取代的酰胺的藥學應用的制作方法

專利名稱：：取代的酰胺的藥學應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及取代的酰胺和包含該化合物的藥物組合物在治療需要調節11p-羥化類固醇脫氫酶1型(11PHSD1)活性的疾病中的應用。本發明也涉及新的取代的酰胺，它們在治療中的應用，包含該化合物的藥物組合物，以及所述化合物在制備藥物中的應用，以及包括施用該化合物的治療方法。該化合物調節lip-羥化類固醇脫氬酶1型(ll(3HSD1)的活性，因此可以用于其中這種調節是有利的疾病，例如代謝綜合征。
背景技術：
：代謝綜合征是全世界性的主要健康問題。在美國，據估計，當前成年人的發病率為約25%，而且在美國和全世界發病率還在繼續增長。代謝綜合征的特征是胰島素抵抗、血脂障礙、肥胖和高血壓的組合，導致心血管疾病的發病率和死亡率增長。患代謝綜合征的人發生直接的2型糖尿病的危險增加，其發病率同樣在增長。在2型糖尿病中，肥胖和血脂障礙也是非常普遍的，大約70%患2型糖尿病的人另外還患有高血壓，這再一次導致心血管疾病的死亡率增長。在臨床情況中，很久以來已經知道，糖皮質激素能夠誘導代謝綜合征和2型糖尿病的所有主要特征.在數個組織和器官，主要包括肝和脂肪組織中，liP-羥化類固醇脫氫酶1型(11PHSD1)催化活性糖皮質激素的局部產生，此外這也會發生在下列組織中，例如骨骼肌、骨、胰腺、內皮、眼睛組織和中樞神經系統的某些部分。因此，11PHSD1在它所表達的組織和器官中發揮糖皮質活性局部調節劑的作用(Tannin等人，/.Wo人C/e瓜，"6，16653(1991);Bujalska等人，i"油cr/;2o/柳，140，3188(1999);Whorwood等人，/.歸釘2'/20/#e"6.，86，2296(2001);Cooper等人，5o刀e,27，375(2000);Davani等人，/,C力e邁.，275，34841(2000);Brem等人，Hypertension,31，459(1998);Rauz等人，輛^27歷o/.5W.，42，2037(2001);Moisan等人，歸ocr/加/柳127，1450(1990))。有幾類證據支持了ll^HSD1在代謝綜合征和2型糖尿病中的作用。在人中，用非特異性llPHSD1抑制劑甘珀酸治療在瘦的健康志愿者和2型糖尿病的患者中改善了胰島素敏感性。同樣，敲除11PHSD1的小鼠對于肥胖和應激誘導的胰島素抵抗是耐受的。此外，敲除的小鼠具有抗動脈粥樣硬化的類脂性質，降低VLDL甘油三酯并增加HDL-膽固醇。相反，在脂肪細胞中過度表達llPHSD1的小鼠發展出了胰島素抵抗、高脂血癥和內臟肥胖，這是與人代謝綜合征類似的一種表征(Andrews等人，/.^^cW刀o/.#e"6.，88，285(2003);Walker等人，/.A油cW"o厶，80，3155(1995);Morton等人，/.C力e瓜，276，41293(2001);Kotelevtsev等人，尸roc.A^3〃.力c".嗎94，14924(1997);Masuzaki等人，5We"ce,294，2166(2001))。已經在幾種嚙齒動物模型和不同的細胞系統中研究了llPHSD1調節并因此調節活性糖皮質激素的細胞內水平的更為機械學的方面。11PHSD1通過增加糖異生中限速酶(即烯醇丙酮酸磷酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶)的肝臟表達、促進前脂肪細胞分化成脂肪細胞并因此加速肥胖、直接和間接刺激肝VLDL分泌、降低肝LDL攝取并增強血管的收縮性來促進代謝綜合征的特征(Kotelevtsev等人，戶roc.iVa〃.JcW.Sci.〃W，M，14924(1997);Morton等人，/."/o人CZe邁.塁，41293(2001);Bujalska等人，^K/ocr^o/o^r,里，3188(1999);Souness等人，^eroi&，^1，195(2002),Brindley&Salter,尸rog.";/紋，M，349(1991))。W001/90090，W001/90091，W001/90092，W001/90093和WO01/90094披露了作為人11p-羥化類固醇脫氫酶l型酶的抑制劑的各種噻唑-磺胺類藥物，并進一步披露了所述化合物可以用于治療糖尿病、肥胖、青光眼、骨質疏松癥、認知障礙、免疫障礙和抑郁。我們現在已經發現了調節llPHSD1的活性，導致活性糖皮質激素的細胞內濃度改變的取代的酰胺。更具體地，這些化合物抑制llPHSD1的活性，導致活性糖皮質激素的細胞內濃度降低。因此，這些化合物可以用于治療需要降低細胞內活性糖皮質激素的水平的疾病，例如，代謝綜合征、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、血脂障礙、肥胖、高血壓、糖尿病晚期并發癥、心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌病、肌肉萎縮、骨質疏松癥、神經變性和精神病學障礙和使用糖皮質激素受體激動劑的治療或療法的副作用。本發明的一個目的是提供調節llPHSD1的活性的化合物藥物組合物和該4匕合物的應用。定義在下列的結構式和說明書全文中，下列術語具有指定的含義。除非另有說明，在本申請的定義中提供的例子是非包括性的。它們包括但不限于這些所述的例子。術語"鹵素"包括氟、氟、溴和碘。術語"三卣代甲基，，包括三氟甲基、三氯曱基、三溴甲基和三碘曱基。術語"三卣代曱氧基"包括三氟甲氧基、三氯曱氧基、三溴曱氧基和三碘曱氧基。術語"烷基"包括具有指定數目的碳原子的d-Cs直鏈飽和和亞甲基脂肪經基和C3-Cs支鏈飽和烴基。例如，該定義包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、異丙基(i-Pr)、異丁基(i-Bu)、^T差U-Bu)、/,丁基(s-Bu)、異戊基和新戊基。術語"烯基，，包括具有指定數目的碳原子的C廣C6直鏈不飽和脂肪烴基和支鏈C廣C6不飽和脂肪烴基。例如，該定義包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、甲基丙烯基和甲基丁烯基。術語"炔基"包括具有指定數目的碳原子的C廣C6直鏈不飽和脂肪烴基和C廠Cs支鏈不飽和脂肪烴基。例如，該定義包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基和甲基丁炔基。術語"飽和或部分飽和的單、二或三環系統，，代表但不限于，氮丙啶基、氮雜環庚烷基、azocanyl、吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、嗎啉基、哌啶基、硫代嗎啉基、哌溱基、酞酰亞胺、1，2，3，4-四氫-全啉基、1,2，3，4-四氬-異會啉基、1，2，3，4-四氫-喹喁啉基、二氫吲哚基、1，6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷、2-氮雜-二環[4.l.l]辛烷、2-氮雜-二環[3.2.l]辛烷基、7-氮雜-二環[4.1.1]辛烷基、9-氮雜-二環[3.3.2]癸烷基、4-氮雜-三環[4.3.1.I3'8]十一烷基、9-氮雜-三環[3.3,2.03'7]癸烷基。術語"飽和或部分飽和環"代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、環癸烯基、四氫呋喃基和四氫吡喃基。術語"飽和或部分飽和的芳環"代表環戊基、環己基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、環癸烯基、四氬呋喃基、四氫吡喃基、苯基、吡啶基和嘧啶基。術語"環烷基"代表具有指定數目的碳原子的飽和的單-、二-、三-或螺碳環基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、二環[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、norpiny1、水片基、norcaryl和金剛烷基)。術語"環烷基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基或如上定義的飽和烷基連接的如上定義的環烷基(例如，環丙基甲基、環丁基乙基和金剛烷基曱基)。術語"環烯基"代表具有指定數目的碳原子的部分飽和的單-、二-、三-或螺碳環基(例如，環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基和環癸烯基)。術語"環烷基羰基"代表通過羰基連接的具有指定數目的碳原子的如上定義的環烷基(例如，環丙基羰基和環己基羰基)。術語"環烷基烷基羰基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基或如上定義的飽和烷基連接的如上定義的環烷基(例如，環己基曱基羰基和環庚基乙基羰基)。術語"雜環烷基"代表具有特定數目的原子和l-4個特定數目的雜原子或選自氮、氧、硫、S0和S02的基團的飽和單-、二-、三-或螺碳環基(例如，四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫疏代吡喃基、哌啶和p比吱(pyridzine))術語"雜環烷基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的雜環烷基(例如，四氫呋喃基甲基、四氫吡喃基乙基和四氫硫代吡喃基甲基)。術語"雜環烷基羰基"代表通過羰基連接的具有指定數目的碳原子的如上定義的雜環烷基(例如，1-哌啶-4-基-羰基和l-(l,2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)羰基)。術語"烷氧基"代表通過氧橋連接的具有指定數目的碳原子的烷基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基和環己氧基)。術語"烷氧基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的烷氧基(例如，曱氧基曱基)。術語"芳基"包括單環、二環或多環的碳芳環，例如苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并環戊二烯基、奧基、和聯苯撐基。芳基也包括上述列舉的碳芳環的部分氫化的衍生物。部分氫化的衍生物的例子包括l，2，3，4-四氫萘基和l，4-二氫萘基。術語"芳基r包括苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基和芴基。術語"芳基2"包括苯基、聯苯基和萘基。術語"雜芳基"包括吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(l-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三哇-l-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基)、喁唑基(2-"惡唑基、4-喁唑基、5-喁唑基)、異喁唑基(3-異喁唑基、4-異喁唑基、5-異嗜、唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噢唑基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、5-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基、4-呋喃基、5-呋喃基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-p比卩定基、5-p比"定基)、5-四哇基、嘧咬基(2-嘧"定基、4-嘧定基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、噠嗪基(3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-祖"秦基)、會啉基(2-壹啉基、3-奮淋基、4-會啉基、5-查啉基、6-會淋基、7-會啉基、8-喹啉基)、異喹啉基(l-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氫-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氫-苯并-[b]呋喃基)、6-(2，3-二氫-苯并-[b]呋喃基)、7-(2，3-二氫-苯并[b]呋喃基))、1，4-苯并二氧雜環己烯(2-(1,4-苯并二氧雜環己烯)、3-(1，4-苯并二氧雜環己烯)、5-(1，4-苯并二氧雜環己烯)、6-(1，4_苯并二氧雜環己烯))、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、，2，3-二氫-苯并[b]噻吩基(2-(2，3-二氫-苯并[b]噻吩基)、3-(2，3-二氫-苯并[b]噻吩基)、4-(2，3-二氫苯并[b]噻吩基)、5-(2，3-二氫-苯并[b]噻吩基)、6-(2，3-二氫-苯并[b]噻吩基)、7-(2，3-二氫-苯并[b]噻吩基))、4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基(2-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基)、3-(4，5，6，7-四氬-苯并[b]噻吩基)、4-(4,5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基)、5-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基)、6-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基)、7-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基))、噻吩并[2，3-b]噻吩基、4,5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基(4-(4，5，6，7-四氫-塞吩并[2，3-c]吡啶基)、5-4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基)、6-(4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶基)、7-(4，5，6，7-四氫-噢吩并[2，3-c]吡啶基))、吲咪基(l-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-"引咮基、6-吲哚基、7-吲哚基)、異吲哚基(l-異吲哚基、2-異吲哚基、3-異吲咮基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚基)、1，3-二氫-異吲味基(l-(l，3-二氫-異吲哚基)、2-(1，3-二氫-異吲哚基)、3-(l，3-二氫-異吲哚基)、4-(l，3-二氫-異吲哚基)、5-(l，3-二氫-異吲哚基)、6-(1，3-二氫-異吲哚基)、7-(l，3-二氫-異吲哚基))、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(l-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并p惡唑基(l-苯并喁唑基、2-苯并嗜唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、苯并-[1，2,5]嚙二唑基(4-苯并[1，2，5]嚙二唑基、5-苯并[1,2，5]喁二唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、哌啶基(2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)和吡咯烷基(1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)。術語"芳烷基，，代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的芳基(例如，節基、苯基乙基、3-苯基丙基、l-萘基甲基和2-(l-萘基)乙基)。術語"雜芳基烷基"或"雜芳烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的雜芳基(例如，(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)曱基、(2-噻吩基)曱基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)曱基和l-曱基-l-(2-嘧啶基)乙基)。術語"芳氧基雜芳基"代表通過雜芳基連接的如上定義的芳氧基(例如，2-苯氧基-吡啶基)。術語"芳氧基"代表通過氧橋連接的如上定義的芳基(例如，苯氧基和萘氧基)。術語"雜芳氧基"代表通過氧橋連接的如上定義的雜芳基(例如，2-吡啶氧基)。術語"芳基烷氧基"代表通過氧橋連接的如上定義的芳烷基(例如，苯乙氧基和萘基甲氧基)。術語"雜芳基烷氧基"代表通過氧橋連接的如上定義的雜芳烷基(例如，2-吡咬基曱氧基)。術語"烷氧基羰基，，代表通過羰基連接的如上定義的烷氧基(例如，甲基甲酰基和乙基曱酰基)。術語"芳氧基羰基"代表通過羰基連接的如上定義的芳氧基(例如，苯甲酰基和2-瘺唑基甲酰基)。術語"芳基烷氧基羰基"代表通過羰基連接的如上定義的"芳基烷氧基"(例如，千基曱酰基和苯基乙基甲酰基)。術語"烷硫基"代表通過疏橋連接的具有指定數目的碳原子的烷基(例如，甲硫基和乙硫基)。術語"芳疏基"代表通過硫橋連接的如上定義的芳基(例如，苯硫基和萘硫基)。術語"雜芳硫基"代表通過硫橋連接的如上定義的雜芳基(例如，吡咬-2-硫基和噢唑-2-硫基)。術語"芳硫基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的芳硫基(例如，曱基硫烷基苯和乙基硫烷基萘)。術語"雜芳硫基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的雜芳硫基(例如，2-甲基硫烷基-吡啶和l-乙基硫烷基-異喹啉)。術語"雜芳氧基芳基"代表通過如上定義的芳基連接的如上定義的雜芳氧基(例如，1-苯氧基-異喹啉基和2-苯氧基吡啶基)術語"雜芳氧基雜芳基"代表通過如上定義的雜芳基連接的如上定義的雜芳氧基(例如，1-(2-吡啶氧基-異喹啉)和2-(咪唑-2-基氧基-吡啶))。術語"芳氧基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的芳氧基(例如，苯氧基甲基和萘氧基乙基)。術語"芳氧基芳基，，代表通過如上定義的芳基連接的如上定義的芳氧基(例如，l-苯氧基-萘和笨氧基苯基)。術語"芳基烷氧基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的芳基烷氧基(例如，乙氧基甲基-苯和2-甲氧基曱基-萘)。術語"雜芳氧基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的雜芳氧基(例如，2-吡啶氧基甲基和2-喹啉氧基乙基)。術語"雜芳基烷氧基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的雜芳基烷氧基(例如，4-甲氧基甲基-嘧啶和2-曱氧基曱基-喹啉)。術語"烷基羰基"代表通過羰基連接的具有指定數目的碳原子的烷基(例如，辛基羰基、戊基羰基和3-己烯基羰基)。術語"芳基羰基"代表通過羰基連接的如上定義的芳基(例如，苯曱酰基)。術語"雜芳基羰基"代表通過羰基連接的如上定義的雜芳基(例如，2-噻吩基羰基、3-甲氧基-蒽基羰基和鳴唑基羰基)。術語"羰基烷基"通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的羰基(例如，乙酰基)。術語"烷基羰基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的烷基羰基(例如，丙-2-酮和4，4-二曱基-戊-2-S同)。術語"芳基羰基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的芳基羰基(例如，l-苯基-丙-l-酮和l-(3-氯-苯基)-2-甲基-丁-l-S同)。術語"雜芳基羰基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的如上定義的雜芳基羰基(例如，l-吡啶-2-基-丙-l-酮和l-(1-f咪唑-2-基)-丙-l-酮)。術語"芳烷基羰基"代表通過羰基連接的具有指定數目的碳原子的如上定義的芳烷基(例如，苯丙基羰基和苯乙基羰基)。術語"雜芳烷基羰基"代表其中烷基通過羰基依次連接的如上定義的雜芳烷基(例如，咪唑基戊基羰基)。術語"烷基羰基氨基"代表其中羰基通過氨基的氮原子依次連接的如上定義的"烷基羰基"(例如，甲基羰基氨基、環戊基羰基-氨基甲基和甲基羰基氨基苯基)。氮原子本身可以被烷基或芳基取代。術語"烷基羰基氨基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的"烷基羰基氨基"(例如，N-丙基-乙酰胺和N-丁基-丙酰胺)。術語"芳烷基羰基氨基"代表通過氨基連接的如上定義的"芳烷基羰基"(例如，苯基乙酰胺和3-苯基-丙酰胺)。術語"芳烷基羰基氨基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的"芳烷基羰基氨基"(例如，N-乙基-苯基乙酰胺和N-丁基-3-苯基-丙酰胺)。術語"芳基羰基氨基"代表通過氨基連接的如上定義的"芳基羰基"(例如，苯曱酰胺和萘-l-羧酸酰胺)。術語"芳基羰基氨基烷基"代表通過具有指定數目的碳原子的烷基連接的"芳基羰基氨基"(例如，N-丙基-苯曱酰胺和N-丁基-萘-l-羧酸酰胺)。術語"烷基羧基"代表其中羰基通過氧橋依次連接的如上定義的烷基羰基(例如，庚基羧基、環丙基羧基和3-戊烯基羧基)。術語"芳基羧基"代表其中羰基通過氧橋依次連接的如上定義的芳基羰基(例如，苯曱酸)。術語"烷基羧基烷基"代表其中氧通過烷基橋依次連接的如上定義的烷基羧基(例如，庚基羧基曱基、丙基羧基炎7"差和3-戊基羧基乙基)。術語"芳烷基羧基"代表其中羰基通過氧橋依次連接的如上定義的芳烷基羰基(例如，節基羧基和苯基丙基羧基)。術語"芳烷基羧基烷基"代表其中羰基通過具有指定數目的碳原子的烷基依次連接的如上定義的芳烷基羧基(例如，節基羧基甲基和苯丙基羧基丙基)。術語"雜芳基羧基"代表其中羰基通過氧橋依次連接的如上定義的雜芳基羰基(例如，吡啶_2-羧酸)。術語"雜芳烷基羧基"其中羰基通過氧橋依次連接的如上定義的雜芳烷基羰基(例如，(1-i^咪唑-2-基)-乙酸和3-嘧啶-2-基-丙酸)。術語"烷基S(T代表具有指定碳原子的數目的烷基，其中該烷基依次通過硫橋連接，其中硫被m個氧原子取代((例如，乙基磺酰基和乙基亞磺酰基)。術語"芳基S(V，代表如上定義的芳基，其中該芳基依次通過疏橋連接，其中硫被m個氧原子取代(例如，苯基亞磺酰基和萘基-2-磺酰基)。術語"雜芳基S0/代表如上定義的雜芳基，其中該雜芳基依次通過硫橋連接，其中硫被m個氧原子取代(例如，瘞唑-2-亞磺酰基和吡啶-2-磺酰基)。本文使用的術語"任選取代"是指所討論的基團是未取代的或被一個或多個特定的取代基取代。當所討論的基團被一個以上的取代基取代時，取代基可以相同或不同。術語"治療，，定義了為了與疾病、病癥或障礙作斗爭或緩解這些疾病、病癥或障礙的目的而對患者進行的處理和護理，該術語包括施用活性化合物以預防或延遲癥狀或并發癥的發生；緩解(暫時和永久地)癥狀或并發癥；和/或消除疾病、病癥或障礙。因此"治療"包括防止和/或預防疾病、病癥或障礙。術語"藥學可接受的"定義的是適合施用于人而沒有有害事件。術語"前藥"定義的是活性藥物的化學修飾形式，所述前藥施用于患者，隨后轉化為活性藥物。發展前藥的技術是本領域公知的。發明詳述[1]因此，在一個實施方案中，本發明提供一種新的取代的酰胺，其前藥，或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構形式的新應用，其中取代的酰胺或其前藥是式I的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中X選自CR5和氮；Ri選自H和C廣C6烷基-R6，其中該烷基被0-3個R'取代;]12選自氫、卣素、C「。烷基和-C(-0)R";<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>可替代地，W和R2獨立地是環A是飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的二環或三環；R5選自氬、C「C6烷基、-C(=0)R"和氰基；!^選自氰基、C3-d。環烷基、3-10元雜環烷基、芳基、雜芳基、-C(=0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(Rls)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(-NR15)NR15、-N(R1S)C(=0)R13、-N(R18)C(=0)-C3—C10環烷基、-N(R,C(-0)-3-10元雜環烷基、-N(R")CH))-芳基、-N(R")CH))-雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R"取代；R7選自卣素、羥基、氧代、氰基和C「Cs烷基;R8，R9,r和R"各自獨立地選自氫、C廣G烷基、F、三卣代甲基、三卣代曱氧基、幾基和C廣C6烷氧基，其中C廣Cs烷基和d-C6烷氧基被0-3個R"取代；可替代地，R8和R9與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三卣代甲基、d-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-G亞烷基、雜芳基C「G亞烷基、羥基、氧代、C「C6烷氧基、芳氧基、芳基C「Ce烷氧基或雜芳基d-C6烷氧基的基團取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三卣代甲基、d-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基C廣C6亞烷基、雜芳基d-Ce亞烷基、羥基、氧代、d-C6烷氧基、芳氧基、芳基d-C6烷氧基或雜芳基d-C應氧基的基團取代；可替代地，R8和R"與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示碳原子，l-4個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自鹵素、三鹵代甲基、d-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-C6亞烷基、雜芳基C「C6亞烷基、羥基、氧代、C「C6烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基和雜芳基C「C應氧基的基團取代；R"選自H、0H、NR18R19、C廣d。環烷基、3-10元雜環烷基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、S(=0)nNRlsR19、-N(R1S)S(=0)Jl"和-C(-NR15)NR16;其中環烷基和雜環烷基被O-3個R"取代；R"選自0H、C「Cs烷基、C「Cs烷氧基、C「C8烷氧基C廣C4亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NR"R";R"選自卣素、羥基、氧代和氰基；R"和R"獨立地選自H、C「G烷基、3-10元環烷基、卣素、0H、氰基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被0-3個lT取代；R"選自卣素、OH、氧代、賄基、氰基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、NR18R19、C「(^烷基、C-C6烷氧基和芳氧基；R"和R"獨立地選自H、d-Cs烷基、C「Cs烷氧基、芳基、雜芳基、芳基C「C6亞烷基和雜芳基d-C6亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被0-3個R"取代；〖00108]可替代地，R"和R"與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被O-3個d-Cs烷基、芳基、雜芳基、芳基C「Ce亞烷基、雜芳基d-Ce亞烷基、羥基、氧代、C「C6烷氧基、芳基C「Ce烷氧基、雜芳基d-C6烷氧基、C「"烷氧基d-C6烷基、d-C6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基d-G烷基羰基、雜芳基d-C6烷基羰基、d-C6烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基d-Ce烷基-羧基和雜芳基C廣C6烷基羧基取代；R2。選自H、0H、氧代、卣素、氰基、硝基、d-G烷基、C-C6-烷氧基、NR"R"、亞曱基二氧代、二卣代亞甲基二氧代、三卣代甲基和三鹵代甲氧基；R"和R"獨立地選自H、C廣C8烷基和芳基d-C6烷基；R"選自H和C廣C6烷基；n選自0，l和2;Y選自O和S;或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。[2]在另一個實施方案中，本發明提供式I化合物的新應用，其中W選自H和d-C4烷基-R6，其中該烷基被0-l個R'取代；r選自氬、d-G烷基和-C(-O)R13;r8r1。~H"r12可替代地，le和R2獨立地是r9r";環A是飽和或部分飽和的由所示的氮和7-10個碳原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自d-C4烷基、閨素、羥基和d-C6烷氧基的基團取代；R5選自氬和d-C4烷基；116選自氰基、C3-C6環烷基、3-6元雜環烷基、芳基、雜芳基、-C(=0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R")C(-Y)NR"R19、-C(=NR15)NR"、-N(R18)C(=0)R13、-N(R18)C(=0)-C3-C6環烷基、-N(R,C(-0)-3-6元雜環烷基、-N(R18)C(=0)-芳基、-N(R18)C(-0)-雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R"取代；R7選自卣素和d-C4烷基；R8,R9，R"和R"各自獨立地選自氬和d-G烷基;可替代地，R8和lT與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示的碳原子和l-4個其他碳原子組成的環，其中該環被O-l個選自卣素、三卣代曱基、羥基和d-C6烷基的基團取代；R"選自H、OH和NR"R";R"選自OH、d-C4烷基、d-C4烷氧基、C廣G烷氧基d-C4亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NR"R";R"和R"獨立地選自H、d-C4烷基、3-6元環烷基、鹵素、OH、氰基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、S(-0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被o-i個R"取代；R"和R"獨立地選自H、d-C4烷基、C廣G烷氧基、芳基、雜芳基、芳基C「G亞烷基和雜芳基C「G亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被0-1個R"取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-5個碳原子和0-l個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被0-l個d-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基d-G亞烷基、雜芳基d-C4亞烷基、羥基和C「C4烷氧基取代；R"選自H、0H、氧代、囟素、氰基、硝基、d-C4烷基、C「C4烷氧基、NR"R"、三卣代甲基和三卣代甲氧基；R"和R"獨立地選自H、d-C^烷基和芳基d-C4烷基；R"選自H和d-C6烷基;n選自0，l和2;和，Y選自O和S。[3]在另一個實施方案中，本發明提供化合物的新應用，其中取代的酰胺或其前藥是式IA:[4]在另一個實施方案中，其中取代的酰胺或其前藥是式IB:o[5]在另一個實施方案中，其中取代的酰胺或其前藥是式IC:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>[6]在另一個實施方案中，其中取代的酰胺或其前藥是式ID:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>本發明提供式化合物的新應用,本發明提供式化合物的新應用，本發明提供式化合物的新應用，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>ID.[7]在另一個實施方案中，本發明提供式I化合物的新應用，其中:環A選自環A被0-2個R"取代;和R"選自C「Cs烷基、卣素、羥基、氧代、氰基和C,-C6烷氧基。[8]在另一個實施方案中，本發明提供式I化合物的新應用，其中環A是.[9]在另一個實施方案中，本發明提供式I化合物的新應用，其中取代的酰胺或其前藥選自下列的組呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺—1-乙酰基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二—1環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基)-酰胺—2-甲氧基-N-(2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]—辛烷_6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-乙酰胺一N-(2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰_基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-異煙酰胺—N-{2-[5-(l，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰—基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-乙酰胺_{2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰—基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯—異喁唑-5-羧酸{2-[5-(1,3，3-三曱基-6-氮雜-二環一[3.2.1]辛垸-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰卜7基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-苯酰胺3-[2-乙基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3,2.1]辛烷2-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸乙基酯3-[2-乙基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷3-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸2-[5-a，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2,1]辛烷-6-羰4基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸乙基酯2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷+羰5基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷5—1-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸乙基酯2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷5_2-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸乙基酯—3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷5—3-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷5—4-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸63-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-。引咮-l-基]-丙酸乙基酯3-[5-(1，3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酸辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-乙酸叔丁基酯辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-乙酸1-嗎啉-4-基-3-[5-(1,3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙-l-酮1-嗎啉-4—基-2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-乙酮2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸乙基酯2，2-二曱基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸2-甲基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸甲基酯3-[5-(1,3,3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-丐|咮-l-基]-丁酸甲基酯3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丁酸2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-p引味-1-基甲基]-笨甲酸4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)"引哚-l-基曱基]-苯甲酸曱基酯4-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)"引哚-l-基曱基]-苯甲酸3-[5-(4-氮雜-三環[4.3.1.l'3，81十一烷-4-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸乙基酯3_[5-(4-氮雜-三環[4.3.1.1*3，8*]十一烷-4-羰基)-吲咮-l-基]-丙酸5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷+羰基)-lH-p引味-2-羧酸乙基酯5-(l,3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-巧|味-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基-3-[5-(1,3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺N-乙氧基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酰胺N-羥基-3-[5-a，3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺{1-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲味-5-基)-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮{1-[2-(3-環丙基-[1，2，4〗喁二唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮{1-[2-(3-曱基-[1，2，4〗嚙二唑-5-基)-乙基]-IH-吲哚-5-基}-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛-6-基)-甲酮N-(lH-四唑-5-基)-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺{1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基)-(l，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮U_[2-(卜曱基-lH-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基}-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮{1-[2-(5-甲基-[1，2，4]嚙二唑-3-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。[10]在另一個實施方案中，本發明提供了治療其中調節或抑制llPHSD1的活性有利的障礙、病癥或疾病的藥物組合物的新制劑。[11]在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物的新制劑，其中所述障礙、病癥或疾病受到細胞內糖皮質激素水平的影響。[12]在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物的新制劑，其中所述障礙、病癥或疾病選自代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、IGT向2型糖尿病的發展、代謝綜合征向2型糖尿病的發展、糖尿病晚期并發癥、神經變性和精神病學障礙、和糖皮質激素受體激動劑治療或療法的副作用。[13]在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物的新制劑，其中該藥物組合物適合口服、鼻、頰、經皮、肺、或胃腸外途徑施用。[14]在另一個實施方案中，本發明提供一種治療其中調節或抑制llPHSD1的活性有利的障礙、病癥或疾病的新方法，該方法包括給需要的患者施用有效量的本發明的化合物。[15]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的方法，其中所述障礙、病癥和疾病受到細胞內糖皮質激素水平的影響，[16]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的方法，其中所述障礙、病癥或疾病選自代謝綜合征、胰烏素抵抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、IGT向2型糖尿病的發展、代謝綜合征向2型糖尿病的發展、糖尿病晚期并發癥、神經變性和精神病學障礙、和糖皮質激素受體激動劑治療或療法的副作用。[17]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的方法，其中施用是通過口服、鼻、頰、經皮、肺、或胃腸外的途徑。[18]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物其中X選自CR5和氮；W選自H和d-C6烷基-R6,其中該烷基被0-3個R'取代;112選自氫、卣素、d-C6烷基和-C(-0)R";可替代地，R'和W獨立地是RR'環A是飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自C「C8烷基、鹵素、羥基、氧代、氰基、C「C6烷氧基、C「Ce烷氧基C「C6亞烷基和C「C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R"取代；115選自氫、C「Ce烷基、-C(^)R"和氰基;〖00165]R6選自氰基、C3-d。環烷基、3-10元雜環烷基、芳基、雜芳基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R1S)C(-0)R13、-N(R18)C(=0)-C3-C10環烷基、-1^(1118)(:(=0)-3-10元雜環烷基、-N(R18)C(=0)-芳基、-N(ir)c—o)-雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R"取代；ir選自卣素、羥基、氧代、氰基和d-Cs烷基；R8，R9，IT和R"各自獨立地選自氫、d-Cs烷基、F、三面代曱基、三鹵代甲氧基、羥基和d-C應氧基，其中d-C8烷基和d-C6烷氧基被0-3個R"取代；可替代地，R8和f與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自閨素、三囟代甲基、d-Cs烷基、芳基、雜芳基、芳基d-a亞烷基、雜芳基C廣C6亞烷基、羥基、氧代、C「"烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基或雜芳基C「C6烷氧基的基團取代;可替代地，R"和R11與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三卣代甲基、C)-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基C「Ce亞烷基、雜芳基d-C6亞烷基、羥基、氧代、d《烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基或雜芳基C「C應氧基的基團取代；可替代地，R8和R"與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示碳原子，l-4個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自囟素、三囟代甲基、d-Ce烷基、芳基、雜芳基、芳基d-Ce亞烷基、雜芳基C「Cs亞烷基、羥基、氧代、C廣Ce烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基和雜芳基d《烷氧基的基團取代；R"選自H、0H、NR1SR19、C3-d。環烷基、3-IO元雜環烷基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)1113和-C(=NR15)NR16;其中環烷基和雜環烷基被0-3個R"取代；R"選自OH、C廣Cs烷基、C「"烷氧基、C「Cs烷氧基C廣。亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NR"IT;R"選自卣素、羥基、氧代和氰基；R"和R"獨立地選自H、d-C8烷基、3-10元環烷基、卣素、0H、氰基、-C(-O)R13、-S(-0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被0-3個R"取代；R"選自囟素、0H、氧代、硝基、氰基、-CH))R13、-S(-0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、NR18R19、d-"烷基、C「C應氧基和芳氧基；R"和R"獨立地選自H、C「"烷基、C廣"烷氧基、芳基、雜芳基、芳基d-C6亞烷基和雜芳基d-C6亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被0-3個lT取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被0-3個d-Cs烷基、芳基、雜芳基、芳基d-C6亞烷基、雜芳基d-C6亞烷基、羥基、氧代、C「C6烷氧基、芳基C廣C6烷氧基、雜芳基d-Ce烷氧基、d-C6烷氧基C廣C6烷基、d-C6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基d-Ce烷基羰基、雜芳基d-C6烷基羰基、d《烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基d-。烷基-羧基和雜芳基d-Ce烷基羧基取代；R2。選自H、0H、氧代、卣素、氰基、硝基、C廣C6烷基、d-C「烷氧基、NR21R22、亞甲基二氧代、二卣代亞曱基二氧代、三閨代甲基和三鹵代甲氧基；R"和R"獨立地選自H、C「Cs烷基和芳基C「G烷基；R"選自H和C「C6烷基；n選自0，l和2;Y選自O和S;或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。[19]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中W選自H和d-C4烷基-R6，其中該烷基被0-l個f取代；112選自氫、d-Ce烷基和-C(=0)R13;r8r10——hR12可替代地，W和R2獨立地是r3r";環A是飽和或部分飽和的由所示的氮和7-10個碳原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自C廣C4烷基、卣素、羥基和d-C6烷氧基的基團取代；R5選自氫和C「C4烷基；116選自氰基、C廠C6環烷基、3-6元雜環烷基、芳基、雜芳基、-C(=0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=0)R13、-N(R18)C(=0)-C「C6環烷基、-N(R18)C(=0)-3-6元雜環烷基、-N(R18)C(=0)-芳基、-N(R")C(-0)-雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R"取代；117選自卣素和d-C,烷基；R8，R9，fT和RU各自獨立地選自氫和d-C,烷基；可替代地，RS和R"與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示的碳和l-4個其他碳原子組成的環，其中該環0-1個選自面素、三卣代曱基、羥基和d-C6烷基的基團取代；R"選自H、OH和NR1811195R"選自0H、d-C^烷基、d-C4烷氧基、C「C烷氧基C廣C4亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NITR";R"和R"獨立地選自H、C「C4烷基、3-6元環烷基、卣素、0H、氰基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被O-l個r取代；R"和R"獨立地選自H、C「C4烷基、d-。烷氧基、芳基、雜芳基、芳基C「C4亞烷基和雜芳基d-C4亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被0-l個R"取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-5個碳原子和0-l個選自氮、氧和^克的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被0-l個C「C,烷基、芳基、雜芳基、芳基d-G亞烷基、雜芳基C廣C,亞烷基、羥基和d-。烷氧基取代；R2。選自H、0H、氧代、卣素、氰基、硝基、C「C烷基、C)-C4烷氧基、NR"R"、三鹵代曱基和三鹵代甲氧基；R"和R"獨立地選自H、C「C4烷基和芳基d-C4烷基；R"選自H和C「C6烷基；n選自O，l和2;和，Y選自0和S。[20]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式IA的化IA<[21]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式IB的化[22]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式IC的化[23]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式ID的化合物oID.[24]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中環A選自:環A被0-2個R"取代;和，R"選自C「Cs烷基、卣素、羥基、氧代、氰基和C廣C6烷氧基。[25]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中環A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>[26]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，選自下組1呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺卜i1-乙酰基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺卜22-曱氧基-N-U-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-乙酰胺卜3N-{2-[5-(l，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-異煙酰胺卜4N-{2-[5-(l，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-乙酰胺卜5{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰—基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-氨基曱酸叔丁基酯卜6異喁唑-5-羧酸{2-[5-(1,3，3-三甲基-6-氮雜-二環辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺i巧N-{2-[5-(l，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰—基)-苯并咪唑一i-基]-乙基}-苯酰胺23-[2-乙基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸乙基酯33-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸42-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸乙基酯2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸_3-[2-曱基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷—-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸乙基酯—2-[1-乙基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷—-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸乙基酯—3-[2-甲基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷—-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸—2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷—-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)--引味-l-基]-丙酸乙基酯3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-丐l味-l-基]-丙酸—[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-—吲哚-1-基]-乙酸叔丁基酯_[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-乙酸_l-嗎啉-4-基-3-[5-(1，3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1〗7—辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙-l-酮_1-嗎啉-4-基-2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]7—辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-乙酮2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]7一5辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸乙基酯2，2-二甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]7—6辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸_2-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷7_7-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸甲基酯7-83-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2，1〗辛烷-6-羰基)-P引咮-l-基]-丁酸甲基酯—3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰—基)-吲哚-l-基]-丁酸7-12-甲基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷0-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸7-13-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷+羰1基)-吲哚-l-基甲基]-苯甲酸7-14-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰2基)-吲味-l-基甲基]-苯曱酸甲基酯7-14-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛烷-6-羰3基)-吲哚-1-基甲基]-苯曱酸7-13-[5-(4-氮雜-三環[4.3.1.l'3，8']十一烷-4-羰基)-吲哚4-1-基]-丙酸乙基酯7-13-[5-(4-氮雜-三環[4.3.1.l'3，81十一烷-4-羰基)-吲咮5-1-基]-丙酸5-(1,3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-吲咮-2-羧酸乙基酯5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-巧l哚-2-羧酸N-曱氧基-N-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基+氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酰胺N-乙氧基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酰胺N-羥基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酰胺U-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基)-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮{1-[2-(3-環丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮U-[2-(3-曱基-[1，2，4]嚙二唑-5-基)-乙基]-IH-吲哚-5-基}-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮N-(1H-四唑-5-基)-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酰胺U-[2-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-乙基]-IH-吲咮-5-基卜(l，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮U-[2-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基)-(l，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛-6-基)-甲酮{1-[2-(5-曱基-[1，2，4]，，惡二唑-3-基)-乙基]-lH-吲咮-5-基)-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物:X選自CW和氮;W選自d-C6烷基-R6,其中該烷基被0-3個R'取代;R2選自氫、鹵素、d-C6烷基和-C(-0)R";<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>可替代地，Ri和R2獨立地是Rr環A是飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和^5克的其他雜原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自d-Cs烷基、卣素、羥基、-COOH、-CONR18R19、-S(=0)nR13、-S(-OhNR"R"氧代、氰基、C「C6烷氧基、d-Ce烷氧基d-C亞烷基和d-Ce烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>可替代地，是其中Rx選自氫和d-Ce烷基；被0-3個選自d-Cs烷基、囟素、羥基、-COOH、-CONR"R9、-S(=0)nR13、-S(-0)JR"R"氧代、氰基、C「Ce烷氧基、C「C6烷氧基C「C6亞烷基和d-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R"取代；R5選自氫、d-C6烷基、-C(-0)R"和氰基;W選自氰基、芳基、雜芳基、-氧代C「C6烷基-S(-0)Jl13、-C(=0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR5、-N(R18)C(=0)R13、-N(R18)CH))-C「d。環烷基、-N(R18)C(=0)-3-IO元雜環烷基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R"取代；iT選自d-G烷基、卣素、羥基、氧代和氰基；R8，R9，R"和R"各自獨立地選自氫、d-C8烷基、F、三卣代甲基、三鹵代曱氧基、羥基和d-Ce烷氧基，其中d-G烷基和C廣C6烷氧基被0-3個R"取代；可替代地，W和R9與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和疏的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三卣代曱基、C廣C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-C6亞烷基、雜芳基d-Ce亞烷基、羥基、氧代、d-Ce烷氧基、芳氧基、芳基d-C6烷氧基或雜芳基d-Ce烷氧基的基團取代；可替代地，IT和R11與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三卣代甲基、d-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-Ce亞烷基、雜芳基d-C6亞烷基、羥基、氧代、d-C6烷氧基、芳氧基、芳基d-Ce烷氧基或雜芳基d-Ce烷氧基的基團取代；可替代地，R8和R1°與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示碳原子，1-4個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三卣代曱基、C「C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-Ce亞烷基、雜芳基d《亞烷基、羥基、氧代、d-Ce烷氧基、芳氧基、芳基d-C6烷氧基和雜芳基C廣Ce烷氧基的基團取代；R"選自H、0H、NR18R19、C廠d。環烷基、3-IO元雜環烷基、-C(=0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R")S—0)JI"和-C—NR")NR";其中環烷基和雜環烷基被0-3個R"取代；R"選自0H、C「Cs烷基、C「"烷氧基、C「C8烷氧基d-G亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NR"R";R"選自卣素、羥基、氧代和氰基；R"和R"獨立地選自H、C「Cs烷基、3-IO元環烷基、卣素、0H、氰基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被0-3個R"取代；R"選自卣素、0H、氧代、硝基、氰基、-C(-0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(Rls)S(=0)nR13、NR18R19、d-C8烷基、C「C6烷氧基和芳氧基；R"和R"獨立地選自H、C「Cs烷基、C「Cs烷氧基、芳基、雜芳基、芳基d-C6亞烷基和雜芳基C,-C6亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被0-3個R"取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被0-3個d-Cs烷基、芳基、雜芳基、芳基d-C6亞烷基、雜芳基d-Ce亞烷基、羥基、氧代、d-C6烷氧基、芳基C廣C6烷氧基、雜芳基d-Ce烷氧基、C「Cs烷氧基C廣C6烷基、C「C6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基d-Cs烷基羰基、雜芳基C「C6烷基羰基、d-G烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基d-Ce烷基-羧基和雜芳基d-C6烷基羧基取代；r選自H、0H、氧代、卣素、氰基、硝基、d-C6烷基、d-C6烷氧基、NR"R"、亞曱基二氧代、二面代亞甲基二氧代、三卣代甲基和三卣代曱氧基；R"和R"獨立地選自H、d-Cs烷基和芳基C,-C6烷基；R"選自H和d-C6烷基；n選自0，1和2;Y選自0和S;或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物其中..X選自CR5和氮;W選自C廣a烷基-R6，其中該烷基被O-3個117取代;R2選自氫、面素、C「C6烷基和-C(-0)R";可替代地，W和R2獨立地是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>環A是飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自d-Cs烷基、囟素、羥基、-COOH、-CONR18R19、-S(=0)nR13、-S(-0)nNR"lT氧代、氰基、d-C6烷氧基、C「C6烷氧基C「C亞烷基和d-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R取代；可替代地，是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中Rx選自氫和d-C6烷基；被0-3個選自d-Cs烷基、卣素、羥基、-COOH、-CONR"R19、-SH))nR13、-S—0)JR"R"氧代、氰基、d-C6烷氧基、C「C6烷氧基d-C6亞烷基和d-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R"取代；R5選自氫、d-Ce烷基、-"=0)1113和氰基;R6選自氰基、芳基、雜芳基、-氧代d-Ce烷基-S(=0)nR13、-C(-O)R13、-S(-0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=0)R13、-N(R18)C(=0)-C廠d。環烷基、-N(R18)C(-0)-3-IO元雜環烷基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R"取代；R'選自d-C6烷基、卣素、羥基、氧代和氰基；R8，R9，IT和R"各自獨立地選自氫、C「"烷基、F、三卣代甲基、三囟代曱氧基、羥基和C,-C6烷氧基，其中d-Cs烷基和d-Ce烷氧基被0-3個R"取代；可替代地，W和R9與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三囟代甲基、C廣Cs烷基、芳基、雜芳基、芳基C「C6亞烷基、雜芳基C「C6亞烷基、羥基、氧代、d《烷氧基、芳氧基、芳基d-C6烷氧基或雜芳基d-C6烷氧基的基團取代；可替代地，IT和RH與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自囟素、三卣代甲基、C「C6烷基、芳基、雜芳基、芳基C「Ce亞烷基、雜芳基C「Ce亞烷基、羥基、氧代、d-Ce烷氧基、芳氧基、芳基d-C6烷氧基或雜芳基d-Ce烷氧基的基團取代；可替代地，R8和R1°與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示碳原子，1-4個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三卣代曱基、d-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-Ce亞烷基、雜芳基d-C6亞烷基、羥基、氧代、'C「C6烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基和雜芳基C「C6烷氧基的基團取代；R"選自H、0H、NR18R19、C廣d。環烷基、3-10元雜環烷基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR8R19、-N0r)S(-0)Jl"和-C(-NR")NR";其中環烷基和雜環烷基被Q-3個R"取代；R"選自0H、d-Cs烷基、d-Cs烷氧基、d-"烷氧基d-C4亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NR"R";R"選自卣素、羥基、氧代和氰基；R"和R"獨立地選自H、C「Cs烷基、3-10元環烷基、囟素、0H、氰基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被0-3個R"取代；R"選自卣素、0H、氧代、硝基、氰基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19，-N(R18)S(=0)nR13、NR18R19、d-Cs烷基、d-Ce烷氧基和芳氧基；R"和R"獨立地選自H、G-C8烷基、C廣Cs烷氧基、芳基、雜芳基、芳基d-C6亞烷基和雜芳基d-C6亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被Q-3個R"取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被0-3個d-Cs烷基、芳基、雜芳基、芳基C「C6亞烷基、雜芳基d-G亞烷基、羥基、氧代、C「C6烷氧基、芳基d-G烷氧基、雜芳基d-Ce烷氧基、d-C6烷氧基d-"烷基、C「C6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基d-C6烷基羰基、雜芳基d-Ce烷基羰基、C「Ce烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基C「C6烷基-羧基和雜芳基C「Ce烷基羧基取代；R"選自H、0H、氧代、卣素、氰基、硝基、d-C6烷基、d-C6烷氧基、NR21R22、亞曱基二氧代、二卣代亞甲基二氧代、三面代曱基和三卣代曱氧基；R"和R"獨立地選自H、d-Cs烷基和芳基d-C6烷基；R"選自H和d-C6烷基；n選自0，1和2;Y選自0和S;條件是當X是CR5時，R6是-C—0)R13，其中R"是0H;或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中X選自Cf和氮；W選自d-C6烷基-R6，其中該烷基被0-3個R'取代；R2選自氫、鹵素、C「C6烷基和-C(-0)R";<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>可替代地，W和R2獨立地是r9r";環A是飽和或部分飽和的由所示的氮，4-IO個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自d-Cs烷基、卣素、羥基、-COOH、-CONR18R19、-S(=0)nR13、-S(-0)nNR"lT氧代、氰基、d-Cs烷氧基、d-C6烷氧基d-C,亞烷基和C,-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R1'取代；可替代地,其中Rx選自氫和d-Ce烷基；被0-3個選自d-Cs烷基、卣素、羥基、-COOH、-C0NR1SR19、-S(=0)nR13、-S(-0)nNR"R"氧代、氰基、C「Ce烷氧基、C廣"烷氧基d-C6亞烷基和d-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R"取代；R5選自氫、d-C6烷基、-C(-0)R"和氰基；R6選自氰基、芳基、雜芳基、-氧代d-C6烷基-S—0)J(13、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)JR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=0)R13、-N(R18)C(=0)-C廠d。環烷基、-N(R18)C(=0)-3-10元雜環烷基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R"取代；R'選自囟素、羥基、氧代和氰基；R8、R9、R"和R"各自獨立地選自氫、d-Cs烷基、F、三囟代曱基、三卣代甲氧基、羥基和d-C6烷氧基，其中d-Cs烷基和C「C6烷氧基被0-3個R"取代；可替代地，Rs和R9與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三卣代曱基、C「C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-a亞烷基、雜芳基C「C6亞烷基、羥基、氧代、C「。烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基或雜芳基C「C6烷氧基的基團取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三囟代曱基、d-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-C6亞烷基、雜芳基d-C6亞烷基、羥基、氧代、d-"烷氧基、芳氧基、芳基d-C6烷氧基或雜芳基C廣C6烷氧基的基團取代；可替代地，R8和R1°與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示碳原子，1-4個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和石克的其他雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三閨代甲基、d-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基C「C6亞烷基、雜芳基C廣Ce亞烷基、羥基、氧代、d-C6烷氧基、芳氧基、芳基d-Ce烷氧基和雜芳基CfC6烷氧基的基團取代；R"選自H、0H、NR18R19、C廠d。環烷基、3-10元雜環烷基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(lT)S(-0)J^和-C—NR")NR";其中環烷基和雜環烷基被0-3個R"取代；R"選自0H、C「Cs烷基、d-Cs烷氧基、C「Cs烷氧基d-C4亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NR18R19;R"選自卣素、羥基、氧代和氰基；R"和R"獨立地選自H、d-Cs烷基、3-IO元環烷基、卣素、0H、氰基、-C(=0)R13、-S(=0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被0-3個lT取代；R"選自卣素、0H、氧代、硝基、氰基、-C(-O)R13、-S(-O)J13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(-0)nR13、NR18R19、d-C8烷基、d-C6烷氧基和芳氧基；R"和R"獨立地選自H、C「Cs烷基、C廣Cs烷氧基、芳基、雜芳基、芳基C廣C6亞烷基和雜芳基d-G亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被0-3個R"取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被0-3個d-G烷基、芳基、雜芳基、芳基d-Ce亞烷基、雜芳基d-a亞烷基、羥基、氧代、C「Ce烷氧基、芳基d-"烷氧基、雜芳基C廣Cs烷氧基、d-C6烷氧基d-C6烷基、d-C6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基d-Ce烷基羰基、雜芳基d-C6烷基羰基、d-Ce烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基d-C6烷基-羧基和雜芳基d-Ce烷基羧基取代；R"選自H、0H、氧代、卣素、氰基、硝基、d-C6烷基、d-C6烷氧基、NR"R22、亞甲基二氧代、二面代亞甲基二氧代、三卣代甲基和三g代曱氧基；R"和R"獨立地選自H、d-Cs烷基和芳基d-C6烷基；R"選自H和d-G烷基;n選自0，1和2;Y選自0和S;條件是當X是CR5時，那么R6是-C(-0)R13，其中R"是OH;或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中R'是d-C,烷基-R6,其中該烷基被O-l個IT取代；R2選自氫、d-C6烷基和-C(=0)R13;可替代地，W和R2獨立地是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>";環A是飽和或部分飽和的由所示的氮和7-10個碳原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自d-C4烷基、卣素、羥基、氧代、-COOH、-CONR18R19、-S(-0)nR13、-S(-0)JR"lT和d-Ce烷氧基的基團取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>可替代地，是其中Rx選自氫和d-C6烷基;^^被0-3個選自d-Cs烷基、面素、羥基、-COOH、-CONR18R19、-S(=0)nR13、-S(-0)JR"lT氧代、氰基、d-C6烷氧基、d-Cs烷氧基d-C6亞烷基和d-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R"取代；R5選自氫和d-。烷基；R6選自氰基、芳基、雜芳基、-氧代d-C6烷基-S(-0)Jl13、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R8)S(=0)nR13、-N(R23)C(-Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(-0)R13、-N(R18)C(=0)-C3-C6環烷基、-N(R18)C(=0)-3-6元雜環烷基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R"取代；117選自鹵素;R8，R9，R"和R"各自獨立地選自氫和C「C4烷基；可替代地，W和R"與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示的碳原子和1-4個其他碳原子組成的環，其中該環被O-l個選自閨素、三卣代曱基、羥基和C廣C6烷基的基團取代；R"選自H、OH和NR"R";R"選自0H、d-C,烷基、d-。烷氧基、d-C,烷氧基d-G亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NR"R";R"和R"獨立地選自H、C廣C4烷基、3-6元環烷基、面素、0H、氰基、-C(=0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被0-1個R"取代；R"和R"獨立地選自H、C廣C,烷基、C廣C4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基C「C,亞烷基和雜芳基d-C4亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被0-l個R"取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-5個碳原子和Q-l個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被0-1個d-C,烷基、芳基、雜芳基、芳基C「"亞烷基、雜芳基d-C4亞烷基、羥基和d-C,烷氧基取代；R"選自H、0H、氧代、面素、氰基、硝基、d-C4烷基、d-C,烷氧基、NR"R22、三卣代甲基和三卣代曱氧基；R"和R"獨立地選自H、C「C4烷基和芳基C「。烷基；R"選自H和C「C6烷基;n選自0，1和2;和，Y選自0和S;條件是當X是CR5時，那么R6是-CH))R13，其中R"是0H;或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式IA的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式IB的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式IC的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式ID的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>ID,在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中R6選自芳基、雜芳基、-C(=0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNRlsR19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NRi8R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=0)-芳基或-N(R18)C(=0)-雜芳基，其中芳基和雜芳基被0-3個R"取代。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中R6選自芳基、雜芳基、-氧代d《烷基-S(-OhR13、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19或-C(=NR15)NR15;其中芳基和雜芳基被0-3個R"取代。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中R6選自-C(-O)R13、-S(-0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(-Y)NRH-C(=NR15)NR15。在另一個實施方案中，其中R6選自-C(-O)R13、-N(R23)C(=Y)NR18R19。在另一個實施方案中，其中R6選自-N(R23)C(=Y)NR18R19。在另一個實施方案中，其中R'是d-Ce烷基.在另一個實施方案中，其中R'是鹵素。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19，或本發明提供一種新的式I的化合物，本發明提供一種新的式I的化合物，本發明提供一種新的式I的化合物，本發明提供一種新的式I的化合物，其中R'是羥基。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中R'是氧。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中R'是氰基。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中Y是氧(O)。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中環A是飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和^L的其他雜原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自d-Cs烷基、卣素、羥基、-COOH、-CONR18R19、-S(=0)nR13、-S(-0)JR"r氧代、氰基、C「Ce烷氧基、C「C6烷氧基C「C6亞烷基和d-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R"取代。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中環A是飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和1-2個選自氮、氧和石克的其他雜原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自d-C,烷基、卣素、羥基、氧代、-COOH、-CONR"R19、環A被O-2個選自d-Cs烷基、卣素、羥基、氧代、氰基、-COOH、-C0NR1SR19、-SH))nR3、-S—0)JR"r和C「C6烷氧基的基團取代。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中環A是在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物其中環A是在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中環A是H。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，-S(=0)nR13、-S(-0hNR"R"和d-C6烷氧基的基團取代。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物其中環A選自其中環A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中環A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中環A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中其中Rx選自氫和d-C6烷基；被0-3個選自d-Cs烷基、卣素、羥基、-COOH、-CONR18R19-S(=0)nR13、-3(=0),181(19氧代、氰基、C「Cs烷氧基、C「C6烷氧基C「Ce亞烷基和d-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R14取代。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，其中其中Rx選自氫和d-C6烷基;被0-3個選自d—C4烷基、卣素、羥基、氧代、-C00H、-C0NR"R19、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19和C廣C6烷氧基的基團取代。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的化合物，其中該化合物選自下列的組呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺1-乙酰基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺2-甲氧基-N-(2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-乙酰胺N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-異煙酰胺N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-乙酰胺{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯異喁唑-5-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-苯酰胺3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸乙基酯3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷+羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸乙基酯2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸乙基酯2-[1-乙基-5-(1,3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸乙基酯3-[2-曱基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸2-[1-乙基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酸乙基酯3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-乙酸叔丁基酯辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酸1-嗎啉-4-基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氣雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙-l-酮l-嗎啉-4-基-2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷+羰基)-丐l咪-l-基]-乙酮2，2-二曱基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-p引咮-l-基]-丙酸乙基酯2,2-二曱基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酸2-甲基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸曱基酯3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丁酸曱基酯3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丁酸2-甲基-3-[5-(1,3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酸3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基甲基]-苯甲酸4-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基甲基]-苯甲酸曱基酯4-[5-(1,3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基曱基]-苯曱酸3-[5-(4-氮雜-三環[4.3.1.l'3，8.]十一烷-4-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸乙基酯3-[5-(4-氮雜-三環[4.3.1,n，8']十一烷-4-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-吲哚-2-羧酸乙基酯5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-吲哚-2-羧酸-(八氫-喹啉-l-基)-甲酮(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-111-苯并咪唑-5-基]-甲酮反式-l-(2-曱磺酰基-曱氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺順式-1-(2-甲磺酰基-甲氧基-乙基)-111-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1〗辛-8-基)-[1-(2-曱磺酰基曱氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-[l-(2-甲磺酰基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-曱酮(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-[l-(2-甲磺酰基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-甲酮-(八氫-喹啉-l-基)-甲酮1-(2-甲磺酰基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺(3-幾基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-甲酮(八氫-喹啉-l-基)-U-[2-(lH-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑_5-基}-曱酮反式-l-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺順式-l-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺3-羥基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺4-羥基-哌啶-l-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺1-{2-[(4-羥基-哌啶-l-羰基)-氨基]-乙基}-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺1-{2-[(1,l-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺順式-1-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺反式-1-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并-咪唑-5-羧酸順式-嗎啉-4-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺反式-嗎啉-4-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基)-酰胺嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環-[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺3-羥基-吡咯垸-l-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺l-{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸3-羥基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]一乙基}-酰胺順式-4-羥基-哌哽-l-羧酸{2-[5-(八氫-會啉-l-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺反式-4-羥基-哌啶-l-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺內-4-羥基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺夕卜4-羥基-哌啶-l-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1〗辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺l-{2-[(1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺l，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]-辛烷-8-羰基)-苯并-咪唑-1-基]-乙基}-酰胺1-{2-[(4-羥基-哌啶-l-羰基)-氨基]-乙基}-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺1-{2-[(3-羥基-吡咯烷-l-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環-[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺順式-l-{2-[5-(5-羥基-金剛烷-2-基氨曱酰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸反式-l-{2-[5-(5-羥基-金剛烷-2-基氨曱酰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基氨曱酰基}-哌啶-4-羧酸1-{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基-氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸N-甲氧基-N-甲基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酰胺N-乙氧基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2,1〗辛烷-6-羰基)-p引咮-l-基]-丙酰胺N-羥基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酰胺U-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基}-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮{1-[2-(3-環丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-IH-p引咮-5-基)-(l，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮U-[2-(3-甲基-[1，2，4]"惡二唑-5-基)-乙基]-lH-丐l咪-5-基}-(l，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮N-(lH-四唑-5-基)-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酰胺(l-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基)-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮{1-[2-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基}-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮U-[2-(5-甲基-[1，2，4]喁二唑-3-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基)-(l，3,3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛-6-基)-甲酮；或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。在另一個實施方案中，本發明提供一種新的式I的化合物，它是治療其中調節或抑制llPHSD1的活性有利的障礙、病癥或疾病的藥物。在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物在制備治療其中調節或抑制llPHSD1的活性有利的障礙、病癥或疾病的藥物組合物中的應用。在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物在制備治療障礙、病癥或疾病的藥物組合物中的應用，其中所述障礙、病癥或疾病受到細胞內糖皮質激素水平的影響。在另一個實施方案中，本發明提供了式I的化合物在制備治療障礙、病癥或疾病的藥物組合物中的應用，其中所述障礙、病癥或疾病選自代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、IGT向2型糖尿病的發展、代謝綜合征向2型糖尿病的發展、糖尿病晚期并發癥、神經變性和精神病學障礙、和糖皮質激素受體激動劑治療或療法的副作用。在另一個實施方案中，本發明提供一種治療其中調節或抑制ll13HSD1的活性有利的障礙、病癥或疾病的方法，該方法包括給需要的患者施用有效量的式I的化合物。在另一個實施方案中，本發明提供一種治療障礙、病癥或疾病的方法，其中所述障礙、病癥和疾病受到細胞內糖皮質激素水平的影響，該方法包括給需要的患者施用有效量的式I的化合物。在另一個實施方案中，本發明提供一種治療障礙、病癥或疾病的方法，其中所述障礙、病癥和疾病選自代謝綜合征、胰島素4氐抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、IGT向2型糖尿病的發展、代謝綜合征向2型糖尿病的發展、糖尿病晚期并發癥、神經變性和精神病學障礙、和糖皮質激素受體激動劑治療或療法的副作用。[27](在另一個實施方案中，本發明提供一種新的化合物，它是治療其中其中調節或抑制llPHSD1的活性有利的障礙、病癥或疾病的藥物。[28]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的方法，其中所述障礙、病癥和疾病受到細胞內糖皮質激素水平的影響。[29]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的方法，其中所述障礙、病癥或疾病選自代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、IGT向2型糖尿病的發展、代謝綜合征向2型糖尿病的發展、糖尿病晚期并發癥、神經變性和精神病學障礙、和糖皮質激素受體激動劑治療或療法的副作用。[30]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種本發明的化合物和一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。[31]在另一個實施方案中，本發明提供一種新的藥物組合物，其適合口服、鼻、頰、經皮、肺、或胃腸外施用。本發明的化合物可以具有不對稱中心，可以作為外消;旋化合物、外消旋混合物和作為對映體或非對映體個體的形式存在，所有的異構形式及其混合物都包括在本發明中。本發明也包括該化合物的藥學可接受的鹽。這些鹽包括藥學可接受的酸加成鹽、藥學可接受的堿加成鹽、藥學可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基化的銨鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。適當的無機酸的代表性例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。適當的有機酸的代表性例子包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、檸檬酸、延胡索酸、羥乙酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、巴莫酸、二亞曱基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、羥乙酸、對氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥萘酸鹽、甘油磷酸鹽和酮戊二酸鹽。藥學可接受的無機或有機酸加成鹽的其他例子包括在J.Pharm.Sci.，66,2(1977)中列出的藥學可接受的鹽，將其通過參考引入本文。金屬鹽的例子包括鋰、鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅和鈣鹽。胺和有機胺的例子包括銨、曱胺、二曱胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡曱胺、乙二胺、膽堿、N，N，一二節基亞乙基-二胺、N-爺基苯乙胺、N-曱基-D-葡萄糖胺和胍。陽離子氨基酸的例子包括賴氨酸、精氨酸和組氨酸。此外，本發明的一些化合物可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑化物。這些溶劑化物包括在本發明的范圍內。制備藥學可接受的鹽，包括將本發明的化合物與1到4倍當量的堿例如氫氧化鈉、曱氧基鈉、氫化鈉、叔丁氧鉀、氫氧化鈣和氫氧化鎂在溶劑例如乙醚、THF、曱醇、叔丁醇、二哺烷和異丙醇、乙醇中反應。可以使用溶劑的混合物。也可以使用有機堿例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍和它們的衍生物等。可替代地，可以在溶劑例如乙酸乙酯、乙醚、醇類、丙酮、THF和二噍烷中用酸例如鹽酸、氬溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對曱苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥萘曱酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸和酒石酸處理來制備可使用的酸加成鹽。也可以使用溶劑的混合物。制備形成本發明的一部分的化合物的立體異構體，可以包括在可能的方法中通過使用其單個對映體形式的反應物，或通過使用單個對映體形式的試劑或催化劑進行反應，或通過常規方法拆分立體異構體的混合物。一些優選的方法包括使用微生物拆分、酶拆分、拆分用可以使用的手性酸例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸和乳酸或手性堿例如馬錢子堿、W)-或(5)-苯乙胺、金雞納生物堿和它們的衍生物形成的非對映體鹽。常用的方法是由Jaques等人編輯的"Enantiomers，RacematesandResolution"(WileyInterscience，1981)。更具體地，本發明的化合物可以轉換成非對映體酰胺的l:l混合物，包括用手性胺、氨基酸、氨基酸產生的氨基醇處理；常規的反應條件可以用于將酸轉化成酰胺；可以通過分步結晶或色語法分離非對映體，可以通過水解純凈的非對映體酰胺來制備式I化合物的立體異構體。構成本發明的一部分的化合物的各種多晶型可以通過在不同條件下將所述化合物結晶來制備。例如，使用常用的不同溶劑或它們的混合物來重結晶；在不同溫度下結晶；在結晶期間使用各種形式的冷卻，從非常快到非常慢的冷卻。多晶型還可以通過將化合物加熱或熔融并且隨后逐漸或快速冷卻來得到。可以通過固體探針NMR光譜法、ir光鐠法、差示掃描顯熱法、粉末X-射線衍射或類似的其他技術來確定多晶型的存在。本發明也包括這些化合物的前藥，當施用時，通過代謝過程發生化學轉化，然后變成活性藥物。一般地，這些前藥是這些化合物的功能化衍生物，它們在體內容易轉化成本發明所期望的化合物。選擇和制備適當的前藥衍生物的常規方法在例如"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard，Elsevier,1985中進行了描述。在藥物發現中，眾所周知的問題是，化合物例如酶抑制劑在生化分析中是非常有效和有選擇性的，但是在體內卻沒有活性。這種所謂生物利用度的缺乏可以歸因于很多不同的因素例如在消化道中不吸收或很難吸收，在肝中的首過代謝和/或在細胞中很難攝取。盡管還沒有完全了解確定生物利用度的因素，但是在科學文獻中有很多例子-本領域技術人員公知-可以用于修飾在生化分析中有效和有選擇性但在體內活性顯現很慢或無活性的化合物，將其轉變為生物活性的藥物。修飾本發明的化合物(即"原化合物")也在本發明的范圍內，修飾包括連接改善所述化合物生物利用度的化學基團，其中所述改善是通過促進在細胞或哺乳動物中的攝取的方式。所述修飾的例子(并不是以任何方式限制本發明的范圍)包括將一個或多個羧基轉變為酯(例如，曱基酯、乙基酯、農7"差、乙酸曱基、特戊酰氧甲基酯或其他酰氧基甲基酯)。通過連接化學基團修飾本發明的化合物，即原化合物而得到的化合物稱作"修飾的化合物"。本發明也包括這些化合物的活性代謝產物。根據本發明的化合物改變，更特別地，降低了細胞內活性糖皮質激素的水平，因此，可以用于治療其中這種改變或降低有利的障礙、病癥或疾病o因此，這些化合物可以用于治療代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、成年人潛在的自身免疫型糖尿病(LADA)、l型糖尿病、糖尿病晚期并發癥包括心血管疾病，心血管病癥，脂代謝障礙，神經變性和精神病學障礙、眼內壓失調包括青光眼，免疫疾病、不恰當的免疫應答、肌肉骨骼的疾病、胃腸道疾病、多嚢性卯巢綜合征(PCOS)、毛發生長減少或受細胞內糖皮質激素水平影響的其他疾病、活性內源性或外源性糖皮質激素及其任意組合的血液水平升高的副作用、內源性活性糖皮質激素的血漿水平升高的副作用、庫興病、庫興綜合征、自身免疫性疾病的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用、炎癥疾病的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用、具有炎癥組分的疾病的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用、作為癌癥化學治療一部分的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用、手術/手術后或其他創傷的情況中糖皮質激素受體激動劑治療的副作用，在器官或組織移植中糖皮質激素受體激動劑治療的副作用或者在糖皮質激素受體激動劑提供臨床有利效果的其他疾病、障礙或病癥中糖皮質激素受體激動劑治療的副作用。同時，本發明化合物可以在HAART(高活性抗逆轉錄病毒療法)治療的患者中用于治療內臟脂肪蓄積和胰島素抵抗。更具體地，這些化合物可以用于治療代謝綜合征、2型糖尿病、肥胖引起的糖尿病、胰島素抵抗、高血糖癥、膳食性高血糖病、高胰島素血癥、不適當的胰島素分泌減少、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、肝葡萄糖產生增加、l型糖尿病、LADA、兒童糖尿病、血脂障礙、糖尿病性血脂障礙、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、HDL膽固醇減少、LDL/HDL比例破壞、脂代謝的其他障礙、肥胖、內臟性肥胖、糖尿病引起的肥胖、食物攝取增加、高血壓、糖尿病晚期并發癥、小-/大蛋白尿、腎病、視網膜病、神經病變、糖尿病性潰瘍、心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣^更化、冠狀動脈疾病、心肌肥大、心肌缺血、心功能不全、充血性心力衰竭、中風、心肌梗塞、心律不齊、血流減少、勃起功能障礙(男性或女性)、肌病、肌肉組織損失、肌肉萎縮、肌肉分解、骨質疏松癥、線性生長減小、神經變性和精神病學障礙、阿爾茨海默病、神經元死亡、認知功能受損、抑郁、焦慮、進食障礙、食欲調節、偏頭痛、癲癇、化學物質成癮、眼內壓障礙、青光眼、多嚢性卵巢綜合征(PCOS)、不適當的免疫應答、不適當的T輔助細胞-l/T輔助細胞-2極化、細菌感染、分枝桿菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生蟲感染、免疫的亞最佳應答、免疫功能障礙、部分或全禿或者受細胞內糖皮質激素水平影響的其他疾病、障礙或病癥及其任意組合，治療炎癥疾病的糖皮質激素受體激動劑的副作用、特應性-炎癥疾病例如哮喘和特應性皮炎的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用、呼吸系統疾病例如哞喘，嚢性纖維化病，肺氣腫，支氣管炎，過敏癥，肺炎，嗜酸細胞性肺炎，肺纖維化的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用、炎性腸病例如克勞恩病和潰瘍性結腸炎的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用；免疫系統、結締組織和關節的疾病例如反應性關節炎、類風濕性關節炎、Sj6gren，s綜合征、系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、Henoch-Sch6nlein紫癜、Wegener's肉芽腫、顳動脈炎、系統性硬化癥、血管炎、肉樣瘤病、皮肌炎-多肌炎、尋常天皰瘡的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用；內分泌學疾病例如甲狀腺功能亢進、醛固酮減少癥、垂體功能減退癥的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用；血液學疾病例如溶血性貧血、血小板減少、陣發性夜間血紅蛋白尿的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用；癌癥例如脊髓病、脊髓的新生物壓迫、腦胂瘤、急性成淋巴細胞性白血病、霍奇金病、化療誘導的惡心的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用，肌肉和神經肌肉關節的疾病例如重癥肌無力和遺傳性肌病(例如，迪謝內肌營養不良)的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用，手術&移植情況例如創傷、手術后應激、手術應激、腎臟移植、肝移植、肺移植、胰島移植、血液肝細胞移植、骨髓移植、心臟移植、腎上腺移植、氣管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜移植、晶糖皮質激素受體激動劑治療的不良作；腦膿腫、惡心/嘔吐、感染、高鈣血癥、腎上腺增生、自身免疫性肝炎、脊髓病、嚢狀動脈瘤的糖皮質激素受體激動劑治療的副作用，或者在糖皮質激素受體激動劑提供臨床有利效果的其他疾病、障礙或病癥中糖皮質激素受體激動劑治療的副作用。因此，在一個進一步的方面，本發明涉及用作藥物組合物的根據本發明的化合物。本發明也涉及藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種根據本發明的化合物和一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。該藥物組合物優選是單位劑型，包含約O.05mg/日到約2000mg/曰，優選約O.1mg/日到約1000mg/日，更優選約O.5mg/日到約500mg/日的根據本發明的化合物。在另一個實施方案中，在另一個實施方案中，用根據本發明的化合物治療患者至少約l周，至少約2周，至少約4周，至少約2個月，或至少約4個月。在另一個實施方案中，該藥物組合物用于口服、鼻、頰、經皮、肺、或胃腸外施用。此外，本發明涉及根據本發明的化合物在制備治療其中調節或已知llPHSD1的活性有利的障礙和疾病的藥物組合物中的應用。本發明也涉及一種治療其中調節或已知llPHSD1的活性有利的障礙和疾病的方法，該方法包括給需要的患者施用有效量的根據本發明的化合物。在本發明一個優選的實施方案中，該化合物用于制備治療受細胞內糖皮質激素水平的上述任意疾病和病癥的藥物。在本發明一個優選的實施方案中，該化合物可以用于制備治療代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、IGT向2型糖尿病的發展、代謝綜合征向2型糖尿病的發展、糖尿病晚期并發癥、神經變性和精神病學障礙、和糖皮質激素受體激動劑治療或療法的副作用的藥物。在本發明的另一個實施方案中，施用途徑是可以有效遞送根據化合物到作用的適當或期望的位點例如口服、鼻、頰、經皮、肺、或胃腸外的任意途徑。在本發明的一個進一步的方面，該化合物與任意適當比例的一種或多種其他活性物質聯合施用。這些其他的活性物質可以例如選自抗肥胖劑、抗糖尿病劑、改變脂代謝的藥劑、抗高血壓劑、糖皮質激素受體激動劑、治療和/或預防糖尿病導致或與糖尿病有關的并發癥的藥劑和治療和/或預防肥胖導致或與肥胖有關的并發癥的藥劑。因此，在本發明一個進一步的方面，該化合物可以與一種或多種抗肥胖劑或食欲調節劑聯合施用。這些藥劑可以選自CART(可卡因安非他命調節轉錄)激動劑、NPY(神經肽Y)拮抗劑、MC4(黑皮質素4)激動劑、阿立新拮抗劑、TNF(胂瘤壞死因子)激動劑、CRF(促腎上腺皮質激素釋放因子)激動劑、CRFBP(促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白)拮抗劑、激動劑、|33激動劑、MSH(黑素細胞-刺激激素)激動劑、MCH(黑素細胞-濃集素)拮抗劑、CCK(膽嚢收縮素)激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素能混合型化合物、5HT(5-羥色胺)激動劑、鈴蟾肽激動劑、促生長激素神經肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動劑、UCP2或3(解耦聯蛋白2或3)調節劑、來普汀激動劑、DA激動劑(溴麥角環肽、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR(過氧化物酶體增生物激活受體)調節劑、RXR(視黃醇類X受體)調節劑、TRp激動劑、AGRP(與Agouti有關的蛋白)抑制劑、H3組胺拮抗劑、阿片拮抗劑(例如納屈酮)、exendin-4、GLP-1和睫狀節神經細胞營養因子。在本發明的一個實施方案中，抗肥胖劑是來普汀；右旋安非他命或安非他命；芬氟拉明或右旋芬氟拉明；西布曲明；奧利斯特；氯苯咪p引咪或苯丁胺。適當的抗糖尿病劑包括胰島素、胰島素類似物和衍生物例如在EP792290(NovoNordiskA/S)，例如，N,-四癸酰基des(B30)人胰島素，EP214826和EP705275(NovoNordiskA/S)，例如，Asp828人胰島素，US5，504，188(EliLilly),例如，LysB28Pro829人胰島素，EP368187(AvenUs)，例如Lantus，將其通過參考都引入本文，GLP-1(高血糖素樣肽-l)和GLP-l衍生物例如在NovoNordiskA/S的W098/08871中公開的那些，將其通過參考引入本文，以及口服活性低血糖劑。口服活性低血糖劑優選包含磺酰基脲，雙胍，氯茴苯酸，葡萄糖苷酶抑制劑，高血糖素拮抗劑例如在NovoNordiskA/S和AgouronPharmaceuticals,Inc.的WO99/01423中公開的那些、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑例如在NovoNordiskA/S的WO97/26265和W099/03861中公開的那些，將其通過參考引入本文、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、與刺激糖異生和/或糖原分解有關的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調節劑、調節脂代謝的化合物例如抗高血脂劑和抗血脂劑例如PPARct調節劑、PPAR5調節劑、膽固醇吸收抑制劑、HSL(激素-敏感性脂肪酶)抑制劑和HMGCoA抑制劑(他汀類)、煙酸、氯貝特類、陽離子交換劑、減少食物攝取的化合物、膽汁酸樹脂、RXR激動劑和作用于J3-細胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑。在一個實施方案中，該化合物與胰島素或胰島素類似物或衍生物例如N鵬-四癸基des(B30)人胰島素、As,人胰島素、LysB28Pro829人胰島素、Lantus⑧或包含它們一種或多種的混合制劑聯合使用。在一個進一步的實施方案中，該化合物與磺酰基脲例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列齊特聯合使用。在另一個實施方案中，該化合物與雙胍例如二曱雙胍聯合施用。在另一個實施方案中，該化合物與氯茴苯酸例如瑞格列奈或色那列奈聯合施用。在另一個實施方案中，該化合物可以與噻唑烷二酮例如曲格列酮、環格列酮、匹格列酮、羅格列酮或在WO97/41097中公開的化合物例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基-曱基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥學可接受的鹽，優選鉀鹽聯合施用。在另一個實施方案中，該化合物可以與WO99/19313中公開的胰島素致敏劑例如(-)3-[4-[2-吩喁溱-10-基]乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸或其藥學可接受的鹽，優選精氨酸鹽聯合施用。在另一個實施方案中，該化合物與a-葡萄糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖聯合施用。在另一個實施方案中，該化合物與作用于p-細胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱、格列齊特或瑞格列奈聯合施用。此外，該化合物可以與那格列奈聯合施用。在另一個實施方案中，該化合物與抗高血脂劑或抗血脂劑例如消膽胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、tesaglitazar、EML-4156、LY-818、MK-767、阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿昔莫司、普羅布考、依澤替米貝或右旋曱狀腺素聯合施用。在另一個實施方案中，該化合物與一種以上的上述化合物聯合施用，例如與磺酰基脲和二甲雙胍、磺酰基脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二曱雙胍、胰島素和磺酰基脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素、胰島素和洛伐他汀等等聯合施用。此外，該化合物可以與一種或多種抗高血壓劑聯合施用。抗高血壓劑的例子是(3-阻滯劑例如阿普洛爾、阿替洛爾、瘞嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、比索洛爾、艾司洛爾、acebutelol、美托洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、奈比洛爾、特他洛爾、氧烯洛爾、amusolalul、卡維地洛、拉貝洛爾，2-受體阻滯劑例如，S-阿替洛爾、OPC-1085，ACE(血管緊張素轉換酶)抑制劑例如喹那普利、賴諾普利、依那普利、卡托普利、貝那普利、培哚普利、群多普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、地拉普利、咪達普利、莫昔普利、螺普利、替莫普利、佐芬普利、S-5590、法西多曲、Hoechst-MarionRoussel:100240(EP00481522)、奧馬曲拉、gemopatrilat和GW-660511，釣通道阻滯劑例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓、氨氯地平、尼群地平、維拉帕米、拉西地平、樂卡地平、阿雷地平、西尼地平、氯維地平、阿折地平、巴尼地平、依福地平、iasidipine、來米地平、iercanidipine、馬尼地平、尼伐地平、普拉地平、呋尼地平，a-阻滯劑例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、特拉唑噪、布那唑噪和OPC-28326，利尿劑例如噻嗪類/硫胺類(例如，節氟噻溱、氯噻酮、氫氯噻溱和氯帕胺)，髓袢利尿劑(例如，布美他尼、呋塞米和托拉塞米)和留鉀利尿藥(例如，阿米洛利、螺內酯)，內皮素ET-A拮抗劑例如ABT-546、ambrisetan、阿曲生坦、SB-234551、C1-1034、S-0139和YM-598，內皮素拮抗劑例如，波生坦和J-104133，腎素抑制劑例如阿利吉侖，加壓素V1拮抗劑例如OPC-21268，加壓素V2拮抗劑例如托伐普坦、SR-121463和OPC-3126Q,B-型利鈉肽激動劑例如奈西立肽，血管緊張素II拮抗劑例如依貝沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普沙坦、坎地沙坦、CL-329167、依普沙坦、依奧沙坦、奧美沙坦、普拉沙坦、TA-606和YM-358，5-HT2激動劑例如非諾多巴和酮色林，腺苷A1拮抗劑例如萘派地爾、N-0861和FK-352，血栓素A2拮抗劑例如KT2-962，內肽酶抑制劑例如依卡曲爾，氧化亞氮激動劑例如LP-805，多巴胺D1拮抗劑例如，MYD-37，多巴胺D2激動劑例如nolomirole,n-3脂肪酸例如omacor，前列環素激動劑例如treprostinil、貝前列素，PGE1激動劑例如，依克前列素，Na+/K+ATP酶調節劑例如PST-2238，鉀通道激活劑例如KR-30450，疫苗例如PMD-3117、吲噠帕胺、CGRP-unigene，尿苷酸環化酶調節劑，肼屈嗪、曱基多巴、多卡巴胺、莫索尼定、CoAprovel、MondoBiotech-811。其他可以參考Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,19thEdition,Gennaro，Ed.，MackPublishingCo.,Easton，PA，1995。此外，該化合物可以與一種或多種糖皮質激素受體激動劑聯合施用。這些糖皮質激素受體激動劑的例子是倍他米松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、倍氯米松、布替可特、氯倍他索、氟尼縮松、氟替卡松(及其類似物)、莫米松、triamcinolonacetonide、曲安縮;^KJW-685698、匿-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858和T-25系列。應當理解的是，應當認為根據本發明的化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其他的藥理活性物質的任何適當的組合都在本發明的范圍內。藥物組合物本發明的化合物可以以單或多劑量的形式單獨施用或與藥學可接受的栽體或賦形劑聯合施用。根據本發明的藥物組合物可以常規技術例如在Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,19thEdition,Gennaro，Ed.，MackPublishingCo.，Eastern,PA，1995中公開的那些，與藥學可接受的載體或稀釋劑以及任意其他已知的佐劑和賦形劑配制。藥物組合物可以特別地配制成通過任何適當的途徑，例如口服、直腸、鼻、肺、局部(包括頰和舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內、鞘內、靜脈和真皮)途徑施用，優選口服途徑。應當意識到，優選的途徑將取決于要治療的患者的一般情況和年齡、要治療的情況的性質和所選擇的活性成分。口服的藥物組合物包括固體劑型例如硬或軟膠嚢、片劑、含片、糖衣片、丸劑、錠劑、粉末和顆粒。適當時，它們可以用包衣例如腸溶衣制備，或者可以根據本領域公知的方法配制它們，以提供活性成分的控制釋放例如持續或延長釋放。口服的液體劑型包括溶液、乳劑、混懸液、糖漿和酏劑。胃腸外施用的藥物組合物包括無菌水性和非水性注射溶液、分散液、混懸液或乳劑以及使用前在無菌注射溶液或分散液中重新溶解的無菌粉末。應當注意，長效注射制劑也包括在本發明的范圍內。其他適當的施用形式包括栓劑、噴霧劑、軟骨、乳貪、凝膠、吸入劑、皮膚貼劑、植入劑等等。典型的口服劑量范圍是約O.OOl到約lOOmg/kg體重/日，優選約O.01到約50mg/kg體重/日，更優選約O.05到約10mg/kg體重/日，以一個或多個劑量例如1到3個劑量施用。確切的劑量將取決于施用的頻率和方式、所治療患者的性別、年齡、體重和一般情況、要治療情況的性質和嚴重度，要治療的任意伴發疾病和對本領域技術人員顯而易見的其他因素。該制劑可以方便地通過本領域技術人員已知的方法以單位劑型存在。可以每日施用l或多次例如每日l到3次的口服的典型單位劑型可以包含O.05到約2000mg，例如，約O.I到約IOOOmg，約O.5mg到約500mg，約lmg到約200mg,例如，約IOOmg。對于胃腸外途徑，例如靜脈內、膜內、肌內和類似施用途徑，典型的劑量是口服使用劑量的約一半。本發明的化合物一般作為游離物質或其藥學可接受的鹽使用。例子是具有游離堿應用的化合物的酸加成鹽，和具有游離酸應用的化合物的堿加成鹽。術語"藥學可接受的鹽"是指根據本發明使用的化合物的無毒性鹽，它一般是通過游離堿與適當的有機或無機酸反應或酸與適當的有機或無機堿反應制備的。當根據本發明使用的化合物包含游離堿時，以常規方式制備這些鹽，包括用藥學可接受的酸的化學等價物處理該化合物的溶液或混懸液。當根據本發明使用的化合物包含游離酸時，以常規方式制備這些鹽，包括用藥學可接受的堿的化學等價物處理該化合物的溶液或混懸液。具有羥基的化合物的生理可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與任意陽離子例如鈉或銨離子的組合。非藥學可接受的其他鹽也可以用于制備根據本發明使用的化合物的制備，這些形成了本發明的另一個方面。對于胃腸外施用，可以使用這些化合物的無菌水溶液、水性丙二醇或芝麻油或花生油溶液。如果必要，這些水性溶液應當是適當緩沖的，首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑具有等張性。水性溶液特別適合靜脈內、肌內、皮下和腹膜內施用。施用的無菌水性介質都是通過本領域技術人員已知的技術容易得到的。適當的藥學栽體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水性溶液和各種有機溶劑。適當的載體的例子是水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、糖漿、磷脂、白明膠、乳糖、石骨粉、蔗糖、環糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯酮。類似的，載體或稀釋劑可以包括本領域已知的任何持續釋放物質，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單獨或與蠟混合在一起。該制劑也可以包括潤濕劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調味劑。通過將本發明的化合物與藥學可接受的載體混合而形成的藥物組合物可以容易地以各種適合所述的施用途徑的劑型來容易地施用。該制劑可以方便地通過制藥領域已知的方法以單位劑型存在。適合口服的本發明的制劑可以作為分離單元例如膠嚢或片劑存在，每個都包含預定量的活性成分并且可以包括適當的賦形劑。這些制劑可以是粉末或顆粒的形式，作為在水性或非水性液體中的溶液或混懸液，或作為水包油或油包水型液體乳劑。預期口服的組合物可以根據任何已知的方法來制備，這些組合物可以包含一種或多種選自下列的試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學上適當和適口的制劑。片劑可以包含活性成分和適合制備片劑的無毒性藥學可接受的賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑例如碳酸4丐、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、白明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者它們可以通過已知技術包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，因此，在較長時間提供持續的作用。例如，可以使用時間延遲物質例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可以通過U.S.4，356，108;4,166,452;和4，265，874所述的技術將它們包衣，以形成控釋的滲透治療片劑，將這些文獻通過參考引入本文。口服的制劑可以作為硬明膠膠嚢存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸釣、磷酸鈞或高呤土混合，或者可以作為軟明膠膠嚢存在，其中活性成分與水或油性介質例如花生油、液狀石蠟或橄欖油混合。水性混懸液可以包含活性化合物和適合制備水性混懸液的賦形劑的混合物。這些賦形劑是懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烷基氧與脂肪酸的縮合物例如硬脂酸聚氧乙烯，或氧乙烯和長鏈脂肪醇的縮合物例如十七烷乙烯氧十六醇，或氧乙烯與由脂肪酸和己糖醇產生的偏酯的縮合物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧乙烯與由脂肪酸和己糖醇酐形成的偏酯的縮合物例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。水性混懸液也可以包含一種或多種著色劑，一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。可以通過將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油例如液狀石蠟中來配制油性混懸液。該油性混懸液可以包含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可以加入甜味劑例如上述的那些和調味劑來提供適口的口服制劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保護這些組合物。適合通過加入水來制備水性混懸液的可分散粉末和顆粒提供了活性化合物和分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。通過上述的那些可以示例性地列舉適當的分散或潤濕劑和懸浮劑。也可以存在其他的賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。包含根據本發明使用的化合物的藥物組合物也可以是水包油型乳劑。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液狀石蠟或其混合物。適當的乳化劑可以是天然存在的膠例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，或者脂肪酸和己糖醇酐產生的酯或偏酯例如去水山梨糖醇單油酸酯，和所述酯和氧乙烯的縮合物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。乳劑也可以包含甜味劑和調味劑。可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。這些制劑也可以包含潤濕劑、防腐劑、調味劑和著色劑。這些藥物組合物可以是無菌注射水性或油性混懸液。可以根據已知的方法，使用上述適當的分散或潤濕劑和懸浮劑配制該懸浮液。無菌注射制劑也可以是在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，例如在l，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的載體和溶劑是水、林格溶液和等張氯化鈉溶液。此外，可以方便地將無菌混合性油用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的不揮發油，如使用合成的甘油一酯或二酯。此外，發現了脂肪酸例如油酸在制備注射劑中的應用。該組合物也可以是栓劑的形式，用于直腸施用本發明的化合物。可以通過將藥物與適當的非刺激性賦形劑混合來制備這些組合物，其中所述賦形劑在常溫下是固體，但是在肛溫下是液體，因此可以在直腸中融化釋-文藥物。這些物質包括，例如可可脂和聚乙二醇。對于局部使用可以關注包含本發明的化合物的乳骨、軟青、凝膠劑、溶液或混懸液等等。為了此應用的目的，局部應用劑應當包括口洗劑和漱口劑。施用，例如小型單層水泡、大型單層水泡和多層水泡。可以由各種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿來形成脂質體。此夕卜，根據本發明使用的一些化合物可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑化物。這些溶劑化物也包括在本發明的范圍內。因此，在一個進一步的實施方案中，提供了一種藥物組合物，包含根據本發明使用的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或前藥和一種或多種藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。如果固體載體用于口服，該制劑可以是片劑，以粉末或丸狀形式位于硬明膠膠嚢中，或者它可以是含片或錠劑的形式。固體載體的量可以廣泛地不同，但是一般是約25mg到約lg。如果使用液體栽體，該制劑可以是糖漿、乳劑、軟明膠膠嚢或無菌注射液體例如水性或非水性液體混懸液或溶液的形式。可以通過常規制片技術制備的典型片劑可以包含核活性化合物(作為游離化合物或其鹽)5.0mg乳糖PH.Eur.67.8mg微晶纖維素(Avicel)31.4mgAmberlite"RP88*1.0mg硬脂酸鎂PH.Eur.q.s.包衣羥丙基甲基纖維素約9mgMywacett9-40T**約O.9mgPolacrillinpotassiumNF，片劑崩解劑，Rohm和Haas。**用作膜包衣的增塑劑的酰化甘油一酯本發明的化合物可以施用于患者，患者是哺乳動物，特別是需要的人。這些哺乳動物也包括動物、家畜例如家養寵物和非家養動物例如野生動物。任何新的特征或本文所述特征的組合都應當認為相當于本發明。本發明也涉及制備本發明的化合物的下列方法。本發明進一步在下面的代表性實施例中說明，但是，并不是意欲以任何方式限制本發明的范圍。實施例下面實施例和一般方法涉及上述鑒定的通式(I)的中間體化合物和最終產物。使用下列實施例來詳細描述本發明的通式(I)的化合物的制備。有時，該反應不可以用作描述包括在本發明所述范圍內的每種化合物。這種情況的化合物是本領域技術人員容易識別的。在這些情況中，可以通過本領域技術人員已知的常規改變來成功地進行該反應，例如，適當地保護干擾基團、改變為其他常規的試劑，或者常規改變反應條件。可替代地，本文所述或其他常規的其他反應可以用于制備本發明的相應化合物。在所有的制備方法中，所有的起始物質都是已知的或者可以容易地從已知的起始物質制備的。可以通過元素分析或核磁共振證明化合物的結構，其中在適當的地方存在指定為表征標題化合物質子的峰。卞NMR移動(5H)是以低磁場的百萬分之一的單位(Ppm)給出，四曱基硅烷用作內參考標準物。M.p.:是熔點，單位是。C，并且沒有經過校正。用W.C.Still等人，/.Ge邁.i^:2923(1978)所述的技術，在Merck珪膠(60(Art.9385))上進行柱色鐠法。用5薩C184x250mm柱進行HPLC分析，用各種水和乙腈的混合物洗脫，流速=1ml/分鐘，如在實驗部分所述。微波爐合成通過微波輻射在密封的微波管中以PersonalChemistry⑧的單模式EmrysOptimizerEXP力口熱該反應。制備性HPLC:柱1.9x15cmWatersXTerraRP-18。緩沖液線性梯度5-95%，15分鐘，MeCN，0.1%TFA，流速15ml/分鐘。真空干燥來蒸發合并的部分，或真空蒸發直至除去MeCN，然后冷凍并冷凍干燥。縮寫d-天(s)g-克(s)h-小時(s)Hz-赫茲L-升(s)M-摩爾mg-毫克(s)mir^分鐘(s)niL-毫升(s)mmol-毫摩爾(s)inol-摩爾(s)ppm-百萬分之一psi-磅/平方英尺ESI-電噴射離子化m/z-質量與電荷的比值mp-熔點MS-質譜法HPLC-高壓液相色鐠法RP-反相HPLC-MS-高壓液相色語法-質鐠法NMR-核磁共振光語rt-室溫TLC-薄層色譜DCM-二氯甲烷，CH2C12，亞甲基氯DIPEA=N，N-二異丙基乙胺DMF-N，N-二甲基酰胺DMSO-二甲亞砜EDAC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸化物Et20-二乙醚EtOAc-乙酸乙酯HOBt-l-羥基苯并三唑MeCN-乙腈MeOH-甲醇NMP-N-曱基吡咯烷-2-酉同TEA-三乙胺TFA-三氟乙酸THF-四氫呋喃CDC1產氖代氯仿CD30D-四氖代甲醇DMSO-d6-六氖代二曱亞砜分析NMR在分別裝配有5mm選擇性反相關(SEI，^和130，5腿寬帶反相關(BBI，屮、寬帶)和5mmquadronuclear(QNP，l"C)探頭的BrukerDRX300,DRX4G0或AV400上，在300到400MHz記錄NMR譜。位移(5)是以低磁場的百萬分之一的單位(ppm)給出，四曱基硅烷用作內參考標準物。HPLC-MSHPLC-MS方法在裝有AgilentMSdetectorsystemModelVL(MW0-1000)和S.E.D.E.R.EModelSedex55ELS檢測器系統的AgilentHPLC系統(IIOO除氣器，1100pump，IIOO注射器和IIOODAD)上，使用WatersX-terraMSC18柱(5拜，3.0mmx50mm)進行RP-分析，進行梯度洗脫，三分鐘內在溶劑A(O.05%TFA，在水中)中的從5。/。到951溶劑B(0.05%TFA，在乙腈中)，2.7mL/分鐘，溫度40。C。制備技術HPLCHPLC方法Z3在Gilson系統(3Gilson306泵，Gilson170DAD檢測器和aGilson215液體處理器)上，寸吏用WatersX-terraRP(IOpm,30mmx150mm)進行RP-純化，進行梯度洗脫，十五分鐘內在溶劑A(0.O5°/TFA,在水中)中的從5。/。到95。/。溶劑B(0.05%TFA，在乙腈中)，40mL/分鐘，在210nm處檢測，溫度室溫。真空干燥蒸發或真空蒸發合并的部分，直至除去乙腈，冷凍并凍干。概述下面實施例和一般方法涉及在說明書和在合成方案中鑒定的通式(I)的中間體化合物和最終產物。使用下列實施例來詳細描述本發明的通式(I)的化合物的制備。偶然地，該反應不可以用作描述包括在本發明所述范圍內的每種化合物。所產生的化合物是本領域技術人員容易識別的。在這些情況中，可以通過本領域技術人員已知的常規改變來成功地進行該反應，例如，適當地保護干擾基團、改變為其他常規的試劑，或者常規改變反應條件。可替代地，本文所述或常規的其他反應可以用于制備本發明的相應化合物。在所有的制備方法中，所有的起制備類推制備或通過本文所述的一般方法A到D容易地從已知的起始物質制備。可以通過元素分析或核磁共振(NMR)證明化合物的結構，其中在適當的地方存在指定為表征標題化合物質子的峰。—般方法—般方法(A)可以如下指導制備根據本發明的式(Ia)的化合物，其中R1、113和114如式(1)定義，NRY對應于環A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>(III)f其中NR^對應于如上定義的環A的式(II)的苯并咪唑可以在偶合劑(例如，EDAC和HOBt)存在下與羧酸反應或其中I^如上定義的式(III)的活化羧酸反應。該反應可以在環境溫度下，在堿(例如，DIPEA)存在下，在適當的溶劑(例如，二氯甲烷)中進行。—般方法(B)可以如下指導制備根據本發明的式(Ib)的化合物，其中R2、R3、R4、R8、R9、R1。、R"和R12如式(I)定義，NR3R4對應于環A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>4-氟-3-硝基苯曱酸可以與式(IV)的胺反應，其中R8，R9，R1。，RU和R"如上定義。該反應可以在環境溫度下，在堿(例如，DIPEA)存在下，在適當的溶劑(例如，乙醇)中進行。然后可以用HOBT和EDAC活化式(V)的羧酸，并與其中NRW是如上定義的環A的式(VI)的胺反應。該反應可以在環境溫度下，在堿(例如，DIPEA)存在下，在適當的溶劑(例如，THF)中進行，形成式(VII)的化合物。式(VII)的化合物的硝基可以在環境溫度下，在催化劑(例如，活性炭上的鈀)存在下，在適當的溶劑(例如，曱醇/二氯甲烷)中在壓力下用氫氣還原，得到式(VIII)的二胺。式(VIII)的化合物可以與其中R2如上定義的式(IX)的醛反應。該反應可以在50。C下，在干燥劑(例如，分子篩4A)存在下，在適當的溶劑(例如，NMP)中進行,得到式(Ib)的化合物。—般方法(C)可以如下指導制備根據本發明的式(Ic)的化合物，其中R2、R3和R4如式(I)定義，NR3R4對應于環A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>可以用H0BT和EDAC活化4-氨基-3-硝基苯曱酸，并與其中NR^是如上定義的環A的式(VI)的胺反應。該反應可以在環境溫度下，在堿(例如，DIPEA)存在下，在適當的溶劑(例如，THF)中進行，形成式(X)的化合物。式(X)的化合物的硝基可以在環境溫度下，在催化劑(例如，活性炭上的鈀)存在下，在甲醇和二氯曱烷的混合物中在壓力下用氫氣還原，得到式(XI)的二胺。(XI)可以與其中ie如上定義的式(ix)的醛反應。該反應可以在50。C下，在干燥劑(例如，分子篩4人)存在下，在適當的溶劑(例如，NMP)中進行，得到目標產物(Ic)。—般方法(D)可以如下指導制備根據本發明的式(Id)的化合物，其中R1、R3、^和RS如式(I)定義，NR^對應于環A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>其中R3、R4和R5如上定義，NR3R4對應于環A的式(XII)的吲哚可以與其中R4口上定義的式(XI11)的烷基/芐基鹵化物在堿(例如，氫化鈉)存在下反應。該反應可以在最高回流溫度的溫度下，在適當的溶劑(例如，DMF)中進行。實施例1(一般方法(A))呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺在氮的惰性大氣和室溫下,向2-糠酸(37mg，0.33ramol)的干燥THF(2mL)溶液中加入H0Bt(49mg，0.36mmol)和EDAC(82mg，0.43mmo1)，將所得到的溶液攪拌30分鐘。將[1-(2-氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛-6-基)-曱酮三氟醋酸鹽(150mg,0.33mmol)加入到該溶液中，然后加入TEA(0.184mL，1.32mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌16小時。真空蒸發揮發物，并通過制備性HPLC純化所得到的固體，在50°C下真空干燥，得到固狀的100mg(70%)的標題化合物。MS-ESIm/z435;^NMR(400MHz，DMSO-d6)50.88-0.99(m，6H)，1.07(d，3H)，1.29-1.41(m，4H),1.50-1.52(m)和2.10-2.11(m，1H)，1.76-1.79(m，1H)，3.02(d),3.13(d),3.32(d)和3.47(d，2H)，3.69(t，2H)，3.87-3.89(m)和4.39-4.41(m，1H)，4.56(t，2H)，6.58(s，1H)，6.98(d，1H),7.48(dd，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.89(t，1H)，8.54-8.58(m，1H)，9.07(d，1H)。使用與上述實施例l所述類似的方法，合成下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>l一l493.65IUPAC名稱MS-ESIm/zl-乙酰基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(1,3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-494羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>2-甲氧基-N-(2-[5-(1'3，3-三曱基412.5-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷4133-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基)-乙酰胺N-{2-[5-(1，3,3-三甲基445.5-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷4467-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基)-異煙酰胺N-{2-[5-(l，3，3-三曱基382.5-6-氮雜_二環[3.2.l]辛烷1-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基)-乙酰胺{2-[5-(1,3,3-三曱基-6-440.5氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-4419羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-氨基曱酸叔丁基酯異嗜唑-5-羧酸{2-[5-(1,3,3-三曱基-6-435.5氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-4363羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺N-(2-[5-(1,3，3-三曱基444.5-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷4458-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基)-苯酰胺實施例2(—般方法(B))3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸乙基酯在氮的惰性大氣和室溫下，向3-[2-氨基-4-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)-苯基氨基]-丙酸乙基酯(250mg，0.645mmol)的干燥NMP(10mL)溶液中加入約200mg的分子篩4A,然后加入乙醛(93uL，1.29flimol)。將混合物在50。C下攪拌16小時。加入水(IOOmL)使反應停止，然后用二乙醚(3x100mL)萃取。用鹽水(4x200mL)洗滌合并的有機相，干燥(MgSOj，過濾并真空蒸發。通過制備性HPLC純化所得到的油，在50。C下真空干燥，得到呈褐色油狀的104mg(38W的標題化合物。MS-ESIm/z426;力NMR(400MHz，CDC13)50.88—1.06(m，6H)，1.11-1.23(m，7H)，1.24-1.28(m)和l.55-1.65(m,1H)，1.36-1.45(m，2H)，1.50(t，3H)，1.74-1.81(m，1H)，2.23-2.30(m)和3.12-3.20(m，1H)，2.81(t，2H)，2.96(q，2H)，3.22—3.35(m，1H)，3.32(dd)和3.62(dd，1H)，4.03—4.07(m)和4.63-4.67(m，1H)，4.13(q，2H)，4.45(dt，2H)，7.32—7.46(m，2H)，7.84(d，1H)。實施例33-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸在氮的惰性大氣和室溫下，向3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸乙基酯(104mg，0.244mmol)的96。/。乙醇(5mL)溶液中加入1NNaOH(aq)(0.3mL，0.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(5mL)使反應停止，并用1NHCl酸化pH為2，然后用二乙醚(2x10mL)萃取。用水(2xl0mL)，鹽水(IOmL)洗滌合并的有機相，千燥(MgSO,),過濾并真空蒸發，得到黃色油狀的llmg(lP/。)的標題化合物。MS-ESIm/z398;^NMR(400MHz，CDC13)50.83—1.06(m，6H)，1.12-1.22(m，7H)，1.24-1.28(m)和1.46-1.54(m，1H)，1.30-1.39(m，2H)，1.33(t，3H)，1.63-1.74(m，1H)，2.22-2.32(m)和3.15-3.27(m，1H)，2.26(t，2H),2.85(t，2H)，3.51(q，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.56(d)和7.74(d，1H)。實施例4(一般方法(C))2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸乙基酯在氮的惰性大氣和室溫下，向(3，4-二氨基苯基)-(1，3，3-三甲基-6-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮(500mg,1.74mmol)的干燥NMP(25mL)溶液中加入約500mg的分子篩4A，然后加入2-甲酰基-l-環丙烷羧酸乙基酯(O.51mL，3.86mmol)。在50。C下將混合物攪拌16小時。加入水(IOOmL)使反應停止，然后用二乙醚(3x100mL)萃取。用水(3xl00mL)，鹽水(IOOmL)洗滌合并的有機相，干燥(MgS04)，過濾并真空蒸發。通過制備性HPLC純化所得到的油，在50。C下真空干燥，得到固狀的60mg(8W的標題化合物。MS-ESIm/z410;^NMR(400MHz，CDC13)50.88-1.06(m，6H)，1.07-1.20(m，4H)，1.25(t，3H)，1.27—1.34(m)和l.49-1.66(m，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.72-1.84(m，2H)，2.36-2.48(m，1H)，2.66-2.76(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.30(d)和3.65(d，1H)，4.00-4.06(m)和4.57-4.65(m，1H)，4.14(q，2H)，7.18-7.30(m，2H)，7.57(d，1H)，10.37(brs，1H)。實施例52-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>在氮的惰性大氣和室溫下，向2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸乙基酯(60mg,O.147nrniol)的96。/。乙醇(3mL)溶液中加入lNNaOH(aq)(0.36mL，0.36mmol)。在50。C下將混合物攪拌16小時。加入水(3mL)使反應停止，和用1NHCl將pH酸化為2，然后用二乙醚(2x5mL)萃取。用水(2x5mL)，鹽水(5mL)洗滌合并的有機相，干燥(MgS0j，過濾并真空蒸發，得到固狀的49mg(88。/。)的標題化合物。MS-ESIm/z382;H腿(400MHz，CDC13)50.87-1.06(m，6H)，1.08-1.20(m，4H)，1.30-1.38(m，1H)，1.39-1.45(m)和l.48-1.64(m，3H)，1.70-1.90(m，2H)，1.91-2.01(m，1H)，2.18-2.30(m)和2.43-2.61(m)和2.85-3.02(m，2H)，3.15(t)和3.66(t，1H)，3.20-3.34(m，1H)，3.88-4.01(m)和4.54-4.65(m，1H)，7.39-7.50(m，1H)，7.69-7.85(m，2H)。使用與上述實施例2，3，4和5所述類似的方法，合成下列化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage109</image>200680050<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>2-[l-乙基-5-(l,3,3-三曱基-6-氮雜-二環-[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸乙基酯3-[2-曱基-5-(1，3,3-三曱基-6-氮雜-二環-[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸2-[1-乙基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環-[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環丙羧酸438384410實施例6(—般方法(D))3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸乙基酯o在氮的惰性大氣和室溫下，向(lH-吲哚-5-基)-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛-6-基)-甲酮(250mg,0.84mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(30mg，1.26mmol，在油中的60%分散液)，在攪拌和30分鐘后加入乙基溴丙酸酯(168mg，0.93mmol)，將反應混合物在60。C下攪拌16小時。加入水(20mL)使反應停止，然后用DCM(3x100mL)萃取。干燥(MgS04)合并的有機相，過濾并真空蒸發。通過硅膠色譜純化所得到的固體，使用乙酸乙酯和庚烷(l:l)的混合物作為洗脫液。收集純凈部分，真空蒸發溶劑，并在5(TC下真空干燥，得到固狀的125mg(37y。)的標題化合物。MS-ESIm/z397;'HNMR(權MHz，CDC13)50.95(d，3H)，1.03(d，3H)，1.13-1.22(m，7H)，1.25-1.43(m,2H)，1.45(s,1H)，1.62-1.68(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，2.29-2.33(m，1H)，2.82(t，2H)，3.28-3.35(m)和3，63(d),1H)，4.12-4.14和4.64-4.66(m，1H)，4.ll(q，2H)，4.47(t，2H)，6.52(d，1H)，7.18(d，1H)，7.32-7.39(m，2H)，7.74(d，1H)。實施例73-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸辛烷-6-羰基)-p引味-l-基]-丙酸乙基酯(80mg，0.2腿ol)的乙醇(2mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2mL)，將所得到的溶液攪拌2小時。用1N的鹽酸溶液酸化該溶液，然后真空除去有機揮發物，用DCM(3x5mL)萃取水性殘留物。干燥(MgS04)合并的有機相，過濾并真空蒸發。并通過制備性HPLC純化所得到的固體，在50。C下真空干燥，得到固狀的55mg(74%)的標題化合物。MS-ESIm/z369;NMR(400MHz，DMSO-(U50.94(d，3H)，1.04(d，3H)，1.13—1.17(m，4H)，1.28-1.38(m，2H)，1.43-1.45(m，1H)，1.60-1.63(m，1H)，1.75-1.79(m，1H)，2.24-2.32和3.25-3.26(m，1H)，2.74(t，2H)，3.27-3,35(m)和3.62-3.65(m)，1H)，4.08-4.10和4.62-4.63(m，1H)，4.39(t，2H)，6.47-6.48(m，1H)，7.17—7.23(m，3H)，7.70(d，1H)。使用與上述實施例6和7所述類似的方法，合成下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>7-107-117-127-137-147-15H3C一OH3C.CK444.574452-曱基-3-[5-(1,3,3-三曱基382.50-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷383-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸3-[5-(1'3,3-三曱基-6-氮雜430.55-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-431巧l咮-l-基曱基]-笨甲酸4-[5-(1，3,3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-引咮-1-基甲基]-苯甲酸甲基酯4-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜430.55-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)-431吲咮-l-基曱基]-苯曱酸3-[5-(4-氮雜-三環394.51[4.3.1.1'3,8']十一烷-4-羰395基)-。引咮-1-基]-丙酸乙基酯3-[5-(4-氮雜-三環366.46[4.3.1.1*3,8']H"—烷-4-羰367基)-o引咮-l-基]-丙酸實施例85-(1，3,3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6_羰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>在氮的惰性大氣和室溫下，向lH-吲哚-2，5-二羧酸2-乙基酯(890mg，3.8mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中加入HOBt(570mg,4.2mmol)和EDAC(951mg，4.9mmol)，將所得到的溶液攪拌30分鐘。將l，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷鹽酸化物(796mg，4.2mmol)加入到該溶液中，然后加入DIPEA(l.98mL，11.4mmol),將反應混合物在室溫下攪拌16小時。加入水(20mL)使反應停止，然后用DCM(3x50raL)萃取。干燥(MgSO,)合并的有機相，過濾并真空蒸發。通過硅膠色譜純化所得到的固體，使用乙酸乙酯和庚烷(l:2)的混合物作為洗脫液。收集純凈部分，真空蒸發溶劑，并在50。C下真空干燥，得到固狀的800mg(57%)的標題化合物。MS-ESIm/z369;^腿(300MHz，CDCh)50.94(d，3H)，1.04(d，3H)，1.14-1,19(m，4H)，1.24-1.29(m，2H)，1.39-1.45(m，4H)，1.58-1.63(m，1H)，1.76-1.79(m，1H)，3.25-3.30(m,1H)，3.35(d)和3.65(d，1H)，4.06-4.09(m)和4.64-4.67(m，1H)，4.42(q，2H)，7.27(s，1H),7.39-7.46(ra，2H)，7.82(d，1H)，9.05(s，1H)。5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-吲哚-2-羧酸向5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛烷-6-羰基)-lH"引咮-2-羧酸乙基酯(500mg，1.35mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入IN氫氧化鈉水溶液(IOmL)，將所得到的溶液攪拌16小時。用1N鹽酸溶液酸化該溶液，然后真空除去有機揮發物，用DCM(3x5mL)萃取水性殘留物。干燥(MgSO,)合并的有機相，過濾并真空蒸發。將所得到的固體在50。C下真空干燥，得到固狀的460mg(100%)的標題化合物。MS-ESIm/z341;!HNMR(300MHz，DMSO-d6)50.88-0.99(m，6H)，1.07(d，3H)，1.16-1.19(m,1H),1.27-1.50(m，4H)，1.74-1.77(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.99-4.07(m)和4.38-4.40(m,1H)，7.16(s，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.77(d，1H)，11.93(s，1H)，13.04(s，1H)。實施例9實施例10-(八氫-喹啉-l-基)-曱酮步驟-A:4-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯將4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酉旨(3g，15.64mmol)溶解于DMF(20ml)中并加入DIPEA(5.8g，18.07腿o1)。然后維持溫度〈20。C，緩慢加入2-氨基乙醇(l.lg,18.07mmo1)。在環境溫度下繼續攪拌1小時。在通過TLC檢查反應完成后，將反應混合物加到冰冷水上。過濾分離出來的黃色固體，用水水洗滌，最后用己烷洗滌，得到3.3g(92W的4-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯。'HNMR(300MHz，CDC13)53.5(q，2H)，3.7(q，2H),3.9(s，3H)，5.1(t，1H),7.2(d，lH)，8.0(d，1H)，8.6(s，1H)。3-氨基-4-(2-羥基-乙基氨基)-苯甲酸甲基酯向4-(2-羥基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(3.0g，12.4咖ol)的甲醇溶液中加入10°/。Pd/C(800mg)。在1個大氣壓下將混合物氫化2小時。濾除催化劑，蒸發曱醇，得到2.6g(99。/。)的3-氨基-4-(2-羥基乙基氨基)-苯曱酸甲基酯。步驟-C:l-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯將3-氨基-4-(2-羥基-乙基氨基)-苯甲酸甲基酯(2.6g，12.0mmol)溶解于甲酸(20mL)。將溶液在45。C下加熱1小時。在通過TLC檢查反應完成后，在〈40。C下減壓蒸發曱酸，將所得到的固體在EtOAc中再結晶。將上述固體溶解于3NHC1,在環境溫度下攪拌l小時，用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，用EtOAc萃取。蒸發有機層，得到2.lg(78W的1-(2-幾基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯。MS-ESIm/z221(M+1):力NMR(300MHz，DMS0-d6)53.7(q，2H)，3.9(s，3H)，4.3(t，3H)，5.0(t,lH)，7.7(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.25(s，1H)，8.35(s，lH)步驟-D:1-(2-甲基硫烷基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯將l-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯(0.5g.2.27mmo1)的干燥THF:DME(25mL:15mL)混合物的溶液冷卻至5°C。加入NaH(0.081g，3.4腿ol)，并在相同溫度下攪拌30分鐘。然后緩慢加入氯甲基甲基硫醚(O.285g，2.95mmo1)，然后緩慢加入Nal(0.408g，2.95mmol)，然后加入TBAI(0.087g，0.22mmol)。將反應在環境溫度下攪拌過夜。然后用飽和氯化銨溶液停止反應，用EtOAc萃取。蒸發有機層，得到0.53g(83。/。)的l-(2-甲基硫烷基甲氧基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯.^NMR(300MHz，CDCU51.9(s，3H)，3.9(t，2H),3.95(s，3H)，4.4(t，2H)，4.6(s，2H)，7.45(d，1H)，8.05(m，2H),8.5(d，1H)步驟-E:l-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯將l-(2-甲基硫烷基甲氧基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯(3.0g.10.7mmoles)的曱醇(30mL)溶液冷卻至0°C，向其中加入臭氧(4.88g，7.94mmoles)的水溶液。將該溶液在環境溫度下攪拌12小時。用5%碳酸氫鈉溶液使反應停止，用EtOAc萃取。除去溶劑，得到2.0g(60%)的l-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯.MS-ESIm/z313(M+l):'HNMR(300MHz，DMS0-d6)52.9(s，3H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，4.65(t，2H)，4.75(s，2H),7.85(d，2H)，8.O(dd,1H)，8.35(s，1H)，8.5(s，1H)步驟-F:l-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸將l-(2-甲磺酰基甲氧基乙基)-l-H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(1.0g，3.2mmoles)溶解于THF(5mL)。加入LiOH(O.38g，16mmol)的水溶液，劇烈攪拌1小時。在5-10°C下用2NHC1將反應酸化至pH2。然后過濾，得到0.8g(84。/。)的1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸，丄H謹(300MHz，廳0-d6)52.9(s，3H)，4.2(t，2H)，4.5(t，2H)，4.65(s，2H)，7.75(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.35(s，1H)，12.7(s，1H)步驟-G:-(八氫-喹啉-l-基)-甲酮向l-(2-甲磺酰基曱氧基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(0.5g，1.677mmol)的DMF(5mL)溶液中加入十氫喹啉(0.257g，1.845mmol)，然后加入HOBt(O.25g,1.845mmol)和DIPEA(0.65g，5mmol)。將反應混合物冷卻至0。C，加入EDCI.HCl(O.354g，1.845mmol)。逐漸升高至環境溫度，繼續攪拌12小時。然后蒸發溶劑，用水(5mL)稀釋殘留物，用CH2Ch(3x25mL)萃取。用鹽水溶液洗滌合并的有機相，干燥(Na2S04)，蒸發溶劑，得到粗制酰胺，將其通過制備性HPLC進行純化，得到0.3g(43。/。)的[l-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(八氫喹啉-l-基)-曱酮。MS-ESIm/z420(M+l):力腿(300MHz，DMS0-d6)51.1—1.9(br，13H),2.8(s，3H)，3.0-3.3(m,2H)，4.15(t，2H)，4.5(t，2H)，4.65(s，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(d，1H)，8.3(s，1H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>步驟A:—2-(2-曱基硫烷基乙基)異吲哚-l，3-二酮在N2大氣和0。C下，向N-溴乙基酞酰亞胺(lg，3.953mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入NaSMe(0.415g，5.929mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。濃縮反應物，用水稀釋，并用EtOAc(3x25mL)萃取。用鹽水溶液洗滌有機層，在無水Na2S04上干燥，濃縮得到2-(2-曱基硫烷基乙基)異吲哚-l，3-二酮(0.88g，80%)。MS-ESIm/z222(M+1);^腿(300MHz,CDC13)57.7(m，2H)，7.9(m,2H)，3.9(t，lH)，2.8(t，2H),2.2(s，3H)。步驟-B:2-(2-甲磺酰基-乙基)-異吲味-l，3-二酮在0。C下，向2-(2-甲基硫烷基乙基)-異吲哚-l，3-二酮(2.5g，11.30mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入30%過氧化氳(6mL)。將反應混合物恢復到室溫，攪拌2小時。用飽和的亞硫酸鈉溶液消除反應混合物中過量的過氧化氫，用CHCl3萃取所得到的溶液。用鹽水洗滌有機層，在Na2S04上干燥，蒸發，得到2-(2-甲磺酰基-乙基)-異吲哚-l，3-二酮(2.3g，83%)。^NMR(300MHz,CDC13)57.9(m，2H)，7.8(m，2H)，4.2(t，1H)，3.4(t，1H)，3.1(s，3H)。步驟-C:2-曱磺酰基-乙胺在下，向2-(2-甲磺酰基乙基)-異吲哚-l，3-二酮(3.123g，12.344mmol)的CHC1「乙醇(1)的混合物溶液中加入肼水合物(15mL)。然后在室溫下攪拌過夜。過濾，濃縮濾液，得到2-曱磺酰基乙胺(1.2g，80%)。^NMR(300MHz,CDC13)3.05(t，2H)，3.15(t，2H)，3.0(s，3H)。步驟-D:4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-3-硝基-苯曱酸曱基酯向2-曱磺酰基乙胺(1.3g，10.56mmol)和DIPEA(3.5mL，31.69mmol)的DMF(15mL)溶液中分份加入4-氟-3-硝基-苯曱酸曱基酯(1.2g，15.84mmo1)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。然后用水稀釋，用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機層，濃縮，得到4-(2-曱磺酰基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(83%)。^醒R(300MHz，CDCh)58.9(d，lH)，8.6(t，1H)，8.2(d,1H)，6.9(d，1H)，4.O(q，2H)，3.9(s,3H)，3.4(t，2H)，3.0(s，3H)。步驟-E:1-(2-甲磺酰基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯在N2大氣下，將4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(1.63g，5.40mmol)溶解于甲醇并向其中加入10。/。Pd/C(150mg)。然后在室溫和1個大氣壓下將反應混合物氫化2小時。通過硅藻土過濾，濃縮濾液，得到所希望的產物。將粗物質(1.32g，4.85mmol)置入曱酸(10mL)中，在50。C下攪拌4小時。濃縮反應物，用水稀釋，用EtOAc萃取。用NaHC03、鹽水飽和洗滌有機層，在Na2S04上干燥，濃縮，得到1-(2-甲磺酰基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯(77%)。卞賜R(300MHz，DMSO-d6)58.45(s,lH)，8.3(s，lH)，7.9(d，lH)，7.8(d，lH)，4.75(t，2H)，3.9(s，3H)，3.8(t，2H)，3.O(s，3H)。步驟F:l-(2-甲磺酰基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸向l-(2-曱磺酰基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯(0.2g，7.09mniol)的曱醇溶液中加入LiOH(50mg)，然后加入水(lmL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然后濃縮除去甲醇，用檸檬酸酸化水層。過濾沉淀的產物，得到1-(2-甲磺酰基-乙基)-lH-苯并咪唑-5_羧酸(90%)。MS-ESIm/z269(M+1);!HNMR(300MHz，DMSO-(U512.6(br，lH)，8.4(s，lH)，8.2(s，lH)，7.9(d，lH)，7.8(d，lH)，4.8(t，2H)，3,8(t，2H)，3.O(s，3H)。步驟G:1-(2-甲磺酰基-乙基)-111-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺在N2大氣下，向1-(2-曱磺酰基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(0.2g，0.74mmol)的DMF(5mL)溶液中連續加入HOBt(0.15g，0.89畫l)、DIPEA(O.4mL，2.23mmol)、4-氨基金剛烷-l-醇(0.15g0.89mmol)和EDCI(O.21g，1.11mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用水稀釋，用CHCl3萃取。用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌有機層，在Na2S04上干燥。濃縮有機層，得到l-(2-曱磺酰基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基金剛烷-2-基)-酰胺(0.05g)。MS-ESIm/z418(M+l);卞靈(300MHz，CDCh)58.2(s，lH)，8.l(s，lH)，7.9(d，1H)，7.5(d，lH)，6.4(d，lH)，4.8(t，2H)，4.2(m，lH)，3.6(t，2H)，2.7(s，3H)，2.4(s,2H)，2.3(m，lH)，1.8(m，llH)。使用與上述實施例ll所述類似的方法，合成下列化合物MS-BSIEx.結構11—1377,47IUPAC名稱(3-羥基-8-氮雜-二環〖3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-曱磺酰基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-甲酮m/z378<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>步驟-A:4-(2-氰基-乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯.'向4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯(4.95g，24.8mmol)的DMF(25ml)溶液中加入3-氨基丙腈延胡索酸鹽(3.18g，12.4腿ol)和DIPEA(15ml，84.3mmol)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，用水(50mL)稀釋殘留物。用Et0Ac(3x100mL)萃取，用鹽水溶液洗滌有機相，干燥(Na2S0》。除去溶劑，得到4-(2-氰基乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸曱基酯(6.19g，98.5%)。MS-ESIm/z250(M+1);^NMR(300MHz，CDC13)52.8(t，2H)，3.8(m，2H)，6.9(d，1H)，8.2(m，1H)，8.5(t，1H)，8.9(s，1H)步驟-B:3-氨基-4-(2-氰基乙基氨基)-苯曱酸曱基酯向氯化銨(21.7g，406.3mmol)的水(200mL)溶液中加入4-(2-氰基乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯(6.1g，24.5醒ol)，然后加入鋅粉末(42.8g，655.9mmol)。將混合物在60。C下加熱3小時。熱過濾，并用EtOAc洗滌。進一步用EtOAc萃取濾液，用鹽水溶液洗滌合并的有機相。蒸發有機層，得到4.1g(75W的3-氨基-4-(2-氰基-乙基氨基)-苯曱酸甲基酯。MS-ESIm/z220(M+l);丄H■(300MHz，CDCh)52.7(t，2H)，3.6(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(bs，1H)，6.6(d，1H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)步驟-C:l-(2-氰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯向3-氨基-4-(2-氰基-乙基氨基)-苯甲酸甲基酯(4.0g)中加入甲酸(25ml)，將混合物在50。C下加熱3小時。然后濃縮，殘留物在EtOAc中再結晶，得到4.0g(95。/。)的l-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯，MS-ESIm/z230(M+l);]HNMR(300MHz，CDCh)52.95(t，2H),4.O(s，3H)，4.55(t，2H),7.4(d，1H)，8.1(m，1H)，8.15(s，1H)，8.55(s，1H)。步驟-D:l-(2-氰基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸向l-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(4.0g，17.4mmol)的THF(30mL)溶液中加入LiOH(l.67g，69.79mmol)的水(8mL)溶液，然后加入MeOH(2mL)。在環境溫度下繼續攪拌1小時。然后濃縮，用2NHC1酸化。過濾所形成的固體并干燥，得到l-(2-氰基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(3.5g，95%)。力NMR(300MHz，DMSO-(U53.1(t，2H)，4.6(t，2H)，7.8(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.42(s,1H)步驟-E:3-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙腈攪拌下向1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.25g，1.16mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入HOBt(O.17g，1.27mmo1),然后加入外-薩tropinol鹽酸化物(O.21g，1.27mmo1)、DIPEA(O.45g，3.48mmol)。然后加入EDCI.HC1，在室溫下攪拌12小時。然后蒸發溶劑，用水(5mL)稀釋殘留物，用012(:12萃取。用鹽水溶液洗滌有機相，千燥(Na肌)，蒸發溶劑。通過制備性HPLC純化殘留物，得到O.26g(67°/0)的3-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]一丙腈。MS-ESIm/z325(M+l)。步驟-F:3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛+基)一{1-[2-(lH-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-曱酮向3-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙腈(250mg，0.7咖ol)的DMF(5mL)溶液中加入疊氮鈉(184mg，2.83mmol)和氯化銨(152mg，2.83mmo1),在100。C下加熱12小時。完全蒸發溶劑；加入曱醇(20mL)并過濾。濃縮濾液，通過制備性HPLC純化殘留物，得到36mg(13%)的3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.l]辛-8-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-曱酮。MS-ESIm/z368(M+l);力NMR(300MHz,DMS0-d6)51.3-2.0(m，8H)，3.15(s，1H)，3.5(t,2H)，3.9-4.O(m，2H)，4.6(br，1H)，4.75(t，2H)，7.4(dd，1H)，7.6-7.7(m，2H)，8.25(s，lH)。使用與上述實施例ll所述類似的方法，合成下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>(八氫-喹啉--1-379，4基)-{1-[2-(1H-四唑--5—1基)-乙基]-lH-苯并咪唑--5-基}-甲酮反式-l-[2-(lH-四唑--5-407，4基)-乙基]-1H-苯并咪唑--5-8羧酸(5-輕基-金剛烷--2-基)-酰胺順式-1-[2-(1H-四唑-陽5-477.4基)-乙基]-lH-苯并咪唑--5-8羧酸(5-羥基-金剛烷--2-基)-酰胺實施例133-羥基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>步驟-A:4-氟-3-硝基-苯曱酸甲基酯攪拌下，向4-氟-3-硝基苯曱酸(16.0g，0.0864mol)的干燥DMF(10GmL)溶液中加入碳酸鉀(59.Gg，0.43mol)，然后加入碘曱烷(24.5g,0.173mol),在環境溫度下將混合物攪拌3小時。用冰水(500mL)稀釋反應混合物，用EtOAc(3x100mL)萃取，用水(3x100mL)和飽和鹽水溶液(100mL)洗滌合并的有機相。干燥(Na2S04)有機相，蒸發溶劑，得到17.0g(99。/。)的4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯。步驟-B:4-(2-氯乙基氨基)-3-硝基-苯曱酸甲基酯攪拌下，向4-氟-3-硝基-苯甲酸甲基酯(10.0g，0.0502mol)的干燥DMF(IOOmL)溶液中加入碳酸鉀(59.0g，0.43mol)，然后加入2-氯乙胺鹽酸化物(8.7g，0.075mol)，將混合物在環境溫度下攪拌15小時。用冰水(500mL)稀釋反應混合物，過濾沉淀的固體，用水洗滌，減壓千燥，得到黃色固體(12.7g，98%)。MS-ESIm/z259(M+l)。步驟-C:3-氨基-4-(2-氯乙基氨基)-苯曱酸曱基酯在N2大氣下,向4-(2-氯乙基氨基)-3-硝基-苯甲酸曱基酯(12.7g，0.0492mol)的甲醇(500mL)溶液中加入10。/。Pd/C(1.3g)。在3kg壓力下，在Parr裝置中將反應混合物氬化2小時。在硅藻土上濾除催化劑，濃縮濾液，得到固狀的11.0g(98%)的3-氨基-4-(2-氯乙基氨基)-苯甲酸曱基酯。步驟-D:1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯向3-氨基-4-(2-氯乙基氨基)-苯曱酸甲基酯(11.0g,0.0482mol)中加入HC02H(30mL)，并在100。C下加熱1小時。將反應冷卻至環境溫度，并用水水(100mL)稀釋，用NaHC03將反應混合物的pH調節至7,過濾沉淀的固體，用水洗滌，真空干燥，得到淡綠色的固體(9.9g，86%)的l-(2-氯乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯.MS-ESIm/z239(M+l)。步驟-E:1-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯攪拌下，向l-(2-氯乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(9.9g，0.0416mol)的干燥DMS0(90mL)溶液中加入NaN3(5.4g，0.0832mol)，將混合物在75。C下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水水(500mL)稀釋，過濾沉淀的固體，用水洗滌并真空干燥，得到固狀的9.3g(91。/。)的l-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱基酯。MS-ESIm/z246(M+l);HNMR(300MHz，DMSO-d6)53.8(t，2H)，3.9(s，3H)，4.5(t，2H)，7.8(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.25(s，1H),8.4(s，1H)。步驟-F:1-(2-疊氮-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸攪拌下，向l-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(5.0g，0.0204mol)的THF/水l:1(100mL)溶液中加入Li0H(0.73g，0.0306mol)，將混合物在環境溫度下攪拌5小時。蒸發溶劑，向殘留物中加入冰水(100mL)。用1NHC1將反應混合物的pH調節至5，用EtOAc(5x100mL)萃取。用飽和鹽水溶液(100mL)洗滌合并的有機相，干燥(Na2S04)，蒸發溶劑，得到呈灰色固狀的4.2g(89M)的l-(2-疊氮乙基)-lH-苯并p米唑-5-羧酸。MS-ESIm/z232(M+l);^NMR(300MHz，DMS0-d6)53.8(t:2H)，4.5(t,2H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.25(s,1H)，8.4(s，1H)。步驟-G:-(3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲酮:攪拌下，向l-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(0.82g，0.00357mol)的干燥廳(8.0mL)溶液中加入H0Bt(0.578g，0.00428mol)、DIPEA(1.9mL，0.0107mol)、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-醇(0.5g，0.00393mol),將混合物冷卻至0。C。向所得到的混合物中加入EDCI(O.82g，0.00428mol)，在環境溫度下攪拌15小時。然后用水水(100mL)稀釋，用EtOAc(3x50mL)萃取，用水(3x50mL)和飽和鹽水溶液(50mL)洗滌合并的有機相。干燥(Na2S0,)有機相，蒸發溶劑，得到(1.1g,98%)的[l-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)曱酮。MS-ESIm/z341(M+l)。步驟-H:-(3-羥基-8-氮雜-二環[3，2.1]辛-8-基)-甲酮:向[1-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)甲酮(l.lg,0.0035mol)的曱醇(15mL)溶液中加入10%Pd/C(0.17g),將混合物在3kg壓力下氫化1小時。在珪藻土上濾除催化劑，濃縮濾液，得到[1-(2-氨基乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)甲酮(O.87g，86%)。MS-ESIm/z315(M+l)。步驟-I:3-羥基吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜二環[3,2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}酰胺A)3-羥基吡咯烷-l-羰基氯向吡咯烷-3-醇(0.083g，0.955mmol)的干燥THF(5raL)溶液中加入DIPEA(O.3mL，1.91mmol),冷卻至0。C。向所得到的混合物中加入三光氣(0.127g，0.429mmol)，將混合物在環境溫度下攪拌2小時。B)在0°C下向[l-(2-氨基乙基)-lH-苯并咪唑-S-基]-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)曱酮(0.25g，0.79ramol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(O.3mL，1.91mmo1)。向該反應混合物中緩慢加入化合物A，在環境溫度下攪拌3天。蒸發溶劑，通過制備性HPLC純化殘留物，得到175mg(54。/。)的3-羥基-吡咯烷-l-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基卜酰胺。MS-ESIm/z428(M+l);!H-NMR(300MHz,CD30D)51.5(t，1H)，1.9(m，6H)，2.l(m，3H)，3.2(m，2H)，3.5(t，2H)，4.2(m，2H)，4.4(m，1H)，4.5(t，2H)，4.8(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.8(s，1H)，8.25(s，1H)。實施例144-羥基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺步驟A-F與上述實施例13所使用的步驟類似。步驟-G:-(八氫喹啉-l-基)甲酮在0°C和攪拌下，向1-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(1g，0.00433mol)的千燥DMF(7.0mL)溶液中加入HOBt(0.876g，0.00649mol)、DIPEA(2.25mL，0.0129mol)、十氫喹啉(O.902g，0.00649mol)。向所得到的混合物中加入EDCI(1.24g，0.00649raol),在環境溫度下攪拌15小時。用冰水(IOOmL)稀釋反應混合物，并用EtOAc(3x50mL)萃取。用水洗滌合并的有機相，干燥(Na2S0j，蒸發溶劑，得到[1-(2_疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(八氫喹啉-1-基)甲酮(1.5g，98%)。-(八氫喹啉-l-基)甲酮向[1-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(八氫喹啉-l-基)甲酮(1.8g，0.0051mol)的曱醇(10mL)溶液中加入10。/。Pd/C(0.2g)。將反應混合物在3kg壓力下氫化2小時。在硅藻土上濾除催化劑，濃縮濾液，得到[l-(2-氨基乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(八氫喹啉-l-基)甲酮(1.5g，90%)。步驟-H:步驟-I:4-羥基哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氫喹啉-l-羰基)苯并咪唑-l-基]乙基}酰胺A)4-羥基哌啶-l-羰基氯在0。C下向哌啶-4-醇(0.074g,0.73ramol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(O.3mL，1.91mmol)。向所得到的混合物中加入三光氣(0.076g，2.1mmol)，并在環境溫度下攪拌2小時。B)在0°C下向[卜(2-氨基乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(八氫喹啉-l-基)甲酮(O.2g，0.613mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL，1.91mmol)。向反應混合物中緩慢加入化合物A,并在環境溫度下攪拌2小時。蒸發溶劑，通過制備性HPLC純化殘留物，得到4-羥基哌啶-1-羧酸{2-[5-(八氫喹啉-l-羰基)-笨并咪唑-l-基]乙基}酰胺的順式和反式異構體。異構體I(12mg):MS-ESIm/z454(M+l);屮-NMR(300MHz，CD30D)51.30-1.80(m，13H)，2.O(m，3H)，2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.55(t，2H)，3.7(m，3H)，4.5(t，2H)，7.35(d，1H)，7.7(m，2H)，8.25(s，1H)。HPLC(VERYP0L.M):tr=7.73分鐘(95%)。異構體II(8mg):MS-ESIm/z454(M+l);^-NMR(300MHz，CD卿51.2(m，3H)，1.4(m,8H),1,7(m，6H)，3.0(m，2H)，3.6(t，2H)，3.7(m，3H)，4.4(t，2H)，7.4(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.7(s，1H)，8.3(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M):tr-7.86分鐘(94°/。)。實施例15l-{2-[(4-羥基-哌啶-l-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>步驟A-F與上述實施例14所使用的步驟類似。步驟-G:1-(2-疊氮乙基)-111-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基金剛烷-2-基)-酰胺在0°C和攪拌下，向1-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(0.65g，0.0028mol)的干燥DMF(5.0mL)溶液中加入HOBt(0.46g，0.0034mol)、DIPEA(2.5mL，0.014mol)、4-氨基金剛烷-l-醇(0.685g，0.0034raol)。向所得到的混合物中加入EDCI(O.65g，0.0034mol)，在環境溫度下攪拌15小時。用冰水(100mL)稀釋反應混合物，并用EtOAc(3xS0mL)萃取。用水洗滌合并的有機相，干燥(Na2SO,)，蒸發溶劑，得到(1.0g，93.5%)的l-(2-疊氮乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基金剛烷-2-基)-酰胺.MS-ESIm/z381(M+l)。步驟-H:1-[(2-氨基乙基)-111-苯并咪唑-5-羧酸(5_羥基-金剛烷-2-基)〗-酰胺向1-(2-疊氮乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基金剛烷-2-基)-酰胺(l.0g，0.00263mol)的甲醇(20mL)溶液中加入10%Pd/C(200mg)。將反應混合物在3kg壓力下氫化1小時。在硅藻土上濾除催化劑，濃縮濾液，得到1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺(O.7g，75%)。步驟-I:l-{2-[(4-羥基哌啶-l-羰基)-氨基]-乙基}-111-苯并咪唑-5-羧酸(5-幾基-金剛烷-2-基)-酰胺在0。C下向l-(2-氨基乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(S-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺(O.35g，0.988mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(O.3mL,1.91隱1)。向該反應混合物中緩慢加入4-羥基哌啶-l-羰基氯，并在環境溫度下攪拌2小時。蒸發溶劑，通過制備性HPLC純化殘留物，得到1-{2-[(4-幾基哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基金剛烷-2-基)-酰胺的順式和反式異構體。異構體1(0.008g):MS-ESIm/z482(M+l);力-NMR(300MHz，CD卿:51.4(m,3H)，1.6(d，3H)，1.8(m，9H)，2.O(d,2H)，2.2(s，1H)，2.4(s,2H),2,9(m，2H)，3.5-3.8(m，5H)，4.O(s，1H)，4.5(t，2H)，7.65(d，1H)，7.8(d，1H)，7.95(d，1H)，8.15(s，1H)，8.25(s,1H)。HPLC(VERYPOL.M):tr=6.59分鐘(95%)。異構體11(0.022g):MS-ESIm/z482(M+l);4,11(300MHz,CD卿:51.4(m,3H)，1.5(d,2H),1.8(m，5H)，1.9(d，2H)，2.1(d，2H)，2.2(brs，1H)，2.3(d,2H)，2.9(m，2H)，3.55(t，2H)，3.7(m，3H)，4.l(s,1H)，4.4(t，2H)，4.6(s，1H)，7.65(d，1H)，7.8(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.25(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M):tr-6.12分鐘(98%)。實施例161-{2-[(1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>步驟A-F與上述實施例15所使用的步驟類似。步驟-I:A)1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基氯:在0°C下向疏代嗎啉1，1-二氧化物(0.181g，0.00105mol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(O.3mL，0.00191mol)。向反應混合物中加入三光氣(O.11g，0.00037mol)，將混合物在環境溫度下攪拌2小時。B)在0。C下向1-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基金剛烷-2-基)-酰胺(O.25g，0.706鵬ol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(O.3mL，1.91mmo1)。向該反應混合物中緩慢加入化合物A，并在環境溫度下攪拌2小時。蒸發溶劑，通過制備性HPLC純化殘留物，得到1-{2-[(1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基卜lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基金剛烷-2-基)-酰胺的順式和反式異構體。異構體I(15mg):MS-ESIm/z516(M+l);^-NMR(300MHz，CD卿51.5(d，2H)，1.8(d，4H)，1.9(d，2H)，2.1(m，3H)，2.3(s，2H)，2.7(t，4H)，3.6(t，2H)，4.1(s，1H)，4.5(t，2H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)，8.2(s，1H)，8.35(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M):tr=6.54分鐘(98%)。異構體II(17mg):MS-ESIm/z516(M+l);^-NMR(300MHz,CD30D)5l'6(d，2H),1.8(d，6H)，2.1(d，2H)，2.2(m，1H),2.4(s，2H)，2.7(t，4H)，3.6(t,2H)，3.7(t，4H)，4.O(s，1H)，4.5(t，2H),7.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M):tr=6.84分鐘(94%)。實施例171，1-二氧代-硫代嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>步驟A-F與上述實施例16所使用的步驟類似。步驟-I:在0°C下，向[l-(2-氨基乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-甲酮(0.2g，0.636mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入DIPEA(O.3mL，1.91mmol)。向該反應混合物中緩慢加入1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基氯，并在環境溫度下攪拌2小時。蒸發溶劑，通過制備性HPLC純化殘留物，得到1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基)-酰胺(O.007g，2.3%)。MS-ESIm/z476(M+l);W-NMR(300MHz，CD卿51.5(t，1H)，1.8(m，4H)，2.l(brs，3H)，2.8(s，4H),3.6(t，2H)，3.8(s，4H)，4.2(m，2H),4.5(t，2H)，4.7(s，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，7.85(s,1H)，8.3(s，1H)。HPLC(VERYPOL.M):tr-6.24分鐘(97%)。使用與上述實施例13-17所述類似的方法，合成下列化合物MS-ESIEx.結構MWIUPAC名稱m/z順式-1-{2-[(嗎啉-4-羰基)-h氨基]-乙基)-lH-苯并-咪唑17-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>"^T^-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺反式-1-{2-[(嗎啉-4-羰基)-17-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>VL7"氨基]-乙基卜1H-苯并-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>17-1117—1217-1317—1417—1517-1617-170HC>,、一J〈:義A口441，53441，53515,64475,57481,60467，57442442516反式-4-輕基-哌啶-1-羧酸453,59{2-[5-(八氫-喹啉-1-羰基)-454苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺內-4-羥基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氣雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基)-酰胺外-4-羥基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺1-{2-[(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基卜lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]-辛烷-8-羰基)-苯并-咪唑-l-基]-乙基)-酰胺1-{2-[(4-羥基-哌啶-l-羰基)-氨基]-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-輕基-金剛烷-2-基)-酰胺1-{2-[(3-輕基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-幾基-金剛烷-2-基)-酰胺47648246817-1817—1917—2017-21427,51509，61義A509，61一469,55嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環-[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]一乙基}-酰胺順式-1-{2-[5-(5-輕基-金剛烷-2-基氨甲酰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基氨曱酰基}-哌啶-4-羧酸反式-l-{2-[5-(5-羥基-金剛烷-2-基氨曱酰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基氨甲酰基)-哌啶-4-羧酸1-{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基-氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸428510510470藥理學方法11PHSD1酶分析材料力-可的松和抗-兔Ig包衣的閃爍親近測定(SPA)珠是從AmershamPharmaciaBiotech購買的，13-MDPH是來自Sigma,兔抗-氬化可的松抗體是來自Fitzgerald。使用h-llPHSD1轉換的酵母的提取物(Hult等人，FEBSLett.，里，25(1998))作為酶的來源。將受試化合物溶解于DMS0(10mM)。在包含50raMTRIS-HC1(SigmaChemicalCo),4raMEDTA(SigmaChemicalCo)，0.1%BSA(SigmaChemicalCo)，0.01%Tween-20(SigmaChemicalCo)和O.005%桿菌肽(NovoNordiskA/S)，pH=7.4的緩沖液中進行所有的稀釋。Optiplate96孔板是由Packard提供的。在TopCountNXT，Packard上測定與SPA珠結合的力-氫化可的松的量。方法將h-llPHSD1、120nM3H-可的松、4mMp-NADPH、抗體(1:200)、受試化合物的系列稀釋液和SPA顆粒(2mg/孔)加入到孔中。通過加入不同的組分來引發反應，在30。C下振蕩60分鐘以進行反應。加入10倍過量的停止緩沖液停止反應，所述停止緩沖液包含500^M甘珀酸和1一可的松。用GraphPadPrism軟件分析數據。權利要求1.式I的化合物其中X選自CR5和氮；R1選自C1-C6烷基-R6，其中該烷基被0-3個R7取代；R2選自氫、鹵素、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；可替代地，R1和R2獨立地是id="icf0002"file="A2006800502380002C2.tif"wi="22"he="17"top="150"left="99"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>環A是飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自C1-C8烷基、鹵素、羥基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亞烷基和C1-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R14取代；可替代地，id="icf0003"file="A2006800502380003C1.tif"wi="16"he="12"top="38"left="82"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>是id="icf0004"file="A2006800502380003C2.tif"wi="21"he="18"top="32"left="157"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或其中Rx選自氫和C1-C6烷基；id="icf0006"file="A2006800502380003C4.tif"wi="11"he="9"top="98"left="33"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>被0-3個選自C1-C8烷基、鹵素、羥基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亞烷基和C1-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R14取代；R5選自氫、C1-C6烷基、-C(＝O)R13和氰基；R6選自氰基、芳基、雜芳基、-氧代C1-C6烷基-S(＝O)nR13、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C10環烷基、-N(R18)C(＝O)-3-10元雜環烷基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R16取代；R7選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、氧代和氰基；R8，R9，R10和R11各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、F、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、羥基和C1-C6烷氧基，其中C1-C8烷基和C1-C6烷氧基被0-3個R17取代；可替代地，R8和R9與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自鹵素、三鹵代甲基、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-C6亞烷基、雜芳基C1-C6亞烷基、羥基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或雜芳基C1-C6烷氧基的基團取代；可替代地，R10和R11與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自鹵素、三鹵代甲基、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-C6亞烷基、雜芳基C1-C6亞烷基、羥基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或雜芳基C1-C6烷氧基的基團取代；可替代地，R8和R10與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示碳原子，1-4個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自鹵素、三鹵代甲基、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-C6亞烷基、雜芳基C1-C6亞烷基、羥基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基和雜芳基C1-C6烷氧基的基團取代；R12選自H、OH、NR18R19、C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13和-C(＝NR15)NR16；其中環烷基和雜環烷基被0-3個R17取代；R13選自OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C4亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NR18R19；R14選自鹵素、羥基、氧代和氰基；R15和R16獨立地選自H、C1-C8烷基、3-10元環烷基、鹵素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被0-3個R20取代；R17選自鹵素、OH、氧代、硝基、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、NR18R19、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基和芳氧基；R18和R19獨立地選自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、雜芳基、芳基C1-C6亞烷基和雜芳基C1-C6亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被0-3個R20取代；可替代地，R18和R19與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被0-3個C1-C8烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-C6亞烷基、雜芳基C1-C6亞烷基、羥基、氧代、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、雜芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基C1-C6烷基羰基、雜芳基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基C1-C6烷基-羧基和雜芳基C1-C6烷基羧基取代；R20選自H、OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR21R22、亞甲基二氧代、二鹵代亞甲基二氧代、三鹵代甲基和三鹵代甲氧基；R21和R22獨立地選自H、C1-C8烷基和芳基C1-C6烷基；R23選自H和C1-C6烷基；n選自0，1和2；Y選自O和S；或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。2.根據權利要求l的化合物，其中X選自CR5和氮；R'選自C「C6烷基-R6，其中該烷基被0-3個R'取代;R2選自氫、鹵素、d-C6烷基和-C(-0)R";可替代地，R'和R2獨立地是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>;環A是飽和或部分飽和的由所示的氮，4-10個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的二環或三環；環A被0-3個選自C「G烷基、卣素、羥基、-COOH、-C0NR1SR19、-S(=0)nR13、-S(-0)。NR"R"氧代、氰基、d-C6烷氧基、d-C6烷氧基d-C6亞烷基和d-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R"取代；可替代地，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Rx選自氫和d-G烷基;-^7被0-3個選自d-"烷基、卣素、羥基、-COOH、-CONR18R19、-S(-OhR13、-S(-0)jrt"氧代、氰基、C「Ce烷氧基、d-C6烷氧基d-C6亞烷基和d-C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R14取代；R5選自氫、C「Ce烷基、-C(-0)R"和氰基；R6選自氰基、芳基、雜芳基、-氧代C「C6烷基-SH)U13、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NR1SR19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=0)R13、-N(R18)C(=0)-C3-C10環烷基、-N(R18)C(=0)-3-IO元雜環烷基，其中環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基被0-3個R"取代；iT選自d-C6烷基、卣素、羥基、氧代和氰基；Rs，R9，IT和R"各自獨立地選自氫、C「Cs烷基、F、三卣代甲基、三卣代甲氧基、羥基和d-C6烷氧基，其中d-Cs烷基和d-C6烷氧基被0-3個R"取代；可替代地，R8和R9與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自鹵素、三鹵代甲基、d-Cs烷基、芳基、雜芳基、芳基d-Ce亞烷基、雜芳基d-Ce亞烷基、羥基、氧代、d-Ce烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基或雜芳基C「C6烷氧基的基團取代；可替代地，R"和R11與和它們相連的碳原子一起形成飽和或部分飽和的由所示碳原子，2-5個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自卣素、三鹵代曱基、C「。烷基、芳基、雜芳基、芳基C「C6亞烷基、雜芳基C「Ce亞烷基、羥基、氧代、c「c6烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基或雜芳基C「C6烷氧基的基團取代；可替代地，W和R"與和它們相連的兩個碳原子一起形成飽和或部分飽和的由兩個所示碳原子，1-4個其他碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的雜原子組成的環，其中該環被0-3個選自鹵素、三鹵代曱基、d-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基d-Ce亞烷基、雜芳基d《亞烷基、羥基、氧代、d-"烷氧基、芳氧基、芳基d-C6烷氧基和雜芳基C「a烷氧基的基團取代；1112選自H、0H、NR"R19、Cfd。環烷基、3-10元雜環烷基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R，S卜OhR"和-C—NR")NR";其中環烷基和雜環烷基被Q-3個R"取代；R"選自0H、C「Cs烷基、C「G烷氧基、C「Cs烷氧基d-G亞烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基和NR18R19;R"選自卣素、羥基、氧代和氰基；R"和R"獨立地選自H、d-Cs烷基、3-10元環烷基、鹵素、0H、氰基、-C(-O)R13、-S(=0)nR13、S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(-0)nR13、芳基和雜芳基，其中烷基和環烷基被0-3個R"取代；R"選自卣素、0H、氧代、硝基、氰基、-C(=0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、NR18R19、d-C8烷基、C「C6烷氧基和芳氧基；R"和lT獨立地選自H、C「Cs烷基、C「Cs烷氧基、芳基、雜芳基、芳基d-C6亞烷基和雜芳基C,-Ce亞烷基，其中烷基/亞烷基、芳基和雜芳基獨立地被G-3個R"取代；可替代地，R"和R"與和它們相連的氮原子一起形成飽和或部分飽和的由所示的氮，4-IO個碳原子和0-2個選自氮、氧和硫的其他雜原子組成的單環、二環或三環，其中該環被0-3個C「Cs烷基、芳基、雜芳基、芳基d-a亞烷基、雜芳基d-Ce亞烷基、羥基、氧代、d-匚烷氧基、芳基d-C6烷氧基、雜芳基d-Ce烷氧基、d-C6烷氧基d-C6烷基、d-C6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基C「Ce烷基羰基、雜芳基C廣C6烷基羰基、d-Ce烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基d-C6烷基-羧基和雜芳基C,-Ce烷基羧基取代；R"選自H、0H、氧代、S素、氰基、硝基、d-C6烷基、C「Ce烷氧基、NR"R22、亞甲基二氧代、二卣代亞甲基二氧代、三面代甲基和三卣代甲氧基；R"和R"獨立地選自H、d-Cs烷基和芳基d-G烷基；R"選自H和d-G烷基；n選自0，1和2;Y選自0和S;條件是當X是CR5時，那么R6是-C(-0)R13其中R"是0H;或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。3.根據權利要求l的化合物，其中該化合物是式IA:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>4.根據權利要求l的化合物，其中該化合物是式IB:o5.根據權利要求l的化合物，其中該化合物是式IC:6.根據權利要求l的化合物，其中該化合物是式ID:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>7.根據權利要求l的化合物，其中r選自-C(-0)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、-N(R18)S(=0)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18RK(=NR15)NR15。8.根據權利要求l的化合物，其中R6選自-C(-O)R13、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19、或-N(R")C(=Y)NR18R19。9.根據權利要求l的化合物，其中I^選自-N(R")C(-Y)NR181119。10.根據權利要求l的化合物，其中Y是氧(O)。11.根據權利要求l的化合物，其中環A選自環A被0-2個選自d-Cs烷基、卣素、羥基、氧代、氰基、-C00H、-C0NR18R19、-S(=0)nR13、-S(-0)nNR"R"和C廣C6烷氧基的基團取代。12.根據權利要求ll的化合物，其中環A是13.根據權利要求ll的化合物，其中環A是14.根據權利要求ll的化合物，其中環A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>15.根據權利要求ll的化合物，其中環A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>16.根據權利要求ll的化合物，其中環A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>17.根據權利要求ll的化合物，其中環A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>18.根據權利要求l的化合物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Rx選自氫和d-C6烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>被0-3個選自d-C8烷基、卣素、羥基、-COOH、-CONR18R19、-S(=0)nR13、-S(=0)nNR18R19氧代、氰基、C「。烷氧基、C「C6烷氧基C「C亞烷基和C「C6烷基羰基的基團取代，其中每個烷基/亞烷基被0-3個R1取代；19.一種化合物，選自下列的組呋喃-2-羧酸{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺1-乙酰基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺2-甲氧基-N-{2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-乙酰胺N-{2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-異煙酰胺N-{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-乙酰胺{2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯異p惡唑-5-羧酸(2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氣雜-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺N-{2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛烷-6-羰基)-苯并咪哇-l-基]-乙基}-苯酰胺3-[2-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸乙基酯3-[2-乙基-5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸2-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3，2.1]辛烷-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙烷羧酸乙基酯2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙烷羧酸3-[2-甲基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷+羰基)-苯并咪唑-l-基]-丙酸乙基酯2-[l-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-環丙烷羧酸乙基酯3-[2-曱基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯并咪唑-1-基]-丙酸2-[1-乙基-5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環丙烷羧酸3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸乙基酯3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酸[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-乙酸叔丁基酯[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲咪-l-基]-乙酸1-嗎啉-4-基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙-1-酮1-嗎啉-4-基-2-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-乙酮2，2-二甲基-3-[5-a，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲咮-l-基]-丙酸乙基酯2，2-二甲基-3-[5-(1，3,3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-叼l哚-l-基]-丙酸2-曱基-3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2,1]辛烷-6-羰基)--引咮-l-基]-丙酸曱基酯3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丁酸甲基酯3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丁酸2-曱基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-p引味-l-基]-丙酸3-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基甲基]-苯甲酸4-[5-(1，3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基曱基]-苯曱酸曱基酯4-[5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基曱基]-苯甲酸3-[5-(4-氮雜-三環[4.3.1.1*3，8']十一烷-4-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸乙基酯3-[5-(4-氮雜-三環[4.3.1.1'3，8']十一烷-4-羰基)-吲哚-l-基]-丙酸5-(1,3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛烷-6-羰基)-lH-吲哚-2-羧酸乙基酯5-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-lH-吲哚N-曱氧基-N-曱基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)-吲哚-l-基]-丙酰胺N-乙氧基-3-[5-(l，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-6-羰基)--引咮-l-基]-丙酰胺N-羥基-3-[5-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1〗辛烷-6-羰基)-。引咮-l-基]-丙酰胺{1-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚_5-基}-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮{1-[2-(3-環丙基-[1，2，4]喁二唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基}-(1，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]，，惡二唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基}-a，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮N-(lH-四唑-5-基)-3-[5-(1，3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-6-羰基)-吲哚-1-基]-丙酰胺U-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲哚-5-基)-a，3，3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮{1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-lH-吲味-5-基H1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮U-[2-(5-甲基-[1，2，4]嗜二唑-3-基)-乙基]-lH-吲味-5-基}-(1，3，3-三曱基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-曱酮或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。20.—種化合物，選自下列的組[1-(2-曱磺酰基甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-(八氫-喹啉-l-基)-曱酮(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-[1-(2-甲磺酰基甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-曱酮反式-l-(2-曱磺酰基-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺順式-1-(2-甲磺酰基-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-[l-(2-甲磺酰基曱氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-曱酮l-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-[l-(2-甲磺酰基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-曱酮(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-[l-(2-甲磺酰基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-基]-甲酮[l-(2-曱磺酰基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(八氫-喹啉-l-基)-甲酮1-(2-甲磺酰基-乙基)-IH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-{l-[2-(lH-四唑-5-基)-乙基]-lH-苯并咪唑-5-基)-曱酮(八氫-喹啉-l-基)-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-lH-苯并咪唑-5-基}-曱酮反式-l-[2-(lH-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺順式-1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺3-羥基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺4-羥基-哌啶-l-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺l-{2-[(4-羥基-哌啶-l-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺l-{2-[(1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺順式-1-{2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-lH-苯并-咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺反式-l-(2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并-咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺順式-嗎啉-4-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺反式-嗎啉-4-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基卜酰胺嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環-[3.2.1〗辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺1，l-二氧代-硫代嗎啉-4-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基)-酰胺3-羥基-吡咯烷-l-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺1-{2-[5-(八氫-喹啉-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸3-羥基-吡咯烷-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺順式-4-羥基-哌啶-l-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺反式-4-羥基-哌啶-l-羧酸{2-[5-(八氫-喹啉-l-羰基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-酰胺內-4-羥基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]—乙基}-酰胺外-4-羥基-哌啶-1-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.l]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基}-酰胺1-{2-[(1，l-二氧代-疏代嗎啉-4-羰基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]-辛烷-8-羰基)-苯并-咪唑-1-基]-乙基}-酰胺1-{2-[(4-羥基-哌啶-l-羰基)-氨基]-乙基}-lH-苯并咪唑-S-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺l-{2-[(3-羥基-吡咯烷-l-羰基)-氨基]-乙基}-1肝苯并咪唑-5-羧酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-酰胺嗎啉-4-羧酸{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環-[3.2.1]辛烷+羰基)-苯并咪唑-l-基]—乙基}-酰胺順式-l-{2-[5-(5-羥基-金剛烷-2-基氨曱酰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸反式-l-{2-[5-(5-羥基-金剛烷-2-基氨甲酰基)-苯并咪唑-l-基]一乙基氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸1-{2-[5-(3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯并咪唑-l-基]-乙基-氨甲酰基}-哌啶-4-羧酸或其與藥學可接受的酸或堿的鹽，或任意的旋光異構體或旋光異構體的混合物，包括外消旋混合物或任意的互變異構的形式。21.根據權利要求l-20任一項的化合物，它是用于治療其中調節或抑制llPHSD1的活性是有利的障礙、病癥或疾病的藥劑。22.根據權利要求21的化合物，其中所述障礙、病癥和疾病受到細胞內糖皮質激素水平的影響。23.根據權利要求21的化合物，其中所述障礙、病癥或疾病選自代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、IGT向2型糖尿病的發展、代謝綜合征向2型糖尿病的發展、糖尿病晚期并發癥、神經變性和精神病學障礙、和糖皮質激素受體激動劑治療或療法的副作用。24.—種藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種根據權利要求l-20任一項的化合物和一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。25.根據權利要求24的藥物組合物，其適合口服、鼻、頰、經皮、肺、或胃腸外施用。26.權利要求l-20任一項的化合物在制備治療其中調節或抑制11PHSD1的活性是有利的障礙、病癥或疾病的藥物組合物中的應用。27.權利要求26的應用，其中所述障礙、病癥和疾病受到細胞內糖皮質激素水平的影響。28.權利要求26的應用，其中障礙、病癥或疾病選自代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、IGT向2型糖尿病的發展、代謝綜合征向2型糖尿病的發展、糖尿病晚期并發癥、神經變性和精神病學障礙、和糖皮質激素受體激動劑治療或療法的副作用。29.根據權利要求26-28任一項的應用，其中該藥物組合物適合選自口服、鼻、頰、經皮、肺、和胃腸外的施用途徑。30.—種治療其中調節或抑制llPHSD1的活性是有利的障礙、病癥或疾病的方法，該方法包括給需要的患者施用有效量的根據權利要求1-20任一項的化合物。31.權利要求30的方法，其中所述障礙、病癥和疾病受到細胞內糖皮質激素水平的影響。32.權利要求30的方法，其中所述障礙、病癥或疾病選自代謝綜合征、胰島素抵抗、血脂障礙、高血壓、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖損害(IFG)、IGT向2型糖尿病的發展、代謝綜合征向2型糖尿病的發展、糖尿病晚期并發癥、神經變性和精神病學障礙、和糖皮質激素受體激動劑治療或療法的副作用。33.根據權利要求30-32任一項的方法，其中施用是通過選自口服、鼻、頰、經皮、肺、和胃腸外的途徑。全文摘要本發明描述了取代的酰胺在11β-羥化類固醇脫氫酶1型(11βHSD1)的活性中的應用和這些化合物作為藥物組合物的應用。也描述了新的一類取代的酰胺，它們在治療中的應用，包含該化合物藥物組合物，以及它們在制備藥物中的應用。該化合物是調節劑，更具體地是11βHSD1活性的抑制劑，可以用于治療、防止和/或預防一定范圍的醫學疾病，其中所述疾病需要降低活性糖皮質激素的細胞內濃度。文檔編號A61K31/404GK101355938SQ200680050238公開日2009年1月28日申請日期2006年11月1日優先權日2005年11月1日發明者G·C·T·坎普潘,H·S·安德森,J·P·吉爾伯恩,S·艾伯德魯普申請人:高點制藥有限責任公司