專利名稱：：茉莉酮酸酯化學衍生物、其藥物組合物及使用方法茉莉酮酸酯化學衍生物、其藥物組合物及使用方法發明領域本發明涉及下述領域茉莉酮酸酯衍生化合物、它們的制備方法、包含此類化合物的藥物組合物及特別是作為治療癌癥的化學治療劑來使用這些化合物和組合物的方法，所述癌癥特別是哺乳動物、尤其是人類的癌癥。發明背景茉莉酮酸酯(jasmonates)是由亞麻酸經硬脂酸途徑(octadecanoidpathway)得到的一類植物應激激素，其微量存在于許多可食用植物中。應激激素如茉莉酮酸酯在植物中產生，在應激(例如極端UV輻射、滲透休克、熱休克和病原體入侵)時被釋放以引發各種以適當反應結束的級聯。茉莉酮酸酯成員的例子如茉莉酮酸(jasmonicacid)和茉莉酮酸曱酯(methyljasmonate)，所述茉莉酮酸對應答損傷時的細胞內信號傳遞至關重要，所述茉莉酮酸甲酯在應答創傷或病原體侵襲時誘導蛋白酶抑制劑以低濃度積累。茉莉酮酸酯治療哺乳動物癌癥的用途已在美國專利第6,469,061號中被公開，其內容通過引用整體結合入本文。在美國專利第6,469,061號中，指出茉莉酮酸酯對于產生自胸腺、前列腺、皮膚和血液癌的各種類型人類癌細胞有直接的細胞毒性。當茉莉酮酸酯引起人類白血病Molt-4細胞死亡時，其不損害正常'淋巴細胞。在美國專利第6,469,061號中，指出一種茉莉酮酸酯化合物(特別是茉莉酮酸曱酯)對預防小鼠淋巴瘤發展有效。也可見Fingrut,O.和E.Flescher.2002."Plantstresshormonessuppresstheproliferationandinduceapoptosisinhumancancercells"("才直物應激;敫素承卩制人類癌細月包增殖并引發程序性細胞死亡")，Leukemia16:608-616(2002)。隨后收集的數據同樣表明茉莉酮酸酯不損傷健康的紅血球(見WO02/080890,其內容通過引用整體并入本文。)。PCT國際專利公布WO2005/054172公開了新型卣化茉莉酮酸酯衍生物、包含此書t生物的藥物組合物及它們減少癌細胞生長及治療癌癥的用途。通過羧基與氨基酸軛合的茉莉酮酸在自然界存在(PlantHormones,DaviesPJ,編,KluwerAcademicPublishers,London,2004,pp.618,620)。若干茉莉酮酸-氨基酸軛合物已被合成制備。所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸(JikumaruY.等Biosci.Biotechnol.Biochem.68,1461-1466,2004)。茉莉酮酸酯化合物的藥理活性使其成為引人注目的用于癌癥治療的化學治療劑候選物。只有極少茉莉酮酸酯衍生物在本領域已被報道(例如，見Ishiietal.,Leukemia,1-7(2004);Seto等Biochem.Biosc.&Biotech.63(2)，(1999);Hossain等Biochem.Biosci.&Biotech.68(9)，1842，(2004)1-7(2004))。存在一種未滿足的需求，即開發作為對惡性細胞有高度特異性的有效化學治療藥物的茉莉酮酸酯衍生化合物。發明概述本發明涉及新型茉莉酮酸酯衍生物。優選的茉莉酮酸酯衍生物由式I的通用結構所表示。其它優選的茉莉酮酸酯衍生物是結構1_11所表示的具體衍生物。這些化合物中某些明顯比U.S.6,469,061和WO2005/054172中公開的化合物更有效。所述新型衍生物對癌細胞發揮選擇性細胞毒性，而對正常細胞無損害。同樣，本發明化合物可用于抑制癌細胞增殖和治療多種癌癥。在一個實施方案中，茉莉酮酸酯衍生物由式I結構所表示，包括其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、旋光異構體、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體，及它們的混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，A選自由以下組成的a)COR1;b)O-COR10;和c)OR11;W選自由以下組成的組:a)雜芳氧基；b)-0[(CH2)pO]m-R12;c)下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>d)當r3、r4、r5、116和117中至少一個是卣代烷基或當rS和P^與它們所連接的碳共同形成C3-C8環烷基或被囟素取代的C3-C8環烷基時，R1可進一步代表氫或未取代或取代的d_C,2烷基；f選自由以下組成的組氫、未取代或取代的d-C,2烷基、未取代或取代的C3-Q環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、OR8、氧代和順9;111%;R3、R4、R5、116和R各自獨立地選自由以下組成的組氬、卣素、未取代或取代的C,-C,2烷基、未取代或取代的d_C12卣代烷基、未取代或取代的Q-Cs環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、OR8和NR9aR9b;或R5和R6與它們所連接的碳共同形成C3-C8環烷基或被囟素取代的C廣C8環烷基；或W和W之一代表與Q鍵合的氧原子，從而分別形成含氧的6或5元雜環；其中C9和do之間的鍵可以是單鍵或雙鍵；R8、！^a和R^各自獨立地選自由以下組成的組氫、未取代或取代的Cj-Cu烷基、未取代或取代的C3-Cs環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、葡糖基，或R^和R^與它們所連接的氮共同形成未取代或取代的任選包含一個或多個其它雜原子(選自O、N和S)的雜環或雜芳環；RW選自由以下組成的組氫、未取代或取代的d-Cu烷基、未取代或取代的C3-Cs環烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基；R11和1112各自獨立為氫或羥基保護基團；1113是羧基保護基團；R"是天然或非天然氨基酸的殘基；n選自0、1和2;m是l到20的整數；且p是l到12的整數。在一個目前優選的實施方案中，式I中基團A是COR1。在一個實施方案中，Ri是雜芳氧基，優選喹啉氧基(quinolinyloxy)。在另一個實施方案中，R1是由結構-0[(CH2)pO]m-R12表示的聚氧化亞烷基，例如結構-0(CH2-CH2-0)m所表示的聚乙二醇，其中m是1到20的整數。目前優選的m值是4。基團R^代表氫或羥基保護基團(例如三烷基曱硅烷基羥基保護基團)。在另一個實施方案中，W是下式代表的基團基團1113可以是任何羧基保護基團，例如曱基，合起來形成曱基酯基團。基團R"代表任何天然或非天然氨基酸的殘基。目前優選的氨基酸是亮氨酸。然而，此處定義的和此領域技術人員已知的任何其它天然和本非天然氨基酸可摻入本發明的茉莉酮酸酯-氨基酸衍生物中。在另一個目前優選的實施方案中，式I中基團A是0-CORW,其中R1G是未取代或取代的d-C12面代烷基，例如曱基。在另一個目前優選的實施方案中，式I中基團A為OR11,其中R"是氫或羥基保護基團如三烷基曱硅烷基羥基保護基團。在一個目前優選的實施方案中，式(I)中W是氧代(=0)。在另一個目前優選的實施方案中，式I中f是OR8，其中R8是未取代或取代的C廣C,2卣代烷基,如曱基。在一個目前優選的實施方案中，RS和W與它們所連接的碳(即C9和C10)共同形成C3-C8環烷基或被一個或多個由素原子取代的C3_C8環烷基。在一個具體實施方案中，RS和RS共同代表C(Hal)2基團(其中Hal是卣素)，而且與C9和Cu)共同形成卣素取代的環丙基。在另一個實施方案中，R3、R4、R5、116和W各自是氫。在另一個實施方案中，C9和Cu)之間的鍵是單鍵，且R3、R4、R5、W和W各自是氫。在另一個實施方案中，W代表與Q鍵合的氧原子，從而形成含氧的5元雜環。式I化合物的具體例子包括但不限于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在另一方面，本發明涉及式11結構所示的茉莉酮酸酯衍生物，包括其鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物、旋光異構體、幾何異構體、非對映異構體，及它們的混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>如此處闡明，出人意料的發現所述化合物是一種高效和高選擇性的細胞毒劑，對表現出對癌細胞的選擇性細胞毒性，而對正常細胞幾乎沒有作用。由此，與美國專利6,469,061所公開的茉莉酮酸酯葡糖基衍生物相比，化合物11具有驚人的更出眾的性質。本發明也涵蓋包含藥學可接受載體和作為活性成分的一種或多種本發明化合物(它們被通式I的任一個或式1-11的任何具體化合物表示，如上面所述的)的藥物組合物。本發明藥物組合物可以以本領域已知的任何形式提供，例如以適于口服給藥(如溶液、懸浮液、糖漿、乳劑、分散體、懸浮液、片劑、丸劑、膠嚢、彈丸、顆粒和粉末)、胃腸外給藥(如靜脈內、肌肉內、動脈內、經皮、皮下或腹膜內)、局部用藥(如藥膏、凝膠、乳油)、吸入給藥或經由栓劑給藥的形式。優選的，在本發明的藥物組合物中，活性成分被溶解于任何可接受的脂質載體。進一步地，依照本發明的優選實施方案，茉莉酮酸酯衍生物與至少一種其它化學治療劑共同給藥。茉莉酮酸酯衍生物和所述至少其它化學治療劑可同時給藥(以相同或獨立劑型)，或者它們可以以任何順序先后給藥。本發明另外提供一種抑制癌細胞增殖的方法，包括以治療有效劑量的、本文所描述的通式I或式1-11的任何化合物接觸癌細胞。在一些實施方案中，所述化合物在藥物組合物中給藥。另外，本發明提供治療受治療者的癌癥的方法，通過將治療有效劑量的、本文所描述的本發明化合物施用至受治療者。優選地，所述化合物為通式I中任一個和具體式1-11中任一個所代表的化合物中的t"個或多個。在某些實施方案中，化合物在藥物組合物中給藥。在一個實施方案中，受治療者是哺乳動物，優選人類。另外，本發明涉及根據本發明的式I、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一個中的化合物在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。本發明化合物具有抗多種癌癥的活性，包括惡性肺瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型肺瘤。對治療敏感的腫瘤的具體類別包括淋巴組織增殖紊亂、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、中樞神經系統癌、外周神經系統癌、皮膚癌、腎癌，及所有上述癌的轉移瘤。對治療敏感的腫瘤的具體類型包括肝細胞癌、肝細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、食道癌、甲狀腺癌、神經節母細胞瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮細胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、棒狀乳頭肉瘤(rhabdotheliosarcoma)、浸潤性導管癌、乳頭狀腺癌、黑素瘤、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌(分化良好型、分化適度型、分化不良型或未分化型)、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣癌、膽管癌、絨毛膜癌、精母細胞瘤、胚胎性癌、維耳姆斯瘤、睪丸腫瘤、肺癌(包括小細胞、非小細胞和大細胞肺癌)、膀胱癌、神經膠質瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、包括所有類型的白血病和淋巴瘤在內的造血系統惡性腫瘤，所述造血系統惡性肺瘤包括急性髓細胞白血病、急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、肥大細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓組織淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。根據某些實施方案，待治療癌癥選自由以下組成的組前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、頭頸癌、腎癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱狀腺癌。根據示例性實施方案，待治療癌癥選由以下組成的組乳腺癌、腎癌、胃癌、包括成淋巴細胞白血病在內的白血病、肺癌、黑素瘤和結腸癌。本發明的茉莉酮酸酯衍生物明顯比U.S.6,469,061和WO2005/054172中公開的化合物更有效。它們顯示出預料不到的、對惡性細胞高度特異性的細力包毒歲文應。本發明的進一步實施方案和完整的適用范圍將通過下文給出的詳細描述而變得顯而易見。然而，應理解，表明本發明優選實施方案的詳細描述和具體實施例僅作為示例說明給出，因為根據此詳細描述，本發明精神和范圍內的各種改變和調整對于本領域技術人員將變得顯而易見。附圖簡述圖1:顯示在成淋巴細胞白血病細胞(Molt-4)和外周血液淋巴細胞(PBL)中，濃度遞增(0.01-0.5mM)的化合物9(圖1A)和11(圖1B)的細胞毒性活性。細胞毒性(％)對化合物濃度作圖。圖2:顯示化合物9引起CT-26結腸癌細胞ATP水平降低的能力。描繪了在不同培養基中培養3小時后，細胞內ATP水平的下降；描繪了具有高(28mM)或低(2mM)葡萄糖濃度的低濃度(0.2mM)或高濃度(0.5mM)化合物9。圖3:顯示化合物9減少肺B16黑素瘤細胞向肺的實驗性體內轉移的能力。描繪了對照組未治療小鼠、第二組用化合物9治療的小鼠和第三組用紫杉醇治療的小鼠的肺重量。發明詳述本發明涉及新型茉莉酮酸酯衍生物。優選的茉莉酮酸酯衍生物由式I的通式所表示。其它優選的茉莉酮酸酯衍生物是結構式1-11所表示的具效，而且對癌細胞(如淋巴細胞、癌細胞和乳腺癌細胞)發揮選擇性細胞毒性，而對正常細胞有很小的影響。在一個實施方案中，本發明的化合物是式I的普遍結構所代表的茉莉酮酸酯衍生物，包括其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、旋光異構體、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體，及它們的混合物。多晶型物其中，A選自由以下組成的組:a)COR1;b)O-COR10;和c)OR11;R"選自由以下組成的組:a)雜芳氧基；b)-0[(CH2)pO]m-R12;c)下式的基團d)當R3、R4、R5、116和117中至少一個是卣代烷基或當115和116與它們所連接的碳共同形成C3-C8環烷基或被卣素取代的C3-C8環烷基時，R1可進一步代表氫或未取代或取代的d-C,2烷基；W選自由以下組成的組氫、未取代或取代的d-(:12烷基、未取代或取代的C3-C8環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、OR8、氧代和^^11%;R3、R4、R5、116和R各自獨立地選自由以下組成的組氫、卣素、未取代或取代的C,-<:12烷基、未取代或取代的C,-C12卣代烷基、未取代或取代的C3-Cg環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、OR、NR9aR9b;或R5和R6與它們所連接的碳共同形成一個C3-C8環烷基或被卣素取代的C3-Cs環烷基；或115和116之一代表與C6鍵合的氧原子，從而分別形成含氧原子的6或5元雜環；其中C9和C,o之間的鍵可以是單鍵或雙鍵；R8、R"和R^各自獨立地選自由以下組成的組氬、未取代或取代的C!-Ci2烷基、未取代或取代的C3-Q環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、葡糖基，或R^和R^與它們所連接的氮共同形成未取代或取代的任選包含一個或多個其它雜原子(選自O、N和S)的雜環或雜芳環；R"選自由以下組成的組氫、未取代或取代的C,-d2烷基、未取代或取代的C3-C8環烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基；R11和R12各自獨立為氫或羥基保護基團；R"是羧基保護基團；R14是天然或非天然氨基酸的殘基；n選自0、1和2;m是l到20的整數；且p是1到12的整數。在一個目前優選的實施方案中，式I中基團A是COR1。在一個實施方案中，Ri是雜芳氧基，即本文描述的與氧連接的雜芳基部分。目前優選的雜芳氧基基團是喹啉氧基。在另一個實施方案中，R1是結構-0[(CH2)pO]m-R"所表示的聚氧化亞烷基，其中m和p如上為式I所描述。例如，聚氧化亞烷基可以是聚氧化d-d2亞烷基，即，當P是1-12的整數時。聚氧化d-C12亞烷基的一個非限制性例子為結構-0(CH2-CH2-0)m-(其中m是1-20的整數)所代表的聚乙二醇。目前優選的m值為4。基團1112代表氫或羥基保護基團。可以使用此處所述或本領域技術人員已知的任何羥基保護基團，例如曱硅烷基(如三烷基甲硅烷基、三芳基曱硅烷基、二烷基芳基曱硅烷基、二芳基烷基曱硅烷基等)、C!-C4烷基、畫CO畫(C廣C6烷基)、-802-(<:廣(:6烷基)、-S02-Ar、-CO-Ar(其中Ar為本文定義的芳基)和-CO-(d_Ce烷基)Ar(如羧基千基基團)。目前優選的R12羥基保護基團為曱硅烷基保護基團如三烷基曱硅烷基羥基保護基團(如叔丁基二曱基曱硅烷基)。在另一個實施方案中，W是下式代表的基團基團R"可以是任何羧基保護基團，例如烷基(如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基等)。基團R"代表任何天然或非天然氨基酸的殘基。本文定義的和本領域技術人員已知的任何天然或非天然氨基酸可被摻入本發明的茉莉酮酸酯-氨基酸衍生物中。在另一個目前優選的實施方案中，式I中基團A是0-COR,其中R1G是未取代或取代的C,-d2烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基等。在另一個目前優選的實施方案中，式I中基團A為OR11，其中R"是氬或上面定義的羥基保護基團。目前優選的R11羥基保護基團為曱硅烷基保護基團如三烷基甲硅烷基羥基保護基團(如叔丁基二曱基曱硅烷基)。在一個目前優選的實施方案中，式(I)中W是氧代(=0)。在另一個目前優選的實施方案中，式I中W是OR8，其中RS是未取代或取代的Q-C。卣代烷基，如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基等。在一個目前優選的實施方案中，rs和W與它們所連接的碳(即Gj和C10)共同形成一個未取代或取代的C3-Cs環烷基。C3-Q環烷基的優選取代基是d-C,2烷基或卣素。例如，為了說明而非限制，rS和W可共同形成一個(CRR，)a基團，其中R和R，各自獨立為氫、C,-Cu烷基或卣素，且"a"是1-6中的整數，從而與C9和do共同形成3-8元環。在一個具體實施方案中，RS和R"共同代表C(Hal)2基團，其中Hal是卣素，而且與C9和Cu)共同形成卣素取代的環丙基。同樣，如對本領域技術人員來說顯而易見的，任何其他取代基與它們所連接的碳一起同樣可形成3-8元環結構。例如，基團R3和R4、R3和R5、R3和R6、R3和R7、R4和R5、R4和R6、R"和R7、RS和W可以與它們所連接的碳一起以上面描述的相似方式形成環狀結構。在一個目前優選的實施方案中，Gj和C,。之間的鍵是雙鍵。在另一個目前優選的實施方案中，C9和C,o之間的鍵是單鍵。在另一個實施方案中，R3、R4、R5、尺6和！17各自代表氫。在另一個實施方案中，Q)和Qo之間的鍵是單鍵，而且R3、R4、R5、R"和R7各自是氫。在另一個實施方案中，C9和C,o之間的鍵是雙鍵，而且R3、R4、R5、116和117各自是是氬。在另一個實施方案中，W代表與C6鍵合的氧原子，從而形成含氧的5元雜環。在另一個實施方案中，115代表與C6鍵合的氧原子，從而形成含氧的6元雜環。式I化合物的具體例子包括但不限于在另一方面，本發明涉及式11結構所示的茉莉酮酸酯衍生物，包括其鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物、旋光異構體、幾何異構體、非對映異構體，及它們的混合物。如本文闡明，出人意料的發現所述化合物是一種高效和高選擇性的細胞毒劑，表現出對癌細胞的選擇性細胞毒性，而對正常細胞幾乎沒有作用。由此，與美國專利6,469,061所公開的茉莉酮酸酯葡糖基衍生物相比，化合物11具有驚人的更出眾的性質。化學定義本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"d到C12烷基"表示直鏈和支鏈、飽和或不飽和(如烯基、炔基)基團(不飽和基團只有當烷基鏈中碳原子數目大于或等于2時)，而且可包含混合結構。優選含1到4個碳原子(d到C4烷基)的烷基基團。飽和烷基的例子包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丁烯基等。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基等。相似的，術語"d到d2亞烷基"代表l到12個碳的二價基。C,到d2烷基可以是未被取代或被一個或多個取代基取代的，取代基選自由以下組成的組鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基芳氧基、雜芳氧基、氧代、環烷基、苯基、雜芳基、雜環基、萘基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、酰基、酰氧基、硝基、羧基、氨基曱酰基、甲酰胺基、氰基、磺酰基、磺酰氨基、亞磺酰基、亞磺酰氨基、硫基、d到C!o烷基硫基芳基硫基或d到Qo烷基磺酰基。任何取代基可以是未被取代或被這些上述取代基中任一個進一步取代的。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"C3到C8烷基"表示任何飽和或不飽和(如環烯基、環炔基)單環或多環基。環烷基非限制性例子為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。環烯基的例子包括環戊烯基、環己烯基等。環烷基可以是未被取代或一皮任何一個或多個上述為烷基定義的取代基取代的。相似的，術語"亞環烷基"表示如上定義的二價環烷基，其中環烷基可在兩個位置鍵合，與兩個獨立的其它基團連接在一起。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"芳基"表示含有6到14個成環碳原子的芳環體系。所述芳環可以是單環、雙環、三環等。芳基的非限制性例子為苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)等。芳基可以是未被取代或通過可利用碳原子被一個或多個上述為烷基定義的基團取代的。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"雜芳基"表示含有至少一個雜原子環原子的芳香雜環體系，所述雜原子選自氮、硫和氧。所述雜芳基包括5個或更多個環原子。雜芳基可以是單環、雙環、三環等。該表述中也包括苯并雜環。如果氮是一個環原子，本發明也涵蓋含氮雜芳基的氮氧化物。雜芳基非限制性例子包括噻吩基、苯并噻吩基、1-萘基噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、他。秦基、嘧啶基、峻。秦基、。引哚基、異吲哚基、吲唑基、噤呤基、喹啉基(如l-喹啉基、2-唾啉基、3-喹啉基、4-會啉基、5-會啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、2-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基和8-異喹啉基)；萘咬基(如1-萘吱基、2-萘咬基)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶咬基、。卡啉基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基等。雜芳基可任選通過可利用原子被一個或多個基團(上面為烷基定義的)所取代。雜芳基可以是未被取代的或通過可利用原子被一個或多個基團(上面為烷基定義的)所取代的。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"雜環"或"雜環基，，表示含有1到4個雜原子(如氧、硫和/或氮，特別是單獨或與硫或氧環原子結合的氮)的五元到八元環。這些五元到八元環可以是飽和的，完全不飽和或部分不飽和的，優選的是完全飽和環。優選的雜環包括哌咬基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、哌咬基、嗎啉基、巰基嗎啉基、吡喃基、巰基吡喃基、嗛。秦基、吲咮啉基、二氫吹喃基、四氫吹喃基、二氫噻吩基、四氪瘞吩基、二氫吡喃基、四氫吡喃基等。雜環基可以是未被取代的或通過可利用原子被一個或多個基團(上面為烷基定義的)所取代的。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"卣素"和"卣代"指氯、溴、氟和碘。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"氨基"指NH2基團。本文使用的術語"烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基"及其變體指被一個或兩個取代基取代的氨基，所述取代基可以是相同或不同的，如烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、卣代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、巰基烷基等。這些取代基可被任一個或多個上面為烷基定義的取代基進一步取代。另外，氨基取代基(如NR9aR9b)可與它們所連接的氮原子共同形成可以是上面定義的雜環中的任一個的雜環。術語"羥基"指OH基團。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"烷氧基"、"芳氧基"、"芳基烷氧基"或"雜芳氧基"包括任何上述與氧原子相連的烷基、芳基或雜芳基。烷氧基的非限定例子為曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等基。芳氧基的一個例子是苯基氧基(苯氧基)。所述烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或雜芳氧基基團可以是未被取代的或被任一個或多個上面為烷基定義的取代基所取代的。本文使用的術語"羥基保護基團"指與羥基鍵合的易裂解基團。羥基保護基團的性質不重要，只要衍生的羥基基團是穩定的。羥基保護基團的例子為曱硅烷基，其可被烷基(三烷基曱硅烷基)、芳基(三芳基曱硅烷基)或其組合(二烷基苯基曱硅烷基)所取代。曱硅烷基保護基團的優選例子為四曱基曱硅烷基(TMS)或二叔丁基二甲基曱硅烷基(TBDMS)。羥基保護基團的其它例子包括，例如，d-C4烷基、-CO-(d-Q烷基)、-SOr(d-Q烷基)、-SCV芳基、-CO-Ar(其中Ar是上面定義的芳基)和-CO-(d-C6烷基)-AK如羧基芐基)。羥基保護基團的其它例子被C.B.和E.Haslam,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,，，(《有機化學中的保護基》)J.G.W.McOmie,編，PlenumPress,NewYork,NY,1973，章3和4各自描述，及凈皮T.W.Greene和RG.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,"(《有機合成中的保護基》)第2版，JohnWiley和Sons,NewYork,NY,1991,第2和3章描述，其每一個通過引用結合入本文。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"羧基"指COO基團，且進一步包括其羧酸鹽(分子式為COOM,其中M是一金屬離子)。術語"金屬離子"指堿金屬離子(如鈉離子、鉀離子或鋰離子)和堿土金屬離子(如4美離子和鈣離子)，還有鋅離子和鋁離子。本文使用的術語"羧基保護基團"指普遍應用于封閉或保護羧酸基團的羧酸基團衍生物的一種。羧酸保護基團的非限制性例子為d-Cu烷基，其可與羧基共同形成酯，如甲酯。羧酸保護基團另一例子為千基。這些基團的其它例子可見E.Haslam，"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,"(《有機化學中的保護基》)J.G.W.McOmie，編，PlenumPress,NewYork,NY,1973，第5章，和T.W.Greene和RG.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,"(《有機合成中的保護基》)第2版，JohnWiley和Sons,NewYork,NY,1991,第5章，其每一個通過引用結合入本文。術語"酰基"包括基團如曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、苯曱酰基等。優選的酰基是乙酰基和苯曱酰基。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"硫代"指SH基團。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"烷基硫代"、"芳基硫代"或"芳基烷基硫代"指與硫原子相連的上述烷基、芳基烷基或芳基中任一個。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"磺酰基"指-S(0)2-。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"磺酰氨基"指-S(0)2-NH。術語"亞磺酰基"指-S(O)-。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"亞磺酰氨基"指-S(O)-NH。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"氧代"指-O-。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"氰基"指CN基團。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"硝基"指N02基團。本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"聚氧化亞烷基，，，如"聚氧化d-d2亞烷基"指氧化亞烷基(如上面定義的與氧鍵合的C！-Cn亞烷基部分)的兩個或更多個單元，例如結構-0[(0"12){)0]111-(其中m是1到20的整數，p是1到12的整數)所代表的化合物。聚氧化d-C12亞烷基的一個例子為結構式-0(012-CH2-0)nr所代表的聚乙二醇，例如-0(CH2-CH2-0)4-。相似的，本文單獨^吏用或作為另一個基團的部分使用的術語"聚氨基亞烷基"如"聚氨基d-d2亞烷基"，指氨基亞烷基(如上面定義的與NH鍵合的d-C12亞烷基部分)的兩個或更多個單元，例如結構-畫[(012)1^司1-所代表的化合物，其中m是1到20的整數，p是1到12的整數。聚氨基C廣(312亞烷基的一個例子為結構-麗(<:112-CHrNH)m-所代表的聚乙二胺。相似的，本文單獨使用或作為另一個基團的部分使用的術語"聚硫代亞烷基"，如"聚硫代d-C12亞烷基"，指硫代亞烷基(如上面定義的與S4建合的d-C12亞烷基部分)的兩個或更多個單元，例如結構-S[(CH2)pS]nr所代表的化合物(其中m是1到20的整數，p是1到12的整數)。聚硫代d_d2亞烷基的例子由結構-S(CH2-CH2-S)m-所代表。術語"天然和非天然氨基酸"(a-氨基酸)指包括旋光(D和L)形式和外消旋衍生物的天然存在的氨基酸和其它非天然氨基酸。如本文所預期的，通過茉莉酮酸酯的羧基和氨基酸的氨基之間形成酰胺鍵而將氨基酸與茉莉酮酸酯衍生物軛合。所述天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、曱硫氨酸、蘇氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、組氨酸、天門冬氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酸、谷氨酸鹽、Y-羧基谷氨酸、精氨酸、鳥氨酸和賴氨酸。非天然氨基酸的例子包括N-曱基丙氨酸、a-氨基異丁酸、a-氨基丁酸、？氨基丁酸、瓜氨酸、N-曱基甘氨酸、N-曱基谷氨酸、高瓜氨酸、高脯氨酸、高絲氨酸、羥基脯氨酸、正亮氨酸、4-氨基苯基丙氨酸、抑胃酶氨酸、羥基賴氨酸、犬尿氨酸、3-(2，-萘基)丙氨酸、3-(l，-萘基)丙氨酸、曱硫氨酸砜、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、4-羥基苯基甘氨酸、氨基丙氨酸、苯基甘氨酸、乙烯基丙氨酸、炔丙基丙氨酸、1,2,4-三唑-3-丙氨酸、曱腺原氨酸、6-羥基色氨酸、5-羥基色氨酸、3-羥基犬尿氨酸、3-氨基酪氨酸、三氟曱基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、(2-(4-吡咬基)乙基)半胱氨酸、3，4-二曱氧基苯基丙氨酸、3-(2'-噻唑基)丙氨酸、鵝膏蕈氨酸、l-氨基-l-環戊基-羧酸、l-氨基-l-環己基羧酸、使君子氨酸、3-(三氟曱基苯基)丙氨酸、環己基甘氨酸、硫代組氨酸、3-曱碌u基酪氨酸、抑彈性蛋白酶醛、正亮氨酸、正纈氨酸、別異亮氨酸、高精氨酸、硫代脯氨酸、去氫脯氨酸、羥基脯氨酸、高脯氨酸、a-氨基-正丁酸、環己基丙氨酸、2-氨基-3-苯基丁酸、P-2-和3-蓬吩基丙氨酸、卩-2-和3-呋喃基丙氨酸、P-2-，3-和4-吡咬基丙氨酸、(3-(苯并p塞吩-2-和3-基)丙氨酸、P-(l-和2-萘基)丙氨酸、絲氨酸或蘇氨酸或酪氨酸的O-烷基化衍生物、S-烷基化半胱氨酸、S-烷基化高半胱氨酸、酪氨酸的O-硫酸酯、O-磷酸酯和O-羧酸酯、3-磺基酪氨酸、3-羧基酪氨酸、3-磷酸基酪氨酸、酪氨酸4-曱磺酸酯、酪氨酸4-曱膦酸酯、3,5-二硪酪氨酸、3-硝基酪氨酸、s-烷基賴氨酸和S-烷基鳥氨酸。本發明化合物的所有立體異構體(混合物或純或大體上純的形式)#皮涵蓋。本發明的化合物可以以任何原子為不對稱中心。因此，所述化合物可以以對映異構體或非對映異構體形式或其混合物存在。本發明包括任何外消旋體(即包括等量各對映異構體的混合物)、對映異構體富集的(enantiomericallyenriched)混合物(即一種對映異構體過量的混合物)、純對映異構體或非對映異構體或任何它們的混合物。手性中心可表示為R或S或R、S或d、D、1、L或d、1、D、L。包含氨基酸殘基的化合物包含D-氨基酸、L-氨基酸或氨基酸外消旋衍生物的殘基。包含糖殘基的化合物包含D-糖、L-糖或糖外消旋衍生物的殘基。另外，本發明若干化合物包括一個或多個雙鍵。本發明預計包括所有結構和幾何異構體(包括順、反、E和Z異構體)。本發明的一種或多種化合物可以鹽存在。術語"鹽"包括石成和酸加成鹽(包括但不限于羧酸鹽或含胺氮的鹽)，而且包括與下述有機和無才幾陰離子和陽離子形成的鹽。另外，該術語包括堿性基團(如氨基)與有機或無機酸經標準酸堿反應形成的鹽。此類酸包括鹽酸、氫氟酸、三氟乙酸、磺酸、磷酸、乙酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、反丁烯二酸、十六酸、膽酸、樸酸、黏酸、D-谷氨酸、D-樟腦酸、戊二酸、鄰苯二曱酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、曱基磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、安息香酸、肉桂酸等酸。術語"有機或無機陽離子"指羧酸鹽中羧酸陰離子的相反離子。相反離子選自堿和堿土金屬(如鋰、鈉、鉀、鋇、鋁和4丐)；銨和單-、雙-和三-烷基胺(如三曱胺、環己胺)；和有機陽離子(如二節基銨、節基銨、2-羥乙銨、雙(2-羥基乙基)銨、苯基乙基節基銨、二千基亞乙基二銨)等陽離子。例如，見"PharmaceuticalSalts"《藥學鹽類》，Berge等，J.Pharm.ScL,66:1-19(1977),其通過引用并入本文。上述術語包含的其它陽離子包括普魯卡因、奎寧和N-曱基氨基葡萄糖的質子化形式，及堿性氨基酸如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸的質子化形式。另外，經羧酸與氨基形成的本發明化合物的任何兩性離子形式也被涵蓋。本發明也包括本發明化合物的溶劑化物及其鹽。"溶劑化物"指本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。所述物理締合包括不同程度的離子和共價結合(包括氫結合)。在某些情況下，溶劑化物能夠分離。溶劑化物包括溶劑相和可分離的溶劑化物。適當的溶劑化物的非限制性例子包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"是一種溶劑化物，其中溶劑分子是水。本發明也包括本發明化合物的多晶型物及其鹽。所述術語"多晶型物"涉及物質的特定晶態，其可被特定物理性質表征，如X-射線衍射、IR光語、熔點等。治療用途如本文所述，本發明化合物為能夠抑制多種癌細胞中癌細胞增殖的有效細胞毒劑。因此，本發明提供先前未曾描述過的、對癌癥的化學預防和治療非常有效的方法。因此，一方面，本發明另外提供抑制癌細胞增殖的方法，包括以治療有效量的本文所述的本發明化合物接觸癌細胞。優選地，所述化合物是一種或多種本文所述的式I、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一個代表的化合物。在某些實施方案中，所述化合物在藥物組合物中給藥。另外，本發明4是供治療受治療者癌癥的方法，通過將治療有效量的、本文所述本發明化合物施用至受治療者。優選的，所述化合物是一種或多種本文所述的式I、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一個所代表的化合物。在某些實施方案中，化合物在藥物組合物中給藥。在一個實施方案中，受治療者是哺乳動物，優選人類。然而，本發明也包括對非人類哺乳動物使用本發明化合物，如在獸藥中。另外，本發明涉及化合物(根據本發明的式I、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一個)在用于制備治療癌癥的藥劑中的用途。應理解，說明書和權利要求中無論何時使用術語"治療或抑制惡性細胞增殖疾病或紊亂"、"治療或抑制非實體腫瘤"、"治療或抑制腫瘤"，都預計包括腫瘤形成、原發肺瘤、肺瘤進展和腫瘤轉移。在本發明背景下，涉及癌細胞的術語"抑制增殖"指以下中至少一項的減少與對照相比的細胞數量(由于細胞死亡，可以是壞死、凋亡或任何其它類型細胞死亡或其組合)；細胞生長率的減少，即細胞總數可增加但比對照物中增加的水平低或速率低；與對照物相比，細胞4曼入力的P爭^[氐(例如，通過軟瓊脂實驗測定)，即使細胞總數未變；從較少分化細胞類型向較多分化細胞類型的進化；瘤性轉化的減速；或替代地，癌細胞從一個階段向下一階段進化的減速。在本發明背景下，術語"癌癥治療"包括以下至少一個癌生長速度的降低(即癌仍然生長但速度較低)；癌生長的生長停止(即肺瘤生長的停滯)和，在優選情況下，腫瘤減少或尺寸減小。該術語也包括腫瘤轉移凄史量的減少、新生成轉移瘤數量的減少、癌從一個階段向另一階段進化的減速和癌癥引起的血管發生的減少。在最優選情況下，胂瘤被全部消除。另外，此術語包括經歷治療的受治療者生存期的延長、疾病進化時間的延長、腫瘤退行等。此術語也包括對預防性情況(pr叩hylacticsituation)和對那些易感染腫瘤個體的預防。本發明化合物的給藥將減少個體感染疾病的可能性。在優選情況下，該化合物給藥的個體不會感染疾病。本文所用的術語"給藥"指實現與本發明化合物的接觸。可對細胞或組織培養基、或活生物體(例如人)完成給藥。在一個實施方案中，本發明包括將本發明化合物施用至人類受治療者。"治療性"治療是對表現病理征兆的受治療者給藥以減少或消除那些征兆的治療。本發明化合物的"治療有效量，，是足以為施用了所述化合物的受治療者提供有益效果的化合物量。在本發明背景下，術語"癌癥"包括所有類型腫瘤(無論是實性腫瘤形態還是非實性腫瘤形態)，而且包括惡性和惡化前情況及它們的轉移瘤。癌癥可按兩種方式分類按癌癥原生組織的類型(組織學類型)和按原發部位或癌癥最先生長的體內位置。組織學分類和命名的國際標準是InternationalClassificationofDiseasesforOncology(國際月中瘤學疾病分類),第三版。從組織學觀點，存在數百種不同癌癥，其可被分組為五個主要類別惡性腫瘤(carcinoma)、肉瘤、骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。另外，也存在一些混合型肺瘤。惡性腫瘤指上皮性惡性腫瘤或外部或內部機體表面的癌癥。惡性腫瘤、上皮組織的惡性肺瘤占所有癌癥病例的80%到90%。上皮組織遍布全身。它存在于皮膚以及器官和內部通道(例如胃腸道)的外膜及內膜。惡性肺瘤被分為兩個主要亞型在器官或腺體中生長的腺癌和原生自鱗狀上皮的鱗狀上皮細胞癌。大多數惡性腫瘤影響有分泌功能的器官或腺體，如產生乳汁的乳腺或分泌黏液的肺或結腸或前列腺或膀胱。腺癌通常發生在黏膜，且最初看起來像變厚的斑樣白色黏膜。它們常易于在它們所發生的軟組織中擴散。鱗狀上皮細胞癌發生在身體的纟艮多區域。肉瘤指原生于支持和結締組織(如骨、腱、軟骨、肌肉和脂肪)的癌癥。通常發生于年輕人，最普遍的肉瘤通常作為致痛團塊在骨上生長。肉瘤常與它們在其中生長的組織類似。肉瘤的例子為骨肉瘤或骨源性肉瘤(骨)、軟骨肉瘤(軟骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、橫紋肌肉瘤(骨骼肌)、間皮性腫瘤或間皮瘤(體腔的膜襯)、纖維肉瘤(纖維組織)、血管肉瘤或血管內皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪組織)、神經膠質瘤或星細胞瘤(腦中存在的神經源性結締組織)、粘液肉瘤(原始胚胎結締組織)、間葉細胞(Mesenchymous)或〉'昆合型中胚層肺瘤(混合型結締組織類型)；骨髓瘤是在骨髓漿細胞中原生的癌癥。漿細胞產生某些血液中存在的蛋白質。白血病("非實體肺瘤"或"血液癌，，)是骨髓(血細胞生成的位置)癌癥。該疾病常伴隨不成熟白血細胞的過度生成。白血病也影響紅血細月包而且差的凝血和歸因于貧血的疲勞。白血病的例子包括骨髓性和粒細月包白血病(骨髓和粒細胞白血細胞系統的惡化)；淋巴、淋巴細胞或成'淋巴細胞白血病(淋巴和淋巴細胞血細胞系統的惡化)；真性多紅血球癥或紅細胞增多癥(各種血細胞產物的惡化，但紅細胞占優勢)。淋巴瘤發生在淋巴系統的腺體或結節、血管網、結節和可凈化身體流體并產生抗感染白血細胞或淋巴細胞的器官(尤其是脾、扁桃腺和胸腺)。與有時被稱為"非實體肺瘤"的白血病不同，淋巴瘤是"實體肺瘤"。淋巴瘤也可發生于具體器官如胃、胸或腦。這些淋巴瘤被稱為結節外淋巴瘤。所述淋巴瘤被劃分為兩個類別霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤中Reed-Stemberg細胞的存在可在診斷上區分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金'淋巴瘤。混合型癌癥包括若干細胞類型。類型組成可在一個類別中或來自不同類別。某些例子為腺鱗癌、混合型中胚層腫瘤、癌肉瘤、畸胎癌。本文所使用的術語"癌癥"包括上述類別惡性腫瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病和淋巴瘤和混合型肺瘤。具體說，所述術語癌癥包括淋巴組織增殖紊亂、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、曱狀腺癌、頭頸癌、中樞神經系統癌、外周-申經系統癌、皮膚癌、腎癌，及所有上述癌的轉移瘤。更具體的，本文所4吏用的所述術語可指肝細胞癌、肝細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、食道癌、曱狀腺癌、神經節母細胞瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮細胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、棒狀乳頭肉瘤、浸潤性導管癌、乳頭狀腺癌、黑素瘤、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌(分化良好型、分化適度型、分化不良型或未分化型)、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣癌、膽管癌、絨毛膜癌、精母細胞瘤、胚胎性癌、維耳姆斯瘤、睪丸腫瘤、肺癌(包括小細胞、非小細胞和大細胞肺癌)、膀胱癌、神經膠質瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、包括所有類型的白血病和淋巴瘤在內的造血系統惡性肺瘤，所述造血系統惡性肺瘤包括急性髓細胞白血病、急性粒細胞白血病、急性'淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、肥大細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓組織淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。更優選的，所述癌癥選自由以下組成的組前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、頭頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲狀腺癌。甚至更優選的，所述癌癥選自包括成淋巴細胞白血病在內的白血病、肺癌、黑素瘤、腎癌、胃癌和結腸癌。在制備藥劑的用途的其它實施方案中，除了本發明化合物，所述藥劑還包括至少一種活性化學治療劑。在特定實施方案中，本發明化合物可與至少一種對治療特定癌癥有效的其它化學治療劑一起給藥。給藥可以是同時的(合并在一個劑型中或以獨立劑型)或相繼的。如相繼提供，茉莉酮酸酯書f生物可在其它化學治療劑的治療前或后給藥。本發明化合物與傳統藥物的聯合可允許傳統藥物以較低劑量給藥，這樣受治療者所經受的副作用會顯著降低，而仍能達到足夠的化學治療效果。藥物組合物雖然本發明的雜環茉莉酮酸酯衍生物可單獨給藥，本發明也包括這些化合物在藥物組合物(該組合物包含茉莉酮酸酯衍生物和藥學可接受載體或賦形劑)中給藥。優選的，在藥物組合物中，活性成分被溶解在任何可接受脂質載體(如脂肪酸、形成如膠束或脂質體的油類)中。進一步地，根據本發明的^f尤選實施方案，組合物另外包括至少一種其它化學治療劑。本發明的藥物組合物可被配制為通過多種途徑給藥，包括口服、直腸、經皮、注射(皮下、腹膜內、心室內、動脈內、經皮和肌肉)、局部、鼻內或經由栓劑。這些組合物以藥學領域眾所周知的方式制備，并包含上文所述的本發明的至少一種化合物(作為活性成分)及藥學可接受的賦形劑或載體。術語"藥用可接受的"表示是經聯邦或州政府管理機構批準或美國藥典或其它被普遍認可的藥典所列出的用于哺乳動物、更特別是人的。在根據本發明的藥物組合物的制備中，活性成分常與載體或賦形劑(賦形劑可為固體、半固體或液體物質)混和。所述組合物可以以下形式存在片劑、丸劑、膠嚢、彈丸、顆粒、粉末、錠劑、嚢劑(sachets)、扁嚢劑(cachets)、酏劑、懸浮劑、分散體、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或溶于液體媒介)、藥膏(包含例如達10%重量的活性化合物)、軟和硬膠嚢、栓劑、無菌注射用溶液和無菌包裝粉末。所述載體可以是任何方便使用的載體，且只受化學-物理因素(如溶解性和與本發明化合物的不反應性)及給藥途徑的限制。載體的選擇可根據藥物組合物所用的特定給藥方法來決定。合適載體的某些例子包括乳糖、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、凝膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水和曱基纖維素。制劑還可以包括潤滑劑如云母、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑、表面活性劑、乳化劑和懸浮劑；防腐劑，如曱基-和丙基-羥基曱苯酸酯；甜味劑；調味劑、著色劑、緩沖劑(如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)、崩解劑、加濕劑、抗菌劑、抗氧化劑(如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)、螯合劑(如乙二胺四乙酸)和浸透壓調節劑(如氯化鈉)。其它藥物載體可以是無菌液體，如水和油，包括石油、動物、才直物或合成來源的那些油(如花生油、礦物油、香油等)、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶劑。當藥物組合物靜脈內給藥時，水是優選載體。鹽溶液和水性右^t糖和丙三醇溶液也可作為液體載體使用，特別是用于注射用溶液。為制備固體組合物如片劑，主要活性成分與藥物賦形劑混合形成固體預制劑組合物(含本發明化合物的均質混合物)。之所以稱這些預制劑組合物為均質，是指活性成分平均分散在組合物中以致組合物易于被細分為等效單元劑型如片劑、丸劑和膠嚢。此固體預制劑隨后^L進一步細分為上述類型的單元劑型，含有例如0.1mg至約500mg的本發明的活性成分。任何方法可被用于制備藥物組合物。固體劑型可通過濕法制粒、干法制粒、直接壓片等方法制備。本發明的固體劑型可被包衣或以其它方式混合以提供有延長作用優點的劑型。例如，片劑和丸劑可以包括一個內部劑量和一個外部劑量組分，后者是覆蓋前者的包膜形式。這兩種組分被腸溶層(其作用為在胃中抵抗分解及允許內部組分完好地進入十二指腸或延遲釋放)分隔。多種物質可用作此腸溶層或包衣，此類物質包括許多聚合酸和聚合酸與如蟲膠、十六烷醇和纖維素乙酸酯的物質的混合物。其中可加入本發明組合物的、用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、經適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液和含有可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的經調味的乳劑，以及酏劑和類似藥物媒介。用于吸入或隔絕(insulation)的組合物包括溶液和懸浮液(在藥學可接受的水或有機溶劑或其混合物中)和粉末。液體或固體組合物可包括上述的適合的藥學可接受的賦形劑(如上所述)。優選地，組合物以口服或鼻吸途徑給藥以收到局部或全身效果。優選的藥學可接受的溶劑中的組合物可通過使用惰性氣體而霧化。霧化的溶劑可從霧化器直接吸入或霧化器被連接至面具蓬或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸濁液或粉末組合物可優選口服或從以適當方式傳輸制劑的裝置經鼻給藥。在本發明方法中所用的另一個制劑使用經皮給藥裝置("貼片")。此經皮貼片可被用于以控制的量提供本發明化合物連續或不連續的注入。用于遞送藥劑的經皮貼片的構建和應用在本領域眾所周知。在另一個實施方案中，組合物被制備用于局部給藥，如藥膏、凝膠、滴劑或乳油。對于使用例如乳油、凝膠、滴劑、藥膏等局部施用至身體表面，本發明化合物可被制備并應用于含或不含藥學載體的生理學可接受的稀釋液中。本發明可以局部和經皮方式用于治療癌癥(如黑素瘤)。局部或凝膠基態的佐劑包括，例如，羧基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌,殳聚合體、聚乙二醇和木蠟醇。替代制劑包括領域中已知的鼻噴霧劑、脂質體制劑、緩釋制劑、控釋制劑等。組合物優選配制為單元劑型。所述術語"單元劑型"指適合作為單元劑量用于人類受治療者或其它哺乳動物的物理離散單元，每一單元包括經計算產生預期的治療效果的預定量的活性物質，與適合的藥物賦形劑。在制備制劑中，可能有必要研磨活性成分以在與其它成分混合之前提供適當粒徑。如果活性化合物是完全不溶性的，通常將其研磨至小于200目的粒徑。如果活性成分是完全水溶性的，粒徑通常經研磨調整(如大約40目)，以使其在制劑中大致均勻分布。可能希望將本發明藥物組合物局部施用至需治療區域；這可通過以下方式實現，例如但不限于此方式，手術局部注入、局部敷用(如與術后創傷敷料聯合)、注射、借助導管、借助栓劑、或借助植入物(所述植入可以是有孔、無孔或凝膠狀物質)。根據某些優選實施方案，給藥可以是直才妄注入(例如通過注射器)到腫瘤或新生組織或瘤前期組織部位。化合物也可以通過任何方便途徑給藥，例如，通過輸注或快速推注、通過上皮內膜(如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收，并且可與其它化學治療活性劑聯合給藥。優選局部給藥，但可以是全身給藥。另外，可能希望以任何適當途徑將此發明藥物組合物《1入到中樞神經系統，包括心室內和胸內注射；可通過心室內導管(例如，連接至內胞漿網槽)幫助心室內注射。肺部給藥也可以使用，如，通過使用吸入器或噴霧器及含噴霧劑的制劑。本發明化合物可在立即釋放或控制釋放體系中被傳輸。在一個實施方案中，輸注泵可用于本發明化合物的給藥，如一個用于傳輸化學治療劑到特定器官或肺瘤的泵(見Buchwald等，1980，Surgery88:507;Saudek等,1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在優選形式中，本發明化合物與生物可降解、生物相容性聚合體植入物(在特定位點，控制的時段內釋放化合物)聯合給藥。優選聚合物物質的例子包括聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乙酸、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、共聚物及其混合物(見Medicalapplicationsofcontrolledrelease(藥物應用和控釋)，Langer和Wise(編)，1974,CRCPres.,BocaRaton,Fia.)。在另一個實施方案中，控釋體系^C置于治療耙附近，因此只需全身性劑量的一小部分。進一步，有時藥物組合物可被配制為胃腸外給藥(皮下、心室內、動脈內、經皮、腹膜內或肌肉注射)，而且可包括水性和非水性等壓無菌注射溶液(此溶液可以含有使所述制劑與預期受治療者血液等壓的抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和溶質)和包含懸浮劑的水性和非水性無菌懸浮液、增溶劑、增稠劑、穩定劑和防腐劑。油類(如汽油、動物、植物或合成油)和脂肪酸鹽(如脂肪堿金屬、銨和三乙胺鹽)，和適當的去垢劑也可被用于胃腸外給藥。上述制劑也可被用于直接肺瘤內注射。進一步，為了減小或消除注射部位的刺激，組合物可包括一種或多種非離子表面活性劑。適當的表面活性劑包括聚乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，如山梨醇酐單油酸酯和乙烯氧化物與疏水堿的高分子量加合物(通過丙烯氧化物與丙二醇縮合形成)。胃腸外制劑可以以密封于容器中的單劑量或多劑量才是供，所述容器如安瓿和管形瓶，并儲存于冷凍干燥(凍干的)條件下，只需在即將使用前加入無菌液體載體(例如水)即可用于注射。臨時注射溶液和懸浮液可從無菌粉末、顆粒和片劑(先前描述的和此領域已知的種類)制備。替代地，本發明茉莉酮酸酯衍生物可被用于血液透析(如白細胞透入(leukohoresis)和其他相關方法)，例如，血液以多種方法(例如經柱/中空纖維膜、藥筒等透析)從病人體內抽出，用茉莉酮酸酯衍生物離體治療，然后在治療后一皮返回所述病人。此治療方法在此領域內眾所周知并一皮描述。見，如Kolho等(J.Med.Virol.1993,40(4):318-21);Ting等(Transplantation,1978,25(1):31-3);其內容通過引用被完整的并入此。有效治療特定病癥或病狀(包括癌癥)的本發明化合物的量將取決于所述病癥或病狀的性質，而且可通過標準臨床技術測定。另外，可任選采用體外實驗以幫助確定最佳劑量范圍。在制劑中待應用的精確劑量還將取決于給藥途徑，和疾病或病癥的嚴重性，而且應#4居^^業者的判斷和每個病人的情況來確定。優選劑量將在0.01-1000mg/kg(按體重)范圍內，更優選0.1mg/kg到100mg/kg,甚至更優選lmg/kg到10mg/kg。有效劑量可/人體外或動物模型才企驗生物測定或體系獲得的劑量-響應曲線來推斷。為了更全面的闡述本發明的特定實施方案，提供了以下實施例。然而，決不應將其解釋為對本發明寬范圍的限制。本領域技術人員能夠輕易設計不背離本發明范圍的、本文公開原理的很多變化和調整。實施例實施例i——茉莉酮酸酯衍生物對白血病細胞的細胞毒性檢測新型茉莉酮酸酯衍生物(化合物1-11)在3個癌細胞系中的細胞毒性A:Molt-4——人急性成淋巴細胞白血病細胞系B:CT-26--J、鼠結腸癌細胞系C:MCF-7——^v乳腺癌細胞系新型衍生物也在健康捐贈者身上得到的正常淋巴細胞(PBL)上被測試，而且用植物凝集素(PHA)和TPA刺激。實驗設置和不同細胞系得到的IC50值列舉如下。實發沒置通過Ficoll-Hypaque密度梯度離心法，單核細胞從健康捐贈者的外周血中被分離出來。單核細胞被允許附著于塑料板上以除去巨噬細胞。未附著的外周血淋巴細胞(PBL)以0.8pg/mLPHA和5ng/mLTPA預培養24小時，接著被用于進一步實驗。在96孔板中接種的細胞密度如下Molt-4(2.5xl(^個細胞/100pL每孔)、CT-26(5xl()3個細胞/100pL每孔)、MCF-7(5x103個細胞/100每孔)和PBL(1.5x105個細胞/100每孔)。附著細胞(CT26和MCF7)允許附著過夜。茉莉酮酸酯4汙生物以0.005mM到0.5mM濃度范圍添加持續24小時。每個實驗點重復做三次。未治療細胞被用作對照標準物。茉莉酮酸酯衍生物一皮制備為167mM(在100%乙醇溶液中)的原液。在培養液和乙醇中完成稀釋以致每孔中乙醇的最終濃度為0.6%。乙醇自身濃度不會影響任何細胞系的生存能力。代表可存活細胞的光密度通過使用XXT細胞增殖試劑盒實驗被測定(Biologicalindustries,Beit-Haemek,Israel)。光密度百分比與培養中活細胞數量直接成比例。細胞毒性(％)用以下方法計算[(OD對照細胞一OD藥物治療細胞)/OD對照細胞]x100。結果不同細胞系中不同化合物的IC50值在下表1中列舉。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例2——茉莉酮酸酯衍生物的選擇性化合物9和化合物11實發沒置單核細胞從健康捐贈者的外周血中被分離出來，并如上所述被處理。未附著PBL用PHA和TPA預培養(如上所述)。Molt-4和PBL在96孔板中被接種(如上所述)茉莉酮酸酯衍生物，化合物9和化合物11,以濃度范圍0.005-0.5mM被添加持續24小時。每個實驗點重復做三次。未處理細胞被用作對照。茉莉酮酸酯衍生物;故制備為167mM(在100%乙醇溶液中)的原液，稀釋液在培養液中被制備(如上所述)。光密度和細胞毒性百分比按上述方法測定。圖1A和圖1B中表明，存在充裕的治療窗(comfortabletherapeuticwindow),允許化合物9和11殺死白血病細胞而不會對正常淋巴細胞發揮明顯作用。此結果闡明本發明化合物有對癌細胞發揮選擇性細胞毒效應的能力，而大體不影響正常細胞。實施例3——在不同患者產生的腫瘤中，體外克隆形成實驗(TCA)檢驗化合物9的作用實驗沒置癌細胞從癌癥患者身上直接得到，使用腫瘤細胞集落測定人實體瘤異種移植物(在胸腺發育不全的棵鼠中連續傳代皮下生長)被除去并解聚以得到分離的腫瘤細胞。可存活細胞加到補充了瓊脂的培養基中并被固定于24多孔板。待檢驗化合物被應用于在37。C下培養6-20天的培養物中并用倒置顯微鏡監測集落生長。在最多集落形成時，集落被計算并在測定前24小時用活體染料染色。藥物作用以集落形成百分比(通過比較處理孔中集落平均數量與未處理對照平均集落數量得到的)表示。ICs。值(抑制50%集落形成的必要藥物濃度)通過繪制化合物濃度對相對集落數量圖來測定。結果在表2中描述。表2.在不同患者產生的腫瘤中，體外克隆形成實驗(TCA)^r驗化合物9的作用組織來源肺瘤類型組織學IC50(，)結腸CXF1299腺惡性胂瘤1.12結腸CXF280腺惡性腫瘤，5.44胃GXF214腺惡性腫瘤，pd1.94肺，非小LXFA1012腺惡性腫瘤，pd1.32肺，非小LXFA1041腺惡性腫瘤，md1.50肺，非小LXFA629腺惡性胂瘤，pd1.38肺，非小LXFA749腺惡性胂瘤，pd1.70肺，非小LXFL430大細^J市惡性腫<1.00肺，小細胞LXFS573小細胞肺惡性肺1.93胸腺MAXF1322乳頭狀腺癌，pd1.55胸腺MAXF857浸潤性導管癌1.55腎RXF1220腎上腺樣瘤，pd6,32腎RXF423腎上腺才羊癌1.69md:分化適度型，pd:分化不良型，ud:未分化型將這些值與細胞系中所得結果(表1)進行比較，很明顯，化合物9對抗患者產生的腫瘤比對抗細胞系有更大的效力。實施例4-化合物9引起CT-26結腸癌細胞ATP水平降低的能力化合物9引起CT-26結腸瘤細胞的ATP水平降低的能力被測定。先前發現，天然茉莉酮酸酯、茉莉酮酸曱酯可引起癌細胞ATP水平降低(Fingrut等，2005FingrutO,等Br.J.Pharmacol.146:800-808,2005)。然而，這些實驗在細胞毒性不明顯的條件(劑量和暴露時間)下進行，因為死亡細胞不含ATP。本實驗的目的是為了鑒定ATP下降是否發生在死亡之前。實驗沒置CT-26細胞暴露于化合物9三個小時，ATP水平用CellTiter-Glot焚光細胞活性才企測(Promega,Madison,WI,U.S.A.)測定。如圖2所示，化合物9引起細胞ATP水平的顯著下降。此外，此作用在高葡萄糖水平存在下被減弱，暗示醣酵解可補償由化合物9引起的ATP降低，同樣，與我們茉莉酮酸甲酯的發現(Fingrut等，2005)相似。這些數據表明天然茉莉酮酸曱酯與其新型化學衍生物化合物9的作用機理有相似性。由此可見，細胞能量水平的降低可能促進化合物9的細胞毒效應。實施例5——化合物9體內降低B16黑素瘤細胞向肺的實驗性轉移的能力化合物9體內降低B16黑素瘤細胞向肺的實驗性轉移的能力被測定。實臉沒置實驗包括三組C57bl小鼠(12-15周大，n=12),共36個全部接種B16F10黑素瘤細胞(一份PBS含0.1mlB16F10)，每小鼠接種7xl05個細胞。組M1——未治療；組M2——每天一次，一周5天持續3周，使用經表面活性劑溶解的化合物9(10mg/kg,用l:5的鹽稀釋，靜脈內)治療；和組3——用紫杉醇每7天治療一次(15mg/kg,靜脈內)的陽性對照組。22天之后，處死小鼠并稱量肺重量。有轉移瘤的肺比正常肺重(正常肺重約200mg),而且與對照的荷腫瘤未治療小鼠做比較，肺重量的減少預示抗轉移作用。如圖3所示，化合物9可有效抑制肺轉移瘤，且實驗中得到了化合物9相對對照組的P值(0.000003)。該數據表示化合物9是一個4艮有前景的新型抗癌劑。實施例6-合成制備本發明化合物的示例性合成方法如下列舉。化合物9:向8-羥基喹啉(620mg，4.27mmol)和三乙胺(0.7ml，5.12mmol)的干燥THF(20ml)的攪拌溶液中，在0。C,氬氣下，逐滴加入氯化茉莉酯(Jasmonylchloride)(900mg，3.94mmol)的干燥THF(20ml)溶液，反應混合物在0。C下攪拌1.5小時，加熱至室溫后進一步攪拌1小時。隨后，溶劑被蒸除，殘余物用CH2Cl2稀釋，并用飽和NaHC03水溶液(x2)洗滌。有機層用MgS04干燥，并在真空中濃縮。殘余物用真空柱色i普(VLC)(EtOAc/石油醚1:9)純化，得到呈黃色油狀物的化合物9(728mg,55%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>化合物11無水右旋葡萄糖(159mg,0.883mmol)的吡咬(10ml)溶液加熱到100。C并維持1小時。溶液允許被冷卻至室溫。該溶液與化合物9(595mg,1.76mmol)的吡咬(10mL)溶液和NaH(油中的5mg、60%NaH,用前以石油醚洗滌，0.132mmol)的反應混合物加熱到60°C，攪拌4小時。隨后，溶劑被蒸除，殘余物用正丁醇稀釋，并用K3P04(0.1N)水溶液萃取。有才幾層用含凄t滴AcOH的水洗滌并在真空中濃縮。殘余物用VLC(EtOAc)純化，得到呈黃色油狀物的化合物11(45mg,14%)。雖然本發明的某些實施方案已被闡明和描述，但應清楚，本發明不限于本文所述的實施方案。許多調整、更改、變化、替代和等同物對于本領域技術人員是顯而易見的，而不偏離所附權利要求描述的本發明的精神和范圍。權利要求1.一種由式I結構表示的化合物，包括其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、旋光異構體、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體，以及它們的混合物其中，A選自由以下組成的組a)COR1；b)O-COR10；和c)OR11；R1選自由以下組成的組a)雜芳氧基；b)-O[(CH2)pO]m-R12；c)下式的基團id="icf0002"file="A2006800518400002C2.tif"wi="43"he="20"top="184"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>和d)當R3、R4、R5、R6和R7中至少一個是鹵代烷基或當R5和R6與它們所連接的碳共同形成C3-C8環烷基或被鹵素取代的C3-C8環烷基時，R1可進一步代表氫或未取代或取代的C1-C12烷基；R2選自由以下組成的組氫、未取代或取代的C1-C12烷基、未取代或取代的C3-C8環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、OR8、氧代和NR9aR9b；R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自由以下組成的組氫、鹵素、未取代或取代的C1-C12烷基、未取代或取代的C1-C12鹵代烷基、未取代或取代的C3-C8環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、OR8和NR9aR9b；或R5和R6與它們所連接的碳共同形成C3-C8環烷基或被鹵素取代的C3-C8環烷基；或R5和R6之一代表氧原子，所述氧原子與C6鍵合，從而分別形成含氧的6或5元雜環；其中C9和C10之間的鍵可以是單鍵或雙鍵；R8、R9a和R9b各自獨立地選自由以下組成的組氫、未取代或取代的C1-C12烷基、未取代或取代的C3-C8環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、葡糖基，或R9a和R9b與它們所連接的氮共同形成任選包含一個或多個選自O、N和S的其它雜原子的、未取代或取代的雜環或雜芳環；R10選自由以下組成的組氫、未取代或取代的C1-C12烷基、未取代或取代的C3-C8環烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基；R11和R12各自獨立為氫或羥基保護基團；R13是羧基保護基團；R14是天然或非天然氨基酸的殘基；n選自0、1和2；m是1到20的整數；且p是1到12的整數。2.如權利要求1所述的化合物，其中A是COR1。3.如權利要求2所述的化合物，其中W是雜芳氧基。4.如權利要求3所述的化合物，其中W是查啉氧基。5.如權利要求2所述的化合物，其中R^是-0[(CH2)20]4-R12。6.如權利要求5所述的化合物，其中R"是氫或三烷基曱硅烷基羥基保護基團。7.如權利要求2所述的化合物，其中W是下式的基團。8.如權利要求7所述的化合物，其中R"是曱基，且R"是亮氨酸殘基。9.如權利要求1所述的化合物，其中115和116與它們所連接的碳共同形成被卣素取代的C3-Cs環烷基。10.如權利要求1所述的化合物取代或取代的d-C。烷基。11.如權利要求1所述的化合物烷基曱硅烷基羥基保護基團。12.如權利要求1所述的化合物13.如權利要求1所述的化合物R3、R4、R5、116和117各自是氫。14.如權利要求1所述的化合物C6鍵合，從而形成含氧的5元雜環。15.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組，其中A是O-COR10，其中R川是未,其中A是OR11,其中R"是氫或三，其中f是氧代。，其中Q和C,o之間的鍵是雙鍵，且，其中W代表氧原子，所述氧原子與16.—種藥物組合物，其包含藥學可接受載體和作為活性成分的根據權利要求1的化合物。17.—種藥物組合物，其包含藥學可接受載體和作為活性成分的根據權利要求15的化合物。18.如權利要求16所述的藥物組合物，其中所述組合物是適于口服給藥的形式。19.如權利要求16所述的藥物組合物，其中所述組合物是適于口服給藥、靜脈內注射給藥、局部給藥、吸入給藥或借助栓劑給藥的形式。20.—種抑制癌細胞增殖的方法，其包括以治療有效量的根據權利要求1的化合物接觸所述癌細胞。21.—種抑制癌細胞增殖的方法，其包括以治療有效量的根據權利要求15的化合物接觸所述癌細胞。22.如權利要求20所述的方法，其中所述癌癥是哺乳動物的癌癥。23.如權利要求22所迷的方法，其中所述哺乳動物是人類。24.如權利要求20所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組淋巴組織增殖紊亂、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、中樞神經系統癌、外周神經系統癌、皮膚癌、腎癌，及所有上述癌的轉移瘤。25.如權利要求20所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組肝細胞癌、肝細胞瘤，肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、食道癌、甲狀腺癌、神經節母細胞瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮細胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、^奉狀乳頭肉瘤、浸潤性導管癌、乳頭狀腺癌、黑素瘤、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌(分化良好型、分化適度型、分化不良型或未分化型)、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣癌、膽管癌、絨毛膜癌、精母細胞瘤、胚胎性癌、維耳姆斯瘤、睪丸腫瘤、包括小細胞、非小細胞和大細胞肺癌在內的肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、包括所有類型的白血病和淋巴瘤在內的造血系統惡性腫瘤，所述造血系統惡性腫瘤包括急性髓細胞白血病、急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、肥大細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓組織淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。26.如權利要求20所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、頭頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲狀腺癌。27.如權利要求20所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組包括成淋巴細胞白血病在內的白血病、肺癌、黑素瘤、腎癌、胃癌和結腸癌。28.—種治療受治療者的癌癥的方法，其包括為所述受治療者施用治療有效量的根據權利要求1的化合物。29.—種治療受治療者的癌癥的方法，其包括為所述受治療者施用治療有效量的根據權利要求15的化合物。30.如權利要求28所迷的方法，其中所述受治療者是哺乳動物。31.如權利要求30所迷的方法，其中所述受治療者是人。32.如權利要求28所迷的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組淋巴組織增殖紊亂、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、頭頸癌、中樞神經系統癌、外周神經系統癌、皮膚癌、腎癌，及所有上述癌的轉移瘤。33.如權利要求28所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組肝細胞癌、肝細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、食道癌、曱狀腺癌、神經節母細胞瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮細胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、才奉狀乳頭肉瘤、浸潤性導管癌、乳頭狀腺癌、黑素瘤、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌(分化良好型、分化適度型、分化不良型或未分化型)、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣癌、膽管癌、絨毛膜癌、精母細胞瘤、胚胎性癌、維耳姆斯瘤、睪丸腫瘤、包括小細胞、非小細胞和大細胞肺癌在內的肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、包括所有類型的白血病和淋巴瘤在內的造血系統惡性紳瘤，所述造血系統惡性腫瘤包括急性髓細胞白血病、急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、肥大細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓組織淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。34.如權利要求28所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、頭頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲狀腺癌。35.如權利要求28所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組包括成淋巴細胞白血病在內的白血病、肺癌、黑素瘤、腎癌、胃癌和結腸癌。36.下式I的化合物、其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、旋光異構體、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體及其混合物制備用于治療癌癥的藥劑的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，A選自由以下組成的組a)COR1;b)O-COR10;和c)OR11;R'選自由以下組成的組:a)雜芳氧基；b)-0[(CH2)pO]m-R12;c)下式的基團d)當R3、R4、R5、W和R"中至少一個是卣代烷基或當115和116與它們所連接的碳共同形成C3-Q環烷基或被卣素取代的C3-C8環烷基時，R1可進一步代表氫或未取代或取代的d-Cu烷基；Rs選自由以下組成的組氬、未取代或取代的d-C,2烷基、未取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和或取代的C3-Cs環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、OR8、氧代和NR9aR9b;R3、R4、R5、R6和R各自獨立地選自由以下組成的組氫、卣素、未取代或取代的d-Cu烷基、未取代或取代的Q-C12卣代烷基、未取代或取代的C3-Q環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、OR8和NR9aR處；或R5和R6與它們所連接的碳共同形成C3-Cs環烷基或一皮卣素取代的C廣Q環烷基；或115和116之一代表氧原子，所述氧原子與C6鍵合，從而分別形成含氧的6或5元雜環；其中C9和C10之間的鍵可以是單鍵或雙4定；R8、R"和R外各自獨立地選自由以下組成的組氫、未取代或取代的C!-d2烷基、未取代或取代的C3-Cs環烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、葡糖基，或R^和R^與它們所連接的氮共同形成任選包含一個或多個選自O、N和S的其它雜原子的、未取代或耳又代的雜環或雜芳環；R"選自由以下組成的組氫、未取代或取代的Cu烷基、未取代或取代的C3-Cs環烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的雜芳基；R1]和R12各自獨立為氫或羥基保護基團；1113是羧基保護基團；R14是天然或非天然氨基酸的殘基；n選自0、1和2;m是l到20的整數；且p是到12的整數。37.—種由下式11結構所表示的化合物，包括其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、旋光異構體、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體及它們的混合物。II38.—種藥物組合物，其包含藥學可接受栽體和作為活性成分的根據權利要求37的化合物。39.如權利要求38所述的藥物組合物，其中所述組合物是適于口服給藥的形式。40.如權利要求38所述的藥物組合物，其中所述組合物是適于口服給藥、靜脈內注射給藥、局部給藥、吸入給藥或借助栓劑給藥的形式。41.一種抑制癌細胞增殖的方法，其包括以治療有效量的根據權利要求37的化合物接觸所述癌細胞。42.如權利要求41所述的方法，其中所述癌癥是哺乳動物癌。43.如權利要求42所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。44.如權利要求41所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組淋巴組織增殖紊亂、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、曱狀腺癌、頭頸癌、中樞神經系統癌、外周神經系統癌、皮膚癌、腎癌，及所有上述癌的轉移瘤。45.如權利要求41所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組肝細胞癌、肝細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、食道癌、曱狀腺癌、神經節母細胞瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮細胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、棒狀乳頭肉瘤、浸潤性導管癌、乳頭狀腺癌、黑素瘤、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌(分化良好型、分化適度型、分化不良型或未分化型)、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣癌、膽管癌、絨毛膜癌、精母細胞瘤、胚胎性癌、維耳姆斯瘤、睪丸腫瘤、包括小細胞、非小細胞和大細胞肺癌在內的肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、包括所有類型的白血病和淋巴瘤在內的造血系統惡性腫瘤，所述造血系統惡性腫瘤包括急性髓細胞白血病、急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、肥大細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓組織淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。46.如權利要求41所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、頭頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或甲狀腺癌。47.如權利要求41所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組包括成淋巴細胞白血病在內的白血病、肺癌、黑素瘤、腎癌、胃癌和結腸癌。48.—種治療受治療者的癌癥的方法，其包括為所述受治療者施用治療有效量的根據權利要求37的化合物。49.如權利要求48所述的方法，其中所述受治療者是哺乳動物。50.如權利要求49所述的方法，其中所述受治療者是人。51.如權利要求48所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組淋巴組織增殖紊亂、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、曱狀腺癌、頭頸癌、中樞神經系統癌、外周神經系統癌、皮膚癌、腎癌，及所有上述癌的轉移瘤。52.如權利要求48所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組肝細胞癌、肝細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、食道癌、甲狀腺癌、神經節母細胞瘤、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮細胞肉瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、棒狀乳頭肉瘤、浸潤性導管癌、乳頭狀腺癌、黑素瘤、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌(分化良好型、分化適度型、分化不良型或未分化型)、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣癌、膽管癌、絨毛膜癌、精母細胞瘤、胚胎性癌、維耳姆斯瘤、睪丸腫瘤、包括小細胞、非小細胞和大細胞肺癌在內的肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、包括所有類型的白血病和淋巴瘤在內的造血系統惡性腫瘤，所述造血系統惡性腫瘤包括急性髓細胞白血病、急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、肥大細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓組織淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。53.如權利要求48所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、頭頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌、骨癌、肝癌或曱狀腺癌。54.如權利要求48所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組包括成淋巴細胞白血病在內的白血病、肺癌、黑素瘤、腎癌、胃癌和結腸癌。55.下式ll的化合物、其鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、旋光異構體、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體及其混合物在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。全文摘要本發明涉及新型茉莉酮酸酯衍生物、它們的制備方法、包含此類化合物的藥物組合物及特別是作為預防和治療癌癥的化學治療劑來使用這些化合物和組合物的方法。文檔編號A61K31/47GK101336233SQ200680051840公開日2008年12月31日申請日期2006年12月7日優先權日2005年12月7日發明者M·赫茨伯格,以列色·弗萊舍,約爾·卡什曼申請人:雷蒙特亞特特拉維夫大學有限公司;思珀藥品有限公司