由于與糖皮質激素受體相互作用具有藥用效果的化合物的制作方法

專利名稱：由于與糖皮質激素受體相互作用具有藥用效果的化合物的制作方法
專利說明由于與糖皮質激素受體相互作用具有藥用效果的化合物 本發明涉及與糖皮質激素類固醇受體相互作用的化合物以及那些化合物用于治療應激相關病癥、抑郁癥和焦慮癥的用途。
在生物體中，糖皮質激素受體(GR)涉及多種功能，大部分是作為經歷威脅和/或有害事件的直接結果。特別地，GR-激動劑可用于調節免疫反應。GR受體還存在于中樞神經系統中，在該中樞神經系統組織中，更加難以將它們的作用與特定的生理功能相關。然而，據報導，其拮抗劑有益于治療抑郁癥。可用于靶向干預糖皮質激素受體的治療性干預的該化合物中的大多數具有類固醇骨架，這使得它們比非類固醇化合物更加難以制備，并且相對于其它公知的核受體例如孕激素受體、雄激素受體、鹽皮質激素受體或雌激素受體經常是對GR受體有更小的特異性。
優點在于這種化合物更容易制備并且可具有更少的副作用。
因此，本發明可以得到具有式I的結構的化合物

式I 其中 X為碳或氮原子； Ar為苯或雜芳環； R1為氫、鹵素、CN或(1C-4C)烷基； R2為氫、鹵素或任選地氟化的(1C-3C)烷氧基； R3和R5獨立地為氫、任選地鹵化的(1C-4C)烷基、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的(2C-4C)烯基或羥基甲基； R4為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基或任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基； R6為氫、芐基、任選地被一個或多個鹵素或(1C-4C)烷基取代，或R6為任選地鹵化的(1C-4C)烷基；在更具體的實施方案中，R6為氫或任選地鹵化的(1C-4C)烷基； 每個R7獨立地為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷基或任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基； 及其藥學上適合的加成鹽。
另一個實施方案是上述定義的化合物，但是 Ar為噻唑、噻吩、異噁唑、呋喃或1H-吡唑； R1為氫、鹵素、CN或甲基，其中優選的鹵素為氟或氯； R2為氫、鹵素或任選地氟化的(1C-2C)烷氧基，其中優選的鹵素為氯； R3和R5獨立地為氫、(1C-3C)烷基、芐基氧基、(2C-3C)烯基、羥基甲基或任選地氟化的甲氧基； R4為氫、F、Cl或甲氧基并且R3、R4和R5中至少一個為氫； R6為氫或甲基； 每個R7獨立地為氫、任選地氟化的甲基、任選地氟化的甲氧基、F、Cl、Br、或氰基； 或其藥學上適合的加成鹽。
另一個更具體的實施方案為式1定義的化合物，其中 X為碳或氮原子；Ar為苯或雜芳環； R1為鹵素、CN或(1C-4C)烷基； R2為鹵素或任選地氟化的(1C-3C)烷氧基； R3和R5獨立地為氫、任選地鹵化的(1C-4C)烷基、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的(2C-4C)烯基或羥基甲基； R4為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基或任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基； R3、R4或R5中至少一個為氫； R6為氫或甲基； 每個R7獨立地為鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷基或任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基； 或其藥學上適合的加成鹽。
使用的術語具有以下含義 前綴(1C-3C)或(1C-4C)等具有通常的含義，用于限制所示基團的含義為1到3個、1到4個等碳原子的那些。
烷基表示具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈的烷基。
(1C-6C)烷基的實例甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、和叔丁基。
烯基表示支鏈或無支鏈的烯基。(2C-3C)烯基的實例包括乙烯基、1-丙烯基、和2-丙烯基。
雜芳環是具有循環離域鍵系統并且包含至少一個氮、氧或硫的環狀結構，例如吡啶基、噻唑、噻吩、異噁唑、呋喃、1H吡唑、噻二唑基、噻吩基。
鹵化是指在該基團上具有一個或多個鹵素取代基，例如CF3中為鹵化的甲基。
鹵素為氟、氯、溴或碘。
術語可藥用鹽表示在將藥物制劑給予人或動物的情況下，在考慮到安全性和沒有刺激性、變態反應等的情況下是適合的，并且與合理的利益/危險比相稱的那些鹽。可藥用鹽為本領域中公知的。它們可以在最終分離和純化本發明化合物的過程中得到，或者通過使游離堿官能團與適合的無機酸或有機酸反應而分別地得到，無機酸例如鹽酸、磷酸、或硫酸，有機酸諸如例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、羥基乙酸、丁二酸、丙酸、醋酸、甲磺酸等。酸官能團可與有機堿或無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應。
本發明的化合物可用于針對在糖皮質激素受體激活之后改變二次信號活性水平的治療，主要是通過它們與糖皮質激素受體激活的自然作用的干預作用。核受體是基因組的調節劑，其調節被設置為開或關，或者在其被與受體相互作用的化合物占據時由受體調節。這種治療是用于抑郁癥、焦慮癥，具體地提及創傷后的應激失調和具有異常垂體-腎上腺皮質軸紊亂的疾病，表現為例如在血漿中的高的氫化可的松水平，或者其中出現異常GR活性/GR活性功能障礙的疾病。考慮到這些用途，本發明還涉及本發明的化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于所述治療和用于治療所述疾病或癥狀。本領域技術人員應該理解，這種用途包括給予治療有效量的本發明的化合物，任選地與對所治療疾病有用的其它藥物組合。量理解為表示為術語摩爾數或藥物組合物中的游離堿組分的重量。
測定受體結合的方法以及測定化合物的生物活性的體外和體內試驗法為公知的。作為體外方法，可以使生物技術表達的受體接觸被檢驗的化合物，并且可以測量功能性響應的結合或刺激或抑制。對于測量結合，可以使用包含表達的GR的分離的細胞溶質。可以使用放射性標記或熒光標記的化合物。作為參考化合物，可以使用天然的激素或與該受體結合的其它化合物。作為替代方案，還可以進行競爭性結合測定法。可以通過不僅對糖皮質激素受體檢驗化合物而且對其他公知的受體例如孕激素受體、雄激素受體、鹽皮質激素受體和/或雌激素受體檢驗化合物來測定對GR受體的特異性。
對于體外測量功能性響應，將編碼糖皮質激素受體基因(優選人類受體)的分離的DNA在適合的宿主細胞中表達。這種細胞可為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，但是其它細胞也是適合的。優選地，細胞為哺乳動物來源。
構建重組糖皮質激素受體表達細胞系的方法為本領域公知的。通過表達編碼期望蛋白的DNA實現受體的表達。眾所周知，現在可得到與各種宿主相容的表達系統，所述各種宿主包括原核生物宿主例如細菌和真核生物宿主例如酵母菌、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞等。然后使表達受體的細胞接觸試驗化合物以觀察功能性響應的調節。
除了直接測量暴露細胞中mRNA或蛋白水平之外，可以使用除了用編碼DNA的受體轉染之外還用編碼報道基因的第二DNA轉染的細胞，所述報道基因的表達響應于受體與特定報道基因的啟動子中的效應元件的結合。這種效應元件可為本領域中公知并且在Beato，M，Chalepakis，G，Schauer，M，Slater，EP(1989)J.Steroid Biochem.5737-47中描述的經典的激素效應元件，或者可以構建為使得它們與新的效應元件連接。通常，報道基因表達可通過對糖皮質激素受體結合作出反應的任何效應元件控制。適合的報道基因為例如LacZ、堿性磷酸酶、熒光蟲熒光素酶、和綠色熒光蛋白。
本發明的化合物可以以<10-6M的親合力結合于GR受體。更優選的化合物具有<10-7M的結合親合力，更好的是為10-8M。本領域技術人員應該認識到，期望的EC50值取決于試驗的化合物。然而，考慮到減少副作用，具有比上述更高的EC50但是對GR受體非常有選擇性的化合物可能是更好的化合物。
通過生產藥物組合物非常有助于本發明的化合物的給藥。因此，本發明還涉及藥物組合物，其包括與藥學可接受的賦形劑混合的本發明的化合物，所述藥學可接受的賦形劑例如在Gennaro等人，RemmingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams和Wilkins，2000中描述的那些，特別是參見part 5pharmaceutical manufacturing。適合的賦形劑可得自例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition；Editors A.Wade和P.J.Weller，American Pharmaceutical Association，Washington，The Pharmaceutical Press，London，1994。可以將本發明的化合物與藥學可接受的賦形劑的混合物壓縮為固體劑量單元，例如片劑，或者加工為膠囊或栓劑。對于生產劑量單元例如片劑，考慮使用常規的添加劑，例如填料、著色劑、聚合物粘合劑。通常可使用不妨礙活性化合物作用的任何藥學可接受的添加劑。用于制備和給予藥物組合物的適合的填料包括以適當量使用的乳糖、淀粉、纖維素及其衍生物等、或其混合物。通常，給藥途徑是通過口服攝入或作為直腸栓劑。包括本發明化合物的藥物的其它給藥途徑可為注射到血管中、皮下或肌肉內。
合成本發明化合物的方法表示在以下方案和實施例中提供的方法中。在每個方案中，R基團和X與實施例所示取代型式和與式I相對應。本發明的化合物可以使用本領域技術人員已知的技術合成。
本發明的化合物通過各種金屬介導的交叉偶聯方法制備[Suzuki等人，Chem.Rev.，952457，(1995)和Nicolaou等人，Angew.Chem.Intl.Edn.，44(29)，4442-4489(2005)]其中使試劑I(Y＝硼酸、硼酸酯、鹵化物、三氟甲磺酸酯或其它相容的偶聯配偶體)和試劑II(Z＝鹵化物、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或其它相容的偶聯配偶體)偶聯，得到包含聯芳基羰基的中間體III(方案1)。一般結構I和II的試劑為市售的，或者可以通過在文獻中詳細記載的合成路線容易地得到。

方案1 上述反應典型地如下進行，使適當的芳基溴、芳基碘、或芳基三氟甲磺酸酯化合物與芳基硼酸衍生物在鈀催化劑例如四(三苯膦)鈀(O)和堿的存在下在溶劑例如甲苯或二甲基甲酰胺中反應。
然后將中間體聯芳基羰基衍生物III通過中間體亞胺衍生物IV轉化為聯芳基胺衍生物V，其中R8＝H、烷基/芳基亞磺酸酯、肟醚(方案2)。一般結構III、IV和V的試劑為市售的，或者可以通過在文獻中詳細記載的合成路線容易地得到[Ellman等人，Acc.Chem.Res.，35，984-995(2002)]。

方案2 一般結構V的化合物還可以從一般結構VI的試劑和一般結構I的相容性試劑開始制備，其中Y和Z如上所述(方案3)。通常，其中例如NPg＝NH2、NHBoc、磺酰胺、鄰苯二甲酰、N-磺酰基亞胺的結構VI的氮保護衍生物為市售的，或者通過在文獻中詳細記載的合成路線容易地得到。

方案3 類似的方法還可以用于類型V的手性中間體的不對稱合成，通過例如如Ellman[Ellman等人，Acc.Chem.Res.，35，984-995(2002)]所述還原類型IV的手性亞胺衍生物，其中R8＝S(O)tBu(R或S對映異構體)(方案4)。

方案4 一般結構V的化合物可以通過與酰化試劑例如磺酰氯或活化的磺酸酯反應轉化為本發明的式I化合物(方案5)。所需的磺酰氯或活化的磺酸酯試劑為市售的，或者可以通過在文獻中詳細記載的合成路線容易地得到。


式I 方案5 上述反應典型地通過使胺V和芳基磺酰氯在溶劑例如二氯甲烷中和在有機堿例如三乙胺的存在下進行。
合成本發明化合物的方法還包括使用例如柱色譜法、急驟層析法、薄層色譜法(TLC)、高壓色譜法(HPLC)、蒸餾和重結晶的技術進行分析和純化的步驟。化合物可以使用化學領域公知的技術表征，包括質子(1H)和碳-13(13C)核磁共振(NMR)光譜、紅外(IR)和紫外(UV)光譜、元素分析、HPLC和質譜(LCMS)、比旋光率([α]D)、和熔點(mp)。
本發明的某些化合物具有至少一個產生立體結構的碳原子，因此可以作為純的對映異構體或非對映體或作為對映異構體混合物得到。制備純的對映異構體的方法[Ellman等人，Acc.Chem.Res.，35，984-995(2002)]和制備外消旋混合物的方法都在以下實施例中描述，外消旋混合物的手性色譜分離得到組分對映異構體。
實施例1 (R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氯-2′-乙氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 5-氯-2-乙氧基苯基硼酸(601mg，3.0mmol)、乙酸鈀(II)(33mg，0.15mmol)和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(295mg，1.5mmol)在水(4ml)中的懸浮液在Smithcreator微波爐中在200℃加熱5分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋并且在StrataTM 5g/20ml SCX柱上純化(用含2M氨的甲醇洗脫)，得到(R)-1-(5′-氯-2′-乙氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(341mg，1.2mmol，82％)。向1-(5′-氯-2′-乙氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(30mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液(0.75ml)加入三乙胺(36mg，0.35mmol)和含5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(30mg，0.13mmol)的二氯甲烷(0.5ml)。然后將反應混合物在室溫攪拌16h并且用乙酸(200μl)猝滅。通過制備性LCMS純化并且減壓除去溶劑得到標題化合物(21mg，0.04mmol，40％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.25(d，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.21-7.24(m，3H)，7.10(d，1H)，4.35(m，1H)，4.05(m，2H)，2.20(s，3H)，1.26-1.35(m，6H)ppm；MS(ESI)m/z數值[M+H]+。
實施例2 (R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(2′-甲氧基-5′-甲基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 以與(R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氯-2′-乙氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例1)相似的方法制備，使用2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺，得到(R)-1-(2′-甲氧基-5′-甲基-聯苯基-4-基)-乙基胺，然后使其與5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯反應。標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.25(d，1H)，7.27(d，2H)，7.20(d，2H)，7.12(d，1H)，7.02(s，1H)，6.97(d，1H)，4.35(q，1H)，3.72(s，3H)，3.55(s，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，1.33(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z數值[M+H]+。
實施例3 (R)-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[1-(2′-三氟甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.410g，2mmol)，乙酸鈀(II)(22.4mg，10μmol)和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(0.200g，1mmol)在水(4.5ml)中的懸浮液在Smithcreator微波爐中在200℃加熱5分鐘。向得到的懸浮液加入甲醇(5ml)，然后將其施加到StrataTM 5g/20ml SCX柱上。雜質用甲醇(5 x 20ml)洗脫掉，然后將中間體胺用含2M氨的甲醇(2 x 20ml)洗脫。除去溶劑，得到(R)-2′-三氟甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺，為油狀物。將這個油狀物的等分量(11.2mg，40μmol)用含5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰氯(80μmol，2當量)的二氯甲烷(1ml)(其中包含二異丙基乙基胺(50μL))處理過夜。然后通過加入乙酸(500μL)將反應猝滅并且通過反相HPLC(ZORBAX SB-C18PrepHT 21.2 x 100mm)用乙腈/水(0.1％ TFA)的線性梯度洗脫分離期望的產物。然后將包含產物的級分蒸發，得到標題化合物(13.4mg)，為透明玻璃狀物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.5(d，1H)，7.6-7.4(m，4H)，7.3(s，4H)，7.1(s，1H)，4.5(m，1H)，2.33(s，3H)，1.38(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z492.1[M-H]-。
實施例4 (R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 將乙酸鈀(56mg，0.25mmol)加入到5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(850mg，5.0mmol)和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(500mg，2.5mmol)在水(20ml)中的混合物中。將這個混合物在Smithcreator微波爐中在200℃加熱5分鐘然后用甲醇(200ml)稀釋。混合物在SCX柱(20g)上純化，使用含2M氨的甲醇洗脫中間體胺。減壓蒸發溶劑得到(R)-1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺，為膠狀物(580mg，2.37mmol，96.6％)。將三乙胺(41.1μl，0.295mmol)和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(20.5mg，0.0984mmol)加入到(R)-1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(20mg，0.082mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液并將得到的溶液在室溫振搖過夜。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(500μl)洗滌，將二氯甲烷層分離，用硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發。通過制備性LCMS純化并且減壓除去溶劑，得到標題化合物(13.8mg，0.033mmol，40％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37，7.14(a/b，4H)，7.02-6.87(m，3H)，4.68(m，1H)，4.48(t，1H)，3.78(s，3H)，3.55(s，3H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)，1.50(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z417[M+H]+。
實施例5 (R)-3，4-二氟-N-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-苯磺酰胺 將(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(0.10g，0.5mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.17g，1mmol)、和乙酸鈀(II)(0.011g，0.05mmol)的混合物在Smithcreator微波爐中在200℃加熱5分鐘。然后將混合物傾倒在SCX柱上，用二氯甲烷/甲醇洗滌，使用含1M氨的甲醇(50ml)洗脫中間體胺。減壓蒸發溶劑，得到(R)-1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺。向(R)-1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(0.25g，0.1mmol)的二氟甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(0.025g，0.25mmol)和2，4-二氟苯基-磺酰氯(0.043g，0.2mmol)。將溶液攪拌過夜，然后用乙酸(0.5ml)猝滅。通過制備性LCMS純化并且減壓除去溶劑，得到標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.58(d，1H)，7.64(q，1H)，7.30-6.98(m，9H)，4.44(dq，1H)，3.74(s，3H)，1.36(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z數值[M+H]+。
實施例6 N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 在0℃在氮氣氣氛下向攪拌的4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(2g，14.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(4.5g，17.64mmol)和吡啶(1.5ml，14.7mmol)。將溶液在環境溫度攪拌16h，加入冰-水漿狀物，然后用二氯甲烷提取。合并的提取液用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上急驟層析，用4:1庚烷/乙酸乙酯洗脫并將溶劑蒸發，得到三氟甲烷磺酸-4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯(3.5g)，為無色油狀物。向攪拌的三氟甲烷磺酸-4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯(3.5g，12.3mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸、氯化鋰(0.05g，1.18mmol)、2M碳酸鈉(14ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.22g，0.18mmol)。將反應混合物回流5天，然后減壓濃縮。將濃縮物溶解于乙酸乙酯，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上急驟層析，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脫并且蒸發溶劑，得到5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛(2.65g)，為黃色油狀物。在環境溫度在氮氣氣氛下向攪拌的5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛(2.65g，9.16mmol)的吡啶(50ml)溶液加入甲氧基胺鹽酸鹽(0.474g，10.1mmol)。將反應混合物攪拌16h。在減壓蒸發吡啶之后，將殘余物溶解于二氯甲烷，用水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，隨后在SCX柱上純化，用甲醇洗脫，得到5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛-O-甲基-肟(1.05g)，為油狀物。將攪拌的5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛-O-甲基-肟(0.182g，0.63mmol)和10％活性炭上的鈀在乙醇(10ml)和2M鹽酸(5滴)的溶液在環境溫度脫氣，然后在密封容器中在大氣壓力下用氫吹掃16h。然后將反應混合物過濾通過dicalite并且蒸發。殘余物用碳酸鈉水溶液堿化到pH 11，用二氯甲烷提取并且用無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑得到C-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺(0.27g)，為膠狀物。向攪拌的C-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺的二氯甲烷溶液(5ml)加入4-甲氧基苯磺酰氯(0.03g，0.12mmol)和三乙胺(0.034ml，0.24mmol)。將反應混合物攪拌16h。加入水并將混合物過濾通過疏水性過濾器，然后在SCX柱上急驟層析，用甲醇洗脫。通過制備性LCMS純化并且減壓除去溶劑，得到標題化合物(0.01g)，為膠狀物MS(ESI)m/z432.3[M+H]+。
實施例7 4-氯-N-(2，5′-二甲基-2′-甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-苯磺酰胺 以與N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(實施例6)相似的方法制備，從三氟-甲烷磺酸-4-甲酰基-2-甲基-苯基酯和2-甲基-5-甲氧基苯基硼酸開始。標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)7.78-7.81(d，2H)，7.46-7.48(d，2H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，2H)，6.87(s，1H)，6.85(d，2H)，4.65-4.67(m，1H)，4.15-4.2(d，2H)，3.71(s，3H)，2.31(s，3H)，2.06(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z438.0[M+Na]+。
實施例8 (R)-N-{1-[4-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺 向(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(1.0g，5mmol)的甲醇溶液(10ml)加入碳酸氫鈉(1.26g，15.0mmol)和二叔丁基二碳酸酯(1.2g，5.5mmol)。將反應混合物超聲處理4h。蒸發溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且減壓除去溶劑，得到(R)-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.8g，6.0mmol，120％)，為白色固體。向(R)-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.73g，2.4mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(10ml)加入四(三苯膦)鈀(0.14g，0.12mmol)、2-氯吡啶-3-硼酸(0.77g，4.9mmol)和2M碳酸鈉。將反應混合物加熱回流16h并且減壓除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且減壓除去溶劑。將殘余物在硅膠上色譜分析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脫并且減壓除去溶劑，得到(R)-{1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.56g，1.7mmol，71％)，為灰白色固體。將(R)-{1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.3mmol)、乙醇鈉(61mg，0.9mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物在氬氣氣氛下加熱回流16h。蒸發溶劑并將殘余物在SCX柱(用含2M氨的甲醇洗脫)上色譜分析，得到(R)-1-[4-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(66mg，0.27mmol，90％)，為黃色膠狀物。向(R)-1-[4-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(13mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)加入三乙胺(17mg，0.16mmol)，隨后加入2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(17mg，0.065mmol)。將反應混合物攪拌16h并將溶劑減壓蒸發。將粗的產物聚集在二甲基亞砜(1ml)中并且通過制備性LCMS純化。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(6mg，0.013mmol，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.42(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.39(m，4H)，7.24(d，2H)，7.05(m，1H)，4.48(q，1H)，4.36(q，2H)，1.35(d，3H)，1.29(t，3H)ppm；MS(ESI)m/z467[M+H]+。
實施例9 N-(2-乙氧基-2′-甲氧基-5′-甲基-聯苯基-4-基甲基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺 以與N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(實施例6)相似的方法制備，從三氟-甲烷磺酸-4-甲酰基-2-乙氧基-苯基酯和2-甲基-5-甲氧基苯基硼酸開始。標題化合物MS(ESI)m/z500.0[M+H]+。
實施例10 (R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 將三乙胺(41.1μl，0.295mmol)加入到1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(20mg，0.082mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)，然后加入2，5-二甲基-3-呋喃磺酰氯(19.1mg，0.0982mmol)，并將得到的溶液在室溫振搖過夜。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(500μl)洗滌并且分離有機相，用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發。粗的產物通過制備性LCMS純化。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(3.9mg，0.0097mmol，11.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40，7.23(a/b，4H)，7.05-6.88(m，3H)，5.99(s，1H)，4.67(m，1H)，4.55(m，1H)，3.78(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.52(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z426[M+Na]+。
實施例11 (R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 以與(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例10)相似的方法制備，從1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯和1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺開始。標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40，7.16(a/b，4H)，7.05-6.88(m，3H)，4.89(m，1H)，4.60(t，1H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，1.52(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z480[M+Na]+。
實施例12 (R)-2，5-二氯-噻吩-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 以與(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例10)相似的方法制備，從2，5-二氯-3-噻吩磺酰氯和1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺開始。標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40，7.18(a/b，4H)，7.05-6.88(m，4H)，5.05(d，1H)，4.60(m，1H)，3.78(s，3H)，1.54(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z482[M+Na]+。
實施例13 (R)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 以與(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例10)相似的方法制備，從1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺開始。標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41，7.20(a/b，4H)，7.39(s，1H)，7.05-6.88(m，3H)，4.70(d，1H)，4.55(m，1H)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，2.33(s，3H)，1.52(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z404[M+H]+。
實施例14 (R)-4-溴-噻吩-3-磺酸{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺 將2M碳酸鈉水溶液(3.25ml，6.50mmol)加入到2-甲氧基吡啶-3-硼酸(994mg，6.50mmol)、(R)-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(650mg，2.16mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(125mg，0.108mmol)在1，2二甲氧基乙烷(27ml)中的混合物中。將混合物在氮氣氣氛下在95℃加熱16h。蒸發溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用鹽水洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發。得到的膠狀物在硅膠上色譜分析，用庚烷/二氯甲烷洗脫并將溶劑蒸發，得到(R)-{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(593mg，1.71mmol，83.5％)，為結晶固體。在氮氣下在0℃將三氟乙酸(6.45ml，86.8mmol)滴加到(R)-{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(645mg，1.97mmol)的二氯甲烷溶液(6.45ml)中。在0℃攪拌1h之后，蒸發溶劑。加入甲醇(20ml)并將混合物加到StrataTM 5g/20ml SCX柱上。中間體胺用含2M氨的甲醇洗脫。蒸發溶劑，得到(R)-1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺，為膠狀物(425mg，1.86mmol，94.6％)。然后以與(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例10)相似的方法制備標題化合物，使用4-溴-3-噻吩磺酰氯和1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺。標題化合物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(d，1H)，7.56(d，1H)，7.41，7.20(a/b，4H)，7.38(m，1H)，6.99-6.92(m，2H)，5.27(d，1H)，4.60(m，1H)，3.97(s，3H)，1.54(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z453[M+H]+。
實施例15 N-[2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺 向4-溴苯甲醛(3.06g，16.5mmol)的甲苯溶液(60ml)加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(3.10g，18.2mmol)、2M碳酸鈉溶液(16.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(1g，0.86mmol)。將溶液回流48h，然后冷卻到環境溫度，用水、鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，得到殘余物，將其在硅膠上急驟層析，用1:1乙酸乙酯/庚烷洗脫。蒸發溶劑，得到5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-甲醛(2.63g)，為結晶固體。向5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-甲醛(1.5g，6.9mmol)的四氫呋喃溶液(20ml)加入四異丙氧基鈦(10ml)和(±)-叔丁基亞磺酸胺(sulfinamine)。將溶液攪拌48h，然后傾倒在鹽水中并且在攪拌下加入二氯甲烷。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發。將庚烷加入到油狀物中誘導結晶化，得到2-甲基-丙烷亞磺酸5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基酰胺(1.85g)，為白色固體。在攪拌下在-55℃向2-甲基-丙烷亞磺酸5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基酰胺(1g，3mmol)和四丁基銨二氟三苯基硅酸(1.8g，3.3mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)加入三氟甲基三甲基甲硅烷。將反應混合物在低于-40℃保持3h，然后回溫到-10℃，維持1h。將反應混合物冷卻到-30℃，然后用飽和氯化銨溶液猝滅并且用乙酸乙酯提取。有機相用無水硫酸鎂干燥，蒸發到小的體積并且加入庚烷。通過過濾收集晶體2-甲基-丙烷亞磺酸[2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(0.75g)。在室溫下在攪拌下向2-甲基-丙烷亞磺酸[2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(0.73g，1.8mmol)的甲醇溶液(10ml)加入1M氯化氫的乙醚溶液。將反應混合物攪拌2h，然后蒸發溶劑并加入乙醚。通過過濾收集晶體2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺鹽酸鹽(0.38g)。在攪拌下向2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺鹽酸鹽(60mg，0.15mmol)的吡啶溶液(3ml)加入2-三氟甲氧基苯基磺酰氯。將反應在100℃攪拌3天然后冷卻到室溫并且加入5M鹽酸和二氯甲烷。分離有機層并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上急驟層析，用1:1庚烷/二氯甲烷洗脫并將溶劑蒸發，得到標題化合物(29mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.58-7.41(m，4H)，7.27-7.11(m，3H)，7.04-6.90(m，3H)，5.51(d，1H)，5.00(app quin，1H)，3.78(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z546[M+Na]+。
實施例16 N-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 2-甲氧基-4-羥基苯甲醛(0.304g，2.0mmol)，N-苯基-雙(三氟甲烷)磺酰胺(0.714g，2.0mmol)和碳酸鉀(0.814g，6mmol)在四氫呋喃(3.0ml)中的混合物在微波爐中在120℃加熱6min。然后加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.680g，4mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.05g，0.04mmol)和二甲基甲酰胺(1ml)并將混合物在微波爐中在120℃加熱10min。加入乙酸乙酯并將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用7:3庚烷/乙酸乙酯洗脫。蒸發溶劑，得到5′-氟-3-2′-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛(0.457g)，為固體。標題化合物以與N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(實施例6)相似的方法制備，使用5′-氟-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛代替5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛，得到C-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺并且使用4-三氟甲氧基苯磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯。標題化合物MS(ESI)m/z486.4[M+H]+。
實施例17 N-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4基甲基)-4-氟-苯磺酰胺 以與N-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4基甲基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(實施例16)相似的方法制備，從4-氟苯磺酰氯和C-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺開始。標題化合物1HNMR(400MHz，CDCl3)7.7-7.8(m，2H)，7.0-7.1(m，2H)，6.85-7.15(m，6H)，5.06-5.15(m，1H)，4.21(d，2H)，3.76(s，3H)，3.77(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z442.0[M+Na]+。
實施例18 3，4-二氟-N-(2′-甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-苯磺酰胺 2′-甲氧基-聯苯基-4-甲醛-O-甲基-肟以與5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛-O-甲基-肟(實施例6)相似的方法使用2′-甲氧基-聯苯基-4-甲醛制備。然后C-(2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺以與C-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺(實施例6)相似的方法使用2′-甲氧基-聯苯基-4-甲醛-O-甲基-肟制備。標題化合物以與N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(實施例6)相似的方法使用C-(2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺和3，4-二氟苯磺酰氯制備。MS(ESI)m/z388.1[M+H]+。
實施例19 (R)-N-{1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺 將乙酰香蘭酮(0.332g，2.0mmol)、N-苯基-雙(三氟甲烷-磺酰亞胺)(710mg，2.0mmol)、碳酸鉀(830mg，6.0mmol)和四氫呋喃(3.0ml)的混合物在微波爐中加熱到120℃，維持6分鐘。然后加入2-甲氧基吡啶-3-硼酸(611mg，4mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(115mg，100μmol)、N-甲基吡咯烷酮(1ml)并將混合物在微波中在120℃加熱10min。將反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機相分離并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發，以定量收率得到1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮。用包含氰基硼氫化鈉(1當量)的含乙酸銨(20當量)的甲醇(50ml)還原胺化隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液進行含水后處理并且提取到乙酸乙酯中，在蒸發溶劑之后得到1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺。向1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺加入含2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(1當量)的二氯甲烷、二異丙基乙基胺(4當量)并使混合物過夜。通過硅膠上的正相HPLC分離消旋的產物，用庚烷/乙酸乙酯洗脫并且蒸發溶劑，得到透明的油性固體(72mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3-7.2(m，2H)，7.05(d，1H)，6.9(m，1H)，6.75-6.65(m，2H)，5.0(d，1H)，4.55(m，1H)，3.91(s，3H)，3.67(s，3H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z483.3[M+1]+。外消旋物通過手性的HPLC(CHI RALPAK-AS，用9:1異己烷/乙醇洗脫)拆分，得到標題化合物(11mg)及其對映異構體(11)mg。急驟層析純化 實施例20 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-酰胺 以與N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(實施例6)相似的方法制備，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯。標題化合物MS(ESI)m/z474.0[M+H]+。
實施例21 4-溴-噻吩-3-磺酸(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-酰胺 以與N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(實施例6)相似的方法制備，使用1-溴噻吩-4-磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯。標題化合物MS(ESI)m/z488.1[M+H]+。
實施例22 N-(2-芐基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺 向攪拌的3-羥基-4-碘苯甲醛(4.0g，16.2mmol)的丙酮(50ml)溶液加入芐基溴(2.76g，16.2mmol)和碳酸鉀(2.23g，16.2mmol)。將反應混合物加熱回流16h。蒸發溶劑并將殘余物溶解于乙酸乙酯，用水洗滌并且用無水硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，得到3-芐基氧基-4-碘-苯甲醛(5.1g)，為橙色油狀物。將3-芐基氧基-4-碘苯甲醛(1.05g，3.24mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(1.12g6.6mmol)、碳酸鉀(1.22g，8.8mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.40g，0.35mmol)在四氫呋喃(12.0ml)和二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在微波爐中在120℃加熱30min。反應混合物用乙醚稀釋，用2M氫氧化鈉洗滌并且用無水硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到2-芐基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-甲醛。向攪拌的2-芐基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-甲醛(0.50g，1.5mmol)溶液加入包含2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(0.183g，1.51mmol)和異丙氧基鈦(IV)(3ml，7.5mmol)的四氫呋喃(10ml)。將反應混合物在環境溫度在氮氣氣氛下攪拌16h。將鹽水加入到反應混合物然后將其過濾通過dicalite并且用二氯甲烷提取。提取液用無水硫酸鈉干燥，蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用8:2庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸-2-芐基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基酰胺(0.3g)。在氮氣氣氛下在-78℃向攪拌的2-甲基-丙烷-2-亞磺酸-2-芐基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基酰胺(0.3g，0.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入二異丁基氫化鋁(1M，在四氫呋喃中，6ml，4.2mmol)。使反應混合物在16h內回溫到環境溫度。加入L-酒石酸鈉鉀四水合物并將混合物攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發，得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸-(2-芐基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)酰胺(0.250g)。向攪拌的2-甲基-丙烷-2-亞磺酸-(2-芐基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基)酰胺(0.25g，0.57mmol)的甲醇(5ml)溶液加入鹽酸(1M，在乙醚中)。將溶液在環境溫度攪拌10分鐘并將溶劑蒸發。殘余物溶解于二氯甲烷并且在SCX柱上純化(用含2M氨的甲醇洗脫)，得到C-(2-芐基氧基-5′-甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺(0.12g)。然后以與N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(實施例6)相似的方法制備標題化合物，使用C-(2-芐基氧基-5′-甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺和2-三氟甲氧基苯磺酰氯。MS(ESI)m/z562.2[M+H]+。
實施例23 (R)-4-溴-2-三氟甲氧基-N-[1-(2′-三氟甲氧基-聯苯基-4基)-乙基]-苯磺酰胺 以與(R)-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[1-(2′-三氟甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例3)相似的方法制備，使用4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰氯代替5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰氯。標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.65(d，1H)，7.7(d，1H)，7.6(d，1H)，7.55-7.4(m，5H)，7.25(s，4H)，4.5(m，1H)，1.38(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z584.0[M-H]-。
實施例24 3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-2，6-二甲基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 1-(5′-氟-2′-甲氧基-2，6-二甲基-聯苯基-4-基)-乙基胺以與1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(實施例34)相似的方法制備，使用3，5-二甲基-4-羥基苯乙酮代替3′-烯丙基-4′-羥基苯乙酮。標題化合物以與N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(實施例34)相似的方法制備，使用1-(5′-氟-2′-甲氧基-2，6-二甲基-聯苯基-4-基)-乙基胺和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z433.3[M+H]+。
實施例25 (R)-3，4-二氟苯磺酸[1-(5′-氯-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 (R)-1-(5′-氯-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺以與(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]乙基胺(實施例39)相似的方法制備，從(R)-[1-(4-溴苯基)-乙基]-氨基甲酸和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸開始。標題化合物以與(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸1-{[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺(實施例39)相似的方法制備，使用(R)-1-(5′-氯-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺和3，4-二氟苯磺酰氯。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.52-7.42(m，2H)，7.35-7.08(m，7H)，6.90(m，1H)，4.80(d，1H)，4.60(q，1H)，3.79(s，3H)，1.51(d，3H)ppm. 實施例26 (R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺 將(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(3.12g，15.6mmol)、鄰苯二甲酸酐(2.31g，15.6mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在微波爐中在210℃加熱20min。然后將反應混合物在乙醚和水之間分配，并將有機相用鹽水洗滌。蒸發溶劑，得到(R)-2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(3.44g，10.4mmol，67％)。將2-甲氧基吡啶-3-硼酸(4.0g，26mmol)、(R)-2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(2.88g，8.7mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.5g，0.44mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(50ml)和2M碳酸鈉水溶液(14.4ml，28.8mmol)的混合物在微波爐中在150℃加熱15min。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水、鹽水洗滌并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上色譜分析，用6:1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到(R)-2-{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(1.38g，3.9mmol，45％)。將(R)-2-{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(1.38g，3.9mmol)和吡啶鹽酸鹽(4.45g，3.9mmol)的混合物在微波爐中在210℃加熱10min。然后將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發，得到(R)-2-{1-[4-(2-羥基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(1.38g，4.0mmol，103％)。向{R)-2-{1-[4-(2-羥基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(1.20g，3.5mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液加入碳酸銫(1.93g，7.7mmol)和氯二氟甲基乙酸酯(1.11g，7.7mmol)。將反應混合物在氮氣氣氛下加熱到120℃，維持4h。將反應在乙醚和水之間分配。有機相用鹽水洗滌并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上色譜分析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到(R)-2-{1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(136mg，0.34mmol，10％)。將(R)-2-{1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(220mg，0.34mmol)、水合肼(136mg，0.34mmol)和甲醇(5.3ml)的混合物在氮氣氣氛下在室溫攪拌16h。蒸發溶劑并加入二氯甲烷(5ml)。將固體濾出并且從濾液蒸發溶劑。殘余物在SCX柱上純化(用含2M氨的甲醇洗脫)，得到(R)-1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(72mg，0.27mmol，79％)。向(R)-1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(35mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(41mg，0.40mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(39mg，0.16mmol)。將反應混合物攪拌16小時，然后蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上色譜分析(用1:1庚烷/乙酸乙酯洗脫)，得到標題化合物(29mg，0.06mmol，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.18(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.60(t，1H)，7.47(s，1H)，7.42(d，2H)，7.19-7.25(m，3H)，5.11(bd，1H)，4.62(m，1H)，3.74(s，3H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z477A[M+H]+。
實施例27 (R)-1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(2′-三氟甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 將乙酸鈀(34mg，0.150mmol)加入到2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(773mg，3.75mmol)和(R)-(+)-1-(4-溴苯基)乙基胺(300mg，1.50mmol)在水(12ml)中的混合物中。將這個混合物在微波爐中在150℃加熱10min，然后用甲醇(200ml)稀釋并且在SCX柱上純化(用含2M氨的甲醇洗脫)，得到(R)-1-(2′-三氟甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(345mg，1.23mmol，81.9％)，為膠狀物。標題化合物然后以與(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例10)相似的方法制備，使用1-二氟甲基-3-甲基吡唑-4-磺酰氯和(R)-1-(2′-三氟甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺。標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.95(s，1H)，7.42-7.16(m，8H)，6.97(s，1H)，4.88(d，1H)，4.52(m，1H)，2.30(s，3H)，1.56(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z476[M+H]+。
實施例28 (R)-1-二氟甲基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(2′-三氟甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 以與(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例10)相似的方法制備，從1-二氟甲基-3，5-二甲基吡唑-4-磺酰氯和1-(2′-三氟甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺開始。標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43-7.11(m，8H)，6.99(s，1H)，4.86(s，1H)，4.58(m，1H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)，1.54(d，3H)，ppm；MS(ESI)m/z490[M+H]+。
實施例29 2-氯-N-[1-(3-氯-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-4-氰基-苯磺酰胺 在氮氣氣氛下向攪拌的4-溴-2-氯-苯乙酮(4.66g，20mmol)的甲醇(50ml)溶液加入乙酸銨(29g，0.4mol)和氰基硼氫化鈉(1.21g，20mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌10天。蒸發溶劑并將殘余物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配。有機相用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。殘余物溶解于乙醚并用含2M氯化氫的乙醚處理。得到的沉淀過濾并且干燥，得到1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙基胺鹽酸鹽(3.2g)。將1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙基胺鹽酸鹽(0.25g，1.07mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.364g，2.14mmol)、乙酸鈀(0.005g，0.021mmol)在水(4ml)中的混合物在微波爐中在190℃加熱4min。將混合物加入到SCX柱(用1:1二氯甲烷/甲醇洗脫，然后用10％7M氨/甲醇洗脫)并且蒸發溶劑，得到1-(3-氯-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(0.266g)。使用1-(3-氯-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺和2-氯-4-氰基苯磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯，以與N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(實施例6)相似的方法制備標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.1(d，1H)，8.1(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(d，1H)，7.3(d，2H)，7.2(m，1H)，7-7.18(m，2H)，4.9(m，1H)，3.8(s，3H)，1.4(d，3H)ppm。MS(ESI)m/z數值[M+H]+。
實施例30 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺以與1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(實施例34)相似的方法制備，使用4′-溴-2′-氟苯乙酮，得到1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基胺。向1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(20.0mg，0.08mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(8.1mg，0.08mmol)和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(14.2mg，0.06mmol)。將溶液攪拌過夜然后蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠上的急驟層析，用二氯甲烷洗脫。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(20mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.51(s，1H)，7.21-7.16(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.93-6.88(m，1H)，5.11(d，1H)，4.76(dq，1H)，3.81(s，3H)，3.73(s，3H)，1.55(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z498.3[M+Na]+。
實施例31 N-[1-(5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺 1-(5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺以與1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(實施例34)相似的方法制備，使用1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙基胺代替1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基胺和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸。標題化合物以與1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例30)相似的方法制備，使用1-(5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺和3，4-二-氟苯基磺酰氯代替1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55-7.41(m，2H)，7.28(q，1H)，7.17(d，1H)，7.12-6.99(m，4H)，6.89(d，1H)，5.16(d，1H)，4.73(dq，1H)，3.80(s，3H)，1.55(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z478.0[M+Na]+。
實施例32 (R)-N-{1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3，4-二氟-苯磺酰胺 向(R)-2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(1.19g，3.6mmol)(實施例26)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液加入2-氯-5-氟吡啶-3-硼酸(0.95g，5.4mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.21g，0.2mmol)和2M碳酸鈉水溶液(3.2ml，6.4mmol)。將反應混合物在微波爐中在150℃加熱10分鐘并將溶劑蒸發。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上純化，用庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到(R)-2-{1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(0.62g，1.6mmol，44％)，為透明玻璃狀物。向(R)-2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(0.16g，0.4mmol)的甲醇(4ml)溶液加入水合肼(0.43g，8.6mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18h，然后減壓濃縮。加入二氯甲烷并將得到的白色沉淀濾掉。蒸發溶劑，得到1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(0.11g，0.4mmol，100％)，為黃色膠狀物。向(R)-1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(26mg，0.1mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(31.6mg，0.31mmol)，隨后加入3，4-二氟苯磺酰氯(28.7mg，0.14mmol)。將反應混合物室溫攪拌64h并將溶劑蒸發。粗的產物溶解在二甲基亞砜(1ml)中并且通過制備性LCMS純化。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(6.7mg，0.04mmol，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.48(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.27-7.34(m，4H)，4.50(q，1H)，1.33(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z427[M+H]+。
實施例33 3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟以與1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟(實施例35)相似的方法制備，使用1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙酮代替1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮。1-(5′-氟-2′-甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙基胺以與1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙基胺(實施例35)相似的方法制備，使用1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟代替1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟。標題化合物以與N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(實施例34)相似的方法制備，使用1-(5′-氟-2′-甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙基胺和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z447.1[M+H]+。
實施例34 N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺 將3′-烯丙基-4′-羥基苯乙酮(0.352g，2.0mmol)、N-苯基-雙(三氟甲烷)磺酰亞胺)(0.710g，2.0mmol)和碳酸鉀(0.830g，6.0mmol)在四氫呋喃(3.0ml)中的混合物在微波爐中在120℃加熱10min。得到的混合物用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.680g，0.4mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.060g，0.05mmol)和二甲基甲酰胺(1.0ml)處理并且在微波爐中在120℃加熱10min。混合物在乙酸乙酯和稀的碳酸鈉水溶液之間分配。有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠上的急驟層析，用9:1庚烷/乙酸乙酯洗脫。減壓蒸發溶劑，得到1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙酮。將1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙酮(0.319g，1.1mmol)、氰基硼氫化鈉(0.140g，2.2mmol)和乙酸銨(1.7g，22mmol)的溶液在環境溫度在氮氣下攪拌72h，減壓蒸發到干燥并且在二氯甲烷和鹽水之間分配。有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠上的急驟層析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇洗脫。減壓蒸發溶劑，得到1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺。向1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺(19.0mg，0.07mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(6.7mg，0.07mmol)和3，4-二-氟苯基磺酰氯(14.2mg，0.06mmol)。將溶液攪拌過夜并將溶劑蒸發。殘余物通過硅膠上的急驟層析，用二氯甲烷洗脫。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52-7.42(m，2H)，7.13(q，1H)，7.04-6.90(m，4H)，6.88-6.83(m，1H)，6.77(q，1H)，5.67(dt，1H)，4.99-4.82(m，3H)，4.57(dq，1H)，3.71(s，3H)，3.09(brs，2H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z數值[M+H]+。
實施例35 3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 1-(5′-氟-3-羥基-2′-甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮以與1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙酮(實施例34)相似的方法制備，使用2′，4′-二羥基-3′-丙基苯乙酮代替3′-烯丙基-4′-羥基苯乙酮。將1-(5′-氟-3-羥基-2′-甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮(0.60g，2.0mmol)、碘甲烷(0.62ml，10.0mmol)和碳酸鉀(0.83g，6.0mmol)在丙酮(20ml)中的混合物回流6h。蒸發溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和稀的氫氧化鈉水溶液之間分配。有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。殘余物通過硅膠上的急驟層析，用9:1庚烷/乙酸乙酯洗脫。減壓蒸發溶劑，得到1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮。將1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮(0.420g，1.3mmol)和甲基羥基胺鹽酸鹽(0.125g，1.5mmol)的吡啶(4.0ml)溶液在環境溫度靜置12h。蒸發溶劑并將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發，得到1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟，為區域異構體(regioisomer)的混合物。將1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟(0.450g1.3mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液用1M硼烷四氫呋喃溶液(7.8ml，7.8mmol)處理并且加熱回流2h。將溶液蒸發到干燥，殘余物用2M鹽酸水溶液(30ml)處理并將得到的溶液加熱回流3h，使其冷卻過夜，用二氯甲烷洗滌，用濃的氫氧化鈉水溶液堿化并且提取到二氯甲烷中。有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸發溶劑并將殘余物通過硅膠上的急驟層析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇洗脫。減壓蒸發溶劑，得到1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙基胺。標題化合物以與N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(實施例34)相似的方法制備，使用1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙基胺和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z477.1[M+H]+。
實施例36 (R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氯-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 以與(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸1-{[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺(實施例39)相似的方法制備，使用(R)-1-(5′-氯-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺代替(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺。標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.44-7.14(m，7H)，6.90(d，1H)，4.96(d，1H)，4.60(dq，1H)，3.81(s，3H)，3.72(s，3H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z數值[M+H]+。
實施例37 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺 將3-溴-5-氟-2-甲氧基-吡啶(1.0g，4.9mmol)、4-乙酰基苯基硼酸(1.59g，9.7mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.28g，0.24mmol)、2M碳酸鈉水溶液(2.4ml)和1，2-二甲氧基乙烷(5ml)的混合物在微波爐中在150℃加熱20min。蒸發溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水、鹽水洗滌并且用無水硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上色譜分析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮(1.0g，4.0mmol，82％)。在室溫將1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮(1.0g，4.1mmol)用含硼氫化鈉(4.0eq)的四氫呋喃和二氯甲烷處理。蒸發溶劑，得到1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙醇(0.51g，2.1mmol，51％)。向1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙醇(0.5g，2.0mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液加入三苯膦(0.63g，2.4mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(0.35g，2.4mmol)。將反應冷卻到低于5℃然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.42g，2.4mmol)，滴加方式為使得保持溫度低于5℃。將反應混合物在室溫攪拌24h。蒸發溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水、鹽水洗滌并且用無水硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上色譜分析，得到2-{1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(0.31g，0.82mmol，41％)。向2-{1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(0.31g，0.8mmol)在二氧雜環己烷/甲醇(1:1，10ml)中的溶液加入水合肼(0.83g，46.5mmol)。將反應在室溫攪拌24h。蒸發溶劑并加入二氯甲烷。將得到的白色固體濾出并且干燥，得到1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(0.21g，0.8mmol，100％)，為澄清的油狀物。向1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(0.1g，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三乙胺(123mg，1.2mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(111mg，0.45mmol)。將反應混合物攪拌16h并且用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。有機相用水、鹽水洗滌并且用無水硫酸鎂干燥。殘余物在硅膠上色譜分析，得到標題化合物(42mg，0.1mmol，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(d，1H)，7.45(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.21(d，2H)，4.86(d，1H)，4.60(q，1H)，3.96(s，3H)，3.75(s，3H)，1.50(b，3H)ppm；MS(ESI)m/z459.3[M+H]+。
實施例38 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-芐基酰胺 在0℃向含4-羥基-3-三氟甲氧基-苯甲醛(1.0g，4.85mmol)的無水吡啶(4ml)緩慢加入三氟甲烷磺酸酐，保持反應溫度為0℃。使混合物回溫到室溫并且攪拌1h。反應混合物用水(50ml)猝滅并且用乙酸乙酯提取。合并的提取液用2M鹽酸、水洗滌并且用無水硫酸鎂干燥。蒸發溶劑，得到三氟-甲烷磺酸-4-甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基酯(1.3g，3.85mmol)，為棕色油狀物。將(±)-叔丁基亞磺酸胺(0.311g，2.57mmol)和四乙氧基鈦(1.07g，4.69mmol)加入到三氟-甲烷磺酸-4-甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基酯(0.791g，2.34mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液并將混合物在氮氣氣氛下在環境溫度攪拌18h。將反應混合物緩慢加入到-50℃的硼氫化鈉(0.356g，9.4mmol)在四氫呋喃中的懸浮液，然后使其回溫到環境溫度并且攪拌1h。混合物用鹽水(50ml)猝滅并且加入乙酸乙酯(50ml)。將這個混合物過濾通過dicalite墊并且用大量的水和乙酸乙酯洗滌。將濾液相分液，有機相用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發。向殘余物加入甲醇(5ml)并將混合物傾倒在SCX柱上，用甲醇洗滌，然后用含3M氨的甲醇溶液洗脫。蒸發溶劑并將殘余物溶解于含3M氯化氫的乙醚溶液。蒸發溶劑，得到三氟-甲烷磺酸-4-氨基甲基-2-三氟甲氧基-苯基酯鹽酸鹽(0.184g，0.49mmol)，為無色固體。將三氟-甲烷磺酸-4-氨基甲基-2-三氟甲氧基-苯基酯鹽酸鹽(0.184g，0.49mmol)懸浮在無水四氫呋喃(3ml)中。加入二叔丁基二碳酸酯(0.108g，0.495mmol)和三乙胺(0.198g，1.96mmol)并將混合物在環境溫度攪拌2h。蒸發溶劑并將殘余物在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之間分配。有機相用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發，得到三氟-甲烷磺酸-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-三氟甲氧基-苯基酯(0.176g，0.407mmol)，為淺黃色油狀物。將三氟-甲烷磺酸-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-三氟甲氧基-苯基酯(0.176g，0.407mmol)、5-氯-2-甲氧基吡啶硼酸(0.151g，0.805mmol)、甲苯(1ml)、乙醇(1ml)、2M碳酸鈉水溶液(2ml)和四(三苯膦)鈀(O)的混合物在微波爐中在120℃加熱15min。反應混合物用鹽水猝滅并且用乙酸乙酯提取。合并的提取液過濾通過dicalite并將濾液用無水硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上色譜分析，用6:40％庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-芐基]-氨基甲酸-叔丁基酯(0.0745g，0.172mmol)，為無色固體。[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-芐基]-氨基甲酸-叔丁基酯(0.0745g，0.172mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)。加入三氟乙酸(1.485g，13mmol)并將溶液在環境溫度攪拌2h。蒸發溶劑，將殘余物溶解于甲醇，然后傾倒在SCX柱上。將柱用甲醇洗滌，然后用氨的甲醇溶液洗脫。蒸發溶劑，得到4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-芐基胺(0.045g，0.136mmol)，為油狀物。將1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.0302g，0.122mmol)和三乙胺(0.038g，0.384mmol)加入到4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-芐基胺(0.042g，0.128mmol)的無水二氯甲烷(1ml)溶液并將混合物在環境溫度攪拌18h。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上色譜分析，用4:6庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(0.039g，0.072mmol)，為透明固體。MS(ESI)m/z545[M+H]+。
實施例39 (R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸1-{[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺 將乙酸鈀(30mg，0.134mmol)加入到(5-氯-2-甲氧基)吡啶-3-基-硼酸(500mg，2.67mmol)和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(266mg，1.33mmol)在水(20ml)中的混合物。將這個混合物在微波爐中在180℃加熱7min，用甲醇(200ml)稀釋并且加到SCX柱上，用含2M氨的甲醇洗脫。蒸發溶劑，得到(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(395mg，1.50mmol，113.2％)，為油狀物。
向(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(23.89g，0.101mol)在四氫呋喃(200ml)中的懸浮液加入三乙胺(21ml)、4-二甲基氨基吡啶(1.5g)和二叔丁基二碳酸酯(26.5g，0.121mol)。將溶液攪拌過夜，然后用乙醚稀釋并且用2M鹽酸水溶液、10％碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥并將溶液濃縮為小的體積。加入庚烷并將得到的白色固體濾出并且干燥，得到(R)-[1-(4-溴苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(17g)。向(R)-[1-(4-溴苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2g，6.7mmol)的甲苯(40ml)溶液加入5-氯-2-甲氧基吡啶硼酸(2.5g，13.3mmol)、2M碳酸鈉水溶液(6.8ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.4g)。將溶液加熱回流48h，然后用水、鹽水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑并將殘余物溶解于二氯甲烷(50ml)，將溶液冷卻到0℃。加入三氟乙酸(20ml)并將溶液攪拌3h，然后蒸發為膠狀物將其在SCX柱上色譜分析，用甲醇洗脫，然后用氨/甲醇洗脫。除去溶劑并將殘余物在二氧化硅上急驟層析，用9:1二氯甲烷/甲醇洗脫，然后用9:1二氯甲烷/甲醇-氨洗脫。蒸發溶劑，得到(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(1.37g)，為膠狀物。
向(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]乙基胺(1.15g，4.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三乙胺1.25ml)和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(1g)。將溶液攪拌過夜，然后用二氯甲烷稀釋并且用2M鹽酸水溶液、5％碳酸鈉水溶液洗滌并且用無水硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并將殘余物在二氧化硅上急驟層析，用乙酸乙酯、然后用9:1二氯甲烷-甲醇洗脫。蒸發溶劑并將殘余物從庚烷-乙酸乙酯結晶，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.10(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43，7.22(a/b，4H)，4.88(d，1H)，4.60(m，1H)，3.96(s，3H)，3.75(s，3H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z475.1[M+H]+。
實施例40 (R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-酰胺 將4-溴-2-羥基苯乙酮(0.460g，2.0mmol)、四乙氧基鈦(1.0g，4.0mmol)和(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(0.266g，2.2mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中的混合物在微波爐中在120℃加熱15min。將混合物在冰中冷卻并且加入到攪拌的硼氫化鈉(0.30g，8.0mmol)在四氫呋喃(50ml)中的混合物中。將這個混合物在環境溫度攪拌1h，用鹽水(30ml)處理并且用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上急驟層析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺。將(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(0.130g，0.4mmol)、5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-硼酸(0.150g，0.8mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.025g，0.02mmol)、2M碳酸鈉水溶液(2ml)、甲苯(1ml)和乙醇(1ml)的混合物在微波爐中在120℃加熱15min。將混合物在乙酸乙酯和稀的碳酸鈉水溶液之間分配。有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸發溶劑并將殘余物溶解于甲醇。將這個溶液用含2M氯化氫的乙醚溶液處理。在靜置2小時之后，將混合物傾倒在SCX柱上，用甲醇洗滌，然后用含1M氨的甲醇溶液洗脫。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇洗脫，得到(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基胺。標題化合物以與1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺(實施例30)相似的方法制備，使用(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基胺代替1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基胺。MS(ESI)m/z505.0[M+H]+。
實施例41 5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(5′-氯-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-酰胺 將2-甲氧基-4-羥基苯甲醛(0.406g，2.67mmol)、N-苯基-雙(三氟甲烷)磺酰亞胺)(0.953g，2.67mmol)和碳酸鉀(0.74g，5.3mmol)在四氫呋喃(4.0ml)中的混合物在微波爐中在120℃加熱10min。將混合物在乙酸乙酯和稀的氫氧化鈉水溶液之間分配。有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發，得到三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-3-甲氧基-苯基酯。將三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-3-甲氧基-苯基酯(5.05g，17.8mmol)、四乙氧基鈦(8.3ml，40.0mmol)和2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(4.74g，39.1mmol)在四氫呋喃(50ml)中的混合物在環境溫度攪拌2天。將混合物在冰中冷卻，然后滴加到在-78℃的攪拌的硼氫化鈉(2.70g，71.1mmol)在四氫呋喃(25ml)中的混合物中。使溶液回溫到環境溫度，緩慢地用水處理(在冷卻下)，并且用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上急驟層析(用1:1庚烷/乙酸乙酯到100％乙酸乙酯梯度洗脫)，得到三氟-甲烷磺酸3-甲氧基-4-[(2-甲基-丙烷-2-亞磺酰氨基)-甲基]-苯基酯。將三氟-甲烷磺酸3-甲氧基-4-[(2-甲基-丙烷-2-亞磺酰基氨基)-甲基]-苯基酯(0.10g，0.26mmol)、5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(0.053g，0.28mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(7.4mg，0.006mmol)和碳酸鉀(0.071g，0.52mmol)在甲苯(0.8ml)和甲醇(0.2ml)中的混合物在微波爐中在120℃加熱15min。混合物在乙酸乙酯和稀的氫氧化鈉水溶液之間分配。有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用1:1庚烷/乙酸乙酯洗脫。蒸發溶劑并將殘余物溶解于乙醇，并用含2M氯化氫的乙醚溶液處理。在靜置2h之后，將混合物傾倒在SCX柱上，用甲醇洗滌，然后用含1M氨的甲醇溶液洗脫。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇溶液洗脫，得到(5′-氯-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺。向(51-氯-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺(0.011g，0.04mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(4.0mg，0.04mmol)和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(9.2mg，0.04mmol)并將溶液攪拌過夜。通過制備性LCMS純化并且減壓除去溶劑，得到標題化合物。MS(ESI)m/z471.0[M+H]+。
實施例42 3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-芐基酰胺 將3-甲氧基-4-羥基苯甲醛(0.406g，2.67mmol)，N-苯基-雙(三氟甲烷)磺酰亞胺)(0.953g，2.67mmol)和碳酸鉀(0.74g，5.3mmol)在四氫呋喃(4.0ml)中的混合物在微波爐中在120℃加熱10min。混合物在乙酸乙酯和稀的氫氧化鈉水溶液之間分配。有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發，得到三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯。將三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯(1.00g，3.52mmol)、四乙氧基鈦(1.61g，7.04mmol)和2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(0.94g，7.75mmol)在四氫呋喃(10ml)中的混合物加熱回流2h，然后在環境溫度攪拌過夜。加入另外的四乙氧基鈦(0.80g，3.52mmol)并將混合物在環境溫度攪拌過夜。將混合物在冷中卻冰，然后滴加到在-78℃攪拌的硼氫化鈉(0.53g，14.1mmol)在四氫呋喃(10ml)中的混合物中。使溶液回溫到環境溫度，緩慢地用水處理(在冷卻下)并且用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。將殘余物溶解于甲醇(10ml)并用含2M氯化氫的乙醚溶液(5ml)處理。在靜置2小時之后，蒸發溶劑，殘余物與乙醚研磨，并將固體過濾和干燥，得到三氟-甲烷磺酸4-氨基甲基-2-甲氧基-苯基酯鹽酸鹽。將攪拌的三氟-甲烷磺酸4-氨基甲基-2-甲氧基-苯基酯鹽酸鹽(0.37g，1.29mmol)和三乙胺(0.4ml，2.7mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用處理二叔丁基二碳酸酯(0.28g，1.29mmol)并且在環境溫度攪拌過夜。蒸發溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發，得到三氟-甲烷磺酸4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基酯。將三氟-甲烷磺酸4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基酯(0.20g，0.52mmol)、5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-硼酸(0.19g，1.0mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.073g，0.06mmol)、2M碳酸鈉水溶液(2ml)、甲苯(1ml)和乙醇(1ml)的混合物在微波爐中在120℃加熱15min。混合物在乙酸乙酯和稀的氫氧化鈉水溶液之間分配。有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用1:1庚烷/乙酸乙酯洗脫劑洗脫，得到[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-芐基]-氨基甲酸叔丁基酯。將[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-芐基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.15g，0.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟甲基乙酸(0.5ml)處理，在環境溫度攪拌過夜并將溶劑蒸發，得到4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-芐基胺三氟甲基乙酸酯。標題化合物以與5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(5′-氯-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-酰胺(實施例41)相似的方法制備，使用4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-芐基胺三氟甲基乙酸酯代替(5′-氯-3，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基)-甲基胺和3，5-二甲基異噁唑-4-磺酰氯代替5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z438.1[M+H]+。
實施例43 (R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[3-芐基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺 向冷卻到-78℃的攪拌的(R)-[1-(3-羥基-苯基)-乙基]氨基甲酸叔丁基酯47.05g，201mmol)的乙腈(1000ml)溶液加入碘化鈉(18.1g，121mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘，隨后加入[N-氯-對甲苯磺酰胺鈉鹽三水合物](33.98g，121mmol)，攪拌另外的15min。然后將反應混合物過濾并用乙腈洗滌。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到(R)-[1-(3-羥基-4-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(51g)。向攪拌的(R)-[1-(3-羥基-4-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.873g，2.4mmol)和碳酸鉀(0.4g，2.89mmol)在丙酮(20ml)中的溶液加入芐基溴(0.31ml，2.65mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌7h。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用9:1石油醚/乙酸乙酯洗脫，得到(R)-[1-(3-芐基氧基-4-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.630g)。向攪拌的(R)-[1-(3-芐基氧基-4-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.1mmol)在甲苯(30ml)和乙醇(ml)中的溶液加入2-甲氧基吡啶-3-硼酸(0.340g，2.2mmol)、2M碳酸鈉水溶液(2ml，4.4mmol)和四(三苯膦)鈀(0.140g，0.11mmol)。將混合物加熱回流16h并將溶劑蒸發。殘余物溶解于二氯甲烷并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到(R)-(1-[3-芐基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.450g)，為黃色固體。向攪拌的(R)-(1-[3-芐基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.450g，1.04mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(3ml)。將混合物在環境溫度攪拌16h，然后在二氯甲烷和4M氫氧化鈉水溶液之間分配。有機相用無水硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發。殘余物在SCX柱上純化(用1:1二氯甲烷/甲醇、然后用含2M氨的甲醇洗脫)，得到(R)-1-[3-芐基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(0.3g)，為膠狀物。標題化合物以與N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(實施例6)相似的方法制備，使用(R)-1-[3-芐基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z527.0[M+H]+。
實施例44 (R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺 向2，5-二氯吡啶(7.0g，0.047mol)的乙醇(44.5ml)溶液緩慢加入含25％乙醇鈉的乙醇溶液(13.6ml，50mmol)。將反應混合物在微波爐中加熱到150℃，維持10分鐘。蒸發溶劑并將殘余物在乙醚和水之間分配。有機相用水、鹽水洗滌并用無水碳酸鉀干燥。減壓蒸發溶劑，得到5-氯-2-乙氧基-吡啶(4.13g，26.2mmol，56％)。在氮氣氣氛下在0-5℃向乙酸鈉(4.91g，60mmol)的乙酸(10ml)溶液加入5-氯-2-乙氧基-吡啶(9.40g，60mmol)的乙酸(10ml)溶液。滴加溴(19.2g，0.12mmol)的乙酸(20ml)溶液并將混合物加熱回流16h。混合物在乙醚和水之間分配。有機相用4M氫氧化鈉(200ml)洗滌，然后用5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌并且用無水碳酸鉀干燥。蒸發溶劑，得到3-溴-5-氯-2-乙氧基-吡啶(11.6g，49mmol，82％)。將3-溴-5-氯-2-乙氧基-吡啶(3.47g，15mmol)、4-乙酰基苯基硼酸(7.19g，44mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.87g，0.75mmol)、2M碳酸鈉水溶液(22ml)和1，2-二甲氧基乙烷(57ml)的混合物在氮氣氣氛下回流64h。將反應混合物減壓濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水、鹽水洗滌并且用無水硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上色譜分析。蒸發溶劑，得到1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮(2.68g，9.7mmol，65％)。在氬氣氣氛下向(R)-叔丁烷亞磺酰胺(0.48g，4.0mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液加入1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮(1.0g，3.6mmol)和四乙氧基鈦(1.66g，7.3mmol)。將混合物加熱回流48h。將反應混合物冷卻到-50℃，然后通過導管加入含硼氫化鈉(0.55g，14.5mmol)的四氫呋喃(10ml)。除去冷卻并使反應混合物在2h內回溫到室溫。通過加入甲醇(5ml)將反應猝滅并將混合物加到鹽水中并且過濾通過硅藻土。將混合物濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水、鹽水洗滌并且用無水硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上色譜分析。蒸發溶劑，得到(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺(0.39g，1.0mmol，28％)。向(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺(1.18g，3.1mmol)的甲醇(6.2ml)溶液加入含1M氯化氫的乙醚(6.2ml)。將反應在室溫攪拌1h并將溶劑蒸發。殘余物加入到SCX柱(用2M氨的甲醇洗脫)并且通過硅膠上的色譜法進一步純化，用3:1庚烷/乙酸乙酯)洗脫。減壓蒸發溶劑，得到(R)-1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(385mg，1.4mmol，45％)。向(R)-1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(128mg，0.46mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三乙胺(140mg，1.4mmol)和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(127mg，0.55mmol)。將反應在室溫攪拌16h并且用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。有機相用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上色譜分析并將溶劑蒸發，得到標題化合物(51mg，0.1mmol，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.36(d，1H)，8.19(d，1H)，7.77(d，1H)，7.46(d，2H)，7.26(d，2H)，4.36(m，3H)，3.53(s，3H)，2.22(s，3H)，1.33(m，6H)ppm；MS(ESI)m/z469.1[M+H]+。
實施例45 3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2-羥基甲基-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-酰胺 4-乙酰基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-2-羧酸甲基酯以與1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙酮(實施例34)相似的方法制備，使用甲基5-乙酰基水楊酸酯代替3′-烯丙基-4′-羥基苯乙酮。5′-氟-2′-甲氧基-4-(1-甲氧基亞胺基-乙基)-聯苯基-2-羧酸甲基酯以與1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟(實施例35)相似的方法制備，使用4-乙酰基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-2-羧酸甲基酯代替1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-聯苯基-4-基)-乙酮。將5′-氟-2′-甲氧基-4-(1-甲氧基亞胺基-乙基)-聯苯基-2-羧酸甲基酯(3.61g，10mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液在冰冷卻下通過滴加1M硼烷四氫呋喃溶液(50ml，50mmol)進行處理，并將得到的溶液在環境溫度攪拌3天。蒸發溶劑并將殘余物在二氯甲烷和稀的碳酸鈉水溶液之間分配。有機相用水洗滌，蒸發溶劑并將殘余物用乙醇(50ml)、氟化銫(4.05g)和碳酸鈉(4.05g)處理。將這個混合物加熱回流過夜并將溶劑蒸發。殘余物用水處理并且用二氯甲烷提取。將有機提取液用無水硫酸鈉干燥，蒸發溶劑并將殘余物在硅膠上急驟層析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇洗脫，得到4-(1-氨基-乙基)-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-2-羧酸乙基酯。4-[1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰基氨基)-乙基]-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-2-羧酸乙基酯以與N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(實施例34)相似的方法制備，使用4-(1-氨基-乙基)-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-2-羧酸乙基酯和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰氯。將4-[1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰基氨基)-乙基]-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-2-羧酸乙基酯(0.13g，0.28mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液用1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.1ml，1.1mmol)處理并將得到的溶液加熱回流2h。將溶液冷卻，用稀鹽酸處理并且用乙酸乙酯提取。合并的提取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并且蒸發，得到標題化合物。MS(ESI)m/z435.1[M+H]+。
實施例46 3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)芐基酰胺 將二叔丁基二碳酸酯(3.5g，16mmol)和三乙胺(13ml，9.4mmol)加入到攪拌的4-氨基甲基苯基硼酸(3g，16mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中。將反應回流攪拌1小時，然后蒸發溶劑并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機相減壓濃縮，得到叔丁氧基羰基氨基甲基-4-苯基-硼酸(2.67g，10.6mmol)，為白色固體。將甲苯(16ml)、乙醇(4ml)、2M碳酸鈉溶液和四(三苯膦)鈀(O)加入到叔丁氧基羰基氨基甲基-4-苯基-硼酸(1.349g，5.4mmol)和3-溴-5-氟-2-甲氧基-吡啶(0.505g，2.45mmol)中并將混合物在回流下攪拌24h。加入水并將混合物用乙酸乙酯提取。分離有機相并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上純化，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基-芐基]-氨基甲酸-叔丁基酯，為黃色油狀物。將三氟乙酸(2ml，0.026mmol)加入到[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基-芐基]-氨基甲酸-叔丁基酯(0.8g，2.41mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中并將反應混合物攪拌2h。蒸發溶劑并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機相并將溶劑蒸發，得到4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-芐基胺。標題化合物以與N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-聯苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(實施例34)相似的方法制備，使用4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-芐基胺和3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z392[M+H]+。
實施例47 N-[4-(5-氰基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-芐基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺 向4-氨基甲基苯基硼酸鹽酸鹽(2.0g，13.2mmol)的甲醇(20ml)溶液加入二叔丁基二碳酸酯(3.16g，15.5mmol)和碳酸氫鈉(3.32g，19.8mmol)，將混合物超聲處理4h，然后減壓濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發，得到(4-溴-芐基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.8g，13.2mmol，100％)，為白色固體。在氬氣氣氛下向6-氯-煙酰腈(15g，0.11mol)加入含25％甲醇鈉的甲醇(11.7g，0.22mol)并將混合物加熱回流20h。將甲醇蒸發并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水相用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發，得到6-甲氧基-煙酰腈(17.0g，0.13mol，117％)，為白色固體。向含6-甲氧基-煙酰腈(13.2g，99mmol)的乙酸(32ml)加入乙酸鈉(8.1g，99mmol)。將混合物攪拌并且加入溴(31.5g，197mmol)的乙酸(32ml)溶液。將混合物加熱到80℃，維持48h。反應混合物傾倒在水中并且用乙醚提取。有機相用4M氫氧化鈉水溶液、5％硫代硫酸鈉溶液洗滌，用無水碳酸鉀干燥并且蒸發溶劑，得到5-溴-6-甲氧基-煙酰腈(11.9g，56mmol，57％)。向2-甲氧基-5-氰基吡啶-3-硼酸(1.0g，4.0mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液加入(4-溴-芐基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.42g，2.0mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(114mg，0.1mmol)和2M碳酸鈉水溶液(1ml，2.0mmol)。將反應在微波爐中加熱到150℃，維持10分鐘。將混合物減壓濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水、然后用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發。殘余物在硅膠上純化，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到[4-(5-氰基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-芐基]-氨基甲酸叔丁基酯，為白色固體(0.5g，1.47mmol，37％)。向0℃的[4-(5-氰基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-芐基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入三氟乙酸(5ml，28mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然后蒸發溶劑并將殘余物在SCX柱上純化(用含2M氨的甲醇洗脫)，得到5-(4-氨基甲基-苯基)-6-甲氧基-煙酰腈，為透明玻璃狀物(0.39g，1.6mmol，107％)。向5-(4-氨基甲基-苯基)-6-甲氧基-煙酰腈(57.3mg，0.24mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三乙胺(73.0mg，0.72mmol)和2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯。將反應混合物攪拌20小時并將溶劑減壓蒸發。粗的產物溶解在二甲基亞砜(1ml)并且通過制備性LCMS純化。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(19.1mg，0.04mmol，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.68(d，1H)，8.47(t，1H)，8.15(d，1H)，7.90(m，1H)，7.73(m，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.31(d，2H)，4.19(d，2H)，3.96(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z464.3[M+H]+。
實施例48 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[(S)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
將2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-亞甲基酰胺(1mmol)的THF(25ml)溶液在-78℃用4-甲氧基芐基溴化鎂(2eq，在THF中)處理。使反應混合物緩慢回溫到環境溫度過夜。通過加入飽和氯化銨水溶液(5ml)將反應猝滅，提取到乙酸乙酯中干燥(MgSO4)并且蒸發。然后粗的產物通過正相HPLC(SiO2；乙酸乙酯)純化。將包含期望產物的級分匯合并且蒸發。用含4M HCl的二氧雜環己烷脫保護，隨后SCX純化(StrataTM 5g/20mL SCX柱隨后用含2M氨的MeOH洗脫)，得到游離的胺，然后將其用期望的磺酰氯(1.1eq.)的二氯甲烷(包含DIEA(2eq.))處理。然后通過加入AcOH(500L)將反應猝滅并且通過反相HPLC(ZORBAX SB-C18 PrepHT 21.2 x 100mm)分離期望的產物，用乙腈/水(0.1％ TFA)的線性梯度洗脫。然后將包含產物的級分蒸發，得到期望的產物，為透明的玻璃狀物。1H NMR(DMSO-d6)δppm)8.4(d，1H)，8.2(s，1H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.55(d，2H)，7.4(d，2H)，7.1(d，2H)，6.7(d，2H)，4.5(m，1H)，3.9(s，3H)，3.75(s，6H)，2.85(d，2H)。MS(ESI)m/e 581.0(M+1)+。
實施例49 糖皮質激素受體結合活性 使用糖皮質激素受體競爭劑檢驗試劑盒

檢驗化合物的親合力。將試劑盒的組分在冰上從-80℃解凍(Fluormone GS 1，重組的人-GR(GR))或在室溫下從-80℃解凍(GR篩選緩沖液、穩定化肽和DTT)。將10mM試驗化合物手動稀釋到20μM，然后使用BioMek2000(Beckman-Coulter)在黑色壁384孔板(Matrix technologies)中順序地稀釋10μM到0.1nM的最終濃度范圍。按以下順序進行將fluormone GS1(1nM最終濃度)加入到除了緩沖劑對照孔之外的所有孔中，將GR(4nM最終濃度)加入到除了最小值和緩沖劑對照孔之外的所有孔中，將氫化可的松(10μM最終濃度)只加入到fluormone GS1對照孔，將緩沖液加入到所有的孔中到40μl的最終體積。將板蓋上并且在室溫下在攪拌下培養90分鐘。使用Analyst(LJL)在熒光極化讀取模式下取得讀數。從以平行和垂直模式得到的cps讀數計算MilliP比。在每個濃度計算結合的配體的作用百分率并且繪圖劑量反應曲線允許計算EC50。將其與已知的標準((11β，17β)-11-(1，3-苯并二氧雜環戊烷-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(CAS No.189035-07-2)，EC50＝10-8M)相比較。所有舉例說明的化合物具有<5x 10-8M的結合活性。
權利要求
1.具有式I結構的化合物或其藥學上適合的酸加成鹽
式I
其中
X為碳或氮原子；
Ar為苯基或雜芳環；
R1為氫、鹵素、CN或(1C-4C)烷基；
R2為氫、鹵素或任選地氟化的(1C-3C)烷氧基；
R3和R5獨立地為氫、任選地鹵化的(1C-4C)烷基、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的(1C-4C)烯基或羥基甲基；
R4為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基或任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基；
R6為氫、芐基，其可以任選地被一個或多個鹵素或(1C-4C)烷基取代，或者R6為任選地鹵化的(1C-4C)烷基；
每個R7獨立地為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷基或任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基。
2.權利要求1的化合物或其藥學上適合的加成鹽，其中
X為碳或氮原子；
Ar為苯或雜芳環；
R2為鹵素或任選地氟化的(1C-3C)烷氧基；
R3、R4或R5中至少一個為氫；
R6為氫或甲基。
3.權利要求1的化合物或其藥學上適合的加成鹽，其中
Ar為噻唑、噻吩、異噁唑、呋喃或1H-吡唑；
R1為氫、鹵素、CN或甲基；
R2為氫、鹵素或任選地氟化的(1C-2C)烷氧基；
R3和R5獨立地為氫、(1C-3C)烷基、芐基氧基、(2C-3C)烯基、羥基甲基或任選地氟化的甲氧基；
R4為氫、F、Cl或甲氧基并且R3、R4和R5中至少一個為氫；
R6為氫或甲基；
每個R7獨立地為氫、任選地氟化的甲基、任選地氟化的甲氧基、F、Cl、Br、或氰基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物在治療方法中的應用，所述治療針對在糖皮質激素受體激活之后改變二次信號活性水平。
5.權利要求4的應用，其中治療用于抑郁癥、焦慮癥、或表現出血漿中高的氫化可的松水平的疾病。
6.權利要求5的應用，其中治療用于創傷后的應激失調。
全文摘要
本發明提供具有式I結構的化合物，其中X為碳或氮原子；Ar為苯基或雜芳環；R1為氫、鹵素、CN或(1C-4C)烷基；R2為氫、鹵素或任選地氟化的(1C-3C)烷氧基；R3和R5獨立地為氫、任選地鹵化的(1C-4C)烷基、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基、任選地鹵化的(1C-4C)烯基或羥基甲基；R4為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基或任選地鹵化的芳基(1C-4C)烷氧基；R6為氫、芐基、任選地被一個或多個鹵素或(1C-4C)烷基取代，或者R6為任選地鹵化的(1C-4C)烷基；每個R7獨立地為氫、鹵素、任選地鹵化的(1C-4C)烷基或任選地鹵化的(1C-4C)烷氧基，及其藥學上適合的酸加成鹽用作糖皮質激素受體調節劑，特別地用于治療中樞神經系統病癥。
文檔編號A61K31/18GK101534811SQ200680048564
公開日2009年9月16日 申請日期2006年12月18日 優先權日2005年12月21日
發明者N·M·漢密爾頓, S·J·A·格羅夫, M·J·基克尊, J·R·莫菲, B·舍伯恩, P·T·A·利特爾伍德, A·R·布朗, C·金斯伯里, M·奧爾梅耶爾, 何國勤, S·G·庫爾特根 申請人:歐加農股份有限公司, 藥典公司