空隙 率高。因此，通過多層化時如上進行金屬多孔體的空隙率的控制，可 以獲得來自機體組織的細胞的^f受入性或金屬多孔體周圍形成的機體 組織的結構的控制性(醫療器械與機體組織的結合性)優異、且金屬多 孔體與醫療器械本體牢固接合、上述金屬多孔體難以剝離的醫療器械 的表面改性用部件。圖2表示金屬多孔質薄板經過多層化而形成的金屬多孔體的一個 實施方案例。圖2中，醫療器械本體31表面接合有含有空隙率不同的金屬多 孔質薄板21a、 21b、 21c三層的金屬多孔體32。另外，圖2中，金屬多孔質薄板21a、 21b、 21c是按照由醫療器 械本體31 —側向機體組織一側的厚度方向，即按照金屬多孔質薄板 21c、金屬多孔質薄板21b、金屬多孔質薄板21a的順序空隙率依次增 大。上述金屬多孔體中，與醫療器械本體接合的金屬多孔質薄板的平 均孔徑優選為20~ 150pm，與機體組織接觸的金屬多孔質薄板的平均 孔徑優選為100~600(im。與醫療器械本體接合的金屬多孔質薄板的空隙率優選為50 ~ 85%,與機體組織接觸的金屬多孔質薄板的空隙率優選為80~95%。"與機體組織的接觸面"是指金屬多孔質薄板在機體組織 一側的最表面。上述金屬多孔質薄板的含有金屬粉末焙燒體的骨架表面可以被 具有機體親和性的無機化合物覆蓋。由此，金屬多孔質薄板、和上述金屬多孔質薄板經過多層化而形 成的金屬多孔體與機體組織的親和性提高，來自機體組織的細胞的侵 入率和增殖率提高。作為具有機體親和性的無才幾化合物，例如有氧化鈦等金屬氧化 物、磷酸釣、羥基磷灰石等。這些具有機體親和性的無機化合物可以 單獨使用一種，或將兩種以上結合使用。覆蓋方法可以適當選擇涂布、火焰噴涂含有具機體親和性的無機 化合物粉末的淤漿等物理覆蓋方法；或者從水溶液中析出的方法；化 學蒸鍍(CVD)法等伴隨化學反應的方法等。上述無機化合物的覆蓋處理可以在將上述金屬多孔體與醫療器 械本體的表面接合之前進行，也可以在接合之后進行。需要說明的是， 將上述無機化合物覆蓋在金屬多孔質薄板的含有金屬粉末焙燒體的 骨架表面時，必須進行焙燒(采用化學析出法等的情形)，此時，上述 無機化合物的焙燒溫度比接合溫度低，焙燒后的加熱可能使對機體組 織的親和性提高的功能受損等，因此優選在接合后進行上述覆蓋處 理。利用具有機體親和性的無機化合物可以將金屬多孔質薄板的骨 架表面全面覆蓋，也可以部分覆蓋。上述金屬多孔體或構成上述金屬多孔體的金屬多孔質薄板的一 部分可以控制其孔徑、在孔內包含藥物，還可以根據需要在孔表面覆 蓋聚乳酸等生物降解性聚合物。由此，植入體內后，藥物可從醫療器 械表面緩慢釋放，可以進行疾病的治療或促進醫療器械周邊的機體組 織的修復。并且并不限于藥物，通過將預先在體外接種/培養的細胞包 含在上述金屬多孔體或構成上述金屬多孔體的金屬多孔質薄板的一 部分中，在植入體內后可以促進醫療器械周邊的機體組織的再生或疾病的治療。構成本發明的金屬多孔體的材料優選使用金屬多孔質薄板，但并 不限于此，也可以使用以往公知的醫療器械表面改性用部件。《醫療器械的表面改性方法》本發明的醫療器械的表面改性方法是以下方法將含有金屬粉末 和發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥，將所得成 型體進行脫脂、焙燒，由此制備金屬多孔質薄板，將上述金屬多孔質 薄板進行多層化，由此制M屬多孔體，將上述金屬多孔體沿著醫療 器械本體的至少 一部分的表面形狀變形并接合，使上述金屬多孔質薄板沿著醫療器械本體的至少一部分的表面形狀變形并接合。優選上述金屬多孔質薄板包含通過下述方法制備的金屬多孔質薄板將含有金屬粉末和發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒。另外，在本發明的醫療器才成的表面改性方法中，優選通過刮板法將上述淤漿成型為片狀。而且，上述接合優選為擴散接合。以下，給出適當的具體例，對制^r屬多孔質薄板的步驟、金屬多孔質薄板與醫療器械本體接合的步驟進行詳細說明。<制備金屬多孔體的步驟〉本步驟中，將上述淤漿S成型為片狀，使其千燥，將所得成型體 進行脫脂、焙燒，由此制備金屬多孔質薄板，將上述金屬多孔質薄板 進行多層化，由此制*屬多孔體。優選上述金屬多^質薄板包含通過下述方法制備的金屬多孔質 薄板將含有金屬粉末和發泡劑的淤漿S成型為片狀，經由發泡工序 后，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒。優選通過刮板法將上述淤漿S成型為片狀。以下，參照附圖對本步驟進行說明。圖3表示制備金屬多孔質薄板的方法的一個例子。該圖中采用了 刮板法，例舉了具有發泡工序的例子。淤漿S是至少含有金屬粉末的淤漿，優選使用發泡劑、水溶性樹 脂粘合劑和水。根據需要含有增塑劑或有機溶劑等其它成分。將該淤漿S薄薄地成型為片狀。該成型方法只要是可以成型為所 需的片狀即可，沒有特別限定，其中優選使用刮板法。例如，通過使 用圖3所示的生片制造裝置10,可以將上述淤漿S薄薄地成型為片狀。生片制造裝置10中，首先由儲存有淤漿S的料斗11向栽體片12 上供給淤漿S。載體片12由輥13傳送，栽體片12上的淤漿S在移動 的載體片12和刮板14之間延展，成型為所需厚度。載體片12與刮板14之間的縫隙優選為100 ~ 1500 (im。在此，為了獲得經過多層化而形成的金屬多孔質薄板(金屬多孔 體)，可以將刮板法的成型進行多次。該方法例如可使用圖4所示的方 法。圖4是表示形成含有雙層金屬多孔質薄板的金屬多孔體的方法的 一個例子。在生片制備裝置10中，首先由儲存有淤漿S的料斗11向載體片 12上供給淤漿S,使其在移動的載體片12和刮板14之間延展，成型 為第1淤漿層S1。接著，由料斗lla向第1淤漿層S1上供給配比等不同的淤漿Sa。 然后，通過刮板14a，在第1淤漿層Sl上成型所需厚度的第2淤漿層 S2。需要說明的是，要形成三層以上的金屬多孔質薄板時，可依次在 第2淤漿層S2上成型第3淤漿層S3、在第3淤漿層S3上成型第4 淤漿層S4。由此，可以在厚度方向上控制空隙率或平均孔徑，可以制 備兩個最表面的空隙率或平均孔徑不同的金屬多孔體。接著，成型的淤漿S進一步通過載體片12傳送，進行加熱處理。 圖3中，使其依次通過發泡槽15和加熱爐16。發泡槽15中，通過在濕度80%以上的高濕度氣氛下控制溫度條 件，可以在淤漿S全體中均勻^M空制由于發泡劑的作用而形成的無數 個發泡孔的孔徑，形成由含有金屬粉末的淤漿成分構成的立體網狀骨 架(金屬多孔質薄板的骨架)。此時，在淤漿S與載體片12的接觸面(里面)形成平坦的發泡孔。 而在與淤漿S和載體片12的接觸面相反的一面(表面)，由于自由發泡 而形成立體膨脹的發泡孔。因jt匕，上述里面和表面具有互相非對稱的 發泡結構。在上述金屬多孔質薄板中，優選與醫療器械本體的接合面的表面 形態、以及與機體組織接觸面的表面形態為非對稱。通過使金屬多孔質薄板的表里面互相為非對稱，可以使各個面的 特性容易地控制成適合與醫療器械本體的接合強度、適合機體組織的 侵入、增殖性的特性。例如可以作為一個實施方案例例舉上述圖1B 所示的、具有形成立體膨脹的發泡孔的表面23、和形成平坦的發泡孔 的與載體片12的接觸面一里面24的金屬多孔質薄板21。這樣，將在載體片12上形成的發泡體在加熱爐16中、直接在大 氣中或在惰性氣體氣氛中等，通過IO(TC以上的溫度使水分干燥，由 此可以形成成型體(以下，可以^t、為生片G)。該生片G從載體片12上剝離，在350 60(TC的溫度范圍內保持 1 ~ 10小時左右，保持發泡孔結構，同時將淤漿S中所含的金屬粉末 以外的成分進行分解脫脂，制成由金屬粉末聚集而成的骨架形成的多 孔質金屬脫脂體，再在非氧化性氣氛中、在1100~ 1350。C的溫度范圍 內保持1 ~ 10小時左右，由此可得到金屬粉末之間焙燒而成的金屬多 孔質焙燒片。將所得金屬多孔質焙燒片切裁成任意大小，由此可以制 備金屬多孔質薄板。然后，預先制備多片金屬多孔質薄板，通過接合等使該金屬多孔 質薄板之間實現多層化，由此制備金屬多孔體。本發明中，金屬多孔質薄板之間的多層化例如如上所述，可以將預先制備的金屬多孔質薄板之間層合，也可以將刮板法的成型進行多 次，在后述的步驟中，可以將多片金屬多孔質薄板疊合在醫療器械本 體上，以一次性處理進行接合。例如，特別是將不需要發泡工序的金 屬多孔質薄板和需要發泡工序的金屬多孔質薄板進行多層化時，首先 通過刮板法成型不需要發泡工序的金屬多孔質薄板，然后同樣通過刮 板法成型需要發泡工序的金屬多孔質薄板，然后將兩者層合，該方法 從兩者間接合的強度或制造工序的簡單化的角度考慮優選。本發明中，刮板法并不是必須的，但是由于其可以容易地成型適 合作為醫療器械的表面改性用部件的形狀一 薄板形狀，因此優選使用 刮板法。發泡工序也不是必須的，4旦是其容易控制空隙率和平均孔徑，或 者容易獲得具有高空隙率和高強度的金屬多孔質薄板，因此優選具有 發泡工序。特別是對于金屬多孔體中構成與機體組織的接觸面的金屬 多孔質薄板，優選經由發泡工序成型。<金屬多孔體與醫療器械本體接合的步驟〉本步驟中，將上述步驟制備的金屬多孔體沿著醫療器械本體的至 少一部分的表面形狀變形并接合，優選上述接合為擴散接合。由此， 醫療器械本體表面的特性發生變化。以下，對本步驟進行詳細i兌明。將由上述步驟制備的金屬多孔體按照作為醫療器械本體的接合 對象部分的表面形狀配合，進4亍切裁。切裁方法可以采用裁刀等刀具、激光切裁、水噴、放電線切割加 工、超聲波切裁等常規的薄片切裁加工方法。接著，將切裁成規定形狀的金屬多孔體與醫療器械本體的接合對 象部分的表面緊密貼合，進行塑性變形，使金屬多孔體沿著該表面形 狀變形。然后，將金屬多孔體與醫療器械本體表面接合，形成一體，制備醫療器才成。此時，為了提高金屬多孔體32與醫療器械本體31表面的貼合性， 優選使用如圖5所示的配合接合對象部分的表面形狀的"模具"41。關于接合方法，從金屬多孔體32與醫療器械本體31的接合強度 的角度考慮，優選可將兩者加壓固定的模具41在真空中或惰性氣體 等非氧化性氣氛中進行升溫/保持的擴散接合。此時，為了確保金屬多 孔體32和醫療器械本體31的接合強度，優選對接合面實施O.Ol ~ 10 MPa的壓力。在上述范圍的下限值以上，則可得到更良好的接合強度。 而在上限值以下，則可以抑制金屬多孔體32的更大的變形，容易獲 得所需的厚度。另外，利用接合中的變形，使用具有與所需厚度配合的縫隙的接 合用模具，可以采用加壓/加熱的方法。此時，優選對接合面實施0.1-lOMPa的壓力。關于該壓力，可以優選根據金屬多孔體32的材質、 空隙率和表面處理方法(形態、處理溫度、是否進行了塑性變形等)等， 適當選擇最佳值。需要說明的是，模具41的應用對于接合時防止雜質混入也有效。 另外，接合形狀等、根據需要還可以適當采用擴散接合以外的接 合方法，例如激光、電阻加熱或利用超聲波等的點焊或縫焊法、釬焊 法等。將多種金屬多孔質薄板與醫療器械本體31接合時，通過采用圖5 所示的方法等，可以將金屬多孔質薄板之間預先接合成所需的性狀(孔 徑分布)，并進行多層化，將得到金屬多孔體32與醫療器械本體31接 合，這特別是在復雜形狀時優選采用。需要說明的是，可以將多片金屬多孔質薄板在醫療器械本體31 上疊合，通過一次處理進行接合。金屬多孔體32與醫療器械本體31的接合條件具體有模具41 的材質可以使用石墨、氧化鋁、氧化鋯、二氧化硅、高純度石英、氮 化硼等。其中，從加工性優異的角度考慮，優選石墨，從清潔性優異的角度考慮，優選高純度石英。將石墨用于模具時，接合^f象可能與金屬發生反應，因此，可根據需要在與金屬多孔體32接觸的部分設置阻擋層。該阻擋層例如優選氧化4告、氧化鋁等陶瓷部件等的火焰噴涂層。真空度優選5.0xl(^Pa以下。還可以在Ar氣氛中。 接合時間優選在達到規定溫度后保持1 ~5小時左右。 接合方法優選擴散接合。采用擴散接合可以得到更高的接合強度。接合溫度優選為700 ~ 1200。C，更優選為800~ IIOO'C。為700°C 以上，則可得到更良好的接合強度。而為120(TC以下，則金屬多孔體 32的焙燒過程得到抑制，可穩定地獲得所需的空隙率，另外，也可以 對醫療器械本體31的熱影響降低，提高機械特性。需要說明的是， 接合溫度優選根據金屬多孔質薄板、和上述金屬多孔質薄板經過多層 化而形成的金屬多孔體32的材質、空隙率等適當選擇最佳值。金屬多孔體32與醫療器械本體31的至少一部分的表面接合，可 以根據需要與醫療器械本體31的一部分的表面接合，也可以全面接 合。金屬多孔體與通常的疏松金屬材料相比，變形阻力小，金屬多孔 體與醫療器械本體的接合實質上在存在于接觸面的一部分上的骨架 部進行，接合面積小，因此，與同形狀的疏松金屬材料相比，可以以 低應力或低溫度接合。因此，醫療器械本體即使是曲率高的表面形狀，也可以預先將金 屬多孔體沿著醫療器械本體的表面形狀變形，將兩者接合。《醫療器械的表面改性方法》本方案的醫療器械的表面改性方法如下將含有金屬粉末的淤漿 成型為片狀，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒，由此制M 屬多孔質薄板，將上述金屬多孔質薄板進行多層化，由此制備金屬多孔體，將上述金屬多孔體沿著醫療器械本體的至少 一部分的表面形狀 變形并接合。優選上述金屬多孔質薄板包含通過下述方法制備的金屬多孔質薄板將含有金屬粉末和發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡 工序后，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒。本方案的醫療器械的表面改性方法中，優選通過刮板法將上述淤 漿成型為片狀。而且，上述接合優選為擴散接合。關于各處理方法，與上述醫療器械的制備方法的情形同樣，省略 其說明。沖艮據本方案，將與機體組織具有優異的結合性的醫療器械表面改 性用部件4屬多孔質薄板經過多層化而形成的金屬多孔體，可以將其以高接合強度與醫療器械本體的表面接合，由此可以提供可將上述 金屬多孔體容易地與具有各種表面形狀的醫療器械本體的表面接合 的醫療器械的表面改性方法。本方案所提供的醫療器械與以往相比，與醫療器械本體的接合強 度優異，且可低成本制備。通過本方案的醫療器械的表面改性方法，可以提供具有高空隙率 的醫療器械。另外，本方案的醫療器械的表面改性方法可以將醫療器械表面改 性用部件一金屬多孔體容易地與具有各種表面形狀的現有的醫療器 械本體接合。由本步驟制備的金屬多孔質薄板的空隙率優選為50~97%,更優 選為60~97%，進一步優選為70~90%。空隙率比50%小，則多孔質 結構的空孔部分的體積減小，來自機體組織的細胞的侵入或增殖率降 低。而比97%大，則金屬多孔質薄板的骨架部分減少，金屬多孔質薄 板的強度、或金屬多孔質薄板與醫療器械本體的接合強度不足。實施例以下，利用實施例進一步詳細說明本發明，但本發明并不限定于這些實施例。對本發明所述的、接合了金屬多孔質薄板經過多層化而形成的金 屬多孔體的接合試驗片(實施例l)進行接合強度的評價。另外，對本發明所述的、接合了金屬多孔質薄板經過多層化而形成的金屬多孔體的多層接合體(實施例2 ~ 3)進行機體組織的結合性評 價。[接合強度的評價]對本發明所述的、接合了金屬多孔質薄板經過多層化而形成的金 屬多孔體的接合試驗片(實施例l)進行接合強度的評價。需要說明的是，作為試驗例，對于本發明中使用的接合了金屬多 孔質薄板(單層)的接合試驗片進行與實施例1同樣的接合強度評價(試 驗例1 ~2)。另外，試驗例1 ~2的比較試驗是使用相同的金屬多孔質 薄板單體進行的比較評價(試驗例3 ~ 4)。(試馬企例1)將分別切裁成20 mmx50 mm形狀的具有立體連通孔結構的 SUS316L制多孔質薄板61 (平均開孔徑150 pim，空隙率87%,厚度 0.31 mm)、和SUS316L制的箔體62 (厚度0.5 mm)，如圖7A所示， 各疊合10mm固定，在以1.5MPa壓合/加壓的狀態下、在Ar中加熱 至105CTC ，進行擴散接合，制作5片寬20 mmx長90 mm的接合試驗 片。使用島津制作所制造的萬能精密測試儀(測力傳感器容量5 kN)， 將接合試驗片的兩端部的各10 mm固定，以拉伸速度0.5 mm/分鐘的 條件對5片上述制備的接合試驗片實施拉伸試驗。拉伸試驗進行至接合試驗片斷裂，對于斷裂過程和引發斷裂的部 位進行評價。接合試驗片斷裂開始時的平均拉伸強度為7.4MPa。(試驗例2)使用純Ti制多孔質薄板(平均開孔徑50 空隙率79%,厚度 0.30 mm)和純Ti制的箔體(厚度0.5 mm)，在以2.0 MPa壓合/加壓的狀 態下、在真空中加熱至950°C,進行擴散接合，除此之外與試驗例1 同樣地制作接合試驗片，進行評價。接合試驗片斷裂開始時的平均拉 伸強度為12.4 MPa。(實施例1)將分別切裁成20 mmx50 mm形狀的具有立體連通孔結構的 SUS316制多孔質薄板A (平均開孔徑300 空隙率89.5%,厚度 0.42mm)、和SUS316L制箔體(厚度0.1 mm)，如圖7A所示，分別疊 合10mm，在以1.5MPa壓合/加壓的狀態下、在真空中加熱至1050°C， 進行擴散接合，制作5片寬20 mmx長90 mm的接合試驗片A。接著，將分別切裁成120 mmx70 mm形狀的上述SUS316制多孔 質薄板A、和具有立體連通孔結構的SUS316L制多孔質薄板B (平均 開孔徑50pm，空隙率65.3%，厚度0.27 mm)完全重疊層合，在以1.5 MPa壓合/加壓的狀態下、在真空中加熱至1050°C，進行擴散接合， 制備金屬多孔體C。從該金屬多孔體C (厚度0.66 mm)中切出5片寬20 mmx長50 mm 的樣品，將該切出的上迷金屬多孔體C和同樣切裁成寬20 mmx長50 mm形狀的SUS316L制箔體(厚度0.1 mm)與上述接合試驗片A同樣地 進行接合，制作5片接合試驗片B。再通過圖4所示的多個成型工序，在作為第一層的、使用不含發 泡劑的淤漿(糊劑)制備的SUS316制多孔質薄板D-l (平均開孔徑30 pm，空隙率約53%，厚度約0.15 mm)上層合成型作為第二層的、使 用含有發泡劑的淤漿(糊劑)、經由發泡工序制備的SUS316L制多孔質 薄板D-2 (平均開孔徑300 nm,空隙率約85%，厚度約0.3 mm)，將多 層化的片進行干燥、脫脂、焙燒，由此制備金屬多孔體片E(厚度0.45 mm)。由所得金屬多孔體片E切出寬20 mmx50 mm的樣品，將該切出的金屬多孔體片E和同樣切裁成寬20 mmx長50 mm形狀的 SUS316L制箔體(厚度0.1 mm)與上述接合試驗片A同樣地接合，由此 制備5片接合試驗片C。對于所得接合試驗片A、 B和C,與試驗例1同樣地分別實施拉 伸試驗評價。接合試驗片斷裂開始時的平均拉伸強度如下接合試驗 片A為6.5 MPa，接合試驗片B為13.6 MPa，接合試-瞼片C為20.8 MPa。(試驗例3)將SUS316L制多孔質薄板(平均開孔徑150|im，空隙率87%，厚 度0.31 mm)切裁成寬20 mmx長90 mm,制成5片試驗片，與試驗例 1同樣進行評價。SUS316L制多孔質薄板斷裂開始時的平均拉伸強度 為7.5 MPa。(試驗例4)將純Ti制多孔質薄板(平均開孔徑50 |om,空隙率79°/。，厚度0.30 mm)切裁成寬20 mmx長90 mm,制成5片試驗片，與試驗例1同樣 地進行評價。純Ti制多孔質薄板斷裂開始時的平均拉伸強度為12.6 MPa。<接合強度的評價結果> (試驗例1 ~ 4)在試驗例1~4的任意拉伸試驗中，以屈服后試驗片某一處產生 的裂隙為起點，進行試驗片的破壞。如圖7B所示，在試驗例1 ~ 2的接合試驗片中，斷裂部64均位 于由接合部63的金屬多孔質薄板61 —側。未產生箔體62和金屬多 孔質薄板61的剝離。關于試驗片斷裂開始時的拉伸強度，試驗例1~2的接合試驗片 和試驗例3 ~ 4的金屬多孔質薄板的平均拉伸強度最大只見有5%左右 的差異，可以確認具有幾乎同一水平的強度。由以上結果可以確認，本發明中使用的金屬多孔質薄板61可以沿著箔體62的表面形狀容易地接合。并且，可以確認箔體62與金屬 多孔質薄板61的結合都強度至少比金屬多孔質薄板61高，擴散接合 具有充分的強度。(實施例1)實施例1中，對于任何接合試驗片，斷裂部64都不是接合部63， 而位于金屬多孔質薄板(金屬多孔體)一側。對接合試驗片B和接合試驗片C的斷裂部64的截面進行觀察， 金屬多孔質薄板之間的接合(層合)面上未觀察到明顯的剝離。由以上結果確認，與高空隙率的金屬多孔質薄板A單體比較，空 隙率更低的金屬多孔質薄板經過多層化而形成的金屬多孔體C或金屬 多孔體片E的材料強度更高。兩片金屬多孔質薄板之間的接合強度、和金屬多孔質薄板與金屬 箔體的接合強度均比金屬多孔質薄板單體的強度或金屬多孔體本身 的強度高。由以上結果可以確認，金屬多孔質薄板之間的接合更容易且牢 固，同時，通過將高空隙率的金屬多孔質薄板與低空隙率的金屬多孔 質薄板進行多層化，可以實現強度(與金屬箔體的接合強度)的實質性 的提高。[與機體組織的結合性的評價]對本發明所述的、接合了金屬多孔質薄板經過多層化而形成的金 屬多孔體的接合試驗片(實施例2 ~ 3)進行機體組織的結合性評價。作為試驗例，對本發明所使用的金屬多孔質薄板(試驗例5-10) 進行同樣的機體組織的結合性評價。試驗例中，對于將金屬多孔質薄 板與醫療器械本體表面接合而成的醫療器械的評價、和對上述金屬多 孔質薄板單體的評價均得到同樣的傾向，因此可以對金屬多孔質薄板 單體實施簡^^的評價。細胞培養用的培養基使用了在Dulbecco變性Eagle極限必需培養 基(D-MEM)中添加有10。/。容量胎牛血清(FBS)所得的培養基。(試驗例5)將具有立體連通孔結構的純鈦制多孔質薄板(平均開孔徑150 jim，空隙率89%，厚度0.5mm, 11 mm方形)在12孔的組織培養用 微量板內靜置，在2 mL細胞培養用培養基(D-MEM+10。/。容量FBS) 中接種約10萬個來自人骨肉瘤的細胞Saos-2。接著，在溫度37。C、 95%大氣+5%(302環境下的培養箱內培養1、 4、 7天，然后用4%容量福爾馬林緩沖液固定，用熒光染料(德克薩斯 紅)染色，通過共焦點顯微鏡觀察細胞。評價結果如圖8所示。共焦點顯微鏡圖像中，明亮部分為細胞，越明亮則表示細胞增殖。(實施例2)在具有立體連通孔結構的純鈦制多孔質薄板91 (平均開孔徑600 ^m，空隙率75.3%，厚度0.32mm)上疊合孔徑不同的另外的純鈦制多 孔質薄板91 (平均開孔徑50 ^im,空隙率79.8%，厚度0.30mm)，再 疊合純鈥制箔體(厚度0.03 mm)，在以2.0 MPa壓合/加壓的狀態下、 在真空中加熱至950°C，進行擴散接合。將接合了所得純鈦制多孔體 的多層接合體切裁成llmm方形，然后用丙酮洗滌，滅菌，如圖9所 示，使用硅管92垂直設置于12孔組織培養用微量板(未進行細胞粘附 性處理)內，在2 mL細胞培養用培養基(D-MEM+10y。容量FBS)中接 種約10萬個來自人骨肉瘤的細胞Saos-2。接著，在溫度37。C、 95%大氣+5%(:02環境下的培養箱內培養1、 4、 7天，然后通過WST-1法(顯色檢測法)測定存活細胞數。評價結果 如圖IO所示。(試驗例6)如圖9所示，使用硅管92，將不同的4片具有立體連通孔結構的SUS316L制多孔質薄板91 (平均開孔徑50、 150、 300、 600 jim，空隙 率85.3、 84,9、 84.7、 85.3%，厚度0.31、 0.63、 0.43、 0.46 mm, 11 mm方形)分別垂直設置于12孔組織培養用微量板(未進行細胞粘附性處理) 內，在2 mL細胞培養用培養基(D-MEM+10。/o容量FBS)中分別接種約 10萬個Saos-2。接著，在溫度37。C、 95。/。大氣+5。/。C02環境下的培養箱內培養1、 4、 7天，然后通過WST-1法測定存活細胞數。評價結果如圖11所示。(試驗例7)使用12孔組織培養用《敎量板，在2 mL細胞培養用培養基 (D-MEM+10o/o容量FBS)中接種約10萬個Saos-2，在溫度37。C、 95% 大氣+5%(:02環境下的培養箱內預培養1天。接著，將具有立體連通孔結構的純鈦制多孔質薄板(平均開孔徑 150,，空隙率89%，厚度0.5mm， 11 mm方形)從細胞上面靜置， 再在溫度37。C、 95。/卩大氣+5。/oC02環境下的培養箱內培養5、 10、 15 天，然后用4%容量福爾馬林緩沖液固定，用熒光染料(德克薩斯紅) 染色，通過共焦點顯微鏡觀察細胞，測定侵入到最內部的細胞至多孔 質薄板表面的距離。評價結果如圖12所示。(試驗例8)使用12孔組織培養用微量板，在2 mL細胞培養用培養基 (D-MEM+10o/o容量FBS)中接種約10萬個Saos-2，在溫度37。C、 95% 大氣+5。/。C02環境下的培養箱內預培養1天。接著，用具有立體連通孔結構的純鈦制多孔質薄板制成空隙率不 同的三種(均為平均開孔徑50 nm、 11 mm方形；空隙率87.5%、 84.0%、 78.7%、 71.9%,厚度自空隙率高的起，依次為0.34 mm、 0.29 mm、 0.22 mm、 0.20 mm)從細胞上面靜置，再在溫度37°C 、 95%大氣+5°/。(302 環境下的培養箱內培養10天，然后用4%容量福爾馬林緩沖液固定，用熒光染料(德克薩斯紅)染色，通過共焦點顯微鏡觀察細胞，測定侵入到最內部的細胞至多孔質薄板表面的距離。評價結果如圖13所示。 (試驗例9)如圖9所示，使用硅管92，將具有立體連通孔結構的純鈦制多孔 質薄板91 (平均開孔徑150 [mi,空隙率89%,厚度0.5 mm， 11 mm 方形)和純鈦制非多孔質薄板91 (厚度0.5 mm， 11 mm方形)垂直設置 于12孔組織培養用微量板(未進行細胞粘附性處理)內，在2 mL細胞 培養用培養基(D-MEM+10。/。容量FBS)中接種約10萬個Saos-2。接著，在溫度37。C、 95%大氣+5%0)2環境下的培養箱內培養1、 4、 7天，然后通過WST-1法(顯色檢測法)測定存活細胞數。評價結果 如圖16所示。(實施例3)使用12孔組織培養用樣史量板，在2 mL細胞培養用培養基 (D-MEM+10o/o容量FBS)中接種約10萬個來自人骨肉瘤的細胞 Saos-2，在溫度37°C、 95%大氣+5%<:02環境下的培養箱內預培養1 天。接著，將與實施例2同樣制成的接合有純鈦制多孔體的多層接合 體和按照同樣方法制成的純鈦制多孔質薄板(平均開孔徑50 iam，空隙 率79.8%，厚度0.3 mjn)制成在純鈦制箔體(厚度0.03 mm)上進行壓合/ 擴散接合的試樣(以下，稱為單層接合體)，切裁成llmm方形，然后 用丙酮洗滌，滅菌，以接合箔的面朝上，將其由細胞上靜置，進一步 在溫度37。C、 95%大氣+5%(:02環境下的培養箱內培養5、 10天。培 養結束后，用4%容量福爾馬林緩沖液固定，然后用熒光染料(德克薩 斯紅)染色，通過共焦點顯微鏡觀察細胞，測定侵入到最內部的細胞至 多層接合體以及單層接合體表面的距離。評價結果如圖14所示。(試驗例10)將具有立體連通孔結構的純鈦制多孔質薄板(平均開孔徑150 l^m，空隙率89%，厚度0.5mm, 11 mm方形)靜置于放在12孔組織 培養用微量板底部的硅橡膠制O形圏上，在2 mL細胞培養用培養基 (D-MEM+10。/。容量FBS)中4妄種約10萬個來自人骨肉瘤的細胞 Saos-2。接著，在溫度37。C、 95%大氣+5%002環境下的培養箱內預培養 1天，然后將細胞培養用培養基更換為含有0.5 mM (3-甘油磷酸酯和 50 pg/mL L-抗壞血酸的培養基。之后，再培養7、 14、 21、 28天，然后將細胞培養用培養基更換 為含有1 (ig/mL鈣黃綠素的培養基，培養4小時，標記鈣，然后用4% 容量福爾馬林緩沖液固定，通過共焦點顯微鏡觀察4丐化狀態。評價結 果如圖15所示。<與機體組織結合性的評價結果> (試驗例5 ~ 9)由圖8可以確認，在純鈦制多孔質薄板中，細胞沿著多孔質薄板 表面和內部的橋梁部粘附并伸展，培養天數越長則越可順利增殖。由圖ll可以確認，在任4可開孔徑的SUS316L制多孔質薄板中， 隨著培養天數的延長，存活細胞數增加。另外，開孔徑為300 pm以 下的SUS316L制多孔質薄板中，開孔徑越大則存活細胞數越多。另一方面，可以確:〖人，對于開孔徑為600pm的SUS316L制多孔 質薄板，培養1天后的存活細胞數與開孔徑300 pm的同等，但之后 的細胞增殖率比300 pm的有降低傾向。由圖12可以確認，隨著培養天數的延長，細胞侵入到多孔質薄 4反內部并生長。由圖13可以確認，空隙率越高則細胞侵入距離越大，可見具有 促進細胞侵入的傾向。由圖16可以確認，非多孔質薄板中幾乎未粘附細胞，未觀察到 細胞增殖，但在多孔質薄板中，細胞在內部的橋梁部等粘附并增殖。以上，由試驗例5~9的結果可以確認，評價中使用的本發明采 用的金屬多孔質薄板與機體組織的結合性優異，開孔徑或空隙率越高 貝'J越可促進細胞的4曼入。(試驗例10)由圖15可以確認，在純鈦制多孔質薄板和內部的橋梁部分產生 骨形成的最初階段的鈣化，在比7天長的14、 21、 28天培養中，鈣 化得到*。對于用熒光染料(德克薩斯紅)標記細胞并培養28天后的試樣，通 過共焦點顯微鏡以高倍率觀察，結果可以確認粘附在純鈥制多孔質薄 板表面和內部橋梁部分的細胞附近產生4丐化。由以上結果可以確認，細胞向本發明使用的金屬多孔質薄板內部 的侵入、增殖性對于鈣化以及之后的骨形成是很重要的。(實施例2 ~ 3)由圖10可以確認，在多層接合體內部，細胞隨著培養天數的增 加而順利的生長。由圖14可以確i人，對于4壬何試樣，隨著培養天數的增加，細胞 的侵入距離增加。其中，多層^l妾合體比單層接合體(只將一個面與箔接 合的試樣)，其細胞的侵入距離大，細胞容易侵入。以上，由實施例2~3的結果可以確認，本發明所述的實施例的 多層接合體中，通過將開孔徑和空隙率不同的多孔質薄板形成多層 化，與單層的情形相比具有促進細胞侵入性的效果。產業實用性根據本發明，通過將與機體組織具有優異的結合性的醫療器械表 面改性用部件一金屬多孔質薄板經過多層化而形成的金屬多孔體以高接合強度與醫療器械本體的表面接合，可以提供與機體組織的結合 性優異的醫療器械。另外，可以以高接合強度，將與機體組織具有優異的結合性的醫療器械表面改性用部件一金屬多孔質薄板容易地與 具有各種表面形狀的醫療器械本體的表面接合，由此可以提供可飛躍 性提高醫療器械與機體組織的結合性的醫療器械的表面改性方法。
權利要求
1.醫療器械，其特征在于金屬多孔質薄板沿著醫療器械本體的至少一部分的表面形狀變形并接合，所述金屬多孔質薄板通過下述方法制備將含有金屬粉末和發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒。
2. 權利要求1的醫療器才成，其中，通過刮板法將上述淤漿成型 為片狀。
3. 醫療器械，該醫療器械是使金屬多孔體與醫療器械本體表面 的至少一部分接合而成，其特4正在于上述金屬多孔體是經過多層化 而形成的。
4. 權利要求3的醫療器4成，其中，上述金屬多孔體是使金屬多 孔質薄板經過多層化而形成的，所述金屬多孔質薄板通過下述方法制 備將含有金屬粉末的淤漿成型為片狀，使其干燥，將所得成型體進 行脫脂，焙燒。
5. 權利要求4的醫療器才成，其中，上述金屬多孔質薄板包含通 過下述方法制備的金屬多孔質薄板將含有金屬粉末和發泡劑的淤漿 成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、
6. 權利要求4或5的醫療器械，其中，上述金屬多孔質薄板的 空隙率為40~97%。
7. 權利要求6的醫療器4成，其中，與醫療器械本體接合的金屬 多孔質薄板的空隙率比與機體組織接觸的金屬多孔質薄板的空隙率 低。
8. 權利要求4~7中任一項的醫療器械，其中，上述金屬粉末的 金屬包含選自純鈦、鈦合金、不銹鋼、鈷鉻合金、鉭、鈮和它們的合 金的至少一種。
9. 權利要求8的醫療器4成，其中，上述金屬粉末的金屬與醫療器械本體為同種的金屬。
10. 權利要求4-9中任一項的醫療器械，其中，上述金屬多孔 質薄板的含有金屬粉末焙燒體的骨架表面被具有機體親和性的無機 化合物覆蓋。
11. 醫療器械的表面改性方法，其特征在于將含有金屬粉末和 發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥，將所得成型 體進行脫脂、焙燒，由此制備金屬多孔質薄板，使該金屬多孔質薄板 沿著醫療器械本體的至少一部分的表面形狀變形并接合。
12. 權利要求11的醫療器械的表面改性方法，其中，通過刮板 法將上述淤漿成型為片狀。
13. 權利要求11或12的醫療器械的表面改性方法，其中，上述 金屬多孔質薄板的與醫療器械本體的接合面的表面形態、和與機體組 織的接觸面的表面形態為非對稱。
14. 權利要求11~13中^fr—項的醫療器械的表面改性方法，其 中，上述金屬多孔質薄板的空隙率為50~97%。
15. 權利要求14的醫療器械的表面改性方法，其中，與上述醫 療器械本體的接合面的空隙率比與上述機體組織的接觸面的空隙率 低。
16. 權利要求11~15中任一項的醫療器械的表面改性方法，其 中，上述接合為擴散接合。
17. 權利要求11~16中任一項的醫療器械的表面改性方法，其 中，上述金屬粉末的金屬包含逸自純鈦、鈦合金、不銹鋼、鈷鉻合金、 鉭、鈮和它們的合金的至少一種。
18. 權利要求17的醫療器械的表面改性方法，其中，上述金屬 粉末的金屬與醫療器械本體為同種的金屬。
19. 權利要求11~18中任一項的醫療器械的表面改性方法，其 中，在上述接合前和/或接合后，將上述金屬多孔質薄板的含有金屬粉 末焙燒體的骨架表面用具有機體親和性的無機化合物覆蓋。
20. 醫療器械的表面改性方法，其特征在于將含有金屬粉末的 淤漿成型為片狀，使其干燥，將所得成型體進行脫脂、焙燒，由此制 備金屬多孔質薄板，將該金屬多孔質薄板進行多層化，由此制備金屬 多孔體，使該金屬多孔體沿著醫療器械本體的至少 一部分的表面形狀 變形并接合。
21. 權利要求20的醫療器械的表面改性方法，其中，上述金屬 多孔質薄板包含通過下述方法制備的金屬多孔質薄板將含有金屬粉 末和發泡劑的淤漿成型為片狀，經由發泡工序后，使其干燥，將所得 成型體進行脫脂、焙燒。
22. 權利要求20或21的醫療器械的表面改性方法，其中，通過 刮板法將上述淤漿成型為片狀。
23. 權利要求20-22中^f壬一項的醫療器械的表面改性方法，其 中，上述接合為擴散接合。
全文摘要
本發明涉及醫療器械及其醫療器械的表面改性方法，所述醫療器械是使金屬多孔體32與醫療器械本體31表面的至少一部分接合而成，其特征在于上述金屬多孔體32是經過多層化而形成的。
文檔編號A61F2/28GK101336115SQ200680052069
公開日2008年12月31日 申請日期2006年12月5日 優先權日2005年12月5日
發明者加藤公明, 喜多晃一, 山本玲子, 田中順三 申請人:三菱麻鐵里亞爾株式會社