專利名稱：：抑制或減少口腔表面上細菌粘著的顆粒、相關組合物和方法抑制或減少口腔表面上細菌粘著的顆粒、相關組合物和方法
背景技術：
：蛀牙的病變過程已成為仔細而徹底檢查的對象。蛀牙一般是從開始有含產酸菌的菌斑形成的過程引起，產酸菌酸蝕和侵蝕牙表面從而刺激或侵蝕齒齦和軟的牙組織表面。在刷牙或專業潔牙之后的幾分鐘菌斑形成開始，此后幾小時內細菌附著發生。為了防止菌斑菌及其酸與牙表面的直接接觸，盡管已利用專業應用的固體聚合物密封材料作為可替換的保護涂層，但定時重復去除菌斑是保持蛀牙處于停頓狀態的主要途徑。也已將抗菌藥物包括在牙科治療用組合物中，以便殺滅口腔細菌，且在一些情況下在用組合物刷牙之后形成的菌斑層中提供抗細菌繁殖的暫時剩余效應。然而，需要提供一種有效的策略以防止或抑制細菌附著在牙齒和口腔軟組織表面，而無需用鄰近的聚合物層將牙齒封閉，也無需涉及牙科專業人員的介入。發明概述本發明提供中斷和/或阻止細菌在口腔表面附著的顆粒和含該顆粒的組合物。所述顆粒包括(i)具有氧化物化合物或鹽的芯，和(ii)生物粘附性聚合物。生物粘附性聚合物連接至氧化物化合物或鹽。本發明也提供制備顆粒的方法、使用所述顆粒抑制或減少菌斑在口腔表面形成的方法以及其他相關方法。附圖詳述圖1舉例說明以下的反應流程氧化多糖以提供羰基，接著經羰基與胺基的反應使所得聚合物反應，以將其連接至固體顆粒芯表面。圖2舉例說明將含羧酸的聚合物連接至固體顆粒芯表面的反應流程使用碳二亞胺化學試劑和N-羥基琥珀酰亞胺，通過羧基羥基的反應形成琥珀酰亞胺酯，然后該琥珀酰亞胺酯與連接(tethered)至顆粒芯表面的氨基反應，形成氨基鏈烷酸酯(即烷酰氧基-氨基)鍵。圖3提供按本發明實施方案制備顆粒的整個方法的圖解用化合物預處理顆粒芯(如二氧化硅)，該化合物提供連接至其表面的連接的氨基，接著通過反應化學將含羰基或酸基的聚合物連接至連接的M上。發明祥述本發明涉及用于抑制生物膜形成和細菌粘附至表面，尤其是口腔菌斑沉積和細菌粘附至牙表面的組合物和方法，所述表面包括工業、家庭、醫療、人和動物軀體的表面。本文描述的組合物防止和/或中斷細菌附著在牙齒、齒齦和其他口腔表面，無需應用接觸的聚合物層。本發明也提供一種有助于防止細菌通常在生物和其他表面(如牙齒表面、粘膜表面和/或皮膚表面)上粘著/附著的方法。該方法利用生物粘附性聚合物的防污性能，生物粘附性聚合物優選多糖及相關聚合物，如多糖、葡聚糖和透明質酸鹽(酯)(HA)。提供包含這樣的聚合物的本發明顆粒，該聚合物穩定連接至固體顆粒芯如二氧化硅(Si02)或氧化鋅(ZnO)的顆粒芯。為了通過有機分子(如有機物泡沫成分)產生抗微生物(如細菌)附著在表面和抗附著在已處理表面的屏障，將這些顆粒施用至表面，可以是生物表面如口腔表面。本發明提供方法，所述方法用于抑制細菌在表面如牙齒和口腔軟組織表面附著，從而抑制生物膜形成和沉積的發生和/或速度，和/或減少生物膜附著的強度，這樣在口腔使用的情況下可抑制齲齒和牙周病如齒齦炎和牙周炎的發作。例如Si02或ZnO顆粒可以且優選包括在施用至表面的制劑齒劑制劑和其他口腔護理消費品中，也可包括在牙科專業人員用的口腔護理產品中。本發明顆粒包括芯。顆粒芯可以為至少基本上水不溶性的固體顆粒芯。在一個實施方案中，顆粒芯將為粒狀實體，其包含至少基本上水不溶性的金屬、半金屬和非金屬；金屬、半金屬、非金屬和混合金屬卣化物、碳化物、氮化物、硫化物、氧化物(包括如碳酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽)等和陶瓷、礦物(包括生物礦物)及其合金中的一種或多種。這些物質的實例包括AgBr、A1N、A1203、BaLiF3、BaY2F8、Bi203、CdS、CdSe、CdTe、CuCl、FeC、Fe4N、Fe203、GaAs、GaP、HgS、HgSe、HgTe、InAs、InP、InSn、KI、LiCaAlF6、LiNb、NaCl、NiO、SiC、Si3N4、Si02、Sn02、TiN、Ti02、W03、YLiF4、ZnC、ZnS、ZnSe、ZnTe、ZrN、ZnO、Sn、Ag、Au、Cu、Ni、Pt、》友、石圭、鍺；包含它們的化合物、鹽和絡合物；前述任何物質彼此間的混合物或前述任何物質與其他成分的混合物。在一個實施方案中，用于這些金屬化合物、鹽和混合物的金屬將選自堿金屬、石成土金屬、Zn、Sn、Fe、Se、Cu、Mn、Mo、Co、Ni、Cr、V、W、Ti和Al，優選選自石咸金屬、石成土金屬、Zn、Sn、Fe、Cu、Mn、Mo和Ti，更優選選自堿金屬、堿土金屬和Zn。在一個優選的實施方案中，金屬將包含堿土金屬、Zn中任何一種或它們彼此間的組合、或它們與》威金屬的組合或兩者。在一個實施方案中，固體顆粒芯包含氧化物化合物或其鹽。優選的氧化物包括基本上水不溶性的氧化物簡單氧化物、碳氧化物(如金屬碳酸鹽)、磷氧化物(如金屬磷酸鹽、金屬多磷酸鹽)、硫氧化物(如金屬硫酸鹽)、硅酸鹽及其組合。在一個實施方案中，顆粒芯包含簡單氧化物化合物。簡單氧化物化合物的實例包括A1203、Fe203、MgAl204、Si02、Sn02、Ti02和ZnO及其組合如xMQy-zAl203-Si02系統(M為金屬陽離子)。在優選的實施方案中，簡單氧化物化合物可為SiCb或ZnO。在一個實施方案中，顆粒芯包含為碳氧化物、磷氧化物、硫氧化物或硅酸鹽的至少一種氧化物化合物或鹽。這些化合物各自優選的實例分別包括同核金屬(homo-metal)和異核金屬(hetero-metal):l);友酸鹽如CaC03、CaMg(C03)2;2a)多磷酸鹽如焦磷酸鹽，如Ca2P207、CaMgP207,和2b)磷酸鹽如Ca3(P04)2、羥磷灰石如Ca1C)(P04)6(OH)2)、氧磷灰石如Ca10(PO4)6O、卣磷灰石、卣羥磷灰石和卣-氧磷灰石如Ca15(P04)9(F)0;3)硫酸鹽如CaS04和硫酸鹽磷灰石如Na6Ca4(S04)6(F,Cl)2;和4)硅酸鹽如Al2Si05、硅酸鈉、硅酸鉤和云母。在一個實施方案中，優選金屬碳酸鹽、磷酸鹽和硫酸鹽。可使用屬于一種以上該類化合物的復合氧化物，例如碳酸鹽磷灰石如Ca0(PO4)6CO3、硅酸鹽硫酸鹽磷灰石如Ca1()(Si04)3(S04)3(OH,F,Cl)2、碳酸鹽-克酸鹽如Ca2(S04)(C03)、磷酸鹽硫酸鹽如Ca2HP04S04以及硅酸鹽磷酸鹽和硫酸鹽磷酸鹽如釣硅酸鹽磷酸鹽或硫酸鹽磷酸鹽如Ca5(Si04,P04，S04)3(F,Cl,0,OH)。物，優選不顯著水溶漲性的聚合物如聚烯烴、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酯(包括聚羥基鏈烷酸酯)等。在顆粒芯選擇用于口腔護理組合物中時，顆粒芯為口可接受的，如在使用的條件和濃度下沒有顯著毒性。顆粒芯優選為基本上水不溶性的。在本文中使用時，這是指在pH6至pH8的pH下、水性條件下顆粒芯會保持其尺寸至少3小時，優選至少4小時，至少5小時或至少6小時。在某些情況下，沉積在口腔表面的顆粒可與細菌或食物酸接觸。當存在這種酸性條件時，顆粒芯用的材料優選為耐該酸侵蝕的材料或者為侵蝕或降解產生無毒產物的材料。于酸性條件下可降解產生無毒產物的顆粒芯材料的實例包括無毒金屬碳酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，優選當金屬包含無毒堿土金屬，優選鈣(即Ca(II)陽離子)時。在經口組合物中對于顆粒芯來講，使用這種酸降解性材料可提供層疊在口腔表面的顆粒群體，這些顆粒保持不溶直至細菌蓄積已經達到微生物酸產生明顯的點。自該點起，這樣的顆粒層起到犧牲、酸中和層的作用，給牙齒提供耐酸蝕的進一步保護。這樣的顆粒也能通過幫助中和其他來源的酸提供益處，如食物酸(如飽和和不飽和羧酸包括醋酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸和酒石酸；和磷酸)和胃酸，它們能夠相似地侵蝕牙釉質。顆粒芯可具有任何形態。優選的形態包括至少基本上球狀、橢圓狀或扁平狀的形態。顆粒芯可具有任何尺寸，優選小于1mm。在一個實施方案中，顆粒芯的平均最大尺寸，即其平均最大直徑或其他軸向尺寸將優選為約1nm至約100pm,更優選為約10nm至約100pm。因此，在一個實施方案中，芯的尺寸為納米或微米級。在一個實施方案中，顆粒芯的平均尺寸為約1至約100pm，優選約5至約50^m,更優選約5至約25pm。在一個實施方案中，顆粒芯的尺寸為約1nm至約1pm;因此，顆粒芯可具有膠體尺寸。在一個實施方案中，顆粒芯可具有一個分子尺寸。因此，整個顆粒可具有規則或不規則的高度支化結構如樹狀聚體或刷狀結構(brusharchitecture)的形式。這些分子級的芯不同于用作芯的較大級別"超-分子"級的顆粒，例如尺寸為lnm至1mm的那些。超-分子級的顆粒芯可為多孔的或無孔的；在一個實施方案中，它們為至少基本上無孔的。當多孔材料用于或用作顆粒芯時，其小孔可任選包含經口可接受的物質如藥物如抗菌藥(如三氯生)、抗氧化劑或疼痛緩解劑；營養劑如植物提取物(如木蘭提取物、茶提取物)；維生素；口氣清新劑；或在口腔中釋放的其他藥物或其組合。連接可為本領域熟知的手段，可包括任何類型的鍵合連接形式和/或一個或多個插入或接頭分子。顆粒將包含綴合至至少一種生物粘附性聚合物的顆粒芯，所述聚合物通過共價鍵或非共價鍵連接至顆粒。在與芯共價鍵合的情況中，這將通過涉及活性基團對的反應發生活性基團對的一個成員由顆粒芯或與其預連接的接頭或其他活性基團供。在一個實施方案中，由聚合物提供的活性基團為伯羰基或仲羰基或酸基。生物粘附性聚合物包括任何天然或合成的均聚物或雜聚物，它們能夠在認為對選擇的用途有效的最短時間內，通過物理吸引或化學反應粘附至所需的目標表面如硬的或軟的口腔表面。這類生物粘附性聚合物的優選實例包括(1)多糖和相關聚合物；(2)多肽(包括二肽、寡肽)，如白蛋白、酪蛋白、膠原、纖維蛋白、明膠、球蛋白(如免疫球蛋白)、凝集素、醇溶蛋白(如燕麥蛋白、麥醇溶蛋白、谷蛋白、面筋、麥谷蛋白、大麥醇溶蛋白、高粱醇溶蛋白、米谷蛋白(oryzins)、pennisetins、黑麥醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白)、合成的聚酰胺和靶向多肽(如多肽適體)；(3)丙烯酸聚合物，如丙烯酸酯和/或丙烯酰胺單體，包括丙烯酸酯和(如d-C4)烷基丙烯酸鹽和酯和(如Q-C4)烷基丙烯酰胺，與另一種(如聚甲基異丁烯酸酯)和/或與藻酸或其他共聚單體氰基丙烯酸酯的均聚物和雜聚物；(4)其他多元酸聚合物如非丙烯酸、不飽和羧酸的均聚物和雜聚物，如其他聚(不飽和羧酸，即一、二和多羧酸)聚合物，如聚(巴豆酸、衣康酸和/或馬來酸)聚合物、聚磷酸酯(鹽)、聚(有機磷酸酯(鹽)或有機膦酸酯(鹽))聚合物、聚(有機硫酸酯(鹽)或有機石黃酸酯(鹽))聚合物、聚(不飽和羥基羧酸)聚合物等；(5)聚酯，包括均聚和雜聚羥基鏈烷酸酯(如聚乳酸聚合物、聚乙交酯等)、官能化聚酯(如氣基化聚酯、羥基聚酯)和聚原酸酯；(6)聚酐如富馬酸-癸二酸共聚物；(7)聚亞烷基聚合物如合成的聚亞烷基、聚烷二醇(如聚乙二醇)、聚環氧烷、聚對苯二甲酸亞烷基酯等；(8)聚硅氧烷；(9)聚氨酯；和(IO)聚乙烯基聚合物，如聚(乙烯醇)、聚乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基卣化物、聚乙烯酚和聚乙烯吡咯烷酮。這些生物粘附性聚合物可以線性或支化聚合物形式提供，或者以含此類聚合物如膠體或膠乳的較大結構形式提供。在一些情況下，此類生物粘附性聚合物的單體本身可提供生物粘附。因此，在一些實施方案中，生物粘附性物質可為生物粘附性單體如氛基酸或單糖。生物粘附性聚合物可容易地從商業來源獲得，包括如Fluka(美國紐約Ronkonkoma)、Polysciences(美國賓夕法尼亞Warrenton)禾口Sigma-Aldrich(美國威斯康星州Milwaukee和美國密蘇里St.Louis);或者可使用熟知技術從這些供應商獲得的單體合成。在一個實施方案中，生物粘附性聚合物為生物相容性聚合物。在一個實施方案中，聚合物為多糖或相關聚合物。有用的多糖和相關聚合物的實例包括多糖；聚(一去氧和二去氧糖)；聚(糖酸)如聚(葡萄糖醛酸、葡糖酸、葡糖二酸和葡萄糖酮酸(-ulosonicacids));聚(糖醇)；和聚(氛基糖)。這些多糖和相關聚合物可以基于任何醛糖或酮糖單體，如丙醛糖或丙酮糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖；它們的去氧、酸、醇和胺同系物；它們的取代衍生物等。因此，本文使用的多糖和相關聚合物可以包含取代或未取代的單體單元或兩者。當取代單體單元存在于多糖或相關聚合物中時，取代優選選自C廣Ct:烷基醚(如曱基醚、乙基醚或丙基醚)、羥烷基醚和羧烷基醚取代；烷基胺和鏈烷酰胺(如N-乙酰基)或氨基磺酸(sulfamidic)、磺酰胺酸(sulfonamidic)和氨基磺酸(sulfamic)(如N-磺基)取代；烷酰基酯如丙酮酸酯、醋酸酯和甲酸酯，或次硫酸(sulfoxyacid)酯或次磷酸(phosphoxyacid)酯取代(在聚合物羥基上)；和鏈烷醇、二元醇和多元醇酯取代(在聚合物酸基上)。在一個實施方案中，多糖或相關聚合物的單體單元優選選自取代和未取代的己糖、己酮糖、已糖酸、己糖醛酸、己糖二酸、己酮糖酸(hexulosonicacid)、戊糖、戊酮糖、戊糖酸、戊糖醛酸、戊糖酸和戊酮糖酸(pentulosonicacid)殘基。在一個實施方案中，聚合物為葡萄糖、葡萄糖酸和/或葡萄糖醇聚合物或共聚物。優選的多糖和相關聚合物的代表性實例包括纖維素；脫乙酰殼多糖；淀粉；糖原；膠如植物、微生物和藻膠，如瓊脂糖、瓜爾膠、葡聚糖和角叉菜膠，和合成的多糖基的膠；和糖胺聚糖如皮膚素、軟骨素、類肝素、透明質酸鹽(酯)和角蛋白，包括硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、硫酸類肝素、肝素和硫酸角質素；取代的糖聚合物如烷基纖維素、羥烷基纖維素、羧烷基纖維素、纖維素酯(包括如硝基纖維素)等；微生物胞外聚合物；含這類聚合物的結構如海洋膠體和合成的多糖水膠體。在一個優選的實施方案中，多糖或相關聚合物為聚糖或共聚糖、膠或糖胺聚糖；優選的膠包括葡聚糖；優選的糖胺聚糖包括透明質酸。在一個實施方案中，生物粘附性聚合物為聚羧酸酯聚合物，例如如下聚合物的任何一種聚(丙烯酸酯和/或異丁烯酸酯)聚合物；其他聚(酸)聚合物；和任何聚合物類的羧基化衍生物，如羧基化多糖或相關聚合物、羧基化多肽(如多(酸性側鏈)肽)或羧基化聚酯。羧基化多糖和相關聚合物的實例包括藻酸鹽(酯)、羧甲基化多糖(如羧曱基淀粉、羧甲基纖維素)、透明質酸鹽(酯)、氧化多糖(如氧化淀粉、氧化瓜爾膠)、果膠酸鹽(酯)、聚天冬氨酸鹽(酯)、聚谷氨酸鹽(酯)、黃原膠等。連接至芯的聚合物可以化學修飾以增強生物粘附。例如，聚合物貞電荷(如氨基)基團的數目進行修飾。為了增強聚合物在牙組織帶電荷表面區域的粘附能力，可進行這類修飾。例如，牙釉質的赤棵區可存在許多帶正電荷的表面區域，而釉質的唾液糖蛋白涂布區常存在帶負電荷區域。即在使用的條件下，可選擇、制備或修飾分別具有負或正電荷的聚合物，以獲得聚合物粘附至這些表面電荷的有利程度。可通過采用本領域已知的任何有用連接化學反應對聚合物進行化學修飾，如美國專利申請公告第2005/064027Al號(Jacob等)中描述的那些，其內容通過引用結合到本文中。在一個實施方案中，生物粘附性聚合物為親水性生物粘附性聚合物。在一個實施方案中，親水性生物粘附性聚合物為當沉積或附著于水性環境中的表面時提供粘和作用的任何聚合物；優選為能夠形成水凝膠(包括如真凝膠(truegels)、微凝膠、準凝膠、假凝膠(pseudo-gels)等)或水膠體的親水性聚合物。附著于顆粒芯的有用生物粘附性聚合物為以下的那些聚合物能夠物理或化學粘附至顆粒芯，以便在使用的條件下，約3小時或更長時間內聚合物不會從芯分離，優選直至例如芯降解或聚合物被環境成分化學水解或生物水解。在一個實施方案中，生物粘附性聚合物共價鍵連接至芯。在一個實施方案中，生物粘附性聚合物共價鍵連接至接頭部分，接頭自身共價或非共價鍵連接至芯。這樣的接頭首先可連接至芯，然后與生物粘附性聚合物接觸，或者首先可連接至生物粘附性聚合物，然后與芯接觸。所有三個組件可同時連接在一起。或者，第一接頭可連接至芯，第二接頭可單獨連接至聚合物，第一和第二接頭共同提供可共價鍵連接的活性基團對或共同提供形成穩定的非共價鍵連接的非共價相互作用表面；接著將衍生化芯與衍生化聚合物接觸。或者，顆粒芯可共價鍵連接至接頭，該接頭能夠形成與生物粘附性聚合物連接的穩定非共價鍵連接。在生物粘附性聚合物共價鍵連接至接頭或直接連接至芯表面的實施方案中，聚合物具有至少一個可用于反應提供共價鍵的活性基團，如下述基團的任何一種羰基如醛基；胺基如伯胺基，酸基或衍生物如酰胺或酯，如羧酸、酰胺或酯；羥基(hydroxidegroup)等。在一個實施方案中，優選的生物粘附性聚合物為含有或已衍生化含有醛基或羧酸基團的聚合物。和任何生物聚合物缺乏所需活性基團的情況一樣，在選定的生物粘附性聚合物沒有任何羰基或酸基，或特別是沒有任何醛基或羧酸基團(如果需要)，或者不具有足以滿足實踐人員需要的許多羰基或酸基時，則在將聚合物連接至顆粒芯或接頭的反應之前，對聚合物進行預處理以提供這樣的基團。同樣地，當選定其他連接化學時，活性基團可已經存在于聚合物和顆粒芯中，或可通過預處理加入其中。因此，或者可采用其他連接化學，其中聚合物和顆粒芯或接頭一起提供活性基團對，該兩個活性基團的一個提供親核基團，另一個提供親電基團。親核和親電基團可已經存在于顆粒芯或接頭或聚合物上，或者顆粒芯或接頭和/或聚合物可使用已知可因此用于本領域的許多化學反應中的任何一種進行預處理以包含它們。這些化學反應的代表性實例包括采用例如表1中所列親核和親電基團對的那些。表1.連接化學反應的示例性活性基團對<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>提供的胺基和聚合物醛基，兩者形成席夫氏(Schiff)堿，然后將其還原(如使用氰基硼氫化物鹽)形成仲胺鍵。在一個優選的實施方案中，活性基團對包含由顆粒芯提供的胺基和聚合物酸基，該聚合物酸基在過程中已經使用碳二亞胺化學品衍生化形成琥珀酰亞胺酯。.綴合至顆粒芯的生物粘附性聚合物分子組可包含一類以上的聚合物和/或一類以上的與顆粒芯的連接方式。例如，顆粒芯可包含不同長度的連接體(tethers)，聚合物待與該連接體連接，或者可在顆粒芯表面上或接頭的遠端提供不同親電或親核基團，以便使用各種不同反應化學品使聚合物與其連接。在顆粒芯提供連接反應用的氨基的實施方案中，這將優選為連接的伯氨基或仲氨基，優選已通過用含氨基試劑預處理加入至顆粒芯表面的連接的伯氨基。對于該目的，優選的含氨基試劑包括如氨基聚硅氧烷化合物。在一個優選的實施方案中，氛基聚硅氧烷化合物為下式的(co-氨基脂烴基)-三(脂烴氧基)硅氧烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R為d-Cs同(homo)-或雜(hetero)-烴基，R2、113和114獨立選自d-Cs同-或雜-烴基，在任一情況下烴是指環烴、脂環烴、支鏈烴和直鏈烴。如本文中使用，術語d同-或雜-烴基是指含一個碳原子的有機基團，其實例包括-CHr、-CHr、-CH2SiH2-。在其一個實施方案中，W選自d-Cs脂烴基(包括環脂烴基)。在一個實施方案中，R2、尺3和114獨立選自Ci-Cs脂烴基。在其一個實施方案中，W選自CrCs烷基。在一個實施方案中，R2、113和114獨立選自C廣C5烷基。在一個實施方案中，選定的W基團大于R2、113和114選定基團的任何一個。在一個實施方案中，112和R"為相同基團。在一個實施方案中，R2、113和114為相同基團。在一個實施方案中，W為d、C2、C3或Cj基團；優選正丙-l,3-二基。在一個實施方案中，R2、W和R"蟲立為乙基或甲基；優選R2、W和R4都為乙基或都為甲基。有用的(co-氨基烷基)-三烷氧基硅氧烷的優選實例包括3-氛基丙基三乙氧基硅烷、H2N(CH2)3Si(OCH2CH3)3;3-氨基丙基三甲氧基硅烷、H2N(CH2)3Si(OCH3)3;2-氨基乙基三甲氧基硅烷、H2N(CH2)2Si(OCH3)3;和2-氨基乙基三乙氧基珪烷、H2N(CH2)2Si(OCH2CH3)3。本領域熟知可用于顆粒預處理和連接反應的反應條件。可使用任何這樣的條件，如下面實施例中所述的那些。可以提供本文的顆粒用于含它們的組合物形式。本發明組合物可包含不同顆粒的混合物，這些顆粒在芯材料特性、多孔性、尺寸、形態、聚合物特性或聚合物與顆粒的連接上彼此不同。本發明的組合物可為潔齒劑(如糊劑、凝膠、粉末或液體潔齒劑)、預防性糊劑、牙涂料、糖錠劑、口香糖或其他能夠單獨或與涂布器作用聯合從牙齒和/或口腔軟組織去除沉積物如菌斑的研磨劑、洗滌劑或清潔組合物。相似的固體、半固體和液體形式可用于其他局部和全身應用，如以及片劑、膠嚢劑、乳膏劑、軟膏劑、預凝膠、灌洗劑、手術部位洗劑、腸胃外溶液劑和混懸劑以及栓劑。組合物也可配制成工業或消費產品用漆、噴霧劑、清潔劑、滴劑、沖洗劑等。或者，局部用組合物或經口組合物可設計成清潔后的處理組合物如液體凝膠、漿液或混懸型含漱液或漱口液。在口腔、局部和全身軀體使用中，組合物分別包含口腔、局部或全身可接受的物質。這些物質包括固體、半固體或液體載體，可任選包括一種或多種以下成分其他活性成分如抗菌劑(如水不溶性非陽離子型抗菌劑如三氯生)、抗氧化劑、藥物、維生素、氟化物源、營養劑等；賦形劑和惰性成分如濕潤劑、膠凝劑、增稠劑、溶劑、稀釋劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、防結塊劑、崩解劑、膠、潤膚劑、油脂化學制品、著色劑、矯味劑、增香劑、pH調節劑(酸、堿)、緩沖劑、表面活性劑、乳化劑、懸浮劑、酶、涂料(如腸溶包衣、丙烯酸涂料或碳水化合物涂料或纖維素涂料)、螯合劑、防腐劑等。這些熟知的添加劑的代表性實例在如下文獻中有描述，如Worrell等的共同待審的美國專利申請順序號60/639,080中，含綠茶提取物的潔齒劑(2004年12月23日提交)；Xu等的60/639,331，含黃酮和黃烷的口腔護理組合物(2004年12月22日提交)；和Boyd等的60/639,169，含烏龍茶提取物的經口組合物(2004年12月23日提交)；以及在L.V.AllenJr.，秀參邀合的S術'、/f夢/一乂術'(TheArt，ScienceandTechnologyofPharmaceuticalCompounding,第二版,2003年)；J.G.Hardman等，Goodm朋弄Gz7wa"W治《秀理夢《礎(Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,2001年)；R.C.Rowe等，秀^7/4'多浙手竭HandbookofPharmaceuticalExcipients,第4版，2003年)；所有這些文獻通過引用而整體結合到本文中。本發明組合物包含載體。載體一般為稠度適用于組合物選定給藥方式的水、水性濕潤劑和/或水醇混合物，如糊劑、凝膠、片劑、糖錠劑、糖漿劑、沖洗劑等。用于本發明經口組合物的載體包括本領域中熟知的所有載體。這些經口可接受的載體包括牙膏、牙粉、預防性糊劑、漱口液、糖錠劑、膠等的常用成分，下文將更詳細地描述。具體載體成分的選擇取決于所需產品的形式，包括潔齒劑、沖洗劑、凝膠和糖果。在各種實施方案中，用于制備經口組合物的經口可接受的潔齒劑載體包含水相。如本領域技術人員所認識到的，本發明的經口組合物任選包含其他材料，如粘度調節劑；稀釋劑；表面活性物質如表面活化劑、乳化劑和泡沫調節劑；pH調節劑；研磨劑；濕潤劑；潤膚劑和增濕劑；口感劑；甜味劑；調味劑；著色劑；防腐劑及其組合。應理解盡管上述各類材料的一般屬性可以不同，但可以有一些共同屬性，這類材料的兩種或多種中的任何給定材料可用于多種目的。選定的這些載體材料優選與顆粒和組合物的其他成分相容。在漱口劑、噴霧劑或沖洗劑的情況中，經口可接受的栽體一般包含含水或水和醇混合物的水相。此外，在各種實施方案中，經口栽體包含濕潤劑和/或表面活性劑。水與醇的重量比一般為約1:l至約20:1，優選約3:1至10:1，更優選約4:1至約6:1。在該類制劑中水-醇混合物的總量一般占制劑約70%至約99.9%。在各種實施方案中，醇一般為乙醇或異丙醇。本發明這些液體和其他制劑的pH—般在約4.5至約IO的范圍，該pH范圍可用pH調節劑(酸或石成)和/或緩沖劑來達到和/或維持，緩沖劑如檸檬酸鈉、苯甲酸鹽、碳酸鹽或碳酸氬鹽、磷酸氬二鈉或磷酸二氬鈉。在如糖錠劑、片劑和珠的情況中，經口可接受的載體可為非生齲性的固體水溶性多元醇(多元醇)，如甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇(malitol)、氫化淀粉水解產物(starchhydrozylate)、氫化葡萄糖、氫化二糖或氫化多糖，其用量占總組合物約85%至約95%。約0.1%至5%的少量乳化劑如甘油和壓片潤滑劑可摻入片劑、珠或糖錠劑中以促進片劑、珠和糖錠劑的制備。在包括牙粉、牙膏(牙用軟膏)和凝膠的潔齒劑的情況中，經口可接受的載體可包含水和濕潤劑，其用量一^:占經口組合物約10%至約80%。在一個實施方案中，以組合物重量計，根據本發明配制應用于選定最終用途的組合物包含約50%或更少量的顆粒，或占組合物約或少于40%、30%、20%或10%的顆粒。在一個實施方案中，以組合物重量計，組合物包含約1%至約10%，更優選約5%。本發明的組合物也可以濃縮預混合物的形式提供，或者純顆粒可以冷凍、千燥或凍干形式提供，并提供有使用這些制備使用的最終制劑的方式的說明。在這些組合物中，組合物可占其重量大于50%,且最大至100%。本發明顆粒可用于將生物粘附性聚合物有效釋;^至口腔表面，在此它們粘附至細菌附著或粘著區。含顆粒的經口可接受組合物優選通過口腔表面與組合物的接觸施用至口腔。在實施方案中，在口腔表面清潔期間或之后引入口腔的顆粒可保持停留在清潔的口腔表面，從而抑制或減少細菌附著、菌斑形成等。本發明的組合物也可用于防止或減少細菌在皮膚、頭發、醫用植入物、支架、IV線、器械等的附著。在上下文中不同于口腔、局部、全身或者甚至軀體應用，本發明的組合物也可用于防止或減少生物膜形成或微生物附著。例如，在海洋和淡水應用中或在水處理(貯藏或運輸)或處理系統中，通過將這樣的組合物施用至處于與水性環境接觸的表面或待置于與水性環境接觸的表面，可減少生物膜形成、微生物附著和生物淤積。這些組合物也可用作生物膜釋放促進劑，例如用于這些海洋、淡水和水性操作或處理系統如網篩、濾板、濾筒等的可重復使用的組件上。這些組合物可施用至工業或家用系統組件以抑制生物膜形成和/或提供生物膜釋放劑，從而促進在清潔期間去除如霉、藻類、真菌、細菌和有機物泡沫。例如，組合物可有利地施用至如船、艦、提、浮臺、浮橋、碼頭、食物加工表面、灰漿、洗滌盆、水龍頭、水井和水泉、鳥澡盆、游泳池和配件(如階梯、滑梯)、空氣加濕器、排水孔和排水管、儲罐、水泵和攪拌葉輪、排水塞和濾網、濃縮收集盤、抽水馬桶、衛生間貯水池、浴缸墊和其他浴缸配件(臺架、腳墊、窗簾)、澡盆和浴室隔板、滑動門軌道、浴缸和淋浴外殼、水族館表面、動物飲水瓶和碗等。因此，在本發明的一種方法中，將含本發明顆粒的組合物施用至其上需要顆粒沉積的表面。然后組合物的非沉積成分可與表面保持接觸，但是通常更易被清洗或被生物吸收。在一個優選的實施方案中，組合物為配制用于清潔表面的清潔組合物(如研磨劑和/或洗滌劑組合物)如洗液。在一個實施方案中，組合物為能夠將顆粒沉積在新表面或已清潔表面的任何組合物如沖洗劑。在本發明方法中，本發明顆粒按包括以下步驟的方法制備提供芯、生物粘附性聚合物和任選的接頭，和將生物粘附性聚合物連接至實施例實施例1—顆粒預處理以加入連接的胺基用H2S04/H202(75%/25%v/v)強氧化溶液刻蝕清潔Si02(ZEODENT⑧二氧化硅，8-16pm平均直徑的顆粒，由美國新澤西州EdisonJ.MHuber公司提供)。接著，通過3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)沉積將Si02修飾。盡管優選溶液沉積，但也可用氣相沉積替代。為了避免不必要的水解反應，氣相沉積途徑使用嚴格的無水條件，如可通過千燥手套箱提供。酸性條件下的溶液沉積提供更可廣泛適用的方法。在該方法中Si02被分散在蒸餾水中，用HN03調節所得溶液的pH至約6.5的pH值。然后攪拌懸浮液1小時，此后加入1mLAPTES,再次攪拌懸浮液。攪拌24小時之后，過濾去除過量APTES，用乙醇和丙酮洗滌。沉積的APTES分子交聯是期望的。為了促進各APTES分子在Si02表面的交聯(即縮合)，于800。C干燥修飾的二氧化硅，優選干燥約8小時。可類似地預處理ZnO顆粒以提供胺側基。實施例2—與多糖膠綴合的顆粒制備將微生物膠葡聚糖共價連接至實施例1制備的氨基修飾的顆粒芯，即APTES-修飾的Si02顆粒(以下稱Si02+APTES)。首先預處理多糖以提供其上的羰基。如圖1所示，用高碘酸鈉(Nal04)處理葡聚糖從而氧化糖環，形成醛羰基和釋放甲酸。氧化反應的產物為對應于(2)的二醛。表面結合的APTES能夠還原胺化(2)，形成席夫氏堿(結構未顯示)，席夫氏堿用氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)還原形成穩定的仲胺鍵。因為葡聚糖的氡化程度控制(2)產生的量，它也控制葡聚糖和Si02+APTES之間的接枝密度(即鍵數)。為了優化葡聚糖的接枝密度，釆用了許多葡聚糖氧化時間如0.5、1、2、4和24小時。考慮的其他實驗參數為葡聚糖的大小(即分子量)和多分散度(即分子量分布寬度)。這兩種結構性質也影響各Si02顆粒之間的相互作用程度。結果為葡聚糖連4妾的Si02顆津立。實施例3—與糖胺聚糖綴合的顆粒制備將透明質酸鹽(酯)(HA)共價接枝至實施例1中制備的下文稱Si02+APTES的顆粒上。因為HA具有羧酸鹽(酯)官能團，因此在接枝之前無需進行修飾。通過N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)/N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的偶合化學反應(見圖2)實現透明質酸鹽(酯)與Si02+APTES的共價鍵連接。Si02+APTES上透明質酸鹽(酯)的接枝密度通過改變EDC/NHS的比例而控制。注意，對于HA來講，如實施例2中所述的高碘酸鹽化學反應或者可以用于形成眵羰基，以產生HA衍生物，該HA衍生物可通過涉及此類羰基的反應共價連接至顆粒芯。相似地，具有伯胺基、羥基或酸(或酯或酰胺)基的聚合物可通過反應共價連接至未加工或衍生化的顆粒芯，該反應涉及聚合物中存在的那些化學基團中任何一個或多個和顆粒芯上存在的相應反應對基團。整個修飾方法如圖3所示，圖3舉例說明按實施例2中所述與葡聚糖衍生物，或按實施例3中所述與HA殘基綴合的Si02+APTES顆粒的制備。經口可接受組合物中顆粒的優選濃度可由一系列供試組合物的常規分析確定，該供試組合物含有如不同濃度的任何給定尺寸或尺寸范圍的顆粒，例如在一系列條件，如聚合物或顆粒芯預處理的程度或為綴合反應提供的時間下，該顆粒已經與聚合物綴合。用組合物處理后細菌附著在口或口腔模型(如"人工口")的抑制率或程度可由定量或半定量分析評價，如通過比色法技術評價羥磷灰石盤上的細菌蓄積或薄膜形成。權利要求1.一種顆粒，所述顆粒包含包含氧化物化合物或其鹽的芯；和生物粘附性聚合物，其中所述生物粘附性聚合物連接至所述氧化物化合物或其鹽。2.權利要求1的顆粒，其中所述生物粘附性聚合物選自多糖或相關聚合物、多肽、聚酐聚合物或聚羧酸酯聚合物。3.權利要求1的顆粒，其中所述生物粘附性聚合物選自多糖或相關聚合物和聚羧酸酯聚合物。4.權利要求l的顆粒，其中所述生物粘附性聚合物選自取代或未取代的多糖聚合物、聚(脫氧糖)聚合物、聚(糖酸)聚合物、聚(糖醇)聚合物、丙烯酸或其他多元酸聚合物以及羧烷基多糖。5.權利要求l的顆粒，其中所述生物粘附性聚合物選自纖維素、脫乙酰殼多糖、淀粉、糖原、取代糖聚合物和微生物溢泌物。6.權利要求l的顆粒，其中所述生物粘附性聚合物選自多糖膠和糖胺聚糖。7.權利要求1的顆粒，其中所述生物粘附性聚合物選自葡聚糖和透明質酸鹽。8.權利要求1的顆粒，其中所述芯的氧化物化合物或鹽選自金屬氧化物、非金屬氧化物、半金屬氧化物及其鹽。9.權利要求8的顆粒，其中所述氧化物或鹽選自金屬碳氧化物、金屬磷氧化物、金屬硫氧化物和金屬硅酸鹽。10.權利要求9的顆粒，其中所述氧化物化合物為簡單氧化物化合物。11.權利要求10的顆粒，其中所述簡單氧化物化合物選自Si02和ZnO。12.權利要求9的顆粒，其中所述氧化物化合物選自堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬磷酸鹽和堿土金屬硫酸鹽。13.權利要求1的顆粒，其中所述生物粘附性聚合物通過接頭連接至所述氧化物化合物或鹽。14.權利要求13的顆粒，其中所述接頭選自鍵和接頭分子。15.—種組合物，所述組合物包含權利要求1的顆粒和載體。16.—種制備顆粒的方法，所述方法包括將生物粘附性聚合物連接至氧化物芯，從而得到顆粒。17.權利要求16的方法，其中所述生物粘附性聚合物通過至少一個co-氛基脂烴基-三(脂烴氧基)硅烷分子連接至所述芯。18.權利要求16的方法，其中所述co-氨基脂烴基-三(脂烴氧基)硅烷分子選自3-氨基丙基三乙氧基硅烷、3-氨基丙基三曱氧基硅烷、.2-氨基乙基三甲氧基硅烷和2-氨基乙基三乙氧基硅烷。19.一種抑制或減少菌斑在口腔表面上形成的方法，所述方法包括使所述口腔表面與權利要求1的顆粒接觸。20.—種抑制或減少細菌附著在口腔表面上的方法，所述方法包括使所述口腔表面與權利要求1的顆粒接觸。21.—種維持或促進哺乳動物全身健康的方法，所迷方法包括將權利要求1的顆粒施用至口腔表面。22.—種抑制或減少生物膜沉積或微生物附著在口腔表面的方法，所述方法包括使所述表面與權利要求1的顆粒接觸。全文摘要本發明描述含有顆粒的口腔護理組合物，所述顆粒具有含氧化物或其鹽的芯，該氧化物或其鹽連接至生物粘附性聚合物，以便抑制薄膜形成、菌斑形成、生物膜形成和微生物粘著或附著在口腔表面上。本發明也描述使用所述組合物處理口腔表面的方法。文檔編號A61K8/73GK101355922SQ200680050715公開日2009年1月28日申請日期2006年11月10日優先權日2005年11月10日發明者D·米克薩,H·M·特里維迪,韜徐申請人:高露潔—棕欖公司