專利名稱：陰道用組合物的制作方法
技術領域：
本發明的目地是包含啤酒花(Humulus lupulus)作為活性成分的 陰道用組合物，用于醫藥特定產品、或醫療器材、或化妝品、或衛生 產品的制備，適合應用到陰道和/或外陰區域，可用于陰道干燥(萎縮 性陰道炎)和與此相關的病癥，瘙癢、燒灼感、干燥、性交疼痛的治 療；它們更進一步特別可用于延遲和減弱外陰和陰道組織和粘膜生理 的營養作用的改變。
背景技術：
陰道干燥(萎縮性陰道炎)可以由各種原因引起，包括病理原因， 但其更經常是一種在絕經期內非常常見的副生理學狀態 (paraphysiological condition)， 由在血液中循環的雌激素的逐 漸減少(血雌激素過少)引起；這種雌激素的生理學減少包括細胞糖 原的減少和隨之發生的陰道pH和腐生菌細菌群落的改變。
這種狀態包括影響生殖器組織和粘膜的特征性癥狀例如，燒灼感、 刺激、干燥；其可以進一步發展成實際的病變例如，真菌感染(念珠 菌屬；陰道干燥可以進一步使得兩性關系變得特別困難(性交疼痛)。
因此很明顯從身體、情緒和心理的觀點看，陰道干燥會具有對女 性生活質量的副作用。
用人工雌激素(例如，普羅雌烯)通過局部方式治療是現有技術
已知的對萎縮性陰道炎的治療方法，但這種應用不能避免不良副作用， 甚至有嚴重的不良副作用例如，水潴留和對腫瘤受體的刺激例如，乳 腺肺瘤的受體。
此外，由于嚴重的副作用，人工雌激素被明確禁止用于化妝品或 任意非藥學用途。
啤酒花是一種在自然界中廣泛分布的植物，其眾所周知的用途是 用于嘩酒的生產，它給予啤酒經典的苦香味。
這種植物的植物復合物包括氟甜素類(fluoroglucinic)化合物 3-異戊烯基氟異苯戊酮(isopentenylf luoroisovalerophenone )、 律草酮、加律草酮、合律草酮、蛇麻酮、合蛇麻酮、加蛇麻酮；黃酮 類和查耳酮6-異戊烯基柚皮素(isopentenylnaringenine )、黃腐 醇、異黃腐醇、槲皮素、山柰酚(kaemferol)和糖苷；揮發油包括 oc-丁香烯、冬青油烯、p-丁香烯、金合歡烯、芳樟醇、2-甲基丁 -3-烯-2-醇、3-甲基丁 -2-烯-1-醛、2， 3， 5-三硫代己烷 (trithiohexane ) 、 2-曱基丙酸等等；多酚(M. Rossi - Mother Tinctures in phytotherapy - Studio Editions)。
這種植物的植物復合物的特征在于有益的、獨特的性質例如，其 抑制細菌和真菌的生長(3-異戊烯基氟異苯戊酮、苦味酸等等)；其 對血毛細血管有保護作用(多酚等等)；具有抗雄激素類性質(M. Rossi, loc.cit.);其刺激、復活和正常化皮膚和皮膚附件的彈性和緊張度 (植物甾醇等等)。
在植物藥療法中，卑酒花和其提取物被口服用于睡眠障礙和痙攣 素質中，特別是在絕經期內；其被局部用于真菌性的皮炎。
并且在化妝品領域，已知使用啤酒花和其提取物作為具有刺激、
強壯或恢復作用的植物化妝品功能物質(G. Proserpio， E. Bardi，
A.M. Massera - Cosmetic Index - Sinerga Ed.)。
出人意料的，局部應用啤酒花提取物到陰道區域被證明對減少陰 道干燥和與萎縮性陰道炎相關的病癥，例如瘙癢、燒灼感、陰道炎癥
或浮腫和性交疼痛，是有效的。
啤酒花的提取物例如，干提出物、骨滋、流浸骨、乙二醇提取物 (glycolic extract)等等，通常是使用干植物，用適當的溶劑(例 如，水、乙醇、甘油、丙二醇等等)通過加熱提取得到的；并且當需 要時(干提出物、骨滋等等)通過加熱來移除提取用溶劑。
很明顯這些提取物，不管是通過使用的植物原料的特定形式(干
植物)還是通過在生產方法期間使用加熱，都會經歷或多或少的顯著 變化-變性。
母酊劑(T.M.)是根據定義從新鮮植物獲得的提取物，所述植物 生長在其自然產地并在其香脂期采集，如Ph. Fr. VII嚴格定義的 (F. Bettiol - Manual of galenic preparations - New Techniques, ed. 1996)。
提取方法是在環境溫度下進行的，和提取步驟通過列于引證法國 藥典(the cited French Pharmacopoeia )或德國順勢療法藥典(the German homeopathic pharmacopoeia) ( Homeopatische ArzneiBuch 1.3 Nachtrag - H. A. B. 1.3)中的明確指示來很好的定義。
例如，母酊劑通過利用在九月-十月采集的新鮮球果(strobili) 獲得；這些球果被篩分以獲得畔酒花(lupoline),其被在連續攪拌 下浸潰在水醇溶液中，所述水醇溶液的濃度適合于獲得60。的最終樣 品；浸漬持續3周，在最后進行過濾；獲得的液體就是母酊劑(M. Ros s i， loc. ci t，)。
很明顯存在于母酊劑中的植物復合物是存在于新鮮植物中維持最 大程度獨特特征的那些。
因此，本發明的組合物可特別用于陰道和外陰的粘膜和組織的改 變營養作用為表征的治療。
發明內容
因此，本發明的目地是嘩酒花用于制備治療陰道和外陰的粘膜和 組織的改變營養作用表征的制劑的用途。
特別地，本發明的目地是由卑酒花用于對陰道千燥，和相關病癥， 例如燒灼感、瘙癢、炎癥、浮腫或性交疼痛，的治療的用途來代表的。
嘩酒花制劑，優選半固體或液體，以乳骨、凝膠、軟骨、泡沫或 陰道洗劑的形式，具有從0.05到25 p. b.w. %的啤酒花含量，更優選 從O. 1到15 p. b.w. %，和更優選從O. 5到5 p.b.w，％,能有效用于陰 道和/或外陰區域內，用于陰道粘膜和外生殖器的改變營養作用表征的
治療，例如干燥、燒灼感、瘙癢、炎癥、浮腫或性交疼痛。
嘩酒花的固體制劑，以卵劑、栓、陰道敷布的形式，具有從l到
200 mg每單位劑量的啤酒花含量，更優選從5到100mg每單位劑量，
和更優選從10到50每單位劑量，能有效用于陰道區域內，用于陰道
粘膜的改變營養作用表征的治療，例如陰道干燥、燒灼感、瘙癢、炎
癥、浮腫或性交疼痛。
根據傳統方法制備藥物組合物，使用相容的賦形劑和藥學上可接
受的載體，并可以包含相關的具有補充或任意有益活性的其他活性成
分。根據本發明制備的這些組合物的實例包含乳骨、軟骨、凝膠劑、
泡沫、洗劑、溶液、乳劑或混懸液，用于應用到陰道區域或外生殖器；
另外，敷布、栓、膠嚢劑或卵劑，用于陰道應用；適合于延遲或延長 溶解和適合于延長釋放活性成分的形式。
更確切地說，根據下列發明制備的組合物可以包含賦形劑基質， 優選脂質體，其特征在于獨特的性質例如，高增濕活性和顯著的潤滑 作用，其增高和協同啤酒花和其提取物的獨特性質，特別是母酊劑的 獨特性質。所述賦形劑正常以在0.01和15 p. b.w. %之間的量存在， 優選在0. 1和10 p. b. w. %之間，和更優選在0. 5和5 p. b. w, %之間。
本發明的包含脂質體賦形劑基質的制劑是通過與啤酒花提取物一 起在溶劑或溶劑的水混合物中分散一種或多種磷脂、鞘脂、糖脂或蛋 白脂質物質來制備的。所述物質借助于它們在水合時形成雙分子層的 天然能力，具有脂質體運輸結構的塑造功能。
根據本發明的脂質體混懸液可以進一步包含，加和至100%的，一 種或多種下列化合物
1、 調節凝膠/液體轉變溫度的藥劑，例如膽固醇或其典型的與 任意磷脂的酯；
2、 離子化的物質，其在制劑的pH值時被部分地或全部地分離， 因此它們充當能夠給予脂質體表面凈正電荷或負電荷的離子。這些物 質的實例是二乙酰磷酸、磷脂酸(phospholipidicacid)、磷脂?；?-絲氨酸、磷脂酰基-乙醇胺、十八胺、心磷脂；
3、 能夠抑制脂肪酸中的雙鍵的過氧化作用的抗氧化劑，包含 于脂類物質中。這些物質的實例是維生素B和它們的酯、丁羥基茴香
醚、丁基羥基甲苯和P-胡蘿卜素、抗壞血酸和其衍生物；
4、 螯合劑，能夠與金屬離子的多價健配合，其可以充當脂質 體結構的聚集核，或充當氧化反應的催化劑；
5、 水合劑，能夠增加脂質體系統的特定活性例如，醇類、多 羥基化的二醇、粘多糖等等。
6、 熱祐以及粘膜粘著劑，例如，聚氧化乙烯、聚氧化丙烯聚 合物、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物(以商品名稱Lutrol F127 為人所知)；
7、 減充血劑例如甘菊、錦葵、藥蜀葵等等的干燥、含水、水 醇或水乙二醇的提取物；
8、 結瘢劑，例如軟粒小麥(Triticum vulgare)、積雪草、 透明質酸或衍生物等等的提取物；
9、 消毒或抗菌劑，例如對羥基苯甲酸的酯、苯甲酸和其酯、 山梨酸和其鹽、脫氫乙酸和其鹽，抗霉物質例如，制霉菌素、游霉素
(Natanycin)、兩性霉素、克念菌素、曱帕霉素、霉康唑、益康唑、 噻康唑、環匹羅司和它們的鹽；抗生素例如，氯霉素、甲硝噠唑、硝 呋太爾、卡非西林(Carphecillin) 、 土霉素、氯潔霉素、戊霉素等 等；抗炎物質例如，雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、氟諾洛芬、節達明 等等；益生菌例如，發酵乳桿菌等等；酸化劑例如，乳酸、乙酸、抗 壞血酸、吡咯烷酮-羧酸等等；濕潤劑例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇 等等；
10、 任意其他賦形劑，例如芳香劑和香精、著色劑等等；
11、 水。
本發明的組合物和用途在下列實施例中將更詳細的描述，雖然是 非限定性的。
具體實施例方式
實施例1
凝膠形式的制劑，是用下列p.b.w.y。含量的組分制備的
啤酒花母酊劑(p. b.w. ) 1%
丙二醇13% (p. b.w.)
卡波普* 980 0.75%
大豆卵磷脂0. 8%
膽固醇0. 20%
維生素E乙酸鹽0. 02%
透明質酸鈉0. 05%
尼泊金鈉0. 36%
尼泊金丙酯鈉0. 04%
咪唑烷基脲Q. 20%
乙二胺四乙酸二鈉0. 10%
三乙醇胺0.2% (p. b.w.)
凈化水U. P.適量至100%*術語"卡波普，，是用來意指與聚烯基聚醚交聯的丙烯酸的均聚物。
a) 下列成分被溶解尼泊金鈉0. 36%-尼泊金丙酯鈉0. 04%-咪喳 烷基脲0. 20%-乙二胺四乙酸二鈉0. 10%-透明質酸鈉0, 05%在凈化水 U.P. 55% (p. b.w,)中
b) 下列成分被溶解維生素E乙酸鹽0. 02%-大豆卵磷脂0. 8%-膽固醇0. 20%在乙醇5% (p.b.w.)中
c) a)和b)被合并，在簡短的攪拌之后，乙醇在減壓下移除以 獲得脂質體組合物。丙二醇13% (p. b.w.)-啤酒花母酊劑(p. b.w.) 1%被添加
d) 卡波普980 0. 75%被分散在凈化水U. P. 23. 28%中；并添加三 乙醇胺O. 2% (p.b.w.)以獲得聚合物的凝膠。
e) d)和c)被合并，攪拌混合物直到完全均一
實施例2
凝膠乳骨形式的制劑，是用下列p.b.w.。/。含量的組分制備的:
嘩酒花母酊劑(p.b.w.) 1%
丙二醇13% (p. b.w.)
卡波普980 0. 75%
大豆卵磷脂0. 8%
膽固醇0. 20%
維生素E乙酸鹽0. 02%
透明質酸鈉0. 025%
尼泊金鈉0. 36%
尼泊金丙酯鈉0. 04%
咪唑烷基脲Q. 20%
乙二胺四乙酸二鈉0. 10%
三乙醇胺0.2% (p. b.w.)
凈化水U. P.適量至100%
步驟同實施例1中的
實施例3
流體乳骨形式的制劑，是用下列p. b.w.y。含量的組分制備的:
啤酒花母酊劑(p. b.w.) 1%
丙二醇13% (p. b.w.)
卡波普980 0. 75%
大豆卵磷脂0. 64%
膽固醇0. 16%
維生素E乙酸鹽0. 02%
透明質酸鈉0. 025%
尼泊金鈉0. 36%
尼泊金丙酯鈉0. 04%
咪唑烷基脲Q. 20%
乙二胺四乙酸二鈉0. 10%
三乙醇胺0.2% (p. b.w.) 凈化水U. P.適量至100% 步驟如同實施例1中的
實施例4
基于畔酒花提取物按實施例1配制的凝膠在10位絕經后女性中應 用，年齡在45和70之間，具有泌尿生殖器萎縮的客觀和主觀癥狀。 所述凝膠以l-2g每日的用量被應用到IO位女性的外生殖器30天。
在兩次訪視期間，基線和對照、評價由在外陰-陰道上的客觀癥狀 (浮肺、發紅、滲出、生殖器萎縮)的功效構成。由受試者每日評價 主觀泌尿生殖器癥狀(瘙癢和燒灼感)并記入日記中。所述評價全部 按照半定量分級從l(沒有癥狀)至4(最嚴重癥狀)作出。
結果證實了所有癥狀的頻率和強度都減少，和良好的安全概況。
實施例5
按實施例1制備的凝膠制劑被在IOO名受陰道干燥和其他與生殖 器萎縮相關病癥影響的成熟女性中進行研究。每名女性都在陰道的深 部通過插管應用產品，以2.5 g凝膠每日的比率應用一星期，繼之以 每星期2次應用ll星期。功效的主要參數由對陰道干燥的評價組成， 所述對陰道干燥的評價是通過直觀類比標度(VAS )來評價的。次級參 數包括對所有其他客觀和主觀相關癥狀(瘙癢、燒灼感、性交疼痛、 陰道炎癥/水腫和出滲)、以及存在的陰道磨損和脫皮的評價，對所有 其他客觀和主觀相關癥狀的評價是通過4點分級來評價的。
結果顯示于
圖1-3中。
結果顯示在陰道干燥和其他癥狀方面研究的產品有顯著作用，其 從治療的第一星期開始以統計學顯著方式降低，沒有顯示出不良的副 作用。
權利要求
1.啤酒花用于制備治療萎縮性外陰-陰道炎和/或陰道干燥和/或與此相關病癥的制劑中的用途。
2、 根據權利要求1所述的用途，其中所述的相關病癥選自 瘙癢、燒灼感、干燥、外陰和/或陰道組織和/或粘膜的營養作用的改 變。
3、 根據任一前述權利要求的用途，其中所述的哞酒花以提取 物的形式應用。
4、 根據權利要求3所述的用途，其中所述提取物選自母酊劑、 新鮮植物的水醇提取物和/或新鮮植物的水醇浸漬物。
5、 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述嘩酒花的含 量按重量計算，相對于制劑的重量在0. 05和25%之間。
6、 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述嘩酒花的含 量按重量計算，相對于制劑的重量在0. 1和15%之間。
7、 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述嘩酒花的含 量按重量計算，相對于制劑的重量在O. 5和5%之間。
8、 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述制劑是局部 應用的。
9、 根據權利要求8所述的用途，其中所述的制劑是乳骨、凝 膠、洗劑、軟骨、泡沫、溶液、乳劑或混懸液的形式。
10、 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述制劑包含至 少一種藥理學可接受的賦形劑。
11、 根據權利要求10所述的用途，其中所述的賦形劑是脂質體 賦形劑。
12、 根據權利要求11所述的用途，其中所述的脂質體賦形劑由 一種或多種磷脂、鞘脂、糖脂、蛋白脂質和水相組成。
13、 根據權利要求10-13所述的用途，其中所述賦形劑的含量 按重量計算，相對于制劑的重量在0. 01和15%之間。
14、 根據權利要求10-13所述的用途，其中所述賦形劑的含量 按重量計算，相對于制劑的重量在O. 1和10%之間。
15、 根據權利要求10-13所述的用途，其中所述賦形劑的含量 按重量計算，相對于制劑的重量在0. 5和5%之間。
16、 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述的制劑包含 一種或多種成分，所述成分選自膽固醇和其酯；離子化劑；抗氧化 劑；螯合劑；水合劑；熱黏劑；減充血劑；消毒和/或抗菌劑；芳香劑、 香精和/或著色劑。
17、 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述制劑包含至 少一種聚合物。
18、 根據權利要求17所述的用途，其中所述的聚合物具有熱黏 作用。
19、 根據權利要求18所述的用途，其中所述的聚合物選自與聚烯基聚醚交聯的丙烯酸的均聚物、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚 物、纖維素或丙烯酸類衍生物、藻朊酸鹽、膠原、透明質酸或其衍生 物、殼聚糖或其衍生物。
20、 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述的制劑包含 水合劑，所述水合劑選自醇類、多幾基化的二醇、粘多糖、乳酸或其 鹽、2-吡咯烷酮-羧酸或其鹽、植物或礦物油、硅樹脂和衍生物。
21、 根據任一前述權利要求所述的用途，其中所述制劑包含乙 醇和/或其他藥理學可接受的溶劑。
全文摘要
本發明的目地是包含啤酒花(Humulus lupulus)和賦形劑基質的陰道用組合物，適合陰道和/或外陰區域的應用，用于陰道干燥(萎縮性陰道炎)和與此相關的病癥，瘙癢、燒灼感、干燥、性交疼痛的治療；它們還特別可用于延遲和減弱外陰和陰道組織和粘膜生理的營養作用的改變。
文檔編號A61P15/00GK101374534SQ200680051765
公開日2009年2月25日 申請日期2006年12月13日 優先權日2006年1月25日
發明者M·迪斯徹納 申請人:波利化學公司