專利名稱：：經過薄膜包衣的和/或經過制粒的含鈣化合物及其在藥物組合物中的用途的制作方法
技術領域：
：本發明公開了用水溶性物質聚合物至少部分進行薄膜包衣和/或制粒的含鈣化合物，以及該經過包衣的化合物在藥物組合物中的用途。已經證明該至少部分經過薄膜包衣的和/或經過制粒的含鈣化合物適于制備具有極高的元素鈣載荷和使用方便的小尺寸的片劑。
背景技術：
：目前的鈣作為待口服的增補劑或醫藥特性產品的給藥的通常特征在于，除了不被消費者接受的不利之外，還存在許多缺陷或次品加工性。鈣最通常以其碳酸鈣的形式被給藥，因為該鹽含有較高的鈣載荷。通常，在一個劑量中給藥與1250mg的碳酸鈣相當的500mg的C^+。將1250mg的碳酸鈣引入到待吞咽的片劑中不提供良好的給藥形式，因為該片劑體積大并且不易吞咽。使用越來越多的含碳酸鈣的劑型是"咀嚼片劑"，因為該劑型的存在為患者提供更加適口的選擇。另外的改進是熔融片劑(meltformulation),其在口內無需借助于咀嚼而迅速分散。然而，由于許多原因，咀嚼片和熔融片劑具有次品加工性和與不被消費者接受的不利有關的問題。由于希望高含量的碳酸鈣，通常必須引入大量的賦形劑，目的是實現令人滿意的聚結以產生顆粒狀物以及隨后的令人滿意的形成片劑的壓縮性。還引入相當高比例的賦形劑如水溶性填料的另一個原因的是為了實現在口內迅速分散而不粘住牙齒的適口性劑型。這提供了體積相當大的片劑，使得患者或消費者難以攝入。咀嚼片存在的另一個缺點是它們通常含有具有相當吸濕性的水溶性填料。因此這些片劑當在潮濕條件下保存時帶來穩定性問題。這一問題要求需要不必要的包裝，以保護該片劑免受濕氣的影響，這樣做增加了產品成本。另外，需要生產為患者提供相對于片劑給藥的可供選擇的劑型。老年人和青年人較通常地喜歡在水中容易分散從而形成飲料的劑型。因此需要"多功能"型劑型，該劑型可被咀嚼，在水中分散，或者其僅在口內融化。還需要生產具有多功能性質的小型和致密的鈣劑型的合理的和工業化方法，其不需要使用成本高的賦形劑或不需要使用成本高的包裝材料。在藥物生產領域通過多種生產方法可制備顆粒物質或粒狀材料，所述方法包括高速混合、干法制粒或壓實、擠出、噴霧干燥和流化床工藝。藥物生產領域中最常用的制粒方法是通過在流化床中高速混合或高剪切混合并隨后干燥潮濕的顆粒狀物進行。該方法生成適合制備具有高密度的小型片劑的密集顆粒狀物。流化床制粒法很少被使用，因為其過程較復雜并且在投資、工藝批準和運行成本方面成本高。流化床制粒法生成不太密集的顆粒狀物，這在要生產待吞咽的普通片劑時是不希望的。,丐的可咀嚼產品的成功配制要求非常專業化的原料，并且最重要的是要求非常精密的生產過程。已經在NycomedPharmaAS的歐洲專利申請公開1128815中表明了用于鈣咀嚼片的原料以及精選生產方法的組合的決定性特征的重要性。該文獻描述了一種可降低含碳酸鈣的咀嚼片的不希望的大體積的方法。通過精心選擇碳酸鈣源的物理性質以及流化床制粒和干燥過程實現了片劑尺寸的減小。對于碳酸鈣的優選質量，發現平均粒度和比表面積的最佳窗分別是3到40|am和0.1到1.2m2/g。為了實現令人滿意的在口中的咀嚼性和分散性，粒度范圍的選擇特別重要，而為了在流化床中的制粒和干燥階段期間實現有效的和較短的處理時間，比表面積是重要的。流化床制粒步驟導致粘合劑的分布非常均一，這又導致片劑當被咀嚼時迅速分散，并且還導致在壓片步驟期間很好的固結性質。最后這一性質對于高速壓片機的生產能力非常重要，從而確保最大產量和對制片工具的清潔和維護的最小需要量。然而，使用流化床制粒和干燥帶來了一些尚未解決的問題。這些問題與流化床顆粒狀物的組成的靈活性以及在進行批量生產期間的工藝問題這兩方面有關。在下節中提出了制劑問題和工藝問題。通過降低賦形劑的量以設法制造更致密的鈣咀嚼制劑被證明是困難的，因為不能令人滿意的聚結形成含太多細粒材料的顆粒狀物。同樣地，隨后的片劑壓縮已被發現是困難的，因為不充分的片劑性質得到具有不令人滿意的很高百分率的易碎性的非內聚性片劑。賦形劑水平的降低還降低了咀嚼片劑的感官性質，導致顧客或患者的接受性降低。常見的工藝問題是粉末或顆粒狀物粘住流化床設備的內部零件，噴頭和空氣過濾器。另一個問題是細粉粒子位于產品篩下方的下側壓力通風系統內，在該系統內進口空氣進入流化床。除了粉末層在膨脹室內逐漸沉積之外，這還需要經常清理。在批料配制鈣顆粒狀物期間，在制粒步驟結束和干燥步驟開始之間確保滿意的流化性方面存在問題。特別是在除濕能力受限的夏季，存在干燥不充分和在產品容器中結塊的問題。這給顆粒狀物批料造成顯著問題，就太高的含水量而言不符合技術要求。WarnerLambertCompany的美國專禾廿5,939,091:"Methodformakingfast-melttablets"公開了生產快速崩解和快速融化的含碳酸鈣的片劑的組合物和方法。該專利明確使用密度為0.3g/ml到約0.55g/ml的低密度堿金屬，因為這些質量在噴霧干燥或壓實之后可被壓縮成片劑，該片劑具有低密度并且在口腔內和牙齒感覺中表現出迅速崩解。用基于0.85g/ml的更致密質量的碳酸鈣生產的片劑據述不產生可接受的口感。然而，美國5,939,091沒有描述在高碳酸鈣載荷下迅速崩解的組合物，并且因此沒有得到就生產迅速崩解和良好感官性質的小型致密片劑而言的溶液。PurdueResearchFoundation的WO2004/047810Al，"Mannose-basedfastdissolvingtablets"對用于制備快速溶出、快速崩解或快速融化的片劑的現有技術和專利進行了綜述。其在下表列出了在制備快速溶出片劑中使用的技術1冷凍干燥2模制3升華4直接壓片優點幾秒內溶出制片壓力低不需要制片壓力機械強度高，成本低缺點非常易碎，昂貴機械強度差使用揮發性物質崩解緩慢WO2004/047810Al公開了使用甘露糖生產快速崩解片劑的方法，包括將甘露糖和藥物粉末混合物第一次壓縮得到具有極低機械強度的片劑，和將該易碎性片劑暴露于水蒸氣或高濕度下以建立液體橋連，并且隨后對片劑干燥得到具有40牛頓的高機械強度的片劑。MerckPatentGesellschaft的US6,149,941:"Tasteofactivepharmaceuticalingredients"公開了改進含有一種或多種活性成分的固體劑型的味覺的方法。該方法包括將活性物質和至少一種多元醇進行共同千燥，其中所述活性物質和多元醇溶解或分散在水相中，然后開始在噴霧干燥設備中或在流化床設備內進行噴霧干燥。該專利另外公開了如甘露醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇和木糖醇的多元醇的壓片行為差，導致片劑硬度低，片劑剝落和非常易碎。另一方面發現山梨醇得到的片劑具有很好的片劑硬度，并且該片劑具有特別光滑的表面。在得自該專利的實施例的組合物中使用10到33%范圍內的山梨醇得到的片劑具有就味覺和咀嚼性方面的改進的感官性。因此，現有技術暗示了含有碳酸鈣的致密片劑不能得到在口腔內迅速崩解并具有可接受的口感的片劑。現有技術還指出當配制咀嚼片時重要的是選擇具有良好成型性質的多元醇如山梨醇。另外，據說生產具有快速崩解或快速融化性質的片劑的技術和方法通常是麻煩的和成本高的，其中不能使用常規的藥物工藝流水作業線設備。快速融化制劑還通常表現出不利的特征，如使用高比例的賦形劑，吸濕，和非常不易碎，對濕氣不穩定。因此，需要生產具有以下性質的改進的含鈣化合物的固體劑型和口服劑型高鈣載荷以生產小型致密片劑。快速崩解或快速熔化性質。良好的感官性質。多功能性質，其中片劑可被咀嚼，在口內融化，和溶在一杯水中以作為液體劑型被攝入。良好的片劑壓縮特性以得到具有極高機械強度的片劑。可經得起來自環境的標準濕度挑戰的穩固的片劑。使用標準的藥物設備和較短的加工時間。發明概述本發明提供了這種改進的組合物。本發明基于以下發現當包含水溶性物質和聚合物的水溶性薄膜至少部分地施用于含鈣化合物上時，僅僅需要少量的賦形劑，即可用于生產例如具有適當的性質如上述性質的片劑。另外，有可能獲得尺寸相對較小并含有96%W/W或更高的含鈣化合物的片劑；值得注意的是，可獲得約97%W/W的含轉化合物含量。因此，使用一定量的賦形劑，其已被減少到片重的約2-16.6%的水平，可生產具有優異的感官性質的鈣咀嚼片劑。含有與1250mg碳酸鈣相當的500mgCa"的咀嚼制劑和融化制劑的片重為1290至U1500mg，片劑直徑為13到15mm。由于發生了令人驚訝的協同效應，其導致使用少量的細粒材料即可快速聚結并且在隨后的壓片步驟中導致在較低制片壓力下生產具有很好內聚性的片劑，實現了本發明。通過施用含水溶性物質和聚合物的組合物到含鈣化合物上以獲得在含鈣化合物上至少部分地覆蓋水溶性薄膜而實現這一協同效應。不束縛于理論，在隨后的壓片步驟中可塑性也是重要的，目的是確保良好的內聚性。另外，在組合物中包含的固體組分必須是水溶性的，即，所述聚合物必須可溶于水。因此，在單獨方面，本發明涉及至少部分經過薄膜包衣的含f丐化合物，其中含鈣化合物是粒子和/或晶體形式，其至少部分地具有水溶性薄膜包衣，該包衣具有粘合性。本發明還涉及制備至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物的方法，該方法包括施用含一種或多種聚合物的包衣組合物到含鈣化合物上。另外，本發明涉及許多的組合物，值得注意的是片劑組合物，其具有一種或多種上述特征，優選具有所有上述特征。因此，在另外方面，本發明涉及包含本文所述的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物以及一種或多種可藥用賦形劑的組合物。另外，本發明涉及制備該組合物的方法，該方法包括將一種或多種可藥用賦形劑與至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物混合。還在其它方面，本發明涉及改進含鈣化合物的味覺的方法，該方法包括施用含一種或多種水溶性物質和聚合物的薄膜包衣到粒子和/或晶體形式的含鈣化合物上從而獲得本文所述的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物。有時候，根據生產方法的不同而異，可能很難判斷含鈣化合物上包衣的程度。然而，包衣過程還是制粒過程，因此，在另一方面，本發明涉及己經用含水溶性物質和聚合物的制粒組合物進行制粒的經過制粒的含鈣化合物。包衣是指全部和部分包覆碳酸鈣晶體的表面，其發生在流化床噴霧制粒機中的包衣和聚結過程的開始。組合的聚合物型粘合劑和水溶性填料的全部和部分包覆導致發生迅速的聚結或制粒。隨后施用制粒和包衣液，于是將對要接受更廣泛包衣的粒子的表面進行進一步的包衣。然而，同時還發生粉末和細粒與最初粒子的表面的進一步結合。因此，生產方法是聚結和包衣過程的組合，其中初始粒子或晶體接受全部和部分包衣，然后將包衣粒子聚結，然后對該粒子進一步包衣。當本發明的鈣熔化片劑暴露于液相環境下時，很顯然初始粒子非常迅速地分散。就包衣方面描述的所有細節和特點對于顆粒狀物方面的施用加以必要的變更，參見權利要求。在特定實施方案中，本發明提供致密的鈣咀嚼組合物，其在低賦形劑水平下在口內立即分散，并具有多功能性質；咀嚼片劑；可吞咽片劑；熔化片劑和水可分散制劑。在特定實施方案中，該組合物包含以下組分(a)表面積為0.1到1.5的m2/g的含鈣化合物(CC);(b)水溶性物質和具有粘合性的聚合物的組合；組合物的制備如下.-(c)將合并的水溶性物質和聚合物溶解得到制粒和包衣液。(d)在流化床設備內施用該制粒和包衣液到含鈣化合物的流化床上，禾口(e)任選地將獲得的顆粒狀物與其它賦形劑混合并將其壓縮成咀嚼片和融化片。流化床制粒步驟形成含鈣化合物的個別包衣粒子或晶體的粒子或團塊。還觀察了包衣層可在包繞單個顆粒或晶體的薄膜內包括或固定含鈣化合物的細粒材料級份。在優選方案中，得到的咀嚼片以如下性質為特征*在1.4到1.9g/cmS范圍內的表觀片劑密度的致密片劑。，多功能快速熔化片劑，其可被咀嚼或被吞咽，在口內無需咀嚼在60秒內迅速分散，在一杯自來水中在180秒內分散。在本文使用流化床技術的實施例中所示的特定實施方案中，可生產在口內無需咀嚼在30秒內迅速分散并且在一杯自來水中在60秒內分散的融化片劑。片劑含有高達片重的96%或97%的高活性成分載荷。在6到46kN的較低制片壓力下生產片劑。在特定實施方案中，制片壓力可低至6到20-25kN，或者甚至低至6到16kN。施用的壓力還根據采用的壓片機和是否以中試規模生產的不同而異。片劑堅固，具有低于2%的易碎性并且可經得起普通的包裝機器。片劑組合物不需要高成本的專門賦形劑。可在現有的和常用的生產和包裝設備上生產片劑。片劑不吸濕。可預期片劑不需要專門的包裝保護。加工時間短并且片劑可以很低的成本生產。將水溶性物質和具有粘合性的聚合物的組合的新的制劑原則還在流化床過程中帶來包括以下的加工優點較短的加工時間，較少產生細粒，減少細粉與產品容器和膨脹室內側的粘著，可減少在下方壓力通風系統內細粉由于更快聚結速度的積聚。還令人驚訝地發現，可通過小心地控制聚合物的含量和在制粒步驟期間采用的制粒液的量，至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物的平均粒度在較寬的粒度范圍內有效地改變。另外，令人驚訝地發現，當施用具有不同的物理性質如比表面積、粒徑/分布和顆粒形狀的不同的鈣源時，新的制劑原則對于工藝難題以及含水量的變化以及顆粒狀物的粒徑/分布敏感性較低。發明的詳細說明如上所述，需要改進的包含含鈣化合物的劑型，從而制備這些較小的更適口的劑型，以及就劑型攝入方面而言引入靈活性。還需要建立合理的和節約成本并釆用標準的藥物工藝流水作業線設備的生產方法。本發明基于有可能用水溶性物質和聚合物的組合至少部分地包覆含鈣化合的發現。這種包衣似乎是非常有利的，因為其以在生產最終產品中通常使用的填料和味道改進劑的量可被降低而不導致鈣產品具有較差的感官性質的方式至少部分地包封含鈣化合物。至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物或含鈣組合或組合物因此，在一個方面，本發明涉及至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中該含鈣化合物為粒子和/或晶體形式，其至少部分地具有水溶性薄膜包衣。據信，為了獲得所需效果，即，為了獲得由至少6人組成的專家品評小組檢驗時具有可接受的感官性質的組合物和/或為了獲得具有極高的鈣載荷和使用方便的小尺寸的片劑時，沒有必要將含鈣化合物的整個可獲得表面積包覆。為了獲得預期效果，預期含鈣化合物的表面積的至少50%，諸如例如至少約60%，至少約70%,至少約75%，至少約80%,至少約90%，至少約95%，至少約99%，或100%被薄膜包衣包覆。包覆含轉化合物的薄膜可為連續膜，即，實質上包覆含鈣化合物的外表面的薄膜。為了判斷含鈣化合物的表面被薄膜包衣包覆的程度，有可能研究包衣化合物的SEM圖。還可使用其它方法，如ESEM(環境掃描電子顯微術)，X射線光電子光譜學，TOF-SIMS(飛行時間二級離子質譜法)等。如上所述，重要的是包衣程度足夠用于特定目的，因此，使用以下試驗評價包衣的施用程度是否足夠。通過以下制備片劑i)將至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物與諸如例如硬脂酸鎂的潤滑劑混合得到其中至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物的濃度是99.5%w/w的混合物，和ii)將如此獲得的混合物壓縮成片劑。使獲得片劑經歷本文所述的"懸掛片劑"方法，并且觀察到的逃逸時間(sliptime)應當為至多3分鐘，諸如至多2分鐘，至多1分鐘，至多45秒或至多30秒。當終產品是熔化片劑或咀嚼片劑時上述試驗特別相關。另外，當薄膜包衣在流化床設備中進行時上述試驗特別適用。或者，通過以下制備片劑i)將至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物與糖醇諸如例如木糖醇和潤滑劑諸如例如硬脂酸鎂混合，獲得其中至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物的濃度為至少80%w/w、糖醇的濃度為至多19.5%w/w，和潤滑劑的濃度為至多2%的混合物，和ii)將如此獲得的混合物壓縮成片劑，使獲得的片劑經歷由專家試驗小組進行的感官試驗，其發現片劑的感官性質是可接受的。然而，包衣過程實際上是包衣過程和聚結過程的組合，即，使用具有良好粘合性和/或片劑固結性的水溶性高的薄膜對含鈣化合物進行包衣和聚結。因此，藥物方法，其可采用例如在5到40(im范圍內的小尺寸的個別晶體或粒子的包衣和聚結，可用在本發明中。因此，預計其它的制粒法或包衣法同樣適用(參見本文實施例)，諸如例如其它的濕法或融化制粒法或其它的包衣法諸如噴霧包衣法或熔化包衣法。聚結和包衣設備包括具有頂部、底部或正切噴霧的分批和連續式流化床，如得自Glatt、Aeromatic和Heinen的系統，水平和垂直高強力混合器，如Fielder或Diosna，連續攪拌機如得自Hosokawa的Schugi，擠出機如雙螺桿擠出機，或噴霧干燥設備與得自例如Niro或Anhydro的內部或二次流化床單元結合。聚結，又稱作制粒，是使粒子集合形成更大聚結體(所謂的團塊或顆粒)的方法，其中原始粒子仍然是可分辨的。在濕法聚結中，該過程通過制粒液變得更為方便。液體通過濕狀態下的毛細管力和粘性力的組合使粒子結合。在隨后的干燥過程中形成更持久的結合。聚結的目的是改進粉末流速和操作，減少塵污，固定混合物，并從而防止API(活性成分)分離。聚結體的強度根據在干燥期間形成的結合強度的不同而異。結合強度可通過向制粒液中添加聚合物得以改進，其還可改進片劑性質。然而，向制粒液添加聚合物可導致崩解時間延長，片劑固化，熔化性質降低等。可使用例如高剪切混合器，尤其是SchugiFlexO-Mix制粒機和流化床設備進行濕法聚結。流化床流化床制粒和干燥在流化床噴霧制粒機中進行，該流化床噴霧制粒機由產品容器和用于使要進行制粒的粉末混合物流化的膨脹室組成。粉末混合物停留在位于產品容器底部的產品篩上，并且被流化床噴霧制粒機出口側上的排氣濾器限制以防止從膨脹室泄漏。粉末流化所需的氣流通過安裝在該單元頂部內的吸風機生成。用于流化的空氣被位于該設備空氣進口內的空氣加熱器加熱到所需溫度。粉末混合物通過足夠風量被流化，并且將制粒液通過由許多雙嘴組成的噴霧器霧化成細小霧滴。噴霧器可將制粒液的霧化噴霧對流添加到由"頂部噴霧"表示的震動粒子上，或者并流添加由"底部噴霧"表示的震動床上。濕粒子通過粒子-粒子接觸經歷聚集或制粒。在完成適當的聚結之后，中斷噴霧操作，將物質干燥并從該單元卸出。通過調整決定性的制劑特征和流化床法的工藝參數，有可能對粉末混合物中的單個粒子進行聚結，速溶化或包衣。高剪切混合器在這類設備中，粒子通過以高速旋轉的葉輪處于運動狀態。其還含有打碎較大聚結體的切碎機。通過從頂端傾入、泵入或噴霧添加粘合劑液體。在高剪切混和器中的濕法聚結通常包括5-6個階段首先將物質干法混合，然后在混合期間添加液體。然后將濕物質進行濕法聚結造粒。之后，將粒子(濕法過篩)，干燥并再次過篩。Schugi:典型的SchugiFlex-O-Mix制粒機過程包括以下一般步驟。通過重力將干產品料供給圓柱形室的頂部，該圓柱形室包含附帶刀片的旋轉內軸(約1000-4400RPM)。當干產品料進入該室時，通過霧化將制粒液引入到粉末上。干粉末料和制粒液劇烈和緊密混合，使粒子碰撞和隨后的粒子生長。Schugi圓柱形室的壁由撓性物質組成，使得在操作該設備期間可以周期地擠壓該室引起粉末集結以移位。然后立刻將粒子進料到干燥機中以除去過多水分。薄膜包含水溶性物質和聚合物，特別是聚合物型水溶性物質。艮口，聚合物具有粘合性，其可用在包衣過程中因為還能夠形成聚結體以提供顆粒狀物。聚合物的水溶解度為約10mg/ml或更高，諸如例如約25mg/ml或更高，約50mg/ml或更高，約75mg/ml或更高，約100mg/ml或更高，約150mg/ml或更高，約200mg/ml或更高，約250mg/ml或更高，或約300mg/ml或更高。包衣中的水溶性物質是重要的，因為其賦予包衣以水溶性，并且基于本發明的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物的片劑所觀察到的促進快速崩解和/或溶出。一種或多種水溶性物質的水溶解度為約10mg/ml或更高，諸如例如，約25mg/ml或更高，約50tng/ml或更高，約75mg/ml或更高，或約100mg/ml或更高。下表給出本發明使用的水溶性物質(還稱為水溶性填料)的水溶解度。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>一般地，水溶性添加劑的溶解度大于1g/100ml。用于本發明的適當的水溶性物質的例子是多元醇和碳水化合物，及其混合物。適當的水溶性物質的其它例子是有機酸，可藥用的有機酸鹽，包括堿金屬鹽和堿土金屬鹽(例如碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、富馬酸等等；在使用檸檬酸和抗壞血酸鈉的實施例中舉例說明)、氨基酸(例如甘氨酸)，無機鹽，包括氯化鈉等。通常，多元醇是糖醇。在特定實施方案中，糖醇選自木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、肌醇、異麥芽酮糖醇、異麥芽酮糖，及其混合物。水溶性物質還可是選自單糖、二糖、低聚糖、多糖、及其混合物的碳水化合物。用于本發明的適當的單糖的例子是葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、及其混合物。用于本發明的適當的二糖的例子是乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、塔格糖、及其混合物。以及用于本發明的適當的低聚糖和多糖的例子是葡萄糖、低聚果糖、環糊精、麥芽糖糊精、及其混合物。通常，至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物中的水溶性物質的濃度為0.1%w/w到約50%w/w，諸如例如0.5%w/w到約50%w/w，0.75%w/w到約50%w/w，約l%w/w到約40%w/w，約1.5%w/w到約30%w/w，或約2°/。到約20%w/w。在特定實施方案中，至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物中的水溶性物質的濃度可處在低濃度范圍內，例如約0.1。/。w/w到約10%w/w，諸如例如，約0.5%w/w到約10%w/w，約l%w/w到約10%w/w，或約2%w/w到約5%w/w。如上所述，用于含鈣化合物包衣中的聚合物必須具有良好的粘合性和/或片劑固結性。這些性質在獲得的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物的進一步生產中，特別是在片劑生產中具有重要作用。良好的粘合性和/或片劑固結性還可是可塑性。這些性質使得有可能實質上避免薄膜包衣的破損或其它破壞，因此，通過薄膜包衣獲得的性質還可存在于終產品中。另外，如果聚合物具有粘合性并從而能夠使含鈣化合物(任選地與一種或多種可藥用賦形劑一起)聚結是有利的。這些具有粘合性的聚合物的例子在可藥用粘合劑中被發現。因此，在特定實施方案中，聚合物是可藥用粘合劑。聚合物可選自不同種類的聚維酮、共聚維酮、纖維素型聚合物、菊粉和低聚糖、高分子量多糖和淀粉。特定例子還可在標題為"可藥用賦形劑"中以及在本文實施例中找到。適用于本發明的可藥用粘合劑的例子是聚維酮類，包括K-90,K-30,K-25，K-17禾卩K-12;共聚維酮；聚乙二醇-聚乙烯醇(例如KollicoatIR)，瓊脂；明膠；阿拉伯樹膠；海藻酸鹽或酯，包括海藻酸鈉和聚乙二醇海藻酸鹽；淀粉或改性淀粉，包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、預膠化淀粉；碳水化合物，包括菊粉、聚糊精、糊精、麥芽糖糊精；纖維素和纖維素衍生物，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素、纖維素衍生物如低取代的羥丙基纖維素，及其混合物。至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物中使用的聚合物的濃度可根據所用的特定聚合物的不同而異。通常，該濃度為約0.09%到約10%w/w，如約0.2%到約10%w/w，約0.5到約5%w/w。含鈣化合物選自碳酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、包括磷酸三鈣的磷酸鈣、葡萄糖酸鈣、雙(氨基乙酸)鈣、馬來酸檸檬酸鈣、包括其溶劑合物的羥磷灰石、及其混合物。在特定實施方案中，含鈣化合物是碳酸鈣或磷酸鈣(包括磷酸二鈣和磷酸三鈣)，或其混合物。特別感興趣的是碳酸鈣。使用的含鈣化合物的比表面積是感興趣的，特別是在其中流化床制粒參與生產過程中的情況下。因此，在此情況下，含鈣化合物諸如例如碳酸鈣的比表面積為約0.1到約3m2/g，諸如例如約0.1到約2.75m2/g，約0.1到約2.5m2/g，約0.1到約2m2/g，約0.1到約1.8m2/g，約0.1到約1.5m2/g，約0.1到約1.6m2/g，約0.1到約1.4m2/g或約0.1到約1.3m2/g。關于碳酸鈣，其比表面積一般為約O.l到約1.2m2/g。如前文所述，普遍認為含鈣化合物的粒徑對于最終產品的感官性質特別重要。因此，在特定實施方案中，含鈣化合物諸如例如碳酸鈣的平均粒度為約O.ljim到約100fim，如約O.lfim到約80|nm，約0.5jam到約60(im，約1pirn到約50jum，或約2jim到約40pm。在另外的實施方案中，碳酸鈣的平均粒度為約3到約40pm。本文的實施例證明了當水溶性物質是木糖醇并且聚合物是聚維酮或共聚維酮或其混合物時獲得特別合適的包衣。另外，在特定實施方案中，包衣實質上含有水溶性物質(特別是糖醇)以及聚合物(特別是聚乙烯吡咯垸酮)。至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物可與一種或多種諸如治療活性物質和/或營養物的活性物質組合。特別感興趣的是其中至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物與維生素的組合的組合物，其中所述維生素為諸如例如維生素D,包括維生素D2和D3，維生素B或維生素K，及其衍生物。在本發明的另一方面，將薄膜包衣施用于含鈣化合物和一種或多種另外物質的組合。一種或多種另外物質可以是諸如上面提及的那些的其它活性物質，或者其還可是一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑。從本文實施例可見，本發明的特定實施方案是包括含鈣化合物和一種或多種諸如前文提及的多元醇的至少部分經過薄膜包衣的組合物。另外，諸如一種或多種調味劑，掩味劑，感覺改進劑，酸化劑，包括人工甜味劑和高強度甜味劑(intensesweetener)的甜味劑還可存在于至少部分地具有薄膜包衣的組合物中。通常，在至少部分經過薄膜包衣的組合物中的另外物質的存在濃度為至多約20。/ow/w，諸如例如至多約15%w/w，至多約10%w/w，至多約7.5%w/w，至多約5%w/w，或為約0.5到約5%w/w。關于人工甜味劑，其濃度通常較低，諸如至多約l%w/w，或至多約0.01%w/w。換句話說，含鈣化合物占至少部分經過薄膜包衣的組合物的至少80%w/w，諸如至少85%w/w或至少約90%w/w。在特定實施方案中，本發明的至少部分經過薄膜包衣的組合另外包括一種或多種可藥用賦形劑。除了組合物可能包括以上物質以及至少部分地具有薄膜包衣的含鈣化合物之外，還可將這些物質添加到包衣組合物中。在此情況下，薄膜包衣還含有這些物質。為此目的，在本文一些實施例中使用了三氯蔗糖作為高強度甜味劑的例子，在包衣過程例如在流化床之前，將其溶于薄膜包衣組合物(該薄膜包衣組合物與制粒液相同)。可被添加到制粒和包衣液中的其它賦形劑是著色劑、調味劑、酸化劑、表面活性劑和乳化劑。通常，包衣組合物(例如溶液)中干物質的百分比在40-70%w/w的范圍內。在其中使用流化床的情況中，包衣和制粒時間通常較短，為6-20分鐘，諸如例如10-20分鐘，包括預熱/混合、包衣/制粒、干燥和冷卻。組合物，特別是藥物組合物，其包括至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，組合或組合物。如上所述，上述的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物、組合或組合物在藥物組合物的制備中特別合適。因此，在單獨方面，本發明涉及包含至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物以及一種或多種可藥用賦形劑的組合物本發明的組合物可用于生產藥物組合物或營養組合物。組合物可為任何適當的形式，諸如例如粒子形式，諸如例如粉末劑、粒劑、顆粒狀物、微膠囊、小球等。或者其還可是諸如例如片劑、膠囊、小袋等劑型。組合物還可為液體形式，或者可以是在攝取之前預計分散在適當的介質中的干燥形式。在本發明的特別感興趣的實施方案中，組合物為片劑形式，特別是融化片劑或咀嚼片劑。如上所述，至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物、組合或組合物特別適用于制備高載荷鈣產品。因此，在一個實施方案中，含鈣化合物的濃度是組合物(藥物組合物)的50。/。w/w或更高，諸如例如55%w/w或更高，60。/c)w/w或更高，65。/。w/w或更高，70。/。w/w或更高，75%w/w或更高，80。/。w/w或更高或85。/。w/w或更高。值得注意的是，所述組合物為片劑形式并且在無包衣形式中的含鈣化合物的濃度是80%w/w或更高，85。/。w/w或更高，90。/。w/w或更高，95%或更高，或96%w/w或更高，或97。/。w/w或更高。片劑密度和多孔性片劑密度被認為是開發中的重要的參數，因為高的表觀片劑密度值得到具有片劑體積低的致密和小型的片劑。同時，片劑具有足夠的多孔性同樣重要，這是為了促進片劑在口或一杯水中的水相中的分散。在本文的實施例中，片劑密度和多孔性的計算是通過分別使用AccuPyc1330儀器和GeoPyc1360儀器測量片劑的真密度和同一片劑的體積進行的，二儀器都得自Micromeretics。開發工作的焦點還將是制造更小和致密的片劑。從本文實施例顯然可見，這可適當地被實現。因此，本發明還提供了包含至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物、組合或組合物的片劑，其中片劑的表觀密度為至多約2.2g/cm3，諸如例如至多約2.0g/cm3，至多約1.8g/cm3，或者為約1.4g/cn^到約2.2g/cm3。在更特定的實施方案中，片劑的表觀密度為1.4g/cn^或更高諸如，例如約1.5g/cn^或更高，或為約1.4g/cm3到約1.9g/cm3，或約1.5g/cm3到約1.7g/cm3。必須強調的是所述密度間距基于作為含鈣化合物的碳酸鈣。其它的鈣鹽或鈣鹽的組合將產生其它的基于這些化合物的真密度和表觀密度之間的差異的密度間距。在一些實施例中描述的咀嚼和熔化片劑的片劑密度為1.4到1.9g/cm3。通常，本發明的鈣咀嚼和融化片劑的片劑密度為1.5-1.7g/cm3。具有該密度的本發明的片劑同時具有令人滿意的在30到40%(通常為32到36%)范圍內的片劑多孔性的高值。獲得小型片劑的可能性不影響保持適當的多孔性的可能性，艮P，當片劑是熔化片劑或咀嚼片劑時多孔性是重要的。因此，片劑的多孔性為約10到約50%，諸如例如，約15到約40%或約20到約40%。在特定實施方案中，片劑的多孔性為約30到約40%。小型片劑的另一個量度是在本發明片劑中包含每500mg元素鈣時的片劑體積。因此，當片劑中包含每500mg的元素鈣時，本發明片劑的體積通常為至多1.5cm3，諸如例如至多約1.25cm3，至多約1cm3，至多約0.8cm3，至多約0.7cm3,或至多約0.65cm3。片劑崩解和分散已經通過三種不同的方法研究了片劑的崩解和分散，目的在于表征這一重要性質。首先對所有制劑進行了根據歐洲藥典(Ph.Eur.)5.02版本的崩解試驗。歐洲藥典表明咀嚼片不必遵照該試驗，但是還定義了與本發明的規格相關的三種其它劑型。可溶片劑是在施用前試圖溶于水的片劑；可分散片劑是在給藥前試圖分散在水中的片劑，并且口內可分散片劑是被放入口內并且在它們被吞咽前在口內分散的片劑。關于水溶性片劑、可分散片劑和口內可分散片劑的崩解時間的要求，根據歐洲藥典，這些劑型將在3分鐘內崩解。本發明片劑一般的崩解時間根據歐洲藥典測量為至多約30分鐘，諸如至多約20分鐘，至多約15分鐘，至多約IO分鐘，至多約5分鐘，至多約4分鐘，或至多約3分鐘。在特定實施方案中，本發明的片劑符合歐洲藥典要求。通常，本發明的鈣熔化片劑將在60到卯秒內崩解。發明人開發了另外一種特別適合模擬口內環境的方法。該方法被稱作"懸掛片劑"方法。在該方法中，在片劑的中間鉆一個孔，并且用尼龍線束縛住片劑。然后將該片劑吊掛在一罐水中并借助于所述尼龍線使片劑在37'C的水中保持懸浮。用眼睛觀察片劑在水介質中的崩解/分散，以及片劑從束縛尼龍線解脫自身所花費的時間。圖1中的有界圖形充分說明了該方法。藥典歐洲崩解時間相比于"懸掛片劑"方法，就在口內測量崩解時間方面而言，更具有非特異性。即使片劑己經完全分散，仍有塊狀片劑物質保留在崩解設備的篩上。當片劑已經完全分散時，其是指原始碳酸鈣粒子已經完全潤濕并彼此分離。在"懸掛片劑"方法中從尼龍線懸掛的片劑，當該片劑完全潤濕或分散時從尼龍線解脫自身時，導致片劑中內部結構的陷落。因此，如果有足夠量的唾液被引入基質中分散原始碳酸鈣粒子時，該方法與口內發生的情況更相似。通常，本發明片劑的通過本文所述的"懸掛片劑"方法測得的逃逸時間(或分散時間)為至多約180秒，諸如至多約150秒，至多約IOO秒，至多約60秒，至多約45秒或至多約30秒。在特定實施方案中，本發明的組合物的通過"懸掛片劑"方法測量的分散時間通常低于30秒。另外，如下所述，分散時間與在口內實際觀察到的分散時間充分關聯。片劑諸如例如融化片劑在口內的分散使用由被選出的六名評定員組成的感官小組來測定在口內的融化分散時間。對于選定的本發明的制劑，注意片劑在口內融化的平均時間和待吞咽內容物。使用具有95%置信水平的ANOVA和具有5%顯著性水平的Tukey'sHSD試驗檢測統計學差異，以對平均值進行區別。以NycomedPharma的歐洲申請EP-A-1128815的鈣咀嚼片劑作為對照，試驗了本發明的兩種組合物。本發明的兩種制劑，當與對照片劑相比時獲得了顯著縮短的融化分散時間。具有最好融化特性的制劑在52秒后分散。結果在圖6中描述。溶出速率從本文實施例可見，使用本發明的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物、組合或組合物用于生產片劑可得到非常迅速地釋放含鈣化合物的片劑。因此，根據歐洲藥典/美國藥典(槳式，50rpm的溶出介質1000ml的0.1MHC1,含0.04%的西曲溴銨，37。C)的體外溶出試驗測量，含轉化合物的至少60%在30分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少70%在30分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少80%在30分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少60%在20分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少70%在20分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的80%在20分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少60%在IO分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少70%在IO分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的80°/。在10分鐘內從片劑釋放。在本文的實施例中，根據歐洲藥典/美國藥典，使用溶出設備2(槳式設備)和50rpm的槳速進行溶出分析。溶出介質是含0.04。/。(w/v)的陽離子表面活性劑西曲溴銨的0.1MHC1，在0.1NHC1中的0.04%(w/v)西曲溴銨的濃度水平限定了臨界膠束濃度。西曲溴銨的添加是為了降低表面張力。本發明實施例1和2的溶出速率通常非常迅速，并且在10分鐘后約90%已經溶出。相比之下，兩個參考例的溶出速率非常緩慢，在10分鐘后僅僅有17到42%w/w溶出。在包含本發明的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物、組合或組合物的組合物中的其它組分如上所述，除了至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物、組合或組合物之外的其它組分可被引入到本發明的組合物中。因此，可存在一種或多種活性物質，諸如例如治療活性物質和/或營養物，包括維生素，諸如例如維生素D，包括維生素D2和D3，維生素B維生素K，及其衍生物。另外，可引入一種或多種可藥用的賦形劑(描述如下的適當例子)或添加劑。還可在本發明的組合物中存在一種或多種調味劑、掩味劑、感官改進劑、酸化劑、包括人工甜味劑和高強度甜味劑的甜味劑。本發明的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物、組合或組合物，以及包含這些含鈣化合物、組合和組合物的藥物組合物的制備本發明還提供了制備本發明的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物的方法，該方法包括將包含一種或多種水溶性物質和一種或多種聚合物的包衣組合物施用到含鈣化合物上。為此目的，重要的是注意到為了獲得令人滿意的結果，使用的包衣組合物和/或制粒液含有兩種組分的混合物或溶液。當施用在一種和相同的包衣組合物或制粒液中時，實現協同效應，并且這能夠制備具有適當性質的含極細Ca的片劑。如上文提及的，兩種組分特別是水溶性的，以提供水溶性薄膜，并且在施用前通常溶于水介質特別是水中。從本文實施例可見，包衣組合物或制粒液還可含有其它物質，諸如例如人工甜味劑。通常，水溶性物質和聚合物分散在或溶解在溶劑諸如含水溶劑或有機溶劑中。在特定實施方案中，溶劑是含水溶劑。如上文提及的，一種或多種活性物質、一種或多種可藥用賦形劑和/或一種或多種添加劑可包含在包衣組合物中。在一個實施方案中，包括高強度甜味劑的甜味劑、著色劑、芳香劑、酸化劑、調味劑等被添加到溶劑中。通常，包衣組合物的施用通過噴霧、熔化或噴霧干燥，使用流化床、噴霧干燥、熔化制粒、擠出、高剪切混合、或旋轉加工進行。流化床工藝的相關實施方案從本文實施例可見，特定的實施方案涉及其中包衣組合物使用流化床施用的方法。為此目的，觀察到以下-通過在GlattGPCG3中試規模模型中頂端噴霧流態床包衣和聚結制備本發明的組合物，所述模型具有用于以下工藝參數的一般設置值投料量3-5kg(3-3.5kg)制粒入口溫度45-卯。C(45和80°C)200-800克(200-400克)40-120g/分鐘(40-100g/分鐘)1.5巴80-90。C(80。C)45。C42。C除非另有說明，在所有試驗中使用得自法國ScoraWatrigantSA的Scoralite1B。如果在流化床加工之前已經將水溶性填料(水溶性物質)添加到干燥的含鈣化合物時，則多元醇或碳水化合物已經在210pm(70目)過篩。或者，可對水溶性填料進行研磨以使塊狀物和聚結體破碎。碳酸鈣和木糖醇的粉末摻混物在KenwoodMajor中以4的混合強度混合2分鐘，然后轉移到GPCG3流化床。在流化床工藝后的流化床顆粒狀物在1.4mm(12目)過篩，然后與調味劑顆粒狀物和硬脂酸鎂摻混，并且使用14mm的標準凹面沖壓機進行壓片。除非另有說明，在所有試驗中使用的碳酸鈣的品種是Scoralite1或Scoralite1B主流。該品種適于流化床流化和包衣，因為其由離散的立方形或偽立方形晶體組成，粒度為5-20pm，并且具有在0.2到0.6g/m2范圍內的低的比表面積。特定例子可在標題"碳酸鈣"下和本文實施例中找到。本發明包括含鈣化合物的粒子或晶體的包衣和聚結。如圖1所示，由高水溶性薄膜組成的包衣至少部分地包覆含鈣化合物的表面。圖1A表示本發明實施例1的至少部分經過薄膜包衣和聚結的碳酸鈣晶體。制粒液量噴霧速率噴霧霧化壓力干燥入口溫度終點溫度干燥終點溫度冷卻沒有添加任何填料賦形劑，單獨的碳酸鈣使用由共聚維酮(例如PVPVA64)和木糖醇組成的包衣溶液進行包衣和聚結。該圖使用1500X的放大率表示在碳酸鈣晶體上的至少部分包衣。從該圖可知，顆粒狀物包含極少的細粒和粒度最多為400)im的顆粒。可注意到亞微粒子被包埋或固定到碳酸鈣晶體或顆粒表面上。包埋的亞微粒子的化學通過在SEM照相期間的能量散射光譜學核對。該分析揭示了，與從包括亞微粒子之間的表面的較大表面積的平均讀數相比，亞微粒子具有較高的碳密度。還注意到亞微粒子在更高的放大率下融化，因為從顯微鏡內的電子束中生成的熱所致。圖7A和7B表示在1500X和5000X放大率下的SEM照片。圖1B表示Ny匿edPharma的歐洲申請EP-A-1128815的顆粒狀物，其由碳酸鈣(74.5%)、山梨醇(23.3%)和共聚維酮(2.2%)組成，其中在中試規模的GPCG流化床中的制粒步驟中使用了28%的共聚維酮溶液。在由PVPVA64組成的細網絡或篩形式中可注意到粘合機制，其將碳酸鈣晶體粘合在一起。可注意到得自碳酸鈣的大量細粒材料與較大的不規則的山梨醇粒子在一起。因此，在制粒液中使用單獨的共聚維酮在顆粒中產生不同的粘合機制，其中沒有證據表明在流化床制粒步驟期間發生包衣作用。也沒有在碳酸鈣的晶體表面上包埋亞微粒子的證據。如上文提及的，制劑工作的焦點是生產更小和更致密的咀嚼片劑或優選熔化制劑，其具有極好的感官性質。制劑將充分聚結，在較低制片壓力下充分壓縮'，從而得到易碎性低于2%的片劑。目標是包含1250mg的碳酸鈣的約1400mg的片重，和14毫米的片劑直徑。流化床制粒試驗揭示了制粒液(即包衣組合物)的組成對于實現令人滿意的聚結和促進片劑在低制片壓力下的壓縮是關鍵性的，所述片劑表示出低于2%的易碎性。當在沒有任何賦形劑下單獨的碳酸鈣使用28%的共聚維酮溶液或50。/。的木糖醇溶液進行制粒，獲得不成功的聚結。當從這些顆粒狀物制備片劑時同樣獲得不成功的片劑壓縮。令人驚訝地是，人們發現當在制粒液(即包衣組合物)中聚維酮K30或共聚維酮作為聚合物(具有粘合性)的例子以及木糖醇作為水溶性物質(即水溶性添加劑)的例子的雙水平下表示出協同效應。首先，在流化床制粒步驟中，使用極少的細粒材料實現非常迅速的聚結，并且具有如下的較窄粒度分布范圍D(v,0.1)=30-90jamD(v,0.5)=130-350,D(v,0.9)=280-800在MalvernMastersizerS長工作臺設備上進行粒度分析，其中D(v，0.1)、D(v,0.5)和D(v,0.9)給出以體積計的10%、50%和90%的粒子具有低于給定的粒度值的粒度。在必須有的實施例中完成的較窄粒度分布范圍的特征在于低于2.0的低跨度值。跨度值被換算成[D(v,0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)，與維生素D3的平均粒度和粒度分布符合的狹窄的粒徑分布和平均粒度被認為在希望在片劑中引入維生素D的情況下為了確保維生素D3在二級顆粒狀物或制片終混合物中的均一性是重要的。其次，當基于在制粒液中的聚合物型粘合劑和水溶性填料的顆粒狀物被壓縮成片劑時可觀察到協同效應。與在制粒液中僅僅使用一種組分的制劑相反，獲得了極好的壓縮曲線。壓縮曲線在旋轉壓片機(ManestyB3B)上進行壓縮曲線，該旋轉壓片機裝有壓實力監視器以測量制片壓力。片劑壓縮曲線通過將以牛頓(N)為單位的抗碎強度對以千牛頓(kN)為單位的相應制片壓力繪圖畫出。在10、14、18、22和26kN的制片壓力下從五個片劑測量平均抗碎強度。令人滿意的壓縮曲線的特征在于在整個制片壓力范圍內的線性曲線，并且在低制片壓力下可生產具有令人滿意的抗碎強度和易碎性的片劑。在必然伴有的實施例中描述的許多制劑實現了，在6到14kN的低制片壓力下生產的片劑具有在30-60N范圍內的抗碎強度，和低于2%的易碎性。鈣片劑的感官評價使用由選出的7名評定員組成的感官小組來檢查咀嚼片劑和熔化片劑之間，在貯檬味調味劑強度、片劑在口內的溶解度，和片劑殘余物對牙齒的粘著和粘性方面的差別。各個狀態下的強度通過在視覺類似物比例上的得分繪圖。在受控環境下在感官實驗室中進行試驗。特定樣品的各自評定由每名評定員進行兩次。使用具有95%置信水平的ANOVA和具有5%顯著性水平的Tukey'sHSD試驗檢測統計學差異，以對平均值進行區別。分別使用Compusense4.0和Statgraphics4.0進行數據登記和統計分析。相對于兩個參考和比較實施例，測量了本發明的兩種組合物的所有三種參數。兩個參考例基于兩個直接可壓縮碳酸鈣的商業品種，其聲明當被引入咀嚼片中時具有改進的感官品質。在圖5中描述了該結果，圖5表示得自本發明的實施例3和4以及參考例3和4的感官分析結果。本發明的兩個實施例與兩個參考例，在增加的檸檬味調味劑強度、水溶性更好和在口內粘著劑降低方面具有統計顯著差異。本文使用的所選術語的定義術語"包衣的"是指其至少部分地包覆已經歷包衣和聚結過程的單個顆粒或晶體的均一層。圖1A給出了包衣和聚結的碳酸鈣晶體的視覺描述。術語"顆粒材料"與顆粒狀物或簡直顆粒狀物同義。術語"配制"是指在使用所述組合物制備藥物中，賦形劑、載體、媒介物、溶劑、共溶劑、防腐劑、著色劑、調味劑等的選擇。在本發明的背景下，術語"可藥用的賦形劑"是用來表示任何的惰性材料，所謂惰性是指該材料本身基本上不具有任何的治療和/或預防作用。可將可藥用的賦形劑添加到活性藥物中，從而有可能獲得具有可接受的技術性能的藥物制劑。在本發明的背景下，術語"釋放"在體外溶出試驗中使用時是指溶出。含鈣化合物在根據本發明制備的顆粒狀物中包含的含鈣化合物是具有生理學耐受性的含鈣化合物，其具有治療和/或預防活性。鈣對體內的許多關鍵作用是必不可少的，其為離子化鈣和鈣復合物形式(CampellAK.CIinSci1987;72:1-10)。細胞行為和發育通過鈣進行調節，鈣與肌鈣蛋白結合控制肌肉收縮和松弛(EbashiS.ProcRSocLond1980;207:259-86)。牽丐選擇性通道是細胞膜的普遍特征，神經組織的電活性和神經分泌顆粒的放電是胞內和胞外的鈣水平之間的平衡的函數(BurgoyneRD.BiochimBiophysActa1984;779:201-16)。激素的分泌以及關鍵酶和蛋白質的活性取決于鈣。最終，作為磷酸鈣復合物的鈣賦予骨骼以剛性和強度(BoskeyAL.Springer,1988:171-26)。因為骨占身體總鈣的超過99%，因此骨骼鈣還起到作為鈣的主要的長期儲庫的作用。鈣鹽諸如例如碳酸鈣用作鈣的來源，特別是對于患有骨質疏松癥和處在骨質疏松癥危險中的患者。另外，碳酸鈣在抗酸劑片劑中用作酸中和劑。如上所述，鈣在哺乳動物體內，特別是人體內具有許多重要的作用。另外，在許多動物模型中，長期的低鈣攝取導致骨質減少。骨質減少對松質骨的影響大于對皮層質骨的影響，并且不能通過鈣的增補完全逆轉。如果動物生長時鈣攝取減少則導致發育不良。在早產的人新生兒中，鈣攝取越高，則骨骼鈣增加提高越大，如果增加足夠高，可與妊娠期鈣潴留相等。在生長過程中，長期鈣質缺乏引起佝僂病。在青春期前后的健康兒童中增補鈣都導致增加骨質量。在青少年中，鈣攝取越高，則鈣潴留越大，在月經初潮剛剛過后具有最高的鈣潴留。合起來，這些數據暗示了在認為攝取足夠鈣的兒童和青少年中，通過增補含鈣的膳食可以優化骨的峰質量。涉及在生長過程中優化鈣在骨骼中沉積的機制是未知的。它們大概是礦化過程的固有性質，如果鈣供應高，則所述礦化過程確保類骨質(osteoid)的最佳鈣化。在鈣質缺乏中影響生長發育不良的因素還是未知的，但是明顯牽涉調節骨骼大小的生長因子。在成人中，鈣增補將降低年齡相關性骨損失的速率(Dawson-HughesB.AmJClinNut1991;54:S274-80)。鈣增補對于不能和不會從食物中實現最佳鈣攝取的個體來說是重要的。另外，鈣增補在預防和治療骨質疏松癥等中是重要的。另外，f丐還具有抗結腸內癌的作用。數個初步研究已經表明高鈣飲食或攝取鈣增補劑與減少的結腸直腸癌有關。有越來越多的證據表明鈣與阿司匹林(ASA)及其它非甾體抗炎藥(NSAIDS)結合可減少結腸直腸癌的危險。最近的研究表明鈣可減輕經前期綜合征(PMS)。一些研究人員相信鈣調節的破壞是PMS癥狀發展過程中的基礎因素。在一項研究中，在由全美中選出的絕經前婦女組成的466人小組中，一半婦女跟蹤三個月經周期并在整個周期中每天給予1200毫克的鈣增補劑。最終結果表明接受安慰劑的婦女中有48%患有PMS相關癥狀。而接受鈣片的婦女中只有30%患有PMS相關癥狀。鈣鹽諸如例如碳酸鈣用于片劑中，并且由于需要高劑量的鈣，這種片劑通常是咀嚼片形式。配制例如含有鈣鹽并具有令人愉快的味道和可接受的口感且沒有似白堊性的支配味道或特征的咀嚼片是一項挑戰。用于本發明的含鈣化合物可以是例如雙(氨基乙酸)鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、comate鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣(calciumglubionate)、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥磷灰石鈣(calciumhydroxyapatite)、乳酸鈣、乳糖酸鈣(calciumlactobionate)、乳糖葡萄糖酸鈣(calciumlactogluconate)、磷酸l丐、氧脯氨酸鈣(calciumpidolate)、硬脂酸鈣和磷酸三鈣，或其混合物。其它的鈣來源可能是水溶性鈣鹽，或諸如海藻酸鈣、鈣-EDTA等的復合物或含鈣有機化合物諸如例如有機磷酸鈣。不鼓勵使用骨粉、白云石及其它未精煉鈣來源，因為這些來源可能含有鉛及其它有毒污染物。然而這種來源如果被純化到所需程度則也可使用。含鈣化合物可單獨使用或與其它的含鈣化合物組合使用。特別感興趣的是雙(氨基乙酸)鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、擰檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、cornate鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、氧脯氨酸鈣、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。還可以使用不同的含l丐化合物的混合物，從本文的例子顯然可知，碳酸鈣特別適用作含鈣化合物，并且碳酸鈣具有高的鈣含量。特別感興趣的是碳酸鈣。通常，根據本發明制備的片劑含有的含鈣化合物的量相當于約100到約1000mgCa，諸如例如約150到約800毫克，約200到約700毫克，約200到約600毫克，或約200到約500毫克Ca。碳酸鈣碳酸,丐可具有三種不同的晶體結構方解石、文石和球文石(vaterite)。在礦物學上，這些是特定的礦物相，它們涉及晶體結構中鈣、碳和氧原子的不同排列。這些不同相影響晶形的形狀和對稱性。例如，方解石以四種不同的形狀獲得偏三角面體、棱柱體、球體和菱形體，并且文石晶體可作為例如離散的或集簇的針狀形狀獲得。還可獲得其它的形狀，諸如例如立方體形狀(Scoralite1A+B，得自Scora)。如本文的例子所示的，碳酸鈣的特殊的適合性在于碳酸鈣具有60jim或更低的平均粒度，諸如例如50(im或更低，或40iam或更低。另外，碳酸鈣的感興趣的性質是具有低于2g/mL的松密度。碳酸鈣2064Merck(得自Merck，Darmstadt,Germany)具有10-30jam的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表觀松密度和0.3m2/g的比表面積；碳酸f丐2069Merck(得自Merck，Darmstadt,Germany)具有約3.9jim的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表觀松密度；Scoralite1A(得自ScoraWatrigantSA，France)具有5到20|am的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表觀松密度和0.6m2/g的比表面積；Scoralite1B(得自ScoraWatrigantSA，France)具有10-25(im的平均粒度，0.9至U1.2g/mL的表觀松密度和0.4到0.6m2/g的比表面積；Scoralite1A+B(得自ScoraWatrigantSA，France)具有7-25|am的平均粒度，0.7到1.2g/mL的表觀松密度和0.35到0.8m2/g的比表面積；PharmacarbIX(得自Chr.HansenMahawah，NewJersie)L具有12-16pm的平均粒度，1.0至U1.5g/mL的表觀松密度和0.7m2/g的比表面積；SturcalH具有約4jLim的平均粒度，0.48到0.61g/mL的表觀松密度；SturcalF具有約2.5)im的平均粒度，0.32到0.43g/mL的表觀松密度；SturcalM具有7^Lm的平均粒度，0.7至(J1.0g/mL的表觀松密度和1.5m2/g的比表面積；Mikhart10、SPL、15、40禾口65(得自Prove歸le，Prove織le，France):Mikhart10具有10pm的平均粒度，MikhartSPL具有20fim的平均粒度，Mikhart15具有17|_im的平均粒度，Mikhart40具有30nm的平均粒度，1.1至U1.5g/mL的表觀松密度；Mikhart65具有60nm的平均粒度，1.25至ij1.7g/mL的表觀松密度；HubercalElite500(得自J.M.HuberCorp.,USA)具有5.8pm的平均粒度，1.8mVg的比表面積；HubercalElite500(得自J.M.HuberCorp.,USA)具有8.2jum的平均粒度，1.3m2/g的比表面積；Omyapure35(得自OmyaS.A.S，Paris,France)具有5-30fim的平均粒度，和2.9mVg的比表面積；SocalP2PHV(得自Solvay,Brussels,Belgium)具有1.5pm的平均粒度，0.28g/mL的表觀松密度和7.0m2/g的比表面積；CalciPure250Heavy、CalciPure250ExtraHeavy禾卩CalciPureGCCHD212具有10-30jim的平均粒度、0.9-1.2g/ml的表觀松密度和0.7m2/g的比表面積(得自ParticleDynamicInc.,St.Louis,Montana)。在根據本發明制備的片劑中，含鈣化合物的含量為約40%到約100%w/w，諸如例如約45%到約98%w/w，約50%到約95°/。w/w，約55%到約90%w/w，或至少約60%w/w，至少約65°/。w/w，至少約70%w/w，至少約75%w/w，至少約80%w/w或至少約85%w/w。通常，用于治療和預防目的鈣的劑量為每天約350毫克(例如新生兒)到約1200毫克(授乳婦)。片劑中含鈣化合物的量可以進行調節使得片劑適用于每天給藥l-4次，優選每天1或2次。如上所述，根據本發明的方法獲得的顆粒狀物可以就這樣使用，但是，其還可非常適用于被進一步被制成諸如例如片劑、膠囊或小袋(sachets)的固體劑型。所屬
技術領域：
的專業人員將知道如何調整組成和不同的工藝參數以獲得所需的含鈣產品。在本發明的一個實施方案中，試圖將通過本發明方法獲得的顆粒狀物生產成片劑。經常有必要添加一種或多種可藥用的賦形劑(例如潤滑劑)以免所得顆粒狀物的粘結和/或提高所得顆粒狀物的流動性。因此，所述方法還可包括將獲得的顆粒狀物與一種或多種可藥用的賦形劑混合的步驟。當希望包括含鈣化合物之外的其它活性物質時，該方法還可包括添加一種或多種治療、預防和/或診斷活性物質到所得顆粒狀物中的步驟。這種物質包括一種或多種營養物質，諸如例如一種或多種維生素或礦物質。在具體的實施方案中，另外的活性物質是維生素D族，諸如例如D3維生素、D2維生素或其衍生物。維生素D族或其它活性物質根據本發明獲得的顆粒狀物以及片劑可包括另外的治療和/或預防活性物質。特別感興趣的是一種或多種維生素D族化合物。非限制性例子是得自Roche的干燥維生素D3，100CWS，和得自BASF的干燥維生素D3100GFP。根據本發明制備的顆粒狀物以及片劑可包括另外的治療和/或預防活性物質，或者其可含有一種或多種營養物質，諸如例如一種或多種維生素或礦物質。特別感興趣的是例如維生素B、維生素C、維生素D和/或維生素K，以及礦物質諸如例如鋅、鎂、硒等等。特別感興趣的是一種或多種維生素D族化合物，諸如例如維生素D2(麥角鈣化甾醇)和維生素D3(膽鈣化甾醇)，包括得自Roche的干燥維生素D3，100CWS和得自BASF的干燥維生素D3100GFP。除了維生素D對鈣和骨骼的作用之外，維生素D參與調節體內幾種重要系統。維生素D的作用通過主要在腎中產生的1，25-(OH)2維生素D與維生素D受體(VDR)形成的復合物在基因組處用藥治療。維生素D受體廣泛分布在許多細胞類型中。1，25-(OH)2維生素D/VDR復合物在細胞分化和免疫系統中具有重要的調節作用。一些作用可能依賴于某些組織而不是腎的能力，從而局部產生l，25-(OH)2維生素D，并起副分泌劑的作用(AdamsJSetal.結束ocrinology1996;137:4514-7)。在人體中，維生素D缺乏引起兒童佝僂病和成人軟骨病。基礎異常是由成骨細胞調節的類骨質的礦化速率延遲(PeacockM.LondonLivingstone,1993:83-118)。不清楚這種延遲是否是由于成骨細胞中l,25-(OH)2維生素D依賴性機制的破壞或由于鈣和輔助磷酸鹽供應減少以致于吸收障礙或兩者兼而有之。伴隨礦化延遲，具有鈣和磷酸鹽供應的減少，伴有低鈣血癥和低磷酸鹽血癥的嚴重繼發性甲狀旁腺功能亢進和骨更新增加。維生素D不足，作為維生素D缺乏癥的臨床前階段，還引起鈣供應減少和繼發性甲狀旁腺功能亢進，雖然比發現維生素D缺乏癥時的程度輕微些。如果這種狀態長期保持，則導致骨質減少。該鈣不足狀態的生化過程基礎大概是由于1，25-(OH)2維生素D的底物25-OHD的減少所致的1，25-(OH)2維生素D的水平不適當(FrancisRMetal.EurJClinInvest1983;13:391-6)。維生素D不足的狀態最通常在老年人中發現。隨著老年化，由于日光暴露降低和可能的皮膚合成降低，血清25-OH維生素D減少。另外，在老年人中，該狀況由于鈣攝取減少和似是而非的鈣吸收減少而加重。隨著老年化，腎作用的降低產生腎l,25-(OH)2維生素D生產的減少可能是起作用的因素。許多研究針對維生素D增補對老年人骨損失的作用。一些老人沒有增補鈣，其它人增補鈣。從研究看出，盡管維生素D增補是逆轉缺乏和不足所必需的，但是當考慮骨骼時，提供鈣增補就更顯得重要了，因為主要的骨骼缺陷是鈣質缺乏。在基于臨床試驗的文獻中，新近的發現暗示了老年人患者需要更高劑量的維生素D的趨勢(CompstonJE.BMJ1998;317:1466-67)。每年注射150.000-300.000IU維生素D(相當于每天約400-800IU)的開放偽隨機研究表明，總體骨折速率明顯減少，但是在治療患者中臀骨折的速率不明顯減少(HeikinheimoRJetal.CalcifTissuelnt1992;51:105-110)。從以上可知，鈣和維生素D的組合是感興趣的。鈣和維生素D3的每日推薦齊U量(RDA)如下(EuropeanCommission，ReportonosteoporosisintheEuropeanCommunity.Actionforprevention.OfficeforofficialPublicationsoftheEuropeanCommunities,Luxembourg1998):<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>*,丐的RDA隨國家與國家之間的不同而有差異并且正在許多國家中進行再次評價。維生素D對潮濕非常敏感并且經歷降解。因此，維生素D通常在保護基質中進行給藥。因此，當制備含有維生素D的片劑時，非常重要的是在壓片步驟中施加的壓縮力不降低基質的保護作用，從而不損害維生素D穩定性。為此目的，在還在組合物中添加維生素D的情況中，在根據本發明制備的顆粒狀物或片劑中不同成分的組合被證明是非常適當的，因為有可能在壓片過程中采用相對低的壓縮力并仍然達到具有適當的機器強度(抗碎強度、易碎性等)的片劑。在具體的實施方案中，本發明提供可片劑，其包括i)含鈣化合物作為活性物質，ii)維生素D，和iii)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物。更具體地，片劑可包括i)至少200mg的含鈣化合物(正常范圍200-1500mg)，ii)至少5pg的維生素D(正常范圍5-100嗎-l)ig=40IU)，和iii)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物。在具體的實施方案中，本發明提供片劑，其包括i)約50%到約90%w/w的含l丐化合物，ii)約0.00029%到約0.0122%w/w的維生素D，和iii)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物，條件是各成分的總量相當于約100%w/w。特別地，片劑可包括i)約50%到約90%w/w的含鈣化合物，ii)約5到約40y。w/的甜味劑，iii)約0.12%到約4.9%w/w的維生素D,包括保護基質，W)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物，條件是各成分的總量相當于約100%w/w。其它活性成分例子包括異黃酮類、維生素K、維生素C1、維生素B6和低聚糖如菊粉和低聚果糖。異黃酮類表現出弱的oestrogenic作用，因此可以增加絕經后婦女的骨密度。異黃酮類得自美國伊利諾斯州的ADMNutraceutical的商品名Novasoy400。Novasoy400含40%的異黃酮并且通常以足夠提供25到100mg異黃酮/劑量的量被使用。異黃酮類可被包含在第二顆粒狀物中；然而，因為Novasoy400是具有相對內聚性的粉末，優選將其包含在第一顆粒狀物中以保證其是均勻分布的。維生素K(更特別是維生素Kl)可改善骨形成的生化標記和骨密度，并且較低濃度的維生素K已經與低的骨礦物密度和骨折有關。VitaminK，得自Roche，作為干燥的維生素K，5%SD，是含有5%維生素Kl的干燥物質。維生素K通常以足夠提供0.05到5mg維生素Kl/劑量的量被使用。維生素C和維生素B6(得自Roche，Takeda和BASF)在膠原蛋白形成中作為輔因子，膠原蛋白是骨有機基質的主要成分。維生素C和維生素B6通常以分別足夠提供60到200mg維生素C/劑量和1.6到4.8mg維生素B6/劑量的量被使用。低聚糖已經表現出促進和增加鈣吸收，并且通常以足夠提供'0.3到5g低聚糖/劑量的量被使用。通常希望每天給用至少5g的低聚糖以促進鈣吸收和獲得生物前作用。當使用活性成分時，其作為全部顆粒狀物的次要部分，如維生素D，通常優選生產這種組分和顆粒狀物的預混合物，然后將該預混合物和剩余的所需量的顆粒狀物混合。Thisensuresuniformdistributionoftheminorcomponentinthe顆粒狀物.可藥用的賦形劑在本發明的背景下，術語"可藥用的賦形劑"是用來表示任何的惰性材料，所謂惰性是指該材料本身基本上不具有任何的治療和/或預防作用。可將可藥用的賦形劑添加到活性藥物中，從而有可能獲得具有可接受的技術性能的藥用組合物。在壓縮成片劑之前，含鈣化合物通常與一種或多種可藥用的賦形劑混合。這種賦形劑包括通常在配制固體劑型中使用的那些，諸如例如添加劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、調味劑、著色劑(包括甜味劑)、pH調整劑、緩沖劑、穩定劑等等。在下文中給出適用于本發明片劑中的賦形劑的例子。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>適當的甜味劑的例子包括右旋糖、赤蘚醇、果糖、甘油、葡萄糖、肌醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、異麥芽酮糖(isomaltulose)、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇等等。山梨醇，如分別得自RoquetteFreres、Cerestar和SPIPolyolsInc.的NeosorbP100T、SorbidexP166B0和Sorbogem細晶山梨醇，得自RoquetteFreres的MaltisorbP90(maltito1)，得自Danisco甜味劑的木糖醇CM50、FructofmCM(果糖)和LactitolCM50，分別得自Palatinit、AriaFoods和Roquette、Freres的IsomaltST-PF禾口palatinose(異麥芽酮糖醇)、GaioTagatose和Manitol。山梨醇具有0.55的增甜效果(與蔗糖相比)；麥芽糖醇具有《1的增甜效果；木糖醇具有等于1的增甜效果，異麥芽酮糖醇具有<0.5的增甜效果，等等。在選擇單獨的甜味劑時增甜效果是重要的。因此，如果需要降低的片劑重量和體積，適于選擇具有高增甜效果的甜味劑。人工甜味劑丁磺氨鉀、埃利坦(alitame)、天冬甜素、環己烷氨基磺酸、環己烷氨基磺酸鹽(例如環己烷氨基磺酸鈣、環已垸氨基磺酸鈉)、新橙皮苷二氫查耳酮、新橙皮苷鹽酸鹽、糖精、糖精鹽(例如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉)、三氯蔗糖、索馬甜(thaumatin)及其混合物。調味劑杏、檸檬、檸檬/酸橙、酸橙、橙、橘子，諸如得自Firmenich,Kerpen,Germany的杏501.110AP0551、擰檬501.051TP0551、擰檬501.162AP0551、梓檬/酸橙501.053TP0551、酸橙501.054TP055I、橙501.071AP0551、橙TP0551、橙501.434P0551、橘子501.AP0551、擰檬Durarome501.282TDH091，或得自TasteTech,Bristol,England的多汁檸檬味T3602,或者得自GivaudanSchweizAG,Kemp他al，Schweiz的檸檬酸橙味Permseal11029-31、檸檬味Permaseal12028-31、貯檬味Ultradseal96918-71，或者得自Frey+LauGmbh,Henstedt-Ulzburg，Germany的擰檬味粉末605786、檸檬味粉末605897。崩解劑海藻酸-海藻酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、纖維素衍生物諸如低取代的羥丙基纖維素(如得自Shin-EtsuChemicalCo.的LH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)和微晶纖維素、離子交換樹脂鉀或鈉、聚丙烯酸、玻璃纖維增強聚碳酸酯塑料(polycarbofil)、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯垸酮(例如PolyvidonCL、PolyvidonCL-M、KollidonCL、PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-10);羧甲基淀粉鈉(例如Primogel⑧和Explotab)、交聯羧甲基纖維素鈉(即交聯的羧甲基纖維素鈉鹽；如Ac-Di-Sol)、淀粉羥基乙酸鈉、淀粉(例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉)、預膠化淀粉。本領域技術人員應該理解希望可壓縮片在30分鐘內崩解，更希望在15分鐘內崩解，最希望在5分鐘內崩解；因此，使用的崩解劑優選引起片劑在30分鐘內，更優選在15分鐘內，最優選在5分鐘內崩解。泡騰劑(例如碳酸氫鈉(堿金屬，堿土金屬的碳酸鹽)和檸檬酸(酒石酸、富馬酸等等)的混合物)。助流劑和潤滑劑可包括助流劑和潤滑劑，諸如硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟和高熔點甘油酯、氫化植物油、膠態二氧化硅、十八垸基富馬酸鈉、聚乙二醇和烷基硫酸鹽。適當的潤滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等等，優選使用硬脂酸鎂。添加劑/稀釋劑/粘合劑糊精、麥芽糖糊精(例如Lodex⑧5和Lodex⑧10)、右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、赤蘚醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、cc-乳糖、(3-乳糖、Tabletose⑧、各種級別的Pharmatose⑧、Microtose或Fast-Floe)、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、低取代的羥丙基纖維素(例如，得自Shin-EtsuChemicalCo.的LH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)、微晶纖維素(例如，各種級別的Avicel,諸如AvicelPHI01、AvicelPH102或AvicelPHI05、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、MingTai⑧和Solka-FIoc)、淀粉和改性淀粉(例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、預膠化淀粉)、聚乙烯吡咯垸酮(如得自BASF的Kollidon25、30和90F，和得自ISP的PlasdoneK-12、K17、K-25、K-30和K-90)，作為聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物的聚維酮(如得自BASF的PVPVA64,和得自ISP的PlasdoneS-630)、瓊脂(例如海藻酸鈉)、磷酸氫l丐、磷酸鈣(例如堿式磷酸鈣、磷酸氫鈣)、硫酸鈣、羧烷基纖維素、dextrate、磷酸氫鈣、明膠、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、碳酸鎂、氯化鎂、甲基纖維素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、多糖(例如右旋糖苷、大豆多糖)、碳酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉。上述的一些物質還屬于適用于本發明的聚合物組(參見以下段落)。特別地，這適用于淀粉或改性淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、預膠化淀粉)，聚乙烯吡咯垸酮，共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，瓊脂(例如海藻酸鈉和聚乙二醇海藻酸鹽)，羧烷基纖維素，白明膠，阿拉伯樹膠，羥基丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，多糖例如菊粉，右旋糖酐，大豆多糖。表面活性劑/增強劑可釆用表面活性劑，諸如非離子型(例如，聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、脫水山梨醇單異硬脂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、甘油單油酸酯和聚乙烯基醇)；陰離子型(例如多庫酯鈉和十二烷硫酸鈉)；陽離子型(例如苯扎氯銨、芐索氯銨和溴化十六垸基三甲銨；脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯，例如油酸乙酯、油酸鈉、月桂酸、月桂酸甲酯、油酸、癸酸鈉；琥珀酸二辛酯磺酸鈣、琥珀酸二辛酯磺酸鉀、十二烷基三甲基溴化銨、十六垸基三甲基溴化銨、三甲基十四烷基溴化銨、polyoxyehtylene醚(polyoxyehtylene-9-月桂基醚)、十二烷基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉、月桂酸鈉、5-甲氧基水楊酸鈉、水楊酸鈉；膽汁鹽，例如去氧膽酸鈉、去氧膽酸、膽酸鈉、膽酸、甘膽酸鈉、甘油去氧膽酸鈉(sodiumglycodexoycholate)、牛磺膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉；細胞粘著劑，例如外源凝集素(例如番茄凝集素、小麥胚芽凝集素、大蕁麻凝集素)；N-酰基氨基酸(特別是N-[8-(2-羥基-4-甲氧基)苯甲酰基]氨基辛酸(4-MOAC)、4-[4-(2-羥基苯甲酰基)氨基]丁酸、N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]-辛酸鈉)；磷脂，例如特別感興趣的是十六基磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、溶血磷脂酰甘油(lysophosphatidylglycerol)、磷脂酰肌醇、1,2-二(2，4-十八二烯酰基)-sn-甘油-3-磷酰膽堿和磷脂酰膽堿類(例如二癸酰基-L-磷脂酰膽堿、二月桂酰基磷脂酰膽堿、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿、二硬脂酰基磷脂酰膽堿)、溶血磷脂酰膽堿；環糊精，例如/3-環糊精、二甲基-/3-環糊精、7-環糊精、羥基丙基-/3-環糊精、甲基環糊精；特別感興趣的是二甲基-iS-環糊精；梭鏈孢酸衍生物，例如牛磺二氫梭鏈孢酸鈉、甘油二氫梭鏈孢酸鈉、磷酸-二氫梭鏈孢酸鈉；特別感興趣的是牛磺二氫梭鏈孢酸鈉；其它例如甘草酸、癸酸的鈉鹽，垸烴(例如氮雜環烷)，胺和酰胺(例如N-甲基-吡咯烷酮，氮酮)，氨基酸和改性氨基酸化合物(例如乙酰基-L-半胱氨酸)，多元醇(例如丙二醇、水凝膠)，亞砜(例如二甲基亞砜)，蔽烯(例如香芹酮)，甘草酸銨(ammoniumglycyrrizinate)，玻尿酸，肉豆蔻酸異丙基酯，正月桂基-(3-D-麥芽吡喃糖苷，皂草苷，DL-octanonyl氯化肉毒堿，棕櫚酰基-DL-氯化肉毒堿，DL-硬脂酰基氯化肉毒堿，酰基肉毒堿，乙二胺二氫-氯化物，磷酸鹽-二氫夫西地酸鈉CAP);特別感興趣的是正月桂基-(3-D-麥芽吡喃糖苷，a1000肽，肽MW〈1(K)0，包括至少6moP/。的天冬氨酸和谷氨酸，分解的蜂皇漿，益生元(prebiotica)，丁酸酯，丁酸，維生素D2，維生素D3，羥基-維生素D3，1.25-二羥基-維生素D3，螺旋藻，蛋白多糖，大豆水解物(soyahydrolysate),細胞溶素，乳酸，二-果糖-酐，vylitolCa-(乳酸鹽)，酪蛋白特別是caseinoglycomacropepdde的水解物，負離子化CaC03，乙酰基水楊酸，維生素K，肌氨酸。成膜劑親水性成膜劑諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如HPMCE5、HPMCE15)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖和麥芽糖糊精、得自SeppicS.A.的SepifilmTM禾QSepifilmLP、得自Shin-EtsuChemicalCo的Pharmacoat。膜添加劑乙酰化甘油單酸酯、乙酰基三丁基、乙酰基三丁基檸檬酸酯、乙酰基三乙基檸檬酸酯、苯甲酸芐酯、硬脂酸鈣、蓖麻油、鯨蠟醇、氯丁醇、膠態二氧化硅、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、馬來酸二乙酯、丙二酸二乙酯、富馬酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、甘油、甘油三丁酸酯、甘油三乙酸酯、甘油山俞酸酯、甘油單硬脂酸酯、氫化植物油、卵磷脂、亮氨酸、硅酸鎂、硬脂酸鎂、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酯、硅氧烷、硬脂酸、滑石、二氧化鈦、三醋汀、擰檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鋅、蠟。進一步在以下非限制性例子中說明本發明。實施例根據必然伴有的發明詳細說明進行實施例。流化床制粒和干燥在流化床噴霧制粒機中進行，該流化床噴霧制粒機由產品容器和用于使要進行制粒的粉末混合物流化的膨脹室組成。關于設置的細節在前文提及。粉末混合物停留在位于產品容器底部的產品篩上，并且被流化床噴霧制粒機出口側上的排氣濾器限制以防止從膨脹室泄漏。粉末流化所需的氣流通過安裝在該單元頂部內的吸風機生成。用于流化的空氣被位于該設備空氣進口內的空氣加熱器加熱到所需溫度。粉末混合物通過足夠風量被流化，并且將制粒液通過由許多雙嘴組成的噴霧器霧化成細小霧滴。噴霧器可將制粒液的霧化噴霧對流添加到由"頂部噴霧"表示的震動粒子上，或者并流添加由"底部噴霧"表示的震動床上。濕粒子通過粒子-粒子接觸經歷聚結或制粒。在完成適當的聚結之后，中斷噴霧操作，將物質干燥并從該單元卸出。通過調整決定性的制劑特征和流化床法的工藝參數，有可能對粉末混合物中的單個粒子進行聚結，速溶化或包衣。除非另作說明，否則使組合物的片重、高強度甜味劑的濃度和種類、調味劑的量和類型、硬脂酸鎂的量和所用制片壓力標準化，從而便于在制劑之間進行比較。在所有情況下調節制片壓力以獲得令人滿意的低于2%的易碎性。研究了大多數制劑的片劑壓縮曲線以研究壓縮行為作為制劑變量如碳酸鈣晶體涂層中聚合物和水溶性物質的類型和量的函數。水溶性物質如木糖醇和其它多元醇以及碳水化合物占制劑的大部分，所述制劑在流化床聚結和包衣之前被分別分成兩個量的制粒液和干粉混合物。表征了顆粒狀物和片劑的松密度、粒徑和分布、制片壓力、抗碎強度、易碎性、片劑密度、片劑多孔性、崩解和溶出。崩解和溶出都根據上文所述的藥典歐洲過程進行。僅僅對實施例1、2、3、4，參考例3和4作了溶出試驗。<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>參考例1表示在流化床制粒和干燥期間使用28%的共聚維酮溶液作為制粒液的制劑。該制劑在顆粒狀物中未聚結得到令人滿意的結果，具有太多的細粒材料和較低的平均粒度值。在18kN的高制片壓力下將顆粒狀物壓縮成片劑證明是困難的，得到的片劑具有太低的抗碎強度并且得到具有過高易碎性值的非常易碎的片劑。在參考例2中使用50。/。的木糖醇溶液制劑得到非常差的顆粒狀物，其根本不能壓縮并且具有100%的易碎性值。本發明的實施例1是碳酸鈣，其未添加添加劑并使用由28%共聚維酮和19.7%木糖醇組成的制粒液進行制粒。令人驚訝地是，制粒液中聚合物型粘合劑材料和水溶性填料的組合得到極好的聚結，顆粒狀物的D^高達82pm，平均粒度為219nm。本發明的實施例2表示在流化床制粒和包衣之前向粉末混合物中添加少量木糖醇的碳酸鈣，并且使用了由28%共聚維酮和29.7%的木糖醇組成的制粒液。得到了自由流動的顆粒狀物，有很少的細粒材料，平均粒度為225(im。同樣令人驚訝的是如圖3所示的實施例1和2的極好的片劑壓縮曲線。可見兩個實施例中都為線性壓縮曲線，在10到14kN范圍內的低制片壓力下具有低于2%的令人滿意的易碎性值。片劑實施例1和2另外的特征在于低的片劑密度值，得到其中保持了令人滿意的角高的片劑多孔性的小型片劑。3分鐘的極短崩解時間，60秒的短的懸掛片劑逃逸時間和在10分鐘后卯。/。w/w溶出的快速溶出速率表明兩種制劑具有片劑熔化特征。實施例3和4，參考例3和4使用了兩個基于碳酸鈣的市售的和粒狀品種的參考例(參考例3和4)，以測定這些制劑相對于本發明制劑的基準點。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>*與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"粘合劑"與術語"聚合物"意義相同。**與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"填料"與術語"水溶性物質"意義相同。使用相同量的調味劑，高強度甜味劑和片劑潤滑劑制備了本發明的實施例3和4以及參考例3和4,以比較片劑特征和感官性質。本發明的實施例3和4的特征在于是致密片劑，其表觀片劑密度為1.5到1.7g/cm3，這便于配制小型片劑。該片劑的特征還在于具有在30到38。/。范圍內的足夠高的多孔性值。還可見實施例3和4得到的片劑在9到10kN的低制片壓力下具有令人滿意的分別為40-50N的抗碎強度和0.5到1.2%的易碎性。片劑進一步的特征在于1-3分鐘的快速崩解時間和其中在IO分鐘后90。/。w/w溶出的快速溶出速率。實施例4的懸掛片劑逃逸時間僅僅為24秒，這證明了該制劑具有優異的熔化性質。參考例3是得自RoquetteFreres的基于LycatabMineralCC190的片劑。該品種基于得自ScoraWatrigantSA,France的Scoralite品種，其使用10%玉米淀粉的進行制粒。該品種得到致密的片劑，但是崩解時間大于30分鐘，IO分鐘后鈣的溶出僅僅為n%w/w，其不能滿足對含鈣熔化片劑的體外要求。參考例4是基于得自MerckKgaA，Germany的FormaxxCaC03的片劑，由70%的碳酸鈣組成，其通過噴霧干燥法生產。僅僅980mg的碳酸鈣可被進入到片劑中以實現1420mg的片重，因為該顆粒狀物僅僅含70°/。的碳酸鈣。其還是低密度片劑，是由噴霧千燥物質的高多孔性所致。參考例4當與本發明的實施例比較時在崩解和溶出速率方面表現出較差性質。兩個參考例都具有較高的懸掛片劑逃逸時間值，這證明了這些制劑不具有烙化性質。通過發明的詳細說明標題下所述的感官分析對四種制劑彼此進行比較。四種制劑含相同量和類型的調味劑、高強度甜味劑和片劑潤滑劑，除了實施例4中的增甜劑水平不同之外，因為該制劑中具有更高含量的山梨醇。圖5顯現了對四種制劑進行的感官分析的結果。實施例3和4在圖5中用一個星號表示，這兩個實施例在所有三種狀態下在95%的置信水平下與用兩個星號表示的兩個參考例具有統計學差別。本發明的實施例3和4在檸檬調味劑方面結果很好，盡管四種制劑含相同量的調味劑。其原因應歸于實施例3和4的改進的崩解/分散和調味劑在口內的釋放。對照NycomedPharma的歐洲申請EP-A-1128815的鈣咀嚼片劑的參考樣，試驗了本發明的實施例3和4。本發明的兩個制劑當與參考片劑比較時都表現出顯著縮短的融化分散時間。實施例4具有最好的熔化特征，熔化分散時間為52秒。實施例3和4之間在熔化分散時間方面存在統計學差別。結果在圖6中示出。因此，已經表明，與市售的被推薦用于咀嚼片中的碳酸鈣品種相比，本發明的組合物具有優異的片劑特征和改進的感官性質。進一步表明，當與基于NycomedPharma的歐洲申請EP-A-1128815的鈣片相比，本發明的鈣熔化制劑具有顯著縮短的融化分散時間。盡管片劑是致密的，但是實現了這些優異性質，并因此還提供了片劑體積和片劑大小/直徑的降低。實施例5、6、7、8和9進行了一系列實施例，以改變聚合物(還稱作粘合劑材料)和水溶性物質(還稱作水溶性填料)之間的比例。聚合物型粘合劑材料在這種情況下是聚維酮K-30，以3.8、9.8、15.8、21.8、和27.9°/。w/w的濃度被添加到制粒液中，其中調節木糖醇的量從而在制粒液中具有50°/。w/w的直定的干物質含量。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>*與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"粘合劑"與術語"聚合物"意義相同。**與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"填料"與術語"水溶性物質"意義相同。因為顆粒狀物中粘合劑含量增加，可看出平均粒度增加。顆粒狀物進一步的特征在于表示較窄粒度分布范圍的低跨度值。從下表能夠看出每片重僅僅含0.5%的聚維酮K-30得到的片劑具有可接受的抗碎強度和易碎性。因為顆粒狀物中粘合劑含量增加，因此抗碎強度增加，易碎性值降低。還可看出，因為片劑的粘合劑含量增加，因此崩解和懸掛片劑逃逸時間增加。這應歸于在碳酸鈣晶體周圍存在粘性更大的薄膜，其以輕微的程度降低了水的進入。對于上述一系列的實施例，對于6到26mg的粘合劑(聚維酮K-30)(相當于片劑中0.4到1.8%w/w的粘合劑)含量發現了最高的熔化性質。實施例10、11、12、13、14和15在以下實施例中已經研究了碳酸鈣晶體的包衣中添加劑材料的類型的靈活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>**與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"填料"與術語"水溶性物質"意義相同。從結果能夠看出可使用多種填料作為碳酸鈣晶體包衣中的組分。獲得了令人滿意的聚結，平均粒度為200到307pm，具有表明較窄粒度分布范圍的低跨度值。能夠看出制劑得到在1.57到1.66范圍內的致密的片劑，具有在32到36%范圍內的足夠高的多孔性值。使用木糖醇獲得的崩解時間和懸掛片劑逃逸時間略高于其它那些，表明木糖醇是包覆碳酸鈣晶體的薄膜中的優選填料之一。在8到10kN的低制片壓力下獲得70到U7N的比較高的抗碎強度和0.1到0.4%的極低的易碎性值。實施例16、17、18和19在以下實施例中己經研究了不同品種的碳酸鈣和碳酸鈣晶體包衣中不同類型的濕粘合劑材料。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>*與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"粘合劑"與術語"聚合物"意義相同。**與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"填料"與術語"水溶性物質"意義相同。從以上結果能夠看出可使用不同的粘合劑材料作為碳酸鈣晶體包衣中的組分。實施例17含丙二醇海藻酸酯，其在片劑中僅僅以0.09。/。的濃度存在。然而其在低濃度下是非常粘的粘合劑，這解釋了懸掛片劑逃逸時間高的原因。實施例18和19表明可使用比表面積高達1.5m"g的不同品種的碳酸鈣獲得在顆粒狀物和片劑特征方面的良好結果。實施例20、21、22、23和24進行一系列實施例以改變水溶性物質(還稱作水溶性填料)的量。水溶性填料以4.2、2.2、1.1和0.6。/。w/w的量被添加到片劑中，其中保持聚合物型粘合劑的量在每片中分別為16和26mg的兩種水平。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>*與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"粘合劑"與術語"聚合物"意義相同。**與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"填料"與術語"水溶性物質"意義相同。顆粒狀物進一步的特征在于表示較窄粒度分布范圍的低跨度值。從下表能夠看出每片劑僅僅7.5mg或0.6M的木糖醇得到的片劑具有可接受的抗碎強度和易碎性。可以進一步看出片劑的特征在于高的片劑密度，是由片劑中水溶性填料的低水平所致。因此，使用水溶性物質和聚合物的組合包覆或部分地包覆含鈣化合物能夠制備具有令人驚訝地高含量的Ca化合物的片劑。在本實施例中，將片劑設計為咀嚼片劑，但是其特征還在于能夠被正常口服給藥，g卩，通過吞咽片劑給藥。在這種情況下，Ca含量甚至更高(97。/。w/w)，由于對于咀嚼片劑而言可省略調味劑所致。對于一系列制劑實現了片劑熔化特征，崩解和懸掛片劑逃逸時間分別為57-123秒和25-65秒。令人驚訝的是片劑熔化功能的特征是在這些低賦形劑水平下得以保持，其中活性成分的存在量超過96%(實施例24)。實施例25、26和27進行一系列的實施例以使用其它的鈣鹽，特別是基于有機酸類的鈣鹽。還配制了碳酸鈣與乳酸鈣和檸檬酸鈣的組合使得在每片f具有足夠量的鈣。實施例25、26和27每片分別含350、400和200mg的鈣。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>*與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"粘合劑"與術語"聚合物"意義相同。**與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"填料"與術語"水溶性物質"意義相同。從上表可看出，在低制片壓力下獲得具有可接受的易碎性和抗碎強度的熔化片劑。片劑熔化特征是明顯的，崩解時間和懸掛片劑逃逸時間分別為50-92秒和35-95秒。可以看出片劑密度依賴所用的特定的鈣鹽或鈣鹽的組合，其中基于有機鈣鹽的片劑比主要基于碳酸鈣的片劑的致密性低。實施例28在高剪切混合器中的濕法制粒28A.設計本實驗中試驗的組合物如下:原料百分含量碳酸鈣50-95水溶性物質3-40具有粘合性的聚合物0.5-5調味劑0.1-5維生素D3粉末0.1-5.5硬脂酸鎂0.2-2將碳酸鈣與一部分水溶性填料混合。混合物用余下的水溶性物質和具有粘合性的聚合物的溶液/懸浮液潤濕，使用噴嘴將該溶液/懸浮液噴射到粉末混合物上。噴霧的目的是獲得實質上經過薄膜包衣的碳酸鈣粒子和/或晶體。將潤濕的粉末物質在1-10分鐘內濕法聚結制粒(massed)。將經過制粒的粉末物質轉移到流化床干燥器中，在那里其被干燥至低于1.0%的含水量。使經過干燥的顆粒狀物通過1.5mm的篩并與余下的賦形劑混合得到最終的顆粒狀物。將最終的顆粒狀物壓縮成咀嚼片。28B.中試規模實驗在中試規模高速攪拌器中進行了一個實施例，目的在于表明可使用其它的制粒法來生產本發明的片劑熔化制劑。以6千克的進料量在FielderPMA25中進行制粒。主葉輪和刀片的攪拌速度分別被設定為400RPM和3000RPM。將干物質含量為60%的300克的制粒液施用于粉末混合物上，噴霧速率為80g/min，并且在1.5巴的噴霧霧化壓力下進行。使經過濕法制粒的產品隨后通過12目篩，并將3千克轉移到中試規模的流化床(GlattGPCG3)中用于干燥。產品在80。C干燥，直到最終的含水量為0.1%。然后將經過干燥的顆粒狀物與調味劑顆粒狀物和硬脂酸鎂混合物，并生產14mm的普通凸面片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>*與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"粘合劑"與術語"聚合物"意義相同。**與制粒液(或薄膜-包衣組合物)有關使用的術語"填料"與術語"水溶性物質"意義相同。上述實施例表明可使用除了流化床以外的制粒技術制備鈣熔化片劑。在38kN的制片壓力下獲得了具有低的易碎性值和可接受的抗碎強度的鈣熔化片劑。片劑熔化特征是明顯的，崩解時間為83秒，懸掛片劑逃逸時間為50秒。基于高剪切制粒法的片劑具有1.72g/cn^的高密度和30.1%的多孔性。與本發明中的基于流化床制粒/包衣的制劑相比，密度更高，多孔性稍低。由于高剪切混合器在以高剪切速率在混合器中濕法聚結造粒時產生更致密的顆粒狀物而可被預期。實施例29以生產規模生產含碳酸鈣的顆粒狀物生產了每單位劑量具有在以下間隔范圍內的組成的顆粒狀物:<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>在使用多個頭噴嘴(2.3mm)的Glatt流化床制粒機中進行制粒試驗。投料量是250千克。將碳酸鈣轉移到產品容器中，并將木糖醇、聚維酮K-30和人工甜味劑溶于水。在結束制粒前將粉末床加熱到35-40'C的溫度。在全部試驗期間保持入口空氣溫度在80'C直到冷卻步驟。在制粒步驟期間保持產品溫度在35-40'C，其中使用大約4.5巴的霧化空氣壓力使制粒液霧化。在干燥產品期間將產品溫度升高到50-52°C，在入口空氣溫度降低到2(TC后開始冷卻步驟。使產品溫度達到40-45'C，停止冷卻，從流化床卸出顆粒狀物。進行了6個試驗。在22因子設計中建立了試驗1-4，其中木糖醇/聚維酮K-30水平和噴霧速率(制粒液)是獨立變量。在試驗5中，與因子設計相比，增加木糖醇的水平，減少聚維酮K-30的水平。在試驗6中，與因子設計相比，減少木糖醇的水平，增加聚維酮K-30的水平。試驗l-6中的組合物，以毫克/片表示原<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>為了確定碳酸鈣晶體被制粒液中固體包覆(包衣)的程度，在生產的顆粒狀物中對試驗1、2和4進行了XPS(X射線光電子光譜學)測量。如下提供了表明顆粒狀物表面被包覆的結果被包覆的顆粒表面的百分數:<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>觀察到即使較長的制粒時間，其將獲得更均勻的分布，也不確保碳酸鈣晶體被粘合劑(聚維酮K-30)和水溶性填料(木糖醇)完全包覆。通過激光衍射測量顆粒狀物的粒度分布(Malvern)[pm]:<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>作為因子設計的一部分的試驗的統計分析表明噴霧速率具有顯著統計學影響。噴霧速率增加導致D5Q和D,o增加。分析還表示低量木糖醇導致體積密度增加的顯著統計學影響。這對于低量木糖醇和高噴霧速率的組合也是有效的。實施例30含碳酸鈣的片劑的生產通過將Durarome⑧調味劑顆粒狀物和硬脂酸鎂混合到在實施例29中獲得的顆粒狀物中并添加顆粒外賦形劑制備最終的顆粒狀物。<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>從最終的顆粒狀物生產片劑。在使用14毫米標準凹面沖壓機的16站B3B(Manesty)上使用以下的壓縮力壓縮片劑0.6噸、1.0噸、1.4卩屯、1.8噸和2.2噸。獲得抗碎強度-壓縮力曲線，參見圖S，以及崩解時間，片劑多孔性(l噸壓縮力)。片劑技術數據(l噸壓縮力):<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>屬于22因子設計的批料1-4的統計分析表明沒有顯著影響，其預示了非常穩固的制片過程。這還通過片劑技術數據和圖8中的抗碎強度-壓縮力曲線說明。然而，試驗5和6不是因子設計的一部分，從實踐的觀點考慮，這兩個試驗的崩解時間或片劑多孔性都顯著地偏離設計結果。從圖8可知，試驗6的抗碎強度水平低于其它試驗的斜率。這大概是由該制劑(參見實施例29)中的較低木糖醇量所引起。實施例31選擇性的聚合物的試驗根據以下設計試驗了不同濃度的瓊脂和KollicoatIR。<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>使用頂端噴射構造將碳酸鈣轉移到GPCG3流化床(Glatt)中的產品容器中，并將木糖醇和聚合物溶于水。使用以下提及的過程參數對碳酸鈣進行制粒制粒液流速120g/min.制粒入口空氣溫度80°C干燥入口溫度80°C終點溫度干燥45°C終點溫度冷卻42°C。在冷卻后，使顆粒狀物通過1400^n的篩以除去任何過大尺寸的粒子。為了得到最終的顆粒狀物，混合硬脂酸鎂。使用具有等分線的14毫米平斜緣沖壓機將顆粒狀物壓縮成片劑。得自此試驗的結果在顯示結果的表格中給出。結果通常，可以表明抗碎強度的增加是因為聚合物濃度的增加，并且這對于懸掛片劑的逃逸時間也是如此。<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>從結果表格中還可看出有必要小心地選擇工藝參數和制劑參數以獲得令人滿意的產品。實施例32選擇性的可溶性化合物的試驗根據以下設計試驗檸檬酸、甘氨酸、氯化鈉和抗壞血酸鈉<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>使用頂端噴射構造將碳酸鈣轉移到GPCG3流化床(Glatt)中的產品容器中，并將可溶性化合物和聚維酮K-30溶于水。使用以下提及的過程參數對碳酸鈣進行制粒制粒液流速120g/min.制粒入口空氣溫度S(TC干燥入口溫度80°C終點溫度干燥45°C終點溫度冷卻42'C。在冷卻后，使顆粒狀物通過1400pm的篩以除去任何過大尺寸的粒子。通過將硬脂酸鎂混合到經過篩的顆粒狀物得到最終的顆粒狀物:最終的顆粒狀物組成(每批):<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>從結果表格中能夠看出使用與聚合物結合的可溶性化合物得到具有熔化性質的片劑。結果<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>為了得到令人滿意的產品，有必要小心地選擇工藝參數和制劑參數。只要選擇了適當的工藝參數，通過組合得自實施例31和32的制劑參數，還可能獲得令人滿意的產品。實施例33在Schugiflexomix系統中濕法制粒33A.設計本實驗中試驗的組合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>將碳酸鈣與一部分水溶性填料混合并使其以100kg/h到5000kg/h的速度通過Flexomix系統。使用余下的水溶性物質和具有粘合性的聚合物的溶液/懸浮液潤濕混合物，通過使用噴嘴以4kg/h到700kg/h的噴霧速率進行。攪拌葉片的RPM設置在1000和4500之間。將經過制粒的粉末物質轉移到連續流化床干燥器中，在那里其被干燥至低于1.0%的含水量。將干燥的顆粒狀物通過1.5mm的篩并與余下的賦形劑混合得到最終的顆粒狀物。將最終的顆粒狀物壓縮成咀嚼片。33B.在SchugiFlexomix中制粒，試驗一定量的可溶性化合物、聚合物和schugi變量。顆粒狀物的生產將碳酸鈣粉末轉移到加料斗中。參見用于組合物的設計表格，在帶有夾套的容器中制備由水和賦形劑組成的制粒液。在SchugiFlexomixFX-160中，使用大約30kg的進料量和在+2的刀片位置進行制粒。攪拌軸的轉速在3500rpm到4500rpm之間變化。使用具有攪拌器和K-tron恒重喂料機WF300的K-tronT-65預進料器控制粉末的進料。通過兩個噴嘴的霧化將制粒液添加到粉末中。將濕的顆粒狀物轉移到水平流化床干燥器中并干燥至確定的終產品溫度。設計:<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>使用Erweka轉筒混合機，使用大約5千克的投料量，將顆粒狀物與調味劑顆粒狀物以及0.50%的硬脂酸鎂在27rpm下混合5分鐘。使用裝有回轉式壓力機和14毫米的圓形平坦的斜切邊沖壓機的KorschPH106生產片齊l」。調整片劑重量的目標是獲得每片給出1250mg的量的碳酸鈣。調整壓縮力以求每批顆粒狀物的抗碎強度為約40N、70N和100N，從而獲得抗碎強度/壓縮力曲線。片劑組成-<table>complextableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表征了片劑的抗碎強度、崩解時間、懸掛片劑的逃逸時間。圖9表示對上述抗碎強度的影響，圖IO表示對懸掛片劑的逃逸時間的影響，圖ll表示對崩解時間的影響。制劑的穩固性通過比較重復實驗(試驗4-6)與試驗1-3進行說明，試驗1-3中的變化在于木糖醇和PVP(片劑的組成)和液體流速和rpm(真實設計)。在試驗1-6之間的抗碎強度、逃逸時間和崩解時間沒有主要差別說明了基于Schugi-Flex-O-Mix技術的片劑的穩固性。33C.在SchugiFlexomix中制粒，在制劑中省略了聚合物。如實施例33C所述使用以下的試驗設計和組成進行片劑的生產和<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>壓縮實驗表明不可能獲得具有令人滿意的質量的片劑，由于頂裂或片劑太軟所致。實施例34在制粒液中使用木糖醇作為可溶性化合物和PVP30作為聚合物進行制粒的含鈣化合物的包衣表面和未包衣表面的舉例說明。根據實施例29生產的顆粒狀物通過XPS進行試驗，結果參見實施例29。據記載在顆粒狀物中的含鈣化合物的可見表面的20.9%和26.9%之間沒有被制粒液中的千物質組分所包衣。使用ESEM(環境掃描電子顯微術)研究這些未包衣表面的外觀。在圖12a-12c中，箭頭A指向含鈣化合物的未包衣表面的區域，這些區域通常的特性在于邊緣尖銳，說得更準確些，表面上有大的平面面積或類似直線的圖形。箭頭B表示包衣區域。這些區域的特性在于圓形表面或波形圖形或不規則區域。鑒于實施例29的結果，這些結果表明含鈣化合物沒必要被包衣組合物或制粒液中的組分進行100。/。的包衣或包覆。在以下實施例中描述了另外的設計研究。實施例35在雙螺桿擠出機中的濕法制粒本實驗中試驗的組合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>將碳酸鈣與一部分的水溶性物質混合并轉移到Leistritz雙螺桿擠出機MIC27GL/28D,8.4kW中的起始區段。通過向擠出機添加余下的水溶性物質和具有粘合性的聚合物的溶液/懸浮液潤濕混合物。粉末進料設定為100g/min，螺桿速度為100rpm不要求模板。將經過制粒的粉末物質轉移到流化床干燥器中，在那里其被干燥至低于1.0%的含水量。使經過干燥的顆粒狀物通過1.5mm的篩并與余下的賦形劑混合得到最終的顆粒狀物。將最終的顆粒狀物壓縮成咀嚼片。實施例36在雙螺桿擠出機中的熱熔融制粒本實驗中試驗的組合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>將水溶性物質和具有粘合性的聚合物的混合物轉移到Leistritz雙螺桿擠出機MIC27GL/28D，8.4kW中的起始區段，使用調節如下的溫度曲線-溫度曲線，區段；。C<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>調節粉末進料使得適合真實制劑，設定螺桿速度為100rpm。將碳酸鈣轉移到雙螺桿擠出機的區段3中。設定粉末進料為100g/min。不使用模板。將經過制粒的粉末顆粒狀物冷卻然后使顆粒狀物通過1.5mm的篩并與余下的賦形劑混合得到最終的顆粒狀物。最終顆粒狀物被壓縮成咀嚼片。實施例37在雙螺桿擠出機中的熱熔融制粒本實驗中試驗的組合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>將水溶性物質、粘合性聚合物和碳酸轉的混合物轉移到Leistritz雙螺桿擠出機MIC27GL/28D,8.4kW中的起始區段，使用調節如下的溫度曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>調節粉末進料使得適合真實制劑，設定螺桿速度為100rpm。不要求模板。將經過制粒的粉末顆粒狀物冷卻然后使顆粒狀物通過1.5mm的篩并與余下的賦形劑混合得到最終的顆粒狀物。將最終的顆粒狀物壓縮成咀嚼片。實施例38在雙螺桿擠出機中的熱熔融制粒本實驗中試驗的組合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>將水溶性物質和具有粘合性的聚合物的混合物用水潤濕，然后轉移到Leistritz雙螺桿擠出機MIC27GL/28D，8.4kW中的起始區段，使用調節如下的溫度曲線:<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>調節粉末進料使得適合真實制劑，設定螺桿速度為100rpm。將碳酸鈣轉移到雙螺桿擠出機的區段3中。設定粉末進料為100g/min。不要求模板。將經過制粒的粉末顆粒狀物冷卻然后使顆粒狀物通過1.5mm的篩并與余下的賦形劑混合得到最終的顆粒狀物。將最終的顆粒狀物壓縮成咀嚼片。實施例39在雙螺桿擠出機中的熱熔融制粒本實驗中試驗的組合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>將用水潤濕的水溶性物質和具有粘合性的聚合物的混合物與碳酸鈣混合，然后轉移到Leistritz雙螺桿擠出機MIC27GL/28D，8.4kW中的起始區段，使用調節如下的溫度曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>調節粉末進料使得適合真實制劑，設定螺桿速度為100rpm。不要求模板。將經過制粒的粉末顆粒狀物冷卻然后使顆粒狀物通過1.5mm的篩并與余下的賦形劑混合得到最終的顆粒狀物。將最終的顆粒狀物壓縮成咀嚼片。實施例40在噴霧干燥器中制粒本實驗中試驗的組合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>將水溶性物質溶于溶劑中，將具有粘合性的聚合物溶解/分散在溶液中，并且最后將碳酸鈣分散在溶液/分散液中，淤漿中固體的最終含量為10%到90°/。。使用被引入到溫度在200'C到300'C之間的干燥空氣流的噴嘴進行噴霧。將生成的顆粒狀物任選地使用流化床干燥至低于1.0%的含水量。將干燥的顆粒狀物通過1.5mm的篩并與余下的賦形劑混合得到最終的顆粒狀物。將最終的顆粒狀物壓縮成咀嚼片。權利要求1.至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中含鈣化合物是至少部分地具有水溶性薄膜包衣的粒子和/或晶體形式，所述水溶性薄膜包衣包含水溶性物質和聚合物。2.權利要求1的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中含鈣化合物的表面積的至少50%，諸如例如至少約60%，至少約70%,至少約75%，至少約80%,至少約90%，至少約95%，至少約99%或100%被薄膜包衣包覆。3.權利要求2的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中薄膜是連續膜。4.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中聚合物具有粘合性。5.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中聚合物具有水溶性。6.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中一種或多種水溶性物質的水溶解度為約10mg/ml或更高，諸如例如，約25mg/ml，約50mg/ml或更高，約75mg/ml或更高，或約100mg/ml或更高。7.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中一種或多種水溶性物質選自多元醇和碳水化合物。8.權利要求7的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中多元醇是糖醇。9.權利要求8的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中糖醇選自木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、肌醇、異麥芽酮糖醇、異麥芽酮糖、及其混合物。10.權利要求8的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中碳水化合物選自單糖、二糖、低聚糖、多糖、及其混合物。11.權利要求IO的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中碳水化合物是選自葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、及其混合物的單糖。12.權利要求IO的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中碳水化合物是選自乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、塔格糖、及其混合物的二糖。13.權利要求IO的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中碳水化合物是選自選自低聚果糖、環糊精、麥芽糖糊精、及其混合物的低聚糖或多糖。14.權利要求1-6中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中水溶性物質選自有機酸，包括氨基酸、碳酸、檸檬酸、乙酸、富馬酸等；有機酸的可藥用鹽，包括碳酸、檸檬酸、乙酸、富馬酸等的堿金屬鹽和堿土金屬鹽；無機酸的鹽，包括鹽酸、硫酸、硝酸等的堿金屬鹽。15.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中水溶性物質的濃度為至少約0.1%w/w，諸如例如0.3。/。w/w到約50%w/w，約0.5%w/w到約50%w/w，約0.6%w/w到約50%w/w，l%w/w到約50%w/w，諸如例如約0.5°/。到約40%w/w,約I%w/w到約40%w/w，約0.5%到約30%w/w，約1。/ow/w到約30%w/w，約1.5%w/w到約30%w/w，約0.5%w/w到約20%w/w，約l%w/w到約20%w/w，或約2%w/w到約20%w/w。16.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中水溶性物質的濃度為約0.5%w/w到約10%w/w，約l。/。w/w到約10%w/w，諸如例如約0.5%w/w到約5%w/w，約l%w/w到約5%w/w，或約2%w/w到約5°/。w/w。17.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含^化合物，其中聚合物是可藥用粘合劑。18.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含,丐化合物，其中聚合物選自聚維酮，包括K-90，K-30,K-25，K-17和K-12;共聚維酮；聚乙二醇-聚乙烯醇；瓊脂；明膠；阿拉伯樹膠；海藻酸鹽或酯，包括海藻酸鈉和丙二醇海藻酸酯；淀粉或改性淀粉，包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、預膠化淀粉；碳水化合物，包括菊粉、聚糊精、糊精、麥芽糖糊精；纖維素和纖維素衍生物，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素、諸如低取代的羥丙基纖維素的纖維素衍生物，及其混合物。19.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含f丐化合物，其中含鈣化合物選自碳酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、包括磷酸三f丐的磷酸鈣、葡萄糖酸鈣、雙(氨基乙酸)鈣、馬來酸擰檬酸l丐、包括其溶劑合物的羥磷灰石、及其混合物。20.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含轉化合物，其中含鈣化合物是碳酸鈣。21.權利要求20的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中碳酸鈣的比表面積為約0.1到約3m2/g，諸如例如約0.1到約2.75m2/g，約0.1到約2.5m2/g，約0.1到約2m2/g，約0.1到約1.8m2/g，約0.1到約1,6m2/g，約0.1到約1.4m2/g，或約0.1到約1.3m2/g。22.權利要求21的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中碳酸鈣的比表面積為約0.1到約1.2m2/g。23.權利要求20-22中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中碳酸鈣的平均粒度為約0.1pm到約100pm，如約O.l|im到約80(im，約0.5fim到約60|_im,約1[im到約50fim或約2(im到約40fim。24.權利要求23的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中碳酸鈣的平均粒度為約3到約40pm。25.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中水溶性物質是木糖醇并且聚合物是聚維酮或共聚維酮或其混合物。26.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其與一種或多種活性物質組合。27.權利要求26的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中活性物質是治療活性物質和/或營養物。28.權利要求26或27的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中活性物質是維生素。29.權利要求28的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中維生素是維生素D族化合物，包括維生素D2和D3,維生素B或維生素K，及其衍生物。30.前述權利要求中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物，其中含鈣化合物被提供薄膜包衣到以下程度，當通過i)將至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物與諸如例如硬脂酸鎂的潤滑劑混合獲得其中至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物的濃度是99.5%w/w的混合物，和ii)將如此獲得的混合物壓縮成片制備片劑時，該片劑的逃逸時間為至多3分鐘，諸如至多2分鐘，至多1分鐘，至多45秒或至多30秒，所述逃逸時間使用本文所述的"懸掛片劑"方法獲得。31.含l丐化合物和活性物質的至少部分經過薄膜包衣的組合，該組合至少部分地具有水溶性薄膜包衣。32.權利要求31的至少部分經過薄膜包衣的組合，其中活性物質是治療活性物質和/或營養物。33.權利要求32的至少部分經過薄膜包衣的組合，其中活性物質是維生素。34.權利要求33的至少部分經過薄膜包衣的組合，其中維生素是維生素D族化合物，包括維生素D2和D3，維生素B或維生素K，及其衍生物。35.權利要求31-34中任一項的至少部分經過薄膜包衣的組合，其中組合另外包含一種或多種調味劑、掩味劑、感官增強劑、包括人工甜味劑和高強度甜味劑的甜味劑。36.權利要求31-35中任一項的至少部分經過薄膜包衣的組合，其中含鈣化合物占包衣組合物的總重量的至少80%w/w，諸如至少85%w/w，至少90%w/w，至少95%w/w，至少96%w/w或至少97%w/w。37.權利要求31-36中任一項的至少部分經過薄膜包衣的組合，其中組合另外包含一種或多種可藥用賦形劑。38.權利要求31-37中任一項的至少部分經過薄膜包衣的組合，其中含鈣化合物和薄膜包衣如權利要求1-30中任一項中的定義。39.權利要求31-38中任一項的至少部分經過薄膜包衣的組合，其中組合被提供薄膜包衣到以下程度，當通過i)將至少部分經過薄膜包衣的組合與諸如例如硬脂酸鎂的潤滑劑混合獲得其中至少部分經過薄膜包衣的組合的濃度是99.5%w/w的混合物，和ii)將如此獲得的混合物壓縮成片制備片劑時，該片劑的逃逸時間為至多3分鐘，諸如至多2分鐘，至多1分鐘，至多45秒或至多30秒，所述逃逸時間使用本文所述的"懸掛片劑"方法獲得。40.組合物，其分別包括權利要求1-30中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物和權利要求31-39中任一項的至少部分經過薄膜包衣的組合，以及一種或多種可藥用賦形劑。41.權利要求40的組合物，其為粒子形式。42.權利要求41的組合物，其用于生產藥物組合物或營養組合物。43.權利要求42的組合物，其中藥物組合物或營養為片劑、膠囊、小球劑、微膠囊、粒劑、顆粒狀物、粉末劑等形式。44.權利要求43的組合物，其為片劑形式。45.權利要求40-44中任一項的組合物，其中含鈣化合物的濃度是50。/。w/w或更高，諸如例如55。/。w/w或更高，60。/。w/w或更高，65%w/w或更高，70。/。w/w或更高，75。/。w/w或更高，80%w/w或更高或85%w/w或更高。46.權利要求44或45的組合物，其中組合物為片劑形式并且含鈣化合物的濃度是80。/。w/w或更高，85。/。w/w或更高，90。/。w/w或更高或95。/。w/w或更高。47.權利要求44-46中任一項的組合物，其中片劑的表觀密度為至多約2.2g/cm3，諸如例如至多約2.0g/cm3，至多約1.8g/cm3，或為約1.4g/cm3到約2.2g/cm3。48.權利要求44-47中任一項的組合物，其中片劑的表觀密度為1.4g/cm3或更高，諸如例如約1.5g/cm3或更高，或約1.4g/cm3到約1.9g/cm3，或約1.5g/cm3到約1.7g/cm3。49.權利要求44-48中任一項的組合物，其中片劑的多孔性為約5到約50%,諸如例如約5到約45%,約5到約40%，約10到約40%，約15到約40%或約20到約40%。50.權利要求44-49中任一項的組合物，其中片劑的多孔性為約30到約40%。51.權利要求44-50中任一項的組合物，其中片劑的根據歐洲藥典測得的崩解時間為至多約30分鐘，諸如至多約20分鐘，至多約15分鐘，至多約10分鐘，至多約5分鐘，至多約4分鐘或至多約3分鐘。52.權利要求44-51中任一項的組合物，其中根據歐洲藥典/美國藥典(槳式，50rpm的溶出介質含0.04%的西曲溴銨的1000m的0.1MHC1，37'C)的體外溶出試驗測量，含鈣化合物的至少60%在30分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少70%在30分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少80%在30分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少60%在20分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少70%在20分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的80%在20分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少60%在IO分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少70%在IO分鐘內從片劑釋放和含鈣化合物的80%在IO分鐘內從片劑釋放。53.權利要求44-52中任一項的組合物，其中片劑的通過本文"懸掛片劑方法"測得的逃逸時間為至多約60秒，諸如至多約45秒或至多約30秒。54.權利要求44-52中任一項的組合物，其中相對于片劑中含有的每500mg的元素鈣，片劑體積為至多1.5cm3，諸如例如至多約1.25cm3，至多約1cm3，至多約0.8cm3，至多約0.7cm3，或至多約0.65cm3。55.權利要求40-54中任一項的組合物，另外包含活性物質。56.權利要求55的組合物，其中活性物質是治療活性物質和/或營養物。57.權利要求56的組合物，其中活性物質是維生素。58.權利要求57的組合物，其中維生素是維生素D族化合物，包括維生素02和03，維生素B或維生素K,及其衍生物。59.權利要求40-58中任一項的組合物，另外包含一種或多種調味劑、掩味劑、感官增強劑、酸化劑、包括人工甜味劑和高強度甜味劑的甜味劑。60.制備權利要求1-30中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物的方法，所述方法包括對含鈣化合物施用包括一種或多種水溶性物質和一種或多種聚合物的包衣組合物。61.權利要求60的方法，其中水溶性物質和聚合物分散在或溶解在溶劑中。62.權利要求61的方法，其中溶劑是水性溶劑或有機溶劑。63.權利要求62的方法，其中溶劑是水性溶劑。64.權利要求60-63中任一項的方法，其中包括高強度甜味劑的一種或多種甜味劑、著色劑、芳香劑、酸化劑、調味劑等被添加到溶劑中。65.權利要求60-64中任一項的方法，其中包衣組合物的施用通過噴霧、熔融或噴霧干燥進行。66.權利要求60-65中任一項的方法，其中包衣組合物的施用使用流化床造粒、噴霧干燥、熔融造粒、擠出、高剪切混合、或旋轉加工進行。67.權利要求66的方法，其中包衣組合物的施用使用流化床進行。68.制備權利要求40-59中任一項的組合物的方法，所述方法包括將一種或多種可藥用賦形劑與至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物混69.制備權利要求44-59中任一項的片劑的方法，所述方法包括將一種或多種可藥用賦形劑和任選的一種或多種調味劑或味覺改進劑與至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物混合，并將得到的混合物壓縮成片劑。70.權利要求69的方法，其中一種或多種可藥用賦形劑是一種或多種潤滑劑或助流劑。71.改進含鈣化合物的感官性質的方法，所述方法包括施用包含一種或多種水溶性物質和聚合物的薄膜包衣到粒子和/或晶體形式的含鈣化合物上從而獲得權利要求1-38中任一項的至少部分經過薄膜包衣的含鈣化合物或組合。72.經過制粒的含鈣化合物，其中含鈣化合物為粒子和/或晶體形式，其用包含水溶性物質和聚合物的制粒組合物進行制粒。73.權利要求72的經過制粒的含鈣化合物，其中鈣化合物至少部分地包埋在由制粒組合物形成的薄膜中。74.權利要求72或73的經過制粒的含鈣化合物，其中含鈣化合物的表面的至少一部分具有由制粒組合物形成的薄膜。75.權利要求74的經過制粒的含鈣化合物，其中含鈣化合物的表面積的至少50%，諸如例如至少約60%，至少約70%,至少約75%,至少約80%，至少約90%，至少約95%，至少約99%或100%被由制粒組合物形成的薄膜包覆。76.權利要求74的經過制粒的含鈣化合物，其中薄膜是連續膜。77.權利要求75的經過制粒的含鈣化合物，其中聚合物具有粘合性。78.權利要求74的經過制粒的含鈣化合物，其中聚合物具有水溶性。79.權利要求72-78中任一項的經過制粒的薄膜包衣的含鈣化合物，其中一種或多種水溶性物質的水溶解度為約10mg/ml或更高，諸如例如，約25mg/ml或更高，約50mg/ml或更高，約75mg/ml或更高，或約100mg/ml或更高。80.權利要求72-79中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中一種或多種水溶性物質選自多元醇和碳水化合物。81.權利要求80的經過制粒的含鈣化合物，其中多元醇是糖醇。82.權利要求81的經過制粒的含鈣化合物，其中糖醇選自木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、肌醇、異麥芽酮糖醇、異麥芽酮糖、及其混合物。83.權利要求80的經過制粒的含鈣化合物，其中碳水化合物選自單糖、二糖、低聚糖、多糖、及其混合物。84.權利要求83的經過制粒的含鈣化合物，其中碳水化合物是選自葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、及其混合物的單糖。85.權利要求83的經過制粒的含鈣化合物，其中碳水化合物是選自乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、塔格糖、及其混合物的二糖。86.權利要求83的經過制粒的含鈣化合物，其中碳水化合物是選自低聚果糖、環糊精、麥芽糖糊精、及其混合物的低聚糖或多糖。87.權利要求72-79中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中水溶性物質選自有機酸，包括氨基酸、碳酸、檸檬酸、乙酸、富馬酸等；有機酸的可藥用鹽，包括碳酸、檸檬酸、乙酸、富馬酸等的堿金屬鹽和堿土金屬鹽；無機酸的鹽，包括鹽酸、硫酸、硝酸等的堿金屬鹽。88.權利要求72-87中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中水溶性物質的濃度為至少約0.1%w/w，諸如例如0.3。/。w/w到約50%w/w，約0.5%w/w到約50%w/w，約0.6%w/w到約50%w/w，l%w/w到約50°/ow/w，諸如例如約0.5%w/w到約40%w/w，約l%w/w到約40%w/w，約0.5%w/w到約30%w/w，約l%w/w到約30%w/w，約1.5%w/w到約30%w/w，約0.5%w/w到約20%w/w，約l%w/w到約20%w/w，或約2%w/w到約20%w/w。89.權利要求72-88中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中水溶性物質的濃度為約0.5%w/w到約10%w/w，約l°/。w/w到約10%w/w，諸如例如，約0.5%w/w到約5%w/w，約l%w/w到約5%w/w，或約2%w/w到約5%w/w。90.權利要求72-89中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中聚合物是可藥用粘合劑。91.權利要求72-90中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中聚合物選自聚維酮，包括K-90，K-30，K-25，K-17禾nK-12;共聚維酮；聚乙二醇-聚乙烯醇；瓊脂；明膠；阿拉伯樹膠；海藻酸鹽或酯，包括海藻酸鈉和丙二醇海藻酸酯；淀粉或改性淀粉，包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、預膠化淀粉；碳水化合物，包括菊粉、聚糊精、糊精、麥芽糖糊精；纖維素和纖維素衍生物，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素、諸如低取代的羥丙基纖維素的纖維素衍生物，及其混合物。92.權利要求72-91中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中含鈣化合物選自碳酸鈣、擰檬酸鈣、乳酸鈣、包括磷酸三轉的磷酸鈣、葡萄糖酸鈣、雙(氨基乙酸)鈣、馬來酸檸檬酸鈣、包括其溶劑合物的羥磷灰石、及其混合物。93.權利要求72-92中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中含鈣化合物是碳酸鈣。94.權利要求93的經過制粒的含鈣化合物，其中碳酸鈣的比表面積為約0.1到約3m2/g，諸如例如約0.1到約2.75m2/g，約0.1到約2.5m2/g，約0.1到約2m2/g，約0.1到約1.8m2/g，約0.1到約1.6m2/g，約0.1到約1.4m2/g，或約0.1到約1.3m2/g。95.權利要求94的經過制粒的含鈣化合物，其中碳酸鈣的比表面積為約0.1到約1.2m2/g。96.權利要求93-95中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中碳酸牽丐的平均粒度為約0.1(im到約100|im，如約0.1(im到約80jam,約0.5到約60|im，約1nm到約50或約2|im到約40pm。97.權利要求96的經過制粒的含鈣化合物，其中碳酸鈣的平均粒度為約3到約40(im。98.權利要求72-97中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中水溶性物質是木糖醇并且聚合物是聚維酮或共聚維酮或其混合物。99.權利要求72-98中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其與一種或多種活性物質組合。100.權利要求99的經過制粒的含鈣化合物，其中活性物質是治療活性物質和/或營養物。101.權利要求99或100的經過制粒的含鈣化合物，其中活性物質是維生素。102.權利要求101的經過制粒的含鈣化合物，其中維生素是維生素D族化合物，包括維生素D2和D3，維生素B或維生素K，及其衍生物。103.權利要求72-102中任一項的經過制粒的含鈣化合物，其中當通過i)將經過制粒的含鈣化合物與諸如例如硬脂酸鎂的潤滑劑混合獲得其中至少部分地經過薄膜包衣的含鈣化合物的濃度是99.5。/。w/w的混合物，和ii)將如此獲得的混合物壓縮成片制備片劑時，該片劑的逃逸時間為至多3分鐘，諸如至多2分鐘，至多1分鐘，至多45秒或至多30秒，所述逃逸時間使用本文所述的"懸掛片劑"方法獲得。104.含鈣化合物和活性物質的經過制粒的組合，該組合至少部分地具有權利要求1-30中任一項的包含水溶性物質和聚合物的水溶性薄膜包衣。105.權利要求104的經過制粒的組合，其中活性物質是治療活性物質和/或營養物。106.權利要求105的經過制粒的組合，其中活性物質是維生素。107.權利要求106的經過制粒的組合，其中維生素是維生素D族化合物，包括維生素D2和D3，維生素B或維生素K，及其衍生物。108.權利要求104-107中任一項的經過制粒的組合，其中組合另外包含一種或多種調味劑、掩味劑、感官增強劑、酸化劑、包括人工甜味劑和高強度甜味劑的甜味劑。109.權利要求104-108中任一項的經過制粒的組合，其中含鈣化合物占包衣組合的總重量的至少80。/。w/w，諸如例如至少85%w/w，至少90%w/w。110.權利要求104-109中任一項的經過制粒的組合，其中組合另外包含一種或多種可藥用賦形劑。111.權利要求104-111中任一項的經過制粒的組合，其中含鈣化合物和制粒液如權利要求72-103中任一項的定義。112.權利要求104-111中任一項的經過制粒的組合，其中當通過i)將至少部分經過薄膜包衣的組合與諸如例如硬脂酸鎂的潤滑劑混合獲得其中至少部分地經過薄膜包衣的組合的濃度是99.5%w/w的混合物，和ii)將如此獲得的混合物壓縮成片制備片劑時，該片劑的逃逸時間為至多3分鐘，諸如至多2分鐘，至多1分鐘，至多45秒或至多30秒，所述逃逸時間使用本文所述的"懸掛片劑"方法獲得。113.組合物，其分別包括權利要求72-103中任一項的經過制粒的含鈣化合物和權利要求104-112中任一項的經過制粒的組合，以及一種或多種可藥用賦形劑。114.權利要求113的組合物，其為粒子形式。115.權利要求114的組合物，其用于生產藥物組合物或營養組合物。116.權利要求115的組合物，其中藥物組合物或營養組合物為片劑、膠囊、小球劑、微膠囊、粒劑、顆粒狀物、粉末劑等形式。117.權利要求116的組合物，其為片劑形式。118.權利要求113-117中任一項的組合物，其中含轉化合物的濃度為50%w/w或更高，諸如例如55%w/w或更高，60%w/w或更高，65y。w/w或更高，70。/。w/w或更高，80y。w/w或更高，85Q/。w/w或更高，90。/。w/w或更高，95。/。w/w或更高，96。/。w/w或更高，或97%w/w或更1、—119.權利要求117或118的組合物，其中組合物為片劑形式并且含鈣化合物的濃度是80%w/w或更高，85。/。w/w或更高，90。/。w/w或更高，95%或更高，或96。/。w/w或更高。120.權利要求117-119中任一項的組合物，其中片劑的表觀密度為至多約2.2g/cm3，諸如例如至多約2.0g/cm3，至多約1.8g/cm3，或為約1.4g/cm3到約2.2g/cm3。121.權利要求117-120中任一項的組合物，其中片劑的表觀密度為1.4g/cm3或更高，諸如例如約1.5g/cm3或更高，或約1.4g/cm3至lj約1.9g/cm3，或約1.5g/cm3到約1.7g/cm3。122.權利要求117-121中任一項的組合物，其中片劑的多孔性為約5到約50%，諸如例如，約5到約45%，約5到約40%，約10到約40%,約15到約40%，或約20到約40%。123.權利要求117-121中任一項的組合物，其中片劑的多孔性為約30到約40%。124.權利要求113-123中任一項的組合物，其中片劑的根據歐洲藥典測得的崩解時間為至多約30分鐘，諸如至多約20分鐘，至多約15分鐘，至多約10分鐘，至多約5分鐘，至多約4分鐘或至多約3分鐘。125.權利要求113-124中任一項的組合物，其中根據歐洲藥典/美國藥典(槳式，50rpm的溶出介質含0.04%的西曲溴銨的1000ml的O.lMHC1，37X:)的體外溶出試驗測量，含鈣化合物的至少60%在30分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少70%在30分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少80%在30分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少60%在20分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少70%在20分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的80%在20分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少60%在10分鐘內從片劑釋放，含鈣化合物的至少70%在10分鐘內從片劑釋放和含鈣化合物的80%在IO分鐘內從片劑釋放。126.權利要求117-125中任一項的組合物，其中片劑的通過本文所述的"懸掛片劑方法"測得的逃逸時間為至多約60秒，諸如至多約45秒或至多約30秒。127.權利要求117-126中任一項的組合物，其中相對于片劑中含有的每500mg的元素鈣，片劑體積為至多1.5cm3，諸如例如至多約1.25cm3，至多約1cm3，至多約0.8cm3，至多約0.7cm3，或至多約0.65cm30128.權利要求113-127中任一項的組合物，另外包含活性物質。129.權利要求128的組合物，其中活性物質是治療活性物質和/或營養物。130.權利要求129的組合物，其中活性物質是維生素。131.權利要求130的組合物，其中維生素是維生素D族化合物，包括維生素D2和D3，維生素B或維生素K，及其衍生物。132.權利要求113-131中任一項的組合物，另外包含一種或多種調調味劑、掩味劑、感官增強劑、包括人工甜調味劑和高度甜味劑的甜味劑。133.制備權利要求72-103中任一項的經過制粒的含鈣化合物的方法，所述方法包括施用包含一種或多種水溶性物質和一種或多種聚合物的制粒組合物到含鈣化合物。134.權利要求133的方法，其中水溶性物質和聚合物分散在或溶解在溶劑中。135.權利要求134的方法，其中溶劑是水性溶劑或有機溶劑。136.權利要求135的方法，其中溶劑是水性溶劑。137.權利要求133-137中任一項的方法，其中包括高強度甜味劑的一種或多種甜味劑、著色劑、芳香劑、酸化劑、調味劑等被添加到溶劑中。138.權利要求133-137中任一項的方法，其中制粒組合物的施用通過噴霧、熔融或噴霧干燥進行。139.權利要求133-138中任一項的方法，其中制粒組合物的施用使用流化床造粒、噴霧干燥、熔融造粒、擠出、高剪切混合、或旋轉加工進行。140.權利要求139的方法，其中制粒組合物的施用使用流化床進行。141.制備權利要求113-132中任一項的組合物的方法，所述方法包括將一種或多種可藥用賦形劑與經過制粒的含鈣化合物混合。142.制備權利要求117-132中任一項的片劑的方法，所述方法包括將一種或多種可藥用賦形劑和任選的一種或多種調味劑或味覺改進劑與經過制粒的含鈣化合物混合，并將得到的混合物壓縮成片劑。143.權利要求142的方法，其中一種或多種可藥用賦形劑是一種或多種潤滑劑或助流劑。144.改進含f丐化合物的感官性質的方法，所述方法包括用包含一種或多種水溶性物質和聚合物的制粒組合物對含鈣化合物進行制粒從而獲得權利要求72-112中任一項的經過制粒的含鈣化合物或組合。全文摘要本發明公開了用水溶性物質和水溶性聚合物至少部分進行薄膜包衣和/或制粒的含鈣化合物，以及該包衣化合物在藥物組合物中的用途。已經證明該至少部分經過薄膜包衣的和/或經過制粒的含鈣化合物適于制備具有極高的元素鈣載荷和使用方便的小尺寸的片劑。在具有足夠機械性質和感官性質的本發明的片劑中獲得約96％或更高的藥物載荷。文檔編號A61K9/16GK101355927SQ200680046414公開日2009年1月28日申請日期2006年12月7日優先權日2005年12月7日發明者讓·英瓦爾·皮納申請人:奈科明制藥有限公司;尼克麥德丹麥公司