專利名稱：掩蓋粉末的味道的制作方法
掩蓋粉末的味道
本發明涉及用于吸入或口服的掩蓋味道的新型粉末，生產該粉末的 簡單方法及其用于施加生物活性物質的用途。
一般地，當吸入苦味活性成分時，在吸入期間或在此之后出現差的 味道，這對于使用者而言常常導致吸入的低接受性。因此，掩蓋或調味 的可吸入粉末是合意的。在口服制劑情況下，消費者順應性的增加是已 經得到確保和已經基本上成形的。
在現代吸入配方情況下，即使有效劑量非常高(>〉90%的活性成分 到達肺)，仍不能由此避免味道損害。人類味覺通常對極低水平的污染 作出反應。因此，與無味道掩蓋的制劑相比，不影響優異活性水平的干 燥粉末吸入劑的掩蓋是顯著的市場優勢。
在文獻中描述的吸入物的味道掩蓋只限于粉碎芳香劑，例如 WO2001/26630,WO93/17663,JPl 1-106339。相對大物體(例如片劑)的 包嚢在原則上是已知的。還已經認識到可以在流化床中(例如在所謂 Wurster包衣機中)包嚢尺寸大于200微米的微膠嚢。
專交小粒度可以通過濃縮包嚢(Kondensation-Verkapselung)包衣， 但是在這種情況下，要求可揮發的包衣材料。(參見Ebert，Dau, "Beschichten submikroner Partikeln durch heterogene Kondensation unter Expansion", DFG-Jahresbericht 2003)。
控釋粉末包嚢記載在"Controlled dissolution from wax-coated aerosol particles in canine lungs", J. Appl. Physiol, 84(2), 1998, 717-725中。另夕卜， 在DE 19753794中，可吸入粉末包衣用于改善流動性，例如基于靜電充 電殼體材料的粉末。
然而，常規方法不能用于掩蓋粒度(d5o)為約5微米的粉末，因為 它們導致厚的包衣層。例如，在片劑包衣中，通常使用2-10毫克的包衣 材料/平方厘米，這相當于20-100孩i米的層厚。然而，用于待吸入粉末 的包嚢方法必須僅形成非常薄的包衣層，這是因為否則顆粒的空氣動力 學直徑將變化過大，使得經包嚢的粉末不再適于吸入。在這種情況下， 可以的空氣動力學直徑定義為規桔^化密度為1克/立方厘米的具有與該 顆粒本身相同的下落速度的球的直徑。
然而同時，該薄包衣層必須獲得緊密包封，其在15-30分鐘時間后 才允許釋放，因為否則不能確保所需的味道掩蓋。
其它的最新開發的包嚢法例如共研磨或離心流化床要么顯示出差 的味道掩蓋，要么例如在具有聚集傾向的吸濕性材料(檸檬酸)的情況 下出現問題，導致經包嚢的粉末不再能被加工。
因此，需要一種用于通過包嚢生產掩蓋味道的可吸入粉末的方法， 該方法導致薄且緊密的包衣層，并且可以簡單和成本有利地實施。
現在意外地發現，本發明的目的可以通過如下方法實現將中值粒 徑dso為l-40微米，優選2-10微米，特別優選大約4-6微米的粉狀固體 分布在不溶解該粉狀固體的溶劑中的疏水包衣劑溶液中，然后降低所得 混合物的溫度到經包衣的固體沉淀析出，和視需要分離該經包衣的固 體。在這種情況下，包衣劑的含量可以變化。優選范圍為50-99%重量 % (基于粉狀固體和包衣劑的總和)，使得對于各粒度范圍得到1-小于 20微米，優選l-5微米，特別優選l-3微米的包衣劑的層厚。
本發明的方法原則上合適于所有類型的粉狀固體。優選地，這些固 體是活性成分，也就是選自用于治療、減輕或預防人或動物病癥的試劑 的物質，例如酸中毒治療劑、回蘇藥/抗缺氧藥(Antihypoxamaka)、 鎮痛藥/治療風濕藥劑、驅蟲藥、抗變應性劑、抗貧血藥(Antianamika)、 抗心律失常藥、抗生素/抗感染藥、抗癡呆藥(Antidementiva)、抗糖尿 病藥、解毒劑、止吐藥/抗眩暈藥、鎮癲癇劑、抗出血藥、抗張力過高藥 (Antihypertonika)、抗4氐血糖藥、抗張力減退藥(Antihypotonika)、 抗凝血劑、抑霉物質、殺寄生蟲劑、抗原生動物藥(Antiprotozoika)、 消炎藥、鎮咳藥/祛痰藥、動脈硬化藥、Broncholytika/止喘藥、利膽劑和 膽管藥物、膽堿能藥物、皮質激素、皮膚藥物、利尿劑、血液循環刺激 劑、用于治療上癮性疾病的脫癮劑，酶抑制劑、用于酶缺乏癥和運輸蛋 白質的制劑、溶纖維蛋白藥、衰老治療劑、抗痛風劑、婦科治療劑、肝 藥、安眠藥/鎮靜劑、免疫調節劑、強心劑、冠狀劑、通便劑、降脂藥、 局部麻醉藥/神經治療劑、胃腸道治療劑、偏頭痛劑、肌肉松弛藥、跟科
藥劑、骨質疏松劑/釣代謝調節劑、耳用制劑、精神病藥物、鼻用試劑/ 竇炎劑、強壯劑/補養藥、曱狀腺治療劑、性激素及其抑制劑、解痙藥/ 抗膽堿能藥、凝血細胞凝集抑制劑、肺結核藥劑、天然免疫調制劑、泌 尿科藥、靜脈治療劑、維生素、細胞生長抑制劑、其它抗胂瘤劑和保護劑。
在本文中可以提到的實例是波耳丁 (Boldin)、喹諾酮、環丙沙星、 非洛地平、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、大環內酯、尼卡地平、硝苯地 平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、諾氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、 紫杉醇、吡喹酮、氨石黃酰類和四環素類。
所述包衣材料是疏水性的斥水材料。在本發明范圍內，疏水還意指 不溶性或者僅具有有限水溶性的材料。所述包衣材料必須在pH 6-7.5和 25。C溫度于水中基本上不溶，或者溶解性至少低于1000mg/kg。這樣的 疏水的材料可以是
-熔化范圍為30-180。C的蠟，例如石蠟、天然蠟、蜂蠟、巴西棕 櫚蠟、CnH2n+2形式的飽和烴，合成蠟、費托蠟、硬脂、聚乙二 醇硬脂酸酯和化學改性的蠟類型，乙烯基聚合物、褐煤酯蠟和褐 煤蠟脂肪酸。
國樹脂石化來源的烴樹脂、含和不含酚的不飽和芳族(V/CKr
烴的聚合物，含不飽和的脂族部分的脂族改性芳族(:9-/(:1()-烴，茚 -香豆酮樹脂，碳來源的不飽和芳香族烴的聚合物，酚改性的茚-
香豆酮樹脂、碳來源不飽和的CV/CKr烴與酚的共聚物， -聚甲基丙烯酸酯及其共聚物 -聚交酯和聚交酯乙交酯共聚物
-殼聚糖，來自含殼多糖的天然物質的天然產品及其化學改性 -水不溶性的聚醚化合物、聚醚聚砜
國化學改性纖維素衍生物，它們的具有如上所述水不溶性的乙 酸酯，琥珀酸酯、磺酸酯。
這樣的疏水性包衣劑的實例是來自Baerlocher GmbH的巴西椋櫚蠟 以及來自Sasol Wax GmbH的蠟，例如5203、 4110、 6202、 6805、 C80 和C100型，來自RtJTGERS Chemicals AG公司和Ashland -Siidchemie -KernfestGmbH的樹脂和酚醛清漆，Eudragite,特別是E型E100，和來 自Degussa R6hm的EPO,來自Cognis公司的殼聚糖，來自Shin曙Etsu AQOAT公司的羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(AQCOAT)。適合實施 本發明方法的溶劑是例如在室溫下呈液態的芳族或脂族烴，特別是線型 的或環狀的鏈烷烴，其視需要可以是支化的。同樣合適的是有機溶劑， 特別是選自下列的有機溶劑l-10個碳原子的短鏈醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，短鏈二醇，例如乙二醇、1,2-丙二醇，3-10個碳原子的短鏈酮， 例如丙酮、2-丁酮，羧酸，例如醋酸，醚，例如乙醚、四氫吹喃或甲基 -僅丁基醚，酯，例如乙酸曱酯、乙酸乙酯或甲酸甲酯，雜環胺，例如吡 啶，甲酰胺，例如二曱基曱酰胺，或者n-曱基吡咯烷酮或二曱亞砜。特 別優選的溶劑是正庚烷和曱基環己烷。上述溶劑在所有情況下可以單獨 或以混合物形式使用。
在制備粉狀固體、溶劑和包衣劑的混合物之后，該經包衣的固體通 過降溫形成(低溫沉淀)。 一般地，所述混合物的制備在50。C溫度進行， 優選40- 100 。C。
為了實施低溫沉淀，在第二步驟中，通常冷卻到20°C ,優選0 - 40°C 。 溶劑中包衣劑的濃度通常為約5-25%,取決于溶解度，還可以更高
或更低。應該使用飽和溶液處理。所述混合物的粉狀固體的含量通常為
1 -90%，優選5-20%。
在經包衣固體形成后，其通過已知方法分離，例如通過噴霧干燥。 通過本發明方法制備的經包衣固體顆粒意外地僅具有非常薄的包
衣層，以便粒度和特別是空氣動力學直徑幾乎不變。盡管如此，這些經
包衣的固體顆粒表現出成功的味道掩蓋。因此，本發明方法生產的經包
衣的固體顆粒非常適合用于干燥粉末吸入劑和在咬或咀嚼時也要求有
效掩蓋味道的口服劑型。
另外，口服劑型情況下，小粒度防止膠嚢在咀嚼時被咬破。這特別
有利于作為咀嚼用片施用以及有利于用于動物和兒童的藥物的情況。 在口服方面的另 一優點是改善口感，因為小顆粒不^皮感知為顆粒。 本發明將由以下實施例進行闡述，但是并非由此限制本發明。
實施例
實施例1 (具有Wax C80的吡全酮)
在70。C將顆粒尺寸小于IO微米的2.8g磨碎吡喹酮(在包嚢之后的 粒度分布d90-9.0微米；dlO-1.5微米，將固體分散再Myritol中，120" 超聲，Malvern Master Sizer,透鏡100mm )攪拌到22.2g Wax C80 (市 售可得的，來自Sasol Wax GmbH)在200g庚烷中的溶液中。隨后，在使
溫度以10K/h冷卻速率冷卻到20°C,并通過如下方式分離形成的月交嚢 4吏用進口空氣溫度為14(TC和出口空氣溫度為8(TC的直徑0.5mm的氣動噴嘴在Buechy-實驗室噴霧干燥器中噴霧干燥，
經包嚢的吡喹酮的粒度為大約2-9微米(dl0和d90參見上文)。 嘗味試驗表明，在向舌施加所述制劑后，即使在IO分鐘之后仍不能發 現苦味。即使咀嚼所述制劑達數分鐘之久，仍不能導致味道釋放。
實施例2a-d (含巴西棕櫚蠟的環丙沙星)
這里，同樣將磨碎的活性成分攪拌到蠟溶液中，并降低溫度使得蠟 沉淀析出。再通過噴霧干燥進行分離。 活性成分含量為5-20%。
在6(TC將顆粒尺寸為0.5-9微米(d10和d90為Q3分布)的磨碎環 丙沙星以所述比例(基于包衣劑)攪拌入巴西棕櫚蠟(市售可得的，來自 Baerlocher GmbH)溶液中。隨后，在使用直徑為60mm的轉子于450 轉/分恒定攪拌條件下以10K/h的冷卻速率將所得混合物冷卻到20°C, 然后通過類似于實施例1的方式通過在Buechy-實驗室噴霧干燥器中噴 霧千燥分離形成的膠嚢。
2a:342 g的曱基環己烷、38g的巴西棕櫚蠟、2g的環丙沙星 2b: 100g的曱基環己烷、28g的巴西棕櫚蠟、7g的環丙沙星 2c: 303 g的庚烷、30g的巴西棕櫚蠟、1.6g的環丙沙星 2d: 152g的庚烷、15g的巴西棕櫚蠟、3.8g的環丙沙星
圖1示出了在實施例2a中獲得的膠嚢的REM圖像。成功的味道 掩蓋以如下方式得到證實將經包衣的材料置于舌頭上和在大約10分 鐘之后沖刷掉。未發現活性成分的強烈苦味。為了進行比較，還測試了 純的活性成分很快出現苦味和不得不過早地終止嘗味試驗。
實施例3(非本發明的)
使用已知方法，制備和固化具有熟知的包嚢劑明膠和CMC的吡喹 酮團聚體。然而，這些比未包衣活性成分具有更快速的水中釋放，因而 不能實現味道掩蓋。
權利要求
1.一種經包衣的固體，包括顆粒直徑為1-40微米，優選2-10微米和特別優選4-6微米的粉狀固體和比例為50-99％重量(基于粉狀固體和包衣劑的總和)的疏水性包衣材料的包衣。
2. 權利要求1的經包衣固體，其特征在于，所述包衣劑的層厚為1-小于20微米，優選l-5微米，特別優選l-3微米。
3. 權利要求1的經包衣固體，其特征在于，所述粉狀固體是活性成分。
4. 一種用于制備權利要求l-3之一的經包衣固體的方法，包括將 中值粒徑d50為1 -40微米的粉狀固體分布在不溶解該粉狀固體的溶劑中 的疏水性包衣劑的溶液中，然后降低所得混合物的溫度到該經包衣的固 體沉淀析出，和^L需要分離該經包衣的固體。
5. 權利要求2的方法，其特征在于，所述粉狀固體是活性成分。
6. 權利要求4或5的方法，其特征在于，所述疏水性包衣劑是熔點 為30 - 100°C 、優選50 -70°C的蠟。
7. 權利要求4-6之一的方法，其特征在于，所述溶劑是庚烷或甲 基環己烷。
8. 前述權利要求2-8之一的方法，其特征在于，所述混合物的制備 在大約60。C進行，和所述混合物隨后被冷卻到大約20°C。
9. 前述權利要求2-9之一的方法，其特征在于，所述經包衣固體的 分離通過噴霧干燥進行。
10. 權利要求l-3之一的經包衣固體作為粉末吸入劑或者作為口服 劑型的用途。
全文摘要
本發明涉及用于吸入或口服的掩蓋味道的新型粉末，生產該粉末的簡單方法及其用于施加生物活性物質的用途。
文檔編號A61K9/52GK101346133SQ200680049055
公開日2009年1月14日 申請日期2006年12月20日 優先權日2005年12月24日
發明者D·魯德哈德特, F·里德, J·詹克, M·斯泰因貝克, M·韋斯, O·貝倫德, R·貝林豪森, U·范斯蒂普豪特 申請人:拜爾技術服務有限責任公司