專利名稱：：改善hiv整合酶抑制劑的藥物動力學的方法改善HIV整合酶抑制劑的藥物動力學的方法發明的優先權本申請請求2005年12月30日提交的美國臨時專利申請60/755,039;2006年1月6日提交的60/756,631;和2006年2月1日提交的60/763,901的優先權。
背景技術：
：稱作人免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉錄病毒感染持續成為嚴重的人體健康問題。治療HIV感染的方法包括給予抑制對病毒生命周期而言必需的病毒酶活性的藥劑。利托那韋((2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-曱基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)-羰基)-L-纈氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-l，6-二苯基-3-羥基己烷)為HIV蛋白酶抑制劑，其可以通過國際專利申請公開號WO1994/14436和美國專利號5567823中公開的方法合成。作為蛋白酶抑制劑，利托那韋可以有效地抑制人體HIV感染。還顯示利托那韋為涉及許多藥物代謝途經的代謝酶細胞色素P450單加氧酶，特別是3A4同種型(CYP3A4)的抑制劑。參見美國專利第5541206,5635523，5648497，5674882，5846987和5886036號。蛋白酶抑制劑被細胞色素P450單加氧酶代謝，從而導致不良藥物動力學和需要比所需的更頻繁和更高的劑量。將抑制細胞色素P450單加氧酶代謝的藥劑和這類藥物聯合給予可以改善藥物的藥物動力學(例如半衰期和達到血漿濃度峰值所需時間的延長，以及血藥濃度增力口)。利托那韋可以用于改善細胞色素P450單加氧酶代謝的某些HIV蛋白酶抑制劑的藥物動力學。參見美國專利第6,037,157和6,703,403號。共同給予利托那韋與細胞色素P450單加氧酶，尤其是P4503A4同種型(同工酶)代謝的藥物可能導致這類藥物的藥物動力學改善。更具體地說，共同給予利托那韋與另一種由細胞色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑可能導致HIV蛋白酶抑制劑的藥物動力學改善。在這類聯合療法中，利托那韋可以用亞治療劑量，即低于有意義地抑制病毒復制的劑量使用，但也可以高至足以抑制細胞色素P450單加氧酶和加強其它HIV蛋白酶抑制劑的藥物動力學的劑量使用。已經將一系列4-氧代喹啉類，包括化合物6-(3-氯-2-氟千基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸鑒定為抗人免疫缺陷病毒(HIV)藥劑。參見2003年11月20日提交的順序號為10/492,833的美國專利申請，其以美國專利申請公布號2005/0239819公布。特別地，將6畫(3-氯-2-氟千基)畫l國[(2S)畫l畫羥基國3國甲基丁-2-基I-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸描述為對HIV的整合酶蛋白具有抑制活性。文獻同上。HIV屬于逆轉錄病毒家族并且為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體。因此，減少體內病毒荷載，病毒基因組或HIV復制的藥用物質可以有效治療或預防AIDS。目前，對可用于提高整合酶抑制劑，諸如6-(3-氯-2-氟芐基)-1-[(28)-1-羥基-3-曱基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸的生物利用度或吸收以增加其在患者中的治療作用的藥劑和方法存在需求。特別地，對改善這類整合酶抑制劑的藥物動力學以便可以通過每日一次給藥獲得可接受的治療作用的藥劑和方法存在需求。還普遍存在對改善可用于治療HIV感染的藥物(例如整合酶抑制劑)的藥物動力學的需求。
發明內容本發明涉及改善4-氧代喹啉類化合物的藥物動力學的方法。本發明進一步涉及抑制逆轉錄病毒整合酶，特別是抑制人免疫缺陷病毒(HIV)整合酶的方法和抑制逆轉錄病毒感染，特別是HIV感染的方法。本發明在一個實施方案中提供了可用于提高整合酶抑制劑，諸如6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-曱酸(化合物l)的生物利用度或吸收以便增加其在患者中的治療作用的藥劑和方法oo本發明在一個實施方案中提供了通過對患者給予所述的整合酶抑制劑與利托那韋或其藥學上可接受的鹽改善整合酶抑制劑，諸如化合物1的藥物動力學的方法。本發明在一個實施方案中提供了改善HIV整合酶抑制劑的藥物動力學的方法，它包括對需要該抑制劑的患者給予有效加強量的利托那韋或其藥學上可接受的鹽，使得該抑制劑具有比在不添加利托那韋情況下更有效的藥物動力學特性。本發明在另一個實施方案中提供了用于改善式(I)所示的4-氧代查啉類化合物的藥物動力學的方法(1)，其中環Cy為<:3-1()碳環基或雜環基，每個基團任選被1-5個選自基團A的取代基取代；所述的雜環基為包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和雜環；基團A為氰基，苯基，硝基，卣素，d-4烷基，卣代d-4烷基,面代d-4烷氧基，-ORal,國SR"，-NRalRa2，-CONRalRa2，-S02NRalRa2，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R"和R"相同或不同，并且各自為H，d-4垸基或節基；R"為d-4烷基；W選自基團B或為任選被l-3個選自卣素或基團B的取代基取代的d。。烷基；基團B為任選被l-5個選自基團A的取代基取代的C3-w碳環；任選被1-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；-OR";國SR";-NRa4Ra5;-CONRa4RaS;-S02NRa4Ra5;-CORa6;-NRa4CORa6;-S02Ra6;-NRa4S02Ra6;-COORa4;或-NRa5COORa6;R"和Ras相同或不同，并且各自為H;Ci-4坑基;任選被l-5個選自基團A的取代基取代的C3—1((碳環基；或任選被1-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；Ra6為Ci—4坑基;任選被l-5個選自基團A的取代基取代的<:3-1()碳環基；或任選被1-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；R2為H或Cw烷基；R"為H，氰基，羥基，氨基，硝基，卣素，d-4烷基，d-4烷氧基，C卜4烷基硫烷基，閨代d-4烷基或卣代d-4烷氧基；X為C畫R32或N;Y為C-R33或N;R"和R"相同或不同，并且各自為H;氛基;硝基；鹵素；任選被1-5個選自基團A的取代基取代的CV,o碳環基；任選被1-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；任選被1-3個選自卣素或基團B的取代基取代的d-w烷基；-ORa7;-SRa7;-NRa7Ra8;-NRa7CORa9;-COORa10;或-N=CH-NRal0Ra11;R"和Ras相同或不同并且各自選自H，基團B或任選被l-3個選自卣素或基團B的取代基取代的C"w烷基；R"為d-4烷基；且R"G和Ra"相同或不同，并且各自為H或C,-4烷基；該方法包括對有此需要的患者給予式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和利托那韋或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了改善式(I)的化合物的藥物動力學的方法，它包括對需要該化合物或其藥學上可接受的鹽的患者給予有效量的利托那韋或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了提高使用式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽治療的患者的該化合物的血藥濃度的方法，它包括對需要該化合物或其藥學上可接受的鹽的患者給予有效量的利托那韋或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了在需要這類治療的患者中抑制HIV整合酶的方法，它包括給予式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和有效量的利托那韋或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了提高患者中化合物1的生物利用度的方法。該方法包括對所述的患者與食物一起給予治療上有效量的化合物1。可以通過與如果不與食物一起給予所述化合物相比最大血漿濃度的增加或血漿濃度時間曲線下的面積(AUC)的增加，觀察化合物生物利用度的提高。本發明在一個實施方案中提供了提高化合物1在患者體內吸收的方法，它包括對該患者與食物一起給予治療上有效量的化合物1。可收。可以根據與如果不與食物一起給予所述化合物相比最大血漿濃度的增加或血漿濃度時間曲線下的面積(AUC)的增加，觀察吸收的提高。本發明在一個實施方案中提供了用于抑制患者逆轉錄病毒整合酶活性的方法，包括對該患者與食物一起給予治療上有效量的化合物1。本發明在一個實施方案中提供了用于治療或預防患者逆轉錄病毒感染的方法，包括對該患者與食物一起給予治療上有效量的化合物1。本發明在一個實施方案中提供了藥劑盒，它包括(1)包含化合物1或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物；(2)開處方的信息；和(3)容器。開處方的信息包括對患者涉及與食物一起給予化合物1的建議忠告或說明。本發明在另一個實施方案中提供了藥劑盒，它包括整合酶抑制劑，諸如化合物1，開處方的信息和容器，其中開處方的信息包括有關給予所述化合物以便改善其生物利用度的信息。本發明在一個實施方案中提供了通過對患者給予整合酶抑制劑與利托那韋或其藥學上可接受的鹽和食物，改善該整合酶抑制劑，諸如化合物1的藥物動力學的方法。本發明在一個實施方案中提供了提高化合物1在患者體內的生物利用度的方法，它包括對該患者給予治療上有效量的化合物1與利托那韋和食物。本發明在一個實施方案中提供了提高化合物1在患者中的吸收的方法，它包括對該患者給予治療上有效量的化合物1與利托那韋和食物。本發明在一個實施方案中提供了用于抑制患者中逆轉錄病毒整合酶活性的方法，它包括對該患者給予治療上有效量的化合物1與利托那韋和食物。本發明在一個實施方案中提供了用于治療或預防患者中逆轉錄病毒感染的方法，它包括對該患者給予治療上有效量的化合物1與利托那韋和食物。本發明在一個實施方案中提供了利托那韋或其藥學上可接受的鹽在制備用于改善HIV整合酶抑制劑(例如式(I)的化合物)或其藥學上可接受的鹽在患者中的生物利用度的藥劑中的用途。本發明在一個實施方案中提供了利托那韋或其藥學上可接受的鹽和式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于抑制患者中HIV整合酶的藥劑中的用途。本發明在一個實施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備用于提高該化合物生物利用度的藥劑中的用途，它包括對患者給予與食物一起給予的治療上有效量的所述化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基l-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽在制備用于提高該化合物在患者體內吸收的藥劑中的應用，它包括對該患者給予與食物一起給予的治療上有效量的所述化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟千基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽在制備用于抑制患者中逆轉錄病毒整合酶活性的藥劑中的用途，它包括對該患者給予與食物一起給予的治療上有效量的所述化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟節基)-1-[(28卜1-羥基-3-甲基丁-2-基卜7-曱氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防患者中逆轉錄病毒感染的藥劑中的用途，它包括對該患者給予與食物一起給予的治療上有效量的所述化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了藥劑盒，它包括(1)藥物組合物，它包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體；(2)開處方的信息；和(3)容器；其中開處方的信息包括有關與食物一起給予6-(3-氯-2-氟芐基)-l-(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基l-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽的建議。在一個實施方案中，該藥劑盒可以任選進一步包括利托那韋或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑用于在和利托那韋或其藥學上可接受的鹽以及食物一起給予時提高化合物6-(3_氯-2-氟千基)-1-[(28)-1-羥基-3-甲基丁-2-基卜7-曱氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸在患者體內的生物利用度。本發明在一個實施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟芐基)-1-[(28)-1-羥基-3-曱基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的應用，該藥劑用于在和利托那韋或其藥學上可接受的鹽以及食物一起給予時提高化合物6-(3-氯-2國氟芐基)-1-[(28)-1-羥基-3-曱基丁-2-基國7國甲氧基斗氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸在患者中的吸收。本發明在一個實施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟節基)-1-[(28)-1-羥基-3-曱基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑用于在和利托那韋或其藥學上可接受的鹽以及食物一起給予時，抑制患者中逆轉錄病毒整合酶的活性。本發明在一個實施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟千基)-1-[(28)-1-羥基-3-曱基丁-2-基1-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑用于在和利托那韋或其藥學上可接受的鹽以及食物一起給予時治療或預防患者中逆轉錄病毒感染。本發明在一個實施方案中提供了藥物組合物，它包含用于改善HIV整合酶抑制劑在患者體內的藥物動力學的利托那韋或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了藥物組合物，其包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物與食物一起給予用于提高所述化合物的生物利用度。本發明在一個實施方案中提供了藥物組合物，其包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物與食物一起給予用于提高所述化合物在患者體內的吸收。本發明在一個實施方案中提供了藥物組合物，其包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物與食物一起給予用于抑制患者中逆轉錄病毒整合酶的活性。本發明在一個實施方案中提供了藥物組合物，其包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基卜7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物與食物一起給予用于治療或預防患者中的逆轉錄病毒感染。本發明在一個實施方案中提供了抗逆轉錄病毒藥劑，其包含用于改善HIV整合酶抑制劑在患者體內的藥物動力學的利托那韋或其藥學上可接受的鹽。本發明在一個實施方案中提供了抗逆轉錄病毒藥劑組合物，其包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基l-7-曱氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽，該藥劑組合物與食物一起給予用于提高該化合物的生物利用度。本發明在一個實施方案中提供了抗逆轉錄病毒藥劑，其包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基I-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽，該藥劑與食物一起給予用于提高所述化合物在患者體內的吸收。本發明在一個實施方案中提供了抗逆轉錄病毒藥劑，其包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基l-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽，該藥劑與食物一起給予用于抑制患者中逆轉錄病毒整合酶的活性。本發明在一個實施方案中提供了抗逆轉錄病毒藥劑，其包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫奮啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽，該藥劑與食物一起給予用于治療或預防患者中的逆轉錄病毒感染。本發明在一個實施方案中提供了整合酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑與食物一起口服給予用于提高該整合酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽在治療整合酶反應性疾患(例如逆轉錄病毒感染，諸如HIV感染或AIDS)中的生物利用度。本發明在一個實施方案中提供了整合酶抑制劑(例如式(I)的化合物，諸如化合物l)或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑與食物一起口服給予用于提高該整合酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽在治療整合酶反應性疾患(例如逆轉錄病毒感染，諸如HIV感染或AIDS)中的吸收。本發明在一個實施方案中提供了整合酶抑制劑(例如式(I)的化合物，諸如化合物l)或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑與利托那韋或其藥學上可接受的鹽一起給藥，用于治療整合酶反應性疾患(例如逆轉錄病毒感染，諸如HIV感染或AIDS)。本發明在一個實施方案中提供了利托那韋或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑與整合酶抑制劑(例如式(I)的化合物，諸如化合物l)或其藥學上可接受的鹽一起給藥，用于治療整合酶反應性疾患(例如逆轉錄病毒感染，諸如HIV感染或AIDS)。本發明在一個實施方案中提供了整合酶抑制劑(例如式(I)的化合物，諸如化合物l)或其藥學上可接受的鹽和利托那韋或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑用于治療整合酶反應性疾患(例如逆轉錄病毒感染，諸如HIV感染或AIDS)。本發明在一個實施方案中提供了利托那韋或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑與整合酶抑制劑(例如式(I)的化合物，諸如化合物l)或其藥學上可接受的鹽一起給藥，用于治療整合酶反應性疾患(例如逆轉錄病毒感染，諸如HIV感染或AIDS)。本發明在一個實施方案中提供了整合酶抑制劑(例如式(I)的化合物，諸如化合物l)或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑與利托那韋或其藥學上可接受的鹽和食物一起給予，用于治療整合酶反應性疾患(例如逆轉錄病毒感染，諸如HIV感染或AIDS)。本發明在一個實施方案中提供了利托那韋或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑與整合酶抑制劑(例如式(I)的化合物，諸如化合物l)或其藥學上可接受的鹽和食物一起給予，用于治療整合酶反應性疾患(例如逆轉錄病毒感染，諸如HIV感染或AIDS).本文提供的本發明的描述明顯體現了本發明的這些和其它優點以及附加的發明特征。附圖簡述圖1為單獨的化合物1和化合物1與利托那韋聯用的血漿濃度與時間關系的示意圖。圖2為以6-(3-氯-2-氟千基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-曱氧基—4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸(化合物l)在其在禁食和攝食狀態下給藥后的血漿濃度的線性標度繪制的示意圖。圖3是實施例3的數據的圖解。圖4是實施例3的數據圖解。圖5是實施例3的數據圖解。利托那韋作用式(I)的化合物為HIV整合酶抑制劑。式(II)的化合物為特定的一組式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>114和116相同或不同且各自選自基團A;R5選自H或基團A;或W和R5—起構成與鍵合它們的苯環稠合的環；m為0-3;且R1，R31，1132和1133各自的定義與式(1)中的相同；條件是當m為2或3時，每個m的RM壬選相同或不同。優選的式(I)的化合物為化合物1:發明詳述其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>美國專利申請公開第US2005/0239819號描述了式(I)的化合物，本文將該申請完整地引入。在該文件的第76頁上的實施例4-32中可以找到化合物1。該文件中也描述了該化合物和式(I)和(II)的其它化合物的制備和使用方法。根據本發明的一個實施方案，公開了一種通過與藥物一起給予利托那韋或其藥學上可接受的鹽，改善該藥物(或其藥學上可接受的鹽)的藥物動力學的方法。該藥物優選為HIV整合酶抑制劑。此外，該藥物優選被細胞色素P450單加氧酶代謝。當給藥時，可以將兩種制劑配制成單獨的組合物，它們同時或在不同時間(例如同時，連續或依次)給藥或可以將它們配制成單一組合物并且給藥。美國專利第6，037，157和6，703，403號描述了^皮細胞色素P450單加氧酶代謝并且可以得益于與利托那韋一起給藥的某些HIV蛋白酶抑制劑，將這些文獻完整地引入本文作為參考。這些專利中描述了可以與利托那韋聯用的配制和給藥方案。在美國專利申請公開第US2004/0167124號中可找到HIV整合酶抑制劑的配制和給藥方案，將該文獻完整地引入本文作為參考。上述方案可以應用于本文所述的本發明。就聯合療法而言，例如，可以每天將約20mg至約500mg的式(I)或(II)的化合物，諸如化合物1，與約10mg至約1200mg的利托那韋聯合給藥。在本發明的一個具體的實施方案中，可以每天將約20mg至約500mg的式(I)或(II)的化合物，諸如化合物l，與約10mg至約600mg的利托那韋聯合給藥。在本發明的一個實施方案中，化合物1的適當劑量為約20mg，50mg，75mg，85mg，100mg，125mg，150mg，175mg或200mg,更特別為約85mg，約125mg或約150mg。在本發明的一個實施方案中，利托那韋的適當劑量為約20mg至約200mg，特別是約50mg至約125mg，更具體地說約100mg。不過，每種藥劑的更高和更低劑量可能是有效的。在每日給藥的一個實施方案中，化合物1和利托那韋的優選用量是可以在24小時期間維持化合物1的血濃度在1<:95之上(即蛋白質結合調節的體外IC95100nM)的劑量。在每日給藥的一個實施方案中，化合物1和利托那韋的優選用量為可以在24小時期間維持化合物1的血濃度在EC9。之上(即Emax模型中約170ng/ml)的劑量。在一個實施方案中，化合物1的優選用量是給予患者的可以使作為抗-HIV活性的HIVRNA的平均下降值大于1.51og^拷貝/ml，優選2.0logw的劑量。本發明在一個具體的實施方案中提供了一種通過給予或共同給予利托那韋或其藥學上可接受的鹽和HIV整合酶抑制劑(或其藥學上可接受的鹽)，尤其是被細胞色素P450單加氧酶，更特別是被同種型CYP3A4代謝的HIV整合酶抑制劑，在需要該治療的患者中改善該整合酶抑制劑的藥物動力學的方法。這類利托那韋或其藥學上可接受的鹽與被細胞色素P450單加氧酶代謝的HIV整合酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的聯合用藥可用于抑制患者的HIV整合酶并且還可用于抑制、治療或預防患者的HIV感染或AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)。患者包括任何生物，特別是哺乳動物(例如人)。本發明的一個方面提供了有效量的利托那韋加強HIV整合酶抑制劑的藥物動力學的用途。利托那韋的有效量，即強化HIV整合酶抑制劑所需的用量為與單獨使用時其特性相比，改善HIV整合酶抑制劑的藥物動力學特性必需的用量。與不添加利托那韋相比，該抑制劑有更好的有效藥物動力學特性。用于加強整合酶抑制劑的利托那韋的用量可以為亞治療性的(例如低于常規用于治療性治療患者HIV感染的利托那韋用量的劑量)。利托那韋的加強劑量對于治療HIV感染來說為亞治療性的，但高至足以實現對式(I)和(II)的化合物代謝進行調節，使得通過提高生物利用度，增加血藥濃度，增加半衰期，增加達到峰值血漿濃度的時間，增加/較快速抑制HIV整合酶，和/或降低全身清除率而加強所述化合物在患者中的接觸。化合物1為被細胞色素P450單加氧酶，特別是同種型CYP3A代謝的HIV整合酶抑制劑。目前已經發現利托那韋可以用于加強式(I)的化合物以及其它HIV整合酶抑制劑的藥物動力學。利托那韋特別適用于加強被細胞色素P450單加氧酶(例如同種型CYP3A)代謝的整合酶抑制劑的作用。這類加強作用的程度令人意外地明顯。利托那韋可以限制這些化合物的首過效應。利托那韋還可以限制這些化合物的次過(全身或肝代謝/清除)作用。按照本發明的方法，還可以將整合酶抑制劑(或式(I)的化合物)或其藥學上可接受的鹽與一種或多種其它可用于治療病毒感染的藥劑聯合給予，諸如司他夫定，恩曲他濱，替諾福韋，恩曲他濱，阿巴卡韋，拉米夫定，齊多夫定，去羥肌苷，扎昔他濱，疊氮膦(phosphazide)，依法韋侖，奈韋拉平，地拉韋定，替拉那韋，沙奎那韋，茚地那韋，阿扎那韋，奈芬那韋，氨普那韋，samprenavir，呋山那韋，洛匹那韋，利托那韋，恩夫韋肽，福齊夫定替酯，阿洛夫定，右艾夫西他濱，阿立他濱(Apricitabine)，氨多索韋，艾夫西他濱(ACH126443),拉西韋(Racivir)(外消旋FTC，PSI國5004)，MIV-210，KP-1461，磷夫定酯(fosalvudinetidoxil)(HDP99.0003)，AVX756，二氧戊環胸腺嘧咬(DOT)，TMC-254072,INK畫20，4'-Ed4T，TMC-125(依曲韋林)，卡普韋林，TMC-278(利匹韋林)，GW-695634，胡桐素A，BILR355BS和VRX840773或其藥學上可接受的鹽。盡管上述目錄包括幾種化合物的商品名，但是應理解涉及的商品名還包括其中的活性化學劑，與來源無關。本發明的藥劑盒還可以任選進一步包括一種或多種選自上述目錄的其它藥劑。在本發明的一個實施方案中，本發明的方法進一步包括給予選自如下中的一種或多種其它藥劑替諾福韋DF(TDF)，恩曲他濱(FTC)，齊多夫定(AZT)，去羥肌苷(ddl)，司他夫定(d4T)，阿巴卡韋(ABC)，阿扎那韋(ATV)，洛匹那韋(LPV),沙套那韋(SQV)，替拉那韋(TPV)，呋山那韋(FosAPV)和依法韋侖(EFV)。本發明的藥劑盒還可以進一步任選包括選自上述目錄的一種或多種其它藥劑。本發明還提供了藥劑盒，其包括(i)整合酶抑制劑(例如化合物1)或其藥學上可接受的鹽；(ii)利托那韋或其藥學上可接受的鹽；(iii)開處方的信息；和(iii)一個或多個容器。開處方的信息可以提供與本發明方法和/或如本文討論的其它方面一致的開處方信息。在本發明的一個實施方案中，開處方信息包括與利托那韋一起給予整合酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽以便改善該整合酶抑制劑的藥物動力學。實施例1.利托那韋對化合物1的藥物動力學的加強作用測定了共同給予100mg利托那韋(RTV)對化合物1的穩態藥物動力學的作用。還測定了化合物1的單劑量和多劑量藥物動力學。還測定了單獨給予的以及與RTV共同給予的化合物1的多劑量安全性。方法本研究為使用12位受試者進行的開放式標記，固定順序，交叉藥物動力學研究。受試者為年齡在18-45歲(含端值)的健康男性和非懷孕非泌乳女性。研究期限為20天，其中第1到第10天為第1期，第11到第20天為第2期，在第27天進行隨訪接觸。每天兩次在餐后即刻口服給予化合物1(100mg)和RTV(100mg。每天兩次在餐后即刻口服給予化合物1(100mg)。評價標準藥物動力學計算化合物l(如果可能，和代謝物)在血漿中的下列Gmax,Tmax,C最終，T最終，Gtau，入z,AU(To-最終，ATJC無窮大，%AUCexp，AUCtau，T1/2，Vz/F和CL/F。安全性在本研究過程中，通過在基線和不同時間點評價臨床實驗室試驗；定期體格檢查，包括生命體征；和整個研究過程記錄不良事件來評估安全性。統計方法藥物動力學使用描述性統計學概括化合物1和RTV的藥物動力學。此外，將使用適合于交叉設計的固定效應模型的參數(標準理論)方差分析(ANOVA)擬合成化合物1藥物動力學參數(AUC和C咖x)的自然對數轉化。使用每一治療對的幾何平均值比例的90%置信區間進行化合物1的多劑量與單劑量藥物動力學和化合物1與以及不與RTV共同給藥的多劑量藥物動力學比較。安全性在本藥物動力學研究中對安全性數據未進行統計推斷。結果藥物動力學結果在沒有RTV或在有作為單劑量(100mg,第11天)或多劑量(100mg，每日兩次，第20天)口服給藥的RTV存在下單次口服給予化合物1(100mg，第1天)和多次口服給予化合物1(100mg，每日兩次，第10天)后化合物1和RTV的平均(。/。CV)血漿藥物動力學參數如下。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>a就化合物1而言，AUC代表第1天時的AUC無窮大和第10，11和20天的AUCtau。bCtau代表第l，10，11和20天的給藥間隔結束時的濃度。c中位值(min，max)d就利托那韋而言，AUC代表第11天時的AUC無窮大和第20天的AUCtau。在單獨給予化合物1的過程中，與化合物1(第10天)的平均穩態暴露(AUCtau)比單劑量(第1天)后的平均暴露(AUC無窮大)低約20%,表明了化合物1代謝的自身誘導。共同給予RTV導致化合物1代謝的凈抑制，正如通過大于預測的穩態暴露和相對長的中位消除半衰期(9.5對比3.5小時，在穩態下)所證實的。在共同給予RTV后化合物1暴露的增加可能是因由于首過代謝減少而導致的口服生物利用度提高與全身清除率下降的組合所致，正如通過觀察到的T1/2的改變所顯示的。總之，這些數據支持RTV(例如低劑量RTV)作為化合物1的藥物動力學加強物使能夠，例如實現較高谷濃度和較低頻率的給藥間隔的用途。安全性結果對12位受試者中的4位(33%，5個事件)報導了單獨給予化合物1過程中和對12位受試者中的7位(58%，44個事件)在給予化合物l+RTV過程中的治療緊急性的不良事件(AEs)。在單獨給予化合物1的過程中未報導超過1位受試者的單個AE。在給予化合物l+RTV的過程中，最頻繁報導的治療緊急性的AE為4位受試者發生的惡心(33%)。大部分治療緊急性的AEs在嚴重性方面為輕度的(1級)并且無需療法即可自行恢復。在單獨給予化合物l后的12位受試者中的2位(17%，2個事件)和在給予化合物l+RTV后12位受試者中的5位(42%,21個事件)中報導了研究人員認為與研究藥物相關的治療緊急性的AEs。未報導在單獨給予化合物1后超過1位受試者中的與治療相關的AE。在給予化合物l+RTV后的超過l位受試者中報導的與治療相關的AEs為惡心(3位受試者)，嘔吐(2位受試者)，頭痛(2位受試者)和瘙癢(2位受試者)。在本研究中無嚴重不良事件發生，無受試者因不良事件而中斷，并且無妊娠發生。無受試者因臨床實驗室異常而停用研究藥物，并且沒有臨床實驗室異常報導為AE。結論共同給予RTV導致化合物1代謝的凈抑制和全身暴露，特別是谷濃度顯著增加。該數據支持了低劑量RTV作為化合物1的加強劑的應用。持續直到20天的化合物1的口服給藥(100mg，每日兩次)在研究受試者中得到了充分耐受。在單獨給予化合物l后，所有不良事件均為輕度和短暫的。持續直到10天的化合物1(100mg，每日兩次)和RTV(100mg，每日兩次)的同時口服給藥在研究受試者中總的來說得到了充分耐受。在給予化合物l+RTV后，報導的大部分不良事件均為輕度和短暫的并且總的來說與對RTV報導的那些一致。實施例2.在感染了HIV-1的受試者中口服給藥后化合物1的安全性，藥物動力學和抗病毒活性研究了目前未接受抗逆轉錄病毒療法的長期感染HIV-1的受試者中作為連續IO個每日劑量口服給藥的化合物1的安全性，耐受性和抗病毒活性(l，2和4群組每日兩次；3和5群組每日一次)。也考察了化合物1的藥物動力學和藥效學。方法研究為在目前未接受抗逆轉錄病毒療法的抗逆轉錄病毒首次實驗或發生HIV-感染的成年人中的雙盲，隨機化，安慰劑對照，序費群組，劑量歸類的化合物1療法的1/2期研究。在篩選時，受試者應具有210,000-^300,000個拷貝/mL的血漿HIV-1RNA載量和^200個細胞/mm3的CD4+細胞計數。在第1天開始用研究藥物或安慰劑治療攝食狀態中的5個連續群組的8位獨特的受試者(6位受試者使用活性劑且2位使用安慰劑)連接治療10天。監測給藥后至第21天的安全性，耐受性，藥物動力學和功效。5個群組中的活性劑治療如下第1群組，400mg化合物l，每曰兩次；第2群組，800mg化合物1，每日兩次；第3群組，800mg化合物1，每日一次；第4群組，200mg化合物1，每日兩次；第5群組，50mg化合物1+100mgRTV(RTV),各每日一次。在第5群組中的安慰劑組還接受100mgRTV。在每個群組中登記有8位受試者，2位使用安慰劑且6位使用活性劑(隨機化；48位，給藥40位)。評價每群組8位受試者(2位使用安慰劑，6位使用活性劑)的安全性，總計40位受試者。在第1天評價28位受試者的藥物動力學，在第10天評價30位受試者。評價30位受試者的藥物動力學并且評價40位受試者的HIV-1RNA。測定每群組8位受試者(2位使用安慰劑，6位使用活性劑)的功效，總計40位受試者。受試者為18-60歲(含端值)的男性和女性，它們均長期感染了HIV-1，并且目前未接受抗逆轉錄病毒療法，其中篩查血漿HIV-lRNA為210,000-《300，000個拷貝/mL且篩查CD4+細胞計數為2200個細胞/mm3。受試者已經進行抗逆轉錄病毒治療或首次接受抗逆轉錄病毒治療，但在90天基線(第O天)內不應接受抗病毒藥物。本研究期限為21天，其中10天治療且11天隨訪。在攝食狀態下口服給予50mg或200mg化合物1片劑。在攝食狀態下口服給予匹配的安慰劑。僅就第5群組而言，在攝食狀態下口服共同給予100mgRTV膠嚢。評價標準功效主要功效終點為從基線到第11天的最大HIV-1RNA下降值(log^拷貝數/mL)。對個體受試者而言最大的下降值為第2天到第11天之間從基線改變中的最大下降值。藥物動力學計算化合物1的下列血漿藥物動力學參數Cmax，Tmax，C最終，T最終,Ctau，人z，Ti/2AUCo-最終,AUC無窮大,%AUCexp，AUCtau，Vz/F和CL/F。測定化合物1在外周單核細胞(PBMC)中的濃度并且探查化合物1在PBMCs中的藥物動力學。安全性對安全性而言評價了不良事件，生命體征，心電圖，眼科檢查和臨床實驗室試驗。統計方法功效使用Wilcoxon秩和精確檢驗進行配對比較，比較安慰劑組(各來自合并的第l-4群組的2位受試者)和5個化合物1的劑量水平中的每個水平(在每一劑量水平下6位受試者)，以及在5個化合物1劑量水平進行各配對比較。將接受安慰劑+100mgRTV的2位受試者作為單獨組進行處理。低于檢測限(50個拷貝/mL)的HIV-1RNA值記作49個拷貝/mL。藥物動力學使用描述性統計學概括化合物1在血漿或外周血單核細胞中的藥物動力學參數。此外，對每一化合物1劑量水平而言，對藥物動力學參數(AUC和C,x)進行方差分析以便檢驗劑量比例性和穩態藥物動力學。如果合適，在這些分析中包括在第2，4，7，IO和11天測定的化合物1谷水平。安全性通過治療，系統器官類型和優選的用于治療緊急性的不良事件、與治療相關的不良事件、嚴重不良事件和導致停用研究藥物的不良事件的術語概括具有不良事件的受試者比例。使用MedicalDictionaryforRegulatoryActivities(MedDRA)8.1版編碼不良事件。不良事件的額外概述由最高等級，研究人員對與研究藥物的關系評估和對停用研究藥物的影響展示。根據原始測量尺度和毒性等級表示實驗室結果。通過訪問概括在定量實驗室試驗中從基線的改變。結果功效，藥物動力學和藥效學結果。將單獨給藥(200mg每日兩次，400mg每日兩次，800mg每日兩次或800mg每日一次)或50mg每曰一次與100mgRTV共同給藥時化合物1的穩態藥物動力學參數(平均值[%CV)和抗病毒活性列在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>a.將HIV-1RNA的最大下降值定義為以log1Q拷貝數/mL計在第2到第11天之間從基線的最大下降值。低于定量限(50個拷貝/mL)的HIV-1RNA值以49個拷貝/mL輸入。相對于安慰劑組，比較5個化合物1劑量水平和安慰劑+RTV組。b.基于雙側Wilcoxon秩和精確檢驗對連續數椐進行配對檢驗所得p-值，化合物1各劑量水平與安慰劑對比的p=0.0007。c.基于通過雙側Wilcoxon秩和精確檢驗計算的對連續數據進行配對檢驗的p值，對800mg化合物1每日一次與800mg化合物1每日兩次劑量水平與400mg化合物l每日兩次所得的p=0.0152。d.50mg化合物1+RTV劑量水平每日一次與安慰劑+RTV對比，p=0.0714;與200mg每日兩次對比，p=0.1797;與400mg每日兩次對比，p=0.9372;與800mg每日一次對比，p=0.0022;與800mg每日兩次對比，p=0.8182。e.百分比基于所有隨機化和治療的受試者。f.分別將相當于在第IO天(每日兩次給藥)或11天(每日一次給藥)采集的給藥間隔(tau)終止的12-和24-小時藥物動力學樣品指定為12或24小時標稱時間。化合物1單一療法在所有劑量下均比安慰劑顯著降低了HIV-lRNA水平(p〈0.0007)。在連續10天給藥過程中，400mg每日兩次，800mg每日兩次或50mg與100mgRTV每日一次共同給予的化合物1的劑量導致HIV-1RNA從基線的最大下降分別為-1.94±0.52，-1.91土0.60和-1.99±0.381og"拷貝數/mL(平均值士標準差)。在使用化合物1的IO天單一療法后，無受試者發生相當于在體外選擇實驗中觀察到的化合物1抗性突變或在使用其它實驗整合酶抑制劑選擇下發生的突變的HIV-1整合酶突變。隨著劑量上升(200，400和800mg每日兩次)，化合物1未表現出藥物動力學的與劑量比例的增加，并且表現出劑量依賴性代謝自身誘導。共同給予每日一次的50mg劑量的化合物1+100mgRTV導致CYP3A-介導的代謝的凈抑制和高度系統暴露，特別是谷濃度。在PBMCs中的藥物動力學發現與血漿藥物動力學數據一致。使用化合物1的C^值鑒定化合物1暴露-反應關系，所述的化合物1的C^值充分適合于具有ECs。為14.4ng/mL和具有與基線相比下降2.321og^拷貝數/inL的Emax。將觀察到的平均Ctau除以蛋白質結合調節的體外IC507.17ng/mL計算所得化合物1的估計抑制指數在400mg每日兩次，800mg每日兩次和50mg+RTV每日一次劑量水平下分別為5.9,6.7和18.8。化合物1在這些劑量下的谷濃度在整個給藥間隔也超過了蛋白質結合調整的體外IC9544.9ng/mL(100nM)。安全性結果大部分受試者發生治療緊急性不良事件，但頭痛和腹渴為在組內超過2位受試者報導的僅有的不良事件。在接受化合物1的受試者發生治療緊急性不良事件的發生率與安慰劑組中的發生率類似或低于安慰劑組中的發生率，并且不良事件的類型類似。在組內沒有超過2位受試者經歷被研究人員視為與研究藥物相關的不良事件，并且在組內僅2位受試者發生如下優選術語的3種治療相關的不良事件腹瀉(安慰劑)，惡心(安慰劑和200mg化合物l每日兩次)和疲勞(200mg化合物1每日兩次)。所有接受研究藥物的40受試者均完成了本研究。無劑量中斷，停藥或嚴重不良事件。5位受試者，即安慰劑組中2位受試者和安慰劑+RTV每日一次，400mg化合物1每日兩次和50mg化合物1+RTV每曰一次組各1位受試者具有治療緊急性3或4級實驗室異常。在安慰劑組中的3級實驗室異常之一，即未使用療法解決的高甘油三酯被研究人員視為與研究藥物無關的不良事件。使用化合物1治療的具有3級實驗室異常(未禁食的甘油三酯升高或血清淀粉酶升高)的2位受試者在基線也具有異常值。在本研究過程中未出現血液學和尿分析發現，生命體征，體重或心電圖和眼科檢查的臨床上相關改變。結論功效在200，400或800mg每曰兩次；綱mg每曰一次或50mg+100mgRTV每日一次劑量下對抗病毒首次應用或經歷HIV-感染的受試者連續給藥10天的單一療法與所有劑量水平下的安慰劑相比顯著減少了HIV-1RNA。400mg每日兩次，800mg每日兩次和50mg+100mgRTV每日一次的化合物1劑量導致從基線的平均下降值分別為-1.94，-1.91和-1.991ogw拷貝數/mL。直到第21天在任何受試者的整合酶基因中均未檢測到化合物1抗性突變。藥物動力學/藥效學化合物l表現出支持每日兩次單獨給藥或每日一次與低劑量的(100mg)RTV—起給藥的藥物動力學。使用充分適合于簡單E隨模型的化合物1的C^值鑒定化合物l暴露-反應關系。采用蛋白質結合調節的體外IC507.17ng/mL計算的化合物1的估計抑制指數在400mg每日兩次，800mg每日兩次和50mg+RTV每日一次劑量水平下分別為5.9，6.7和18.8。化合物1在這些劑量水平下的谷濃度就整個給藥間隔而言超過了蛋白質結合調整的體外IC9544.9ng/mL。安全性總的來說化合物1在所有劑量水平下為充分耐受的，其中無劑量中斷，停藥或嚴重不良事件。大部分不良事件為輕度的并且未經治療可自行恢復。最常見的治療緊急性的不良事件為頭痛，并且最常見的與治療相關的不良事件為惡心。不良事件的類型，頻率和嚴重性以及實驗室異常在活性劑與安慰劑組之間類似。實施例3.利托那韋劑量對化合物1的藥物動力學的影響評價了一定范圍的利托那韋(RTV)劑量(20，50，100和200mg每日一次)對化合物1的藥物動力學的影響。還使用CYP3A底物評價了一定范圍的RTV劑量(20，50，100和200mg每日一次)對肝細胞色素P4503A(CYP3A)活性的影響。還評價了一定范圍的RTV劑量與化合物1聯用的安全性和耐受性。方法對年齡在18-45歲(含端值)，基本上分布均勻的健康男性和非妊娠非泌乳女性受試者進行隨機化，開放式標記，單中心，多劑量的2組1期研究(2組中24位受試者(16位可評估)；每組中12位(8位可評估)受試者)。合格的受試者為按計劃首次給藥前不超過28天由研究人員進行篩查評估確定的男性和非妊娠非泌乳女性，受試者體重指數(BMI)的范圍是19《BMI《30,無重大疾病史且一般健康狀況良好。通過Cockroft-Gault(使用實際體重)估計的肌酸酐清除率為>80mL/分鐘。使用下列化合物1/r研究治療治療A:化合物1，1x125mg片+RTV20mg(將80mg/ml溶液稀釋后給20mg劑量)QD(兩種藥物均在上午給藥)。治療B:化合物1，1x125mg片+RTV50mg(將80mg/ml溶液稀釋后給50mg劑量)QD(兩種藥物均在上午給藥)。治療C:化合物1，1x125mg片+RTV100mg(用80mg/ml溶液給10mg劑量)QD(兩種藥物均在上午給藥)。治療D:化合物1，1x125mg片+RTV200mg(用80mg/ml溶液給200mg劑量)QD(兩種藥物均在上午給藥)。在每一研究治療中，首先給予RTV，隨后即刻給予化合物l。在第1天14:00和第11和21天給予化合物1/r后6小時對每位受試者給予咪達唑侖緩慢IV推注(MDZ;1分鐘期間1mg)，作為CYP3A活性的探針。在篩查程序和基線評價后，如下所述將合格的受試者隨機分成兩個治療組<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>所有化合物1/r劑量均在受試者吃完早飯、喝完240mL水后即刻給予。在第11和21天，按下列化合物1/r給藥后的時間點采集用于化合物1和RTV血漿濃度分析的系列血樣O(給藥前)，給藥后0.5，1，1.5,2，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，8，10，12，14，16，18和24小時。在第1，11和21天，按下列MDZ給藥后的時間點采集用于MDZ血漿濃度分析的系列血樣O(給藥前)，MDZ給藥后5分鐘，10分鐘，15分鐘，30分鐘和1，2，4,6，8，10，12和18小時。評估化合物1，RTV和MDZ的藥物動力學參數。在篩查時進行ECG評估。在篩查，基線和第10和20天時進行臨床實驗室檢驗，身體檢查和生命體征檢查(體溫，血壓，心率和呼吸率)。還在第1，11和21天的0小時(咪達唑侖給藥前)和咪達唑侖給藥后0.5，1.0,1.5和2.0小時進行生命體征檢查(體溫，血壓，心率和呼吸率)。測試產品，劑量和給藥方式1.化合物1，1x125mg片+RTV20mgQD(上午給藥)2.化合物l，lxl25mg片十RTV50mgQD(上午給藥)3.化合物1，1x125mg片+RTV200mgQD(上午給藥)在受試者完成標準化膳食后即刻給予所有的化合物1/r劑量。參比療法，劑量和給藥方式化合物1，1x125mg片+RTV100mgQD(上午給藥)在受試者完成標準化膳食后即刻給予所有的化合物1/r劑量。評價標準通過在本研究過程中不同時間點評價臨床實驗室檢驗，ECG，定期身體檢查，包括生命體征檢查并且通過記錄不良事件來評價安全性。計算下列血漿藥物動力學參數就化合物1和RTV而言Cmax，Tmax，C最終，T最終,Ctau，Xz，AUCtau，T衛/2,CL7FVz/F。就MDZ而言AUC。-最終，AUC無究大，％AUCexp，C最終，T最終，入z，T1/2,CL/F和Vz。統計學方法使用描述性統計學，根據受試者和RTV劑量水平概括化合物1,RTV和MDZ的安全性和藥物動力學參數。使用來自所有治療的化合物1藥物動力學參數(AUC，C,x和Ctau)擬合能力模型和/或ANOVA模型(如果合適)。根據相應的90。/。CI估計群體平均斜率。本研究依據良好臨床試驗規范(GCPs)的指導原則進行。結果本研究的結果如下面的3張表3A-3C和圖3-5所示。表3A:平均(CV。/。)MDZPK參數<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>所有+RTV劑量不同于單獨的MDZ(p<0.05)2與20mg相比p<0.05，彼此相比p=ns表3B;平均(CV。/。)化合物1參數<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>IQ和IC95倍數基于在PBMCs中的蛋白質結合調整的ICs。和IC1就所有？1<:參數而言，RTV50，100和200mg不同于20mg2與50mg相比P<0.05表3C:平均(CVV"RTVPK參數<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>-在某些受試者中到16小時時RTV暴露為非劑量成比例的，在20mg與BLQ濃度下暴露極低(<0.5ng/ml)-Tw和MDZ清除率數據提示RTV首過效應具有劑量依賴性-在劑量<100mg下CV。/。較高實施例4恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯和利托那韋-加強的化合物1的共同給藥每日一次給予化合物1與低劑量的利托那韋不僅顯著加強暴露而且凈抑制代謝(10-16倍)。另外，每日一次利托那韋-加強的化合物1達到了高谷濃度，從而導致抑制指數(使用蛋白質結合調整的ICso)是化合物1的未加強給藥方案的3倍以上，由此在一定程度上允許晚給藥或不給藥，為患者提供便利給藥方案。利托那韋-加強的化合物l作為來自具有強效的短期活性，有利的安全特性和支持方案依從性的簡單的每日一次給藥方案的新治療類型的新藥劑，為治療HIV,包括治療經歷多種類型的患者，提供了巨大潛力。恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯(FTC/TDF)的固定劑量組合為簡單高效的NRTI聯合用藥，它具有優于胸苷類似物的安全特性，并且由美國衛生和人類服務部(UnitedStatesDepartmentofHealthandHumanServices)推薦為首次接受治療和經歷過治療的成年和青少年H1V患者的優選核苷(核苷酸)主藥。進行本研究部分是為了評價臨床上相關藥物-藥物在其共同給藥時的相互作用的可能性。為評價藥物動力學(PK)相互作用，本研究使用健康受試者除去了與背景方案相關的潛在混雜因素并且避免了在HIV患者中治療方案的短期改變。因此，檢查了恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯(FTC/TDF)與HIV整合酶抑制劑利托那韋-加強的化合物l(化合物1/r)之間臨床上相關的藥物-藥物相互作用的可能性。對健康成年人給予FTC/TDF(200mg/300mg;每日一次)7天，隨后在攝食狀態下以交叉方式隨機依次接受化合物1/r(50mg/100mg;每日一次)和化合物1/r+FTC/TDF10天。在第7,17和27天時進行藥物動力學(PK)血液抽取。將對FTC,替諾福韋(TFV)和化合物1而言無PK改變定義為主要PK參數70-143。/。的幾何平均比(GMR;共同給藥；單獨)的90。/o置信區間(CI):觀察到的最大血漿濃度(C隨)，給藥間隔內血漿濃度-時間曲線下的面積(AUCtau)和谷濃度(Ctau)。26位登記的受試者中有24位完成了本研究，其中無嚴重不良事件(嚴重性AEs)或因AEs停藥。FTC，TFV和化合物1PK在共同給藥過程中不受影響，所有三種主要參數均滿足等效性方案定義并且還滿足更嚴格的生物等效性標準(90%CI;80-125%)。FTC和TFVPK參數與歷史值相當。FTC/TDF與化合物1/r在其共同給藥時無臨床上相關的藥物-藥物相互作用。實施例5利托那韋-加強的HIV整合酶抑制劑化合物1/r與齊多夫定(ZDV)之間無臨床上相關的藥物-藥物相互作用齊多夫定為用于HIV患者的NRTI。在隨機化研究中測定了齊多夫定與化合物1/r之間藥物相互作用的可能性。評價了齊多夫定或化合物1的藥物動力學在共同給予齊多夫定+化合物1/r后與單獨給藥相比，是否受到影響。此外，評價了齊多夫定+化合物1/r的共同給藥的安全性。如下所述，齊多夫定與化合物1/r之間不存在臨床上相關的藥物動力學藥物-藥物相互作用。齊多夫定和化合物1/r的共同給藥是安全的和充分耐受的。化合物1表現出支持每日一次給藥的半衰期，這種每日一次給藥持續直到給藥后的48小時。將研究藥物(化合物1/r200/100mgQD，ZDV300mgBID)與膳食(~400kcal，13g脂肪)一起給予。在12(ZDV)或24小時(化合物1/r)期間進行藥物動力學(PK)取樣。在第27天給藥后測定化合物1的48小時PK特性。使用驗證的LC/MS/MS測定法測定ZDV，G-ZDV和化合物1血漿水平。使用WinNonlinTM5.0.1(PharsightCorporation,MountainView,CA,USA)評估PK參數。就AUCtau，Cmax和C^(僅化合物l)的幾何平均比(GMR)而言，將90。/。置信區間(CI)的等效性范圍設定在70%-""/。(共同給藥；單獨)。人口統計數據。登記28位受試者并且24位受試者完成了本研究(12位男性，12位女性；平均年齡；31歲(范圍20歲-42歲)；平均體重70.2kg(范圍50.9kg-101kg);種族20位西班牙人，4位高加索人)。安全性。無3/4級不良事件(AEs)或嚴重不良事件。有4位停藥；妊娠(l)，退出知情同意(l)，嘔吐(l;ZDV+化合物1/r組(arm))，腹脹(l;ZDV組)。總的來說單獨和聯合給予化合物1/r和ZDV為充分耐受的。治療組中出現最頻繁的AEs為頭痛和惡性。所有的AEs均為輕度到中度并且在治療時得到解決。藥物動力學結果。ZDV，G-ZDV和化合物1AUCtau，Cmax和Ctau(僅化合物1)90%CI在預定的PK等效性范圍內，其中ZDV和G-ZDVPK與歷史值類似。食物效應本發明還提供了用于改善化合物l在對患者給藥后的藥物動力學特性的方法。本發明還提供了用于改善化合物l在治療或預防疾病，病癥和疾患中的治療有效性的方法。疾病，病癥或疾患的實例包括，但不限于逆轉錄病毒感染或與逆轉錄病毒感染相關的疾病，病癥或疾患。還可以對患者給予化合物1以便抑制逆轉錄病毒整合酶的活性。在本發明的一個實施方案中，所述的逆轉錄病毒為HIV。以前沒有進行評價食物對化合物1藥物動力學影響的藥物動力學研究。一般而言，食物對活性劑的生物利用度和吸收具有可變的影響。藥物-食物相互作用可能導致全身藥物利用度下降，延緩或增加。例如，參見Welling,Clin.Pharmacokinet.，9;404-434(1984)。已經發現在這類患者中提高化合物1的治療有效性的方法中，可以將化合物l給予患者。當與食物一起給藥時，化合物l在患者中表現出提高的生物利用度和吸收。因此，本發明提供了提高化合物1在患者中的生物利用度和吸收的方法，它包括與食物一起對該患者給予治療上有效量的化合物1。化合物1描述在2003年11月20日提交的順序號為10/492,833的美國專利申請(美國專利申請公開號為2005/0239819)和2005年5月20日提交的順序號為11/133,463的美國專利申請(美國專利申請公開號為2005/0288326)中，將這些文獻完整地引入本文作為參考。化合物1以至少三種不同晶型存在。晶型I，II和III描述在公開號為WO05/113508的國際專利申請中，也將該文獻完整地引入本文作為參考。這三種晶型可通過差示掃描熱計(DSC)和X射線粉末衍射儀(XRD)區分。這些晶型中的任何一種均可以用于本發明。在本發明的一個實施方案中，對患者給予晶型II或III或其混合晶體。盡管化合物1的給藥為本發明的一個具體實施方案，但是本發明還關注其它產生化合物1的化合物，例如化合物1的前體藥物的給藥。例如，這類前體藥物可以包括具有保護基，但在患者的機體中(即在體內)仍然導致化合物l形成的化合物。羧酸保護基包括，例如烷基酯類和千基酯類，它們可以分別通過酸或堿和氫解被除去。此外，可以按照本發明的方法給予可以在體內解離生成化合物1的具有任何有機殘基的化合物。因此，本發明還關注化合物l'的給藥(其中R'表示有機殘基)以便得到化合物1(化合物r)本發明進一步關注化合物i的藥學上可接受的鹽的給藥。例如，可以通過使化合物i與無機酸，有機酸，無機堿，有機堿或氨基酸反應獲得化合物i的藥學上可接受的鹽，所述的無機酸諸如鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等；所述的有機酸如草酸，丙二酸，檸檬酸，富馬酸，乳酸，蘋果酸，琥珀酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，抗壞血酸，曱磺酸，千磺酸等；所述的無機堿諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鎂，氫氧化銨等；所述的有機堿諸如曱胺，二乙胺，三乙胺，三乙醇胺，乙二胺，三(羥甲基)甲胺，胍，膽堿，辛可寧等；所述的氨基酸諸如賴氨酸，精氨酸，丙氨酸等。本發明還包括化合物1的含水的產物和溶劑合物，諸如水合物的給藥等。因此，本文所用的"給予..，化合物l"意指給予在體內提供化合物1的任何化合物1形式。本文所用的術語，'生物利用度，'意指活性組分從藥物產品中釋放并且在作用部位變得可利用的速度和程度。參見U.S.CodeofFederalRegulations,Title21，Part320.1(2001ed.)。t尤口月l劑型而言，生物利用度涉及活性組分從口服劑型，例如片劑中釋放并且運動至作用部位，例如吸收入全身循環的過程。因此，術語"吸收"意指化合物1在其作用部位上，例如血流或免疫細胞，諸如T細胞或巨噬細胞中的存在。本文所用的術語"與食物一起"或，，攝食"意指從化合物1的給藥前約1小時到化合物1的給藥后約2小時之間的期限過程中消耗食物的情況。在另一個實施方案中，"與食物一起"或"攝食"意指從消耗食物前約1小時到消耗食物后約2小時之間的過程中給予化合物1的情況。本文所用的"食物"意指液體和固體食物。食物還可以為低脂肪膳食，高脂肪膳食，易于消化的食物或不易消化的食物。在本發明的一個實施方案中，食物為具有足夠體積和脂肪含量的在胃中不能快速溶解和吸收的固體食物。食物可以為膳食，諸如早餐，中餐或晚餐。另外，可以通過機械給予，例如通過靜脈內，由患者非自愿地消耗來消耗食物。可選擇地，患者可以自愿消耗食物。可以當天的任何時間與食物一起給予化合物1。一般可以在化合物1的給藥前約1小時到化合物1的給藥后約2小時之間期間的任何時間消耗食物。例如，可以在化合物1給藥前約1小時，約45分鐘，約30分鐘，約15分鐘，約IO分鐘或約5分鐘時間段內消耗食物。類似地，可以在化合物l給藥后約5分鐘，約10分鐘，約15分鐘，約30分鐘，約45分鐘，約1小時，約1.25小時，約1.5小時，約1.75小時或約2小時消耗食物。在另一個實施方案中，"與食物一起"或"攝食"意指從消耗食物前約1小時到消耗食物后約2小時之間的期限過程中給予化合物l的情況。例如，可以在消耗食物前約1小時，約45分鐘，約30分鐘，約15分鐘，約IO分鐘或約5分鐘的時間段內給予化合物1。類似地，可以在消耗食物后約5分鐘，約10分鐘，約15分鐘，約30分鐘，約45分鐘，約l小時，約1.25小時，約1.5小時，約1.75小時或約2小時的時間段內給予化合物1。在本發明的另一個實施方案中，可以在攝食后即刻(例如在攝食后約1分鐘內)直到攝食后約l小時給予化合物l。理想地，基本上與食物同時給予化合物1。本文所用的術語"不與食物一起"或"禁食"意指在化合物1給藥前約1小時到化合物l給藥后約2小時的時間段內不消耗食物的情況。本發明的方法包括給予治療上有效量的化合物1。就與食物一起給予單一化合物1而言，化合物1對患者給藥的治療上有效量的適當劑量在約10mg至約2000mg/天。在本發明的一個實施方案中，適當劑量約為400mg至約1600mg/天。在本發明的另一個實施方案中，適當劑量約為600mg至約1200mg/天。在本發明的另一個實施方案中，適當劑量約為約800mg/天。如果需要，可以將化合物1的有效每日劑量作為在全天內以適當間隔單獨給予的兩次，三次，四次，五次，六次或六次以上的亞劑量(sub-dose)任選在單位劑型中給藥。按照本發明的方法，可以將化合物1與食物一起以每天多次或可選擇地每天一次給予。在本發明的一個實施方案中，將化合物1與食物一起每天給予一次或兩次。本文所用的術語，，單位劑型"意指對患者給予的化合物1的形式。單位劑型可以為，例如丸劑，膠嚢或片劑。在本發明的一個實施方案中，單位劑型為片劑。在本發明的一個實施方案中，單位劑型包含約10mg至約2000mg的化合物l。在本發明的一個實施方案中，單位劑型包含約50mg或200mg的化合物1且為片劑形式。在本發明的另一個實施方案中，單位劑型包含約125mg或150mg的化合物l且為片劑形式。在本發明的另一個實施方案中，化合物的純度不低于95%。更優選，化合物1的純度不低于98%。可以將化合物1在血流中的濃度測定為血漿濃度(ng/mL)。用于測定血漿濃度的藥物動力學參數包括，但不限于觀察到的最大血漿濃度(Cmax)，從0時到最終可定量的時間點(AUC(M)的血漿濃度時間曲線下的面積(AUC)，從0時到無窮大(AUC。,無窮大)的AUC，給藥后觀察到的最大血漿濃度的時間(U和化合物1在血漿中的半衰期(11/2)。與化合物1不和食物一起給予時的值相比，化合物l與食物一起給予導致化合物1的C^和/或AUC。m增加，這證實化合物1的生物利用度提高。按照本發明的方法與食物一起給予化合物1還可以增加化合物1的吸收。可以根據在化合物1給藥后隨時間獲得的在血流中的濃度測定化合物1的吸收。還可以根據與化合物1不和食物一起給予相比化合物1的C咖x和/或AUC。-無窮w增加來證實化合物1與食物一起給予所導致的吸收增加。本發明還提供了治療或預防疾病，病癥和疾患的方法。疾病，病癥或疾患的實例包括，但不限于逆轉錄病毒感染或與逆轉錄病毒感染相關的疾病，病癥或疾患。逆轉錄病毒為RNA病毒并且一般分類成a逆轉錄病毒、p逆轉錄病毒、5逆轉錄病毒、s逆轉錄病毒、Y逆轉錄病毒、慢病毒和泡沫病毒科。逆轉錄病毒的實例包括，但不限于人免疫缺陷病毒(HIV),人T-淋巴細胞病毒(HTLV)，勞斯肉瘤病毒(RSV)和禽類白血病病毒。一般而言，逆轉錄病毒基因組有三種基因編碼成熟病毒的蛋白質即編碼病毒核心和結構蛋白的gag(族特異性抗原)基因；編碼病毒酶，包括逆轉錄酶，蛋白酶和整合酶的pol(聚合酶)基因；和編碼逆轉錄病毒表面蛋白的env(包膜)基因。逆轉錄病毒通過將RNA和pol產物(除了其它物質以外)的復合物等釋》文入宿主細胞粘著并且侵入宿主細胞。逆錄酶隨后由病毒RNA產生雙鏈DNA。該雙鏈DNA被輸入宿主細胞核并且由病毒整合酶整合入宿主細胞基因組。由整合DNA在整合病毒DNA被宿主細胞聚合酶轉化成mRNA和病毒蛋白酶作用產生病毒形成必不可少的蛋白質時，形成新生病毒。病毒顆粒進行芽殖并且從宿主細胞中釋放而形成成熟病毒。本發明的一個實施方案提供了用于抑制患者逆轉錄病毒整合酶活性的方法，它包括對該患者與食物一起給予治療上有效量的化合物1。在本發明的一個具體的實施方案中，所述的逆轉錄病毒為HIV。本文所用的"抑制"意指至少一種與蛋白質，酶或任何其它化合物相關的活性的下降或終止。本發明的另一個實施方案提供了用于治療或預防逆轉錄病毒感染的方法，它包括對患者與食物一起給予治療上有效量的化合物1。在本發明的一個具體的實施方案中，'所述的逆轉錄病毒為HIV。可以以任何常規方式給予化合物1。盡管能夠將化合物1作為原料化合物給予，但是優選將其作為藥物組合物給予。"包含化合物1的藥物組合物"意指包含化合物1或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的栽體或賦形劑和任選其它治療劑和/或成分的藥物組合物。所述的鹽，載體或賦形劑必須是可接受的，其含義為與其它組分相容并且對其接受者而言無害。用于口服給藥的載體或賦形劑的實例包括玉米淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石粉，微晶纖維素，硬脂酸、聚維酮，交聚維酮，磷酸氫鈣，羥基乙酸淀粉鈉，羥丙基纖維素(例如低取代的羥丙基纖維素)，羥丙基曱基纖維素(例如羥丙基曱基纖維素2910)和十二烷基-危酸鈉。可以通過任何合適的方法制備藥物組合物，諸如藥劑學領域那些眾所周知的方法，例如，諸如描述在Gennaro等的Remington'sPharmaceuticalSciences(18thed.，MackPublishingCo.，1990)，尤其是笫8部分；PharmaceuticalPreparationsandtheirManufacture中的那些方法。這類方法包括將化合物1與載體或賦形劑和任選一種或多種輔助組分混合的步驟。這類輔助組分包括本領域中常用的那些組分，諸如填充劑、粘合劑，稀釋劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑，矯p木劑和濕潤劑。藥物組合物可以在一定時間期限內提供化合物1的控釋，緩釋或持續釋放。與常用制劑相比，化合物l的控釋，緩釋或持續釋放可以維持化合物1在患者血流中更長的時間。藥物組合物包括，但不限于包衣片，丸粒和膠嚢以及化合物1在介質中的分散體，所述的介質不溶于生理流體，或其中治療化合物在藥物組合物因機械，化學或酶促活性而降解后釋放。本發明的藥物組合物可以為，例如丸劑，膠嚢或片劑形式，它們各自包含預定量的化合物1且優選包衣以便易于吞咽，呈粉末或顆粒形式或溶液或混懸液形式。在本發明的一個實施方案中，藥物組合物為包含化合物1和本文實施例中所述并使用的成分的片劑形式。就口服給藥而言，細粉或顆粒可以包含稀釋劑，分散劑和或表面活性劑并且可以存在于例如水或糖漿中，以干燥狀態存在于膠囊或小藥嚢中，或存在于非水溶液或混懸液中，其中可以包括懸浮劑，或存在于片劑中，其中可以包括粘合劑和潤滑劑，藥物組合物還可以包括額外的成分，諸如甜味劑，矯味劑，防腐劑(例如抗微生物防腐劑)，懸浮劑，增稠劑和/或乳化劑。當以液體溶液或混懸液形式給藥時，制劑可以包含化合物1和純水。在液體溶液或混懸液中任選的成分包括合適的甜味劑，矯味劑，防腐劑(例如抗微生物防腐劑)，緩沖劑，溶劑，及其混合物。制劑的成分可以具有一種以上功能。例如，合適的緩沖劑也可以作為矯味劑和甜味劑起作用。合適的甜味劑包括，例如糖精鈉，蔗糖和甘露糖醇。可以使用兩種或更多種甜味劑的混合物。甜味劑或其混合物一般以占總組合物重量約0.001%至約70%的量存在。合適的矯^未劑可以存在于藥物組合物中以便提供櫻桃香味，棉糖香味或其它合適的香味，以使該藥物組合物易于為患者攝入。矯味劑或其混合物一般以占總組合物重量約0.0001%至約5%的量存在。合適的防腐劑包括，例如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯甲酸鈉和苯扎氯銨。可以使用兩種或更多種防腐劑的混合物。防腐劑或其混合物一般以占總組合物重量約0.0001%至約2%的量存在。合適的緩沖劑包括，例如檸檬酸，檸檬酸鈉，磷酸，磷酸鉀和不同的其它酸和鹽。可以使用兩種或更多種緩沖劑的混合物。緩沖劑或其混合物一般以占總組合物重量約0.001%至約4%的量存在。用于液體溶液或混懸液的合適的溶劑包括，例如山梨醇，甘油，丙二醇和水。可以使用兩種或更多種溶劑的混合物。溶劑或溶劑系統一般以占總組合物重量約1%至約卯％的量存在。可以將藥物組合物與助劑共同給予。例如，可以將非離子型表面活性劑，諸如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚與藥物組合物共同給予或摻入藥物組合物，以人為增加腸壁滲透性。還可以將酶抑制劑與藥物組合物一起給予或摻入藥物組合物。本發明還提供了藥劑盒(kit)，其包括(i)包含化合物l或其藥學上可接受的鹽和其藥學上可接受的載體的藥物組合物，(ii)開處方的信息；和(iii)容器。開處方的信息可以提供與本發明方法和/或本文以其它方式討論的方法一致的開處方信息。在本發明的一個實施方案中，開處方信息包括與食物一起口服給予化合物1，以便改善化合物1的生物利用度和吸收。可以將化合物1在合并有開處方信息的容器中提供給患者，所述的開處方的信息建議患者與食物一起口服施用化合物1并且還可以解釋如此給藥將提高化合物1的生物利用度。還可以將化合物1在合并有開處方信息的容器中提供給患者，所述的開處方的信息建議患者與食物一起施用化合物1導致化合物1的吸收增加，正如根據化合物1的最大血漿濃度比在禁食狀態下給予該化合物增加所反映出的。通過下列實施例舉例說明食物對化合物1的藥物動力學特性和化合物1的治療有效性的影響，這些實施例不以任何方式起限定作用。實施例6為了臨床研究化合物1，將化合物1制成50mg和200mg片劑的單位劑型。化合物1以晶型I，晶型II和晶型III存在。晶型III用于最終的制劑，但晶型II或晶型II和晶型III的混合晶體也用于配制研究中。化合物1的200mg片劑的制備。200mg片劑的最終組成如表1中所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>i在加工過程中除去純水。首先使用氣流粉碎機使化合物1微粉化。將微粉化化合物與D-甘露糖醇(日本藥典JP)，交聚維酮(日本藥用輔料，JPE)和輕無水硅酸(JP)在聚乙烯(PE)袋中混合且然后使其通過500|Lim篩三次。通過攪拌單獨將羥丙基甲基纖維素(HPMC)2910(3mmVs)(JP)溶于純水并且加入十二烷基硫酸鈉(JP)使之溶解。將D-甘露糖醇/交聚維酮/輕無水硅酸/化合物1混合物放入流化床制粒機并且使用HPMC/十二烷基硫酸鈉溶液制粒。在制粒后，在相同制粒機中干燥濕顆粒。使千燥的顆粒通過500拜篩。然后將過篩的顆粒與交聯羧曱基纖維素鈉(JPE)在PE袋中混合并且向袋中加入硬脂酸鎂(JP)。使用旋轉式壓片機將該顆粒壓制成片劑。將20片包裝在含有干燥劑和墊層材料(PE片)的玻璃瓶中并且用聚丙烯(PP)螺旋帽封蓋。化合物1的50mg片劑的制備。50mg片劑的最終組成如表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>i在加工過程中除去純水。50mg片劑的大小和重量與200mg片劑相同。為了筒化制備過程，通過使用如上所述制備的化合物1的過篩顆粒作為原料并且用直接壓制賦形劑稀釋該顆粒進行50mg片劑配制。因與化合物1的相容性并且片劑的可壓制性和崩解特性，將D-甘露糖醇和微晶纖維素選作稀釋賦形劑。表3顯示了使用化合物1過篩的顆粒作為原料的片劑組成。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>將上述制備的過篩顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉(JPE)，D-甘露糖醇(JP)和微晶纖維素(JP)在PE袋中混合，隨后向袋中添加硬脂酸鎂(JP)。然后使用旋轉式壓片機將顆粒壓制成片劑。將20片包裝在含有干燥劑和墊層材料(PE片)的玻璃瓶中并且用聚丙烯(PP)螺旋帽封蓋。實施例7在對32位日本男性健康志愿者進行的單盲，隨機化，安慰劑對照的單次口服劑量逐步上升研究中鑒定食物對化合物1的藥物動力學特性的影響。使用下列標準選擇本研究的受試者(1)年齡在20-35歲的健康日本男性；(2)體重指數(BMI)為18.5-25.0，其中BMI^體重(kg)/身高(m)2;和(3)在參與本研究前得到書面知情同意的受試者。作為較大研究的組成部分，8位受試者(6位使用活性劑且2位使用安慰劑)在禁食和攝食狀態下接受400mg劑量。在400mg禁食群組中的受試者在清除期(一般在初始給藥后最少IO天)后與早餐一起接受額外的400mg劑量。將2次劑量之間IO天的間隔視為適合于消除任何受試者內部的殘留(carryover)效應。為較大研究的食物作用成分給予的治療期限，劑量，給藥方式和產品如表4中所示。表4治療期限單劑量給藥方式禁食，口服給藥攝食，口服給藥劑量(mg)400400給予的產品化合物1200mg或安慰劑片片劑數量22將受試者在給藥前的當天("第-l天")下午收入醫療機構。在住院后的當天("第1天")給予化合物1或安慰劑。在給藥后當天("第2天")讓受試者出院。因此，受試者總計住院3天。在給藥后6-8天("第7-9天")進行安全性隨訪評價。使用200mL水口服給予化合物1或安慰劑。對每位受試者在每個治療期限中給予類似次數的劑量。所有受試者在給藥前的當天(第-l天)晚餐后禁食和流體，直到第1天早餐(對在攝食狀態下接受化合物1或安慰劑的受試者而言)或在第1天午餐時間(對禁食狀態下的受試者而言)為止。當在攝食狀態下對受試者給予化合物1時，他們在給藥前約30分鐘接受早餐。早餐由如下物質組成160mL蘋果汁煮雞蛋(50g)面包巻(105g)8g黃油14g草莓醬總能量含量574.6Kcal;總脂肪含量21.4g(總卡路里的33%);總蛋白17.5g(總卡路里的12%);總碳水化合物79.0g(總卡路里的55%)。在給藥前和在給藥后的如下時間采集用于藥物動力學分析的血樣給藥前1.5小時，給藥后0.25,0.5，1，2,3,4，6，8，12和24小時。在每個研究組中對化合物1計算下列藥物動力學參數(攝食和禁食條件)tmax觀察到的最大血漿濃度的時間；Cmax觀察到的最大血漿濃度；T1/2lz末期中的消除半衰期；AUCo.tz從0時到最終可定量的濃度(AUC(O-tz))的血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC);和AUCV無窮大從O-無窮大的AUC。通過下列測定法測定化合物1的血漿濃度。從給予化合物1的健康受試者中分離血漿樣品。通過使用Empore，DiskPlate(C8SD)固相提取來提取血漿樣品且然后通過高效液相色謙法/串連質i瞽法(LC/MS/MS)(Waters生產的HPLC2795型分離組件；MDSSCIEX生產的API4000型質鐠儀)測定。分別使用電噴射離子化和應用多重反應監測的陽離子檢測進行電離和檢測。在選擇性，線性，定量下限(LLOQ),測定法內和測定法間的精確度和準確度，標準溶液穩定性，基質穩定性，制備后穩定性，回收和稀釋完整性方面驗證了這種分析方法，并且在使用50nL人血漿時，將其視為用于測定1-1000ng/mL濃度范圍內的化合物1的充分合理的方法。向摻入了90%乙腈和20mmol/L甲酸銨-甲酸緩沖液(pH3.0)/乙腈(10:90,v/v)各10mL的50pL血漿樣品中各自加入10內標溶液。向這些樣品中加入200nL溶在10。/o乙腈中的0.1%曱酸。然后將這些溶液混合10秒并且在4。C下以10,000rpm離心5分鐘。將250上清液等分部分加入到EmporeDiskPlate(C8SD)(在這一次序中以150nL乙腈和200jaL0.1。/。甲酸調節)中。用200^L在20%乙腈中的0.1%甲酸將平板洗滌兩次并且用100溶在80%乙腈中的0.1%曱酸洗脫兩次(總計用200nL)。向洗脫液中加入200^L的0.1%甲酸并且混合。然后，將10的各溶液注入LC/MS/MS系統并且分析。根據在禁食和攝食狀態下口服給予400mg化合物1后的Cmu和AUCo.無秀大來估計具有90%置信區間的幾何平均比(攝食/禁食)。在禁食和攝食狀態下口服給予400mg化合物1后隨時間變化的平均血漿濃度如圖2中所示。將在禁食和攝食狀態下化合物1的藥物動力學參數AUCo-無秀大(ng國hr/mL)，C隨(ng/mL)，T1/Uz(hr)和t隨(hr)的平均試驗結果概括在表5中并且制成表6。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>劑量400mg平均值士標準差(n-6)表6<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>劑量400mgn-6位受試者/每組圖2，表5和表6顯示，當在攝食狀態下給予化合物1時，未改變的藥物的C隨和AUC。-無窮大分別高于在禁食狀態下的那些值的3.30和2.69-倍。這些結果表明，在有食物存在下化合物1的生物利用度和吸收提高。在與食物一起給予化合物1時所觀察到的藥物動力學參數的增加表明化合物1在與食物一起給予時，諸如在餐后更易于吸收。因此，化合物1與食物一起給予導致該藥物的生物利用度比在禁食條件下給藥時提高。此外，化合物1為安全的和充分可耐受的，無嚴重不良事件。所有不良事件為輕度的。未注意到臨床上明顯的心電圖(ECG)改變。將本文引述的所有參考文獻，包括公開文獻，專利申請和專利完整地引入本文作為參考。除非在本文中另有指示或在上下文中另有明顯相反的解釋，否則"和"一種(an)"和"所述的(the)"和類似的指代詞應被解釋為覆蓋單數和復數。除非另作陳述，否則術語"包含"，"具有"，"包括"和"含有"應被解釋為開放式術語(即意味著"包括，但不限于")。除非另作陳述，否則本文數值的引述范圍僅用作各自意指落入所述范圍內的各單個值的速記法，并且將每個單獨的數值引入本說明書，就如同將其各自在本文中引述一樣。除非另作陳述或上下文中有明顯相反的描述，否則可以以任何合適的順序實施本文所述的所有方法。除非另作陳述，否則本文提供的任何和所有實施例或典型語言的應用(例如，"諸如")僅打算用于更好地闡明本發明，但并不構成對本發明范圍的限制。在本說明書中不應將任何語言解釋為表示任何未請求保護的要素對實施本發明而言為必不可少的。本說明書中的實施方案提供了對本發明實施方案的舉例說明，但不應被解釋為限制本發明的范圍。本領域技術人員認識到，請求保護的本發明中包括許多其它實施方案，并且打算僅將本說明書和實施例視為典型的，本發明的確切范圍和精神由下面的權利要求表示。權利要求1.利托那韋或其藥學上可接受的鹽在制備用于改善HTV整合酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽在患者中的藥物動力學的藥劑中的用途。2.權利要求l所迷的用途，其中所述的整合酶抑制劑為式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中環Cy為C3Mo碳環基或雜環基，每個基團任選被1-5個選自基團A的取代基取代；所迷的雜環基為包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和環；基團A為氰基，苯基，硝基，鹵素，d-4烷基，鹵代d-4烷基，卣代d—4烷氧基，-ORal，-SRal，-NRalRa2，-CONRalRa2，-S02NRalRa2，-CORa3，-NRalCORa3，-S02Ra3，-NRalS02Ra3，-COORal或-NRa2COORa3;R"和R"相同或不同且各自為H，d-4烷基或千基；R"為d—4烷基；W選自基團B或為任選被l-3個選自鹵素或基團B的取代基取代的Cn烷基；基團B為任選被l-5個選自基團A的取代基取代的C3—1()碳環；任選被1-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；OR";a4.-SR-NRa4Ra5;-CONRaV5;-S02NRa4Ra5;-CORa6;-NRa4CORa6;-S02Ra6;-NRa4S02Ra6;-COORa4;或-NRa5COORa6;Ra4和Ra5相同或不同且各自為H;任選被1-5個選自基團A的取代基取代的Cn。碳環基；或任選被1—5個選自基團A的取代基取代的雜環基；R"為Ci—4任選被l-5個選自基團A的取代基取代的C^。碳環基；或任選被1—5個選自基團A的取代基取代的雜環基；R2為H或d-4烷基；R"為H，氰基，羥基，氨基，硝基，卣素，Q—4烷基，d-4烷氧基，d-4烷基硫烷基，卣代d-4烷基或卣代Ct-4烷氧基；X為01132或N;Y為C畫R33或N;R"和R"相同或不同且各自為，，基基i，氰硝鹵素；任選被l-5個選自基團A的取代基取代的CVm碳環基；任選被l-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；任選被1-3個選自鹵素或基團B的取代基取代的d-w烷基；-NRaCORay;-COORa10;或-N=CH-NRal0Ra11;R"和Ras相同或不同且各自選自H，基團B或任選被l-3個選自卣素或基團B的取代基取代的d"。烷基；R"為d—4烷基；且R"n和Ra"相同或不同且各自為H或d-4烷基。3.權利要求l所述的用途，其中所述的整合酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的血濃度得到增加。4.利托那韋或其藥學上可接受的鹽和式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于抑制患者中HIV整合酶的藥劑中的用途，其中環Cy為Cno碳環基或雜環基，每個基團任選被1-5個選自基團A的取代基取代；所述的雜環基為包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和環；基團A為氰基，苯基，硝基，卣素，d-4烷基，面代d-4烷基，囟代d-4烷氧基，-ORal，-SRal,-NRalRa2，-CONRalRa2，-S02NRalRa2，CORa3,-NRalCORa3，-S02Ra3，-NRalS02Ra3,-COORal或-NRa2COORa3;R"和R"相同或不同且各自為H,d-4烷基或節基；R"為d—4烷基；Rj選自基團B或為任選被1-3個選自囟素或基團B的取代基取代的d-m烷基；基團B為任選被l-5個選自基團A的取代基取代的Cn。碳環；任選被l-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；-ORa4;a4.-SR-NRa4RaS;-CONRa4Ra5;-S02NRa4RaS;-CORa6;-NRa4CORa6;-S02Ra6;-NRa4S02Ra6;-COORa4;或-NRa5COORa6;R"和R"相同或不同且各自為H;Cl-4坑基;任選被l-5個選自基團A的取代基取代的CVw碳環基；或任選被1-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；R"為Ci—4^(^^;任選被l-5個選自基團A的取代基取代的<:3-1()碳環；或任選被1-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；R2為H或d—4烷基；R"為H，氰基，羥基，氨基，硝基，閨素，Cw烷基，d-4烷氧基，d-4烷基硫烷基，卣代d-4烷基或卣代d-4烷氧基；X為C-R32或N;Y為C-R33或N;R32和R33相同或不同且各自為H;氛基;硝基；鹵素任選被1-5個選自基團A的取代基取代的<:3-1()碳環基；任選被1-5個選自基團A的取代基取代的雜環基；任選被1-3個選自卣素或基團B的取代基取代的d—1()烷基；-ORa7;-SRa7;-NRa7Ra8;-NRa7CORa9;-COORa10;或N=CH-NRal0Ra11;R"和Ras相同或不同且各自選自H，基團B或任選被l-3個選自卣素或基團B的取代基取代的d-m烷基；R"為d—4烷基；且R"。和Ra"相同或不同且各自為H或d-4烷基。5.權利要求4所述的用途，其中式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽為HIV整合酶抑制劑。6.權利要求2-5中任意一項所述的用途，其中式(I)的化合物為6-(3-氯-2-氟芐基)-1-[(28)-1-羥基-3-甲基丁-2-基卜7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氬會啉-3-曱酸。7.權利要求l-6中任意一項所述的用途，其中將所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和利托那韋或其藥學上可接受的鹽作為單一組合物對患者給藥。8.權利要求1-7中任意一項所述的用途，其中將所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和利托那韋或其藥學上可接受的鹽口服給藥。9.權利要求8所述的用途，其中所述的口服給藥為每天一次。10.權利要求1-9中任意一項所述的用途，其中所述的患者還接受一種或多種藥物，其選自司他夫定、恩曲他濱、替諾福韋、恩曲他濱、阿巴卡韋、拉米夫定、齊多夫定、去羥肌苷、扎昔他濱、疊氮膦、依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋定、替拉那韋、沙查那韋、茚地那韋、阿扎那韋、奈芬那韋、氨普那韋、samprenavir、呋山那韋、洛匹那韋、利托那韋、恩夫韋地、福齊夫定替酯、阿洛夫定、右艾夫西他濱、阿立他濱、氨多索韋、艾夫西他濱(ACH126443)、拉西韋(夕卜消旋FTC，PSI陽5004)、MIV-210、KP-1461、磷夫定酯(HDP99.0003)、AVX756、二氧戊環胸腺嘧啶(DOT)、TMC-254072、INK-20、4'-Ed4T、TMC-125(依曲韋林)、卡普韋林、TMC-278(利匹韋林)、GW-695634、胡桐素A、BILR355BS和VRX840773，及其藥學上可接受的鹽。11.化合物6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7畫曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽在制備用于增加該化合物的生物利用度的藥劑中的用途，它包括對患者給予與食物一起給予的治療上有效量的該化合物或其藥學上可接受的鹽。12.化合物6-(3-氯-2-氟卡基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基卜7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備用于增加該化合物在患者中吸收的藥劑中的用途，它包括對患者給予與食物一起給予的治療上有效量的該化合物或其藥學上可接受的鹽。13.權利要求11或12所述的用途，其中所述的給藥導致所述化合物的最大血漿濃度大于在該化合物或其藥學上可接受的鹽不與食物一起給予的情況下的最大血漿濃度。14.權利要求11或12所述的用途，其中所述的給藥導致該化合物從0時到無窮大之間的血漿濃度時間曲線下的面積(AUC。-cc)大于在該化合物或其藥學上可接受的鹽不與食物一起給予的情況下從O時到無窮大之間的血漿濃度時間曲線下的面積(AUC。-cc)。15.化合物6-(3-氯-2-氟千基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基卜7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備用于抑制患者中逆轉錄病毒整合酶活性的藥劑中的用途，它包括對該患者給予與食物一起給予的治療上有效量的該化合物或其藥學上可接受的鹽。16.化合物6-(3-氯-2-氟千基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防患者中逆轉錄病毒感染的藥劑中的用途，它包括對該患者給予與食物一起給予的治療上有效量的該化合物或其藥學上可接受的鹽。17.權利要求15或16所述的用途，其中所述的逆轉錄病毒為人免疫缺陷病毒(HIV)。18.權利要求11-17中任意一項所述的用途，其中所述的治療上有效量約為10mg至約2000mg。19.權利要求11-19中任意一項所述的用途，其中在消耗食物前約1小時至消耗食物后約2小時之間給予所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。20.權利要求19所述的用途，其中與消耗食物基本上同時給予所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。21.權利要求19所述的用途，其中在消耗食物后即刻和在消耗食物后直到約1小時給予所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。22.權利要求11-21中任意一項所述的用途，其中以藥物組合物的形式給予所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。23.權利要求22所述的用途，其中所述的藥物組合物為片劑的單位劑型。24.權利要求11-23中任意一項所述的用途，其中口服給予所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。25.藥劑盒，它包括(1)包含6國(3-氯畫2-氟節基)畫1-[(28)-1畫羥基畫3-甲基丁-2-基I-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物；(2)開處方的信息；和(3)容器；其中開處方的信息包括有關與食物一起給予6-(3-氯-2-氟千基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽的建議。26.權利要求25所述的藥劑盒，其中開處方的信息包括在將6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫奮啉-3-曱酸與食物一起給予時的生物利用度比不與食物一起給予時的生物利用度提高的描述。27.權利要求25所述的藥劑盒，其中開處方的信息包括有關在消耗食物前約1小時至消耗食物后約2小時之間給予6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基卜7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽的建議。28.權利要求25所述的藥劑盒，其中開處方的信息包括有關與消耗食物基本上同時給予6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基卜7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽的建議。29.權利要求25所述的藥劑盒，其中開處方的信息包括有關在消耗食物后即刻和在消耗食物后直到約1小時給予6-(3-氯-2-氟芐基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基卜7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽的建議。30.權利要求25-29中任意一項所述的藥劑盒，其中所述的藥物組合物為片劑的單位劑型。31.權利要求1-10中任意一項所述的用途，其中所述的藥劑用于與食物一起對患者給藥。32.權利要求1-10中任意一項所述的用途，其中將所述的藥劑配制成單位劑型片劑。33.權利要求25-29中任意一項所述的藥劑盒，它進一步包括利托那韋或其藥學上可接受的鹽。34.化合物6-(3-氯-2-氟千基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基I-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑用于在將該藥劑與和利托那韋或其藥學上可接受的鹽一起給予的食物一起給藥時提高化合物6-(3-氯-2-氟千基)-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基l-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸在患者中的生物利用度。35.化合物6-(3-氯-2-氟爺基)-l-(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基I-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑用于在將該藥劑與和利托那韋或其藥學上可接受的鹽一起給予的食物一起給藥時增加化合物6-(3-氯-2-氟節基)-1-(28)-1-羥基-3-曱基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸在患者中的吸收。36.化合物6-(3-氯-2-氟芐基)-l-(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑用于在將該藥劑與和利托那韋或其藥學上可接受的鹽一起給予的食物一起給藥時抑制患者中逆轉錄病毒整合酶的活性。37.化合物6-(3-氯-2-氟芐基)-l-(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基卜7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，該藥劑用于在將該藥劑與和利托那韋或其藥學上可接受的鹽一起給予的食物一起給藥時治療或預防患者中的逆轉錄病毒感染。38.藥物組合物，它包含用于改善HIV整合酶抑制劑在患者中的藥物動力學的利托那韋或其藥學上可接受的鹽。39.權利要求38所述的藥物組合物，其與食物一起給予。40.藥物組合物，它包含6-(3-氯-2-氟千基)-l-(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物與食物一起給予用于提高所述化合物的生物利用度。41.藥物組合物，它包含6-(3-氯-2-氟節基)-l-(2S)-l-羥基-3-甲基丁_2-基1-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物與食物一起給予用于提高所述化合物在患者中的吸收。42.藥物組合物，它包含6-(3-氯-2-氟千基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基I-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物與食物一起給予用于抑制患者中逆轉錄病毒整合酶的活性。43.藥物組合物，它包含6-(3-氯-2-氟節基)-l-[(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物與食物一起給予用于治療或預防患者中的逆轉錄病毒感染。44.權利要求40-43中任意一項所述的藥物組合物，其與利托那韋或其藥學上可接受的鹽一起給予。45.抗逆轉錄病毒藥劑，它包含用于改善HIV整合酶抑制劑在患者中的藥物動力學的利托那韋或其藥學上可接受的鹽。46.權利要求45所述的抗逆轉錄病毒藥劑組合物，其與食物一起給予。47.抗逆轉錄病毒藥劑組合物，它包含6-(3-氯-2-氟芐基)-1-(28)-1-羥基-3-曱基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽，該組合物與食物一起給予用于提高所述化合物的生物利用度。48.抗逆轉錄病毒藥劑，它包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-(2S)-l-羥基-3-曱基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽，該藥劑與食物一起給予用于增加所述化合物在患者中的吸收。49.抗逆轉錄病毒藥劑，它包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-曱酸或其藥學上可接受的鹽，該藥劑與食物一起給予用于抑制患者中逆轉錄病毒整合酶的活性。50.抗逆轉錄病毒藥劑，它包含6-(3-氯-2-氟芐基)-l-(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基-7-曱氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽，該藥劑與食物一起給予用于治療或預防患者中的逆轉錄病毒感染。51.權利要求47-50中任意一項所述的抗逆轉錄病毒藥劑組合物，其與利托那韋或其藥學上可接受的鹽一起給予。全文摘要本發明提供了通過與HIV整合酶抑制劑一起給予食物和/或利托那韋或其藥學上可接受的鹽改善HIV整合酶抑制性化合物的藥物動力學的方法。文檔編號A61K31/426GK101336107SQ200680052014公開日2008年12月31日申請日期2006年12月29日優先權日2005年12月30日發明者A·凱基,B·P·卡尼,川口功申請人:吉里德科學公司;日本煙草產業株式會社