專利名稱：：喹唑啉衍生物，其制備方法及其作為抗癌藥的用途的制作方法喹喳啉衍生物，其制備方法及其作為抗癌藥的用途本發明涉及化學化合物或其藥學上可接受的鹽，其具備B-Raf抑制活性從而有助于其抗癌活性，因此可用于治療人或動物體的方法。本發明還涉及制備所述化學化合物的方法、.包含所述化合物的藥用組合物及其在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物如人中產生抗癌作用。經典Ras、Raf、MAP蛋白激酶/細胞外信號-調節激酶激酶(MEK)、細胞外信號-調節激酶(ERK)途徑在多種細胞功能的調節中發揮中心作用，所迷細胞功能依賴于細胞背景(context)，包括細胞增殖、分化、存活、無限增殖化和血管生成(綜述于Peyssonnaux和Eychene,BiologyoftheCell,2001,93,3-62)。在該途徑中，Raf家族成員與攜帶三磷酸烏苦(GTP)的Ras結合，募集在質膜上，導致Raf蛋白磷酸化和激活。然后活化的Raf使MEK磷酸化和激活，進而使ERK磷酸化和激活。活化后，ERK從細胞質轉移至細胞核，引起轉錄因子如Elk-l和Myc磷酸化和活性的調節。已經凈艮道Ras/RafiTVIEK/ERK途徑通過誘導無限增殖化、生長因子依賴性生長、對生長抑制信號的不敏感性、侵襲和轉移的能力、刺激血管生成和抑制凋亡促成致瘤表型(綜述于Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med,，2002，25April,http://ww.expertreviews.org/02004386h.htm)。的確，全部人類腫瘤中約30%都存在ERK磷酸化增強(Hoshino等，Oncogene,1999,18，813-822)。這可能是該途徑關鍵成員過度表達和/或突變的結果。已報道的三種Raf絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶同等型為Raf-l/c-Raf、B-Raf和A-Raf(綜述于Mercer和Pritchard,Biochim.Biophys.Acta,2003,1653,25-40)，其基因被認為來自基因復制。大部分組織都表達三種Raf基因，其中B-Raf高水平表達于神經組織，A-Raf高水平表達于泌尿生殖組織高度同源的Raf家族成員具有重疊但不同的生物化學活性和生物功能(Hagemann和Rapp,ExptCellRes.1999，253，34-46)。正常鼠類發育需要表達全部三種Raf基因，而妊娠的完成需要c-Raf和B-Raf。B-RafV-小鼠死于E12.5，因為內皮細胞凋亡增加導致血管出血(Wojnowski等，NatureGenet.，1997,16,293-297)。據報道B-Raf是涉及細胞增殖的主要同等型和致瘤Ras的主要目標。已經鑒定激活體細胞錯義突變的只有B-Raf，在惡性皮膚黑素瘤中發生率為66%(Davies等,Nature,2002,417,949-954),還存在于多種人類癌癥中，包括但不限于乳頭狀甲狀腺瘤(Cohen等，J.Natl.CancerInst"2003，95,625-627)、膽管癌(Tannapfel等，Gut，2003，52,706-712)、結腸和卵巢癌(Davies等,Nature,2002，417，949-954)。最常見的B-Raf突變(80。/。)是600位谷氨酸取代纈氨酸。這些突變增加B-Raf的基礎激酶活性，被認為使Rai7MEK/ERK信號傳導與上游增殖驅動力(包括Ras和導致ERK組成性激活的生長因子受體激活)解偶聯。突變的B-Raf蛋白在NIH3T3細胞(Davies等，Nature,2002,417，949-954)和黑色素細胞(Wellbrock等，CancerRes.,2004，64,2338-2342)中轉化，已經顯示為黑素瘤細胞活力和轉化所必需(Hingorani等，CancerRes.,2003,63,5198-5202)。作為Rai/MEK/ERK信號級聯的關鍵驅動力，B-Raf為干擾依賴該途徑的腫瘤的可能位點。AstraZeneca申請WO00/20402公開某些酰胺衍生物，所迷衍生物是細胞因子如TNF(特別是TNFa)和各種白介素(特別是IL-1)的產生的抑制劑。本發明者已經驚奇地發現某些其它新的酰胺衍生物是有效的B-Raf抑制劑，因此預期可用于治療腫瘤性疾病。因此，本發明提供式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中環A是末基或5-或6-元雜芳基；其中如果所述雜芳基包舍-NH-部分，則氮可被選自RS的基團任選取代；W是碳上的取代基，選自鹵代、硝基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、CV6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、Cu6烷氧基、C"烷醜基、C"烷酰氧基、N-(Cw烷基)氛基、Cw烷酰基氨基、N-(CL6烷基)氨基甲酰基、N，N-(d-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的Cw烷基S(0)a、C，-6烷氧tt、N-(Cu6絲)氨磺酰基、N,N-(Cw烷基)2氨磺酰基、C^烷基磺酰氨基、碳環基或連碳雜環基；其中R'可在碳上被一個或多個R8任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自119的基團任選取代；n選自1-4;其中R、的值可以相同或不同；W選自氫、卣代、硝基、氰基、羥基、三氟甲、tt、#絲、tt甲酰基、巰基、氨磺酰基、Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw烷氧基、C"烷酰基、C,—6烷酰氧基、N-(C"烷基)氨基、N，N-(Cw烷基)2氨基、Cw烷酰tt、N-(Cw烷基)氨基甲酰基、N,N-(Cw烷基)2tt甲酰基、其中a是0-2的Cw烷基S(O)a、Cw烷氧羰基、N-(CW烷基)氨磺酰基、N,N-(Cw烷基)2氨磺酰基、Cw烷基磺酰氨基、碳環基-R夂或雜環基-R"-;其中R"可在碳上被一個或多個R"任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R"的基團任選取代；W和W是碳上的取代基，獨立選自氬、卣代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巰基、氨磺酰基、Cw烷基、C2-6鏈烯基、Cw炔基、Cw烷氣基、C"6烷酰基、Cw烷酰総、N-(C^烷基)絲、N，N-(Cw烷基)2氨基、C,-6烷酰氨碁、N-(C^烷基)氨基甲酰基、N,N-(CL6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的d-6烷基S(0)a、C,-6烷氧羰基、N-(C^烷基)氨磺酰基、N,N-(C,-6烷基)2氨磺酰基、Cw烷基磺酰氨基、碳環基-R"-或雜環基-R叱；其中W可在碳上被一個或多個R"任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R"的基團任選取代；m選自0-4;其中W的值可以相同或不同；RS和R"獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、Cw烷基、C2,6鏈烯基、Cw炔基、C,.6烷氧基、d.6烷酰基、C,_6烷酰氣基、N-(Cw烷基)氨基、N,N-(C^烷基)2氨基、C"烷酰氨基、N-(Cw烷基)氨基曱酰基、N,N-(d-6烷基)2tt甲酰基、其中a是0-2的C"烷基S(O)a、C^烷氧m^、N-(C"烷基)氨磺酰基、N,N-(C"^)2氨磺酰基、C^烷基磺酰氨基、碳環基-r"-或雜環基-r1、其中rS和R^相互獨立地可在^^上被一個或多個R"任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R"的基團任選取代；R"選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氣基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C"烷基、C^鏈烯基、C2-6炔基、烷氧基、Cw烷酰基、C"烷酰氧基、N-(Cw烷基)氨基、N,N-(Cw烷基)2氨基、C"烷酰氨基、N-(d-6垸基)氨基甲酰基、N,N-(d.6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C，-6烷基S(0)a、Cw烷氧tt、C"烷氧羰基氨基、N-(C"烷基)氨磺酰基、N,N-(CL6烷基)2氨磺酰基、Cw烷基磺酰氨基、碳環基-R、或雜環基-R"-;其中R"可在碳上被一個或多個1124任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R"的基團任選取代；R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22和R"獨立選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(0)-、-C(0)N(R28)-、-S(0)s-、-S02N(R29)-或-N(R3G)S(V;其中R26、R27、R28、R"和R^獨立選自氬或C^烷基，s是0-2;Rs、R9、R13、R17、R"和R25獨立選自Cw烷基、C"烷酰基、C"6烷基磺酰基、Cw烷氧R&、M甲酰基、N-(d.6烷基)M甲酰基、N,N-(CL6烷基)M曱酰基、千基、芐氧羰基、苯甲酰基和^t酰基；R加和R"獨立選自鹵代、硝基、■、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、M、羧基、曱酰基、巰基、氨磺酰基、甲基、乙基、羥基甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基M、乙基M、二甲基氨基、二乙基M、N-曱基-N-乙基M、乙酰基M、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基M甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基M甲酰基、N-甲基-N-乙基tt甲耽基、甲碗基、乙疏基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氡羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；或其藥學上可接受的鹽；前提是所述化合物不是NK3-[(6,7-二曱氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-曱基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在本說明書中，術語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基。提到具體烷基如"丙基"只特指直鏈形式，提到具體支鏈烷基如"異丙基"只特指支鏈形式。例如，"C"烷基"包括CM烷基、Q.3烷基、丙基、異丙基和叔丁基。類似常規適用于其它基團，如"苯基d-6烷基"包括苯基d一烷基、千基、l-苯乙基和2-苯乙基。術語"鹵代，，指氟代、氯代、溴代和碘代。當任選取代基選自"一種或多種"基團時，應理解該定義包括所有取代基選自指定基團中的一種，或者取代基選自指定基團中的兩種或多種。環A是"5-或6-元雜芳基"。"5-或6-元雜芳基，，是包含5或6個原子的完全不飽和芳環，其中至少一個原子選自氮、硫或氧。"5-或6-元雜芳基"的合適值包括吡咬基、嘧口定基、吡溱基、噠喚基、瘞汾基、呋喃基、吡咯基和咪唑基。"雜環基，，是包含4-12個原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或雙環，其中至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則可以連接碳或氮，其中-CH2-基團可被-C(0)-任選替代，環硫原子可任選氧化成S-氧化物。連碳雜環基是通過雜環基環中的碳原子與鄰近基團連接的雜環基。術語"雜環基"的實例和合適值是嗎啉代、哌啶基、吡梵基、吡喃基、吡咯基、p比哇基、異噻唑基、"l咮基、喹啉基、噻吩基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3,5-二氧雜哌咬基、四氫吡喃基、咪唑基'、嘧咬基、吡。秦基、噠秦基、異噁唑基、N-曱基吡咯基、4-吡啶酮、l-異喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-漆唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。術語"雜環基"的具體實例是吡唑基。在本發明一方面，"雜環基"是包含5或6個原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環，其中至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則可以連接碳或氮，-CH2-基團可被-C(0)-任選替代，環硫原子可任選氧化形成S-氧化物。"碳環基"是包含3-12個原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或雙環碳環；其中-CH2-基團可被-C(0)-任選替代。"碳環基"特別是包含5或6個原子的單環或者包含9或10個原子的雙環。"碳環基"的合適值包括環丙基、環丁基、1-氧代環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、萘滿基、茚滿基或l-氧代茚滿基。"碳環基"的具體實例是苯基。"C"烷酰氧基"的實例是乙酰氡基。"Cw烷氧羰基"的實例包括甲氣羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氣羰基。"Cw烷氡基"的實例包括曱tt、乙^和丙。"d-6烷酰M"的實例包括甲酰皿、乙酰氨基和丙酰氛基。"其中a是0-2的Cw烷基S(OV，的實例包括甲硫基、乙疏基、甲基亞磧酰基、乙基亞磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。"C^烷酰基"的實例包括丙酰基和乙酰基。"N-(Cw烷基，，的實例包括曱基氨基和乙基氨基。"N，N-(C,.6烷基)2氨基"的實例包括二-N-甲基絲、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。"C2-6鏈烯基"的實例是乙烯基、烯丙基和]-丙烯基。"C2.6炔基"的實例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。"N-(d:6烷基)氨磺酰基"的實例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。"N-(C"烷基>2氨磺酰基"的實例是N,N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。"N-(Cw烷基)氨基甲酰基"的實例是N-(CM烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。"N，N-(Cw烷基)2氨基甲酰基"的實例是N,N-(Cw烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基羰基。烷基磺酰基"的實例是甲磺酰基、乙磺酰基和異丙基磺酰基。"Cw烷基磺酰氨基"的實例是甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基和異丙基磺酰M。合適的本發明化合物藥學上可接受的鹽是例如足夠堿性的本發明化合物的酸加成鹽，如與無機或有4幾酸的酸加成鹽，所述酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸櫞酸或馬來酸。此外，足夠酸性的本發明化合物的合適的藥學上可接受的鹽是堿金屬鹽(如鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)、銨鹽或與提供生理學上可接受的陽離子的有機堿的鹽(如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺的鹽)。一些式(I)化合物可具有手性中心和/或幾何異構中心(&和Z-異構體)，應理解本發明包括具備B-Raf抑制活性的所有此類旋光、非對映異構體和幾何異構體。本發明還涉及具備B-Raf抑制活性的式(I)化合物的任何和全部互變異構形式。還應理解某些式(I)化合物可存在溶劑化和未溶劑化形式，如水合形式。應理解本發明包括具備B-Raf抑制活性的所有此類溶劑化形式。各種基團的具體值如下。根據上文或下文限定的任何定義、權利要求或實施方案，可在合適的情況下使用這樣的值。環A是苯基或5-或6-元雜芳基。環A是苯基或5-或6-元雜芳基；其中如果所述雜芳基包含-NH-部分，則氮可被選自Rs的基團任選取代；其中115是(:.6烷基。環A是苯基、噢吟基或吡梵基。環A是苯基、吡唑基、噻呤基或吡啶基；其中所述吡啶基可在氮上被選自RS的基團任選取代；其中RS是C,，6烷基。環A是苯基、噻吩-2-基或吡啶-4-基。環A是苯基、噻吩-2-基、l-叔丁基-lH-吡唑-4-基、l-叔丁基-lH-吡唑-5-基或吡"定-4-基。R1是碳上的取代基,選自卣代、甲基、其中a是2的Cw烷基S(0)a、N,N-(Cw烷基)2氨磺酰基、碳環基或連碳雜環基；其中W可在碳上被一個或多個RS任選取代；其中R8選自卣代、氰基、N，N-(C,-6烷基)2氨基。.W是碳上的取代基，選自卣代、C-6烷基、其中a是2的C^烷基S(O)a、N,N-(Ci-6烷基)2氨磺酰基、破環基或連碳雜環基；其中R1可在碳上被一個或多個R8任選取代；其中R8選自鹵代、氰基或N,N-(C^6烷基)2氨基。R'是碳上的取代基，選自氟代、氯代、異丙基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、環丙基、環丁基或連接碳的2,3，5,6-四氫吡喃；其中R、可在碳上被一個或多個Rg任選取代；其中R8選自氟代、氰基、N，N-二甲基氨基。W是碳上的取代基，選自氟代、氯代、甲基、異丙基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、環丙基、環丁基或連接碳的2,3,5,6-四氫吡喃；其中R1可在碳上被一個或多個RS任選取代；其中R8選自氟代、氰基或N,N-二甲基氨基。R是碳上的取代基，選自氟代、氯代、三氟甲基、l-甲基-l-M乙基、1-氰基環丁基、4-氰基-2，3,5,6-四氫吡喃-4-基、1-氰基環丙基、異丙基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基曱基和環丙基。W是碳上的取代基，選自氟代、氯代、甲基、三氟甲基、1-曱基-l-氰基乙基、1-氰基環丁基、4-氰基-2,3，5,6-四氫吡喃-4-基、1-氰基環丙基、異丙基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲基和環丙基。R是碳上的取代基，選自l-曱基-l-氰基乙碁。W不是三氟甲基。n選自或2;其中W的值可以相同或不同。n是1。n是2;其中R的值可以相同或不同。R2是氫。R3和R4是碳上的取代基，獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氡基、氨基、羧基、tt甲酰基、巰基、氨磺酰基、C,-6烷基、Cw鏈烯基、<:2.6炔基、C"烷M"、C"烷酰基、C"烷酰氧基、N-(d.6烷基)、N,N-(C"烷基)2氨基、Cw烷酰氨基、N-(C"烷基)氨基甲酰基、N，N-(Cw烷基)2氨基曱酰基、其中a是0-2的C,-6烷基S(O)a、C^烷氧羰基、N-(C"烷基)氨磺酰基、N,N-(C"烷基)2氨磺酰基、C,.6烷基磺酰tt、碳環基-R、或雜環基-R"-;其中W可在碳上被一個或多個R"任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可凈支選自R'"的基團任選取代。R3和R4是碳上的取代基，獨立選自卣代、硝基、羥基、氨基、羧基、CL6烷基和C"烷氧基；其中R"可在碳上被一個或多個R"任選取代；R"選自鹵代、氨基、N,N-(Cw烷基)2tt、C"烷氧羰基猛、碳環基-R"-或雜環基-R"-;其中R"可在碳上被一個或多個R"任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R"的基團任選取代；1122和R"獨立選自直接鍵和-O-;R25選自C.6烷基和Cw烷氧羰基；R"是羥甲基。W和W是碳上的取代基，.獨立選自氫、卣代、硝基、羥基、氨基、羧基、C,.6烷基和C,.6烷軋基；其中R"可在碳上被一個或多個R16任選取代；R"選自卣代、絲、Q-6烷絲、N，N-(C，-6烷基)2氨基、Cw烷氧羰基氨基、碳環基-R&或雜環基-R2、其中R"可在碳上被一個或多.個1124任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R"的基團任選取代；R22和R23獨立選自直接鍵和-O-;R25選自d.6烷基和Cw烷氧羰基；R24是羥甲基。W和R"是碳上的取代基，獨立選自氟代、硝基、羥基、氨基、羧基、甲基、申氧基、乙氣基、丙氣基和異丙H^基；其中W可在碳上被一個或多個R"任選取代；R"選自氟代、溴代、氨基、N,N-二甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苯基-R22-、氮雜環丁烷基-R23-、吡咯烷基-1123-或嗎啉代-R23-;其中R"可在碳上被一個或多個R^任選取代；其中所述吡咯烷基或哌咬基可在氮上被選自R"的基團任選取代；1122和1123獨立選自直接鍵和-O-;R"選自甲基和叔丁氧基羰基；1124是羥甲基。R3和R4是碳上的取代基，獨立選自氫、氟代、氯代、溴代、硝基、羥基、氨基、氣基、甲基、甲氡基、乙氣基、丙氧基和異丙氧基;其中W可在碳上被一個或多個R"任選取代；R"選自氟代、溴代、氨基、甲M、N，N-二甲基M、叔丁氧基羰基氨基、苯基-R22-、哌咬基-R23-、氮雜環丁烷基-R23-、吡咯烷基-R"-或嗎啉代-R2、其中R^可在碳上被一個或多個1124任選取^;其中所迷吡咯烷基、氮雜環丁烷基或哌啶基可在氛上被選自R"的基團任選取代；R22和R23獨立選自直接鍵和-O-;R"選自甲基和叔丁氧基皿；R^是羥甲基。W和R"是碳上的取代基，獨立選自氟代、硝基、羥基、氨基、羧基、甲氧基、芐氧基、3-氛基丙氧基、3-嗎啉代丙氡基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、噥啶4-基甲氡基、哌夂-3-基甲氧基、氮雜環丁烷-2-基曱氧基、氮雜環丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、2-(2-羥基甲基吡咯烷-l-基)乙氧基、3-(2-羥基甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲基氬基丙M^、三氟甲基、丙氧基.、異丙g、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、3-溴丙氣基、l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基和l-(叔丁氣基羰基)哌啶-3-基甲氧基。R3和R4是碳上的取代基，獨立選自氫、氟代、氯代、溴代、硝基、羥基、M、、甲基、甲氧基、芐氧基、3-M丙M、3-嗎啉代丙氣基、2-甲氧基乙氧基、l-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、哌咬-4-基甲氧基、哌啶-3-基甲氣基、氮雜環丁烷-2-基甲tt、l-叔丁M^羰基氮雜環丁烷-2-基甲氧基、氮雜環丁烷-3-基甲IL^、1-叔丁M羰基氮雜環丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氣基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基、2-(2-輕基甲基吡咯烷-l-基)乙氧基、3~(2-羥基甲基吡^烷-1-基)丙氧基、3-二甲基氛基丙氧基、三氟甲基、丙氧基、異丙氧基、3-(叔丁氡基羰基M)丙氧基、3-溴丙氧基、卜(叔丁氧基^tt)哌梵-4-基曱氧基和H叔丁氧基羰基)哌夂-3-基甲氧基R3是氫。m選自0-2;其中W的值可以相同或不同。m是O。m是1。m是2;其中W的值可以相同或不同；因此本發明又一方面提供式(I)化合物(如上描述)，其中環A是苯基或5-或6-元雜芳基；R1是碳上的取414,選自鹵代、曱基、其中a是2的CL6烷基S(0)a、N,N-(d，6烷基)2氨磺酰基、碳環基或連碳雜環基；其中R可在碳上被一個或多個Rs任選取代；n選自l或2;其中Ri的值可以相同或不同；R2是氫；R3和R4是碳上的取代基，獨立選自卣代、硝基、羥基、氨基、羧基、Cw烷基和Cw烷氧基；其中W可在碳上被一個或多個R"任選取代；m選自0-2;其中W的值可以相同或不同；.R8選自鹵代、M、N，N-(Cv烷基)2氨基；R"選自鹵代、絲、N,N-(C卜6烷基)2tt、Cw烷氧M絲、破環基-R"-或雜環基-R2、其中R"可在碳上被一個或多個1124任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R"的基團任選取代；R22和R23獨立選自直接鍵和-O-;1124是羥甲基；和R25選自C"烷基和C"烷氧羰基；或其藥學上可接受的鹽；前提是所述化合物不是N-(3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)>]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。因此本發明又一方面提供式(I)化合物(如上描述)，其中環A是苯基或5-或6-元雜芳基；其中如果所述雜芳基包含-NH-部分，則氮可被選自R5的基團任選取代；W是碳上的取代基，選自鹵代、d，6烷基、其中a是2的Cw烷基S(O)a、N,N-(C,-6烷基)2氨磺酰基、碳環基或連碳雜環基；其中R1可在碳上被一個或多個RS任選取代；n選自l或2;其中W的值可以相同或不同；R2是氫；W和R"是碳上的取代基，獨立選自氫、面代、硝基、羥基、氨基、#a、C"烷基和d-6烷氧基；其中W可在碳上被一個或多個R161壬選取代；m選自0-2;其中W的值可以相同或不同；R5是C-6烷基；R8選自鹵代、M或N，N-(Cw烷基)2^;R"選自鹵代、、Cw烷氧基、N,N-(Cw烷基)2M、Cw烷氧羰基氨基、碳環基-1122-或雜環基-1123-;其中1116可在碳上被一個或多個1124任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R"的基團任選取代；R22和R23獨立選自直接鍵和-O-;R25選自d-6烷基和d_6烷氧羰基；1124是羥甲基；或其藥學上可接受的鹽；前提是所述化合物不是N-P-[(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]斗甲基苯基卜3-(三氟甲基)苯甲酰胺。因此本發明又一方面提供式(I)化合物(如上描迷)，其中環A是苯基、噻吩-2-基或吡啶-4-基；W是碳上的取^i，選自氟代、氯代、三氟甲基、l-甲基-l-tt乙基、1-氰基環丁基、4-氰基-2,3,5,6-四氫吡喃-4-基、1-氰基環丙基、異丙基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲基和環丙基；n選自l或2;其中W的值可以相同或不同；R2是氫；113和.114是碳上的取代基，獨立選自氟代、硝基、.鞋基、氨基、羧基、甲氧基、千基氧基、3-氨基丙氧基、3-嗎啉代丙氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、哌啶-4-基曱氧基、哌啶-3-基曱氧基、氮雜環丁烷-2-基甲氧基、氮雜環丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氣基、2-(2-羥基甲基吡咯烷-l-基)乙緣、3-(2-羥基甲基吡咯烷-l-基)丙tt、3-二甲基M丙氧基、三氟甲基、丙絲、異丙緣、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氡基、3-溴代丙氧基、l-(叔丁氧基羰基)哌啶4-基甲氧基和l-(叔丁氣基羰基)哌啶-3-基曱緣；m選自0-2;其中R"的值可以相同或不同；或其藥學上可接受的鹽；前提是所述化合物不是N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)to]-4-甲基苯基卜3-(三氟甲基)苯甲酰胺。因此本發明又一方面提供式(I)化合物(如上描迷)，其中環A是苯基、溶吩-2-基、l-叔丁基-lH-吡唑-4-基、l-叔丁基-lH-p比峻-5-基或吡啶-4-基；Ri是碳上的取代基，選自氟代、氯代、甲基、三氟甲基、l-甲基--卜氰基乙基、l-tt環丁基、4-氰基-2,3，5，6-四氫吡喃-4-基、l-H&環丙基、異丙基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲基和環丙基；n選自l或2;其中R1的值可以相同或不同；R3和R4是碳上的取代基，獨立選自氫、氟代、氯代、溴代、硝基、羥基、tt、羧基、甲基、曱氧基、芐基氧基、3-氨基丙、3-嗎啉代丙氧基、2-甲氧基乙氡基、l-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、哌啶-4-基甲、哌啶-3-基甲氧基、氮雜環丁烷-2-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基氮雜環丁烷-2-基甲氡基、氮雜環丁烷-3-基甲氧基、1-叔丁氣基羰基氮雜環丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、l-叔丁氣基tt吡咯烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氡基、l-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基、2-(2-羥基甲基吡咯烷-l-基)乙氧基、3-(2-羥基曱基吡咯烷小基)丙氧基、3-二甲基M丙氣基、三氟甲基、丙氧基、異丙氧基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、3-溴丙氡基、l-(叔丁氣基羰基)哌啶-4-基甲H^和H叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲氧基；m選自0-2;其中W的值可以相同或不同；或其藥學上可接受的鹽；前提是所述化合物不是N-(3-[(6，7-二-甲氡基喹唑啉4-基>^4]"4-甲基苯基}-3-(三氟曱基)苯甲酰胺。在本發明另一方面，優選的本發明化合物是任何一種實施例或其藥學上可接受的鹽。本發明另一方面提供制備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法(其中除非另有說明，否則變量如式(I)定義)包括方法a)使式(II)的胺與式(III)的酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或其活化酸衍生物反應；方法b)使式(IV)的胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>與式(v)化合物反應，其中L是可置換基團；方法c)使式(VI)的胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>與式(vn)化合物反應；然后如果需要:O將一種式(i)化合物轉化為另一種式(i)化合物；ii)脫除任何保護基團；iii)形成藥學上可接受的鹽。L是可置換基團，L的合適值是例如卣代，如氯代、溴代或碘代。G是可置換基團，G的合適值是例如卣代(如氯代、溴代或珙代)、曱苯磺酰基或甲磺酰基。上述反應的具體反應條件如下。方法a)可在合適的偶合劑存在下使式(n)的胺與式(m)的酸偶合一起。可將本領域已知的標準肽偶合劑用作合適的偶合劑，或者例如用羰二咪唑和二環己基-碳二亞胺任選在催化劑如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡咬的存在下、任選在堿如三乙胺、吡啶或2,6-二-烷基-吡啶(如2,6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下進行。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二曱基甲酰胺。偶合反應可方便地在-40~50°C范圍的溫度下進行。合適的活化酸衍生物包括跣基卣(如酰基氯)和活性酯(如五氟苯基酯)這些類型化合物與胺的反應已為本領域熟知，例如可在如上所述的合適溶劑中、在如上所述的堿的存在下反應。反應可方便地在-40-50°C范圍的溫度下進行。可按照流程1制備式(II)的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>流程1式(IIa)和(III)化合物是市售獲得的化合物，或者已知于文獻或可用本領域已知的標準方法制備。方法b)和方法c)分別用合適的催化劑和配體如Pd2(dba)3和BINAP,并用合適的堿如叔丁醇鈉，通過偶合化學作用可使式(IV)和(V)化合物以及式(VI)和(VII)化合物一起反應。反應通常需要80°C-100GC范圍的加熱條件。可按照流程2制備式(VI)的化合物流程2通過改變流程2)可制備式(VI)化合物。式(V)、(VII)和(IVa)化合物是市售獲得的化合物，或者已知于文獻或可用本領域已知的標準方法制備。應理解在上文描述的方法之前或緊隨其后，可通過標準芳族取代反應引入或者常規官能團修飾，產生本發明化合物中多種環取^fl4的某些取代基，這包括在本發明的方法方面中。此類反應和修飾包括例如通過芳族取代反應引入取代基、還原取代基、烷化取代基和氣化取代基。此類操作的試劑和反應條件為化學領域熟知。芳族取代反應的具體實例包括用濃硝酸引入硝基、在FriedelCrafts條件下用例如gfe^鹵和路易士酸(如三氯化鋁)《1入酰基；在FriedelCrafts條件下用烷基卣和路易士酸(如三氯化鋁)引入烷基；引入卣代基團。修飾的具體實例包括例如用鎳催化劑催化氬化或者在鹽酸的存在下用鐵加熱處理將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺酰基或烷基磺酰基。還應理解在本文提到的一些反應中，可能需要/優選保護化合物中的任何敏感基團。其中需要或優選保護的情況和合適的保護方法已為本領域技術人員所知。可根據標準實踐使用常規保護基團(參閱T.W.Green,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。因此，如果反應物包含如氨基、氣基或輕基的基團，可優選在本文提到的一些反應中保護所述基團。氨基或烷基氨基的合適保護基團是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧羰基(如甲氣羰基、乙氧羰基或叔丁氣基羰基)、芳基甲氧羰基(如芐氧羰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。脫除上述保護基團的條件必須根據選擇的保護基團改變。因此，例如通過用合適的堿如堿金屬氫氧化物(如氫氣化鋰或氫氧化鈉)水解可脫除酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者，例如可通過用合適的酸如鹽酸、.硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫除酰基如叔丁良基羰基，例如可用催化劑如4巴/碳氬化或者通過用路易士酸如三(三氟乙酸)硼處理，脫除芳基甲氧羰基如千氧羰基。伯氨基的合適備選保護基團是例如鄰苯二曱酰基，該基團可用烷基胺如二甲tt丙胺處理或用耕處理脫除。羥基的合適保護基團是例如酰基如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如節基)。上迷保護基閨的脫保護條件必須根椐選擇的保護基團改變。因此，例如通過用合適的堿如堿金屬氬氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解可脫除酰基如烷酰基或芳酰基。或者，可用催化劑如鈀/碳通過氫化脫除芳基甲基如節基。羧基的合適保護基團是例如酯化基團，如甲基或乙基(例如可用堿如氫氧化鈉水解脫除)或如叔丁基(例如可用酸如有機酸如三氟乙酸處理脫除)或者例如千基(例如可用催化劑如釔/碳氫化脫除)。保護基團。如上所述，本發明限定的化合物具備抗癌活性，考慮該活性來自化合物的B-Raf抑制活性。例如可用下文列出的操作評估這些特性。B-Raf體外ELISA測定用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法體外測定人重組、純化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性，測定B-Raf底物、人重組的純化His-衍生(無標記的(detagged))MEK1的石奔酸化。反應利用2.5nMB-Raf、0.15MEK〗和0fxM三磷酸腺苷(ATP)在40mMN-(2-幾基乙基)哌漆-N，-(2-乙磺酸半鈉鹽(HEPES)、5mM1,4-二硫代-DL-蘇糖醇(DTT)、10mMMgG2、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2MNaCl(1xHEPES緩沖液)中進行，包含或不包含各種濃度的化合物，總反應體積為25pl，在384孔板中進行。將B-Raf和化合物在lxHEPES緩沖液中250C預培養1小時。將MEK1和ATP加入lxHEPES緩沖液中啟動反應，在25。C培養50分鐘，加入1xHEPES緩沖液中的10jliI175mMEDTA(終濃度50mM)終止反應。然后將5^測定混合物以l:20稀釋在lxHEPES緩沖液中的50mMEDTA內，轉移至384孔黑色高條白結合板中，在4°C培養過夜。將板用含0.1%Tween20(TBST)的tris緩沖鹽水洗滌，在25°C用50nlS叩erblock(Pierce)封閉1小時，用TBST洗滌，在25°C與50^以1:1000稀釋在TBS中的兔多克隆抗磷酸MEK抗體(CellSignaling)培養2小時，用TBST洗滌，在25°C與50pi以1:2000稀釋在TBS中的山羊抗兔辣根過氧化物酶聯抗體(CellSignaling)培養1小時，用TBST洗滌。加入50^熒光過氧化物酶底物(Quantablu-Pierce),培養45-60分鐘后，加入50piQuantabluSTOP(Pierce)。用TECANUltra讀板器檢測激發325和發射420的藍色熒光產物。記錄數據，用ExcelFit(Microsoft)計算ICM)。當用以上體外測定測試時，本發明化合物表現小于30^iM的活性。例如，得到下列結果<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>沖艮據本發明又一方面，提供包含如上定義的式(l)化合物或其藥學上可4lr受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。該組合物可采用適合口服給藥的形式如片劑或膠嚢劑，適合胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)的形式如無菌溶液、混懸液或乳液，適合局部給藥的形式如軟膏劑或霜劑或者適合直腸給藥的形式如栓劑通常用常規賦形劑以常規方法制備上迷組合物。通常在1-1000mg/kg范圍內以單位劑量將式(I)化合物給予溫血動物，這通常提供治療有效劑量。優選用10-100mg/kg范圍的日劑量。但是日劑量必須根據被治療主體、具體給藥途徑和被治療疾病的嚴重度改變因此最佳劑量可由治療任何具體患者的醫生決定。根椐本發明又一方面，提供通過療法用于治療人或動物體的方法的如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。我們已經發現本發明定義的化合物或其藥學上可接受的鹽是有效的抗癌劑，考慮該活性來自其B-Raf抑制特性。因此預期本發明化合物可用于治療由B-Raf單獨或部分介導的疾病或病癥，即該化合物可用于在需要這樣治療的溫血動物中產生B-Raf抑制作用。因此本發明化合物提供以抑制B-Raf為特征的癌癥治療方法，即該化合物可用于產生通過抑制B-Raf單獨或部分介導的抗癌作用。預期此類本發明化合物可具備多種抗癌特性，因為在許多人類癌癥中觀察到了B-Raf激活突變，所述癌癥包括但不限于黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卯巢癌和肺癌，因此預期本發明化合物將具備對抗這些癌癥的抗癌活性。此外預期本發明化合物將具備抗多種白血病、淋巴惡性腫瘤和實體瘤(如肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺等組織中的癌和肉瘤)的活性。具體來講，預期此類本發明化合物可有利地減慢原發和復發性實體瘤(如皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的實體瘤)的生長。更具體來講，預期此類本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可抑制與B-Raf有關的原發和復發性實體瘤、特別是其生長和擴散明顯依賴于B-Raf的腫瘤如皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢等某些胂瘤的生長。本發明化合物特別有助于治療黑素瘤，因此根據本發明這方面，提供作為藥物使用的如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。根據本發明又一方面，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生B-Raf抑制作用的藥物中的用途。根據本發明這方面，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的用途。根據本發明的又一特點，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、印巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性胂瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵.巢的原發和復發性實體瘤。根據本發明又一方面，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在溫血動物如人中產生B-Raf抑制作用的用途。根據本發明這方面，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在溫血動物如人中產生抗癌作用的用途。根椐本發明的又一特點，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在治療以下疾病中的用途黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和印果的原發和復發性實體瘤。根據本發明這方面的又一特點，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中產生B-Raf抑制作用的方法，包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。根據本發明這方面的又一特點>提供在需要這樣治療的溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。根據本發明這方面的其它特點，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮膚、結腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤的方法，包括給予所述動物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。在本發明又一方面提供一種藥用組合物，該藥用組合物包含如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體，用于在溫血動物如人中產生B-Raf抑制作用。在本發明又一芳面挺供一種藥用組合物，該藥用組合物包含如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體，用于在溫血動物如人中產生抗癌作用。在本發明又一方面提供一種藥用組合物，該藥用組合物包含如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或栽體，用于在溫血動物如人中治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、.肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤。本文定義的B-Raf抑制治療可用作單一療法或可以除了本發明化合物之外還包括常規手術或放療或化療。此類化療可包括一種或多種以下種類的抗腫瘤劑-(i)用于腫瘤內科的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如烷化劑(如順鉑、卡鉑、環磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和硝基脲)；抗代謝藥(如抗葉酸劑如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(如蒽環類如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(如長春花生物堿如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓樸異構酶抑制劑(如鬼臼素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿》(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5a-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，此類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(如抗erbb2抗體曲妥單抗[Herc印tinTM]和抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、MEK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，如表皮生長因子家族抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如1^(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib,AZD1839)、N-p-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑琳-4-胺(erlotinib,OSI-774)和6-酰基酰猛-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氣基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，如血小板衍生生長因子家族抑制劑和如肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成劑，如抑制血管內皮生長因子作用的抗血管生成劑，(如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM],如公開于國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354的化合物)和通過其它機制作用的化合物(如利諾胺、整合素av卩3功能抑制劑和血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑如考布他汀A4和公開于國際專利申請WO99/02166、WO00簡29、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；(vii)反義療法，如針對上述目標的療法，如ISIS2503(抗ras反義)；(viii)基因療法，包括如替^a畸變基因如畸變p53或畸變BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因導向性酶前藥療法)法如用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法以及提高患者對化療或放療耐受性的方法如多藥耐藥基因療法；(ix)免疫療法，包括如增加患者腫瘤細胞免疫原性的先體外后體內療法和體內療法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉染，降低T-細胞無反應性的方法，用轉染免疫細胞如細胞因子轉染的樹突狀細胞的方法，用細胞因子轉染腫瘤細胞系的方法和用抗獨特型抗體的方法；(x)細胞周期抑制劑，包括如CDK抑制劑(如flavopiridol)及其它細胞周期限制點抑制劑(如限制點激酶)；aurora激酶及涉及有絲分裂和胞質分裂調節的其它激酶的抑制劑(如有絲分裂驅動蛋白)；和組蛋白脫乙酰基酶抑制劑；和0d)內皮素拮抗劑，包括內皮素A拮抗劑、內皮素B拮抗劑和內皮素A和B拮抗劑；如ZD4054和ZD1611(WO9640681)、阿曲生坦和YM598。通過同時、按順序或單獨給予各種治療成分可實現這種聯合治療。此類組合產品應用上述劑量范圍內的本發明化合物和批準劑量范圍內的其它藥學活性劑。除了用作治療藥物之外，式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽還可作為藥理學工具用于開發和標化體外和體內測試系統，所述系統用于在實驗動物如貓、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中評估B-Raf抑制劑的作用，作為研究新治療劑的一部分。在上述其它藥用組合物、工藝、方法、用途和藥物制備特征中，本文描述的本發明化合物的備選和優選實施方案也適用。實施例現在將通過以下非限制性實施例解釋本發明，其中除非另有說明，否則(i)給出的溫度是攝氏度(GQ;操作在室溫或環境溫度、即18-25^范圍的溫度下進行；(ii)用無水石危酸鈉干燥有機溶液；在至多60QC的浴溫下用旋轉蒸發器減壓(600-4000Pascals;4.5-30mmHg)進行溶痢的蒸發；(iii)通常，反應用TLC監測,給出的反應時間只用于舉例說明；(iv)終產物具有良好的質子核磁共振(NMR)譜和/或質譜數據；(v)給出的收率只用于舉例i充明，不一定是勤奮的工藝開發可得到的收率；如果需要更多原料則重復制備；(vii)除非另外標明，否則給出的NMR數據采用主要特征性質子的5值形式，作為相對于內標物四甲基甲硅烷(TMS)的百萬分數(ppm)，用全氘代二甲亞石風(DMSO-d6)作為溶劑在400MHz測定；(vii)化學符號具有其常用含義；適用SI單位和符號；(viii)給出的溶劑比是體積:體積(v/v)比；和(ix)用直接暴露探針在化學電離(CI)模式用70電子伏特的電子能運行質譜；其中用電子碰撞(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)完成標明的電離；給出m/z值；通常，只報道表示母體質量的離子；除非另有說明，否則引用的質量離子是(MH)+;(x)當描述合成類似于前一實施例所迷時，所用的量是等同于前一實施例使用的毫摩爾比；(xi)使用下列縮寫HATU0-(7-氮雜苯并三唑小基)-N，N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；丁HF四氪呋響；DMFN,N-二甲基曱酰胺；EtOAc乙酸乙酯；DIEAN,N-二異丙基乙胺；DCM二氯甲烷；DMSO二甲亞石風；MeCN乙腈；TFA三氟乙酸；DIAD偶氮二羧酸二異丙酯；MeOH甲醇；(xii)"ISCO"指根椐得自ISCO,Inc,4700superiorstreetLincoln;NE,USA.的使用說明書，使用12g和40g預填充硅膠柱進行正相快速柱層析；和(xiii)"GilsonHPLC"指YMC-AQC18反相HPLC柱，尺寸為20mm/100和50mm/250,以水/MeCN連同0.1%TFA為流動相；(xiv)ParrHydrogenator或Parr振蕩型氫化器是在至多80QC的溫度和至多5個大氣壓(60psig)的壓力下在催化劑的存在下用氫處理化學物質的系統。實施例14-『2-甲基-5-m-f三氟曱基)苯甲酰基l氨基l苯基)氨基1喹唑啉-7-羧酸將4-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]喹唑啉-7-羧酸(方法7;0.100g,0.340mmol)、3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.062ml,0.408mmol,1.2equiv)和二異丙基乙胺(0.071ml,0.510mmol,1.5equiv)合并在DCM(2ml)中，在25^C攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)純化。NMR:10,58(s,1H),8,75(s，1H),8.68(d,IH)，839(s,1H)>8.26(叫3H),8.19(d，IH)'7.97"1H),7"0汰1H),7.79(m,2H),7.64(d,1H),7.38(41H),2.18(s,3H);附/z467.實施例2-3用合適的SM通過實施例1的操作制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例43-(1-氰基-1-曱基乙基)->^3-『(~6.7-二甲氣基喹唑啉-4-基)氨基1-4-曱基苯基i苯甲酰胺將4-氯代-6,7-二甲氧基喹唑啉(50mg,0.170mmol)和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(l-氰基小甲基乙基)笨甲酰胺(方法24，38mg,0.170mmol)在EtOH(2ml)中的溶液加熱至90GC12小時。減壓除去有機溶劑。將所得固體用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)純化，得到82mg固體(950/。)。NMR:11.07(s,1H),10.43(s,1H)，8.73(s,1H)，8.05(m'2H),7,91(m,2H),7.75(d,1H)，7.61(叫2H),7:39(41H)，7.27(s，1H),4.00(s,3H),3.98(s，3H)，2,17(s>3H),1.74(s，6H);w/z482.實施例5用合適的SM通過實施例4的操作制備下列化合物。<table>complextableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>N-(3-([7-(芐氧基)-6-甲氧基喹唑啉_4-基]氨基}-4-甲基苯基)-3-(l-氰基-l-甲基乙基)笨甲酰胺11.32(s,1H)，10.47(s，1H),8.71(s,1H),8.24(s,1H)，8.04(s，1H),7.93(41H)，7.89(s，1H),7.74(41H)，7.65(d，1H),7、59(t>1H)，7.52(叫2H)，7.42(m,5H)，5.35(s'2H)，4.00(s'3H),2.17(s,3H),1.74(s,6H)5587-(芐氧基)-4-氯代-6-甲氧基*喳啉和方法24實施例63-(1-氰基-1-甲基乙基)-N"3-f(7-羥基^甲氣基喹唑啉-4-基)氨基1-4-曱基苯基}苯甲酰胺用氫處理N-(3-([7-(千氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基)-4-甲基苯基"-(l-氰基-l-甲基乙基)苯甲酰胺(實施例5;50mg，0.084mmol)在MeOH(2ml)和30%Pd/C(20mg)中的溶液。將混合物在25°C攪拌12小時，然后用硅藻土過濾和減壓濃縮。將所得固體用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)純化，得到30mg固體(71%)。NMR:11,58(s,1H),11.03(s，1H)，10,42(s,m),8.68(s,1H),8.03(叫2H)，7.92(d,1H),7,88(s,1H)，7,74(41H),7,60(叫2H),7.38(41H),7,18(S,1H)，3.訴(s,3H),2.16(s，3H),1.73(s，6H);Wz柳,實施例73-(1-氰基環丁基VN-U4(6,7-二曱氣基喹唑啉4-基)氨基1-4-甲基苯基l苯甲酰胺用HATU(145mg，0.382mmol,1.2equiv)處理1^3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-4-甲基苯-l，3-二胺(方法8;99mg,0.318mmol)、3-(l-氰基環丁基)苯甲酸(方法17;64mg,0.318mmol)和DIEA(1660.954mmol,3.0叫uiv)在DMF(2ml)中的溶液。將反應物在50oC攪拌12小時將反應物用H20猝滅，用EtOAc提取。將有機溶劑(organics)用NaCl(sat)和Na2S04(S)干燥，減壓除去。將所得固體用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)純化，得到57mg(39%)NMR:11.04(s,1H),10.44(s，1H),8.72(s,1H)'8.07(s,1H),7.94(m，3H)，7,71(叫1H),7.61(叫2H),7.39(d,1H),7,24(s,1H),4.00(s,3H),3,98(s，3H)，2,77(m，2H)，2.67(m:2H)，2.30(tn，1H),2.17(s，3H)，2.03(叫1H);m/2494>實施例8-19用合適的SM通過實施例7的操作制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例20N-(3-{f6-甲氣基-7-(3-嗎啉~4-基丙氣基、喹唑啉-4-基l氨基M-甲基苯基V3-〖三氟甲基)苯甲酰胺在00C和氬氣下，用DIAD(650.328mmol,1.9equiv)處理N-(3-[(7-羥基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)M-4-甲基苯基卜3-(三氟甲基)苯甲酰胺(實施例70;80mg，0.171mmol)、3-嗎啉-4-基丙-1-醇(280.205mmol,1.2equiv)和Ph3P(86rag,0,328mmol，1.9equiv)在THF(2ml)中的溶液。將反應物攪拌12小時，同時加溫至25。C。將反應物用100/oHCl猝滅，用EtOAc提取。將水層用10。/。NaOH處理，用EtOAc提取。將有機溶劑用NaCl(sat)和Na2S04(S)干燥，減壓除去。將所得固體用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)和超臨界流體純化系統純化NMR:10.59(s，1H),8.69(s,1H)，8.26(叫2H),8.18(m'2H)，7.97(d>1H)，7.92(s,1H)，7.79(t,1H),7.62(d,1H)，7,38(d,1H),7.31(s,1H),4.30(m,2H),4.00(ra,5H)，3.76(叫2H)，3.51(m,2H),3,35(m,2H)，3.12(邁，2H),2.31(叫2H)，2.17(s,3H);ff^596.實施例211^-『3-"-辛臬餘-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基l-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯曱酰胺使7-芐基氧基-4-氯代-喹唑啉(1.85g,6.8mmol)和N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-(M-二甲基-甲基)-苯甲酰胺(方法24;2g,6.8mmol)在15ml異丙醇(l5ml)中的混合物回流4'〗.、時。使反應混合物冷卻至250C,過濾收集所得固體。使產物從MeOH中重結晶，得到2.6g黃色固體。NMR:11,45(s,1H),10.45(s,1H)'8.80(m'2H),8,10(s,1H),7.96-7.35(叫13H),5.40(s,2H)，2.20(s,3H),1,75(s，6H);wfe527.實施例223-((6-甲氡基-4-[(2-甲基-5-{f3-(三氟甲基)苯甲酰基1M1笨基儀基喹唑啉-7-基}氣基)丙-1-基氣化銨將[3-({6-甲氧基4-[(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲跣基]氨基}苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酉旨(實施例38;0.065g，0.104iiimol)在4MHCl/二氧六環(2ml)中的溶液在250C攪拌45分鐘。減壓濃縮反應混合物，得到所需產物。NMR:11.62(s，1H),10,66(s,1H),8,72(s,1H),8.41(s,1H)'8.28(邁，2H)，8.11(m，2H),7.96(d，1H)，7.卯(s,1H),7,78(t'1H),7.68(d,1H)'7.42(s,1H),7.37(41H),4.30(m,2H),4.02(s,3H)，3.00(叫2H)，2.17機5H);m/z526.實施例233-(氰基-二甲基-甲基)->1-『3-〖7-甲氣基-喹唑啉4-基氨基)4-甲基-苯基l-苯甲酰胺使4-氯代-7-甲氧基-喹唑啉(方法32;2g,10.28mmol)和N-(3-#J>-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法24;2g,6.83mraol)在異丙醇(15ml)中的混合物回流12小時。減壓除去有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(EtOAc)柱層析、然后用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)純化，得到淺黃色固體(2.1g,68°/。)。NMR:11.50(s,1H),10,45(s,1H)，8.75(叫2H),8.00-7.80(m,3H)，7.7CV7.40(m，4H),7.30(m，2H)，3,91(s，3H),2.10(s，3H)，1.70(s,6H);m/z451,實施例24-36用適當取代的2-M苯甲酸作為原料，通過實施例23的操作制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實施例38『3-g6-甲氣基-4-『(2-甲基-5"『3-(三氟甲基)苯甲酰基1氨基^苯基)^1喹唑啉-7-基}氧基)丙基li基甲酸叔丁酯將N-(3-[(7-羥基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)ttj-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯曱酰胺(實施例70;100mg,0.213mmol)、(3-碘丙基)M甲酸叔丁酯(方法26;61mg,0.213mmol,1.2叫uiv)和K2C03(44mg,0.320mmol，1.5equiv)在MeCN(2ml)中的溶液加熱至700C12小時。將反應物用水猝滅，用EtOAc提取。將有機溶劑用NaCl(sat)和Na2S04(S)干燥，然后減壓除去。將所得固體用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)純化；m/z626。實施例393-n-氰基-i-甲基乙基vn-"-甲基-3-m-〖哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基1氨基}苯基)苯甲酰胺在25°C將4-(4-{5-[3-(-二曱基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-曱基-苯基氨基}-喹唑啉-7-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例61;96mg,0.152mmol)在4MHCI/二氧六環(2ml)中的混合物攪拌1小時'減壓除去溶劑，將殘留物用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)純化，得到75mg(93。/o)白色固體。NMR:1L鄰(s，lh)，10.55(s，1H),8.85-8.45(叫4H),8.10-7.39(加,9H),4.20(42H),3.40(叫2H),3.00(m，2H),2.20(m,4H),2.00(邁'2H)，1.80(s,6H),1.62(m,2H);/n/z534.實施例40-44用合適的羥基化合物作為原料，按照實施例39的操作制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實施例453-(氰基-二甲基-甲基VN-(3-(7-f2-(2-羥基甲基-吡咯烷-l-基V乙氣基1-喹唑啉-4-基氨基}-4-甲基-苯基V苯甲酰胺鹽酸鹽使N-P-[7-(2-溴代-乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基卜3-(氰基-二甲基-曱基)-苯甲酰胺(實施例58;97mg,0.178mmol)、吡咯烷-2-基-甲醇(20mg,0.196mmol，l.l叫)和K2C03(123mg,0.89mmol,5eq)在MeCN(10ml)中的混合物回流12小時。將不均勻的混合物過濾，用MeOH洗滌固體。減壓濃縮有機溶劑，將殘留物用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)純化得到50mg(50%)白色固體。NMR:11.70(s,1H)，10,55(s，1H),10.42(s,br,1H),8.卯叫IH),8,80(s,1H),8.10(s,1H),7.97(d,1的,7.80(s,1H),7.60(ta,2H)，7.45(s,1H),7.35(41H),470(m,1H),4.60(m,1H),3.95(m'1H),3,75(m,2H),3.60(叫2H),3.25(叫2H),2.20(s,3H),2.15-1.卯(m,3H)，1.75(m,7H);w/z564.實施例46N"3-r7-f3-溴代-丙氣基V喹唑啉-4-基氨基l-4-甲基-苯基W-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺使3-(M-二甲基-曱基)-N-3-(7-羥基-喹唑啉-4-基^J0-4-曱基-苯基-苯甲酰胺(實施例68;300mg,0.686mmo1)、1,3-二溴丙烷(277mg,1.372mmol)和K2C03(〗89mg,1.372mmol)在丙酮-l,4-二氧六環-DMF(5;1;1;10ml)中的混合物回流12小時。將不均勻的混合物過濾，用MeOH洗滌固體。減壓濃縮有才幾溶劑，將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化，得到112mg(29。/。)戌黃色固體，m7z558。實施例47-52用實施例68(實施例47-51)和實施例37(實施例52)和合適的烷基卣作為原料，按照實施例46的操作制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實施例S3f3-(M-f(5"3-(l-氰基-l-甲基乙基)苯甲酰基l氨基i-2-曱基笨基)氨基l喹唑啉-7-基)ll^丙基lM甲酸叔丁酯使3-(-二甲基-甲基)-N-[3-(7-羥基-喹唑啉"4-基氨基)-4-甲基-苯基-笨甲酰胺(實施例68;100mg，0.229mmo1)、(3-溴代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(109mg,0.458mmol)和K2C03(126mg,0.916mmol)在丙酮-I,4-二氧六環-DMF(5:1:；10ml)中的混合物回流12小時，過濾不均勻的混合物，用MeOH洗滌固體。減壓濃縮有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化得到90mg(66%)標題化合物；m/z594,實施例544-二甲基氨基曱l-N43-(7-曱氣基-喹唑啉~4-基氨基)-4-甲基-苯基l-3-三氟曱基-苯甲酰胺在250C將N3-(7-甲氧基-喹唑啉4-基)-4-甲基-苯-1,3-二胺(方法62;80mg,0.286mmol)、冬二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-苯甲酸(方法48;71mg,0.286mmol)、HATU(130mg,0.343mmol)和DIEA(147mg,1.1mraol)在DMF(2ml)中的混合物攪拌2小時。將反應混合物用反相制備HPLC(0.〗％TFA/MeCN和水)純化得到85mg(58%)白色固體。NMR:11.55(s,1H),11.00(s,br,1H),10,70(s,1H),8.71(邁，2H),8.33(m，3H)，7,85(s，1H),7.65(d,1H),7.45-7.28(m，3H)，4.50(s,2H),3.92(s，6H),2.72(s,3H),2.10(s，3H);加/z509,實施例552-(氰泉-二甲基-曱基)->^3-(7-甲氡基-喹唑啉-4-基氨基)~4-甲基-苯基l-異煙酰胺在25QC將N3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-甲基-苯-1,3-二胺(方法62;81mg，0.289mmol)、2-(-氰基--甲基乙基)異煙酸(方法60;55rag，0.289mmol)、HATU(132mg,0.347mmol)和DIEA(147mg,1.1mmol)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實施例573"氛臬-二甲基-甲臬)-5-氟代-N-『3-^甲氡基-喹唑啉~4-基氨基)_4-甲基-苯基l-苯甲酰胺使4-氯代-7-甲M-喹唑啉(方法32;700mg，3.6mmo，)和N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-苯甲酰胺(方法5;900mg,2.89mmol)在異丙醇(30ml)中的混合物回流4小時。減壓除去有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(EtOAc)柱層析純化，然后用反相制備HPLC(O.P/。TFA/MeCN和水)純化，得到1.1g(81。/o)淺黃色固體。miR:11.48(s,IH)，10.55(s,1H),8.80(s，1H)，8.70(d,1H),7.95(s,1H),7》0(s,1H),7.80(d>IH),7.66(邊，2H),7,50(d1H),7.48(d，1H)，7:30(m,1H),4,00(s,3H),2.20(s,3H),1.78(s,6H);m/z469.實施例58N-(3-r7-〖2-溴代-乙氧基V者唑啉-4-基氨基14-曱基-苯基W-〖氰基-二曱基-曱基)-苯甲酰胺使3-(氰基-二曱基-甲基)-1^-[3-(7-羥基-喹唑啉-4-基氨基》4-甲基-苯基-苯甲酰胺(實施例68;100rag,0.229mmol)、1，2"二溴乙烷(86mg,0,458mmol)和K2C03(63mg，0.458mmol)在丙酮-l,4-二氧六環-DMF(5:1:1;10ml)中的混合物回流12小時。過濾不均勻的混合物，用MeOH洗滌固體。減壓濃縮有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化得到97mg(78。/o)淺黃色固體。NMR:10.36(s,1H),9.65(s'IH),8.46(d,1H)，8.40(s,1H),8.1(K7,60(ni，6H),7.35-7.25(ra，3H),4.56(t,2H)，3.92(t,2H)，2.20(s,3H),1,80(s,6H);Wz544.實施例593"氰基-二甲基-甲基VN-(3"7-『3-(2-羥基甲基-p比咯烷-l-基)-丙氡基l-喹唑啉-4-基^J^4-甲基-笨基V苯甲酰胺鹽酸鹽使N-(3-[7-(3-溴代-丙氧基)-喹唑啉"4-基氨基]-4-甲基-苯基卜3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺(實施例46;112mg,0.2mmol)、吡咯烷-2-基-曱醇(40mg,0.4mmol)和K2C03(38mg,1mmol)在MeCN(10ml)中的混合物回流12小時。過濾不均勻的混合物，用MeOH洗滌固體。減壓濃縮有機溶劑，將殘留物用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)純化得到75mg(65%)白色固體。NMR:1.50(s,br,IH),10.50(s，1H),9.85(s，br,1H),8,80-8.75(叫2H)，8.05-7.卯(ra,3H),7.75-7.50(m>4h),7.38-7.31(m,2H),4.35(m,2H),3.80-3.15(m,膽),220(叫2H),2,18(s,3H),2.10-1.卯(m,3H),1.70(m,7H);附々578.實施例60N43-『7-r3-絲-丙総V喹唑啉-4-基氨泉l-4-甲基-苯基W-f餘-二曱基-甲基V苯甲酰胺鹽酸鹽在25°0:將3-({4-[(5-{[3-(1-氰基-1-曱基乙基)苯甲醜基]氨基}-2-甲基苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例53;90mg,0.152隨ol)在4MHCl/二氧六環(2ml)中的混合物攪拌1小時。減壓除去有機溶劑，將殘留物用反相制備HPLC(0.1%TFA/MeCN和水)..純化，得到68mg(9％)白色固體。、NMR:11.12(s,br,1H),10.35(s>1H),8,70(s，1H),8.50(d,1H),7.95-7.16(m,12H)，4.20(叫2H),2.95(取2H),2.10(s，3H)，2.05(叫2H),1.66(s,6H);m/z494,實施例614-(4-{5-『3-(氰基-二甲基-甲基V苯甲酰基氨基1-2-甲基-苯基氨基V壹唑啉-7-基氧基曱基V哌啶-1-羧酸叔丁酯在25QC將3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-羥基-喹唑啉4-基氨基)_4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(實施例68;150mg,0.343mmol)、4-鞋基甲基-咪啶-卜羧酸叔丁酯(147mg，0.686mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(40%/甲苯；1.72mmol,5equiv)和三笨膦(451mg,1.72mmo1，5equiv)在THF(10ml)中的混合物攪拌12小時。減壓除去溶劑。將殘留物先用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析，然后用反相制備HPLC(0,1%TFA/MeCN和水)純化，得到96mg(44。/。)淺黃色固體。NMR:8.35(m,2H),8,02(s,1H),7.95(s,1H),7.80(d,1H),7.69(m，2H)，7.56-7,20(m>6H),4.20(m,2H),4.00(d>2H),2.80(m，2H),2.20(s,3H),2.05(叫1H),1.85(叫2H),1,75(s,3H),1.49(s,9H)，1.30(m,2H);m/z634.實施例62-67用合適的中間體按照實施例61的操作制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實施例683-〖氰基-二曱基-甲基VN-『3"7-羥基-喹唑啉4-基氨基V4-甲泉-苯基l-苯曱酰胺在25°C和氫氣氣氛下，攪拌N-卩-(7-千基氧基-壹唑啉4-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺(實施例21;3,13g,5.94mmol)和10%Pd/C(400mg)在MeOH(150ml)中的混懸液。將反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮有機溶劑，得到2.6g(99%)淺黃色固體。NMR:10.41(s,1H),10.30(s,1H)，9,46(s,1H),8.33(d,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,1H)，7.75(邁，2H)，7.60(邁,2H),7.30(d,1H)，7.10(d,1H)，7,01(s,IH),2.15(s,3H),1.75(s,6H);附々437.實施例69N-『3-(7-氨基-喹唑啉-4-基氨基V4-甲基-苯基l-3-r氰基-二曱基-甲基)-苯甲酰胺在25°C和氬氣氣氛下，將3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-硝基-喹唑啉_4-基氨基)-4-甲基-苯基-苯甲酰胺(實施例30;U8g，2.05mmol)和10%Pd/C(100mg)在MeOH(50ml)中的混合物攪拌3小時。用硅藻土床過濾反應混合物，減壓濃縮有機溶劑。將殘留物用ISCO系統(EtOAc-DCM-MeOH)柱層析純化，得到800mg(90%)所需產物。NMR10.60(s,1H),10,45(s，1H),8.48(s,1H)，8.35(d'1H)，8,10(s，1H),7.95-7.60(叫5H)，7.31(d,1H)，7.00-6.65(叫4H),2.16(s,3H),1.75(s,6H).實施例70]^43-「(7-羥基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基1-4-甲基苯基}-3-(三氟曱基)苯甲酰胺在25GC,將4-[(5-^2-甲基苯基)]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(方法6;900mg,3.04mmol)和三乙胺(l.27mL,9.12mmol,3.0equiv)在DCM(10mL)中的溶液用3-(三氟曱基)千基氯(0.55mL,3,64mmol，1.2equiv)處理12小時。將反應物用水猝滅，用EtOAc提取。將有機溶劑用NaCl(sat)和Na2S04(S)干燥，然后減壓除去。將所得殘留物用ISCO系統(DCM-MeOH)柱層析純化，得到0.43g(30%);m/z469。原料的制備方法14-氧代-3、4-二氫喹唑啉-7-羧酸將2-tt對笨二甲酸(6.90g,0.038mol)和甲酰胺(14ml)的混合物加熱至180GC12小時。讓反應物冷卻，加入丙酮。真空過濾收集所得沉淀物(4.38g,60%);m/zl91。方法24-氯喹唑啉-74A酸用DMF(0.1ml)處理4-氣代-3，4-二氫"lr唑啉-7-羧酸(方法1;1.00g,5.26腿ol)、草酰氯(1.37ml,〗5.8mmo,3.0equiv)在DCM(15ml)中的混合物。在25。C和氬氣下將反應混合物攪拌3小時。減壓除去溶劑；m/z209。方法34-f(2-甲l-5-硝基笨基)氨基l喹唑啉-7-羧酸用iPr2NEt(1.4ml,7.89rmnol,1.5equiv)處理4-氯喹唑啉-7凌酸(方法2;1.10g,5.26mmol)和2-甲基-5-硝基苯胺(960rag，6.31mmol,1.2叫uiv)在DCM(15ml)中的混合物。在25GC和氬氣下將反應混合物攪拌12小時。真空過濾收集所得沉淀物；m/z325。方法4用合適的SM按照方法3的操作制備以下化合物。<table>complextableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>方法5N"3-^-4-甲泉-笨基V3-(餘-二甲基-甲基)-5-氟代-苯甲酰胺在25nC將3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-仏(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法21;2.5g,7.33mmol)和10%Pd/C(200mg)在MeOH(150ml)中的混合物用氫氣處理48小時。用硅藻土過濾反應混合物，減壓濃縮有機溶劑。將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化，得到900mg(39.4。/。)白色固體。NMR:7鄰(s,1H),7.70(s,1H),7,40(d，lh),7.30(d,1H)'7.20(s，1H),6.92(41H),6.65(41H),3,30(s,2H),2.10(s，3H),1.70(s,6H);311.方法6用合適的SM按照方法5的操作制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>方法74-『(5-絲-2-甲基苯基)Ml喹唑啉-7-羧酸使MeOH(30ml)中的4-[(2-甲基-5-硝基苯基)tt]喹唑啉-7凌酸(方法3;1.71g,5.26mmol)和30%Pd/C(200mg)在45psi氬氣的Parr氫化器中振蕩3小時。用硅藻土過濾反應混合物，將所得濾液減壓濃縮，得到所需化合物；m/z295。方法8用合適的SM按照方法7的操作制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>法4方法93-M甲基-苯甲酸甲酯在75。C將3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5g,58.9mmol)和氰化鈉(4.33g,88.4mmol)在DMF(25ml)和水(ml)中的混懸液攪拌5小時。將反應混合物用水猝滅，用EtOAc提取。將合并的有機溶劑干燥和減壓濃縮。將所得殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化得到7.2g(70%)無色油狀物。NMR:7.90(s,1H),7.86(d，1H),7.60(d,1H)，7.50(m,1H),4.10(s,2H),3.80(s，3H);m/z175。方法10用合適的SM按照方法9的摔作制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>方法113-n-M-i-甲基乙基)苯甲酸甲酯用氫化鈉(60%,4.9g,123.3mmol,3叫uiv)處理3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(方法9;7.2g，41.1mmol)在DMSO(80ml)中的溶液，在0°C滴加甲基碘。將反應混合物在25GC攪拌12小時。將反應混合物用水猝滅，用EtOAc提取。將合并的有機溶劑千燥和減壓濃縮。將粗產物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化得到5.5g(66Q/。)無色油狀物。NMR:8.05(s,1H)，7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.55(m,1H),3.80(s,3H),1.62(s,6H);m/z203。方法12-15用合適的SM按照方法1的操作制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>3-n-M-i-曱基乙基)苯甲酸用氫氧化鋰(1.95g)/水(20ml)處理3-(l-^J-l-甲基乙基)苯甲酸曱酯(方法11;5.5g,27.1mmol)在100mlTHF-MeOH-H20(3:1:I)中的溶液。將混合物在25GC攪拌12小時。減壓除去有機溶劑，將殘留物用水稀釋，然后用10。/。HCl酸化至pH-l-3。真空過濾收集所得白色固體(4.83g,94%)。NMR:13.00(s,1H)，7.95(s，H),7.80(d,1H),7.65(d，1H),7.45(m,1H),1,60(s，6H);m/z189。方法17-19用合適的SM按照方法16的操作制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>方法206-甲氡基4-f(2-曱基-5-硝基苯基)氨基l喹唑啉-7-醇將7-千基氧基-4-氯代-6-甲氧基喹唑啉(2.00g，6.65mmol)和2-甲基-5-硝基苯胺(1.01g,6.65mmol)在EtOH(20ml)中的溶液加熱至95°C12小時。減壓除去有機溶劑。所得固體不需再純化即可使用；m/z417。方法213"氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-N-(^曱基-3-硝基-苯基V苯曱酰胺在250C將4-甲基-3-硝基-苯基胺(1.6g,10.6mmol)、3-(絲-二甲基-曱基)_5-氟代-苯甲酸(方法55;2.2g,10.6mraol)、HATU(4.8g,12.7mmol)和DIEA(4.1g，31.8mmol)在DMF(15mL)中的混合物攪拌3小時。加入水，用EtOAc提取反應混合物。減壓濃縮有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化，得到2.5g(69o/o)黃色固體。NMR:8.30(s,1H),8.00(s，1H),7.90(d,1H),7.85(s，1H),7.60(d,1H)，7.40(m,2H),2.65(s,3H),1.SO(s，6H);m/z341。方法223-異丙基苯甲酸在-78^和氬氣下，用t-BuLi(1.7M在戊烷中，5.02mmol,2.0equiv)處理戊烷-乙醚(l:1)(8mi)中的1-溴代3-異丙基苯(500mg,2.51mmol)。將反應物攪拌15分鐘，然后使C02(g)在反應混合物中鼓泡。10分鐘后，將反應物用1(P/。NaOH醉滅，用EtOAc提取。將水層用1(P/。HC1酸化，用EtOAc提取。將有機溶劑用NaCl(sat)和Na2S04(s)干燥，然后減壓除去；m/zl65。方法233-(1-氰基-1-甲基乙基VN-"-甲基-3-硝基-苯基)笨甲酰胺在250C將4-甲基-3-確基苯胺(2.74g,18mmol)、3-(l-氰基小甲基乙基)苯曱酸(方法16;3.4g,18mmol)、EDCI(6.9g,36mmol)、HOBt(2.43g，18mmol)和二異丙基乙胺(3.48g,27mmol)在DMF(30ml)中的混合物攪拌12小時。將反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，用NaCl(sat)和Na2S04(s)千燥有機相。減壓除去溶劑，將所得產物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化，得到4.4g(53%)。NMR:10.50(s,1H),8.40(s,1H),7.40-7.95(m，6H),3.20(s,3H),1.65(s，6H);m/z323。方法24N-(3-絲斗甲基苯基V3-0-氰基-l-甲基乙基)苯甲酰胺將3-(1-氰基-1-甲基乙基)-^(4-甲基-3-硝基-苯基)苯甲酰胺(方法23;4g,13.9mmol)和5%Pd7C(400mg)在水合腓(100ml)和乙醇(100ml)中的混懸液加熱回流3小時，然后在806(3攪拌12小時。用硅藻土過濾反應混合物，減壓除去有機溶劑。將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化，得到3.7g(91%)橙色膠狀物。NMR:9.95(s,1H),8.00(s,1H)，7.90(d，1H),7,70(41H),7.55(叫1H),7.05(s,1H),6.80-6.87(m,2H)，4,85(s,2H),2,05(s,3H)，1.85(s,6H);.ff^293,方法253-『(二甲基^JO磺酰基l苯甲酸用二甲胺(2.0M,在THF中，20ml,40mmol，3.3叫uiv)處理3-(氯磺酰基)苯曱酸(2.60g,12mmol)在DCM(20ml)中的溶液。30分鐘后，將反應物用10%HC1猝滅，用EtOAc提取。將有機溶劑用NaCl(sat)洗滌，用Na2S04(S)干燥。然后減壓除去有機溶劑，得到1.80&65%;m/z229。方法26(3-碘丙基)氨基曱酸叔丁酯在00C和氬氣下，用12(5.43g，2〗mmol,0.74equiv)處理DCM中的三苯基膦(l1.21g,43mmol)和咪唑(2.91g,43mmol，1.5equiv)。5分鐘后，加入DCM中的(3-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.88ml,29mmol)。將反應物攪拌l小時，用10。/。HC1猝滅。用EtOAc提取反應混合物，用NaHC03(sat)洗滌有機層。將有機溶劑用NaCl(sat)和Na2S04(S)干燥，減壓除去。將殘留物用ISCO系統(EtOAc-己烷)柱層析純化，得到4.54g(76%);m/z286。方法272-曱基-2-(2-p塞吻SSO丙腈將NaH(0.974g，24.36mmol)在DMSO(30ml)中的溶液通過滴加2-漆汾基乙腈(1.00g，8.12mmol)處理。在25^攪拌5分鐘后，通過注射器將甲基碘(6.91g,48.72mmol)加入反應混合物中。將所得溶液在25GC攪拌3小時，然后用H20(100ml)稀釋。用EtOAc提取所得溶液。將有機溶劑用NaCl(sat)洗滌，用MgS04(s)干燥。減壓除去有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(EtOAc-己烷)柱層析純化，得到1.0gof(81%)淡黃色油狀物；m/zl52。方法282-。-曱酰基-2-噻吩基')-2-曱基丙腈使2-甲基-2-(2-噻吩基)丙腈(方法27;0.260g,1,71mmol)在THF(5.8ml)中的溶液冷卻至-78GC,滴加叔丁鋰(1.7M戊烷溶液；1.26ml,2.14mmol)處理。將所得明黃色混合物攪拌l小時，通過注射器用DMF(0.330ml，4,27mmol)處理。將反應混合物在-78。C攪拌6小時，然后加入NH4Cl(sat)(25ml)猝滅。用EtOAc提取所得混合物，將有機溶劑用NaCl(sat)洗滌，用MgS04(s)千燥。減壓除去有機溶劑，得到0.271g(88%)無色油狀物；m/zl80。方法295一n-氰基小曱基乙基牆吩j-羧酸用NaC102(1.22g,13,60mmol)和NaH2P04(1.45g，10.57mmol)的溶液(7mJ)處理2-(5-曱酰基-2-噻吩基)-2-甲基丙腈(方法28;0.271g,1.51mmol)在叔丁醇(7.5ml)和2-曱基-2-丁烯(4.5ml)中的溶液。將反應混合物在25GC攪拌30分鐘，然后減壓除去有機溶劑。將殘留物用NaHC03(Sat)洗滌，用EtOAc提取。將有機溶劑用NaCl(sat)洗滌，用MgS04(s)千燥。減壓除去有機溶劑，得到0.265g(90%)白色固體；m/z196。方法302-氨基-4-曱氣基苯曱酸在25。C和氫氣氣氛下，將4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(20g，101.5mmol)、10o/。Pd/C(1.5g)在MeOH(200ml)中的混合物攪拌168小時。將混合物用MeOH稀釋，用硅藻土過濾。減壓除去有機溶劑，得到淺褐色固體(14.85g，87.6%)。NMR:7.65(d,1H),6.30(s，1H),6.15(d,1H),3.80(s,3H);m/z167。方法317-甲氣基-3H-喹唑啉-4-酮將2-氨基-4-甲良基苯曱酸(方法30;4.85g,88.9mmol)和乙酸甲脒(18.49g,177.8mmol)在2-甲氧基乙醇(100ml)中的混合物攪拌回流12小時。使反應混合物冷卻至25。C，用0.01M氨水(100ml)稀釋。然后將混合物在25ec攪拌30分鐘，過濾收集所得固體。將固體用0.01M氨水和水洗滌。將產物高真空干燥，得到戌褐色固體11.5g(73%)。NMR:12,10(s,br,1H),8.05(m,2H),7.10(m，2H),3.卯(s,3H);m/z167。方法324-氯代-7-曱絲-喹唑啉使7-甲氡基-3H-喹唑啉4-酮(方法31;11.5g,65.3mraol)懸浮于亞硫酰氯(100ml)和DMF(O.lml)中。.將反應混合物加熱回流3.5小時。減壓除去有機溶劑，得到淺黃色固體(13.8g);m/zl95。方法33-46用合適的原料按照方法32的搡作制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>方法474-二甲基氛基甲基-5-三氟曱基-苯甲酸甲酯將4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(方法58;252mg,0,85mmol)、二甲胺(2.0M,在THF中；2ml,4mmol)和K2C03(235mg,1.70mmol)在MeCN(10ml)中的混合物在80°C攪拌4小時。過濾不均勻的混合物，用MeOH洗滌固體。減壓濃縮有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化得到72tng(41%)無'色油狀物。NMR:8.25(d,m)，8.20(s,1H)，7:95(d，1H),3.90(s,3H),3.60(s,2H)，2.18(s,6H);m/z261。方法484-二甲基氨基曱基-3-三氟曱基-苯甲酸用氬氧化鋰(22mg，0.919mmol)/H20(2ml)處理4-二曱基氨基甲基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(方法47;72mg,0Jmmol)在THF-MeOH-H20(3:1:1;5ml)中的溶液。將反應混合物在25GC攪拌12小時。減壓除去有機溶劑。NMR:13.00(s,br，1H)，8.45(d,1H),8.21(m,2H),4.50(s,2H)，2.73(s，6H);m/z247。方法495-氟代-間苯二甲酸使3-氟代-5-甲基-苯甲酸(2g，13mmol)和KMn04(8.22g,52mmol)溶于水(200ml)中，將反應混合物加熱回流12小時。然后用硅藻土過濾熱的反應混合物。使所得溶液冷卻至25GC，然后用HC1(濃)酸化。真空過濾收集所得固體得到2.4g(100°/。)。NMR:8,25(s,1H)，7.88(d,2H)。方法505-氟間苯二甲酸二甲酯將5-氟間苯二甲酸(方法49;1.3g,7.1mmol)在MeOH(30ml)中的溶液用疏酸(濃)(0.25ml)處理。然后使反應混合物回流12小時。減壓除去有機溶劑，然后將殘留物用NaHC03(sat)中和，用DCM提取。將有機溶劑用^aCl(sat)洗滌，用Na2S04(s)干燥，然后減壓濃縮，得到1.25g(83。/o)白色固體。NMR:8.42(s，1H),7.88(d,2H),3.90(s,6H)。方法513-氟代-5-羥基曱基-苯甲酸曱酯將5-氟間苯二甲酸二曱酯(方法50;301mg,1.42mmol)在THF(15ml)中的溶液在0。C用氫化鋁鋰(30mg,0.7mmol)處理。在250C將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用H20猝滅，用EtOAc提取。將有機溶劑用NaCl(sat)洗滌，用Na2S04(s)干燥，然后減壓濃縮。將殘留物用1SCO系統(己烷-EtO八c)柱層析純化得到(J20mg,50%)無色油狀物。NMR:780(s,1H),7.62(d,1H),7.31(d,1H)，4.76(s,2H),3.95(s，3H),1.85(s,br，1H)。方法523-氟代-5-甲磺酰基氣基甲基-苯曱酸甲酯將3-氟代-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯(方法51;120mg,0.65mmol)在DCM(5ml)中的溶液在0。C用甲磺酰氯(148mg,1.3mmol)和三乙胺(198mg,1,%mmol)處理。在25GC將反應混合物攪拌0.5小時。減壓除去有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化得到(166mg，97%)無色油狀物。NMR:7.79(s，1H)，7.17(d，1H)，7.26(d，1H)，5.19(s,2H)，3.87(s,3H),2.95(s,3H)。方法533-M曱基-5-氟代-苯曱酸甲酯用氰化鈉(19mg，0.38mmol)和18-冠-6(10mg)處理3-氟代-5-甲石黃酰基絲甲基-苯甲酸甲酯(方法52;50mg，0.19mmol)在MeCN(2ral)中的溶液。將反應混合物在65。C攪拌2小時。過濾不均勻的混合物，用DCM洗滌固體。減壓濃縮有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(己烷-￡10八0)柱層析純化得到(30mg,81,7%)無色油狀物。NMR:7.78(s,1H).7.65(d,1H),7.20(d,1H),3.90(s，3H),3.78(s,2H)。方法543-〖氰基-二曱基-甲基)-5-氟代-笨甲酸甲酯在氮氣下用氫化鈉(60%分散于礦物油中；1.05g，26.4mmol)處理3-氰基甲基-5-氟代-苯甲酸甲酉旨(方法53;1.7g,8.79mmol)在DMSO(50ml)中的溶液。使反應混合物冷卻至00C,滴加甲基碘(12.49g，5.49ml,87.9mmol)。將反應混合物25。C攪拌5小時；然后用1120猝天。然后用EtOAc提取反應混合物，將有機溶劑用NaCl(sat)洗滌，用Na2S04(S)干燥，然后減壓濃縮。將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化得到1.94g(100%)無色油狀物。NMR:7.82(s，1H),7.58(41H)，7.31(d,1H)，3.89(s,3H),1.70(s，6H)。方法553-(氱基-二甲基-甲基)-5-氟代-苯甲酸用H20(5ml)中的氫氧化鋰(633mg，26.4mmol)處理3-(氰基-二甲基_甲基)_5-氟代-苯曱酸甲酯(方法54;1.94g，8.79mraol)在THF-MeOH-H20(3:1:1;50ml)中的溶液。將反應混合物在25°C攪拌12小時。減壓除去有機溶劑，然后加入H20。用10。/oHCl酸化反應物，真空過濾收集所得固體，得到丄8g000。/o)白色固體。NMR:7.95(s,1H),7.68(d,1H)，7.41(d,1H),1.70(s,6H)。方法563-環丙基-5-氟苯甲酸用Pd(Ph3P)4(1.05g,0.92mraol,20瓜01%)處理甲苯"《20(25:1，31ml)中的3-溴代-5-氟代苯甲酸(1,00g,4.57mmol)、環丙基硼酸(U8g,13.71mmol，3.0equiv)和K3P04(7.76g,36.56ramol，8.0equiv),將反應混合物加熱至100°C12小時。將反應物用10。/oNaOH猝滅，用EtOAc提取。將水層用10%HC1酸化，用EtOAc提取。將有機溶劑用NaCl(sat)和Na2S04(S)干燥，減壓除去；m/zl81。方法574-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯用4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸(306mg,1.5mmol)在DMSO(5ml)中的溶液處理氫氧化鉀(84mg，1.5mmol)在DMSO中的漿料。將所得混合物攪拌15分鐘，用冰浴冷卻。加入甲基硤(426mg,3mmol)后，將混合物在25。C攪拌2小時。將反應混合物用水猝滅，用EtOAc提取。將有機溶劑用NaCl(sat)洗滌，用Na2S04(s)干燥，減壓濃縮，得到327mg(100。/。)。NMR:8.10(m，2H)，7.60(s,1H)，3.86(s,3H)，2.45(s,3H);m/z218。方法584-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯將4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(方法57;327mg,1.5mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(267mg，1.5mmol)和苯甲酰過氧化物(催化性)在CCL(10ml)中的混懸液加熱回流3小時。使反應混合物冷卻至25GC,用硅膠墊過濾。減壓除去有機溶劑，將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化得到252mg(56,5%)無色油狀物。NMR:7.70-8.25(m,3H),4.85(s,2H),3.91(s，3H);m/z297。方法592-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈將2-氟代-4-甲基吡啶(1.00g，9.00mmol)、2-甲基丙腈(2.48g，36rmnol)在甲苯(30ml)中的溶液用六甲基二硅基氨基鉀(13.5mmol)處理>使反應物回流l小時。將反應物用NH4Cl(sat)猝滅，用EtOAc提取。將有機溶劑用MgS04(s)干燥，減壓濃縮。將殘留物用ISCO系統(己烷-EtOAc)柱層析純化得到0.870g(60%)無色油狀物；m/z161。方法602-n-氰基-i-甲基乙基)異煙酸在60°C用KMn04(4.3g,27mmol)處理2-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈(方法59;0.870g,5.43mmol)的H20(15tnl)溶液。將反應物加熱回流2小時，然后用硅藻土過濾。加入1NHCl使pH調節至4，用EtOAc提取水相。將有機溶劑用MgS04(s)干燥和減壓濃縮。將殘留物用Isco系統(EtOAc-MeOH)柱層析純化得到0.700g(68%)白色固體;m/zl91。方法61用合適的原料按照方法60的操作制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>方法62N3-(7-甲氣基-喹唑啉4-基)-4-甲基-苯-1,3-二胺在25QC和氫氣下，將(7-曱氧基-喹唑啉-4-基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺(方法63;4.6g,14.8mmol)和10%Pd/C(500mg)在MeOH(200ml)中的混懸液攪拌12小時。將反應混合物用硅藻土過濾，減壓濃縮至5ml。將EtOAc(5ml)加入溶液內，真空過濾收集所得固體，得到2.5g(60.2。/。)黃色固體；m/z280。方法63(7-甲氯基-喹唑啉-4-基V(2-甲基-5-硝基-苯基V胺使4-氯代-7-甲氧基-喹唑啉(方法32;3.5g，18mmol)和2-甲基-5-確基-苯基胺(2.3g，15imnol)在異丙醇(150ml)中的混合物回流12小時。將反應混合物冷卻至25^,真空過濾收集所得沉淀物。將固體用醚洗滌，減壓干燥，得到4.6g(98.9。/。)淺黃色固體。NMR:11.55(s,br,1H),8,85(s,1H),8,75(41H),8.30(s,1H),8.20(d,1H),7.75(d,1H)，7.52(d,1H),7.30(s，1H),4,02(s,3H),2.40(s,3H);m/fe310.方法643-甲酰基-4-氣代丁酸乙酯將甲酸乙酯(IO.Og,367.9mmol)在無水乙醚中的溶液用氬化鈉(60%，在礦物油中)(1.8g，44.2mmol)處理。使反應混合物冷卻至(^C，加入3-乙氧基-3-甲氧基丙酸乙酯(7.0g,36.8mmol)。將反應混合物在0°C攪拌5小時，然后在25QC攪拌12小時。將反應混合物用冷H20猝滅，用乙醚提取。然后用10。/。HC1酸化水層，用DCM提取。將有機層用Na2S04千燥和減壓濃縮。直接使用粗產物(3.3g，57%),HNMR(300MHz):1.29(t,3H),4.24(q,2H),9.08(s,"2H)。方法65l-叔丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯用三乙胺(4653.3mmol)和鹽酸叔丁肼處理3-甲酖基-4-氧代丁酸乙酯(方法64;350mg,2.2mmol)在EtOH(5ml)中的溶液。將反應物在25°C攪拌12小時。減壓除去EtOH，使殘留物再溶于EtOAc中，用&0洗滌。將有機溶劑用Na2S04(S)千燥，減壓濃縮。將殘留物用Isco系統(5%MeOH/CH2Cl2)柱層析純化，得到327mg(76%)油狀物。HNMR(300羅z):1.29-1.35(m,3H),1.57(s，9H),4.25(q，2H),7.86(s,lH),8.20(s,1H)。方法66l-叔丁基-lH-吡唑-4-羧酸用LiOH(120mg,5.0nunol)處理l-叔丁基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(方法65;327mg,1.66mmol)在THF-MeOH-H20(3:1:1,8ml)中的溶液。將反應混合物在25DC攪拌12小時。將H20和EtOAc加入反應混合物內，用10。/。HC1酸化所得溶液。將有機溶劑用Na2S04(s)干燥，減壓濃縮，得到217mg(78%)。m/z168。方法675.7-二甲氣基-3H-會唑啉-4-酮用甲醇鈉(890mg,16.47mmol,3equiv)處理5,7-二氟代-3H-喹唑淋_4-酮(1g,5.49mmol)在無水DMF(15ml)中的混懸液。將反應混合物在25GC攪拌30分鐘，然后在90°C攪拌5小時。將反應混合物傾入10%氯化銨(100ml)中，真空過濾收集所得沉淀物，得到白色固體(U3g，訓0/。)。NMR(柳MHz,DMSO-d6):11,70(s,br,1H),7》0(s,1H),6.62(s,1H),6.50(s,1H),3.88(s，3H)，3.80(s,3H);m/z:206,方法683-氟代-5-異丙基苯甲酸在Parr氫化器中在45psi氬氣下將AcOH(10ml)中的3-環丙基-5-氟代苯甲酸(450mg,2.50mmol)和Pt02(20mg)振蕩3小時。用硅藻土過濾反應混合物，將所得濾液減壓濃縮，得到所需化合物(400mg,88%);m/zl81。方法69N-G-氨基4-甲基苯基V3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽使甲醇(20ml)中的N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(方法70)(3.7g,11.41mmol)和10%釔/碳(370mg)在40psiH2下振蕩3小時。然后用硅藻土過濾反應混合物，減壓除去溶劑。將殘留物吸收在30ml4NHCl/二氧六環中，減壓除去溶劑，得到標題化合物(3.66g,97%)。m/z295。方法70N-(4-甲基-3-硝基苯基V3三氟甲基)苯甲酰胺將10ml無水DCM中的3-(三氟曱基)苯甲酰氯(2.70g，12.95nunol)加入DCM(65ml)中的4-甲基-3-硝基苯胺(1.9&12.95mmol)和TEA(5.4ml，38.85mmol)內，將反應混合物在25QC攪拌1小時。將所得混合物用INHC1、水和鹽水洗滌。千燥有機提取物，減壓除去溶劑，得到呈淡黃色固體的標題化合物(3.70g，88。/。)。m/z.325.權利要求1.一種式(I)化合物其中環A是苯基或5-或6-元雜芳基；其中如果所述雜芳基包含-NH-部分，則氮可被選自R5的基團任選取代；R1是碳上的取代基，選自鹵代、硝基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳環基或連碳雜環基；其中R1可在碳上被一個或多個R8任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R9的基團任選取代；n選自1-4；其中R1的值可以相同或不同；R2選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳環基-R10-或雜環基-R11-；其中R2可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R13的基團任選取代；R3和R4是碳上的取代基，獨立選自氫、鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R4可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R17的基團任選取代；m選自0-4；其中R4的值可以相同或不同；R8和R12獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳環基-R18-或雜環基-R19-；其中R8和R12相互獨立地可在碳上被一個或多個R20任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R21的基團任選取代；R16選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳環基-R22-或雜環基-R23-；其中R16可在碳上被一個或多個R24任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R25的基團任選取代；R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22和R23獨立選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30獨立選自氫或C1-6烷基，s是0-2；R5、R9、R13、R17、R21和R25獨立選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；R20和R24獨立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、甲基、乙基、羥基甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；或其藥學上可接受的鹽；前提是所述化合物不是N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。2.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A是苯基或5-或6-元雜芳基；其中如果所述雜芳基包含-NH-部分，則氮可被選自RS的基團任選取代；其中W是Cw烷基。3.權利要求1或權利要求2的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R是碳上的取代基，選自鹵代、C!-6烷恭、其中a是2的Cw烷基S(0)a、N,N-(Q.6烷基)2氨磺酰基、碳環基或連碳雜環基；其中R"可在碳上被一個或多個RS任選取代；其中R8選自卣代、氰基或N,N-(C"6烷基)2氨基。4.權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n選自l或2;其中R1的值可以相同或不同。5.權利要求1-4中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中尺3和114是碳上的取代基，獨立選自氫、鹵代、硝基、羥基、氨基、羧基、Cw烷基和Cw烷氧基;其中R"可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中R's選自鹵代、tt、Cw烷lt&、N，N-(C"烷基)2絲、C,-6烷氧羰基氨基、碳環基-R^-或雜環基-R"-;其中R"可在碳上被一個或多個R"任選取代；其中如果所述雜環基包含-NH-部分，則氮可被選自R"的基團任逸取代；R22和R23獨立選自直接鍵和-O-;R"選自C^烷基和Cw烷氧羰基；R24是羥曱基。6.權利要求l-5中任一項要求的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m選自0-2;其中W的值可以相同或不同。7.—種式(I)化合物其中環A是苯基、噻吩-2-基、l-叔丁基-lH-吡唑-4-基、l-叔丁基-lH-吡唑-5-基或吡啶-4-基；W是碳上的取代基，選自氟代、氯代、甲基、三氟甲基、1-甲基-l-氰基乙基、1-氰基環丁基、4-氰基-2，3,5,6-四氫吡喃4-基、丙基、異丙基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲基和環丙基；n選自l或2;其中W的值可以相同或不同；R2是氫;.W和W;l^友上的取代基，獨立選自氫、氟代、氯代、溴代、硝基、羥基、M、羧基、甲基、甲氧基、芐基氧基、3-氨基丙氧基、3一嗎啉代丙氧基、2-甲氧基乙M、l-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、哌啶-3-基甲氧基、氮雜環丁烷-2-基甲氧基、1-叔丁絲羰基氮雜環丁烷-2-基甲氧基、氮雜環丁烷-3-基曱氡基、1-叔丁氧基羰基氮雜環丁烷-3-基曱氡基、吡咯烷-2-基曱氣基、1-叔丁氣基羰基吡咯烷-2-基曱氧基、吡咯烷-3-基氣基、l-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基、2-(2-羥基甲基吡咯烷小基)乙氧基、3-(2-羥基甲基吡咯烷-l-基)丙氡基、3-二甲基氨基丙氣基、三氟甲基、丙t基、異丙氧基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、3-溴代丙氧基、l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基和l-(叔丁氧基^J0哌啶-3-基曱氧基；m選自0-2;其中W的值可以相同或不同；或其藥學上可接受的鹽；前提是所述化合物不是N-(3-[(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基)-M三氟甲基)苯甲酰胺。8.—種式(I)化合物0)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>選自3-(氰基-二甲基-曱基)-N-[3-(7.甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯曱酰胺；-3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代->1-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)_4-甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-氟代-仏{3-[(7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺；3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(5,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基>4-甲基-苯基]-苯甲酰胺；3-(卜氰基小甲基乙基)-N-P-[(7-異丙氧基喹唑啉-4-基)絲]-4-甲基苯基}苯甲酰胺；N-(3-[6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基苯基卜3-氟代-5-異丙基苯甲酰胺；2-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-異煙酰胺；3-(氰基-二甲基-曱基)-N-(3-[7-(3-二甲基M-丙氧基)-喹唑啉-4-基MM-甲基-苯基}-苯甲酰胺；4-二甲基氨基甲基-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺;.和3-(氰基-二曱基-甲基)-N-[3-(7-甲基-喹唑啉-4-基氨基)斗甲基-苯基]-苯甲酰胺；或其藥學上可接受的鹽。8.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>9.制備權利要求l的式(IM乜合物或其藥學上可接受的鹽的方法，除非另外指明，否則其中的變量如權利要求1限定，所述方法包括方法ayf吏式(n)的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>與式(m)的酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其活化酸衍生物反應；方法b)使式(IV)的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(IV)與式O0的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(V)反應，其中L是可置換基團；方法c)使式(VI)的胺反應，然后如果需要i)將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>ii)脫除任何保護基團；.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>iii)形成藥學上可接受的鹽。10.—種藥用組合物，所迷藥用組合物包含權利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或栽體。11.作為藥物使用的權利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。12.權利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生B-Raf抑制作用的藥物中的用途。13.權利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的用途。14.權利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤。15.—種在需要這樣治療的溫血動物如人中產生B-Raf抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。16.—種在需要這樣治療的溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。17.—種在需要這樣治療的溫血動物如人中治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴惡性腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。18.—種用于在溫血動物如人中產生B-Raf抑制作用的藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1-8中任一項約式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或栽體。19.一種用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求卜8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或栽體。20.—種用于在溫血動物如人中治療黑素瘤、乳頭狀曱狀腺瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巳惡性腫瘤、肝、腎、.膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卯巢的原發和復發性實體瘤的藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具備BRaf抑制活性從而有助于其抗癌活性，因此可用于治療人或動物體的方法。本發明還涉及制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥用組合物及其在制備用于在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的用途。文檔編號A61K31/517GK101341133SQ200680048438公開日2009年1月7日申請日期2006年12月19日優先權日2005年12月22日發明者B·阿奎拉,J·埃朱薩錢,P·利恩,T·龐茨,鄭曉蘭申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司