專利名稱：磺酰胺衍生物及其在調節金屬蛋白酶中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及如通式(I)所示的磺酰胺衍生物、其藥物組合物及其制備方法，本發明還涉及它們在治療和/或預防自身免疫性疾病和/或炎癥疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、癌癥、呼吸系統疾病和纖維化中的用途。具體地說，本發明涉及調節、尤其是抑制基質金屬蛋白酶的活性或功能的磺酰胺衍生物。
背景技術：
金屬蛋白酶是一個蛋白酶超家族，因其活性部位依賴于金屬離子(鋅)而得名。
基質金屬蛋白酶(MMPs)形成一個金屬蛋白酶子家族，它們的一個主要生物功能是通過水解組織或基質的各種組分而催化結締性組織或胞外基質的分解，例如膠原蛋白、明膠、蛋白多糖、纖連蛋白和彈性蛋白。
基質金屬蛋白酶家族根據它們的功能和底物(substrate)細分成以下幾類(Visse al.，2003，Circ.Res.，92827-839)，包括膠原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18)、明膠酶(MMP-2、MMP-9)、基質裂解素(MMP-3、MMP-10和MMP-11)、膜型MMPs(MT-MMP-1到MT-MMP-6以及MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24和MMP-25)、基質溶解素(MMP-7和MMP-26)以及其它未分類的MMPs，例如金屬彈性蛋白酶(MMP-12)、釉質溶解素(MMP-20)、epilysin(MMP28)、MMP-19、MMP-22和MMP-23。
除了具有降解結締性組織的作用之外，MMPs還參與TNF-α的生物合成和翻譯后的蛋白水解過程或者脫落生物學上重要的膜蛋白質(Hooper 等，1997，Biochem J.，321265-279)。例如，MMPs可促進局部生長和惡性損傷的擴散，因此已經成為抗腫瘤藥物發展的標靶(Fingleton 等，2003，Expert Opin.Ther.Targets，7(3)385-397)。譬如像關節炎等炎癥疾病(Clark 等，2003，Expert.Opin.Ther Targets，7(1)19-34)、諸如肺氣腫、動脈硬化癥等呼吸系統疾病(Galis 等，2002，Circ.Res.，90251-262)、諸如退化性神經系統疾病、多發性硬化癥等神經性疾病(Leppert 等，2001，Brain Res.Rev.，36249-257)、牙周炎(Ingman 等，1996，J.Clin.Periodontal.，23127-1132)、早產(Makratis 等，2003，J.Matern Fetal&Neonatal Medicine，14(3)170-6)以及傷口愈合等病癥都已證明與MMPs的表達和/或活性有關。
一組最新定義的金屬蛋白酶子集，即與細胞相關的A Desintegrin和鋅金屬蛋白酶(ADAM)家族已成為吸引人的治療標靶，特別是對癌癥。迄今，已經鑒定了至少23種不同的ADAMs。ADAM-17，也稱作腫瘤壞死因子-α轉化酶(下文稱TACE)是最為人熟知的ADAM。
TACE負責裂解細胞結合腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。TNF-α隱含在許多感染性和自身免疫疾病中。此外，TNF-α是膿毒癥和感染性休克的炎性應答中最主要的介導劑。業已研制出幾種TACE抑制劑，在Watson，2002，IDrugs，5(12)1151-1161中有報道。
已經研制出很多種基質金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)(Skiles 等，2001，CurrentMedicinal Chemistry，8，425-474；Henrotin 等，2002，Expert Opin.Ther.Patents，12(1)29-43)。然而，很多的MMPIs均出現肌肉骨胳綜合癥(muscoskeletal syndrome)(腱炎、纖維增生、mylasia、關節增生)，副作用是限制了劑量。已有人提出，抑制MMP-1或MMP-14可減輕這些副作用。
WO01/87844公開了具有抑制MMP和有TNF作用的異羥肟酸和碳酸衍生物，它們可用于治療癌癥、炎癥或自身免疫、感染或眼睛疾病。
WO2004/006926揭示了包含芳基或雜芳基的磺酰基哌啶衍生物，它們用作基質金屬蛋白酶(MMP)，尤其是TACE的抑制劑。
因此，迫切需要開發一種具有明確特異性特征的基質金屬蛋白酶抑制劑。
已有報道關于特異性抑制劑，尤其是針對MMP-1的抑制劑，包括MMP-13抑制劑(Stotnicki等，2003，Current Opinion in Drug Discovery and Development，6(5)742-759)、MMP-12抑制劑(Expert.Opin.Ther.Patents，2004，14(11)1637-1640)、MMP-2和MMP-9抑制劑(Wada 等，2002，J.Biol.Chem.45219-232)。金屬蛋白酶通道與一些廣泛傳播的疾病有高度關聯性，因此有必要研制抑制劑，包括MMPs，尤其是MMP-12的選擇性抑制劑。
由于已經注意到在以MMP-介導的組織降解為特征的幾種疾病中TNF-α過度產生，所以抑制MMPs和/或TNF-α產生的化合物可能在涉及兩種機理的的疾病中有特定的優勢。
發明內容
本發明的一個目的是提供適合治療和/或預防以下疾病的物質自身免疫疾病和/或炎癥疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、中風、癌癥和惡性疾病、呼吸系統疾病、代謝疾病、過敏性和皮膚疾病、早產、子宮內膜異位和纖維化。
本發明另一個目的是提供適合治療和/或預防以下疾病的物質多化性硬化癥、骨關節炎和類風濕性關節炎等關節炎、肺氣腫、牛皮癬阻塞性肺部疾病和纖維化。
本發明再一個目的是提供化合物，它們能夠調節特別是抑制哺乳動物特別是人的基質金屬蛋白酶，尤其是明膠酶和彈性蛋白酶的活性或功能。
本發明再一個目的是提供化合物，它們能夠調節特別是抑制哺乳動物特別是人的TACE的活性或功能。
本發明又一個目的是提供一類新穎的藥物制劑，它們用于治療和/或介導如下疾病自身免疫疾病和/或炎癥疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、中風、癌癥和惡性疾病、呼吸系統疾病、代謝疾病、過敏性和皮膚疾病、早產、子宮內膜異位和纖維化。
本發明又一個目的是提供制備本發明的化合物的方法。
本發明最后一個目是提供治療和/或預防如下疾病的方法自身免疫疾病和/或炎癥疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、中風、癌癥和惡性疾病、呼吸系統疾病、代謝疾病、過敏性和皮膚疾病、早產、子宮內膜異位和纖維化。
本發明第一方面提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如說明書中所定義。
本發明第二方面提供通式(I)所示的化合物用作藥物的用途，尤其是用于預防和/或治療下文所列疾病的藥物。
本發明第三方面提供通式(I)所示的化合物在制備用于治療如下疾病的藥物組合物中的用途自身免疫疾病和/或炎癥疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、中風、癌癥和惡性疾病、呼吸系統疾病、代謝疾病、過敏性和皮膚疾病、早產、子宮內膜異位和纖維化。
本發明第四方面提供一種藥物組合物，它包括至少一種通式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明第五方面提供一種治療方法，所述方法包括把通式(I)所示的化合物給予有需要的病人。
本發明第六方面提供合成通式(I)所示的化合物的方法。
本發明第七方面提供通式(II)所示的化合物
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如說明書中所定義。
本發明第八方面提供通式(III)所示的化合物
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14和n如說明書中所定義。
本發明第九方面提供通式(VI)所示的化合物
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如說明書中所定義。
本發明第十方面提供通式(VIII)所示的化合物
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和n如說明書中所定義。
本發明第十一方面提供通式(IX)所示的化合物
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和n如說明書中所定義。
具體實施例方式 提供的以下段落構成本發明化合物的各種化學基團的定義，它們要在本說明書和權利要求書中統一使用，除非另行表述的定義提供了更為廣泛的定義。
術語“MMPs”指的是“基質金屬蛋白酶”。關于MMPs的最新評論，請參閱上述Visse等人(2003)；Fingleton等人(2003)；Clark等人(2003)和Doherty等人(2002，ExpertOpinion Therapeutic Patents 12(5)665-707)。
MMPs的示例性例子如下，但并不限于以下這些 膠原酶通常與骨膠原組織分解相關性疾病有關，例如類風濕性關節炎和骨關節炎 MMP-1(也稱膠原酶1或成纖維膠原酶)，底物膠原I、膠原II、膠原III、明膠、蛋白聚糖。一般認為，這種酶過度表達與肺氣腫、過度角化和動脈硬化癥有關，在乳頭狀癌中單獨過度表達。
MMP-8(也稱膠原酶2或嗜中性粒細胞膠原酶)，底物膠原I、膠原II、膠原III、膠原V、膠原VII、膠原IX、明膠，它們過度表達可導致無法治愈的慢性潰瘍。
MMP-13(也稱膠原酶3)，底物膠原I、膠原II、膠原III、膠原IV、膠原IX、膠原X、膠原XIV、纖連蛋白、明膠，最近已鑒定為在乳腺癌中單獨過度表達，與類風濕性關節炎有關。
基質裂解素 MMP-3(也稱基質裂解素1)，底物膠原III、膠原IV、膠原V、膠原IX、膠原X、層粘連蛋白、巢蛋白，一般認為，它們過度表達與動脈硬化癥、動脈瘤和心瓣再狹窄有關。
明膠酶-一般認為，抑制凝膠酶對癌癥，特別是對侵入性和轉移性癌癥有正面作用。
MMP-2(也稱明膠酶A，72kDa明膠酶，基膜膠原酶或蛋白聚糖酶)，底物膠原I、膠原II、膠原IV、膠原V、膠原VII、膠原X、膠原XI、膠原XIV、彈性蛋白、纖連蛋白、明膠、巢蛋白，一般認為，它們通過對IV類膠原的特異性，與腫瘤進展有關(在實體瘤中觀察到高表達，認為與它們能夠生長、侵入、發育新血管和轉移有關)，也與急性肺炎和呼吸窘迫綜合征有關(Krishna 等，2004，Expert Opin.Invest.Drugs，13(3)255-267)。
MMP-9(也稱明膠酶B或92kDa明膠酶)，底物膠原I、膠原III、膠原IV、膠原V、膠原VII、膠原X、膠原XIV、彈性蛋白、纖連蛋白、明膠、巢蛋白。一般認為，上述酶與通過對IV類膠原有特異性而與腫瘤進展相關，應答外源因子如空氣污染物、過敏原和病毒，通過嗜曙紅細胞而被釋放出來，它們與多發性硬化癥(Opdenakker 等，2003，The Lancet Neurology，2，747-756)和哮喘的炎性應答有關，也與急性肺炎、呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或哮喘(Krishna.，2004，同上)有關。MMP-9也被認為與中風有關(Horstmann 等，2003，Stroke，34(9)2165-70)。
未分類的MMPs MMP-12(也稱金屬彈性蛋白酶、人巨噬細胞彈性蛋白酶或HME)，底物纖連蛋白、層粘連蛋白，一般認為，它們在抑制腫瘤生長和調節諸如多發性硬化癥等炎癥具有一定作用(Vos 等，2003，Journal of Neuroimmunology，138，106-114)，在肺氣腫、COPD(Belvisi 等，2003，Inflamm.Res.5295-100)和動脈粥樣硬化癥、動脈瘤和心瓣再狹窄中也發揮病理作用。
術語“與MMP相關的疾病”指的是根據本發明可以治療的疾病，包括需要降低至少一種MMP的表達和/或活性的全部疾病，而不論發病原因如何。例如，這樣的疾病包括由胞外基質(ECM)不適當降解而引起的那些疾病。
以下是示例性與MMP相關的疾病的例子，但本發明不限于這些 癌癥，例如乳癌和實體瘤；炎癥疾病，例如炎癥性腸病、神經炎癥如多發性硬化癥；肺病如慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺氣腫、哮喘、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征；牙病，例如牙周病和牙齦炎；關節和骨疾病，例如骨關節炎和類風濕性關節炎；肝病，例如肝纖維化、肝硬化和慢性肝病；纖維化疾病，例如肺纖維化、胰腺炎、狼瘡、腎小球硬化癥、全身性硬化皮膚纖維化、輻射后纖維化和囊腫性纖維化；脈管病理，例如主動脈瘤、動脈粥樣硬化癥、高血壓、心肌癥和心冗梗塞；心瓣再狹窄；眼睛疾病，例如糖尿病性視網膜病、干眼綜合征、黃斑變性和角膜潰瘍；以及中樞神經系統退化性疾病，例如肌萎縮側索硬化癥。
本發明的TACE抑制劑可用于治療多種疾病，例如炎癥疾病和/或自身免疫疾病，包括但不限于類風濕性關節炎、骨關節炎、克羅恩氏病和其他炎性腸病和炎性腸胃疾病、以及全身性狼瘡紅斑；再灌注損傷；全身性炎癥反應綜合征，包括但不限于膿毒癥、燒傷、胰腺炎和成人呼吸窘迫綜合征；過敏性和皮膚病，包括但不限于遲發型過敏反應、牛皮癬、哮喘、濕疹、過敏性鼻炎和變應性結膜炎；心血管疾病，包括但不限于血脂過多、心肌梗塞、動脈粥樣硬化癥、動脈硬化癥和心瓣再狹窄；代謝疾病；神經疾病，包括但不限于阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、多發性硬化癥、動脈瘤和中風；移植排斥；癌癥和惡性疾病，包括但不限于結腸直腸癌和白血病；腎病，包括但不限于腎病綜合征和腎小球性腎炎；感染性疾病，包括但不限于艾滋病感染和神經病。上述Watson等人的文章(2002)公開了一些可用TACE抑制劑進行治療的疾病。
本發明的上下文中使用的術語“物質”、“化合物”和“磺酰胺”基本上具有相同的意思。
“C1-C6-烷基”指含1-6個碳原子的單價烷基基團。可以舉例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等等。類似地，“C1-C12-烷基”指含1-12個碳原子的單價烷基基團，包含“C1-C6-烷基”的基團和庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基，“C1-C10-烷基”指含1-10個碳原子單價烷基基團，“C1-C8-烷基”指含1-8個碳原子單價烷基基團，“C1-C5-烷基”指含1-5個碳原子單價烷基基團。
“雜烷基”指C1-C12-烷基，更好的是C1-C6-烷基，其中至少一個碳原子被雜原子(由O，N，S原子中選取)取代，包括2-甲氧基乙基。
“芳基”指含6-14個碳原子的不飽和的芳香碳環，可以是一個環(例如苯環)或者多環(例如萘環)。芳基包含苯基、萘基、菲基等等。
“C1-C6-烷基芳基”指含有C1-C6-烷基取代基的芳基基團，包括甲基苯基、乙基苯基等等。
“芳基C1-C6-烷基”指含有芳基取代基的C1-C6-烷基基團，包括芐基等等。
“雜芳基”指單環雜環芳香基團，或者二環、三環稠環雜環芳香基團。具體的雜芳基的例子包括任意取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-氧雜二唑基、1，2，4-氧雜二唑基、1，2，5-氧雜二唑基、1，3，4-氧雜二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、喹唑啉基、菲嚀基(pthalazinyl)、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、1，5-二氮雜萘基(napthyridinyl)、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、嘌啉基、喋啶基(pteridinyl)、咔唑基、夾氧雜蒽基或者苯并喹啉基。
“C1-C6-烷基雜芳基”指有C1-C6-烷基取代基的雜環芳基，包括甲基呋喃基等等。
“雜芳基C1-C6-烷基”指雜環芳基取代基的C1-C6-烷基，包括呋喃甲基等等。
“C2-C6-烯基”指烯基，優選具有2-6碳原子的至少有一個到兩個烯基不飽和位點的烯基基團，更優選的烯基基團包括乙烯基(-CH＝CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等等。
“C2-C6-烯基芳基”指含有C2-C6-烯基取代基的芳香基，包括乙烯基苯基等等。
“芳基C2-C6-烯基”指含有芳基取代基的C2-C6-烯基，包含苯基乙烯基等等。
“C2-C6-烯基雜芳基”指含有C2-C6-烯基取代基的雜芳香基，例如乙烯基吡啶基等等。
“雜芳基C2-C6-烯基”指含有雜芳基取代基的C2-C6-烯基，包含吡啶基乙烯基等等。
“C2-C6-炔基”指炔基，優選具有2-6碳原子的至少1-2個炔基不飽和位置，更適合的炔基基團包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
“C3-C8-環烷基”指含3-8個碳原子飽和碳環，可以是單環(例如環己基)或者是稠環(例如冰片基)，C3-C8-環烷基包括環戊基、環己基、冰片基等等。
“雜環烷基”依據上面的定義指C3-C8-環烷基，其中最多3個碳原子被從O、S、NR(R可以是氫或者甲基)選取的雜原子取代，雜環烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉基、四氫呋喃等等。
“C1-C6-烷基環烷基”指含有C1-C6烷基取代基的C3-C8-環烷基，包括甲基環戊基等等。
“環烷基C1-C6-烷基”指含有C3-C8-環烷基取代基的C1-C6-烷基，包括3-環戊基丙基等等。
“C1-C6-烷基雜環烷基”指含有C1-C6-烷基取代基的雜環烷基，包含1-甲基哌啶基等等。
“雜環烷基C1-C6-烷基”指含有雜環烷基取代基的C1-C6-烷基基團，包括4-甲基哌嗪基等等。
“羧基”指基團-C(O)OH。
“羧基C1-C6-烷基”指有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等等。
“酰基”指-C(O)R，其中R包括H、“C1-C12-烷基”，優選“C1-C6-烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基C1-C6-烷基”、“雜芳基C1-C6-烷基”、“C3-C8-環烷基C1-C6-烷基”或者“雜環烷基C1-C6-烷基”。
“酰基C1-C6-烷基”指含有酰基取代基的C1-C6-烷基，包括乙酰基、2-乙酰基乙基等等。
“酰基芳基”指含有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等等。
“酰氧基”指-OC(O)R，其中R包括氫、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷基C1-C6-烷基”。
“酰氧基C1-C6-烷基”指含有酰氧基取代基的C1-C6-烷基，包括丙酸乙酯等等。
“烷氧基”指-O-R基團，其中R包括“C1-C6-烷基“或者“芳基”或者“雜芳基”或者“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”。優選的烷氧基保括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“烷氧基C1-C6-烷基”指含有C1-C6-烷基取代基的烷氧基，包括甲氧基、甲氧乙基等等。
“烷氧基羰基”指-C(O)OR，其中R包含氫、“C1-C6-烷基”或者“芳基”或者“雜芳基”或者“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”或者“雜烷基”。
“烷氧基羰基C1-C6-烷基”指含有烷氧羰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(芐氧基羰基)乙基等等。
“氨基羰基”指-C(O)NRR’，其中R、R’獨立地包括氫，或C1-C6-烷基或者芳基或者雜芳基或者“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”，包括N-苯基甲酰胺。
“氨基羰基C1-C6-烷基”指含有氨基羰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-二甲基氨基羰基乙基、N-乙基乙酰胺、N，N-二乙基-乙酰胺等等。
“酰基氨基”指-NRC(O)R’，其中R、R’獨立地指氫，“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷基C1-C6-烷基”。
“酰基氨基C1-C6-烷基”指含有酰基氨基取代基的C1-C6-烷基，包括2-丙酰氨基乙基等等。
“脲基”指-NRC(O)NR’R”，其中R、R’、R”獨立地為氫、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜環芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷基C1-C6-烷基”，其中R’和R”以及和它們相連的氮原子可以任意形成3-8元的雜環烷環。
“脲基C1-C6-烷基”指含有酰脲取代基的C1-C6-烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等等。
“氨基甲酸酯”指-NRC(O)OR’基團，其中R、R’獨立地是氫、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜環芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷C1-C6-烷基”。
“氨基”指-NRR’基團，其中R、R’獨立地是氫，“C1-C6-烷基”或者“芳基”或者“雜芳基”或者“C1-C6-烷基芳基”或者“C1-C6-烷基雜芳基”，或者“環烷基”，或者“雜環烷基”，其中R與R’，以及與它們相連的氮原子可以任意的形成3-8元雜環烷環。
“氨基C1-C6-烷基”指含有氨基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等等。
“銨”指陽離子基團-N+RR’R”，其中R、R’、R”各自獨立地是“C1-C6-烷基”或者“C1-C6-烷基芳基”或者“C1-C6-烷基雜芳基”、或者“環烷基”或“雜環烷基”，R和R’以及與它們相連的氮原子可以任意形成3-8元的雜環烷環。
“C1-C6-烷基銨”指含有銨鹽取代基的C1-C6-烷基，包括1-乙基吡咯銨鹽等等。
“鹵素”指氟、氯、溴、碘原子。
“磺酰氧基”指-OSO2-R基團，其中R選自氫、“C1-C6-烷基”、鹵素取代的“C1-C6-烷基”如-OSO2-CF3基團、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜環芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷C1-C6-烷基”。
“磺酰氧基C1-C6-烷基”指含有磺酰氧基取代基的C1-C6-烷基，包括2-甲基磺酰氧乙基等等。
“磺酰基”指“-SO2-R”基團，其中R包括氫、芳基、雜芳基、“C1-C6-烷基”、鹵素取代的“C1-C6-烷基”(例如-SO2-CF3基團)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷基C1-C6-烷基”。
“磺酰基C1-C6-烷基”指含有磺酰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等等。
“亞磺酰基”指“-S(O)-R”基團，其中R選自氫、“C1-C6-烷基”、鹵素取代的“C1-C6-烷基”(例如-SO-CF3基團)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷基C1-C6-烷基”。
“亞磺酰基C1-C6-烷基”指含有亞磺酰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-甲基亞磺酰基乙基等等。
“硫烷基”指-S-R，其中R包括氫、“C1-C6-烷基”、鹵素取代的“C1-C6-烷基”(例如-SO-CF3基團)、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷基C1-C6-烷基”。優選的硫烷基基團包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“硫烷基C1-C6-烷基”指含有硫烷基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等等。
“磺酰基氨基”指-NRSO2-R’基團，其中R、R’獨立地包括氫、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷基C1-C6-烷基”。
“磺酰基氨基C1-C6-烷基”指含有磺酰基氨基取代基的C1-C6-烷基，包括2-乙基磺酰基氨基乙基等等。
“氨基磺酰基”指-SO2-NRR′，其中，R、R’獨立地包括氫、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6-烷基”或者“雜芳基C1-C6-烷基”、“芳基C2-C6-烯基”、“雜芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6-炔基”、“雜芳基C2-C6-炔基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷基C1-C6-烷基”。
“氨基磺酰基C1-C6-烷基”指含有氨基磺酰基取代基的C1-C6-烷基，包括2-環己基氨基磺酰乙基等等。
“取代的或未取代的”除非用個別取代基的定義另行限定，上面所列出來的基團，像“烯基”、“炔基”、“芳基”、“雜芳基”、“環烷基”、“雜環烷基”等基團可以任意被1-5個從“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“環烷基”、“雜環烷基”、“芳基C1-C6-烷基”、“雜芳基C1-C6-烷基”、“環烷基C1-C6-烷基”、“雜環烷基C1-C6-烷基”、“氨基”、“銨鹽”、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“芳基”、“氨基甲酸鹽”、“雜芳基”、“亞磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“鹵素”、“羧基”、三鹵素甲基、氰基、羥基、巰基、硝基等等中所選取的取代基所取代。
“藥學上可接受的鹽或復合物”指的是如下通式(I)所示的化合物的鹽或者復合物。這樣的鹽例子包括但不限于通式(I)所示的化合物與無機堿或有機堿，例如金屬陽離子(選自堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)、堿土金屬鹽(例如鈣或鎂))的鹽酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽以及與以下有機伯胺、仲胺或叔胺反應而得堿加成鹽。胺鹽可來自例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、嗎啉、N-Me-D-葡萄糖胺、N，N’-雙(苯甲基)-1，2-乙二胺、氨基丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基嗎啉、普魯卡因、哌啶、哌嗪等，都包括在本發明的范圍之內。
本發明的鹽也包括與無機酸(舉例來說，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)一起形成的酸加成鹽，和與有機酸(如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸鹽、安息香酸、單寧酸、撲酸、褐藻酸、多谷胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、萘二磺酸和多-半乳糖醛酸)形成的鹽，以及與堿性氨基酸如賴氨酸或精氨酸形成的鹽。
“藥物活性衍生物”指給接受者使用后，能直接或間接提供此處所揭示的活性的任何化合物。術語“間接”也包括通過內源性酶或代謝能被轉化為藥物活性形式的前體藥物。所述前體藥物包括活性藥物本身和化學掩蔽基團。例如，醇衍生物的掩蔽基團可以選自羧酸酯(例如乙酸酯、賴氨酸酯)或磷酸酯(例如磷酸單酯)。
“對映體過量”(縮寫為ee)指的是通過一種必要的對映體合成法，即一種涉及非外消旋起始材料和/或試劑的合成法或一種包含對映體選擇步驟的合成法獲得的產物，借此獲得一種過剩量至少約為52％的對映體。
此處所用的“干擾素”或“IFN”包括文獻中所定義的任一種分子，例如包括上述“發明背景”中提到的任何一種IFN。具體地，上述定義包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ。根據本發明，IFN最好是IFN-β。適合用于本發明的IFN-β可通過商業途徑獲得，例如
(Serono)、
(Biogen)或
(Schering)。
此處所用的術語“干擾素-β(或IFN-β)”包括成纖維干擾素及其鹽、功能性衍生物、變體、類似物和活性片段，特別是來自人源的那些，可由生物體液分離出來或通過DNA重組技術從原核或真核宿主細胞而得到。較佳地，IFN-β是重組干擾素β-1a。
適合用于本發明的IFN-β可通過商業途徑獲得，例如
(Serono)、
(Biogen)或
(Schering)。本發明最好使用人源干擾素。此處所用的術語干擾素包括其鹽、功能性衍生物、變體、類似物和活性片段。
(重組干擾素-β)是用干擾素治療多發性硬化癥(MS)的最新發展，代表了治療上的一個重要進步。
是從哺乳動物細胞系產生的干擾素(IFN)-β1a。已發現，每星期皮下給予干擾素β-1a有效治療復發-緩解型多發性硬化癥(RRMS)。干擾素β-1a對MS的長期病程有正面作用，經MRI測量，可減低復發次數和嚴重程度，減輕疾病負擔和疾病活躍性。
根據本發明，治療復發-緩解型多發性硬化癥所采用的IFN-β劑量取決于使用何種IFN-β。
根據本發明，當IFN是通過商業途徑購得的商標名稱是
的由大腸桿菌產生重組IFN-β1b時，最好每人每2天皮下給予劑量約250至300μg或者約8MIU至9.6MIU。
根據本發明，當IFN是通過商業途徑購得的商標名稱是
的由中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)產生重組IFN-β1a時，最好每人每周肌內給予1次劑量約30至33μg或者約6MIU至6.6MIU。
根據本發明，當IFN是通過商業途徑購得的商標名稱是
的由中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)產生重組IFN-β1a時，最好每人每周皮下給予3次劑量約22至44μg或者約6MIU至12MIU。
本發明的化合物也包括其藥學上可接受的鹽。優選的通式(I)的藥學上可接受的鹽是與藥學上可接受的酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
已發現，本發明的化合物是包括MMP-12在內的基質金屬蛋白酶的調節劑。當基質金屬蛋白酶被本發明的化合物抑制時，被抑制的MMP(s)無法發揮其酶解、生物和/或藥理學方面的作用。
已發現，本發明的化合物是TACE活性或功能的調節劑。
因此，本發明的化合物可用于治療或預防自身免疫疾病和/或炎癥疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、中風、癌癥和惡性疾病、呼吸系統疾病、代謝疾病、過敏性皮膚疾病、早產、子宮內膜異位和纖維化。
在一個實施方式中，本發明提供了通式(I)的衍生物
式中 R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、鹵素、可任選地取代的C1-C6烷基、可任選地取代的C2-C6烯基、可任選地取代的C2-C6炔基、可任選地取代的烷氧基(包括甲氧基)、可任選地取代的芳基、可任選地取代的雜芳基、可任選地取代的C3-C8環烷基、可任選地取代的雜環烷基、可任選地取代的磺酰基、可任選地取代的氨基磺酰基、可任選地取代的磺酰基氨基、可任選地取代的氨基羰基、可任選地取代的酰基氨基、可任選地取代的氨基和可任選地取代的羥基； R5、R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地選自H、可任選地取代的C1-C6烷基、可任選地取代的C2-C6烯基、可任選地取代的C2-C6炔基、可任選地取代的C3-C8環烷基、可任選地取代的雜環烷基、可任選地取代的芳基和可任選地取代的雜芳基； R11和R12各自獨立地選自H、可任選地取代的C1-C6烷基、可任選地取代的C2-C6烯基、可任選地取代的C2-C6炔基、可任選地取代的C3-C8環烷基、可任選地取代的雜環烷基、可任選地取代的芳基和可任選地取代的雜芳基；或者R11和R12一起形成可任選地取代的C3-C8環烷基或可任選地取代的雜環烷基； R13選自H、可任選地取代的C1-C6烷基、可任選地取代的C2-C6烯基、可任選地取代的C2-C6炔基、可任選地取代的C3-C8環烷基、可任選地取代的雜環烷基、可任選地取代的芳基和可任選地取代的雜芳基；或者R11(或R12)與R13一起形成可任選地取代的C3-C8環烷基或可任選地取代的雜環烷基； R14選自H；可任選地取代的C1-C6烷基，包括戊基；可任選地取代的C2-C6烯基；可任選地取代的C2-C6炔基；可任選地取代的C3-C6環烷基，包括環丙基(例如1-環丙基)；可任選地取代的雜環烷基，包括可任選地取代的二氧戊環(包括2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)；可任選地取代的芳基；可任選地取代的雜芳基，包括可任選地取代的噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、可任選地取代的嘧啶基(例如嘧啶-5-基)、可任選地取代的吡啶基(例如吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基)；可任選地取代的芳基C1-C6烷基，包括可任選地取代的苯基C1-C6烷基，如苯基乙基(例如2-苯基乙基)；可任選地取代的雜芳基C1-C6烷基；可任選地取代的C3-C6環烷基C1-C6烷基和可任選地取代的雜環烷基C1-C6烷基，包括可任選地取代的嗎啉C1-C6烷基，如嗎啉丙基(例如2-嗎啉代-2-丙基)；或者R13和R14一起形成可任選地取代的C3-C8環烷基或可任選地取代的雜環烷基； n是選自0和1的整數； 和其幾何異構體，其作為對映異構體、非對映異構體、互變異構體、外消旋形式的光學活性形式，以及其藥學上可接受的鹽。
在第一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12是氫，R13和R14如下所定義。在該優選實施方式中，化合物用以下通式(Ia)限定
式中 R2和R3各自獨立地選自 -氫， -鹵素， -直鏈或支鏈C1-C6烷基，任選地用一或多個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、苯氧基組成的組， -直鏈或支鏈C1-C6烷氧基， -苯基，任選地用一或多個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷基組成的組， -苯基-直鏈或支鏈C1-C6烷基，所述苯基任選地用一或多個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷基組成的組， -3至6元雜環基團，所述基團具有至少一個選自氧、氮和硫的雜原子； R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基； R14選自 -直鏈或支鏈C1-C8烷基，任選地用一或多個鹵素原子和/或羥基取代，所述C1-C8烷基的烷基鏈任選地含有一或多個不飽和C-C鍵或含有一或多個氧或硫原子， -C3-C8環烷基，任選地用羧基或直鏈或支鏈C1-C4烷氧基羰基取代， -苯基， -苯基-直鏈或支鏈C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地含有一個氧原子， -雜環基或雜環烷基，選自由1，3-二氧戊環；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環；噻吩；1-甲基-1-嗎啉代-4-基乙基；嘧啶；吡啶，所述吡啶任選地用羥基或C1-C6烷氧基取代；吡啶基-直鏈或支鏈C1-C4烷基；哌啶，所述哌啶任選地用苯基-C1-C4烷基取代；呋喃；四氫呋喃；2-四氫呋喃-2-基乙基；吡咯烷N-羧酸；C1-C4直鏈或支鏈N-烷氧基羰基吡咯烷-2-基；四氫吡喃；或 R13和R14一起形成C3-C8環烷基； n是選自0和1的整數； 和其幾何異構體，其作為對映異構體、非對映異構體、互變異構體、外消旋形式的光學活性形式，以及其藥學上可接受的鹽。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H和可任選地取代的烷氧基，包括甲氧基。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中R1和R4是H；R2和R3各自獨立地選自H和可任選地取代的烷氧基，包括甲氧基。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10是H。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中R11和R12是H。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中R13是H。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13是H；R2和R4各自獨立地選自H和可任選地取代的烷氧基，包括甲氧基；R14和n如說明書中所定義。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中R14選自可任選地取代的C1-C6烷基；可任選地取代的C2-C6烯基；可任選地取代的C2-C6炔基；可任選地取代的C3-C6環烷基；可任選地取代的雜環烷基；可任選地取代的芳基C1-C6烷基；可任選地取代的雜芳基C1-C6烷基；可任選地取代的C3-C6環烷基C1-C6烷基和可任選地取代的雜環烷基C1-C6烷基。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中R14選自可任選地取代的芳基和可任選地取代的雜芳基。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中n是0。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(I)所示的衍生物，其中n是1。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R2和R3各自獨立地選自H和烷氧基。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R13是H。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R13是H；R2選H和烷氧基；R14和n如第一優選實施例中所定義。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R14選自苯基和雜環基或雜環烷基，所述雜環基或雜環烷基選自由以下基團組成的組1，3-二氧戊環、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環、噻吩、1-甲基-1-嗎啉代-4-基乙基、嘧啶、吡啶(所述吡啶可任選地用羥基或C1-C6烷氧基取代)、吡啶基-直鏈或支鏈C1-C4烷基、哌啶(所述哌啶可任選地用苯基-C1-C4烷基取代)、呋喃、四氫呋喃、2-四氫呋喃-2-基乙基、吡咯烷N-羧酸、C1-C4直鏈或支鏈N-烷氧基羰基吡咯烷-2-基、四氫吡喃。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，R14是直鏈或支鏈C1-C8烷基，可任選地用一或多個鹵素原子和/或羥基取代，所述C1-C8烷基任選地含有一或多個不飽和C-C鍵或者烷基鏈中含有一或多個氧或硫原子。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，R14是C3-C8環烷基，可任選地用羧基或直鏈或支鏈C1-C4烷氧基羰基取代。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，R14是苯基或苯基-直鏈或支鏈C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地含有一個氧原子。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，R14是雜環基或雜環烷基，所述雜環基或雜環烷基選自由以下基團組成的組1，3-二氧戊環、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環、噻吩、1-甲基-1-嗎啉代-4-基乙基、嘧啶、吡啶(所述吡啶可任選地用羥基或C1-C6烷氧基取代)、吡啶基-直鏈或支鏈C1-C4烷基、哌啶(所述哌啶可任選地用苯基-C1-C4烷基取代)、呋喃、四氫呋喃、2-四氫呋喃-2-基乙基、吡咯烷N-羧酸、C1-C4直鏈或支鏈N-烷氧基羰基吡咯烷-2-基、四氫吡喃。
在另一優選實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R13和R14一起形成環戊基。
在上述優選實施實式中 -鹵素最好是氟、氯或溴； -直鏈或支鏈C1-C8烷基，較佳是C7烷基，更好是C8烷基(可任選地用一或多個鹵素原子和/或羥基取代)、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、苯氧基，所述C1-C8烷基任選地含有一或多個不飽和C-C鍵或者烷基鏈中含有一或多個氧或硫原子，優選地是甲基、乙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、仲戊基、三氟甲基、3，3，3-三氟丙基、2-甲基-庚-4-炔-2-基、1，1-二甲基-己基、2-羥基乙基； -直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，較佳是甲氧基、丙氧基、異丙氧基； -苯基，可任選地用一或多個選自由鹵素、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷基組成的組內的基團取代，較佳是4-氟苯基、3-羥基苯基； -苯基-直鏈或支鏈C1-C6烷基，所述苯基可任選地用一或多個選自由鹵素、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷基組成的組內的基團取代，所述C1-C6烷基任選地含有一個氧原子，較佳地是2-苯基乙基、2-苯基-1，1-二甲基-乙基、芐氧基甲基； -3-6元雜環基，具有至少一個選自氧、氮和硫的雜原子，較佳地是1，3-二氧戊環、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1-甲基-1-嗎啉代-4-基乙基、嘧啶-5-基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-吡啶-3-基-乙基、N-芐基-哌啶-4-基、3-呋喃基、四氫呋喃-2-基、2-四氫呋喃-2-基乙基、1，3-二氧戊環、N-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基、4-四氫吡喃-基； -C3-C8環烷基，可任選地用羧基或直鏈或支鏈C1-C4烷氧基羰基取代，較佳地是環戊基、環丙基、甲氧基羰基環丙基。
在最優選的實施方式中，本發明提供通式(Ia)所示的衍生物，其中R14是2，2-二甲基-1，3-二氧戊環，更好是R13是氫，最好是R2和R3是甲氧基。示范性化合物是N-{2-[(6，7-二-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺。
本發明的化合物特別包括選自以下組內的那些 N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]-3-苯基丙基}-N-羥基甲酰胺； N-{2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]己基}-N-羥基甲酰胺； N-[1-環丙基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺； N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(2-噻吩基)乙基]-N-羥基甲酰胺； N-{1-[(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)甲基]-3-苯基丙基}-N-羥基甲酰胺； N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(3-噻吩基)乙基]-N-羥基甲酰胺； N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]-2-甲基-2-嗎啉-4-基丙基}-N-羥基甲酰胺； N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-嘧啶-5-基乙基]-N-羥基甲酰胺； N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]-N-羥基甲酰胺； N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]-N-羥基甲酰胺鹽酸鹽； N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-苯基丙基)-N-羥基甲酰胺； N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-N-羥基甲酰胺； N-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{1-環戊基-2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺； N-{1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2，2-二甲基丙基)-N-羥基甲酰胺； N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環戊基乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{(1R)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{(1S)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-((1S，2S)-1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2，3-二羥基丙基)-N-羥基甲酰胺； N-(1-環戊基-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺； N-羥基-N-((1S)-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺； N-(1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺； N-{(1S)-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-[2，2-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)庚-4-炔-1-基]-N-羥基甲酰胺； N-[2，2-二甲基-3-苯基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)丙基]-N-羥基甲酰胺； N-羥基-N-((1R)-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺； N-羥基-N-[1-{[(7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-(四氫呋喃-2-基)丙基]甲酰胺； N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺； N-(2-乙基-1-{[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丁基)-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺； N-[2-乙基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)丁基]-N-羥基甲酰胺； N-(2-乙基-1-{[(7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丁基)-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-甲基丙基)-N-羥基甲酰胺； N-(3，3-二甲基-1-{[(7-丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丁基)-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺； N-[3，3-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)丁基]-N-羥基甲酰胺； (2RS)-2-{(1SR)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)sul-fonyl]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 N-羥基-N-{(1S)-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}甲酰胺； (2RS)-2-{(1RS)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 N-羥基-N-(1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺； N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-羥基丙基)-N-羥基甲酰胺； N-[2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(羥基甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺； N-[1-({[7-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)-2-甲基丙基]-N-羥基甲酰胺； N-羥基-N-(1-{[(7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-甲基丁基)甲酰胺； N-[2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(3-呋喃基)乙基]-N-羥基甲酰胺； N-{1-(1-芐基哌啶-4-基)-2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-[1-{[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-(甲硫基)丙基]-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-甲基丁基)-N-羥基甲酰胺； N-{2-[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1，1-二甲基乙基}-N-羥基甲酰胺； N-(2-(芐氧基)-1-{[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}乙基)-N-羥基甲酰胺； N-(2-(芐氧基)-1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}乙基)-N-羥基甲酰胺； N-[2-(芐氧基)-1-({[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺； N-{1-環戊基-2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-[2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(苯氧基甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}環戊基)-N-羥基甲酰胺； N-[2，2-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)庚基]-N-羥基甲酰胺； N-{2-[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環pent基乙基}-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2，2-二甲基丙基)-N-羥基甲酰胺； N-[2-[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-N-羥基甲酰胺； 2-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)-氨基]乙基}環丙烷羧酸乙酯 N-(1-環戊基-2-{[7-(3-噻吩基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺； N-{1-環戊基-2-[(7-苯基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-(1-環戊基-2-{[7-(3-羥基苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺； 2-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}環丙烷羧酸酯； N-[1-環丙基-2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺； N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環戊基乙基}-N-羥基甲酰胺； N-(1-環丙基-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺； N-(1-環丙基-2-{[7-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-4，4，4-三氟丁基)-N-羥基甲酰胺； N-{1-環戊基-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{1-環戊基-2-[(7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{1-環戊基-2-[(7-吡啶-4-基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{1-環戊基-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{1-環戊基-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-(1-環戊基-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺； N-(1-環丙基-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺； N-{1-環丙基-2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-{1-環丙基-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺； N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-吡啶-3-基丙基)-N-羥基甲酰胺。
在另一實施方式中，本發明提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物作為藥物的用途。
在另一實施方式中，本發明提供含有至少一種本發明化合物和其藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
在另一實施方式中，本發明提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物在制備用于預防和/或治療以下疾病的藥物中的用途自身免疫疾病、炎癥疾病、中風、心血管疾病、神經退化性疾病、癌癥和惡性疾病、代謝疾病、過敏性皮膚疾病、呼吸系統疾病和纖維化，包括多發性硬化癥、炎性腸病、關節炎、牛皮癬、哮喘、肺氣腫、早產、子宮內膜異位、慢性阻塞性肺部疾病、肝、肺和胰腺纖維化、皮膚纖維化和肝臟纖維化。
在又一實施方式中，本發明提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物在制備用于預防和/或治療炎性腸病、多發性硬化癥、骨關節炎和類風濕性關節炎的藥物中的用途。
在再一實施方式中，本發明提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物在制備用于預防和/或治療哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺部疾病的藥物中的用途。
在再一實施方式中，本發明提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物在制備用于預防和/或治療肺、胰腺、皮膚和肝的纖維化的藥物中的用途。
在再一實施方式中，本發明提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物在制備用于預防和/或治療癌癥或惡性疾病的藥物中的用途。
在再一實施方式中，本發明提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物在調節，特別是抑制基質金屬蛋白酶的活性中的用途。尤其是，本發明的該用途用于所述基質金屬蛋白酶是MMP-12的情形。
在另一實施方式中，本發明的化合物是金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9和/或MMP-12相對于MMP-1的選擇抑制劑。
在另一實施方式中，本發明提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物在調節，特別是抑制TACE的活性中的用途。優選地，本發明的化合物是TACE相對于MMP-1的選擇抑制劑。
在另一實施方式中，本發明提供通式(I)所示的磺酰胺衍生物在體外調節基質金屬蛋白酶或TACE中的用途。
在另一實施方式中，本發明提供治療和/或預防疾病的方法，所述方法包括把通式(I)所示的化合物給予有需要的病人，其中所述疾病選自自身免疫疾病、炎癥疾病、中風、心血管疾病、神經退化性疾病、癌癥和惡性疾病、代謝疾病、過敏和皮膚疾病、呼吸系統疾病和纖維化，包括多發性硬化癥、炎性腸病、關節炎、牛皮癬、哮喘、肺氣腫、早產、子宮內膜異位、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肝、胰腺、皮膚和肺纖維化。
本發明另外的一個具體實施方式
在于提供一種制備通式(I)所示的磺酰胺衍生物的方法，包括通式(II)的化合物與通式(FA)的甲酰化劑的反應步驟
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如說明書中所定義，LG1是離去基團，如-OH、-OAc、-OPiv、-OCH2CN、-OCH2CF3、-OPh和-OPfp。
本發明另外的一個具體實施方式
在于提供一種制備通式(I)所示的磺酰胺衍生物的方法，包括形成通式(II)的化合物的步驟。形成通式(II)的化合物的優選途徑將在下文的具體實施例中描述。
本發明的再一個具體實施方式
在于提供一種制備通式(I)所示的磺酰胺衍生物的方法，包括形成通式(II)的化合物的步驟，其中通式(II)的化合物是由通式(III)的化合物與羥胺反應而得到的
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如說明書中所定義。
在另一實施方式中，本發明提供通式(II)所示的化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如說明書中所定義。
在又一實施方式中，本發明的通式(II)所示的化合物選自以下組內 1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-4-苯基丁烷-2-胺； 2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-N-羥基乙胺； 1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基庚烷-2-胺； 1-環丙基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基乙胺； 2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-(2-噻吩基)乙胺； 1-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)-N-羥基-4-苯基丁烷-2-胺； 2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-(3-噻吩基)乙胺； 1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-3-甲基-3-嗎啉-4-基丁烷-2-胺； 2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-嘧啶-2-基乙胺； 2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-吡啶-3-基乙胺； 1-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-N-羥基-4-苯基丁烷-2-胺； 2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙胺； 2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-N-羥基乙胺. 在另一實施方式中，本發明提供通式(III)所示的化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14和n如說明書中所定義，條件是通式(III)所示的化合物不是1，2，3，4-四氫-2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基]-異喹啉。
在又一實施方式中，本發明的通式(III)所示的化合物選自以下組內 2-{[4-苯基丁-1-烯-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-({2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙烯基}磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-[庚-1-烯-1-基磺酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-{[2-環丙基乙烯基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-{[2-(2-噻吩基)乙烯基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-{[4-苯基丁-1-烯-1-基]磺酰基}異吲哚； 2-{[2-(3-噻吩基)乙烯基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-{[3-甲基-3-嗎啉-4-基丁-1-烯-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-{[2-嘧啶-2-基乙烯基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-{[2-吡啶-3-基乙烯基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉； 6，7-二甲氧基-2-{[4-苯基丁-1-烯-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉； 2-({2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙烯基}磺酰基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
在另一實施方式中，本發明提供通式(VI)所示的化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如說明書中所定義，條件是通式(VI)所示的化合物不是2，3-二氫-2-[(2-羥基乙基)磺酰基]-1，1，3，3-四甲基-1H-異吲哚。
在又一實施方式中，本發明的通式(VI)所示的化合物選自以下組內 1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)庚-2-醇； 1-環丙基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)乙醇； 1-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)-4-苯基丁-2-醇； 2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇； 2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙醇。
在另一實施方式中，本發明提供通式(VIII)所示的化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和n如說明書中所定義，條件是通式(VIII)所示的化合物不是2-[[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]磺酰基]-2，3-二氫-1H-異吲哚，也不是1，2，3，4-四氫-2-[(2-氧代-2-苯基乙基)磺酰基]-異喹啉。
在又一實施方式中，本發明的通式(VIII)所示的化合物選自以下組內 1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)庚-2-酮； 1-環丙基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)乙酮； 1-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)-4-苯基丁-2-酮； 2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮； 2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙酮。
在另一實施方式中，本發明提供通式(IX)所示的化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和n如說明書中所定義。
在又一實施方式中，本發明的通式(IX)所示的化合物選自以下組內 1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)庚-2-酮肟； 1-環丙基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)乙酮肟； 1-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)-4-苯基丁-2-酮肟； 2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮肟； 2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙酮肟。
本發明的化合物按照Advanced Chemistry Development Inc.，ACD/Labs(7.00版)的“ACD/命名”程序所使用的標準來進行命名的。
通式(I)所示的化合物用于治療和/或預防自身免疫疾病、炎癥疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、中風、癌癥和惡性疾病、過敏和皮膚疾病、代謝疾病、呼吸系統疾病、早產、子宮內膜異位和纖維化，包括多發性硬化癥、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癬、肝纖維化和肺纖維化。
在另一個實施方式中，本發明的化合物可單獨用于治療自身免疫疾病，尤其是脫髓鞘疾病，例如多發性硬化，或與聯合藥物(co-agent)聯用治療自身免疫性疾病，其中，所述的聯合藥物是選自如下的化合物 (a)干擾素如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干擾素，通過皮下、肌內或口服途徑給藥，優選的是干擾素-β； (b)格拉替雷(Glatiramer)如醋酸鹽形式； (c)免疫抑制劑它們任選地具有抗增殖/抗腫瘤活性，如米托蒽醌(mitoxantrone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、咪唑硫嘌呤、環磷酰胺、或類固醇如甲基強的松龍(methylprednisolone)、強的松(prednisone)或地塞米松，或類固醇分泌劑如ACTH； (d)腺甙脫氨酶抑制劑如克拉曲濱(Cladribine)； (e)VCAM-1表達抑制劑或其配體的拮抗劑如α4/β1整聯蛋白VLA-4和/或α4-β7整聯蛋白的拮抗劑，如natalizumab(ANTEGRENO)。
以下描述其他聯合藥物，如抗炎劑(特別是用于神經脫髓鞘病如多發性硬化) 另一抗炎劑是WO-02080897所描述的Teriflunomide。
另一抗炎劑是EP-627406、WO 2004/028521和WO 2004/089341所描述的Fingolimod。
另一抗炎劑是WO 99/55678所描述的Laquinimod。
另一抗炎劑是WO 0228866所描述的Tensirolimus。
另一抗炎劑是WO 9848802所描述的Xaliprodene。
另一抗炎劑是WO 03/068230所描述的Deskar Pirfenidone。
另一抗炎劑是WO 01/47920所描述的如下的苯并噻唑衍生物。
另一抗炎劑是WO 03070711描述的如下的羥肟酸衍生物。
另一抗炎劑是WO-2004043965描述的MLN3897。
另一抗炎劑是WO 9967230描述的CDP323。
另一抗炎劑是WO 01/45698描述的Simvastatin。
另一抗炎劑是US-5540938描述的Fampridine。
根據本發明的化合物還包括其互變異構體、、其幾何異構體，其作為對映異構體、非對映異構體、外消旋形式的光學活性形式，以及其藥學上可接受的鹽。
本發明中作為實施例的衍生物，可以采用以下的通用方法和程序從易于得到的起始物制備。可以理解，雖然提供了典型的或優選的實驗條件(即反應溫度、時間、試劑的摩爾數、溶劑等)，其它的實驗條件除非另有說明也可以使用。最佳反應條件可以隨不同的反應物或試劑而有所不同，但是這些條件可以由本領域的技術人員采用常規的優化方法確定。
本發明的化合物，在作為藥物使用時，通常是以藥物組合物的形式給藥。因此，含有本發明化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物也包括在本發明的范圍。本技術領域的技術人員知悉所有適合制成藥物組合物的這種載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的化合物，和常用的佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑制成藥物組合物的形式及其單位劑型，并且以這種形式可以用作固體如片劑或填充膠囊或液體如溶液、懸濁液、乳液、酏劑或用它來填充的膠囊，都用于口服使用；或以無菌注射溶液的形式供注射使用(包括皮下使用)。這些藥物組合物及其單位劑型可以包含常用比例的成分，含有或不含有附加的活性化合物或組分，并且這種單位劑型可以含有任何適宜的與想要使用的單日劑量范圍相當的有效劑量的活性成分。
含有本發明化合物的藥物組合物可以按照藥學領域熟知的方式制備，并且含有至少一種活性化合物。通常，本發明的化合物采用藥學有效的劑量使用。該化合物的實際給藥量常常可以由醫生根據有關情況確定，這些情況包括需要處理的病況、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、年齡、體重以及病人的個體反應、病人癥狀的嚴重程度等。
本發明的藥物組合物可以通過多種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈、肌肉和鼻腔。口服給藥的組合物可以采用大包裝液體溶液、懸浮液或大包裝藥粉的形式。然而，更普遍地，該組合物是以單位劑型存在以便精確給藥。“單位劑型”指在物理上分開的單位，適于給人或其它哺乳動物單一劑量使用，每個單位含有計算好了能夠產生預期治療效果的預先確定量的活性物質和適合的藥學上的賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預裝的、預先測定的安瓿或注射劑，或固體組合物的丸劑、片劑、膠囊等。在這樣的組合物中，本發明的衍生物通常為小量成分(約0.1-50重量％，優選大約1-40％)，其余為不同的載藥媒介或載體和有助于形成預期劑型的加工助劑。
適合口服給藥的液體劑型可以包括適合的水相或非水相載體，含緩沖液、懸浮劑和分散劑、色素和增味劑等。固體劑型可以包括，例如，任何下列成分，或具有類似性質的化合物，粘合劑諸如微晶纖維素、黃芪膠或明膠；賦形劑諸如淀粉或半乳糖，分散劑如褐藻酸，Primogel或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或增味劑如薄荷、甲基水揚酸或桔子香精。
注射用組合物通常是基于注射用無菌鹽水或磷酸緩沖液鹽或其它現有技術已知的注射用載體。如上所述，通式(I)的磺酰胺衍生物在這樣的組合物中，常常是小量成分，通常約為0.05-10重量％，其余為注射用載體等。
上述用于口服或注射組合物的成分只是代表性的。進一步的材料和加工技術等見Part 5 of Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th Edition，2000，Marck PublishingCompany，Easton，Pennsylvania所述，結合在此作為參考。
本發明的化合物也可以持續釋放的形式給藥或從持續釋放藥物輸送系統給藥。代表性的持續釋放材料的敘述也可見上述Remington’s Pharma-ceutical Sciences。
本發明化合物的合成 通式(I)的新穎的衍生物，可以幾種合成方法從容易得到的原料開始制備得到，可采用液相和固相化學流程。以下，將描述一些合成途徑的例子。
aq(水)，hr(小時)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，min.(分)，mm(毫米)，mmol(毫摩爾)，mM(毫摩爾)，M(摩爾)，m.p.(熔點)，eq(當量)，ml(毫升)，μl(微升)，pet.ether(石油醚)，Ac(乙酰基)，ACN(乙腈)，Bu(丁基)，cHex(環己烷)，DCM(二氯甲烷)，DIEA(二異丙基乙胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亞砜)，ESI(電噴離子化)，Et(乙基)，HPLC(高效液相色譜)，iPr(異丙基)，Kg(千克)，LC(液相色譜)，LDA(二異丙酰胺鋰)，LiHMDS(雙(三甲硅基)酰胺鋰)，Me(甲基)，MS(質譜)，MTBE(甲基叔丁醚)，NMR(核磁共振)，Piv(三甲基乙酰)，Pfp(五氟苯基)，RT(室溫)，Rt(保留時間)，TEA(三乙胺)，THF(四氫呋喃)，TLC(薄層色譜法)，UV(紫外線)。
合成方法 總的來說，通式(I)所示的化合物可通過通式(II)所示的化合物甲酰化得到，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如上所限定(見以下流程
圖1)。
在以下實施例中給出了所述甲酰化的一般流程。甲酰化劑(FA)的使用是本領域的技術人員所熟知的，其中，LG1是離去基團，如-OH、-OAc、-OPiv、-OCH2CN、-OCH2CF3、-OPh和-OPfp。例如，可以通過甲酸和乙酐的反應得到甲酰化劑。
流程圖1
制備通式(II)所示的化合物的較佳的合成途徑是在0℃-100℃之間，在一合適的溶劑如THF中，使羥胺與通式(III)所示的化合物反應，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14和n如上所限定(見以下流程圖2)。當R12是氫原子時，通式(III)所示的化合物可以經通式(V)所示的羰基衍生物和通式(IV)所示的磺酰胺反應得到，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14和n如上所限定。
較佳的條件是用堿如LiHMDS、LDA或BuLi使通式(IV)的磺酰胺脫保護，然后在一合適的溶劑如THF中與氯磷酸酯如氯磷酸二乙酯和通式(V)所示的羰基衍生物如3-苯基丙醛進行反應。
流程圖2
制備如通式(II)所示的化合物的其它途徑將在以下流程圖3中描述。
第一種途徑是在堿性條件如LiHMDS存在下和合適的溶劑如THF中，使通式(V)所示的羰基衍生物與通式(IV)的磺酰胺反應而生成通式(VI)所示的乙醇，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如上所限定。接著，在添加劑如堿(三乙胺，DIEA)存在或不存在的條件下，在有或沒有活性物如MsCl，TsCl或Tf2O存在下進行消除反應，將通式(VI)所示的乙醇轉化為通式(III)所示的化合物，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14和n如上所限定，R12是氫原子。然后，通式(III)所示的化合物可被轉化成如上所述的通式(II)所示的化合物。
另一種途徑是通過把羥基部分轉化成離去基團如甲磺酰基或甲苯磺酰基部分，再在一合適的溶劑如THF中置換羥胺，從而把通式(VI)所示的乙醇轉化成通式(II)的化合物，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如上所限定。
制備通式(II)所示的化合物的另一途徑可采用上述提到的預先質子化了的通式(IV)的磺酰胺和通式(VII)所示的酯為起始材料進行反應，得到通式(VIII)所示的酮，其中在式(VII)中，R是C1-C6烷基或C3-C8環烷基或芐基，R14如上所限定，在式(VIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和n如上所限定(見以下流程圖3)。接著，通式(VIII)所示的酮可與羥胺反應后轉化成如通式(IX)所示的肟，式中，R1、R2、R3、R4R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14和n如上所限定。使用合適的還原劑，可將上述通式(IX)的肟還原成通式(II)所示的化合物。或者，使用合適的還原劑，將通式(VIII)所示的酮還原成通式(VI)所示的乙醇，后者再還原成如上所述的通式(II)所示的化合物，其中在通式(VI)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和n如上所限定。
流程圖3
通式(IV)的中間體可在本領域技術人員熟知的條件(見下面的流程圖4)下由通式(X)所示的化合物與通式(XI)的磺酰氯反應得到，式(X)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和n如上所限定，式(XI)中R11和R12如上所限定。制備通式(IV)的化合物的另一途徑可以由通式(XII)的胺和通式(XI)的磺酰氯衍生物反應開始，以得到通式(XIII)所示的磺酰胺衍生物，其中，式(XII)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如上所限定；通式(XI)中的R11和R12如上所限定，在通式(XIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12和n如上所限定。接下來，在酸性條件下如劉易斯酸，通式(XIII)所示的磺酰胺衍生物在通式(XIV)所示的羰基衍生物(或羰基衍生物的前體，如乙縮醛)進行環化，得到如通式(IV)所示的化合物，式中，R1、R2、R3、R4、R5，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n如上所限定(Shin 等，Tetrahedron Lett.2001，42，6251-6253)。
流程圖4
通式(V)、(VII)、(X)、(XI)和(XII)的中間體可在市場上購買或由本領域的技術人員知悉的條件制備。例如，通式(X)的中間體可用在Cho 等，2005，Bioorg.Med.Chem.Lett.，185-189 or in Bailey et al.，1973，J.Med.Chem.，151-156.中描述的方法制備。
根據另外的通用方法，使用本領域的技術人員熟知的合適的互換技術，通式(I)的化合物可轉化成通式(I)的其他化合物。或者，使用本領域技術人員熟知的互換技術，通式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VIII)和(IX)的任意化合物都可以各自轉換成通式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VIII)和(IX)的其他任意化合物。
是否分離通式II、III、IV、VI、VIII和IX所示的中間體都可制備通式(I)的化合物。通式(I)的化合物的較佳合成方法是以通式(IV)的化合物為起始化合物，使用這樣化合物的優點是合成通式(I)的化合物不需要分離以下實施例(流程圖2)所述的中間體。
通式(I)的化合物以及通式(II)和(VI)的前體包含至少一個手性中心，本發明的各個具體實施例揭示了它們所有各個光學活性形式及其組合以及它們相應的消旋物。在上述流程圖中，特別是流程1和2中描述的方法，在有附加手性中心的情況下，得到了通式(I)的化合物以及通式(II)和(VI)的前體，它們是外消旋形式或非對映異構體混合物。使用本領域技術人員熟知的方法可從立體異構體混合物中得到純的立體異構體，例如，通過手性HPLC分離對映體或通過結晶和/或色譜法分離非對映異構體混合物。或者，對映體混合物的分離可以通過形成具有方便的光學活性輔助部分的非對映異構體衍生物，接著分離形成的非對映異構體，最后裂解手性輔助物而實現。
如果上述一般合成方法對于通式(I)的化合物和/或合成通式(I)化合物所必需的中間體不適用，本領域的技術人員要采取其他已知的合適的制備方法。總之，對于任何一個個別通式(I)的化合物的合成路線都依賴于其自身的取代基和必需中間體的易得程度，本領域的普通技術人員可以理解這些因素。對于保護和去保護的方法，參見PhilipJ.Kocienski，in“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994 and，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley Interscience，3rd Edition 1999。本領域的技術人員應當認識到，某些反應最好在遮蔽或保護分子上潛在的反應官能度時才進行，從而避免副反應和/或提高反應得率。保護基團的例子可參見上述的Philip J.Kocienski，1994above and in Greene 等，1999。特定反應是否需要和如何選擇保護基已為本領域的技術人員所熟悉，這取決于待保護的官能團(羥基、氨基、羧基等等)本身，該取代基上的分子結構和穩定性是反應條件的一部分。
本發明的化合物可以由通過從適合溶劑中蒸發來結晶的方法而和溶劑分子分離。藥學上可接受通式(I)的化合物的酸加成鹽，其含有堿性中心，可以通過常規方法制備得到。例如，游離堿的溶液可以無溶劑或者在合適溶劑中用合適酸處理，所產生的鹽可以過濾或者在真空下蒸去反應溶劑得到。藥學上可接受堿加成鹽可以由相似的方式通過用合適的堿處理通式(I)化合物的溶液得到。兩種鹽都可以使用離子交換樹脂技術形成或者轉化。
下面是對本發明采用一些實施例進行闡述，但是這些闡述不能視為對本發明范圍的限制。
本發明使用的以下的市售試劑 1，2，3，4-四氫異喹啉(Fluka)、二異丙基乙胺或DIEA(Fluka)、甲烷磺酰氯(Aldrich)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰或LiHMDS(Aldrich)、氯磷酸二乙酯(Aldrich)、3-苯基丙醛(Aldrich)、羥胺或NH2OH(Fluka)、乙酐(Fluka)、2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛(Interchim)、己醛(Aldrich)、環丙烷甲醛(Aldrich)、2-噻吩甲醛(Fluka)、異二氫吲哚(Aldrich)、3-噻吩甲醛(Aldrich)、2-甲基-2-嗎啉丙醛(Bionet)、5-嘧啶甲醛(Apollo)、3-嘧啶甲醛(Fluka)、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(Aldrich)、6-甲氧基-3-嘧啶甲醛(Aldrich)、氨基乙醛縮二甲醇(Aldrich)、1-芐基-哌啶-4-甲醛(J&W Pharmlab)、芐氧基乙醛(Aldrich)、三氟化硼二乙醚絡合物(Aldrich)、7-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(Arch)、4-氯苯乙胺(Aldrich)、環戊烷甲醛(Aldrich)、環戊酮(Fluka)、3，3-二甲基丁醛(Fluka)、3，4-二氯乙烯乙胺(Acros)、2-乙基丁醛(Aldrich)，異丁酸乙酯(Aldrich)、2-甲酰基1-環丙烷羧酸乙酯(Aldrich)、5-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(Astatech)、4-氟苯基硼酸(Aldrich)、7-氟-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(Arch)、2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Pharmacore)、3-(2-呋喃基)丙烯醛(Acros)、3-糠醛(Aldrich)、乙醇醛(ICN)、3-羥苯基硼酸(Aldrich)、4-異丙基苯甲醛(Aldrich)、異丁醛(Aldrich)、異丙基碘(Aldrich)、異戊醛(Aldrich)、氫化鋁鋰(Fluka)、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(Arch)、3-(甲硫基)丙醛(Aldrich)、苯氧基醋酸甲酯(Aldrich)、四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(Fluka)、3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(Lancaster)、乙二酰氯(Aldrich)、2-戊炔基氯(TCI)，苯基硼酸(Aldrich)、碘丙烷(Aldrich)、吡啶-4-硼酸(Aldrich)、硼氫化鈉(Fluka)、3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-丙醛(Toronto)、4-(叔丁基)苯乙胺(Emkachem)、3-噻吩基硼酸(Aldrich)、1，3，5-三惡烷(Fluka)、三甲基乙醛(Aldrich)、三乙胺(Fluka)、7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(Arch)、4，4，4-三氟丁醛(ABCR)。
實施例 實施例1N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]-3-苯基丙基}-N-羥基甲酰胺(1)的制備 步驟a)2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四異喹啉的制備
將1，2，3，4-四氫異喹啉(10.0g，75mmol)和DIEA (15.3ml，90mmol)在無水DCM(200ml)中的溶液冷卻到0℃，逐滴加入甲烷磺酰氯(7.0ml，90mmol)。把得到的混合物在0℃攪拌1小時。接著用1N HCl(150ml)水溶液和飽和NaHCO3(150ml)溶液清洗反應混合物。用DCM(2×100ml)萃取水層。有機層合并，用MgSO4干燥，并將溶劑的體積減壓蒸發到40ml。固體物開始析出，加入戊烷后完全析出固體。過濾固體物，用戊烷(2x)清洗并減壓干燥得到15.7g(98％)標題化合物，為黃色粉末。HPLC，Rt2.6min(純度95.3％)。LC/MS，M+(ESI)212.2。
步驟b)N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]-3-苯基丙基}-N-羥基甲酰胺的制備
制備2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四異喹啉(500mg，2.37mmol)在無水THF(20ml)中的溶液并在0℃下冷卻。然后逐滴加入LiHMDS溶液(1M在THF中，5.2ml，5.2mmol)。5分鐘后，加入氯磷酸二乙酯(0.34ml，2.37mmol)。再過5分鐘后加入3-苯基丙醛(0.37ml，2.84mmol)，室溫下攪拌反應混合物40分鐘。接著加入50％的NH2OH(2.1ml)水溶液，在60℃下加熱得到的兩相混合物2.5小時。加入鹽水(20ml)后即分層。水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有機層合并后干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑得到黃色油。將甲酸(7ml)和乙酐(1.7ml)的混合物在0℃攪拌30分鐘，接著加入前述的在無水THF(15ml)中的油溶液，且在0℃攪拌得到的混合物30分鐘。減壓蒸發混合物。殘余物溶解于甲醇(10ml)，在60℃下加熱30分鐘。減壓蒸發混合液得到黃色油，其溶于乙酸乙酯(20ml)中并用飽和NaHCO3(20ml)溶液清洗。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。有機層合并后干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑后得到黃色油。用硅膠快速色譜法(梯度cHex∶乙酸乙酯4∶1以純化乙酸乙酯)提純，接著在乙酸乙酯(6ml)中沉淀后得到標題化合物(1)，為白色粉末狀(364mg，得率為40％)。HPLC，Rt3.8min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)389.3，M-(ESI)387.2。
實施例2N-{2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺(2)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛為起始化合物。在乙酸乙酯中經沉淀提純后，得到白色粉末狀的標題化合物(2)(392mg，得率為43％)。HPLC，Rt3.0min(純度95.0％)。LC/MS，M+(ESI)385.3，M-(ESI)383.3。
實施例3N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]己基}-N-羥基甲酰胺(3)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以己醛為起始化合物。在乙酸乙酯中經沉淀提純后，得到白色粉末狀的標題化合物(3)(546mg，得率為65％)。HPLC，Rt3.8min(純度98.5％)。LC/MS，M+(ESI)355.3，M-(ESI)353.3。
實施例4N-[1-環丙基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺(4)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以環丙基甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯∶戊烷1∶1中經沉淀提純后，得到白色粉末狀的標題化合物(4)(380mg，得率為50％)。HPLC，Rt2.8min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)325.2，M-(ESI)323.2。
實施例5N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(2-噻吩基)乙基]-N-羥基甲酰胺(5)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以2-噻吩甲醛為起始化合物。在硅膠快速色譜法(梯度cHex∶乙酸乙酯4∶1與乙酸乙酯)提純之后，接著在乙酸乙酯/cHex中沉淀，得到米白色粉末狀的標題化合物(5)(371mg，得率為43％)。HPLC，Rt3.3min(純度98.6％)。LC/MS，M+(ESI)367，2，M-(ESI)365.2。
實施例6N-{1-[(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)甲基]-3-苯基丙基}-N-羥基甲酰胺(6)的制備 步驟a)2-(甲基磺酰基)異二氫吲哚的制備
按照實施例1中步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以異二氫吲哚為起始化合物。得到灰色粉末狀的標題化合物(2.53g，得率為76％)。HPLC，Rt2.1min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)198.1。
步驟b)N-{1-[(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)甲基]-3-苯基丙基}-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)異二氫吲哚為起始化合物。在乙酸乙酯中經沉淀提純后，得到白色粉末狀的標題化合物(6)(448mg，得率為47％)。HPLC，Rt3.7min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)375.3，M-(ESI)373.3。
實施例7N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(3-噻吩基)乙基]-N-羥基甲酰胺(7)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以3-噻吩甲醛為起始化合物。在硅膠快速色譜法(梯度cHex∶乙酸乙酯4∶1與純乙酸乙酯)提純之后，得到米白色粉末狀的標題化合物(7)(334mg，得率為39％)。HPLC，Rt3.2min(純度95.4％).LC/MS，M+(ESI)367.2，M-(ESI)365.2。
實施例8N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]-2-甲基-2-嗎啉-4-基丙基}-N-羥基甲酰胺(8)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以2-甲基-2-嗎啉代丙醛為起始化合物。在乙酸乙酯中經沉淀提純之后，得到白色粉末狀的標題化合物(8)(294mg，得率為30％)。HPLC，Rt2.1min(純度99.9％)。LC/MS，M+(ESI)412.4，M-(ESI)410.3。
實施例9N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-嘧啶-5-基乙基]-N-羥基甲酰胺(9)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以5-嘧啶甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/cHex中經沉淀提純之后，接著在iPrOH中重結晶，得到黃色粉末狀的標題化合物(9)(68mg，得率為8％)。HPLC，Rt2.4min(純度90.5％)。LC/MS，M+(ESI)363.2，M-(ESI)361.1。
實施例10N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]-N-羥基甲酰胺(10)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以3-吡啶甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中經沉淀提純之后，得到米白色粉末狀的標題化合物(10)(153mg，得率為18％)。HPLC，Rt1.9min(純度91.6％).LC/MS，M+(ESI)362.3，M-(ESI)360.3。
實施例11N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]-N-羥基甲酰胺鹽酸鹽(11)的制備
將過量的鹽酸溶液(4N，在1，4-二惡烷中)加入到在1，4-二惡烷中的N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]-N-羥基甲酰胺(55mg，80％純度)溶液中。析出固體物。經傾析除去上清液，接著用乙醚(2x)經傾析清洗固體物并減壓進行干燥，得到米白色粉末狀的標題化合物(11)(25mg，得率為40％)。HPLC，Rt1.9min(純度83.0％)。LC/MS，M+(ESI)362.3，M-(ESI)360.3。
實施例12N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-苯基丙基)-N-羥基甲酰胺(12)的制備 步驟a)6，7-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例1中步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和另外1當量DIEA為起始化合物。得到淺黃色粉末狀的標題化合物(930mg，得率為79％)。HPLC，Rt2.3min(純度99.2％)。LC/MS，M+(ESI)272.2。
步驟b)N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基]甲基}-3-苯基丙基)-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中經沉淀提純后，得到白色粉末狀的標題化合物(12)(366mg，得率為44％)。HPLC，Rt3.4min(純度99.7％)。LC/MS，M+(ESI)449.4，M-(ESI)447.4。
實施例13N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-N-羥基甲酰胺(13)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以6-甲氧基-3-吡啶甲醛為起始化合物。在硅膠快速色譜法(梯度cHex∶乙酸乙酯4∶1與乙酸乙酯)提純之后，接著在乙酸乙酯/戊烷中沉淀，得到橙色粉末狀的標題化合物(13)(135mg，得率為15％)。HPLC，Rt2.8min(純度98.4％)。LC/MS，M+(ESI)392.4，M-(ESI)390.3。
實施例14N-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺(14)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛為起始化合物。-20℃下在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到白色粉末狀的標題化合物(14)(117mg，得率為18％)。HPLC，Rt2.6min(純度97.3％)。LC/MS，M+(ESI)445.4，M-(ESI)443.4.1H。
實施例15N-{1-環戊基2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(15)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環戊烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到白色粉末狀的標題化合物(15)(400mg，53％)。HPLC，Rt2.9min(純度96.0％)。LC/MS，M+(ESI)413.5，M-(ESI)411.4。
實施例16N-{2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺(16)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)異二氫吲哚和2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中經結晶提純之后，得到灰色粉末狀的標題化合物(16)(75mg，14％)。HPLC，Rt2.4min(純度98.0％)。LC/MS，M+(ESI)371.1，M-(ESI)369.1。
實施例17N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺(17)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2-乙基丁醛為起始化合物。加入羥胺需要48小時并需要使用30當量。在乙酸乙酯/cHex中經結晶提純之后，得到白色粉末狀的標題化合物(17)(490mg，64％)。HPLC，Rt3.2min(純度95.7％).LC/MS，M+(ESI)415.4，M-(ESI)413.3。
實施例18N-{1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(18)的制備 步驟a)N-[(4-異丙基苯基)亞甲基]-2，2-二甲氧基乙胺的制備
使4-異丙基苯甲醛(25g，183mmol)、氨基乙醛縮二甲醇(28.9g，275mmol)和甲苯(250ml)的混合物回流13小時，共沸除去水。在真空下除去溶劑得到標題化合物，為粘性油(36g，83％)。TLC-氯仿/甲醇(95/5)Rf＝0.75.1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(6H，d)，2.95(1H，m)，3.44(6H，s)，3.78(2H，d)，4.68(1H，t)，7.28(2H，d)，7.68(2H，d)，8.27(1H，s)。
步驟b)6-異丙基異喹啉的制備
在10分鐘時間內逐滴將N-[(4-異丙基苯基)亞甲基]-2，2-二甲氧基乙胺(5.0g)加入到140℃的熱濃硫酸(50ml)中。在此溫度下另外攪拌混合物10分鐘并冷卻到室溫。用NaOH水溶液對混合物進行堿化，其產物再用MTBE(6×75ml)萃取。有機層合并后干燥(MgSO4)再減壓蒸發。在硅膠快速色譜法(pet.ether/乙酸乙酯9/1)提純殘余物，得到固體標題化合物(200mg，15％)。TLC-氯仿/甲醇(9.5/0.5)Rf＝0.55.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(6H，d)，3.10(1H，m)，7.49(1H，d)，7.53(2H，m)，7.89(1H，d)，8.49(1H，d)，9.19(1H，s)。
步驟c)6-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的制備
在5Kg氫氣壓力下對6-異丙基異喹啉(1.8g)和氧化鉑(IV)(450mg)在乙酸(60ml)中的混合物進行氫化反應3天。濾出催化劑并減壓蒸發濾液。殘余物懸于HCl溶液(4M在二惡烷中，50ml)中，減壓蒸發得到固體標題化合物(2.0g，95％)。重復該步驟兩次，以確保HCL完全置換了醋酸鹽。TLC-氯仿/甲醇(9/1)Rf＝0.15.MP193.4-196℃.1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18(6H，d)，2.86(1H，m)，2.97(2H，m)，3.37(2H，m)，4.19(2H，s)，7.08(1H，s)，7.12(2H，m)，9.31(2H，br.s)。
步驟d)6-異丙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例1中步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以6-異丙基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和另外1當量DIEA為起始化合物。最后得到白色粉末狀標題化合物(1.75g，73％)。HPLC，Rt4.3min(純度84％).LC/MS，M+(ESI)254.1。
步驟e)N-{1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以6-異丙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛為起始化合物。在乙酸乙酯中結晶提純后，得到白色粉末標題化合物(18)(260mg，41％)。HPLC，Rt3.6min(純度98.4％).LC/MS，M+(ESI)427.4，M-(ESI)425.4。
實施例19N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺(19)的制備 步驟a)N-[2-(4-氯苯基)乙基]甲烷磺酰胺的制備
將4-氯苯乙胺(5.0g，32mmol)和DIEA(6.0ml，35mmol)在無水DCM(100ml)中的溶液在-5℃下冷卻，逐滴加入甲烷磺酰氯(2.75ml，35mmol)。把得到的混合物在-5℃下攪拌1小時。接著用1N HCL水溶液(2×100ml)和飽和NaHCO3水溶液(100ml)清洗反應混合物。用DCM(100ml)萃取水層，有機層合并后干燥(MgSO4)，并減壓下去除溶劑，得到7.4g為淺黃色粉末的標題化合物(98％)。HPLC，Rt2.6min(純度95.1％).LC/MS，M+(ESI)234.1，M-(ESI)232.1。
步驟b)7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
制備N-[2-(4-氯苯基)乙基]甲烷磺酰胺(6.9g，29.5mmol)和三惡烷(2.65g，29.5mmol)在無水DCM(150ml)中的溶液，接著逐滴加入三氟化硼二乙醚絡合物(12.7ml，102.73mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物20分鐘，接著用水(150ml)和飽和NaHCO3水溶液(150ml)清洗。用DCM(100ml)萃取水層。有機層合并后進行干燥(MgSO4)，再減壓除去溶劑得到淺黃色固體。所述固體溶解于DCM(10ml，部分可溶)中，接著加入乙醚(50ml)和戊烷(50ml)。濾出沉淀物，用乙醚/戊烷(1/1)和戊烷清洗，接著減壓干燥得到6.0g(83％)為白色粉末的標題化合物。HPLC，Rt3.1min(純度100％).LC/MS，M+(ESI)246.1。
步驟c)N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺的制備
制備7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(200mg，0.81mmol)在無水THF(6ml)中的溶液，并在-78℃下冷卻。再逐滴加入氯磷酸二乙酯(0.13ml，0.90mmol)，接著加入LiHMDS溶液(1M，在THF中，1.8ml，1.8mmol)。10分鐘后，在-78℃下加入2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛(130mg，1.0mmol)在THF(1ml)中的溶液。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，再在室溫下攪拌90分鐘。接著加入50％的NH2OH(2.1ml)水溶液，在60℃下加熱得到的兩相混合物15小時。再用鹽水(5ml)清洗反應混合物，接著使混合物分層。干燥(MgSO4)有機層并減壓除去溶劑，得到黃色油狀的殘余物。在0℃時攪拌甲酸(2.4ml)和乙酐(0.6ml)的混合物30分鐘，接著加入上述油在無水THF(5ml)中的溶液，將得到的混合物在0℃攪拌5分鐘，繼續在室溫攪拌90分鐘。減壓蒸發混合物。殘余物溶解于甲醇(10ml)后，在60℃時加熱90分鐘。最后減壓蒸發混合物，得到黃色油狀的殘余物，其溶于乙酸乙酯(15ml)中并用飽和NaHCO3水溶液(5ml)清洗。干燥(Na2SO4)有機層，減壓除去溶劑后得到粗化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到56mg(16％)白色粉末的標題化合物(19)。HPLC，Rt3.1min(純度99.7％).LC/MS，M+(ESI)419.3，M-(ESI)417.3。
實施例20N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2，2-二甲基丙基)-N-羥基甲酰胺(20)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和三甲基乙醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(20)(175mg，24％)。HPLC，Rt2.7min(純度99.0％).LC/MS，M+(ESI)401.4，M-(ESI)399.4。
實施例21N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環戊基乙基}-N-羥基甲酰胺(21)的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環戊烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中經結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(21)(270mg，34％)。HPLC，Rt3.6min(純度93.6％).LC/MS，M+(ESI)387.3，M-(ESI)385.3。
實施例22N-{(1R)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺(22)的制備 步驟a)2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙酮的制備
制備7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(540mg，2.2mmol)在無水THF(6ml)中的溶液并在-78℃下冷卻。接著逐滴加入LiHMDS溶液(1M，在THF中，4.8ml，4.8mmol)。25分鐘之后，加入1M(2R)-四氫呋喃-2-羧酸甲酯(300mg，2.3mmol)在無水THF中的溶液。將得到的混合物在-78℃下攪拌4小時，再在室溫下攪拌15小時。把反應混合物倒入1N HCl水溶液(5ml)并用乙醚(3×10ml)萃取。有機層合并后，用水(10ml)和鹽水(10ml)清洗，再干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑后得到淺黃色的固體。用最少量的甲醇清洗所述的固體，得到為白色粉末的標題化合物(520mg，69％)。HPLC，Rt3.4min(純度97.0％).LC/MS，M+(ESI)344.2，M-(ESI)342.2。
步驟b)2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-l-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙醇的制備
制備2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙酮(520mg，1.51mmol)在THF/甲醇(比例1/5，10ml)混合物中的溶液，接著分批加入NaBH4(86mg，2.27mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，接著用乙酸乙酯(50ml)稀釋，并用1N HCl水溶液(4ml)清洗，再用乙酸乙酯(3x)萃取水層，有機層合并，用水和鹽水清洗后再干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑后得到為白色粉末的標題化合物(420mg，80％)，無需進一步提純即可用于后續的步驟中。HPLC，Rt3.1min(純度97.9％).LC/MS，M+(ESI)346.2。
步驟c)7-氯-2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙烯基}磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
使2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙醇(420mg，1.21mmol)和三乙胺(370mg，3.63mmol)在無水DCM(5ml)中的溶液在0℃冷卻，接著逐滴加入甲烷磺酰氯(0.14ml，1.82mmol)。將得到的混合物在0℃攪拌5分鐘，再在室溫下攪拌15小時。把反應混合物倒入1N HCL水溶液中，再用乙酸乙酯(2x)萃取。有機層合并，再干燥(MgSO4)，接著減壓除去溶劑后得到橙色固體的標題化合物(400mg，定量)。HPLC，Rt3.7min(純度94.2％).LC/MS，M+(ESI)328.2。
步驟d)(1R)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙胺和(1S)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙胺的制備
制備7-氯-2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙烯基}磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(400mg，1.22mmol)在THF(6ml)中的溶液并加入50％NH2OH水溶液(1.1ml，18.3mmol)。將得到的兩相混合物在60℃加熱6小時。蒸發掉溶劑并用乙酸乙酯進行萃取。干燥(MgSO4)有機層后減壓除去溶劑得到黃色油。在硅膠快速色譜法(cHex/乙酸乙酯35/65)提純，使兩個非對映異構體(1R，2R)和(1S，2R)分離。得到的主要產物為預期的(1S，2R)異構體(150mg，34％)。HPLC，Rt2.4min(純度90.4％)。LC/MS，M+(ESI)361.3。
同時也得到次要產物，為預期的(1R，2R)異構體(80mg，18％)。HPLC，Rt2.6min(純度72％).LC/MS，M+(ESI)361.2。
步驟e)N-{(1R)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺的制備
將甲酸(0.5ml)和乙酐(0.125ml)的混合物在0℃時攪拌1小時，接著加入(1R)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙胺(80mg，0.22mmol)在無水THF(5ml)中的溶液，并在室溫下攪拌得到的混合物1小時。減壓蒸發混合物。用甲醇(5ml)溶解殘余物，并在55℃下加熱1小時。減壓蒸發反應混合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到白色粉末的標題化合物(22)(37mg，43％)。HPLC，Rt3.0min(純度94.1％).LC/MS，M+(ESI)389.3，M-(ESI)387.3。
實施例23N-{(1S)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫乙基}-N-羥基甲酰胺(23)的制備
按照實施例22中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以(1S)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙胺為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(23)(99mg，61％).HPLC，Rt2.9min(純度96.0％)。LC/MS，M+(ESI)389.3，M-(ESI)387.3。
實施例24N-((2S)-1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基-2，3-二羥基丙基)-N-羥基甲酰胺(24)的制備
制備N-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺(100mg，0.23mg)在甲醇(1ml)和水(2ml)中的溶液，接著加入1N HCl水溶液(0.5ml)。在室溫下攪拌反應混合物22小時。用NaHCO3(10ml)飽和水溶液稀釋反應混合物并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有機層合并后再干燥(Na2SO4)，接著減壓除去溶劑。用戊烷溶解殘余物，析出米白色的固體。濾出固體后再用戊烷清洗，減壓干燥固體得到15mg(17％)米白色粉末的標題化合物(24)。HPLC，Rt1.9min(純度92.9％)。LC/MS，M+(ESI)405.4，M-(ESI)403.3。
實施例25N-(1-環戊基-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺(25)的制備 步驟a)2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例1中步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和另外1當量DIEA為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到淺褐色粉末的標題化合物(4.0g，78％)。HPLC，Rt2.15min(純度99.2％)。LC/MS，M+(ESI)280.2。
步驟b)N-(1-環戊基-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例1中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環戊烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(25)(335mg，45％)。HPLC，Rt3.7min(純度99.4％)。LC/MS，M+(ESI)421.4，M-(ESI)419.3。
實施例26N-(1-{[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺(26)的制備 步驟a)5-氟-2-(甲基磺酰基)異二氫吲哚的制備
按照實施例1中步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以5-氟-2，3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽和另外1當量DIEA為起始化合物。在DCM/乙醚中結晶提純后，得到一灰色粉末狀的標題化合物(530mg，43％)。HPLC，Rt2.2min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)216.1。
步驟b)N-(1-{[(5氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例19步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以5-氟-2-(甲基磺酰基)異二氫吲哚和3，3-二甲基丁醛為起始化合物。在乙酸乙酯/cHex中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(26)(210mg，39％)。HPLC，Rt3.3min(純度99.1％).LC/MS，M+(ESI)359.3，M-(ESI)357.3。
實施例27N-羥基-N-((1S)-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺(27)的制備 步驟a)2-(甲基磺酰基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例1中步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和另外1當量DIEA為起始化合物。在乙醚/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(2.0g，80％)。HPLC，Rt4.0min(純度100％)。
步驟b)1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙酮的制備
按照實施例22中步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉為起始化合物。在乙醚中結晶提純后，得到米白色粉末狀的標題化合物(290mg，54％)。HPLC，Rt3.7min(純度88.5％)。LC/MS，M+(ESI)378.3，M-(ESI)376.3。
步驟c)1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙醇的制備
按照實施例22中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙酮為起始化合物。得到的是呈淺黃色油的粗標題化合物(288mg，99％)，無需提純即可用于后續步驟中。PLC，Rt3.3min(純度90.4％)。LC/MS，M+(ESI)380.7。
步驟d)2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基乙烯基}磺酰基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉混合物的制備
按照實施例22中步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙醇為起始化合物。得到的是褐色油的粗標題化合物(190mg，69％)，無需進一步的提純即可用于后續步驟中。HPLC，Rt3.9min(純度84.3％)。LC/MS，M+(ESI)362.3。
步驟e)(1R)-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙胺和(1S)-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙胺的制備
按照實施例22中步驟d)所述的方法制備標題化合物，但是以2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙烯基}磺酰基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。在硅膠快速色譜法(cHex/乙酸乙酯35/65)提純，使兩種非對映異構體(1R，2R)和(1S，2R)分離。得到的主要產物是預期的(1S，2R)異構體(150mg，53％)。HPLC(254nm)，Rt2.7min(純度83％).LC/MS，M+(ESI)395.4。
同時也得到次要產物，為預期的(1R，2R)異構體(55mg，19％)。HPLC(254nm)，Rt3.3min(純度51％)。LC/MS，M+(ESI)395.4，M-(ESI)393.4。
步驟f) N-羥基-N-((1S)-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺的制備
按照實施例22中步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以(1S)-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙胺為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(27)(73mg，45％)。HPLC，Rt3.1min(純度99.3％)。LC/MS，M+(ESI)423.3，M-(ESI)421.3。
實施例28N-(1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺(28)的制備
按照實施例19中步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛為起始化合物。在乙酸乙酯/cHex中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(28)(72mg，11％)。HPLC，Rt3.9min(純度90.3％)。LC/MS，M+(ESI)453.3，M-(ESI)451.3。
實施例29N-{(1S)-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺(29)的制備 步驟a)2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙酮的制備
按照實施例22中步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以5-氟-2-(甲基磺酰基)異二氫吲哚為起始化合物。在乙醚中經結晶提純之后，得到灰色粉末的標題化合物(89mg，38％)。HPLC，Rt2.8min(純度97.4％)。LC/MS，M+(ESI)314.2，M-(ESI)312.2。
步驟b)2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙醇的制備
按照實施例22中步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙酮為起始化合物。得到的是灰色固體的粗標題化合物(78mg，86％)，無需進一步提純即可用在隨后的步驟中。HPLC，Rt2.5min(純度92.3％)。LC/MS，M+(ESI)316.2。
步驟c)5-氟-2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙烯基}磺酰基)-異二氫吲哚的混合物的制備
按照實施例22中步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙醇為起始化合物。得到的產物是褐色油的粗標題化合物(69mg，94％)，無需進一步提純即可用于隨后的步驟中。HPLC，Rt3.2min(純度76.8％)。LC/MS，M+(ESI)298.2。
步驟d)(1R)-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙胺和(1S)-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙胺的制備
按照實施例22中步驟d)所述的方法制備標題化合物，但是以5-氟-2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙烯基}磺酰基)異二氫吲哚為起始化合物。在硅膠快速色譜法(cHex/乙酸乙酯35/65)提純后，使兩種非對映異構體(1R，2R)和(1S，2R)分離。得到的主要產物是預期的(1S，2R)異構體(28mg，39％)。HPLC，Rt1.9min(純度74％)。LC/MS，M+(ESI)331.2。
同時也得到次要產物，為預期的(1R，2R)異構體(21mg，29％)。HPLC，Rt2.0min(純度69％)。
步驟e)N-{(1S)-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例22中步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以(1S)-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙胺為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到淺褐色粉末的標題化合物(29)(12mg，40％)。HPLC，Rt2.3min(純度90.6％)。LC/MS，M+(ESI)359.2，M-(ESI)357.2。
實施例30N-[2，2-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)庚-4-炔-1-基]-N-羥基甲酰胺(30)的制備 步驟a)2，2-二甲基庚-4-炔酸乙酯的制備
在-78℃和液氮氣氛下向LDA(146ml，291mmol，2M，在THF中)加入異丁酸乙酯(33.9g，291mmol)在干THF(100ml)中的溶液，并在-78℃時將混合物攪拌2小時。在20分鐘內將2-戊炔基氯(25g，243mmol)緩慢加入上述混合物中。再在12小時內將反應混合物緩慢加熱到室溫。加水(200ml)后用乙醚(2×200ml)萃取產物。用水、鹽水清洗合并的有機層并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后，在硅膠快速色譜法(pet.ether/乙酸乙酯9/1)提純殘余物，得到為無色液體的標題化合物(29g，66％)。TLC石油醚/乙酸乙酯(8/2)Rf＝0.75.1H-NMR(CDCl3300MHz)δ1.11(3H，t)，1.24(6H，s)，2.15(2H，m)，2.38(2H，s)，4.14(2H，m)。
步驟b)2，2-二甲基庚-4-炔-1-醇的制備
在0℃下30分鐘內將2，2-二甲基庚-4炔酸乙酯(29g，159mmol)在無水乙醚(100ml)中的溶液加入到LiAlH4的在無水乙醚(200ml)中的濁液中。在0℃時攪拌反應混合物3小時。緩慢加入10％的NaOH溶液(35ml)。過濾掉固體，用鹽水清洗濾液，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑，得到為無色液體的標題化合物(20g，89％)。TLCPet.ether/乙酸乙酯(8/2)Rf＝0.3.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(6H，s)，1.03(3H，t)，1.81(1H，br.s)，2.10(2H，s)，2.17(2H，m)，3.14(2H，s。
步驟c)2，2-二甲基庚-4-炔醛的制備
在-78℃和液氮氣氛下，將草酰氯(27g，214mmol)在無水DCM(300ml)中的溶液加入到無水DMSO(33.4g，428mmol)中，并在-78℃時攪拌混合物20分鐘。再在25分鐘內緩慢加入2，2-二甲基庚-4-炔-1-醇(20g，142mmol)在無水DCM(50ml)中的溶液。-78℃攪拌反應混合物2小時，加入TEA(165ml，1.14mol)淬滅，再用水(700ml)稀釋。有機層分層后，用1.5M HCL水溶液、水和鹽水清洗。干燥(MgSO4)有機層，減壓除去溶劑，得到為淡褐色液體的標題化合物(16.5g，87％)。TLCPet.ether/乙酸乙酯(8/2)Rf＝0.75。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.11(9H，m)，2.15(2H，m)，2.31(2H，s)，9.54(1H，s)。
步驟d)N-[2，2-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基庚-4-炔-1-基]-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2，2-二甲基-庚-4-炔醛為起始化合物。在乙酸乙酯中結晶提純之后，得到淺褐色粉末的標題化合物(30)(700mg，38％)。HPLC，Rt4.8min(純度99.5％)。LC/MS，M+(ESI)461.4，M-(ESI)459.8。
實施例31N-[2，2-二甲基-3-苯基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)丙基]-N-羥基甲酰胺(31)的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2，2-二甲基-3-苯基丙醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(31)(400mg，39％)。HPLC，Rt5.0min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)485.3，M-(ESI)483.4。
實施例32N-羥基-N-((1R)-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺(32)的制備
按照實施例22中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以(1R)-N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙胺為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(32)(45mg，76％)。HPLC，Rt3.2min(純度77％)。LC/MS，M+(ESI)423.4，M-(ESI)421.3。
實施例33N-羥基-N-[1-{[(7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-(四氫呋喃-2-基)丙基]甲酰胺(33)的制備 步驟a)7-甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例1中的步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和另外1當量DIEA為起始化合物。在乙醚/戊烷中結晶提純之后，得到淺橙色粉末的標題化合物(0.9g，72％)。HPLC，Rt2.5min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)242.2。
步驟b)N-((2E)-3-(2-呋喃基)-1-{[(7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丙-2-烯-1-基)-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以7-甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和3-(2-呋喃基)丙烯醛為起始化合物。通過制備性HPLC(Waters Xterra柱，梯度水/ACN 95/5到0/100)提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(33mg，6％)。HPLC，Rt3.3min(純度87.7％)。LC/MS，M+(ESI)407.2，M-(ESI)405.3。
步驟c)N-羥基-N-[1-{[(7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基-)磺酰基]甲基}-3-(四氫呋喃-2-基)丙基]甲酰胺的制備
在5bars氫氣下，將N-((2E)-3-(2-呋喃基)-1-{[(7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丙-2-烯-1-基)-N-羥基甲酰胺(30mg，0.073mmol)在甲醇(3ml)中的溶液與10％Pd/C進行氫化反應2小時。濾出反應混合物，減壓蒸發掉溶劑得到無色油的標題化合物(33)(10mg，33％)。HPLC，Rt3.2min(純度84.3％)。LC/MS，M+(ESI)413.3，M-(ESI)411.2。
實施例34N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺(34)的制備 步驟a)N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]甲烷磺酰胺的制備
按照實施例19中的步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以3，4-二氯苯乙胺為起始化合物。在乙醚/戊烷中結晶提純后，得到淺黃色固體的標題化合物(1.41g，99％)。HPLC，Rt3.7min(純度97.5％)。LC/MS，M+(ESI)268.0，M-(ESI)266.1。
步驟b)6，7-二氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例19中的步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]甲烷磺酰胺為起始化合物。得到6，7-二氯-和7，8-二氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的粗的混合物，比例為2.3∶1。在iPrOH(40ml/g粗)中結晶提純后，得到的是為白色粉末的純標題化合物(1.93g，37％)。HPLC，Rt3.4min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)280.1。
步驟c)N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2-乙基丁醛為起始化合物。羥胺的加入需要48小時且需要使用22當量。在乙酸乙酯中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(34)(270mg，53％)。HPLC，Rt3.9min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)423.3，M-(ESI)421.2。
實施例35N-(2-乙基-1-{[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丁基)-N-羥基甲酰胺(35)的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以6-異丙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2-乙基丁醛為起始化合物。加入羥胺需要48小時且需要使用22當量。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(35)(79mg，17％)。HPLC，Rt4.7min(純度95.4％)。LC/MS，M+(ESI)397.4，M-(ESI)395.3。
實施例36N-(1-{[7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺(36)的制備 步驟a)7-溴-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例1中的步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以7-溴-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和DIEA的另外1當量為起始化合物。得到淺黃色粉末的標題化合物(1.75g，75％)。HPLC，Rt3.1min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)292.1。
步驟b)N-(1-{[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-乙基丁基)N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以7-溴-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2-乙基丁醛為起始化合物。羥胺的加入需要48小時且需要使用22當量。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(36)(256mg，49％)。HPLC，Rt4.4min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)435.2，M-(ESI)433.1。
實施例37N-[2-乙基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)丁基]-N-羥基甲酰胺(37)的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2-乙基丁醛為起始化合物。羥胺的加入需要48小時且需要使用22當量。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(37)(233mg，46％)。HPLC，Rt4.5min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)423.4，M-(ESI)421.3。
實施例38N-(2-乙基-1-{[(7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丁基)-N-羥基甲酰胺(38)的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以7-甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2-乙基丁醛為起始化合物。羥胺的加入需要48小時且需要使用22當量。在乙酸乙酯/戊烷中經結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(38)(84mg，18％)。HPLC，Rt3.9min(純度99.8％)。LC/MS，M+(ESI)385.3，M-(ESI)383.3。
實施例39N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]甲基}-2-甲基丙基)-N-羥基甲酰胺(39)的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和異丁醛為起始化合物。在乙酸乙酯中經結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(39)(204mg，43％)。HPLC，Rt4.1min(純度99.2％)。LC/MS，M+(ESI)395.2，M-(ESI)393.2。
實施例40N-(3，3-二甲基-1-{[(7-丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丁基)-N-羥基甲酰胺(40)的制備 步驟a)7-丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制備
向7-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.2g，8mmol)在無水DMF(20ml)中的混合物加入碳酸鉀(2.43g，17mmol)，接著加入碘丙烷(4.42g，26mmol)。在75℃下，攪拌混合物16小時，再減壓蒸發。用乙酸乙酯(50ml)溶解殘余物后，再用水和鹽水清洗。干燥(MgSO4)有機層，減壓除去溶劑，得到固體標題化合物(2.2g，88％)，其無需進一步提純即可用于以后的步驟中。TLC-氯仿/甲醇(9/1)Rf＝0.75.1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.04(3H，t)，1.50(9H，s)，1.81(2H，m)，2.76(2H，m)，3.62(2H，m)，3.91(2H，m)，4.54(2H，s)，6.65(1H，s)，6.74(1H，d)，7.04(1H，d)。
步驟b)7-丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的制備
向HCl溶液(2M，在二惡烷中，40ml)加入7-丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.2g)，繼續在室溫攪拌4小時。減壓除去溶劑后得到固體標題化合物(1.7g，97％)。TLC-氯仿/甲醇(9/1)Rf＝0.15.1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.96(3H，t)，1.71(2H，m)，2.90(2H，m)，3.32(2H，m)，3.89(2H，m)，4.17(2H，s)，6.81(2H，m)，7.10(1H，d)，9.63(2H，br.s)。
步驟c)2-(甲基磺酰基)-7-丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例1中的步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以7-丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和另外1當量DIEA為起始化合物。在硅膠快速色譜法(cHex/乙酸乙酯)提純后，得到為白色粉末的標題化合物(2.0g，95％)。HPLC，Rt4.0min(純度99.6％)LC/MS，M+(ESI)270.1。
步驟e)N-(3，3-二甲基-1-{[(7-丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基丁基)-N-羥基甲酰胺的制備
制備2-(甲基磺酰基)-7-丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(270mg，1.0mmol)在無水THF(15ml)中的溶液，并在0℃下冷卻。逐滴加入氯磷酸二乙酯(0.14ml，1.0mmol)，接著加入LiHMDS溶液(1M在THF中，2.2ml，2.2mmol)。5分鐘后，在0℃下加入3，3-二甲基丁醛(140μl，1.2mmol)。在0℃時攪拌反應混合物1小時。接著加入50％的NH2OH水溶液(0.88ml，15mmol)，并在60℃時加熱得到的兩相混合物15小時。用鹽水(5ml)清洗反應混合物，接著分層。干燥(MgSO4)有機層并減壓除去溶劑，得到油狀物。在0℃，將甲酸(2.8ml)和乙酐(0.7ml)的混合物攪拌30分鐘，接著加入上述油在無水THF (10ml)中的溶液，再將得到的混合物在0℃攪拌5分鐘，繼續在室溫下攪拌5小時。減壓蒸發混合物。用甲醇(10ml)溶解殘余物，在60℃加熱2小時。減壓蒸發混合物，得到固體殘余物。在乙酸乙酯/cHex中結晶提純后，得到186mg(45％)白色粉末的標題化合物(40)。HPLC，Rt3.9min(純度98.2％)。LC/MS，M+(ESI)413.4，M-(ESI)411.3。
實施例41N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺(41)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉為起始化合物。在乙酸乙酯/cHex中結晶提純之后，得到黃色粉末的標題化合物(41)(181mg，46％)。HPLC，Rt3.7min(純度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)389.3，M-(ESI)387.3。
實施例42N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺(42)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉為起始化合物。在乙酸乙酯/cHex中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(42)(198mg，47％)。HPLC，Rt3.9min(純度98.8％)。LC/MS，M+(ESI)423.3，M-(ESI)421.2。
實施例43N-[3，3-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)丁基]-N-羥基甲酰胺(43)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉為起始化合物。在乙酸乙酯/cHex中結晶提純之后，得到黃色粉末的標題化合物(43)(47mg，36％)。HPLC，Rt3.9min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)423.3，M-(ESI)421.3。
實施例44(2RS)-2-{(1SR)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(44)的制備 步驟a)2-{(E)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙烯基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-{(Z)-2-[(6，7二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙烯基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯混合物的制備
制備6，7-二氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(600mg，2.14mmol)在無水THF(5ml)中的溶液并在-78℃下冷卻。然后在溶液中逐滴加入LiHMDS溶液(1M在THF中，4.7ml，4.7mmol)，接著加入氯磷酸二乙酯(0.31ml，2.14mmol)。30分鐘后，在-78℃下加入2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(512mg，2.57mmol)在無水THF(1ml)中的溶液。在-78℃下將得到的混合物攪拌1小時，接著室溫下攪拌4小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用水和鹽水清洗。干燥(MgSO4)有機層并減壓去除溶劑，得到無色油。在硅膠快速色譜法(cHex/乙酸乙酯，梯度從85/15到70/30)提純之后，得到的是無色油的標題化合物，由E/Z異構體混合物(616mg，62％，比例3/2)組成。HPLC，Rt4.7minand 4.8min(總純度94％)。LC/MS，M+(ESI)461.3，M-(ESI)459.8。
步驟b)(2RS)-2-[(1RS)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(羥基氨基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(2RS)-2-[(1SR)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(羥基氨基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制備
按照實施例22中的步驟d)所述的方法制備標題化合物，但是以2-{2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙烯基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(E和Z的異構體混合物)為起始化合物。在硅膠快速色譜法(cHex/乙酸乙酯，梯度從4/1到1/1)提純后，分離兩對非對映異構體(1RS，2RS)和(1SR，2RS)。得到無色油，為預期的順式化合物(1SR，2RS)(200mg，31％)。HPLC，Rt3.7min(純度93.1％)。LC/MS，M+(ESI)494.4，M-(ESI)492.2。也得到無色油，為預期的反式化合物(1RS，2RS)(260mg，40％)。HPLC，Rt3.7min(純度73％)。LC/MS，M+(ESI)494.4。
步驟c)(2RS)-2-{(1SR)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制備
按照實施例22中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以(2RS)-2-[(1SR)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(羥基氨基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(44)(120mg，60％)。HPLC，Rt4.0min(純度94.1％)。LC/MS，M+(ESI)522.3，M-(ESI)520.3。
實施例45N-羥基-N-{(1S)-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}甲酰胺(45)的制備 步驟a)2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙酮的制備
按照實施例22中的步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以6-異丙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中經結晶提純之后，得到褐色粉末的標題化合物(227mg，40％)。HPLC，Rt4.0min(純度76.5％)。LC/MS，M+(ESI)352.3，M-(ESI)350.3。
步驟b)2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙醇的制備
按照實施例22中的步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙酮為起始化合物。得到黃色固體的粗標題化合物(200mg，88％)，無需進一步提純即可用于接下來的步驟中。HPLC，Rt4.3min(純度85.6％)。LC/MS，M+(ESI)354.3。
步驟c)6-異丙基-2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙烯基}-磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉混合物的制備
按照實施例22中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙醇為起始化合物。得到褐色油的粗標題化合物(162mg，85％)，無需進一步提純即用于接下來的步驟中。HPLC，Rt4.1min(純度89.2％)。LC/MS，M+(ESI)336.3。
步驟d)(1S)-N-羥基-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙胺的制備
按照實施例22中的步驟d)所述的方法制備標題化合物，但是以6-異丙基-2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙烯基}磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉為起始化合物。在硅膠快速色譜法(cHex/乙酸乙酯，梯度從3/1到1/3)提純之后，得到的只有預期的(1S，2R)-非對映異構體(34mg，19％)。HPLC，Rt3.0min(純度86.3％)。LC/MS，M+(ESI)369.3。
步驟e)N-羥基-N-{(1S)-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}甲酰胺的制備
按照實施例22中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以(1S)-N-羥基-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙胺為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(45)(18mg，49％)。HPLC，Rt4.0min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)397.3，M-(ESI)395.3。
實施例46(2RS)-2-{(1RS)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(46)的制備
按照實施例22中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以(2RS)-2-[(1RS)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(羥基氨基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(46)(210mg，79％)。HPLC，Rt4.4min(純度91.9％)。LC/MS，M+(ESI)522.3，M-(ESI)520.3。
實施例47N-羥基-N-(1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺(47)的制備 步驟a)1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙酮的制備
按照實施例22中的步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到黃色粉末的標題化合物(220mg，36％)。HPLC，Rt3.7min(純度76.8％)。LC/MS，M+(ESI)378.2，M-(ESI)376.2。
步驟b)1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{{6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙醇的制備
按照實施例22中的步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙酮為起始化合物。得到的是白色固體的粗標題化合物(170mg，77％)，無需進一步提純即可用于隨后的步驟中。HPLC，Rt4.0min(純度86.0％)。LC/MS，M+(ESI)380.2。
步驟c)2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙烯基}磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉混合物的制備
按照實施例22中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙醇為起始化合物。得到的是褐色固體的粗標題化合物(163mg，100％)，無需進一步提純即可用于隨后的步驟中。HPLC，Rt4.6min(純度90.1％)。LC/MS，M+(ESI)362.2。
步驟d)N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙胺的制備
按照實施例22中的步驟d)所述的方法制備標題化合物，但是從2-({2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙烯基}磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(E和Z異構體混合物)為起始化合物。在硅膠快速色譜法(cHex/乙酸乙酯，梯度從3/1到1/3)提純之后，得到白色粉末的標題化合物，由兩種非對映異構體(1R，2R)和(1S，2R)組成(40mg，22％)。LC/MS，M+(ESI)395.4。
步驟e)N-羥基-N-(1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺的制備
按照實施例22中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以N-羥基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙胺為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到白色粉末的標題化合物(47)，由兩種非對映異構體(1R，2R)-和(1S，2R)-(比例1/1)組成(33mg，77％)。HPLC(梯度20min，ELSD檢測器)，Rt13.2and 13.4min(全部純度94.0％)。LC/MS，M+(ESI)423.3，M-(ESI)421.1。
實施例48N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-甲基}-3-羥基丙基)-N-甲酰胺(48)的制備 步驟a)N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丙基)-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-丙醛為起始化合物。得到的是黃色油的粗標題化合物(238mg，定量)，無需進一步提純即可用于隨后步驟中。LC/MS，M+(ESI)477.0，M-(ESI)475.3。
步驟b)N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基]-3-羥基丙基)-N-羥基甲酰胺的制備
制備N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丙基)-N-羥基甲酰胺(238mg)在THF(5ml)中的溶液，再加入四丁基氟化銨(1M在THF中，0.5ml，0.5mmol)。室溫下攪拌反應混合物15小時。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯溶解殘余物，并用水清洗。干燥(MgSO4)有機層并減壓去除溶劑得到油狀物。在乙酸乙酯/cHex中結晶提純之后，得到黃色粉末的標題化合物(48)(17mg，總得率為10％)。HPLC，Rt2.9min(純度74％).LC/MS，M+(ESI)363.1，M-(ESI)361.1。
實施例49N-[2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]-1-(羥基甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺(49)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和乙醇醛為起始化合物。在DCM/乙醚中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(49)(123mg，27％)。HPLC，Rt3.3min(純度94.1％)。LC/MS，M+(ESI)383.1，M-(ESI)381.0。
實施例50N-[1-({[7-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)-2-甲基丙基]-N-羥基甲酰胺(50)的制備 步驟a)7-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
制備7-溴-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.90g，10.0mmol)、4-氟苯基硼酸(2.10g，15.0mmol)、無水碳酸鉀(4.15g，30.0mmol)和三苯基膦(525mg，2.0mmol)在甲醇(20ml)和1，4-二惡烷(10ml)中的混合物。在混合物中鼓入氬氣10分鐘，接著加入Pd(OAc)2(112mg，0.50mmol)。將得到的混合物回流5小時。用乙醚(50ml)稀釋反應混合物，經Celite墊過濾，得到懸液。減壓蒸發濾液。用乙醚溶解殘余物并用水(3x)和鹽水清洗。干燥(MgSO4)有機層并減壓除去溶劑得到黑色油。用硅膠快速色譜法(cHex/乙酸乙酯，梯度從3/1到3/2)提純之后，得到淺褐色固體的標題化合物(2.50g，82％)。HPLC，Rt4.4min(純度98.8％)。LC/MS，M+(ESI)306.2。
步驟b)N-[1-({[7-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-磺酰基}甲基)-2-甲基丙基]-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和異丁醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(50)(319mg，63％)。HPLC，Rt4.6min(純度99.2％)。LC/MS，M+(ESI)421.3，M-(ESI)419.1。
實施例51N-羥基-N-(1-{[(7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-甲基丁基)甲酰胺(51)的制備 步驟a)7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制備
按照實施例40中的步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以異丙基碘為起始化合物。得到固體標題化合物(1.2g，48％)。TLC-氯仿/甲醇(9/1)Rf＝0.75。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.33(6H，d)，1.50(9H，s)，2.76(2H，m)，3.64(2H，m)，4.52(3H，m)，6.64(1H，s)，6.74(1H，d)，7.04(1H，d)。
步驟b)7-異丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯為起始化合物。得到固體標題化合物(750mg，96％)。TLC-氯仿/甲醇(9/1)Rf＝0.15.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.24(6H，d)，2.90(2H，m)，3.32(2H，m)，4.17(2H，m)，4.56(1H，m)，6.77(1H，s)，6.80(1H，d)，7.09(1H，d)，9.54(2H，br.s)。
步驟c)7-異丙氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例1步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以7-異丙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和另外1當量DIEA為起始化合物。在乙醚/戊烷經結晶提純之后，得到米白色粉末的標題化合物(1.22g，79％)。HPLC，Rt3.9min(純度99.9％)。LC/MS，M+(ESI)270.1。
步驟d)N-羥基-N-(1-{[(7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-甲基丁基)甲酰胺的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-異丙氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和異戊醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(51)(276mg，58％)。HPLC，Rt4.5min(純度98.8％)。LC/MS，M+(ESI)399.3，M-(ESI)397.2。
實施例52N-[2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(3-呋喃基)乙基]-N-羥基甲酰胺(52)的制備 步驟a)7-氟-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例1中的步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是從7-氟-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和另外1當量DIEA為起始化合物。在乙醚/戊烷中結晶提純后，得到米白色粉末的標題化合物(2.1g，80％)。HPLC，Rt2.5min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)230.1。
步驟b)N-[2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(3-呋喃基)乙基]-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氟-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和3-糠醛為起始化合物。在乙酸乙酯/乙醚中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(52)(248mg，56％)。HPLC，Rt3.3min(純度98.7％)。LC/MS，M+(ESI)369.1，M-(ESI)367.1。
實施例53N-{1-(1-芐基哌啶-4-基)-2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(53)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氟-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和1-芐基哌啶-4-甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到米白色粉末的標題化合物(53)(293mg，51％)。HPLC，Rt2.9min(純度97.4％)。LC/MS，M+(ESI)476.4，M-(ESI)474.0。
實施例54N-[1-{[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]甲基}-3-(甲硫基)丙基]-N-羥基甲酰胺(54)的制備 步驟a)N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]甲烷磺酰胺的制備
按照實施例19中的步驟a)所述的方法制備標題化合物，但是以4-(叔丁基)苯乙胺為起始化合物。在DCM/乙醚/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(5.9g，82％)。HPLC，Rt4.3min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)256.2，M-(ESI)254.2。
步驟b)7-叔丁基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備
按照實施例19中的步驟b)所述的方法制備標題化合物，但是以N-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]甲烷磺酰胺為起始化合物。在DCM/乙醚/戊烷中結晶提純后，得到白色粉末狀的標題化合物(910mg，87％)。HPLC，Rt4.6min(純度98.4％)。LC/MS，M+(ESI)268.2。
步驟c)N-[1-{[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-甲基}-3-(甲硫基)丙基]-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-叔丁基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和3-(甲硫基)丙醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(54)(224mg，45％)。HPLC，Rt4.5min(純度99.5％)。LC/MS，M+(ESI)415.2，M-(ESI)413.1。
實施例55N-(1-{[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]甲基}-3-甲基丁基)-N-羥基甲酰胺(55)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-溴-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和異戊醛為起始化合物。在乙酸乙酯中經結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(55)(202mg，40％)。HPLC，Rt4.2min(純度99.2％)。LC/MS，M+(ESI)419.1，M-(ESI)417.0。
實施例56N-{2-[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1，1-二甲基乙基}-N-羥基甲酰胺(56)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-溴-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和丙酮為起始化合物。在甲醇中經結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(56)(253mg，54％)。HPLC，Rt3.4min(純度96.9％)。LC/MS，M+(ESI)391.1，M-(ESI)388.9。
實施例57N-(2-(芐氧基)-1-{[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}乙基)-N-羥基甲酰胺(57)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-叔丁基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和芐氧基乙醛為起始化合物。在乙醚中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(57)(270mg，59％)。HPLC，Rt4.9min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)461.3，M-(ESI)459.1。
實施例58N-(2-(芐氧基)-1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}乙基)-N-羥基甲酰胺(58)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和芐氧基乙醛為起始化合物。在乙醚/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(58)(126mg，29％)。HPLC，Rt4.3min(純度97.9％)。LC/MS，M+(ESI)439.3，M-(ESI)436.9。
實施例59N-[2-(芐氧基)-1-({[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺(59)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和芐氧基乙醛為起始化合物。在乙醚中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(59)(204mg，43％)。HPLC，Rt4.5min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)473.3，M-(ESI)470.9。
實施例60N-{1-環戊基-2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(60)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氟-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環戊烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(60)190mg，47％)。HPLC，Rt3.7min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)371.2，M-(ESI)369.1。
實施例61N-[2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(苯氧基甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺(61)的制備 步驟a)1-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-3-苯氧丙酮的制備
制備7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(400mg，1.63mmol)在無水THF(8ml)中的溶液并在-78℃時冷卻。接著逐滴加入LiHMDS溶液(1M in THF，3.6ml，3.6mmol)。5分鐘后加入苯氧基乙酸甲酯(0.26ml，1.79mmol)。將得到的混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌15小時。用乙酸乙酯(20ml)稀釋反應混合物，再用1N HCl水溶液(2×20ml)和飽和NaHCO3溶液(20ml)清洗。用乙酸乙酯(20ml)萃取水層。有機層合并后進行干燥(MgSO4)，再減壓除去溶劑。在乙酸乙酯/乙醚/戊烷中結晶提純后，得到米白色粉末的標題化合物(494mg，80％)。HPLC，Rt4.9min(純度95.6％)。LC/MS，M+(ESI)380.2，M-(ESI)378.2。
步驟b)1-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-3-苯氧基-丙-2-醇的制備
制備1-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-3-苯氧丙酮(468mg，1.23mmol)在甲醇(15ml)中的懸液，接著分批加入NaBH4(77mg，1.85mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，接著用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用1N HCl水溶液(15ml)和飽和NaHCO3水溶液(15ml)清洗。水層用乙酸乙酯(30ml)萃取，有機層合并后進行干燥(MgSO4)，再減壓除去溶劑。在乙酸乙酯/戊烷中經結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(415mg，88％)。HPLC，Rt4.5min(純度99.2％)。LC/MS，M+(ESI)382.2。
步驟c)7-氯-2-{[(1E)-3-苯氧基丙-1-烯-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉和7-氯-2-{[(1Z)-3-苯氧基丙-1-烯-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉混合物的制備
將1-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-3-苯氧基丙-2-醇(370mg，0.97mmol)和三乙胺(0.32ml，2.33mmol)在無水DCM(5ml)中的溶液在0℃冷卻，接著逐滴加入甲烷磺酰氯(0.09ml，1.16mmol)。在0℃下攪拌得到的混合物1小時，再在室溫下攪拌20小時。用DCM(10ml)稀釋反應混合物，接著用1N HCl水溶液(2×10ml)和飽和NaHCO3水溶液(10ml)清洗。水層用DCM(2×10ml)萃取。有機層合并后進行干燥(MgSO4)，再減壓除去溶劑得到淺黃色粉末的標題化合物(294mg，83％)，即E/Z異構體混合物(經HPLC測得比例為85/15)。HPLC，Rt5.3min和5.4min(總純度98％)。LC/MS，M+(ESI)364.1，M-(ESI)362.0。
步驟d)N-[2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(苯氧基甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺的制備
制備7-氯-2-{(3-苯氧基丙-1-烯-1-基)磺酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉(E和Z的混合物，279mg，0.77mmol)在THF(7ml)中的溶液并加入50％的NH2OH水溶液(0.7ml，11.5mmol)。在60℃下，加熱得到的兩相混合物3小時。用鹽水(5ml)清洗反應混合物，分層。干燥(MgSO4)有機層并減壓除去溶劑后得到油狀物。將甲酸(2.0ml)和乙酐(0.5ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再加入上述油在無水THF(5ml)中的溶液并將得到的混合物在0℃攪拌10分鐘，接著室溫下攪拌90分鐘。減壓蒸發混合物。用甲醇(15ml)溶解殘余物后并在60℃下加熱2小時。室溫下冷卻混合物以析出固體。過濾固體，用甲醇(3x)清洗，減壓干燥后得到為白色粉末的標題化合物(61)(255mg，78％)。HPLC，Rt4.4min(純度98.1％)。LC/MS，M+(ESI)425.2，M-(ESI)423.1。
實施例62N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]甲基}環戊基)-N-羥基甲酰胺(62)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環戊酮為起始化合物。在乙醚/戊烷中經結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(62)(272mg，37％)。HPLC，Rt3.6min(純度96.2％)。LC/MS，M+(ESI)373.1，M-(ESI)371.0。
實施例63N-[2，2-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)庚基]-N-羥基甲酰胺(63)的制備
制備N-[2，2-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)庚-4-炔-1-基]-N-羥基甲酰胺(370.00mg，0.80mmol)在EtOH(15ml)中的溶液，在25bars壓力和10％Pd/C條件下氫化反應3小時。用Celite墊過濾反應混合物并減壓蒸發溶劑，殘余物經DCM溶解后蒸發，得到為淺褐色泡沫的標題化合物(63)(364mg，98％)。HPLC，Rt5.3min(純度90.5％)。LC/MS，M+(ESI)465.4，M-(ESI)463.0。
實施例64N-{2-[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環戊基乙基}-N-羥基甲酰胺(64)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-溴-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/cHex中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(64)(3.1g，77％)。HPLC，Rt4.1min(純度95.1％)。LC/MS，M+(ESI)433.1，M-(ESI)430.9。
實施例65N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2，2-二甲基丙基)-N-羥基甲酰胺(65)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和三甲基乙醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(65)。HPLC，Rt3.9min(純度88.6％)。LC/MS，M+(ESI)375.2，M-(ESI)373.1。
實施例66N-[2-[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-N-羥基甲酰胺(66)的制備 步驟a)2-[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醇的制備
制備7-叔丁基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(400mg，1.5mmol)在THF(8ml)中的溶液并在-78℃下冷卻。逐滴加入LiHMDS溶液(1M在THF中，3.3ml，3.3mmol)。5分鐘后再加入四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(0.22ml，1.65mmol)。在-78℃下攪拌得到的混合物5分鐘，接著在室溫繼續攪拌1.5小時。在0℃冷卻反應混合物，接著加入HCl(1M在甲醇中，5.3ml)溶液和甲醇(5ml)。加入NaBH4(85mg，2.24mmol)后，在0℃時攪拌得到的懸液25分鐘。減壓蒸發反應混合物。殘余物經乙酸乙酯(20ml)溶解后用1N HCl水溶液(2×20ml)清洗。水層用乙酸乙酯(20ml)萃取。有機層合并后進行干燥(MgSO4)，再減壓去除溶劑后得到無色油。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(455mg，80％)。HPLC，Rt4.4min(純度96.8％).LC/MS，M+(ESI)382.3。
步驟b)N-[2-[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-N-羥基甲酰胺的制備
將2-[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醇(431mg，1.13mmol)和三乙胺(0.38ml，2.71mmol)在無水THF(10ml)中的的溶液在0℃冷卻，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.105ml，1.36mmol)。在0℃攪拌得到的混合物15分鐘后，繼續在60℃攪拌20小時。加入50％的NH2OH水溶液(1.0ml，16.9mmol)并將得到的混合物在60℃攪拌2.5小時。接著用鹽水清洗反應混合物(5ml)，干燥(MgSO4)后減壓除去溶劑，得到黃色油。將甲酸(3.2ml)和乙酐的混合物(0.8ml)在0℃攪拌30分鐘，接著加入上述油在無水THF(5ml)中的溶液，在0℃時攪拌得到的混合物10分鐘后，繼續在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸發混合物。殘余物經甲醇(10ml)溶解后，再在60℃加熱30分鐘。減壓蒸發反應混合物，接著用乙酸乙酯(20ml)溶解殘余物，并用水(2×10ml)、飽和NaHCO3溶液(10ml)和鹽水(10ml)清洗。水層用乙酸乙酯(20ml)萃取。有機層合并后進行干燥(MgSO4)，再減壓除去溶劑后得到黃色油。在乙酸乙酯/乙醚/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(66)(175mg，36％)。HPLC，Rt4.0min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)425.3，M-(ESI)422.9。
實施例672-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}環丙烷羧酸乙酯(67)的制備
按照實施例19中的步驟c)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2-甲酰基-1-環丙烷羧酸乙酯為起始化合物。在乙醚中經結晶提純之后得到為白色粉末的標題化合物(67)。HPLC，Rt3.0min(純度98.9％)。LC/MS，M+(ESI)457.4，M-(ESI)455.1。
實施例68N-(1-環戊基-2-{[7-(3-噻吩基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺(68)的制備
制備N-{2-[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環戊基乙基}-N-羥基甲酰胺(200mg，0.46mmol)、3-噻吩基硼酸(90mg，0.70mmol)和無水碳酸鉀(190mg，1.39mmol)在甲醇(2ml)和1，4-二氧雜環乙烷(2ml)中的混合物。向混合物中鼓入氬氣5分鐘，接著加入Pd(OAc)2(5.2mg，0.02mmol)和三苯基膦(6.1mg，0.02mmol)在甲醇(2ml)中的懸液。在80℃時用微波加熱混合物15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋后再用水(2x)清洗。干燥(MgSO4)有機層，減壓除去溶劑。在乙酸乙酯/戊烷中經結晶提純之后，得到為白色粉末的標題化合物(68)(130mg，65％)。HPLC，Rt4.4min(純度99.3％)。LC/MS，M+(ESI)435.3，M-(ESI)432.9。
實施例69N-{1-環戊基-2-[(7-苯基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(69)的制備
按照實施例68所述的方法制備標題化合物，但是以苯基硼酸為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到白色粉末狀的標題化合物(69)(56mg，56％)。HPLC，Rt4.5min(純度98.0％)。LC/MS，M+(ESI)429.3，M-(ESI)426.9。
實施例70N-(1-環戊基-2-{[7-(3-羥基苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺(70)的制備
按照實施例68所述的方法制備標題化合物，但是以3-羥基苯基硼酸為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(70)(135mg，65％)。HPLC，Rt3.8min(純度95.8％)。LC/MS，M+(ESI)445.4，M-(ESI)443.2。
實施例712-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}環丙烷羧酸(71)的制備
制備2-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}環丙烷羧酸乙酯(192mg，0.42mmol)在THF(5ml)和水(2ml)中的溶液，再加入LiOH(176mg，4.2mmol)。室溫下攪拌得到的混合物3小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋后再用1N HCl水溶液和鹽水清洗。干燥(MgSO4)有機層并減壓蒸發溶劑。在DCM/乙醚中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(71)(100mg，55％)。HPLC，Rt2.1min(純度86.7％).LC/MS，M-(ESI)427.1。
實施例72N-[1-環丙基-2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)-乙基]-N-羥基甲酰胺(72)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)異二氫吲哚和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到米白色粉末的標題化合物(72)(181mg，53％)。HPLC，Rt2.7min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)311.1，M-(ESI)309.1. 實施例73N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環丙基乙基}-N-羥基甲酰胺(73)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(73)(246mg，62％)。HPLC，Rt3.5min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)359.2，M-(ESI)357.0。
實施例74N-(1-環丙基-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺(74)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙醚/戊烷中結晶提純后，得到米白色粉末的標題化合物(74)(231mg，54％)。HPLC，Rt3.8min(純度96.4％).LC/MS，M+(ESI)393.2，M-(ESI)391.1。
實施例75N-(1-環丙基-2-{[7-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺(75)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-(4-氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(75)(278mg，60％)。HPLC，Rt4.1min(純度99.1％)。LC/MS，M+(ESI)419.3，M-(ESI)416.9。
實施例76N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-磺酰基]甲基}-4，4，4-三氟丁基)-N-羥基甲酰胺(76)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和4，4，4-三氟丁醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(76)(420mg，45％)。HPLC，Rt4.1min(純度99.2％)。LC/MS，M+(ESI)415.1。
實施例77N-{1-環戊基-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(77)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在甲醇中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(77)(245mg，42％)。HPLC，Rt4.4min(純度99.3％)。LC/MS，M+(ESI)421.2，M-(ESI)418.9。
實施例78N-{1-環戊基-2-[(7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(78)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以7-異丙氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(78)(390mg，68％)。HPLC，Rt4.2min(純度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)411.3，M-(ESI)408.9。
實施例79N-{1-環戊基-2-[(7-吡啶-4-基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(79)的制備
按照實施例68所述的方法制備標題化合物，但是以吡啶-4-硼酸為起始化合物。將反應混合物在100℃加熱10小時。在乙酸乙酯中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(79)(95mg，48％)。HPLC，Rt2.5min(純度88.6％)。LC/MS，M+(ESI)430.3，M-(ESI)428.0。
實施例80N-{1-環戊基-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(80)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以5-氟-2-(甲基磺酰基)異二氫吲哚和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(80)。HPLC，Rt3.6min(純度89.9％).LC/MS，M+(ESI)357.1，M-(ESI)355.1。
實施例81N-{1-環戊基-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(81)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以6-異丙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(81)(121mg，37％)。HPLC，Rt4.6min(純度99.5％)。LC/MS，M+(ESI)395.2，M-(ESI)393.3。
實施例82N-(1-環戊基-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺(82)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(82)(180mg，52％)。HPLC，Rt4.4min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)421.3，M-(ESI)419.2。
實施例83N-(1-環丙基-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺(83)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以2-(甲基磺酰基)-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中經結晶提純之后得到白色粉末狀的標題化合物(83)(190mg，59％)。HPLC，Rt3.8min(純度97.8％)。LC/MS，M+(ESI)393.2，M-(ESI)391.2。
實施例84N-{1-環丙基-2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(84)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以6，7-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中經提純后得到為白色粉末的標題化合物(84)(235mg，75％)。HPLC，Rt2.6min(純度99.3％)。LC/MS，M+(ESI)385.0，M-(ESI)383，0。
實施例85N-{1-環丙基-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺(85)的制備
按照實施例40中的步驟e)所述的方法制備標題化合物，但是以6-異丙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和環丙烷甲醛為起始化合物。在乙酸乙酯/戊烷中結晶提純后，得到為白色粉末的標題化合物(85)(160mg，53％)。HPLC，Rt4.0min(純度100％)。LC/MS，M+(ESI)367.3，M-(ESI)365.2。
實施例86N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基-)磺酰基]甲基}-3-吡啶-3-基丙基)-N-羥基甲酰胺(61)的制備 步驟a)1-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-4-吡啶-3-基丁-2-醇的制備
制備7-氯-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(400mg，1.63mmol)在無水THF(8ml)中的溶液，并在-78℃下冷卻。逐滴加入LiHMDS溶液(1M，在THF中，3.6ml，3.6mmol)。5分鐘后加入3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(295mg，1.79mmol)。將得到的混合物在-78℃時攪拌5分鐘，接著繼續在室溫攪拌1小時。減壓蒸發反應混合物。用THF(8ml)溶解殘余物后，加入HCl溶液(1.25M，在甲醇中，5.8ml，7.2mmol)，接著加入硼氫化鈉(92mg，2.44mmol)。將得到的混合物在室溫攪拌1小時。再用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水(2x)和鹽水清洗。干燥(MgSO4)有機層并減壓除去溶劑，得到粗標題化合物，為一種油(557mg，90％)，其無需進一步提純即用于隨后的步驟中。HPLC，Rt2.7min(純度69％)。LC/MS，M+(ESI)381.2。
步驟b)7-氯-2-[(4-吡啶-3-丁-1-烯-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉混合物的制備
將1-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-4-吡啶-3-基丁-2-醇(270mg粗化合物)和三乙胺(0.23ml，1.69mmol)在無水THF(3ml)中的溶液在0℃下冷卻，接著逐滴加入甲烷磺酰氯(0.066ml，0.85mmol)。將得到的混合物在0℃攪拌1小時，接著繼續在室溫下攪拌15小時。用DCM稀釋反應混合物，再用飽和NaHCO3水溶液和鹽水清洗。干燥(MgSO4)有機層并減壓除去溶劑后，得到標題化合物(300mg)，為一種油，無需進一步提純即可用于隨后的步驟中。HPLC，Rt3.1min(純度63％)。LC/MS，M+(ESI)363.2，M-(ESI)361.1。
步驟c)N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-吡啶-3-基丙基)-N-羥基甲酰胺的制備
按照實施例61中的步驟d)所述的方法制備標題化合物，但是以7-氯-2-[(4-吡啶-3-基丁-1-烯-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(300mg粗混合物)為起始化合物。在制備性HPLC(Waters Xterra柱，梯度水/ACN)提純后，得到為白色粉末的標題化合物(86)(156mg，總得率為45％)。HPLC，Rt2.6min(純度97.4％)。LC/MS，M+(ESI)424.2。
生物學檢測 對本發明的化合物進行以下檢測 實施例87酶抑制作用測定 測試本發明的化合物以評定它們作為MMP-1，MMP-2，MMP-9，MMP-14，MMP-12和TACE抑制劑的活性。
MMP-9的試驗方案 本試驗測定本發明的化合物對92kDa明膠酶(MMP-9)的抑制活性，采用帶香豆素標記的肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight等，FEBS Lett.1992；263-266)。
母液的組成如下 測試緩沖液100mM Tris-HCI pH 7.6，含有100mM NaCl，10mM CaCl2和0.05％Brij 35。
底物在100％DMSO(儲存在-20℃)中的0.4mM McaPLGLDpaAR(來自Bachem)(0.437mg/ml)母液。用測試緩沖液稀釋到8μM。
酶重組人體92kDa明膠酶(MMP-9；APMA(4-氨基苯基醋酸汞)-必要時活化)，用測試緩沖液適當地稀釋。
制備測試化合物，制成在100％DMSO中10mM測試化合物的溶液，用100％DMSO稀釋到1mM，相對于柱1-10的96孔微滴定板分析濃度范圍100μM(柱1)到5.1nM(柱10)，再用100％DMSO依次稀釋3倍。
試驗是在96孔微滴定板每孔總體積為100μL內完成的。在孔內加入激活的酶(20μL)，接著加入20μL測試緩沖液。加入用10μL DMSO稀釋到合適濃度的測試化合物，接著加入50μL McaPLGLDpaAR(8μM，用測試緩沖液稀釋DMSO母液而制備)。每個試驗均重復檢查測試化合物的10種濃度。對照孔沒有加入酶或測試化合物。反應在37℃下培育2小時。無需停止反應，立即用在320nm激發的SLT Fluostar熒光計(SL T LabinstrumentsGmbH，
Austria)測量405nm處的熒光。
利用通過10種抑制劑濃度得到的劑量反應曲線來確定測試化合物的效果。將數據代入以下方程Y＝a+((b-a)/(1+(c/X)d))，計算IC50(酶活性降低到50％所要求的化合物濃度)，(其中，Y＝獲得特定劑量的抑制數值；X＝以nM計的劑量；a＝最小值y或0％抑制數值；b＝最大值y或100％抑制；c＝IC50；d＝斜率)。把結果四舍五入到一個有意義的數字。
MMP-12的試驗方案 本試驗測定本發明的化合物對金屬彈性蛋白酶(MMP-12)的抑制活性，采用帶香豆素標記的肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight等，1992，同上)。本試驗方案與上述關于MMP-9的試驗方案相同。
MMP-1的試驗方案 本試驗測定本發明的化合物對膠原酶(MMP-1)的抑制活性，采用帶香豆素標記的肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2(Mca PLGLDpaAR)(Knight等，1992，同上)。本試驗方案與上述關于MMP-9的試驗方案相同。
MMP-14的試驗方案 本試驗測定本發明的化合物對MMP-14的抑制活性，采用帶香豆素標記的肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2(Mca PLGLDpaAR)(Knight等，1992，同上)。本試驗方案與上述關于MMP-9的試驗方案相同。
MMP-2的試驗方案 本試驗測定本發明的化合物對明膠酶A(MMP-2)的抑制活性，采用帶香豆素標記的肽底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2(Mca PLGLDpaAR)(Knight等，1992，同上)。本試驗方案與上述關于MMP-9的試驗方案相同。
TACE的試驗方案 本試驗測定本發明的化合物對人ADAM17的抑制活性，采用人Mca-(endo-1a-Dap(Dnp)-TNF-α(-5到+6)酰胺為底物(FEBS Letters，2000，275-279)。
母液的制備如下 測試緩沖液含有0.05％Brij 35(Fluka)的20mM Hepes pH 7.5(Fluka)。
底物在100％DMSO中的6.1mM人Mca-(endo-la-Dap(Dnp)-TNF-α(-5到+6)酰胺(Bachem)母液(-20℃下儲存)；用測試緩沖液稀釋到5μM。
酶重組人ADAM17，用測試緩沖液適當地稀釋(1.5μg/ml)。
制備測試化合物，制成在100％DMSO中10mM測試化合物的溶液，用100％DMSO稀釋到1mM，相對于96孔微滴定板再用100％DMSO依次稀釋3倍。96孔微滴定板的分析濃度范圍通常是100μM到0.01nM。
試驗是在96孔微滴定板每孔總體積為100μL內完成的。在孔內加入用10μL DMSO稀釋到合適濃度的測試化合物，接著加入底物溶液(50μL，5μM，通過用測試緩沖液稀釋DMSO母液而得到)和酶溶液(40μL)。每個試驗均重復檢查測試化合物的10種濃度。對照孔沒有加入酶或測試化合物。反應在室溫下培育1.5小時。無需停止反應，立即用在355nm激發的熒光計測量405nm處的熒光。
利用通過10種抑制劑濃度得到的劑量反應曲線來確定測試化合物的效果。將數據代入以下方程Y＝a+((b-a)/(1+(c/X)d))，計算IC50(酶活性降低到50％所要求的化合物濃度)，(其中，Y＝獲得特定劑量的抑制數值；X＝以nM計的劑量；a＝最小值y或0％抑制數值；b＝最大值y或100％抑制；c＝IC50；d＝斜率)。把結果四舍五入到一個有意義的數字。
試驗結果以IC50表示(IC50代表酶活性降低到50％所要求的化合物濃度)，列于下表。
表1 對不同MMPs獲得的IC50
實施例88IL-2-誘導的淋巴細胞腹腔募集 腹腔給予IL-2，使淋巴細胞轉移進入腹腔。這就是在發炎時產生的細胞遷移模型。
方案 給C3H/HEN小鼠(Elevage Janvier，France)腹腔注射IL-2(Serono藥物研究院，20μg/kg，在鹽水中)。
將本發明的化合物懸于0.5％的羧甲基纖維素(CMC)/0.25％tween-20中，在給予IL-2之前15分鐘經皮下或腹腔途徑(10ml/kg)給予。
在給予IL-2之后24小時，用5ml磷酸緩沖液(PBS)-1mM EDTA(+4℃)進行3次連續的腹腔灌洗，收集腹腔白血球細胞。離心(1700g x 10min at+4℃)分離懸液。得到的沉淀物懸于1ml PBS-1mM EDTA中。
鑒定淋巴細胞并使用Beckman/Coulter計數器計數。
實驗設計 把動物分成6組(每組6只小鼠) 第1組(基準)接受0.5％CMC/0.25％tween-20(本發明化合物的載體)和鹽水(IL-2載體)； 第2組(對照IL-2)接受0.5％CMC/0.25％tween-20并注射IL-2； 第3組實驗組(本發明的化合物，劑量1)，接受本發明的化合物并注射IL-2； 第4組實驗組(本發明的化合物，劑量2)，接受本發明的化合物并注射IL-2； 第5組實驗組(本發明的化合物，劑量3)，接受本發明的化合物并注射IL-2； 第6組參考組，接受參考化合物地塞米松，再注射IL-2。
計算 按下式計算抑制淋巴細胞募集的數值 ％抑制數值＝ x100％ 其中，Ly1＝第1組中的淋巴細胞數目(E3/μl)、Ly2＝第2組中的淋巴細胞數目(E3/μl)、Ly X＝第X(3-5)組中的淋巴細胞數目(E3/μl)。
通式(I)化合物的結果如表2所示 表2 本發明化合物對IL-2-誘導的淋巴細胞腹膜募集的抑制百分比 實施例89CCl4-誘導的肝纖維化模型 腹腔給予四氯化碳(CCl4)會誘導肝纖維化(Bulbena O，Culat J，Bravo ML.，Inflammation 1997 Oct；21(5)475-88)。評價本發明的化合物在預防CCl4誘導形成纖維化組織的能力。
動物 本實施例采用來自法國Charles River/Iffa-Crédo，St-Germain/l’Arbresle的約300g重的7周齡雄性Sprague-Dawley大鼠。
開始實驗之前讓大鼠先適應環境5天，安置在空調房內，每個籠子裝2只動物溫度22℃±2；相對濕度55％±10；光12小時循環(上午7點至晚上7點)；籠子
籠，42.5x26.6x15，每個籠子上裝有不銹鋼飼槽。
研究包括以下的組，每組有8只動物，分別是 第1組“假手術”動物接受CCl4載體(腹腔)和每天1次接受試驗物質的載體(皮下)。
第2組陽性對照組接受CCl4(腹腔)和每天1次接受試驗物質的載體(皮下)。
第3組實驗組接受CCl4(腹腔)和每天1次皮下接受2mg/kg本發明的化合物。
第4組實驗組接受CCl4(腹腔)和每天1次皮下接受10mg/kg本發明的化合物。
第5組實驗組接受CCl4(腹腔)和每天1次皮下接受20mg/kg本發明的化合物。
在大鼠的尾巴上標上標簽。如有必要，在每次注射CCl4之后檢查和更新標簽。
方法 每隔3天腹腔內注射給予在橄欖油中的CCl4(Prolabo)(0.25ml CCl4/kg體重，用油稀釋成體積比1∶1，總體積為0.5ml/kg)，連續進行3周。動物每天稱重。如果重量比起始重量減少超過10％，將該動物排除在本研究之外。
載體和化合物的使用情況如下 ·CCl4與橄欖油(Prolabo)稀釋成1∶1后給予； ·本發明的化合物懸于0.25％Tween-80和0.25％在0.9％無菌氯化鈉中的羧甲基纖維素中。溶液的溫度在整個實驗中保持在4℃，每天都用溶液來制備懸浮液。
本發明的化合物每天經皮下(s.c.)注射來給予，給予量為5ml/kg。第1和2組的皮下劑量為5ml/kg載體。在實驗過程中每天制備新鮮的溶液。同時每天都給動物給藥。
第一次把CCl4給予每只動物的時間，是本研究開始治療的時間，連續進行21天。最后一次給予測試物質或載體后1天，處死動物。
結果 記錄死亡，并記錄死亡時間和可能的死因。
血清酶水平 在第一次給予CCl4后21天，讓動物吸入異氟醚死亡。在處死動物時分別抽取血液，即在最后一次給予測試物質或載體后1天抽取血液。在4℃離心分離血液。小心地收集血漿并等分成3份。為評價肝壞死的情況，測量血漿門冬氨酸氨基轉移酶(ASAT)和丙氨酸氨基轉移酶(ALAT)的水平。血清中ASAT和ALAT的水平上升，表明肝有損傷。記錄對照動物以及用三種不同劑量的本發明化合物治療的動物的平均ASAT和ALAT水平。
肝纖維化的組織學評價 使用microchotomy測量肝纖維化面積來評價肝纖維化的情況。評價結果以纖維化面積百分比表示。
移除肝臟，切開葉片，取走樣本并固定在10％甲醛中或在-80℃下冷貯。
將肝切片植入石蠟塊中。再切片并用天狼星紅染色。至少對來自肝不同位置的3塊切片進行肝纖維化定量分析。定量分析采用影像分析儀(Imstar)和軟件Morphostar進行。
計算得出不同動物組的肝纖維化面積的平均百分比。
實施例90慢性阻塞性肺部疾病(COPD)模型 評價本發明的化合物預防香煙的煙氣誘導COPD的能力。
將5組雌性AJ小鼠(Harlan，17-25g)關在單獨的干凈室內，每天都使動物接觸香煙的煙氣(CS)，連續11天。接觸香煙的煙氣之前、在接觸香煙的煙氣第6天和第12天稱動物的體重。煙氣是用從美國肯塔基州大學煙草研究機構(Institute of TobaccoResearch)購買的1R1香煙產生的，煙氣進入室內的流速為100ml/min。
為了使因每天重復接觸到高濃度香煙煙氣所引起的潛在問題盡可能減至最小，小鼠接觸到的煙氣濃度是緩慢增加的，直到從第5天到第11天達到最多6支香煙(接觸時間大約48分鐘)。
假手術組的小鼠每日處于空氣中，作為對照，時間與其他組動物接觸香煙煙氣時間相等(不接觸香煙煙氣)。
治療 制備在0.5％羧甲基纖維素鈉鹽(CMC，Sigma reference C-4888)中的本發明化合物，作為載體。
在接觸空氣或香煙煙氣之前的1小時和停止接觸后6小時，每日2次給動物口服喂飼劑量為5ml/kg的化合物。
假手術組動物(n＝10)接受載體并每天與空氣接觸最多50分鐘。對照組(n＝10)接受載體并與香煙煙氣接觸(每天最多6支煙)。其它的組與香煙煙氣接觸(每天最多6支煙)并用一種測試化合物或參考化合物治療。
支氣管肺泡灌洗和Cytospin分析 最后一次與香煙煙氣接觸后24小時，按照如下方法進行支氣管肺泡灌洗 在深度麻醉(戊比巴妥鈉)的情況下切開氣管并用截短至大約8mm長的Portex尼龍靜脈插管插入氣管內。將含有10單位/ml肝素(0.4ml)的磷酸鹽緩沖液(PBS，Gibco)逐漸地灌入和排出3次。灌洗流體放在Eppendorf管內并在隨后測量之前置于冰上。接著，通過離心將灌洗流體與細胞分離。移去上清液并將其冷凍以用于隨后的分析。細胞沉淀物重懸于PBS中，使用血球計在顯微鏡下計算染色的等分試樣，從而計算細胞總數。
接著，按如下方法進行細胞分類計數將殘余細胞沉淀物稀釋至每ml大約105個細胞。在cytospin載玻片的漏斗中放入500μl體積并以800rpm的速率離心分離8分鐘。風干載玻片并用‘Kwik-Diff’溶液(Shandon)按購買方的說明染色。干燥載玻片并蓋上蓋玻片，用光學顯微鏡方法完成細胞分類計數。計算到每張載玻片上最多有400個細胞。使用標準形態計量技術對細胞分類。
統計分析 每個實驗組都計算平均數+/-標準偏差(S.D.)。
使用單因素方差分析法(ANOVA)分析結果，接著進行Bonferroni校正以作多重比較。p＜0.05認為有統計學意義。
實施例91實驗性變態反應性腦脊髓炎(EAE)模型 評價本發明的化合物在小鼠多發性硬化癥模型中的活性。
動物 采用C57BL/6NCrlBR雌性小鼠。小鼠關在金屬籠子(em 32x14x13h)內，籠子配有不銹鋼制喂飼架，供給小鼠隨意地進食標準食物(4RF21，Charles River，Italy)和飲用水。從第7天起，每天在籠底放置濕食物丸。除自動供水系統之外，還飲用塑料瓶裝水。
實驗程序 在左側皮下注射0.2mL乳液，所述乳液由200μg MOG35-55肽(Neosystem，Strasbourg，France)和含有0.5mg結核分支桿菌的全弗氏佐劑(Difco，Detroit，U.S.A.)組成，使小鼠免疫。然后，立即給它們腹腔內注射溶解在400μL緩沖液(0.5MNaCl、0.017％Triton X-100、0.015M Tris，pH＝7.5)的500ng百日咳毒素(List Biological Lab.，Campbell，CA，U.S.A.)。第2天，動物接受第二次腹腔內注射500ng百日咳毒素。
第7天，在動物右側皮下注射第二劑在全弗氏佐劑中的200μg MOG35-55肽(Neosystem，Strasbourg，France)。大約從第8至10天起，該程序會導致動物逐漸麻痹，從尾部開始一直至上肢。
逐只動物稱重并檢查各只動物是否出現麻痹，采用以下評分系統(1)來評分 0 ＝沒有疾病癥狀 0.5＝尾部局部麻痹 1 ＝尾部麻痹 1.5＝尾部麻痹+單側后肢局部麻痹 2 ＝尾部麻痹+后肢無力或后肢局部麻痹 2.5＝尾部麻痹+后肢局部麻痹(低至骨盆) 3 ＝尾部麻痹+后肢完全麻痹 3.5＝尾部麻痹+后肢完全麻痹+失禁 4 ＝尾部麻痹+后肢麻痹+前肢無力或局部麻痹 5 ＝瀕臨死亡或死亡 由對治療毫不知情的技術人員每天監測每個治療組的死亡率和臨床癥狀。
從第7天起，每天對各組動物使用本發明的化合物、其載體或參考化合物進行治療，并持續15天或21天。
組織病理學檢查 治療結束時，動物用戊巴比妥麻醉，再用4％多聚甲醛通過左室灌注固定。然后，小心將固定的脊髓切片。
把脊髓切片植入石蠟塊。進行如下操件切片，以蘇木精和曙紅和CD45為炎癥部位染色，以Kluver-PAS(Luxol fast blue加上過碘酸-Schiff染色)和Bielchowski’s為檢測脫髓鞘和軸突損失染色。
測量每只動物脊髓全部切片的總面積，作為10x10柵格(每柵格為0.4x0.4mm)的各個交叉點。計算每片切片的血管周炎性浸潤，以便獲得每只動物的總面積并以每mm2浸潤數目來評價。測量每只動物的脫髓鞘和軸突損失面積，作為10x10柵格(每柵格為0.1x0.1mm)的各個交叉點，表示為脫髓鞘面積與切片總面積之百分比。
數據評價和統計分析 各組的臨床和組織學觀察結果以平均值(±SEM)評分表示。把用測試物質治療的各組獲得的數值與陽性對照組作比較。各組間臨床評分之差異顯著性采用單因素ANOVA檢驗法分析，若存在差異顯著(p＜0.05)，再以Fisher檢驗法分析。
各組間是否存在血管周浸潤和脊髓中之脫髓鞘和軸突損失程度以及體重數據之差異采用單因素ANOVA檢驗法分析，若存在差異顯著(p＜0.05)，再以Fisher檢驗法分析。
實施例92藥物制劑的制備 以下藥物制劑為本發明代表性的藥物組合物，但又不限于此。
制劑1-片劑 本發明的化合物以干粉末狀態和干明膠以大約1∶2重量比混合。加入少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物壓片形成240-270mg片劑(每片含80-90mg活性磺酰胺衍生物)。
制劑2-膠囊 本發明的化合物以干粉末形式和稀釋劑淀粉以大約1∶1重量比混合。混合物被填充到250mg的膠囊中(每膠囊含125mg活性磺酰胺衍生物)。
制劑3-液體 本發明的化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)混合，通過一個10目篩(U.S.sieve)，然后在水中和先前準備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11∶89，50mg)混合。苯甲酸鈉(10mg)、調味劑和調色劑用水稀釋，攪拌加入。加入足夠的水使總體積為5毫升。
制劑4-片劑 本發明的化合物以干粉末和干明膠以大約1∶2的重量比混合。加入少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物壓片制成450-900mg片劑(每片含150-300mg活性磺酰胺衍生物)。
制劑5-注射劑 本發明的化合物溶解于無菌平衡鹽注射用水介質中，濃度大約為5mg/ml。
權利要求
1.如通式(Ia)所示的化合物
及其幾何異構體、對映體、非對映體、互變體及其外消旋的光學活性形式、以及藥學上可接受的鹽，
式中
R2和R3各自獨立地選自
-氫，
-鹵素，
-直鏈或支鏈C1-C6烷基，任選地用一或多個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、苯氧基組成的組，
-直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，
-苯基，任選地用一或多個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷基組成的組，
-苯基-直鏈或支鏈C1-C6烷基，所述苯基任選地用一或多個取代基取代，所述取代基選自由鹵素、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷基組成的組，
-3至6元雜環基團，所述雜環基團具有至少一個選自氧、氮和硫的雜原子；
R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基；
R14選自
-直鏈或支鏈C1-C8烷基，任選地用一或多個鹵素原子和/或羥基取代，所述C1-C8烷基的烷基鏈任選地含有一或多個不飽和C-C鍵或含有一或多個氧或硫原子，
-C3-C8環烷基，任選地用羧基或直鏈或支鏈C1-C4烷氧基羰基取代，
-苯基，
-苯基-直鏈或支鏈C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地含有一個氧原子，
-雜環基或雜環烷基，選自由1，3-二氧戊環；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環；噻吩；1-甲基
-1-嗎啉代-4-基乙基；嘧啶；吡啶，所述吡啶任選地用羥基或C1-C6烷氧基取代；吡啶基-直鏈或支鏈C1-C4烷基；哌啶，所述哌啶任選地用苯基-C1-C4烷基取代；呋喃；四氫呋喃；2-四氫呋喃-2-基乙基；吡咯烷N-羧酸；C1-C4直鏈或支鏈N-烷氧基羰基吡咯烷-2-基；四氫吡喃；或
R13和R14一起形成C3-C8環烷基；
n是選自0和1的整數。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于R2和R3獨立地選自H和烷氧基。
3.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于R13是H。
4.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于R13是H；R2選自H和烷氧基；R14和n如上述權利要求所定義。
5.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于R14選自苯基和雜環基或雜環烷基，所述雜環基或雜環烷基選自由以下基團組成的組1，3-二氧戊環；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環；噻吩；1-甲基-1-嗎啉代-4-基乙基；嘧啶；吡啶，所述吡啶任選地用羥基或C1-C6烷氧基取代；吡啶基-直鏈或支鏈C1-C4烷基；哌啶，所述哌啶任選地用苯基-C1-C4烷基取代；呋喃；四氫呋喃；2-四氫呋喃-2-基乙基；吡咯烷N-羧酸；C1-C4直鏈或支鏈N-烷氧基羰基吡咯烷-2-基；四氫吡喃。
6.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于n是0。
7.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于n是1。
8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，R14是直鏈或支鏈C1-C8烷基，任選地用一或多個鹵素原子和/或羥基取代，所述C1-C8烷基的烷基鏈任選地含有一或多個不飽和C-C鍵或含有一或多個氧或硫原子。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，R14是C3-C8環烷基，任選地用羧基或直鏈或支鏈C1-C4烷氧基羰基取代。
10.如權利要求1所述的化合物，其特征在于R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，R14是苯基或苯基-直鏈或支鏈C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地含有一個氧原子。
11.如權利要求1所述的化合物，其特征在于R13選自H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，R14是雜環基或雜環烷基，所述雜環基或雜環烷基選自由以下基團組成的組1，3-二氧戊環；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環；噻吩；1-甲基-1-嗎啉代-4-基乙基；嘧啶；吡啶，所述吡啶任選地用羥基或C1-C6烷氧基取代；吡啶基-直鏈或支鏈C1-C4烷基；哌啶，所述哌啶任選地用苯基-C1-C4烷基取代；呋喃；四氫呋喃；2-四氫呋喃-2-基乙基；吡咯烷N-羧酸；C1-C4直鏈或支鏈N-烷氧基羰基吡咯烷-2-基；四氫吡喃。
12.如權利要求1所述的化合物，其特征在于R13和R14一起形成環戊基。
13.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于所述化合物選自以下組內
N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]-3-苯基丙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]己基}-N-羥基甲酰胺；
N-[1-環丙基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(2-噻吩基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-{1-[(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)甲基]-3-苯基丙基}-N-羥基甲酰胺；
N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(3-噻吩基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-{1-[(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)甲基]-2-甲基-2-嗎啉-4-基丙基}-N-羥基甲酰胺；
N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-嘧啶-5-基乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]-N-羥基甲酰胺；鹽酸鹽；
N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-苯基丙基)-N-羥基甲酰胺；
N-[2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環戊基-2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-{1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2，2-二甲基丙基)-N-羥基甲酰胺；
N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環戊基乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{(1R)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{(1S)-2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-((1S，2S)-1-{[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2，3-二羥基丙基)-N-羥基甲酰胺；
N-(1-環戊基-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-羥基-N-((1S)-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺；
N-(1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
N-{(1S)-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-[2，2-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)庚-4-炔-1-基]-N-羥基甲酰胺；
N-[2，2-二甲基-3-苯基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)丙基]-N-羥基甲酰胺；
N-羥基-N-((1R)-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺；
N-羥基-N-[1-{[(7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-(四氫呋喃-2-基)丙基]甲酰胺；
N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-(2-乙基-1-{[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-乙基丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-[2-乙基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)丁基]-N-羥基甲酰胺；
N-(2-乙基-1-{[(7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2-甲基丙基)-N-羥基甲酰胺；
N-(3，3-二甲基-1-{[(7-丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3，3-二甲基丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-[3，3-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)丁基]-N-羥基甲酰胺；
(2RS)-2-{(1SR)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
N-羥基-N-{(1S)-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]乙基}甲酰胺；
(2RS)-2-{(1RS)-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}吡咯烷-1羧酸叔丁酯；
N-羥基-N-(1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)甲酰胺；
N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-羥基丙基)-N-羥基甲酰胺；
N-[2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(羥基甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-[1-({[7-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)-2-甲基丙基]-N-羥基甲酰胺；
N-羥基-N-(1-{[(7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-甲基丁基)甲酰胺；
N-[2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(3-呋喃基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-{1-(1-芐基哌啶-4-基)-2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-[1-{[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-(甲硫基)丙基]-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-甲基丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-{2-[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1，1-二甲基乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-(2-(芐氧基)-1-{[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
N-(2-(芐氧基)-1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
N-[2-(芐氧基)-1-({[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環戊基-2-[(7-氟-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-[2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(苯氧基甲基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}環戊基)-N-羥基甲酰胺；
N-[2，2-二甲基-1-({[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}甲基)庚基]-N-羥基甲酰胺；
N-{2-[(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環戊基乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-2，2-二甲基丙基)-N-羥基甲酰胺；
N-[2-[(7-叔丁基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
2-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基-(羥基)氨基]乙基}環丙烷羧酸乙酯；
N-(1-環戊基-2-{[7-(3-噻吩基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環戊基-2-[(7-苯基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-(1-環戊基-2-{[7-(3-羥基苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
2-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[甲酰基(羥基)氨基]乙基}環丙烷羧酸
N-[1-環丙基-2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺；
N-{2-[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-環丙基乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-(1-環丙基-2-{[6-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
N-(1-環丙基-2-{[7-(4-氟苯基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-4，4，4-三氟丁基)-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環戊基-2-[(6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環戊基-2-[(7-異丙氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環戊基-2-[(7-吡啶-4-基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環戊基-2-[(5-氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環戊基-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-(1-環戊基-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
N-(1-環丙基-2-{[7-(三氟甲基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]磺酰基}乙基)-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環丙基-2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-{1-環丙基-2-[(6-異丙基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]乙基}-N-羥基甲酰胺；
N-(1-{[(7-氯-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]甲基}-3-吡啶-3-基丙基)-N-羥基甲酰胺。
14.如上述權利要求1至13中任一項所述的化合物，用作藥物。
15.如上述權利要求1至13中任一項所述的化合物，其特征在于所述化合物用作預防和/或治療以下疾病的藥物炎癥疾病、神經退化性疾病、心血管疾病、中風、癌癥、早產、子宮內膜異位、纖維化和呼吸系統疾病。
16.如權利要求15所述的化合物，其特征在于所述疾病選自炎性腸病、多發性硬化癥、骨關節炎和類風濕關節炎。
17.如權利要求15所述的化合物，其特征在于所述疾病選自哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺部疾病。
18.如權利要求15所述的化合物，其特征在于所述疾病選自肺纖維化、胰纖維化、牛皮癬、皮膚纖維化和肝纖維化。
19.如上述權利要求1至13中任一項所述的化合物，用作調節金屬蛋白酶和/或TACE的藥物。
20.如上述權利要求1至13中任一項所述的化合物在體外調節金屬蛋白酶和/或TACE中的用途。
21.一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括至少一種如權利要求1-13中任何一項所述的化合物及其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
22.如權利要求1-13中任何一項所述的化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括使通式(II)所示的化合物與通式(FA)所示的甲酰化劑反應的步驟
式中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12是氫，R2、R3、R13、R14和n如上述權利要求所定義，LG1是離去基團，選自-OH、-OAc、-OPiv、-OCH2CN、-OCH2CF3、-OPh和-OPfp。
23.如通式(II)所示的化合物
式中R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12是氫，R2、R3、R13、R14和n如上述權利要求所定義。
24.如權利要求23所述的化合物，其特征在于所述化合物選自如下組內
1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-4-苯基丁烷-2-胺；
2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-N-羥基乙胺；
1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基庚烷-2-胺；
1-環丙基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基乙胺；
2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-(2-噻吩基)乙胺；
1-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基磺酰基)-N-羥基-4-苯基丁烷-2-胺；
2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-(3-噻吩基)乙胺；
1-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-3-甲基-3-嗎啉-4-基丁烷-2-胺；
2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-嘧啶-2-基乙胺；
2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-吡啶-3-基乙胺；
1-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-N-羥基-4-苯基丁烷-2-胺；
2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基磺酰基)-N-羥基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙胺；
2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-N-羥基乙胺。
25.如權利要求23或24所述的化合物在權利要求22所述的方法中用作中間體的用涂。
全文摘要
本發明涉及如通式(Ia)所示的磺酰胺衍生物。以及所述磺酰胺衍生物在治療和/或預防以下疾病中的用途自身免疫疾病、炎癥疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、癌癥、呼吸系統疾病和纖維化，包括多發性硬化癥、關節炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肝和肺纖維化，其中，式中各基團如說明書中所限定。
文檔編號A61K31/5377GK101346353SQ200680049079
公開日2009年1月14日 申請日期2006年10月24日 優先權日2005年10月26日
發明者P·戈布, D·斯維能, A·邦布倫 申請人:雪蘭諾實驗室有限公司