二羧酸衍生物及其用途的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：1124260閱讀：563來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：二羧酸衍生物及其用途的制作方法
            
專利說明二羧酸衍生物及其用途   本申請涉及新型二羧酸衍生物，用于制備它們的方法，它們用于治療和/或預防疾病的用途，及其用于制造用來治療和/或預防疾病的藥物的用途，特別是用于治療和/或預防心血管病癥。
            
 哺乳動物細胞中最重要的細胞傳遞系統之一是環鳥苷酸(cGMP)。連同從內皮釋放并傳輸激素和機械信號的一氧化氮(NO)，其形成NO/cGMP體系。鳥苷酸環化酶催化來自鳥苷三磷酸(GTP)的cGMP的生物合成。迄今為止公開的該類的代表可以按照結構特征并按照配位體的類型分為兩組可以由鈉尿肽激發的粒狀鳥苷酸環化酶，以及可以由NO激發的可溶性鳥苷酸環化酶。可溶性鳥苷酸環化酶由兩個亞單元組成并且很可能每個異二聚體含有一個血紅素，其是調節中心的一部分。后者是活化機理的中心環節。NO能夠結合至血紅素的鐵原子并因此顯著增加酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能由NO激發。一氧化碳(CO)也能夠連接至血紅素的中心鐵原子，但由CO帶來的激發作用明顯地小于NO。
            
 通過cGMP的產生，以及從其中所得的磷二酯酶、離子通道和蛋白質激酶的調整，鳥苷酸環化酶在多種生理學過程中起到關鍵作用，特別是在平滑肌細胞的舒張和增生中，在血小板凝聚和粘連中以及在神經元的信號傳送中，和在由上述過程的損傷所引起的病癥中。在病理生理學條件下，NO/cGMP系統可以受到抑制，這可導致例如高血壓、血小板活化、增加的細胞增殖、內皮機能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、血栓形成、中風和心肌梗死。
            
 治療此類病癥(其與NO無關并關于在生物體中影響cGMP信號通道)的可能方式因為其可預期的高效率和很少副作用而成為有希望的途徑。
            
 化合物例如有機硝酸鹽的作用是基于NO的，其至今已經被專有地用于可溶性鳥苷酸環化酶的治療性激發作用。NO由生物轉化產生并通過連接至血紅素的中心鐵原子而活化可溶性鳥苷酸環化酶。除副作用之外，耐受性的發展也是該治療方法的關鍵缺點之一。
            
 直接激發可溶性鳥苷酸環化酶，即不會預先釋放NO的一些物質近年來已經進行了描述，例如3-(5′-羥甲基-2’-呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1，Wu等人，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等人，Br.J. Pharmacol.120(1997)，681]、脂肪酸[Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977)，1279]、二苯基六氟磷酸碘鎓鹽[Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307]，異甘草素(isoliquiritigenin)[Yu等人，Br.J.Pharmacol.114(1995)，1587]以及各種取代的吡唑衍生物(WO 98/16223，WO 98/16507和WO 98/23619)。
            
 以上描述的可溶性鳥苷酸環化酶的刺激物經由血紅素基團(一氧化碳、一氧化氮或者二苯基六氟磷酸碘鎓)通過與血紅素基團的鐵中心相互作用以及從其中獲得的導致酶活力的增加的構造改變而直接激發酶[Gerzer等人，FEBS Lett.132(1981)，71]或者經由與NO無關但導致NO或CO的激發效果增強的血紅素依賴性機制而激發酶[例如YC-1，Hoenicka等人，J.Mol.Med. 77(1999)14；或者WO 98/16223，WO98/16507和WO 98/23619中所述的吡唑衍生物]。
            
 在文獻中宣稱的異甘草素和脂肪酸(例如花生四烯酸、前列腺素內過氧化物(Endoperoxide)和脂肪酸-氫過氧化物)對可溶性鳥苷酸環化酶的激發效果尚不能證實[例如參見Hoenicka等人，J. Mol.Med.77(1999)，14]。
            
 如果從可溶性鳥苷酸環化酶除去血紅素基團，所述酶仍然顯示可探測出的基本催化活性，即仍然產生cGMP。不含血紅素的酶保留的基本催化活性不能通過上述任何的已知刺激物激發。
            
 已經描述了通過原卟啉IX進行的不含血紅素的可溶性鳥苷酸環化酶的刺激作用[Ignarro等人，Adv.Pharmacol.26(1994)，35]。但是，原卟啉IX可以被視作NO-血紅素加合物的模擬物，這是為什么原卟啉IX對可溶性鳥苷酸環化酶應當導致相當于通過NO激發的含有血紅素的可溶性鳥苷酸環化酶的酶結構的原因。這也通過原卟啉IX的激發效果通過以上所述的NO無關的但血紅素依賴性的刺激物YC-1增加而得到驗證[Mülsch等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.355，R47]。
            
 與以上描述的可溶性鳥苷酸環化酶的刺激物不同，本發明的化合物既能夠活化含有血紅素形式的可溶性鳥苷酸環化酶又能夠活化不含血紅素形式的可溶性鳥苷酸環化酶。因此，通過這些新型激活劑，酶經由與血紅素無關的通道激發，這也通過所述新型激活劑一方面與含有血紅素的酶上的NO沒有顯示出協同效應，以及其次通過這些新型激活劑不能由可溶性鳥苷酸環化酶的血紅素依賴性抑制劑1H-1，2，4-噁二唑-(4，3-a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)阻滯的效果得到驗證。
            
 EP 0 341 551-A1公開了鏈烯酸衍生物作為用于治療循環及呼吸系統病癥的白細胞三烯拮抗劑。WO 01/19355、WO 01/19776、WO01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510描述了二羧酸衍生物和氨基二羧酸衍生物作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激物用于治療心臟-循環病癥。但是，這些化合物顯示出與它們的藥物動力學性質有關的缺點，例如特別是，口服之后低的生物利用率和/或僅僅短時期的作用。
            
 因此本發明的目的是提供充當可溶性鳥苷酸環化酶的激活劑但不具有現有技術化合物的上述缺點的新型化合物。
            
 該目的通過本發明中所述的化合物實現。這些化合物通過作為核結構的3-芐基-1，5-二苯基戊-1-烯而與現有技術化合物在結構上區別開來。
            
 具體地，本發明涉及通式(I)的化合物     
            
      其中   A是氫或者是式-O-A1-A2的基團，其中   A1是鍵或者(C1-C7)-烷二基，(C2-C6)-烷二基-O-#，(C2-C7)-鏈烯二基或者(C2-C7)-炔二基，其中每個可以被氟取代一次或多次，且其中#表示鍵合至基團A2的位點，   和   A2是氫、三氟甲基或者下式的基團     
            
      其中*是鍵合至基團A1的位點，和   D是鍵、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-，   R1、R2、R3、R5和R6彼此獨立地是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基，   R4是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基和硝基的取代基，其中烷基和烷氧基在每一情況下可被氟取代一次或多次，   和   n、o、p、q、r和s在每一情況下彼此獨立地是0、1、2、3或者4的數字，   其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出現多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同，   和其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
 本發明的化合物是具有式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，式(I)所包括的具有下面所述式的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物以及式(I)所包括的以下作為示例性實施例提及的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要式(I)所包括的以下提及的化合物不是已經為鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物即可。
            
 本發明的化合物根據它們的結構可以以立體異構形式(對映體、非對映體)存在。本發明因此涉及其對映體或非對映體以及它們的各種混合物。立體異構上一致的組分可以以已知的方式從此類對映體和/或非對映體的混合物中分離。
            
 式(I)中的  
            
     
            
基團表示該CC雙鍵可以以順式或反式構型存在。這兩種異構形式都被本發明所涵蓋。優選的式(I)化合物具有該雙鍵的反式排列。
            
 在本發明化合物可以以互變異構形式存在的情況下，本發明涵蓋所有的互變異構形式。
            
 在本發明范疇內的鹽優選是本發明化合物的生理學可接受的鹽。但是，還涵蓋自身不適合用于藥物應用但可以例如用于分離或純化本發明化合物的鹽。
            
 本發明化合物的生理學可接受的鹽包括無機酸類、羧酸類及磺酸類的酸加成鹽，例如如下酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
            
 本發明化合物的生理學可接受的鹽還包括常規堿的鹽，例如且優選地，堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個C原子的有機胺的銨鹽，例如且優選地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、雙環己胺、二甲氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
            
 本發明范圍內的溶劑合物涉及通過與溶劑分子配位形成絡合物的本發明化合物的那些形式，其為固態或者液態。水合物是特定形式的溶劑合物，其中與水進行配位。本發明上下文中優選的溶劑合物是水合物。
            
 本發明還包括本發明化合物的前藥。術語“前藥”包括自身可以為生物學活性的或非活性的但是在它們停留在身體內期間轉變成本發明化合物(例如通過代謝作用或水解)的化合物。
            
 在本發明上下文中，取代基具有下列含義，除非另作說明   (C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基在本發明上下文中是具有1-6個或1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如并優選地提及甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基和正己基。
            
 (C1-C7)-烷二基和(C2-C6)-烷二基在本發明上下文中是分別具有1-7和2-6個碳原子的直鏈或支鏈的二價烷基。優選具有1-6個或2-5個碳原子的直鏈烷二基。例如并優選地提及亞甲基、1，2-亞乙基、乙烷-1，1-二基、1，3-亞丙基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、1，4-亞丁基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-2，3-二基、戊烷-1，5-二基、戊烷-2，4-二基、3-甲基戌烷-2，4-二基和己烷-1，6-二基。
            
 (C2-C7)-鏈烯二基在本發明上下文中是分別具有2-7個碳原子和至多3個雙鍵的直鏈或支鏈的二價鏈烯基。優選具有2-6個碳原子和至多2個雙鍵的直鏈鏈烯二基。例如并優選地提及乙烯-1，1-二基、乙烯-1，2-二基、丙烯-1，1-二基、丙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丁-1-烯-1，4-二基、丁-1-烯-1，3-二基、丁-2-烯-1，4-二基、丁-1，3二烯-1，4-二基、戊-2-烯-1，5-二基、己-3-烯-1，6-二基和己-2，4二烯-1，6-二基。
            
 (C2-C7)-炔二基在本發明上下文中是分別具有2-7個碳原子和至多3個三鍵的直鏈或支鏈的二價炔基。優選具有2-6個碳原子和至多2個三鍵的直鏈炔二基。例如并優選地提及乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基、丁-1-炔-1，4-二基、丁-1-炔-1，3-二基、丁-2-炔-1，4-二基、戊-2-炔-1，5-二基、戊-2-炔-1，4-二基和己-3-炔-1，6-二基。
            
 (C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)烷氧基在本發明上下文中是分別具有1-6個和1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如并優選地提及甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
            
 (C1-C4)-烷氧基羰基在本發明上下文中是具有經由羰基連接的1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如并優選地提及甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
            
 鹵素在本發明上下文中包括氟、氯、溴和碘。優選氯或氟。
            
 如果本發明化合物中的基團是取代的，則所述基團可以被取代一次或多次(除非另作說明)。在本發明的上下文中，所有出現多次的基團具有相互獨立的含義。優選通過一個、兩個或三個相同或不同的取代基進行的取代。非常特別優選通過一個取代基進行的取代。
            
 如果本發明化合物中的基團可以被氟取代多次，則這在本發明的上下文中包括全氟取代。
            
 在本發明的上下文中優選如下的式(I)化合物，其中   A是氫或者是式-O-A1-A2的基團，其中   A1是鍵、(C1-C7)-烷二基、(C2-C7)-鏈烯二基或(C2-C7)-炔二基   和   A2是氫、三氟甲基或者下式的基團     
            
      其中*是鍵合至基團A1的位點，和   D是鍵、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-，   R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基，   和   n、o、p、q、r和s在每一情況下彼此獨立地是0、1、2、3或者4的數字，   其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出現多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同，   及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
 在本發明的上下文中特別優選如下的式(I)化合物，其中   A是式-O-A1-A2的基團，其中   A1是鍵或(C1-C7)-烷二基   和   A2是氫、三氟甲基或者下式的基團     
            
      其中*是鍵合至基團A1的位點，   R1、R4、R5和R6彼此獨立地是選自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的取代基，   n、q、r和s在每一情況下彼此獨立地是0、1或2的數字，   其中在R1、R4、R5或者R6出現多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同，   R2和R3各自是氟，   和   o和p在每一情況下彼此獨立地是0或1的數字，   及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
 在本發明的上下文中非常特別優選如下的式(I-A)化合物     
            
      其中   A1是(C1-C7)-烷二基   和   A2是氫或者下式的基團     
            
      其中*是鍵合至基團A1的位點，和   R4A是氫、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，   及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
 在本發明的上下文中還非常特別優選如下的式(I-B)化合物     
            
      其中   A1是(C1-C7)-烷二基   和   A2是氫或者下式的基團     
            
      其中*是鍵合至基團A1的位點，和   R4A是氫、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，   及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
 在各自給出的基團定義中的基團的各個組合或優選組合中可根據需要獨立于用于所述基團所指出的特定組合而被其它組合的該基團的定義所代替。
            
 非常特別優選兩種或更多種的上述優選范圍的組合。
            
 本發明的另一主題是用于制備式(I)的本發明化合物的方法，其特征在于式(II)的化合物     
            
      其中R2、R3、o和p各自具有如上所述的含義，和   T1和T2相同或不同并且是氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，   [A]在惰性溶劑中在堿的存在下與式(III-A)的化合物反應     
            
      其中A、R1和n各自具有如上所述的含義，和   L是苯基或鄰-、間-或對-甲苯基   和   X是鹵化物或甲苯磺酸根，   以產生式(IV-A)的化合物     
            
      其中A、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，   或   [B]在惰性溶劑中在堿的存在下與式(III-B)的化合物反應     
            
      其中R1、n、L和X各自具有如上所述的含義，   先產生式(IV-B)的化合物     
            
      其中R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，   且該化合物隨后在惰性溶劑中在堿的存在下由式(V)的化合物烷基化   A2-A1A-Q(V)，   其中A2具有如上所述的含義，   A1A具有如上所述對于A1的含義但不是鍵，   和   Q是離去基團，例如鹵素、甲苯磺酸酯基團或甲磺酸酯基團，   以產生式(IV-C)的化合物     
            
      其中A1A、A2、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，   且所得的式(IV-A)或(IV-C)化合物隨后通過酯或腈基團T1和T2的水解轉變成為式(I)的二羧酸，   以及式(I)的化合物視需要通過本領域技術人員公知的方法分離為它們的對映體和/或非對映體和/或視需要與適當的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應以產生其溶劑合物、鹽和/或其鹽的溶劑合物。
            
 用于方法步驟(II)+(III-A)→(IV-A)和(II)+(III-B)→(IV-B)的惰性溶劑是例如醚，例如乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或烴例如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、環己烷或石油餾分，或這些溶劑的混合物。優選使用與己烷混合的四氫呋喃。
            
 適用于這些方法步驟的堿是通常用于Wittig反應的堿。這些特別地包括強堿例如正-、仲-或叔-丁基鋰、二異丙基氨基鋰(LDA)或雙(三甲基甲硅烷)氨基化鋰、鈉或鉀。優選正丁基鋰。
            
 反應(II)+(III-A)→(IV-A)和(II)+(III-B)→(IV-B)通常在-78℃～+20℃的溫度范圍進行，優選-20℃～+10℃。
            
 用于方法步驟(IV-B)+(V)→(IV-C)的惰性溶劑是例如醚，例如乙醚、二氧雜環己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其它溶劑例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N，N′-二甲基亞丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。還可以使用所提及溶劑的混合物。優選使用乙腈。
            
 適用于該方法步驟的堿特別是碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀、二異丙基氨基鋰或正丁基鋰。優選使用碳酸鉀。
            
 反應(IV-B)+(V)→(IV-C)通常在+20℃～+120℃的溫度范圍內進行，優選+50℃～+100℃。
            
 方法步驟(IV-A)→(I)和(IV-C)→(I)中的酯和腈基團T1和T2的水解通過常規方法如下進行通過在惰性溶劑中由酸或堿處理所述酯或腈，并且在后一情況中通過由酸的處理將初始產生的鹽轉變為游離羧酸。在叔丁酯的情況下，所述酯分裂優選通過酸進行。
            
 如果基團T1和T2不同，則水解可以視需要在單罐反應同時進行或者在兩個分離的反應步驟中進行。
            
 適用于這些反應的惰性溶劑是水或者常用于酯分裂的有機溶劑。這些優選包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或者叔丁醇，或者醚例如二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷或者乙二醇二甲醚，或者其它溶劑例如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜。還可以使用所提及溶劑的混合物。在堿性酯水解的情況下，優選使用水與二氧雜環己烷、四氫呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物，以及在腈水解的情況下優選使用水或者正丙醇。在與三氟乙酸反應的情況下，優選使用二氯甲烷，以及在與氯化氫反應的情況下優選使用四氫呋喃、乙醚、二氧雜環己烷或者水。
            
 合適的堿是常用無機堿。這些優選地包括堿金屬或者堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或者堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。特別優選氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
            
 用于酯分裂的合適的酸通常是硫酸，氯化氫/鹽酸，溴化氫/氫溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，視需要添加水。在叔丁酯的情況下優選氯化氫或三氟乙酸，以及在甲酯的情況下優選鹽酸。
            
 酯分裂通常在0℃～+100℃，優選+20℃～+60℃的溫度范圍內進行。腈水解通常在+50℃～+150℃的溫度范圍內進行，優選+90℃～+110℃。
            
 所述反應可以在常壓、高壓或降壓下進行(例如0.5-5bar)。它們在每一情況下通常在常壓下進行。
            
 式(II)的醛可以以類似于文獻中公開的方法制備，例如通過丙二酸二烯丙酯與式(VI)和(VII)的化合物的連續二烷基化     
            
      其中R2、R3、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，和   Y1和Y2相同或不同，并且是離去基團，例如鹵素、甲磺酸酯基團或甲苯磺酸酯基團，   以產生式(VIII)的化合物     
            
      其中R2、R3、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，   隨后酯分裂以產生式(IX)的化合物     
            
      其中R2、R3、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，   且隨后羧酸基團還原(參見以下的反應方案1和2)。
            
 式(III-A)和(III-B)的化合物可以通過文獻中常用的方法，通過式(X-A)或(X-B)的化合物與例如三苯基膦或(在Z＝OH的情況下)三苯基膦氫溴化物(參見以下的反應方案3)的反應獲得。
            
   
            
      其中A、R1和n各自具有如上所述的含義，和   Z是離去基團，例如鹵素或甲苯磺酸根或者是羥基，   式(V)、(VI)、(VII)、(X-A)和(X-B)的化合物是市售可得的，在文獻中已知的或者可以以文獻中已知的類似方法制備(涉及本發明的總體化合物的制備，還與EP 0 341 551-A1、WO 01/19355、WO 01/19776和WO 01/19778中所述的制備方法比較)。
            
 將本發明的化合物分離成相應的對映體和/或非對映體可以根據目的性視需要進行，甚至在化合物(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或者(IX)的階段，其隨后進一步以分開的形成根據以上所述的方法順序反應。立體異構體的此類分級可以通過本領域技術人員公知的常用方法進行；優選使用色譜方法或者經由非對映體鹽的分離。
            
 本發明化合物的制備可以以以下合成方案例示說明   方案1     
            
      方案2     
            
      方案3     
            
      方案4     
            
      方案5     
            
      [縮寫Ac＝乙酰基；ACN＝乙腈；Bu＝丁基；DMF＝二甲基甲酰胺；NMMO＝N-甲基嗎啉N-氧化物；PCC＝吡啶鎓氯鉻酸鹽(chlorochromate)；Ph＝苯基；Pr＝丙基；Q＝離去基團，例如鹵素；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氫呋喃]。
            
 本發明的化合物具有有價值的藥理學性質并可以用于預防和治療人和動物的病癥。
            
 作為特別且令人驚訝的特征，本發明的化合物顯示出有利的藥物動力學性質，例如口服之后增加的生物利用率和/或延長的作用時間。
            
 本發明的化合物導致血管舒張，抑制血小板凝聚，降低血壓，增加冠狀血流量。這些效果通過可溶性鳥苷酸環化酶的直接活化和細胞內cGMP的增加而介導。
            
 本發明的化合物因此可以在以下用途的藥物中使用用于治療心血管疾病，例如用于治療高血壓和心力衰竭、穩定和不穩定型心絞痛、肺動脈高血壓、周邊和心臟脈管病癥、心律不齊，用于治療血栓栓塞病癥和局部缺血例如心肌梗死、中風、轉移性(transistorisch)和缺血性(ischaemisch)發作，周邊血液流動失調，作為血栓溶解治療、經皮透照血管成形術(PTA)、經皮透照冠狀血管成形術(PTCA)、分流術之后再狹窄的預防，用于治療動脈硬化、哮喘病癥和泌尿生殖系統的疾病，例如前列腺肥大、勃起機能障礙、雌性性機能障礙和失禁，骨質疏松癥、青光眼和胃輕癱。
            
 本發明的化合物還可用于治療微循環損傷的原發性和繼發性雷諾氏征兆、跛行、周邊和自主性神經病、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網膜病、四肢上的糖尿病性潰瘍、CREST綜合癥、紅斑狼瘡(Erythematosis)、甲癬和風濕性疾病。
            
 本發明的化合物還適用于治療呼吸困難綜合征和慢性的妨礙性呼吸道疾病(COPD)、急性和慢性腎衰竭以及斂瘡。
            
 本發明所述的化合物還可作為用于控制以NO/cGMP系統的失調為特征的中樞神經系統疾病。它們特別適合用于改善認知損傷之后的感知能力、集中能力、學習能力或記憶能力，特別是像與狀態/疾病/綜合癥有關的那些損傷，例如較輕的認知損傷、年齡相關的學習和記憶損傷、年齡相關的記憶丟失、血管性癡呆、顱腦外傷、中風、中風后出現的癡呆(中風后癡呆)、外傷后的顱腦外傷、一般性的集中損傷、孩子中伴隨學習和記憶問題的集中損傷、阿爾海默氏病、路易體癡呆、伴隨額葉退化的癡呆包括皮克氏綜合癥、帕金森氏疾病、進行性核麻痹、伴隨皮質基底神經節退化(corticobasaler Degeneration)的癡呆、淀粉化硬化(Amyolateralsklerose)(ALS)、亨廷頓氏疾病、多發性硬化、丘腦退化、克-雅二氏癡呆、HIV癡呆、伴隨癡呆的精神分裂癥或科爾薩科夫氏精神病。它們還適用于治療中樞神經系統病癥例如焦慮、緊張和沮喪狀態，CNS-有關的性機能障礙和睡眠失調，以及用于控制食物攝取、興奮劑和易上癮物質的病理性失調。
            
 本發明的化合物還適用于控制腦血流量并因此提供了用于控制偏頭痛的有效藥劑。它們還適用于預防和控制腦梗死的后遺癥如中風、腦局部缺血和顱腦外傷。本發明的化合物還可用于控制疼痛狀態。
            
 此外，本發明的化合物具有消炎效果并因此可用作消炎藥。
            
 本發明的另一主題在于本發明化合物用于治療和/或預防病癥，尤其是上述病癥的用途。
            
 本發明的另一主題在于本發明化合物用于生產用來治療和/或預防病癥，尤其是上述病癥的藥物的用途。
            
 本發明的另一主題在于通過使用有效量的至少一種本發明化合物來用于治療和/或預防病癥，尤其是上述病癥的藥物的方法。
            
 本發明化合物可以單獨使用，或如果需要，與其它活性成分結合使用。本發明的另一主題在于包括至少一種本發明化合物和一種或多種其它活性成分，特別是用于治療和/或預防上述病癥的其它活性成分的藥物。可以提及的活性成分的合適組合例如并優選是   ·有機硝酸鹽/酯和NO給體，例如硝普酸鈉、硝化甘油、單硝酸異山梨醇酯、二硝酸異山梨醇酯、嗎多明或SIN-1，以及吸入的NO；   ·抑制環鳥苷酸(cGMP)的破壞的化合物，例如磷二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制劑，特別是PDE 5抑制劑如西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)和他達那非(Tadalafil)；   ·鳥苷酸環化酶的與NO無關但血紅素依賴性的刺激物，特別是例如WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中所述的化合物；   ·具有抗血栓形成活性的藥劑，例如且優選地選自血小板聚集抑制物、抗凝血劑或前纖維蛋白分解(profibrinolytisch)物質；   ·降低血壓的活性成分，例如且優選地選自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、血管緊張肽原酶抑制劑、α受體阻滯劑、β-腎腺素受體阻滯劑、礦質腎上腺皮質激素受體拮抗體和利尿劑；和/或   ·改變脂類代謝的活性成分，例如且優選選自甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑，例如且優選HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑，選自ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ、和/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合的膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。
            
 具有抗血栓形成活性的藥劑，優選表示選自血小板聚集抑制物、抗凝血劑或前纖維蛋白分解物質。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與血小板聚集抑制物(例如且優選阿司匹林、氯吡格雷(Clopidogrel)、噻氯匹定(Ticlopidin)或雙丙甘醇)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與凝血抑制因子(例如且優選Ximelagatran、美加拉群(Melagatran)、比伐蘆定(Bivalirudin)或克賽(Clexane))聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑(例如且優選替羅非班(Tirofiban)或阿昔單抗(Abciximab))聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與因子Xa抑制劑聯合給藥，所述Xa抑制劑例如且優選BAY 59-7939、DU-176b、Fidexaban、雷扎沙班(Razaxaban)、磺達肝素(Fondaparinux)、艾卓肝素(Idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與肝素聯合給藥或者與低分子量(LMW)肝素衍生物聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與維生素K拮抗劑(例如且優選香豆素)聯合給藥。
            
 降低血壓的藥劑優選表示選自如下的化合物鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、血管緊張肽原酶抑制劑、α-受體阻滯劑、β-腎腺素受體阻滯劑、礦質腎上腺皮質激素受體拮抗體和利尿劑。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與鈣拮抗劑(例如且優選硝苯吡啶、氨氯地平(Amlodipine)、異搏定或者地爾硫卓)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與α-1-受體阻滯劑(例如且優選哌唑嗪)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與β-腎腺素受體阻滯劑聯合給藥，所述β-腎腺素受體阻滯劑例如且優選萘異丙促胺、阿替洛爾、噻嗎洛爾(Timolol)、心得靜、心得舒(Alprenolol)、心得平、噴布洛爾(Penbutolol)、氯甲苯心安、三甲苯心安、萘羥心安、甲吲哚心安、carazalol、甲磺胺心定、美托洛爾(Metoprolol)、倍他索洛爾(Betaxolol)、噻利洛爾(Celiprolol)、比索洛爾(Bisoprolol)、卡替洛爾(Carteolol)、艾司洛爾(Esmolol)、柳胺芐心定、卡維地洛(Carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(Nebivolol)、依泮洛爾(Epanolol)或者布新洛爾(Bucindolol)。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與血管緊張素AII拮抗劑聯合給藥，所述血管緊張素AII拮抗劑例如且優選洛沙坦(Losartan)、坎地沙坦(Candesartan)、纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)或者恩布沙坦(Embursatan)。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與ACE抑制劑聯合給藥，所述ACE抑制劑例如且優選依拉普利(Enalapril)、甲巰丙脯酸、賴諾普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、地拉普利(Delapril)、福辛普利(Fosinopril)、喹那普利(Quinopril)、培哚普利(Perindopril)或者群多普利(Trandopril)。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與內皮素拮抗劑(例如且優選波生坦(Bosentan)、達盧生坦(Darusentan)、安貝生坦(Ambrisentan)或者西他生坦(Sitaxsentan))聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與血管緊張肽原酶抑制劑(例如且優選阿利克侖(Aliskiren)、SPP-600或者SPP-800)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與礦質腎上腺皮質激素受體拮抗體(例如且優選螺旋內酯或者依普利酮(Eplerenone))聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與利尿劑(例如且優選呋喃苯胺酸)聯合給藥。
            
 改變脂類代謝的藥劑優選表示選自如下的化合物CETP抑制劑、甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑例如HMG-CoA還原酶抑制劑或者角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動劑，膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與CETP抑制劑(例如且優選托徹普(Torcetrapib)(CP-529414)、JJT-705或者CETP疫苗(Avant))聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與甲狀腺受體激動劑(例如且優選D-甲狀腺素、3，5，3′-三碘甲狀腺原氨酸(T3)、CGS23425或者Axitirome(CGS 26214))聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑聯合給藥，所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自他汀類，例如且優選洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、羅伐他汀、西伐他汀或者匹伐他汀。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與角鯊烯合成抑制劑(例如且優選BMS-188494或者TAK-475)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與ACAT抑制劑(例如且優選阿伐麥布(Avasimibe)、亞油甲芐胺(Melinamide)、帕替麥布(Pactimibe)、依魯麥布(Eflucimibe)或者SMP-797)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與MTP抑制劑(例如且優選Implitapide、BMS-201038、R-103757或者JTT-130)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與PPAR-γ激動劑(例如且優選吡格列酮(Pioglitazone)或者羅格列酮(Rosiglitazone))聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與PPAR-δ激動劑(例如且優選GW 501516或者BAY 68-5042)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與膽固醇吸收抑制劑(例如且優選依替米貝(Ezetimibe)、替奎安(Tiqueside)或者帕馬苷(Pamaqueside))聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與脂肪酶抑制劑(例如且優選奧利司他)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與聚合的膽汁酸吸附劑(例如且優選消膽胺(Cholestyramin)、降膽寧(Colestipol)、colesolvam、cholestagel或者colestimid)聯合給藥。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與膽汁酸再吸收抑制劑聯合給藥，所述膽汁酸再吸收抑制劑例如且優選ASBT(＝IBAT)抑制劑，例如且優選AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或者SC-635。
            
 在本發明一個優選的實施方案中，本發明化合物與脂蛋白(a)拮抗劑(例如且優選gemcabene鈣(CI-1027)或者煙酸)聯合給藥。
            
 本發明的另一主題在于藥物，其包含至少一種本發明化合物、通常連同一種或多種惰性的、無毒的、藥學上適合的助劑，本發明還涉及該藥物用于上述目的用途。
            
 本發明化合物可以全身地和/或局部地作用。為此目的，它們可以以合適的方式給藥，例如，通過口服的、非經腸的、經肺的、經鼻的、舌下的、經舌的、經面頰的、直腸的、真皮的、透皮的、結膜的、耳路徑或者作為植入物或移植片固定模。
            
 本發明化合物可以以適合給藥途徑的給藥形式給藥。
            
 適合于口服給藥的是按照現有技術起作用并迅速地和/或以改良的方式遞送本發明化合物的給藥形式，其含有處于晶體和/或無定形和/或溶解形式的本發明化合物，例如，片劑(未包衣或包衣片劑，例如且優選具有腸溶包衣或者不能溶解或延遲溶解并控制本發明化合物釋放的包衣)、在口中迅速崩解的片劑、或薄膜/板片、薄膜/凍干劑、膠囊(例如硬的或軟的膠囊)、糖衣片劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑或溶液。
            
 可以進行非經腸給藥而避免吸收步驟(例如靜脈內的、動脈內的、心內的、脊柱內的或者腰內的)或者包括吸收步驟(例如肌內的、皮下的、皮內的、透皮的或者腹內的)。適合于非經腸給藥的給藥形式尤其是為溶液、懸浮液、乳劑、凍干劑或無菌粉劑形式的用于注射和輸注的制劑。
            
 例如，適合于其它給藥途徑的是用于吸入的藥物形式(尤其是粉劑吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、鼻溶液或鼻噴霧劑；經舌、舌下或經面頰給藥的片劑、薄膜/板片或膠囊、栓劑、用于耳朵或眼睛的制劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗液、振搖混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、霜劑、經皮治療體系(例如貼劑)、乳液、糊劑、泡沫、撲粉、植入物或移植片固定模。。
            
 優選口服或非經腸給藥，尤其是口服給藥。
            
 本發明化合物可以轉變為上述給藥形式。這可以以其本身已知的方式，通過與惰性的、無毒的、藥學上適合的助劑混合而進行。這些助劑尤其包括載體(例如且優選微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如且優選十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、粘合劑(例如且優選聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如且優選白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如且優選抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如且優選氧化鐵)和味道和/或氣味遮蔽劑。
            
 通常證明有利的非經腸給藥的給藥量是大約0.001-1mg/kg，優選大約0.01-0.5mg/kg體重，以實現有效的結果。口服給藥劑量為大約0.01-100mg/kg，優選大約0.01-20mg/kg，且非常特別優選0.1-10mg/kg體重。
            
 然而視需要，背離所述量可能是必要的，特別是隨體重、給藥途徑、個體對于活性成分的響應、制劑的性質和進行給藥的時間或間隔而變化。因此，在有些情況中小于上述最低量可能就是足夠的，而在其它情況下必須超過所述上限。倘若給藥較大的量，可能可取的是將其在一天中分為多個單獨劑量。
            
 以下工作實施例舉例說明本發明。本發明并不局限于所述實施例。
            
 除非另外指出，否則在以下測試和實施例中的百分比數據是重量百分比；份數是重量份數。用于液體/液體溶液的溶劑比率、稀釋比率和濃度數據在每一情況下基于體積。
            
 A.實施例   縮寫   abs.   絕對值   aq.含水、水性的   Bsp.   實施例   CI 化學電離(在MS中)   DC 薄層色譜法   DCI直接化學電離(在MS中)   DMF二甲基甲酰胺   DMSO   二甲基亞砜   d.Th   理論值的(收率)   ee 對映體過量   EI 電子碰撞電離(在MS中)   eq.當量   ESI電噴射電離(在MS中)   GC 氣相色譜   h  小時   HPLC   高壓、高效液相色譜法   LC-MS  偶合的液相色譜-質譜法   min分鐘   MS 質譜法   NMR核磁共振譜   Rf 保留指數(在DC中)   RT 室溫   Rt 保留時間(在HPLC中)   THF四氫呋喃   UV 紫外線光譜   v/v體積對體積比(溶液的)   LC/MS方法   方法1(LC-MS)   MS儀器型號Micromass ZQ；HPLC儀器型號HP 1100系列；UV DAD；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
            
 方法2(LC-MS)   MS儀器型號Micromass ZQ；HPLC儀器型號Waters Alliance2795；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
            
 方法3(LC-MS)   儀器帶有HPLC Agilent系列1100的Micromass Platform LCZ；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A →3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
            
 方法4(LC-MS)   儀器帶有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測208-400nm。
            
 方法5(LC-MS)   儀器帶有HPLC Agilent系列1100的Micromass Platform LCZ；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脫液A1升水+0.5ml50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；烘箱50℃；流速0.8ml/min；UV檢測210nm。
            
 方法6(LC-MS)   MS儀器型號Micromass ZQ；HPLC儀器型號Waters Alliance2795；柱Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100mm×4.6mm；洗脫液A1升水+500μl 50％甲酸/升，洗脫劑B乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度0.0min 10％B→7.0min 95％B→9.0min 95％B；流速0.0min1.0ml/min →7.0min 2.0ml/min→9.0min 2.0ml/min；烘箱35℃；UV檢測210nm。
            
 方法7(LC-MS)   MS儀器型號Micromass ZQ；HPLC儀器型號HP 1100系列；UV DAD；柱Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A →4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
            
 方法8(LC-MS)   儀器帶有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脫液A1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速2ml/min；烘箱40℃；UV檢測208-400nm。
            
 GC/MS方法   方法1(GC-MS)   儀器Micromass GCT，GC6890；柱Restek RTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；恒定氦流量0.88ml/min；烘箱60℃；進口250℃；梯度60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(保持1.7min)。
            
 方法2(GC-MS)   儀器Micromass GCT，GC6890；柱Restek RTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；恒定氦流量0.88ml/min；烘箱60℃；進口250℃；梯度60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(保持8.7min)。
            
 HPLC方法   方法1(HPLC)   儀器帶有DAD檢測的HP 1100；柱Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脫液A5ml HClO4(70％)/升水，洗脫液B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min 90％B→9.2min 2％B→10min 2％B；流速0.75ml/min；柱溫30℃；UV檢測210nm。
            
 方法2(HPLC)   儀器帶有DAD檢測的HP 1100；柱Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脫液A5ml HClO4(70％)/l水，洗脫液B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→15min 90％B→15.2min 2％B→16min 2％B；流速0.75ml/min；柱溫30℃；UV檢測210nm。
            
 原料化合物和中間體   實施例1A   (5-溴戊基)苯     
            
      在0℃將50g(0.304mol)的5-苯基戊-1-醇加入416.7ml(1.83mol)氫溴酸的48％濃度溶液中，并在0℃攪拌混合物30min。反應溶液隨后在100℃攪拌12小時。完全反應之后，將所述批料冷卻至室溫并與200ml乙酸乙酯混合。萃取后，有機相分離，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將濾液濃縮至干。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷)。獲得59.4g(0.26mol，86％產率)的無色液體。
            
 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.32-7.22(2H，m)，7.21-7.11(3H，m)，3.40(2H，t)，2.61(2H，t)，1.97-1.81(2H，m)，1.72-1.58(2H，m)，1.56-1.39(2H，m)。
            
 MS(CI)m/z＝226(M+)。
            
 實施例2A   [4-(2-溴甲基)苯基]甲醇     
            
      在-10℃將13.10ml(13.10mmol)的1M硼烷-THF絡合物滴加至2g(8.73mmol)4-(2-溴甲基)苯甲酸的50ml無水THF溶液中。溫熱到室溫后，將該批料攪拌1小時。完全反應之后，將該批料與飽和氯化銨溶液混合并容納在乙酸乙酯中，有機相分離并經硫酸鈉干燥。過濾之后，在真空中除去溶劑。獲得1.67g(7.76mmol，79％產率)的無色油并在下一階段中使用而未經進一步提純。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.33-7.28(4H，m)，5.14(1H，t)，4.48(2H，d)，3.77(2H，t)，3.11(2H，t)。
            
 MS(DCI，NH3)m/z＝232(M+NH4+)。
            
 實施例3A   4-(2-溴甲基)苯甲醛     
            
      方法1   將240.5mg(1.12mmol)的氯鉻酸吡啶鎓(PCC)加入至200mg(0.93mmol)[4-(2-溴甲基)苯基]甲醇的20ml二氯甲烷溶液，并在室溫下攪拌3小時。然后將反應溶液與大約2g硅膠混合并濃縮至干。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得183mg(0.85mmol，82％產率)的無色固體。
            
 方法2   在冷卻(4-5℃)下于10min內將42.26ml(0.385mmol)的四氯化鈦加入到44.4g(0.38mol)二氯甲基甲醚的230ml二氯甲烷溶液中，并攪拌1小時。然后在5-7℃在50min內將溶于24ml二氯甲烷中的64.89g(0.34mol)(2-溴甲基)苯計量加入所述反應溶液。然后將所述反應溶液緩慢溫熱至室溫并使得該批料攪拌過夜。完全反應之后，在1小時內非常小心地滴加140ml水(注意由于放出氣體，最初吸熱反應，然后放熱反應至高達30℃，必要時冷卻)。然后用二氯甲烷萃取反應溶液三次，且合并的有機相用170ml水洗滌并用115ml碳酸氫鈉溶液中和并經硫酸鈉干燥。過濾之后，在真空中除去溶劑。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相二氯甲烷/石油醚1∶2→1∶1)。獲得29.3g(0.14mol，37％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.99(1H，s)，7.88(2H，d)，7.52(2H，d)，3.80(2H，t)，3.24(2H，t)。
            
 MS(EI)m/z＝212(M+)。
            
 實施例4A   4-(2-溴甲基)芐腈     
            
      將12.42g(0.18mol)鹽酸羥胺加入到29.3g(0.14mol)4-(2-溴甲基)苯甲醛的112.4ml甲酸溶液中，并在回流下加熱2小時。緩慢冷卻至室溫后，加入670ml水并在冷卻下用6N氫氧化鈉水溶液中和所述反應混合物。然后用甲基叔丁基醚萃取所述批料三次。合并的有機相以硫酸鎂干燥并濃縮至干。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相二氯甲烷)。獲得21.3g(0.10mol，74％產率)的淺黃色固體。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.80(2H，d)，7.51(2H，d)，3.77(2H，t)，3.22(2H，t)。
            
 MS(DCI，NH3)m/z＝227(M+NH4+)。
            
 實施例5A   2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯     
            
      在0℃將14.42g(0.36mol)氫化鈉分份加入至56.7g(0.3mol)丙二酸二烯丙酯在375ml二氧雜環己烷和75ml THF的溶液中(注意釋放氫)。溫熱到室溫后，將批料在40℃攪拌1小時。然后在40℃緩慢滴加溶于375ml二氧雜環己烷中的111.88g(0.6mol)4-氯甲基苯甲酸甲酯，并隨后在110℃(浴溫)攪拌反應溶液過夜。冷卻至室溫后，將所述反應混合物加入至1200ml水中。在此期間必須小心操作使得pH＜7(如有必要，計量加入幾毫升的1M鹽酸直至pH為大約2)。然后用乙酸乙酯萃取批料三次，且合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，在真空中濃縮溶劑至干。所得粗產物通過快速色譜法在3kg硅膠上提純(流動相石油醚/乙酸乙酯10∶1)。獲得85.4g(0.26mol，85％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.96(2H，d)，7.29(2H，d)，5.91-5.74(2H，m)，5.32-5.17(4H，m)，4.59(4H，d)，3.93(3H，s)，3.74(1H，t)，3.31(2H，d)。
            
 MS(DCI，NH3)m/z＝349(M+NH4+)。
            
 實施例6A   2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯     
            
      在0℃將6.70g(0.17mol)氫化鈉分份加入到55.71g(0.17mol)2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯的34ml DMF溶液中。然后使得反應溶液達到室溫并攪拌1小時。然后將反應溶液再次冷卻到0℃，加入在21ml DMF中的42.98g(0.20mol)4-(2-溴甲基)芐腈，并在0℃攪拌30min。然后將批料在室溫下攪拌過夜。將水滴加至所述反應混合物，然后該反應混合物用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有機相用飽和食鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，在真空中濃縮溶劑至干。所得粗產物通過快速色譜法在3kg硅膠上提純(流動相石油醚/乙酸乙酯3∶1)。獲得36g(78mmol，46％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.95(2H，d)，7.55(2H，d)，7.21(4H，t)，5.97-5.69(2H，m)，5.40-5.23(4H，m)，4.62(4H，d)，3.92(3H，s)，3.40(2H，s)，2.72-2.61(2H，m)，2.13-2.01(2H，m)。
            
 MS(DCI，NH3)m/z＝479(M+NH4+)。
            
 實施例7A   4-[2-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯     
            
      在室溫下，將41.8ml(0.3mol)三乙胺和8.6ml(0.23mol)甲酸的500ml二氧雜環己烷溶液加入到43.5g(0.09mol)2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯、1.67g(0.01摩爾)三苯基膦和410mg乙酸鈀的505ml二氧雜環己烷溶液中。反應混合物然后在100℃攪拌2小時。轉化完全之后，冷卻反應溶液并在真空中除去溶劑。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相二氯甲烷/甲醇50∶1)。獲得25g(74mmol，82％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.55-12.24(1H，寬)，7.86(2H，d)，7.72(2H，d)，7.38(2H，d)，7.32(2H，d)，3.84(3H，s)，2.99-2.81(2H，m)，2.78-2.55(3H，m)，1.90-1.67(2H，m)。
            
 MS(ESI)m/z＝338(M+H+)。
            
 實施例8A   4-[4-(4-氰基苯基)-2-羥甲基丁基]苯甲酸甲酯     
            
      在-15℃將20.6ml(20.6mmol)的1M硼烷-THF絡合物溶液滴加至4.2g(12.98mmol)4-[2-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯的40mlTHF溶液中，并在該溫度攪拌反應混合物3小時。然后滴加另外10ml(10mmol)的1M硼烷-THF絡合物，并在-15℃攪拌混合物另外30min。完全反應之后，將飽和碳酸氫鈉溶液加入至該反應混合物，并將溶劑濃縮至干。殘余物容納在二氯甲烷中，經硫酸鈉干燥并再次除去溶劑。所得粗產物通過快速色譜法在150g硅膠上提純(流動相乙酸乙酯/石油醚1∶1)。獲得3.1g(90％純度，83％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88(2H，d)，7.71(2H，d)，7.46(4H，t)，4.54(1H，t)，3.83(3H，s)，3.41(2H，t)，2.80-2.55(4H，m)，1.79-1.39(3H，m)。
            
 MS(ESI)m/z＝324(M+H+)。
            
 實施例9A   4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲酰基-丁基]苯甲酸甲酯     
            
      將4.56g(21.15mmol)氯鉻酸吡啶鎓(PCC)加入到5.7g(17.63mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-羥甲基-丁基]苯甲酸甲酯的250ml二氯甲烷溶液中，并在室溫下攪拌5小時。轉化完全之后，加入大約10g硅膠并在真空中除去溶劑至干。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1)。獲得4.16g(12.94mmol，73％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.68(1H，s)，7.88(2H，d)，7.73(2H，d)，7.47(4H，dd)，3.86(3H，s)，3.14-3.02(1H，m)，2.92-2.80(1H，m)，2.78-2.54(3H，m)，1.98-1.81(1H，m)，1.76-1.60(1H，m)。
            
 MS(DCI，NH3)m/z＝339(M+NH4+)。
            
 實施例10A   E-4-[2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯基]苯甲酸甲酯     
            
      在0℃將5.9ml(9.45mmol)正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液緩慢滴加至1820mg(4.05mmol)(2-羥基芐基)三苯基溴化鏻的10ml THF溶液中。然后，在該溫度，緩慢地計量加入在10ml THF中的1085mg(3.38mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲酰基丁基]苯甲酸甲酯。溫熱到室溫后，攪拌該反應溶液12小時，并且在加入少量水以后，濃縮至干。殘余物容納在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將溶劑濃縮至干。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)。獲得1150mg(2.79mmol，83％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.39(1H，s)，7.82(2H，d)，7.60(2H，d)，7.41-7.27(5H，m)，7.01(1H，t)，6.81-6.68(2H，m)，6.45(1H，d)，6.13-5.99(1H，m)，3.81(3H，s)，2.92-2.58(5H，m)，1.86-1.56(2H，m)。
            
 MS(DCI，NH3)m/z＝429(M+NH4+)。
            
 實施例11A   4-{(3E)-4-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      將2.20g(9.71mmol)的4-(叔丁基)芐基溴和2.02g(14.59mmol)的無水碳酸鉀加入到2g(3.6mmol)的E-4-[2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯基]苯甲酸甲酯的8毫升無水乙腈的溶液中，并且在回流下加熱12小時。然后過濾該批料并將濾液濃縮至干。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯10∶1)。分離出1.9g(3.30mmol，97％純度，92％產率)的油。
            
 1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.94-7.89(2H，m)，7.49-7.30(7H，m)，7.21-7.12(5H，m)，6.97-6.90(2H，m)，6.68-6.62(1H，m)，5.06-5.02(2H，m)，3.89(3H，s)，2.83-2.69(3H，m)，2.65-2.39(2H，m)，1.86-1.59(2H，m)，1.33(9H，s)。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.37min；m/z＝557(M+)。
            
 實施例12A   4-((3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯     
            
      將464.2mg(2.04mmol)的(5-溴戊基)苯和353.05mg(2.55mmol)碳酸鉀加入到700.8mg(1.7mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯的65毫升乙腈溶液中，并且在回流下攪拌12小時。冷卻之后，濾出碳酸鉀并濃縮濾液。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯7∶3)。獲得945mg(1.7mmol，99.5％產率)。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.37min；MS(ESIpos)m/z＝575(M+NH4+)。
            
 實施例13A   4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      將460mg(2mmol)1-(氯甲基)-4-(2-苯乙基)苯[根據M.Carrara等人，Arzneim.Forsch.47(7)，803-809(1997)制備]和414mg(3mmol)無水碳酸鉀加入到411mg(1mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯的10毫升無水乙腈溶液中，并且在回流下加熱12小時。然后將該混合物濃縮至干。殘余物容納在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，濃縮有機相且所得粗產物通過制備HPLC提純。獲得431mg(0.7mmol，65％產率)的固體。
            
 1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.91(2H，d)，7.43(2H，d)，7.38(1H，d)，7.34-7.27(4H，m)，7.22-7.1(10H，m)，7.95(2H，t)，6.63(1H，d)，6.0(1H，dd)，5.04(2H，s)，3.89(3H，s)，3.0-2.88(4H，m)，2.8-2.7(3H，m)，2.63-2.5(1H，m)，2.5-2.4(1H，m)，1.86-1.73(1H，m)，1.7-1.59(1H，m)。
            
 實施例14A   4’-三氟甲基聯苯基-4-甲酸乙酯     
            
      將7g(30.56mmol)4-溴苯甲酸乙酯溶于60毫升的1，2-二甲氧基乙烷中，且在氬氣下，加入6.96g(36.67mmol)的4-三氟甲苯基硼酸、271毫克的雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和40.7毫升的2M碳酸鈉水溶液。反應混合物然后在回流下攪拌12小時。然后冷卻該批料，通過1g的Extrelute過濾，用二氯甲烷洗滌并濃縮。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/二氯甲烷2∶1)。獲得6.31g(21.4mmol，70％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)8.17(2H，d)，7.72(4H，s)，7.67(2H，d)，4.41(2H，q)，1.43(3H，t)。
            
 MS(EI)m/z＝294(M+)。
            
 實施例15A   (4’-三氟甲基聯苯基-4-基)甲醇     
            
      在0℃將12.73ml(12.73mmol)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液滴加至6.24g(21.21mmol)4′-三氟甲基聯苯基-4-甲酸乙酯的60ml無水THF溶液中。完全反應之后，將飽和氯化銨溶液加入到該批料中，將其容納在乙酸乙酯中，分離有機相并經硫酸鈉干燥。過濾之后，在真空中除去溶劑。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯5∶1)。獲得5.1g(20.21mmol，95％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88(2H，d)，7.82(2H，d)，7.71(2H，d)，7.46(2H，d)，5.23(1H，t)，4.58(2H，d)。
            
 MS(EI)m/z＝252(M+)。
            
 實施例16A   4-氯甲基-4’-三氟甲基聯苯     
            
      將溶于10ml氯仿中的2.89ml(39.65mmol)亞硫酰氯加入到5.0g(19.82mmol)的(4’-三氟甲基聯苯-4-基)甲醇的40ml氯仿溶液中，且混合物在室溫下攪拌12小時。完全反應之后，將反應混合物濃縮至干，且殘余物容納在乙酸乙酯中并用飽和碳酸鈉溶液洗滌。有機相分離，經硫酸鈉干燥并在過濾后蒸發。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯9∶1)。獲得5.26g(19.43mmol，98％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.91(2H，d)，7.82(2H，d)，7.78(2H，d)，7.58(2H，d)，4.83(2H，s)。
            
 MS(EI)m/z＝270(M+)。
            
 實施例17A   [2-(4’-三氟甲基聯苯-4-基-甲氧基)苯基]甲醇     
            
      將10g(36.94mmol)4-氯甲基-4’-三氟甲基聯苯和6.13g(44.33mmol)無水碳酸鉀加入到4.59g(36.94mmol)2-羥基芐基醇的200ml無水乙腈溶液中，且混合物在回流下加熱12小時。然后將該批料濃縮至干。殘余物容納在乙酸乙酯中，用水和飽和食鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。濃縮有機相且粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯5∶1)。獲得11.8g(32.92mmol，89％產率)的固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.92(2H，d)，7.87-7.72(4H，m)，7.60(2H，d)，7.41(1H，d)，7.21(1H，t)，7.03(1H，d)，6.96(1H，t)，5.20(2H，s)，5.03(1H，t)，4.58(2H，d)。
            
 MS(DCI，NH3)m/z＝376(M+NH4+)。
            
 實施例18A   三苯基-[2-(4’-三氟甲基聯苯-4-基-甲氧基)芐基]溴化鏻     
            
      將11.7g(32.65mmol)的[2-(4’-三氟甲基聯苯-4-基甲氧基)苯基]甲醇的100毫升乙腈溶液與10.64g(31.02mmol)的三苯基氫溴化鏻混合并回流加熱3小時。然后將反應溶液濃縮至干，且將所得油容納在乙醚中并研制。產物作為白色固體結晶。過濾之后，固體在干燥箱中在50℃干燥過夜。獲得20.5g(30mmol，92％產率)的結晶產物。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.99-7.79(8H，m)，7.78-7.50(12H，m)，7.32(4H，d)，7.08(1H，d)，6.97(1H，d)，6.86(1H，t)，5.03(2H，d)，4.70(2H，s)。
            
 實施例19A   4-甲基苯甲酸叔丁酯     
            
      將8.55毫升(64.69mmol)的4-甲苯酰氯滴加至在冰浴冷卻下的10.52毫升(109.96mmol)叔丁醇和10.46毫升(129.37mmol)的吡啶中。混合物然后在室溫下攪拌12小時。反應結束之后，加入水且混合物用乙酸乙酯萃取。有機相相繼用碳酸氫鈉溶液、水和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯50∶1)。獲得作為無色油的7.76g(40.36mmol，62％產率)標題化合物。
            
 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.88(2H，d)，7.2(2H，d)，2.4(3H，s)，1.59(9H，s)。
            
 實施例20A   4-(2-甲氧基2-氧代乙基)苯甲酸叔丁酯     
            
      排除氧后，將11.79ml(84.11mmol)二異丙基胺引入40ml的THF中并冷卻至-78℃，緩慢滴加52.57ml(84.11mmol)正丁基鋰(在己烷中的1.6M溶液)。混合物在-78℃攪拌10分鐘并隨后加入10.17ml(84.11mmol)1，3-二甲基四氫-2-(1H)-嘧啶酮。15分鐘以后，滴加溶于40mlTHF中的7.7g(40.05mmol)4-甲基苯甲酸叔丁酯，并進一步攪拌混合物15min。將3.25ml(42.05mmol)氯甲酸甲酯單獨溶于20ml的THF中，冷卻至-70℃并隨后迅速加入至所述反應批料中。另外15分鐘以后，將氯化銨溶液加入到所述反應混合物中，將該反應混合物溫熱至室溫。其用水稀釋，并分離各相。水相用乙醚萃取兩次。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯50∶1)。獲得作為無色油的4.2g(16.78mmol，40％產率)標題化合物。
            
 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.95(2H，d)，7.32(2H，d)，3.7(3H，s)，3.68(2H，s)，1.59(9H，s)。
            
 實施例21A   [4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙酸     
            
      將4.2g(16.78mmol)的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸叔丁酯在50毫升水和50毫升THF中的溶液與0.8g(33.6mmol)的氫氧化鋰混合并在室溫下攪拌該混合物1小時。分離各相并用2M鹽酸將水相調節至pH3。其用乙酸乙酯萃取。有機相隨后用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。獲得3.6g(15.2mmol，87％產率)的標題化合物。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.45(1H，寬峰)，7.85(2H，d)，7.89(2H，d)，3.66(2H，s)，1.54(9H，s)。
            
 實施例22A   4-(2-羥乙基)苯甲酸叔丁酯     
            
      排除氧條件下，在-10℃將30.47ml(30.47mmol)的1M硼烷-THF絡合物緩慢滴加至3.6g(15.24mmol)[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙酸的100ml THF溶液中。該批料在0℃攪拌4小時。隨后，加入氯化銨溶液且混合物用乙醚萃取。合并的有機相用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。獲得3.2g(14.4mmol，92％產率)的標題化合物。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.81(2H，d)，7.34(2H，d)，4.69(1H，t)，3.62(2H，q)。
            
 實施例23A   4-(2-溴甲基)苯甲酸叔丁酯     
            
      在排除氧的條件下將7.16g(21.59mmol)四溴甲烷和5.66g(21.59mmol)三苯基膦溶于70ml THF并在室溫下攪拌30分鐘。然后，滴加溶于30ml THF中的3.2g(14.4mmol)4-(2-羥乙基)苯甲酸叔丁酯，并在室溫下攪拌反應混合物12小時。轉化完全之后，將該批料濃縮至干且所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯10∶1)。獲得作為無色油的3.9g(13.7mmol，87％產率)標題化合物。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.85(2H，d)，7.4(2H，d)，3.76(2H，t)，3.2(2H，t)，1.55(9H，s)。
            
 實施例24A   {2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}[4-(甲氧基羰基)芐基]丙二酸二烯丙酯     
            
      在0℃將0.6g(14.92mmol)氫化鈉分份加入到4.13g(12.43mmol)2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯的40ml DMF溶液中。然后使得反應溶液達到室溫并攪拌1小時。然后將反應溶液再次冷卻到0℃，加入在10ml DMF中的3.9g(13.68mmol)4-(2-溴甲基)苯甲酸叔丁酯，并在該溫度繼續攪拌混合物30min。然后將該批料在室溫下攪拌過夜。將所述反應混合物倒入冰水并用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有機相用飽和食鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，溶劑在真空中濃縮至干，且所得粗產物通過制備HPLC提純。獲得933mg(1.7mmol，14％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.91(4H，dd)，7.2(4H，dd)，5.95-5.8(2H，m)，5.79(4H，dd)，4.63(4H，d)，3.9(3H，s)，3.4(2H，s)，2.7-2.62(2H，m)，2.13-2.05(2H，m)，1.58(9H，s)。
            
 實施例25A   4-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]-2-[4-(甲氧基羰基)芐基]丁酸     
            
      在室溫下，將0.79ml(5.66mmol)三乙胺和0.16ml(4.29mmol)甲酸的10ml二氧雜環己烷溶液加入到920mg(1.71mmol){2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}[4-(甲氧基羰基)芐基]丙二酸二烯丙酯、31.5mg(0.12mmol)三苯基膦和7.7mg(0.03mmol)乙酸鈀的10ml二氧雜環己烷溶液中。反應混合物然后在100℃攪拌12小時。轉化完全之后，冷卻反應溶液并在真空中除去溶劑。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1→1∶1)。獲得497mg(1.2mmol，61％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.3(1H，s)，7.86(2H，d)，7.81(2H，d)，7.32(2H，d)，7.28(2H，d)，3.82(3H，s)，2.98-2.82(2H，m)，2.74-2.56(2H，m)，1.9-1.59(3H，m)，1.53(9H，s)。
            
 實施例26A   4，4’-[2-(羥甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸叔丁基甲基酯     
            
      在-15℃將1.81ml(1.81mmol)的1M硼烷-THF絡合物溶液滴加至497mg(1.2mmol)4-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]-2-[4-(甲氧基羰基)芐基]丁酸的10ml THF溶液中，并在該溫度攪拌反應混合物3小時。完全反應之后，將飽和氯化銨溶液加入至該反應混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有機相用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得403mg(1.0mmol，81％產率)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.87(2H，d)，7.78(2H，d)，7.31(2H，d)，7.25(2H，d)，4.5(1H，t)，3.84(3H，s)，3.32(2H，t)，2.8-2.57(4H，m)，1.76-1.57(3H，m)，1.53(9H，s)。
            
 實施例27A   4，4’-(2-甲酰基丁烷-1，4-二基)二苯甲酸叔丁基甲基酯     
            
      將400毫克(1mmol)的4，4’-[2-(羥甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸叔丁基甲基酯在20毫升二氯甲烷中的溶液與5g 4  
            
     
            
分子篩和176.4毫克(1.51mmol)N-甲基嗎啉N-氧化物混合并在室溫下攪拌10分鐘。隨后，加入17.6mg(0.05mmol)四丙基銨過釕酸鹽，并在室溫下攪拌反應混合物5小時。通過硅藻土濾出分子篩并濃縮濾液。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得200mg(0.5mmol，50％產率)的無色固體并直接進一步反應。
            
 實施例28A   4-[(3E/Z)-2-{2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}-4-(2-{[4’-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      在0℃將0.47ml(0.76mmol)正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液緩慢加入至412mg(0.61mmol)三苯基-(2-{[4’-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}芐基)溴化鏻的10ml THF溶液中。然后，在該溫度計量加入200mg (0.5mmol)4，4’-(2-甲酰基丁烷-1，4-二基)二苯甲酸叔丁基甲基酯。溫熱到室溫后，繼續攪拌該反應溶液12小時，并且在加入少量水以后，濃縮至干。殘余物被容納在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將溶劑濃縮至干。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯50∶1→20∶1)。獲得270mg(0.37mmol，70％產率)的白色泡沫。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88-7.6(10H，m)，7.55-7.38(2H，m)，7.32-7.15(7H，m)，7.15-7.0(1H，m)，6.92(1H，t)，6.5(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.15(2H，s)，3.76(3H，s)，2.92-2.56(5H，m)，1.88-1.56(2H，m)，1.5(9H，s)。
            
 實施例29A   4-[(4E/Z)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]-5-(2-{[4’-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸     
            
      將100毫克(0.14mmol)的4-[(3E/Z)-2-{2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙基}-4-(2-{[4’-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在4毫升二氯甲烷中的溶液與1毫升(13mmol)的三氟乙酸混合并在室溫下攪拌1小時。濃縮該批料并在水和乙酸乙酯之間分配殘余物。有機相分離，經硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得56mg(0.08mmol，55％產率)的標題化合物。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.28min；MS(ESIpos)m/z＝665(M+H)+。
            
 實施例30A   4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      將200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在5毫升乙腈中的溶液與101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和139毫克(0.73mmol)的4，4，4-三氟-1-溴丁烷混合并在回流下攪拌12小時。轉化完全之后，濾出鹽并濃縮母液。獲得253mg(0.49mmol，理論值的100％)的標題化合物。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.21min；MS(ESIpos)m/z＝522(M+H)+。
            
 實施例31A   4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      1.9g(4.5mmol，理論值的92％)的標題化合物通過實施例30A中所述的更高，從2g(4.9mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯，1g(7.3mmol)碳酸鉀和3.63毫升(58mmol)碘甲烷開始而獲得。
            
 MS(DCI)m/z＝443(M+NH4)+。
            
 實施例32A   4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸     
            
      將744毫克(1.75mmol)的甲基4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸酯在24毫升THF和24毫升水中的溶液與84毫克(3.5mmol)的氫氧化鋰混合并在50℃攪拌12小時。轉化完全之后，反應溶液用乙醚和水稀釋，并分離各相。水相用1M鹽酸酸化并用乙醚萃取。所得有機相用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。獲得606mg(1.5mmol，理論值的97％)的標題化合物。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝2.68min；MS(ESIpos)m/z＝412(M+H)+。
            
 實施例33A   4-{(3E)-4-(2-丁氧基苯基)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      224毫克(0.48mmol，理論值的85％)的標題化合物通過實施例30A中所述的方法從200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和100毫克(0.73mmol)1-溴丁烷開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝3.53min；MS(ESIpos)m/z＝468(M+H)+。
            
 實施例34A   4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(戊氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      196毫克(0.41mmol，理論值的70％)的標題化合物通過實施例30A中所述的方法從200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和110毫克(0.73mmol)1-戊基溴開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝3.58min；MS(ESIpos)m/z＝482(M+H)+。
            
 實施例35A   4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(己氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      190毫克(0.37mmol，理論值的67％)的標題化合物通過實施例30A中所述的方法從200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和120毫克(0.73mmol)1-己基溴開始而獲得。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.65min；MS(ESIpos)m/z＝496(M+H)+。
            
 實施例36A   4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(庚氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      190毫克(0.37mmol，理論值的67％)的標題化合物通過實施例30A中所述的方法從200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和131毫克(0.73mmol)1-庚基溴開始而獲得。
            
 LC-MS(方法6)Rt＝8.0min；MS(DCI)m/z＝527(M+NH4)+。
            
 實施例37A   4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-苯基丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      在排除氧的情況下將809mg(1.87mmol)芐基三苯基膦懸浮在30ml的THF中并冷卻至0℃。在該溫度，滴加1.46ml(2.33mmol)正丁基鋰(在己烷中的1.6M溶液)，然后攪拌混合物45分鐘。隨后，將溶于10毫升THF中的500毫克(1.56mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲酰基丁基]苯甲酸甲酯迅速滴加至該反應溶液。該溶液然后在0℃攪拌1小時，之后緩慢溫熱到室溫，進一步攪拌3小時。將氯化銨溶液加入到反應溶液中，濃縮溶液。殘余物容納在乙酸乙酯中，并用水振搖(ausschütteln)出。有機相用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯10∶1)。獲得484mg(1.2mmol，理論值的79％)的標題化合物并直接反應而無需進一步表征。
            
 實施例38A   三苯基-[2-(三氟甲氧基)芐基]溴化鏻     
            
      5g(26mmol)2-三氟甲氧基芐基溴化物和8.5g(24.7mmol)三苯基溴化鏻在100毫升乙腈中在回流下攪拌3小時。冷卻以后，通過抽吸濾出所得沉淀物并干燥。獲得13.5g(26mmol，理論值的100％)的標題化合物。
            
 LC-MS(方法3)Rt＝1.91min；MS(ESIpos)m/z＝437(M-Br)+。
            
 實施例39A   4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      在排除氧的情況下將3.38g(6.5mmol)三苯基-[2-(三氟甲氧基)芐基]溴化鏻懸浮在80毫升THF中并冷卻至0℃。在該溫度，滴加5.1ml(8.2mmol)正丁基鋰(在己烷中的1.6M溶液)，并隨后攪拌混合物45分鐘。隨后，將溶于20毫升THF中的1.75g(5.45mmol)4-[4-(4-氰基苯基)-2-甲酰基丁基]苯甲酸甲酯迅速滴加至該反應溶液。該溶液在0℃攪拌1小時且隨后緩慢溫熱到室溫并進一步攪拌3小時。反應溶液與氯化銨溶液混合并濃縮。殘余物容納在乙酸乙酯中，并用水振搖出。有機相用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯10∶1)。獲得2.065g(4.3mmol，理論值的79％)的標題化合物。
            
 LC-MS(方法3)Rt＝3.33min；MS(ESIpos)m/z＝480(M+H)+。
            
 實施例40A   4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      將200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在10毫升乙腈中的溶液與101毫克(0.73mmol)碳酸鉀和149毫克(0.73mmol)的1，1，1-三氟-5-溴戊烷[CAS Reg.No.54932-74-00]混合并在回流下攪拌12小時。轉化完全之后，濾出鹽并濃縮母液。獲得205mg(0.28mmol，理論值的79％)的標題化合物。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.25min；MS(ESIpos)m/z＝536(M+H)+。
            
 實施例41A   4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      將200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在5毫升乙腈中的溶液與145毫克(0.73mmol)(3-溴丙基)苯和100.76毫克(0.73mmol)碳酸鉀混合并隨后在回流下攪拌12小時。冷卻之后，濾出碳酸鉀并濃縮濾液。獲得278mg(0.45mmol，理論值的93％，含量86％)的標題化合物。
            
 MS(DCI)m/z＝547(M+NH4+)   HPLC(方法2)Rt＝5.53min。
            
 實施例42A   4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      將200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在5毫升乙腈中的溶液與155毫克(0.73mmol)(4-溴丁基)苯和100.76毫克(0.73mmol)碳酸鉀混合并隨后在回流下攪拌12小時。冷卻之后，濾出碳酸鉀并濃縮濾液。獲得308mg(0.41mmol，理論值的85％，含量73％)的標題化合物。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.38min；MS(ESIpos)m/z＝544(M+H)+。
            
 實施例43A   4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-乙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      196毫克(0.44mmol，理論值的85％，含量93％)的標題化合物通過實施例30A中所述的方法從200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、100.76毫克(0.73mmol)碳酸鉀和79.44毫克(0.73mmol)溴乙烷開始而獲得。
            
 LC-MS(方法4)Rt＝3.35min；MS(ESIpos)m/z＝440(M+H)+。
            
 實施例44A   4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-丙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      201毫克(0.35mmol，理論值的72％，含量79％)的標題化合物通過實施例30A中所述的方法從200毫克(0.486mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯、100.76毫克(0.73mmol)碳酸鉀和89.67毫克(0.73mmol)1-溴丙烷開始而獲得。
            
 LC-MS(方法4)Rt＝3.41min；MS(ESIpos)m/z＝454(M+H)+。
            
 實施例45A   2-(4-氰基芐基)丙二酸二烯丙酯     
            
      在0℃將19.79g(0.494mol)氫化鈉分份加入至121.5g(0.659mol)丙二酸二烯丙酯在1.5升二氧雜環己烷的溶液中(注意釋放氫)。溫熱到室溫后，將該批料在40℃攪拌1小時。隨后，在40℃緩慢滴加溶于500ml二氧雜環己烷中的50g(0.329mol)4-氯甲基芐腈，并在110℃攪拌反應溶液過夜。冷卻至室溫后，將所述反應混合物加入至1200ml水中。在此期間必須小心操作使得pH保持＜7(視需要，計量加入幾毫升的1M鹽酸直至pH為大約2)。然后用乙酸乙酯萃取混合物三次，且合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。然后通過高真空蒸餾除去過量的丙二酸二烯丙酯(沸點57℃，0.074毫巴)。蒸餾殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相石油醚/乙酸乙酯20∶1)。獲得67g(0.22mol，理論值的67％)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.77(2H，d)，7.48(2H，d)，5.90-5.73(2H，m)，5.29-5.13(4H，m)，4.64-4.50(4H，m)，4.09(1H，t)，3.21(2H，d)。
            
 MS(DCI)m/z＝317(M+NH4+)。
            
 實施例46A   2-(4-氰基芐基)-2-[2-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]丙二酸二烯丙酯     
            
      在0℃將7.13g(178.36mmol)氫化鈉分份加入到48.53g(162.14mmol)來自實施例45A的2-(4-氰基芐基)丙二酸二烯丙酯的180ml DMF溶液中。然后使得反應溶液達到室溫并攪拌30分鐘。然后將反應溶液再次冷卻到0℃，加入在195ml DMF中的55g(194.57mmol)4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯[CAS Reg.No.136333-97-6]，并在該溫度攪拌混合物30min。隨后將該批料在室溫下攪拌過夜。將水滴加至所述反應混合物，然后該反應混合物用乙酸乙酯萃取三次，且合并的有機相用飽和食鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相石油醚/乙酸乙酯10∶1)。獲得33.4g(72.37mmol，理論值的44％)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)7.89(2H，d)，7.79(2H，d)，7.38(2H，d)，7.32(2H，d)，5.97-5.81(2H，m)，5.38-5.20(4H，m)，4.61(4H，d)，3.82(3H，s)，3.39(2H，s)，2.77-2.61(2H，m)，1.99-1.84(2H，m)。
            
 MS(DCI)m/z＝479(M+NH4+)。
            
 實施例47A   4-[3-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯     
            
      在室溫下，將7.5g(16.25mmol)來自實施例46A的2-(4-氰基芐基)-2-[2-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]丙二酸二烯丙酯、0.3g(1.14mmol)的三苯基膦和70毫克乙酸鈀在170毫升二氧雜環己烷中的溶液與7.47毫升(53.63mmol)三乙胺和1.53毫升(40.63mmol)甲酸在170毫升二氧雜環己烷中的溶液混合。反應混合物然后在100℃攪拌2小時。轉化完全之后，冷卻反應溶液并在真空中除去溶劑。殘余物容納在乙酸乙酯和水中，用1N鹽酸酸化，并分離有機相。將所述水相用乙酸乙酯再萃取三次，且有機相隨后合并，用飽和食鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將溶液在真空中蒸發。獲得5.48g(理論值的89％，90％純度)的無色固體。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.46-12.29(1H，寬峰)，7.88(2H，d)，7.74(2H，d)，7.39(2H，d)，7.31(2H，d)，3.83(3H，s)，2.99-2.83(2H，m)，2.79-2.56(3H，m)，1.93-1.67(2H，m)。
            
 MS(DCI)m/z＝355(M+NH4+)。
            
 實施例48A   4-[3-(4-氰基芐基)-4-羥丁基]苯甲酸甲酯     
            
      在-10℃將47.43ml(47.43mmol)的1M硼烷-THF絡合物溶液滴加至8g(23.71mmol)來自實施例47A的4-[3-羧基-4-(4-氰基苯基)丁基]苯甲酸甲酯的200ml THF溶液中。在將混合物溫熱至-5℃以后，在該溫度下攪拌混合物4小時。完全反應之后，該反應混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合并將溶劑濃縮至干。殘余物容納在二氯甲烷中，經硫酸鈉干燥并在過濾之后再次除去溶劑。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相乙酸乙酯/環己烷1∶10)。獲得5.8g(98％純度，理論值的74％)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.86(2H，d)，7.73(2H，d)，7.38(2H，d)，7.30(2H，d)，4.60(1H，t)，3.83(3H，s)，3.32(2H，t)，2.81-2.57(4H，m)，1.79-1.56(2H，m)，1.54-1.39(1H，m)。
            
 MS(DCI)m/z＝341(M+NH4+)。
            
 實施例49A   4-[3-(4-氰基芐基)-4-氧代丁基]苯甲酸甲酯     
            
      將320毫克(1.48mmol)氯鉻酸吡啶鎓(PCC)加入到400mg(1.24mmol)來自實施例48A的4-[3-(4-氰基芐基)-4-羥丁基]苯甲酸甲酯的7ml二氯甲烷溶液中，并在室溫下攪拌混合物5小時。轉化完全之后，加入大約1g硅膠并在真空中除去溶劑至干。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1)。獲得302mg(90％純度，理論值的69％)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.68(1H，s)，7.87(2H，d)，7.77(2H，d)，7.43(2H，d)，7.31(2H，d)，3.86(3H，s)，3.16-3.03(1H，m)，2.94-2.81(1H，m)，2.80-2.55(3H，m)，1.99-1.81(1H，m)，1.78-1.61(1H，m)。
            
 MS(DCI)m/z＝339(M+NH4+)。
            
 實施例50A   E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯     
            
      在0℃將73.8ml(118mmol)正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液緩慢滴加至23.22g(51.7mmol)(2-羥基芐基)三苯基溴化鏻的130ml無水THF溶液中。然后，在該溫度，緩慢地計量加入溶于130ml THF中的15.5g(42mmol，含量87％)來自實施例49A的4-[3-(4-氰基芐基)-4-氧代丁基]苯甲酸甲酯。溫熱到室溫后，攪拌該反應溶液12小時，并且在加入少量水以后，濃縮至干。殘余物容納在乙酸乙酯中，用水和飽和食鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將溶劑濃縮至干。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)。獲得11.3g(27.5mmol，理論值的65％)的無色固體。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.47(1H，s)，7.88(2H，d)，7.71(2H，d)，7.42-7.27(5H，m)，7.01(1H，t)，6.81-6.68(2H，m)，6.45(1H，d)，6.12-6.00(1H，m)，3.84(3H，s)，3.42(2H，m)，2.95-2.56(3H，m)，1.88-1.56(2H，m)。
            
 MS(DCI)m/z＝429(M+NH4+)。
            
 將這樣獲得的11.3g(27.5mmol)的該外消旋E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯進一步通過制備HPLC在手性相上進一步分離。在每一情況下分別獲得作為對映體純的無色固體的4.14g和3.69g兩種E異構體(參見實施例51A和52A)。
            
 實施例51A   E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)-戊-4-烯基]苯甲酸甲酯   (對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250Mm×4.6mm，5μm；洗脫液異己烷/異丙醇50∶50(v/v)；流速1ml/min；UV檢測210nm；溫度25℃。
            
 Rt 6.77min；純度96.85％；＞99.5％ee   產率4.14g   LC-MS(方法7)Rt＝3.03min；MS(ESIpos)m/z＝412(M+H)+。
            
 實施例52A   E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)-戊-4-烯基]苯甲酸甲酯   (對映體2)   對映體分離方法參見實施例51A。
            
 Rt 7.82min；純度96％；＞99％ee   產率3.69g   LC-MS(方法7)Rt＝3.03min；MS(ESIpos)m/z＝412(M+H)+。
            
 實施例53A   1-(5-溴戊基)-4-(三氟甲基)苯     
            
      在室溫下將1.34g(55mmol)活化的鎂屑加入到11.25g(50mmol)的1-溴-4-(三氟甲基)苯的50毫升THF溶液中。加熱反應溶液直至其回流(放熱反應)，在這期間所述鎂切屑幾乎完全溶解。放熱反應平息之后，暗褐色溶液在回流下進一步攪拌15分鐘。然后將由此獲得的大約1M格利雅溶液再次冷卻至室溫。
            
 與此同時，將359毫克(2.5mmol)的溴化銅(I)和435毫克(5mmol)的無水溴化鋰在10毫升THF中的淺綠色溶液在室溫下與20.5毫升(150mmol)的1，5-二溴戊烷的40毫升THF溶液混合。將反應混合物加熱至40℃的浴溫并隨后緩慢加入新鮮制備的所述格利雅溶液。完全加入所述格利雅溶液之后，反應混合物在50-55℃攪拌1.5小時并隨后在室溫下攪拌過夜。將氯化銨溶液(在100毫升水中的20g氯化銨)滴加至所述反應混合物，該反應混合物在冰浴冷卻下水解。然后用乙醚萃取混合物三次，且合并的有機相用飽和食鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。所得粗產物通過分餾提純。獲得7.11g(24.1mmol，理論值的48％；沸點80℃，0.15托)的無色油。
            
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.62(2H，d)，7.43(2H，d)，3.53(2H，t)，2.68(2H，t)，1.92-1.72(2H，m)，1.71-1.51(2H，m)，1.49-1.29(2H，m)。
            
 MS(EI)m/z＝294(M+)。
            
 實施例54A   1-(二氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯     
            
      在室溫下在氬氣下，將溶于6毫升二氯甲烷中的5g(22.6mmol)的2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-硫基(sulfanyl))乙胺緩慢加入至2.527g(13.29mmol)三氟甲氧基苯甲醛在6毫升二氯甲烷的溶液中。然后將155μl的乙醇計量加入所述反應溶液，在此期間溫度略微升高至29℃。然后將混合物在室溫下攪拌過夜。轉化完全之后(通過GC-MS控制反應)，將反應溶液通過飽和碳酸氫鈉溶液緩慢水解(強烈的放出氣體)并容納在水/二氯甲烷中。有機相分離，以硫酸鎂干燥，并且于過濾之后在真空中濃縮。獲得2.38g(11.22mmol，理論值的84.4％)的無色液體。
            
 GC-MS(方法1)Rt＝2.46min；MS(ESIpos)m/z＝212(M+)。
            
 實施例55A   1-[溴(二氟)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯     
            
      在排除氧的情況下使用日光燈照射2.38g(11.22mmol)的1-(二氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯和6.19g(34.78mmol)的N-溴琥珀酰亞胺(NBS)在25毫升四氯化碳中的溶液。在此期間，溶劑達到其沸點。其在回流下照射48小時。然后使得所述混合物冷卻至室溫，濾出沉淀的琥珀酰亞胺，并將濾液濃縮至干。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷)。獲得1.73g(5.94mmol，理論值的53％)的淺黃色油。
            
 GC-MS(方法1)Rt＝2.93min；MS(ESIpos)m/z＝211(M-Br)+.   實施例56A   4-{(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-[2-({4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]芐基}氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      將150毫克(0.365mmol)E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯(對映體1，實施例51a)在3毫升無水乙腈中的溶液與139毫克(0.47mmol)的1-(氯甲基)-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯[如EP 0 009 787-A2中所述制備]和100毫克(0.73mmol)的無水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時。然后過濾該批料并將濾液濃縮至干。殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1)。分離出210mg(0.31mmol，理論值的86％)的油。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.83(2H，d)，7.70-7.60(6H，m)，7.42(1H，d)，7.36(3H，d)，7.30(2H，d)，7.20(1H，t)，7.04(1H，d)，6.93(1H，t)，6.49(1H，d)，6.17-6.06(1H，m)，5.20(2H，s)，3.82(3H，s)，2.95-2.85(1H，m)，2.80-2.69(2H，m)，2.68-2.58(1H，m)，2.57-2.46(1H，m)，1.88-1.74(1H，m)，1.73-1.60(1H，m)。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.41min；m/z＝670(M+H)+。
            
 實施例57A   4-氟-2-(羥甲基)苯酚     
            
      在排除氧的情況下將27.1g(159.28mmol)的5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯預先置入500毫升無水THF中并冷卻至0℃。隨后在冷卻下，緩慢滴加238毫升(238mmol)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液，且混合物在0℃攪拌1小時并隨后在室溫攪拌過夜。完全反應之后，將飽和氯化銨溶液加入到該批料中，將其容納在二氟甲烷中。有機相分離且經硫酸鈉干燥。過濾之后，在真空中除去溶劑。粗產物通過色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯20∶1)。分離出18.0g(126.6mmol，理論值的79％)的無色固體。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.32(1H，s)，7.06-7.03(1H，m)，6.86-6.81(1H，m)，6.74-6.71(1H，m)，5.09(1H，t)，4.45(2H，d)。
            
 實施例58A   (5-氟-2-羥基芐基)(三苯基)溴化鏻     
            
      18.6g(130.87mmol)4-氟-2-(羥甲基)苯酚和42.67g(124.32mmol)的三苯基氫溴化鏻在回流下在186毫升乙腈中攪拌3小時。冷卻以后，通過抽吸濾出所得沉淀物并干燥。獲得58g(124mmol，理論值的100％)的標題化合物。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)9.82(1H，s)，7.95-7.84(3H，m)，7.79-7.62(12H，m)，7.02-6.91(1H，m)，6.75-6.67(1H，m)，6.66-6.58(1H，m)，4.90(2H，d)。
            
 實施例59A   2-[4-(甲氧基羰基)芐基]-2-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}丙二酸二烯丙酯     
            
      在室溫下，將42.61g(128mmol)2-(4-甲氧基羰基芐基)丙二酸二烯丙酯在450毫升DMF中的溶液與62.66g(192mmol)碳酸銫和46.75g(154mmol)4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯[CAS Reg.No.136333-97-6]混合。然后將批料在室溫下攪拌過夜。轉化完全之后，將反應混合物濃縮至干，且殘余物容納在水中并用乙酸乙酯萃取三次。然后合并的有機相用飽和食鹽水洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯13∶1)。獲得41.35g(83.6mmol，理論值的65％)的無色固體。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝2.92min；m/z＝495(M+H+)。
            
 實施例60A   2-[4-(甲氧基羰基)芐基]-4-[4-(甲氧基羰基)苯基]丁酸     
            
      在室溫下，將40g(80.9mmol)2-[4-(甲氧基羰基)芐基]-2-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}丙二酸二烯丙酯、1.49g(5.67mmol)三苯基膦和363毫克乙酸鈀在500毫升二氧雜環己烷中的溶液與37.2毫升(267mmol)三乙胺和7.6毫升(202mmol)甲酸在100毫升二氧雜環己烷中的溶液混合。反應混合物然后在110℃攪拌過夜。轉化完全之后，冷卻反應溶液并在真空中除去溶劑。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得20.98g(56.6mmol，理論值的70％)的無色固體。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.32(1H，s)，7.91-7.82(4H，m)，7.37-7.27(4H，m)，3.83(6H，s)，2.99-2.81(2H，m)，2.77-2.56(3H，m)，1.92-1.67(2H，m)。
            
 LC-MS(方法7)Rt＝2.45min；m/z＝371(M+H+)。
            
 實施例61A   4，4’-[2-(羥甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸二甲酯     
            
      在-10℃將112.8毫升(112.8mmol)的1M硼烷(Boran)-THF絡合物溶液滴加至20.9g(56.4mmol)2-[4-(甲氧基羰基)芐基]-4-[4-(甲氧基羰基)苯基]丁酸的600毫升THF溶液中。然后將混合物溫熱至0℃并該溫度下攪拌混合物4小時。完全反應之后，將飽和氯化銨溶液加入到所述反應混合物中，其用水和乙酸乙酯稀釋，分離各相，且水相通過乙酸乙酯再萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥，并且在過濾之后在真空中除去溶劑。獲得20.11g(94％純度，理論值的100％)的無色固體。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝2.27min；m/z＝357(M+H+)。
            
 實施例62A   4，4’-(2-甲酰基丁烷-1，4-二基)二苯甲酸二甲酯     
            
      將18.02g(50.5mmol)4，4’-[2-(羥甲基)丁烷-1，4-二基]二苯甲酸二甲酯在350毫升二氯甲烷中的溶液與13.07g(60.6mmol)的氯鉻酸吡啶鎓(PCC)混合并且在室溫下攪拌12小時。轉化完全之后，加入大約60g硅膠并在真空中除去溶劑至干。所得殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯5∶1→4∶1)。獲得14.73g(41.46mmol，理論值的82％)的無色油。
            
 LC-MS(方法7)Rt＝2.61min；m/z＝355(M+H+)。
            
 實施例63A   4-{(4E)-5-(5-氟-2-羥苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      在0℃將21.65毫升(54.12mmol)正丁基鋰在己烷中的2.5M溶液緩慢滴加至10.84g(23.2mmol)的(5-氟-2-羥基芐基)(三苯基)溴化鏻的150毫升THF溶液中，并且混合物在該溫度下攪拌45分鐘。隨后，在該溫度計量加入在100毫升THF中的6.85g(19.33mmol)4，4’-(2-甲酰基丁烷-1，4-二基)二苯甲酸二甲酯。反應溶液在0℃繼續攪拌3小時，并且在加入飽和氯化銨溶液以后，用水和乙酸乙酯稀釋，分離有機相且水相用乙酸乙酯再萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥、過濾，且除去溶劑至干。所得粗產物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1)。獲得8.21g(17.75mmol，理論值的76％)的淺黃色油。
            
 LC-MS(方法7)Rt＝3.14min；m/z＝463(M+H+)。
            
 實施例64A   4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      將1.4g(3.03mmol)的4-{(4E)-5-(5-氟-2-羥苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯在30毫升無水乙腈中的溶液與868毫克(3.6mmol)的1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯和627毫克(4.5mmol)無水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時。隨后過濾該混合物并將濾液濃縮至干。殘余物通過色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯5∶1)。分離出1.23g(1.98mmol，理論值的65％)的無色油。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88-7.79(4H，m)，7.70(2H，d)，7.54(2H，d)，7.33-7.24(5H，m)，7.06-6.97(2H，m)，6.44(1H，d)，6.25-6.15(1H，m)，5.14(2H，s)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，2.93-2.82(1H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.67-2.57(1H，m)，2.56-2.45(1H，m)，1.89-1.76(1H，m)，1.75-1.62(1H，m)。
            
 LC-MS(方法8)Rt＝5.01min；m/z＝621(M+H+)。
            
 由此獲得的412毫克(0.66mmol)外消旋的4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯進一步通過制備HPLC在手性相進一步分離。在每一情況下分別獲得作為對映體純的無色固體的93毫克和87毫克的兩種E-異構體(參見實施例65A和66A)。
            
 實施例65A   4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm，5μm；洗脫液異己烷/異丙醇60∶40(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度28℃。
            
 Rt 7.55min；純度99％；＞99.5％ee   產率93mg。
            
 實施例66A   4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對映體2)   對映體分離方法參見實施例65A。
            
 Rt 8.48min；純度＞98.5％；＞97.5％ee   產率87mg。
            
 實施例67A   4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯     
            
      將750mg(1.62mmol)的4-{(4E)-5-(5-氟-2-羥苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯在19毫升無水乙腈中的溶液與496毫克(1.95mmol)的1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯和336毫克(2.43mmol)無水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時。隨后過濾該批料并將濾液濃縮至干。殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯5∶1)。分離出883mg(1.39mmol，理論值的85％)的無色油。
            
 LC-MS(方法7)Rt＝3.54min；m/z＝637(M+H+)。
            
 由此獲得的880毫克(1.38mmol)外消旋的4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯進一步通過制備HPLC在手性相進一步分離。在每一情況下分別獲得作為對映體純的無色固體的444毫克和320毫克的兩種E-異構體(參見實施例68A和69A)。
            
 實施例68A   4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm，5μm；洗脫液異己烷/異丙醇70∶30(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度30℃。
            
 Rt 6.05min；純度＞99.5％；＞99.5％ee   產率444mg   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.88-7.78(4H，m)，7.48(2H，d)，7.37-7.21(7H，m)，7.09-6.95(2H，m)，6.41(1H，d)，6.25-6.14(1H，m)，5.06(2H，s)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，2.93-2.82(1H，m)，2.79-2.67(2H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.55-2.42(1H，m)，1.88-1.75(1H，m)，1.74-1.61(1H，m)。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.37min；m/z＝637(M+H+)。
            
 實施例69A   4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對映體2)   對映體分離方法參見實施例68A。
            
 Rt 6.35min；純度＞99.5％；＞98.8％ee   產率320mg   1H-NMR參見實施例68A   LC-MS(方法2)Rt＝3.37min；m/z＝637(M+H+)。
            
 實施例70A   4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(6-苯基己基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      將200毫克(0.49mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-羥苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在25毫升乙腈中的溶液與176毫克(0.73mmol)(6-溴己基)苯和101毫克(0.73mmol)碳酸鉀混合并隨后在回流下攪拌12小時。冷卻之后，濾出碳酸鉀并濃縮濾液。獲得364mg(0.48mmol，理論值的98％，純度76％)的淺黃色油。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.47min；MS(ESIpos)m/z＝572(M+H+)。
            
 實施例71A   {2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}丙二酸二烯丙酯     
            
      在0℃將1.125g(28.14mmol)氫化鈉分份加入至6.91g(37.52mmol)丙二酸二烯丙酯的50ml二氧雜環己烷溶液中(注意釋放氫)。溫熱到室溫后，將該批料在40℃攪拌1小時。然后，在40℃緩慢滴加溶于20毫升二氧雜環己烷中的4.56g(18.76mmol)的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯[CAS Reg.No.136333-97-6]，并且所述反應溶液在110℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將所述反應混合物加入至1200ml水中。在此期間必須小心操作使得pH保持＜7(視需要，計量加入幾毫升的1M鹽酸直至pH為大約2)。然后用乙酸乙酯萃取該批料三次，且合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。過濾之后，將溶劑在真空中濃縮至干。然后，通過高真空蒸餾除去過量的丙二酸二烯丙酯(沸點57℃，0.074毫巴)。蒸餾殘余物通過快速色譜法在硅膠上提純(流動相石油醚/乙酸乙酯10∶1)。獲得6.01g(17.35mmol，理論值的92％)的無色固體。
            
 LC-MS(方法7)Rt＝2.75min；m/z＝347(M+H)+。
            
 實施例72A   4-[(4E)-5-[2-(4-溴丁氧基)苯基]-3-(4-氰基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      將664毫克(1.62mmol)E-4-[3-(4-氰基芐基)-5-(2-羥苯基)戊-4-烯基]苯甲酸甲酯(對映體1，實施例51A)在28毫升無水乙腈中的溶液與1743毫克(8.07mmol)的1，4-二溴丁烷和446毫克(3.23mmol)無水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時。隨后過濾該批料并將濾液濃縮至干。所得殘余物通過色譜法在硅膠上提純(流動相環己烷/乙酸乙酯10∶1)。分離出790mg(1.44mmol，理論值的89％)的無色油。
            
 1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.95(2H，d)，7.53(2H，d)，7.36(1H，d)，7.29-7.14(5H，m)，6.91(1H，t)，6.83(1H，d)，6.54(1H，d)，6.01-5.91(1H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.91(3H，s)，3.47(2H，t)，2.89-2.72(2H，m)，2.70-2.58(1H，m)，2.54-2.42(1H，m)，2.09-1.90(4H，m)，1.89-1.79(1H，m)，1.78-1.59(2H，m)。
            
 LC-MS(方法7)Rt＝3.40min；m/z＝547(M+H)+。
            
 實施例73A   4-[(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      將392毫克(0.72mmol)4-[(4E)-5-[2-(4-溴丁氧基)苯基]-3-(4-氰基芐基)-戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在10毫升無水乙腈中的溶液與174毫克(1.08mmol)的4-三氟甲基苯酚和148毫克(1.08mmol)無水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時。隨后過濾該批料并將濾液濃縮至干。分離出450mg(0.61mmol，純度86％，理論值的86％)的淺黃色油。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.38min；m/z＝628(M+H)+。
            
 實施例74A   4-[(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-{2-[4-(4-氟苯氧基)丁氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯     
            
      將392毫克(0.72mmol)4-[(4E)-5-[2-(4-溴丁氧基)苯基]-3-(4-氰基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在10毫升無水乙腈中的溶液與120毫克(1.08mmol)的4-氟苯酚和148毫克(1.08mmol)無水碳酸鉀混合并隨后回流加熱12小時。隨后過濾該混合物并將濾液濃縮至干。分離出445mg(0.71mmol，純度93％，理論值的99％)的淺黃色油。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝3.33min；m/z＝578(M+H)+。
            
 工作實施例   實施例1   4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸   (外消旋物)     
            
      將430毫克(0.77mmol)4-{(3E)-4-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯在20毫升1-丙醇中的溶液與1.73g(30.84mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌5小時。用1M鹽酸將混合物調節至pH 2并濃縮。所得殘余物通過制備HPLC直接提純。獲得290mg(0.52mmol，53％產率)的標題化合物。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(2H，寬峰)，7.8(4H，d)，7.4(1H，d)，7.38(2H，d)，7.32-7.21(6H，m)，7.18(1H，t)，7.05(1H，d)，6.91(1H，t)，6.5(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.05(2H，s)，2.89-2.81(1H，m)，2.78-2.67(2H，m)，2.67-2.56(1H，m)，2.56-2.5(1H，m)，1.86-1.72(1H，m)，1.72-1.59(1H，m)，1.25(9H，s)。
            
 由此獲得的290毫克(0.52mmol)所述外消旋的4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上進一步分離。在每一情況下分別獲得作為對映體純的無色固體的90毫克和102毫克的兩種E-異構體(參見實施例2和3)。
            
 實施例2   4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸   (對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異己烷(帶有1％水和0.2％乙酸)/異丙醇70∶30(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃。
            
 Rt 8.84min；純度99％；＞99％ee   產率90mg   LC-MS(方法4)Rt 2.89min；MS(ESIpos)m/z 563(M+H)+。
            
 實施例3   4-[(4E)-5-{2-[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸   (對映體2)   對映體分離方法參見實施例2。
            
 Rt 9.71min；純度99％；＞98.5％ee   產率102mg   LC-MS(方法4)Rt＝2.89min；MS(ESIpos)m/z 563(M+H)+。
            
 實施例4   4-((4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基)苯甲酸   (外消旋物)     
            
      將600毫克(1.08mmol)4-((3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇中的溶液與2.4g(43mmo1)的氫氧化鉀混合并在110℃攪拌7小時。用1M鹽酸將該批料調節至pH 2并濃縮。所得殘余物通過制備HPLC直接提純。獲得作為無色固體的235毫克(0.42mmol，38％產率)標題化合物。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.8(2H，寬峰)，7.88-7.78(4H，m)，7.39(1H，d)，7.32-7.1(10H，m)，6.98-6.82(2H，m)，6.41(1H，d)，6.1(1H，dd)，3.97-3.82(2H，m)，2.9-2.8(1H，m)，2.8-2.69(2H，m)，2.69-2.58(1H，m)，1.88-1.52(9H，m)，1.46-1.32(2H，m)。
            
 由此獲得的235毫克(0.42mmol)所述外消旋的4-((4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基)苯甲酸通過制備HPLCz手性相上進一步分離。在每一情況下分別獲得作為對映體純的無色固體的90毫克和91毫克的兩種E-異構體(參見實施例5和6)。
            
 實施例5   4-((4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基)苯甲酸   (對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異己烷(帶有1％水和0.2％乙酸)/異丙醇70∶30(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度27℃。
            
 Rt 6.93min；純度97.5％；＞99.5％ee   產率90mg。
            
 實施例6   4-((4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基)苯甲酸   (對映體2)   對映體分離方法參見實施例5。
            
 Rt 8.43min；純度99.5％；＞99.5％ee   產率91mg。
            
 實施例7   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)     
            
      將400毫克(0.66mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在20毫升1-丙醇中的溶液與1.48g(26.4mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌5小時。用1M鹽酸將混合物調節至pH 2并濃縮。所得殘余物通過制備HPLC直接提純。獲得作為無色固體的280毫克(0.46mmol，58％產率)標題化合物。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.79(2H，寬峰)，7.82(4H，d)，7.42(1H，d)，7.31-7.12(14H，m)，7.03(1H，d)，6.9(1H，t)，6.49(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.05(2H，s)，2.9-2.78(3H，m)，2.78-2.67(2H，m)，1.87-1.58(2H，m)。
            
 由此獲得的280毫克(0.46mmol]所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸通過制備HPLC在手性相上進一步分離。在每一情況下分別獲得作為對映體純的無色固體的111毫克和123毫克的兩種E-異構體(參見實施例8和9)。
            
 實施例8   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異己烷(帶有1％水和0.2％乙酸)/異丙醇70∶30(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃。
            
 Rt 8.40min；純度98.5％；＞99.5％ee   產率111mg。
            
 實施例9   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4-(2-苯乙基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體2)   對映體分離方法參見實施例8。
            
 Rt 10.19min；純度99％；＞99.5％ee   產率123mg。
            
 實施例10   4-[(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{[4’-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸     
            
      將56毫克(0.08mmol)4-[(4E/Z)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]-5-(2-{[4’-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在2毫升水和2毫升THF中的溶液與4毫克(0.17mmol)氫氧化鋰混合并在50℃攪拌12小時。所述混合物用水稀釋，用1M鹽酸調節至pH 5并由乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相經硫酸鈉干燥并濃縮。獲得作為無色固體的44.6毫克(0.07mmol，78％產率)標題化合物。
            
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.76(2H，寬峰)，7.9-7.78(8H，m)，7.78-7.6(3H，m)，7.53-7.38(3H，m)，7.3-7.14(5H，m)，6.92(1H，t)，6.5(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.18(2H，s)，2.9-2.58(5H，m)，1.88-1.55(2H，m)。
            
 實施例11   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸   (外消旋物)     
            
      將265毫克(0.51mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇中的溶液與1.14g(20.3mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過抽吸濾出并干燥。獲得250mg(0.47mmol，理論值的93％)的標題化合物。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝2.63min；MS(ESIpos)m/z＝527(M+H)+。
            
 實施例12   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)     
            
      654毫克(1.5mmol，理論值的99％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從632毫克(1.54mmol)的4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸和3.45g(61.4mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法4)Rt＝2.58min；MS(ESIpos)m/z＝431(M+H)+。
            
 由此獲得的163毫克(0.34mmol)所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的69毫克和49毫克的兩種E-異構體(參見實施例13和14)。
            
 實施例13   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralcel OD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷30∶70(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度30℃。
            
 Rt 5.97min；純度＞99％；＞99％ee   產率69mg   LC-MS(方法3)Rt＝2.63min；MS(ESIpos)m/z＝431(M+H)+   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.89-12.69(2H，寬峰)，7.89-7.78(4H，m)，7.42(1H，d)，7.30(4H，d)，7.20(1H，t)，6.95(1H，d)，6.90(1H，t)，6.46(1H，d)，6.15-6.02(1H，m)，3.76(3H，s)，2.94-2.81(1H，m)，2.80-2.54(4H，m)，1.85-1.72(1H，m)，1.71-1.59(1H，m)。
            
 實施例14   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體2)   對映體分離方法參見實施例13。
            
 Rt 6.98min；純度＞99％；＞98％ee   產率49mg。
            
 實施例15   4-[(4E)-5-(2-丁氧基苯基)-3-(4-羧基芐基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)     
            
      169毫克(0.36mmol，理論值的76％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從220毫克(0.47mmol)4-{(3E)-4-(2-丁氧基苯基)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和1g(18.8mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法2)Rt＝2.72min；MS(ESIpos)m/z＝472(M+H)+   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(s，2H)，7.9-7.75(m，4H)，7.4(d，1H)，7.28(t，4H)，7.16(t，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.42(d，1H)，6.1(dd，1H)，3.98-3.85(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.8-2.4(m，5H)，1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.6(m，3H)，1.45-1.32(m，2H)，0.9(t，3H)。
            
 實施例16   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)     
            
      160毫克(0.33mmol，理論值的74％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從195毫克(0.41mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(戊氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和909毫克(16.2mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝3.09min；MS(ESIpos)m/z＝486(M+H)+   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(s，2H)，7.9-7.86(m，4H)，7.38(d，1H)，7.3-7.25(m，4H)，7.15(t，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.44(d，1H)，6.1(dd，1H)，3.98-3.84(m，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.8-2.58(m，3H)，2.58-2.43(m，2H)，1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.6(m，3H)，1.4-1.22(m，3H)，0.84(t，3H)。
            
 由此獲得的160毫克(0.33mmol)所述外消旋的4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的55毫克和49毫克的兩種E-異構體(參見實施例17和18)。
            
 實施例17   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸   (對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷25∶75(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度30℃。
            
 Rt 6.57min；純度＞94.5％；＞99％ee   產率55mg。
            
 實施例18   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(戊氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸   (對映體2)   對映體分離方法參見實施例17。
            
 Rt 7.41min；純度＞99％；＞97％ee   產率49mg。
            
 實施例19   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)     
            
      159毫克(0.32mmol，理論值的83％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從190毫克(0.38mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(己氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和860毫克(15.3mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法6)Rt＝6.66min；MS(ESIpos)m/z＝501(M+H)+   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.76(s，2H)，7.9-7.77(m，4H)，7.38(d，1H)，7.32-7.23(m，4H)，7.16(t，1H)，6.94-6.85(m，2H)，6.44(d，1H)，6.11(dd，1H)，3.97-3.84(m，2H)，2.91-2.82(m，1H)，2.79-2.42(m，5H)，1.87-1.74(m，1H)，1.74-1.6(m，3H)，1.44-1.17(m，5H)，0.82(t，3H)。
            
 由此獲得的159毫克(0.32mmol)所述外消旋的4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的56毫克和46毫克的兩種E-異構體(參見實施例20和21)。
            
 實施例20   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷25∶75(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度30℃。
            
 Rt 6.05min；純度＞97％；＞99％ee   產率56mg。
            
 實施例21   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(己氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(對映體2)   對映體分離方法參見實施例20。
            
 Rt 6.8min；純度＞98.5％；＞99％ee   產率46mg。
            
 實施例22   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(庚氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)     
            
      190毫克(0.37mmol，理論值的99％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從190毫克(0.37mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(庚氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和837毫克(14.9mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝3.3min；MS(ESIpos)m/z＝515(M+H)+   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(s，2H)，7.9-7.75(m，4H)，7.38(d，1H)，7.32-7.2(m，4H)，7.17(t，1H)，6.95-6.82(m，2H)，6.45(d，1H)，6.12(dd，1H)，3.98-3.85(m，2H)，2.9-2.8(m，1H)，2.8-2.4(m，4H)，1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.6(m，3H)，1.42-1.12(m，8H)，0.8(t，3H)。
            
 實施例23   4-[(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)     
            
      453毫克(1.13mmol，理論值的92％)的所述標題化合物通過實施例11中所述的方法從484毫克(1.22mmol)的4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-苯基丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和2.75g(48.95mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝2.88min；MS(ESIpos)m/z＝485(M+H)+。
            
 由此獲得的450毫克(1.12mmol)所述外消旋的4-[(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的123毫克和127毫克的兩種E-異構體(參見實施例24和25)。
            
 實施例24   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralcel OD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷50∶50(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度40℃。
            
 Rt 21.37min；純度＞99.5％；＞99％ee   產率123mg   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(br.s，2H)，7.82(t，4H)，7.38-7.23(m，8H)，7.19(t，1H)，6.3-6.12(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.8-2.55(m，4H)，1.85-1.62(m，2H)。
            
 實施例25   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-苯基戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體2)   對映體分離方法參見實施例24。
            
 Rt 25.6min；純度＞99.5％；＞99％ee   產率127mg。
            
 實施例26   4-{(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)     
            
      440毫克(0.91mmol，理論值的87％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從500毫克(1.043mmol)4-{(3E/Z)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和2.34g(41.7mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝2.73min；MS(ESIpos)m/z＝485(M+H)+   由此獲得的440毫克(0.91mmol)所述外消旋的4-{(4E/Z)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的108毫克和107毫克的兩種E-異構體(參見實施例27和28)。
            
 實施例27   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸   (對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷25∶75(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度29℃。
            
 Rt 5.85min；純度＞98.8％；＞99％ee   產率108mg   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.8(br.s，2H)，7.88-7.8(m，4H)，7.7-7.65(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.29(d，5H)，6.37-6.21(m，2H)，2.9(dd，1H)，2.8-2.54(m，4H)，1.89-1.65(m，2H)。
            
 實施例28   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸   (對映體2)   對映體分離方法參見實施例27。
            
 Rt 6.78min；純度＞99.5％；＞98％ee   產率107mg。
            
 實施例29   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)     
            
      21毫克(0.05mmol，理論值的10％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從200毫克(0.44mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-丙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯和989.5毫克(17.6mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝459(M+H)+。
            
 由此獲得的11毫克(0.02mmol)所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的6毫克和4毫克的兩種E-異構體(參見實施例30和31)。
            
 實施例30   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm ×20mm，5μm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷28∶72(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃。
            
 Rt 8.27min；純度＞97％；＞99％ee   產率6mg   LC-MS(方法1)Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝459(M+H)+。
            
 實施例31   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-丙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體2)   對映體分離方法參見實施例30。
            
 Rt 9.21min；純度＞94.5％；＞99％ee   產率4mg   LC-MS(方法1)Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝459(M+H)+。
            
 實施例32   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)     
            
      60毫克(0.13mmol，理論值的30％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從195毫克(0.44mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-(2-乙氧基苯基)丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯和995.6毫克(17.7mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝2.76min；MS(ESIpos)m/z＝445(M+H)+。
            
 由此獲得的52毫克(0.12mmol)所述外消旋的4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的24毫克和25毫克的兩種E-異構體(參見實施例33和34)。
            
 實施例33   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm×20mm，5μm；洗脫液乙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷20∶80(v/v)；流速15ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃。
            
 Rt 8.28min；純度＞99.5％；＞99.5％ee   產率24mg   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(br.s，2H)，7.92-7.73(m，4H)，7.41(d，1H)，7.36-7.22(m，4H)，7.16(t，1H)，6.99-6.82(m，2H)，6.44(d，1H)，6.18-6.01(m，1H)，4.06-3.89(m，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.80-2.69(m，2H)，2.68-2.57(m，1H)，2.56-2.41(m，1H)，1.89-1.74(m，1H)，1.73-1.60(m，1H)，1.27(t，3H)。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝2.76min；MS(ESIpos)m/z＝445(M+H)+。
            
 實施例34   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-乙氧基苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體2)   對映體分離方法參見實施例33。
            
 Rt 9.34min；純度＞99.5％；＞99.5％ee   產率25mg   1H-NMR參見實施例33   LC-MS(方法1)Rt＝2.76min；MS(ESIpos)m/z＝445(M+H)+。
            
 實施例35   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)     
            
      194毫克(0.34mmol，純度94％，理論值的67％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從270毫克(0.51mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和1143毫克(20.4mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.77(br.s，2H)，7.89-7.75(4H，m)，7.40(1H，d)，7.33-7.20(6H，m)，7.19-7.10(4H，m)，6.94-6.83(2H，m)，6.49(1H，d)，6.21-6.07(1H，m)，3.98-3.82(2H，m)，2.94-2.83(1H，m)，2.82-2.58(6H，m)，2.05-1.93(2H，m)，1.89-1.75(1H，m)，1.74-1.60(1H，m)。
            
 LC-MS(方法4)Rt＝3.02min；MS(ESIpos)m/z＝535(M+H)+。
            
 由此獲得的190毫克(0.35mmol)所述外消旋的4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的93毫克和90毫克的兩種E-異構體(參見實施例36和37)。
            
 實施例36   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸   (對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷23∶77(v/v)；流速15ml/min；UV檢測215nm；溫度30℃。
            
 Rt 11.91min；純度＞99.5％；＞99.5％ee   產率93mg   LC-MS(方法2)Rt＝2.85min；MS(ESIpos)m/z＝535(M+H)+。
            
 實施例37   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸   (對映體2)   對映體分離方法參見實施例36。
            
 Rt 14.72min；純度＞99.5％；＞99.5％ee   產率90mg   LC-MS(方法2)Rt＝2.85min；MS(ESIpos)m/z＝535(M+H)+。
            
 實施例38   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸(外消旋物)     
            
      74毫克(0.13mmol，理論值的24％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從300毫克(0.55mmol)4-{(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]丁-3-烯-1-基}苯甲酸甲酯和1238毫克(22mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝3.15min；MS(ESIpos)m/z＝549(M+H)+。
            
 由此獲得的60毫克(0.11mmol)4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸進一步通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的20毫克和28毫克的兩種E-異構體(參見實施例39和40)。
            
 實施例39   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸   (對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD 250mm×20mm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷23∶77(v/v)；流速15ml/min；UV檢測215nm；溫度30℃。
            
 Rt 11.36min；＞99.5％ee   產率20mg   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(br.s，2H)，7.89-7.77(4H，m)，7.39(1H，d)，7.31-7.19(6H，m)，7.19-7.09(4H，m)，6.96-6.82(2H，m)，6.44(1H，d)，6.16-6.04(1H，m)，4.02-3.87(2H，m)，2.90-2.80(1H，m)，2.78-2.66(2H，m)，2.65-2.56(3H，m)，2.55-2.41(1H，m)，1.88-1.73(1H，m)，1.72-1.58(5H，m)。
            
 LC-MS(方法4)Rt＝3.14min；MS(ESIpos)m/z＝549(M+H)+。
            
 實施例40   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-(4-苯基丁氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸   (對映體2)   對映體分離方法參見實施例39。
            
 Rt 13.29min；＞99.5％ee   產率28mg   1H-NMR參見實施例39   LC-MS(方法4)Rt＝3.14min；MS(ESIpos)m/z＝549(M+H)+。
            
 實施例41   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)     
            
      148毫克(0.27mmol，理論值的52％)的標題化合物通過實施例11中所述的方法從280毫克(0.52mmol)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯和1173毫克(20.9mmol)氫氧化鉀開始而獲得。
            
 LC-MS(方法1)Rt＝2.97min；MS(ESIpos)m/z＝541(M+H)+。
            
 由此獲得的148毫克(0.27mmol)4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸進一步被通過制備HPLC在手性相上分離。在每一情況下分別獲得對映體純的71毫克和55毫克的兩種E-異構體(參見實施例42和43)。
            
 實施例42   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體1)   對映體分離方法   柱Daicel Chiralpak AD-H 250mm ×20mm，5μm；洗脫液異丙醇(帶有1％水和0.2％三氟乙酸)/異己烷23∶77(v/v)；流速15ml/min；UV檢測215nm；溫度30℃。
            
 Rt 9.58min；純度＞99.5％；＞99.5％ee   產率71mg   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.77(br.s，2H)，7.90-7.77(4H，m)，7.39(1H，d)，7.33-7.22(4H，m)，7.17(1H，t)，6.94(1H，d)，6.88(1H，t)，6.42(1H，d)，6.17-6.03(1H，m)，4.02-3.89(2H，m)，2.91-2.82(1H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.67-2.56(1H，m)，2.55-2.41(1H，m)，2.37-2.20(2H，m)，1.88-1.72(3H，m)，1.71-1.55(3H，m)。
            
 實施例43   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(5，5，5-三氟戊基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體2)   對映體分離方法參見實施例42。
            
 Rt 11.18min；純度99.5％；＞99.5％ee   產率55mg   1H-NMR參見實施例42。
            
 實施例44   4-{(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-[2-({4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]芐基}氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸     
            
      將170毫克(0.25mmol)的4-{(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-[2-({4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]芐基}氧基)苯基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯在3毫升1-丙醇和2毫升水中的溶液與427毫克(7.6mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得135mg(0.2mmol，理論值的79％)的標題化合物。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.75(br.s，2H)，7.88-7.76(4H，m)，7.70-7.59(4H，m)，7.43(1H，d)，7.31-7.21(4H，m)，7.18(1H，t)，7.04(1H，d)，6.92(1H，t)，6.51(1H，d)，6.19-6.07(1H，m)，5.20(2H，s)，2.92-2.81(1H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.67-2.58(1H，m)，2.57-2.42(1H，m)，1.85-1.72(1H，m)，1.71-1.58(1H，m)。
            
 LC-MS(方法7)Rt＝3.18min；MS(ESIpos)m/z＝675(M+H)+.   以類似方式獲得下表中所列的實施例     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      實施例54   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸(對映體1)     
            
      將523毫克(0.84mmol)4-{(4E)-5-(5-氟-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)芐基]戊-4-烯-1-基}苯甲酸甲酯(對映體1，實施例65A)在8毫升THF和4毫升水中的溶液與101毫克(4.2mmol)氫氧化鋰混合并在50℃攪拌12小時。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得457mg(0.77mmol，理論值的91％)的標題化合物。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.76(br.s，2H)，7.81(4H，d)，7.21(2H，d)，7.57(2H，d)，7.33-7.21(5H，m)，7.08-6.96(2H，m)，6.47(1H，d)，6.29-6.17(1H，m)，5.17(2H，s)，2.92-2.82(1H，m)，2.79-2.66(2H，m)，2.65-2.57(1H，m)，2.56-2.45(1H，m)，1.88-1.75(1H，m)，1.74-1.61(1H，m)。
            
 LC-MS(方法8)Rt＝4.23min；MS(ESIpos)m/z＝593(M+H)+。
            
 以類似方式獲得下表中所列的實施例     
            
        
            
      實施例58   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[(6-苯基己基)氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸(外消旋物)     
            
      將360毫克(0.48mmol；純度76％)4-[(3E)-2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-{2-[(6-苯基己基)氧基]苯基}丁-3-烯-1-基]苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇中的溶液與1452(25.9mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得22mg(0.04mmol，理論值的8％)的標題化合物。
            
 LC-MS(方法6)Rt＝6.97min；MS(ESIpos)m/z＝577(M+H)+。
            
 實施例59   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸     
            
      將450毫克(0.72mmol)4-[(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基}苯基)戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇和2毫升水中的溶液與1207毫克(21.5mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時。在冷卻以后，所述批料由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得447mg(0.65mmol，理論值的90％，純度92％)的標題化合物。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(br.s，2H)，7.91-7.75(4H，m)，7.60(2H，d)，7.39(1H，d)，7.33-7.20(4H，m)，7.19(1H，t)，7.07(2H，d)，6.94(1H，d)，6.88(1H，t)，6.44(1H，d)，6.18-6.03(1H，m)，4.12-4.05(2H，m)，4.04-3.91(2H，m)，2.91-2.79(1H，m)，2.78-2.64(2H，m)，2.63-2.40(2H，m)，1.95-1.72(5H，m)，1.72-1.56(1H，m)。
            
 LC-MS(方法4)Rt＝3.16min；MS(ESIpos)m/z＝633(M+H)+。
            
 實施例60   4-[(4E)-3-(4-羧基芐基)-5-{2-[4-(4-氟苯氧基)丁氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸     
            
      將460毫克(0.80mmol)4-[(4E)-3-(4-氰基芐基)-5-{2-[4-(4-氟苯氧基)丁氧基]苯基}戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯在15毫升1-丙醇和2毫升水中的溶液與1340毫克(23.89mmol)氫氧化鉀混合并在110℃攪拌12小時。在冷卻以后，所述混合物由1M鹽酸酸化，且析出的晶體通過抽吸濾出，由水洗滌若干次并干燥。獲得325mg(0.52mmol，理論值的65％，純度93％)的標題化合物。
            
 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)12.78(br.s，2H)，7.89-7.77(4H，m)，7.38(1H，d)，7.32-7.21(4H，m)，7.18(1H，t)，7.08(2H，t)，6.94(1H，d)，6.92-6.83(3H，m)，6.44(1H，d)，6.17-6.04(1H，m)，4.07-3.90(4H，m)，2.91-2.81(1H，m)，2.79-2.66(2H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.54-2.41(1H，m)，1.90-1.72(5H，m)，1.71-1.56(1H，m)。
            
 LC-MS(方法4)Rt＝3.04min；MS(ESIpos)m/z＝583(M+H)+。
            
 B.藥理學活性的評定   本發明化合物的藥理學效果可以如以下測定所示   B-1.體外血管舒張效果   將兔子麻醉并通過靜脈注射硫噴妥鈉(大約50mg/kg)安樂死或殺死并抽血。除去隱動脈并分成3毫米寬的環。將所述環在每一情況下各自放置在于末端開口且由0.3mm厚的特種絲(  
            
     
            
)制成的一對三角形鉤子上。每一環設置在5ml組織浴槽中的初始張力之下，所述組織浴槽具有37℃下的氧和5％二氧化碳通氣的Krebs-Henseleit溶液并具有以下組成NaCl 119mM；KCl 4.8mM；CaCl2 x 2H2O 1mM；MgSO4 x 7H2O 1.4mM；KH2PO4 1.2mM；NaHCO3 25mM；葡萄糖10mM；牛血清蛋白0.001％。收縮力由Statham UC2細胞檢測，經由A/D轉換器(DAS-1802 HC，Keithley Instruments，Munich)放大并數字化，并在圖表記錄儀上并行記錄。收縮是通過添加苯腎上腺素引起的。
            
 在若干(通常4個)控制周期以后，待研究的物質每一進一步運行中以增加的劑量加入，且在測試物質影響下實現的收縮高度與上次在先運行達到的收縮高度進行比較。將在先控制中達到的收縮減少50％所必需的濃度由該(IC50)計算。標準應用體積是5μl。DMSO在浴液中的比例相當于0.1％。
            
 本發明化合物的代表性結果列于表1中   表1體外血管舒張效果      B-2.重組的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)體外刺激作用   在有和沒有硝普酸鈉、以及有和沒有血紅素依賴性sGC抑制劑1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)情況下本發明化合物的重組的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激作用的研究通過以下參考資料中詳細描述的方法進行M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H.Schroeder，R.Gerzer和J.-P.Stasch，″Purified soluble guanylyl cyclaseexpressed in a baculovirus/Sf9 systemStimulation by YC-1，nitric oxide，and carbon oxide″，J.Mol.Med.77(1999)，14-23。通過將吐溫20添加至樣品緩沖液(0.5％的最終濃度)獲得不含血紅素的鳥苷酸環化酶。
            
 測試物質的sGC活化作為基本活性的n倍刺激作用報告。對于實施例5的結果顯示于表2中   表2由實施例5實現的重組的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)體外刺激作用(n倍)     
            
      [DEA/NO＝2-(N，N-二乙基氨基)二氮烷酸酯(diazenolate)2-氧化物；ODQ＝1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮]。
            
 根據表2，明顯的是包含血紅素以及不含血紅素的酶的刺激作用都得以實現。而且，實施例5和2-(N，N-二乙基氨基)二氮烷酸酯2-氧化物(DEA/NO)(一種NO給體)的組合沒有顯示出協同效應，即DEA/NO的效果沒有通過sGC激活劑經由血紅素依賴性機制起作用而如預期的增強。此外，本發明sGC激活劑的效果并不受到可溶性鳥苷酸環化酶ODQ的血紅素依賴性抑制劑的阻礙，而是事實上得以提高。表2中的結果因此證實了本發明化合物作為可溶性鳥苷酸環化酶激活劑起作用的機理。
            
 B-3.對清醒SH大鼠的血壓和心率的無線電遙測測量   使用來自Data Sciences International DSI，USA的市售遙測系統用于測量如下所述的清醒SH大鼠。
            
 所述系統由3個主要組分組成(1)可植入的發射器，(2)接收器，其經由轉換開關連接至(3)數據采集計算機。該遙測系統使得能夠在清醒動物的常規棲息地連續記錄其血壓和心率。
            
 研究對體重＞200g的成年雌性自生性高血壓大鼠(SH大鼠)進行。在發射器移植以后，將實驗動物獨自地收容在3型Makrolon籠中。它們自由攝取標準飼料和水。實驗室中的白天/夜晚周期性調節由室內照明在早上6.00和在晚上19.00進行變化。
            
 使用的遙測發射器(TAM PA-C40，DSI)通過手術在第一次實驗利用以前至少14天于無菌條件下植入實驗動物中。由此裝有測量儀表的動物可以在傷口愈合且植入物穩定后重復使用。
            
 對于該移植，禁食的動物通過戊巴比妥(Nembutal，Sanofi，50mg/kg腹腔注射)而麻醉并對腹部側大面積剃毛和消毒。在沿著腹白線將腹腔開口以后，將所述系統的液體填充的測量導管以頭蓋方向插入分歧部以上的降主動脈并通過組織膠(VetBonDTM，3M)扣緊。將發射器外殼腹膜內固定至腹壁肌肉，并進行傷口的成層(layered)閉合。手術后給藥抗菌素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以預防感染。
            
 實驗的概要   在每一情況下將待研究物質通過胃管灌食法口服給藥至動物組(n＝6)。將測試物質溶于合適的溶劑混合物，或懸浮在0.5％濃度Tylose中，以適合于5ml/kg體重的給藥體積。將溶劑處理的動物組用作對照。
            
 遙測測量單元對24個動物進行配置。每一實驗以實驗數字記錄。
            
 生活在所述裝置中的每一裝有測量儀表的大鼠指定有單獨的接收天線(1010接收器，DSI)。植入的發射器可以從外部通過引入的磁力開關啟動并在實驗過程中切換到傳輸而激活。放射的信號可以在線通過數據獲取系統(用于Windows的DataquestTM A.R.T.，DSI)檢測并適當地進行處理。將數據在每一情況下存儲在打開的用于接收實驗數字的文件中。
            
 在標準程序中，在每一情況下對10秒周期測量以下內容(1)收縮壓(SBP)，(2)舒張壓(DBP)，(3)平均動脈壓(MAP)和(4)心率(HR)。
            
 測量值采集在計算機控制下以5分鐘間隔反復進行。作為絕對值獲得的源數據在圖表中通過當前測量的大氣壓進行校正并存儲在單獨的數據中。進一步的技術細節在制造公司(DSI)的文獻匯編中給出。
            
 測試物質在實驗當天的9:00給藥。給藥之后，以上所述的參數在24小時內測量。實驗結束以后，使用分析軟件分選獲得的個體數據(DataquestTM A.R.T.Analysis)。空白值假定為給藥所述物質以前2小時的時間，使得所選數據組包括實驗當天7:00到第二天9:00的階段。
            
 數據通過測定平均值(15分鐘平均，30分鐘平均)相對于可預設的時間進行平滑并作為文本數據轉移至存儲介質。預先分選并壓縮的測量值由此轉移至Excel模板中并制表。
            
 實施例20的化合物在該測試中口服給藥0.3mg/kg以后11小時期間內顯示出顯著的血壓降低。
            
 C.藥物組成的示例性實施方案   本發明化合物可以以下列方式轉變為藥物制劑   片劑   組成   100毫克本發明化合物，50毫克乳糖(一水合物)，50毫克玉米淀粉(本地的)，10毫克聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(來自BASF，Ludwigshafen，德國)和2毫克硬脂酸鎂。
            
 片劑重212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。
            
 制備   將本發明化合物、乳糖和淀粉的混合物由水中PVP的5％濃度溶液(m/m)造粒。將顆粒干燥并與硬脂酸鎂混合5分鐘。將該混合物在常規壓片機中壓制(參見上面片劑的形式)。對所述壓制的指導性擠壓力是15kN。
            
 可以口服給藥的懸浮液   組成   1000毫克本發明化合物，1000毫克乙醇(96％)，400毫克Rhodigel(來自FMC，Pennsylvania，美國的黃原膠)和99g水。
            
 10ml口服懸浮液相當于單劑量的100mg本發明化合物。
            
 制備   將所述Rhodigel懸浮在乙醇中，并將本發明化合物加入至所述懸浮液中。在攪拌下加入水。將混合物攪拌大約6小時直至Rhodigel完全溶漲。
            
 可以口服給藥的溶液   組成   500毫克本發明化合物，2.5g聚山梨酸酯(polysorbate)和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當于單劑量的100毫克本發明化合物。
            
 制備   在攪拌下將本發明化合物懸浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。繼續攪拌過程直至本發明化合物完全溶解。
            
 靜脈注射溶液   將本發明化合物以低于生理學容許的溶劑中的飽和溶解度的濃度溶解(例如等滲鹽水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)。所述溶液通過過濾殺菌并用來填充無菌且無熱原的注射容器。
            
權利要求
            
1.式(I)的化合物
            
其中
            
A是氫或者是式-O-A1-A2的基團，其中
            
A1是鍵或者(C1-C7)-烷二基，(C2-C6)-烷二基-O-#，(C2-C7)-鏈烯二基或者(C2-C7)炔二基，其中每個可以被氟取代一次或多次，且其中#表示鍵合至基團A2的位點，
            
和
            
A2是氫、三氟甲基或者下式的基團
            
其中*是鍵合至基團A1的位點，和
            
D是鍵、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-，
            
R1、R2、R3、R5和R6彼此獨立地是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基，
            
R4是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基和硝基的取代基，其中烷基和烷氧基在每一情況下可被氟取代一次或多次，
            
和
            
n、o、p、q、r和s在每一情況下彼此獨立地是0、1、2、3或者4的數字，
            
其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出現多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同，
            
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
2.根據權利要求1所述的式(I)的化合物，其中
            
A是氫或者是式-O-A1-A2的基團，其中
            
A1是鍵、(C1-C7)-烷二基、(C2-C7)-鏈烯二基或(C2-C7)-炔二基
            
和
            
A2是氫、三氟甲基或者下式的基團
            
其中*是鍵合至基團A1的位點，和
            
D是鍵、CH2、-CH2-CH2-或者-CH＝CH-，
            
R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地是選自鹵素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基的取代基，
            
和
            
n、o、p、q、r和s在每一情況下彼此獨立地是0、1、2、3或者4的數字，
            
其中在R1、R2、R3、R4、R5或者R6出現多次的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同，
            
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
3.根據權利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中
            
A是式-O-A1-A2的基團，其中
            
A1是鍵或(C1-C7)-烷二基
            
和
            
A2是氫、三氟甲基或者下式的基團
            
其中*是鍵合至基團A1的位點，
            
R1、R4、R5和R6彼此獨立地是選自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的取代基，
            
n、q、r和s在每一情況下彼此獨立地是0、1或2的數字，
            
其中在R1、R4、R5或者R6出現多次出現的情況中，它們的含義在每一情況下可以相同或不同，
            
R2和R3各自是氟，
            
和
            
o和p在每一情況下彼此獨立地是0或1的數字，
            
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
4.式(I-A)的化合物
            
其中
            
A1是(C1-C7)-烷二基
            
和
            
A2是氫或者下式的基團
            
其中*是鍵合至基團A1的位點，和
            
R4A是氫、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
            
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
5.式(I-B)的化合物
            
其中
            
A1是(C1-C7)-烷二基
            
和
            
A2是氫或者下式的基團
            
其中*是鍵合至基團A1的位點，和
            
R4A是氫、氟、氯、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
            
及其鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。
            
6.用于制備如權利要求1-5限定的式(I)、(I-A)或(I-B)的化合物的方法，其特征在于式(II)的化合物
            
其中R2、R3、o和p各自具有如權利要求1-5中所述的含義，和
            
T1和T2相同或不同并且是氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
            
[A]在惰性溶劑中在堿的存在下與式(III-A)的化合物反應
            
其中A、R1和n各自具有如權利要求1-5中所述的含義，和
            
L是苯基或鄰-、間-或對-甲苯基
            
和
            
X是鹵化物或甲苯磺酸根，
            
以產生式(IV-A)的化合物
            
其中A、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，
            
或
            
[B]在惰性溶劑中在堿的存在下與式(III-B)的化合物反應
            
其中R1、n、L和X各自具有如上所述的含義，
            
先產生式(IV-B)的化合物
            
其中R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，
            
且該化合物隨后在惰性溶劑中在堿的存在下由式(V)的化合物烷基化
            
A2-A1A-Q(V)，
            
其中A2具有權利要求1-5中所述的含義，
            
A1A具有權利要求1-5中所述對于A1的含義但不是鍵，
            
和
            
Q是離去基團，例如鹵素、甲苯磺酸酯基團或甲磺酸酯基團，以產生式(IV-C)的化合物
            
其中A1A、A2、R1、R2、R3、n、o、p、T1和T2各自具有如上所述的含義，
            
且所得的式(IV-A)或(IV-C)化合物隨后通過酯或腈基團T1和T2的水解轉變成為式(I)的二羧酸，
            
以及式(I)的化合物視需要與適當的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應以產生其溶劑合物、鹽和/或其鹽的溶劑合物。
            
7.根據權利要求1-5之一所限定的化合物，用于治療和/或預防疾病。
            
8.根據權利要求1-5之一所限定的化合物的用途，用于制造用來治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、局部缺血、血管性病癥、血栓栓塞病癥和動脈硬化的藥物。
            
9.藥物，其包括權利要求1-5之一所限定的化合物與惰性的、無毒的、藥學上適合的助劑的組合。
            
10.藥物，其包括根據權利要求1-5之一所限定的化合物與一種或多種其它活性成分的組合，所述其它活性成分選自有機硝酸鹽/酯、NO給體、cGMP-PDE抑制劑、鳥苷酸環化酶的刺激物、具有抗血栓形成活性的試劑、降低血壓的試劑、和改變脂類代謝的試劑。
            
11.根據權利要求9或10的藥物，用于治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、局部缺血、血管性病癥、血栓栓塞病癥和動脈硬化。
            
12.用于治療和/或預防人和動物中的心力衰竭，心絞痛，高血壓，肺動脈高血壓，局部缺血，血管性病癥，血栓栓塞病癥和動脈硬化的方法，該方法通過給藥有效量的至少一種權利要求1-5之一所限定的化合物，或給藥有效量的權利要求9-11之一所限定的藥物來實施。
            
全文摘要
            
本申請涉及通式(I)的二羧酸衍生物，用于制備它們的方法，它們用于治療和/或預防疾病的用途，和它們用于制造用來治療和/或預防疾病的藥物的用途，尤其是用于治療和/或預防心血管病癥。
            
文檔編號A61P9/00GK101346338SQ200680048592 
            
公開日2009年1月14日 申請日期2006年10月17日 優先權日2005年10月21日
            
發明者S·巴特爾, M·哈恩, W·A·莫拉迪, E·-M·貝克, T·羅爾, J·-P·斯塔什, K·-H·施萊默, F·萬德, A·諾爾, D·蘭 申請人:拜耳醫藥保健股份公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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