專利名稱：：在2位取代有苯基的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺是強效parp抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及lH-苯并咪唑-4-甲酰胺、其制備及其作為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑用于制備藥物的用途。
背景技術：
：聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或聚(ADP-核糖)合酶(PARS)在促進DNA修復、控制RNA轉錄、介導細胞死亡和調節免疫應答中具有重要的作用。這些作用使得PARP抑制劑能靶向多種疾病。PARP抑制劑在多個疾病模型中已證明有功效，特別是在缺血再灌注損傷模型、炎性疾病模型、退行性疾病模型、細胞毒性化合物副作用的防護模型和細胞毒性癌癥療法的療效的加強模型中。也有跡象表明PARP涉及到逆轉錄病毒感染，因此其抑制劑在抗逆轉錄病毒療法中可能有用。PARP抑制劑已證明在心肌梗塞、中風、其它神經創傷、器官移植的模型中能有效防止缺血再灌注損傷，且在眼、腎、腸和骨骼肌的再灌注中也有效。這些抑制劑已證明在炎性疾病如關節炎、痛風、炎性腸病、CNS炎癥如MS和變應性腦炎、膿毒病、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化和色素層炎中有效。PARP抑制劑在包括糖尿病(及其并發癥)和帕金森病在內的退行性疾病的幾個模型中也顯示益處。PARP抑制劑能改善乙酰氨基酚過劑量所致肝臟毒性、多柔比星和鉑基抗腫瘤藥所致心臟和腎臟毒性以及硫芥繼發皮膚損傷。在各種癌癥模型中，已證實PARP抑制劑能通過增加癌癥細胞的細胞死亡，限制腫瘤生長、減少轉移和延長荷瘤動物的存活期來加強放射和化學療法的療效。發明概述在一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物(I),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其鹽，其中R,、112和R3獨立選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、卣代烷氧基、卣4戈烷基、卣素、羥基、羥基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；每個R4獨立選自氫、卣素、烷基和卣代烷基；m為4;Z為鍵或亞烷基(alkylenyl);A為含有1或2氮原子并任選含有一個硫或氧原子的非芳族5元或6元環，其中A通過碳原子連接到Z,且其中所述非芳族環任選取代有1、2或3個選自以下的耳又代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、芳基、芳基烷基、羧基、環烷基、環烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、雜環羰基、雜環^黃酰基、羥基、羥基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRd)羰基、(NRc;RD)羰基烷基、(NRcRD)磺酰基和氧代基；RA、Rb、Rc和RD獨立選自氫、烷基、環烷基和烷基羰基。發明詳述在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽，其中Ro、112和R3獨立選自氫和卣素；每個R4獨立選自氫、卣素和卣代烷基；m為4;Z為鍵或亞烷基；A為含有1個氮原子的非芳族5元或6元環，其中A通過碳原子連接到Z,且其中所述非芳族環任選取代有1、2或3個選自以下的取代基烷氧基羰基、烷基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基和雜環烷基》在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Z為鍵。在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中z為亞烷基。在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中A選自每個Rs獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、幾基、羥基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；R6選自氬、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、(NRcRD)烷基、(NRcRd)叛基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；Rc和Rd獨立逸自氫和烷基；n為0、1、2或3。在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Z為鍵；A選自每個Rs獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、囟代烷基、卣素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRa)羰基烷基和(NRc;RD)磺酰基；&選自氫、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、(NRcRo)烷基、(NRcRd)叛基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；Rc和Rd獨立逸自氫和烷基；n為0、1、2或3。在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中A選自在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中A選自在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中Rp112和113為氫。在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中R2為鹵素。在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物的藥物組合物，其中每個R4為氫。在另一個實施方案中，本發明包括包含式(I)化合物或其鹽和治療上可接受的載體的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明包括抑制哺乳動物的PARP的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的癌癥的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。NiR6在另一個實施方案中，本發明包括減少哺乳動物的腫瘤體積的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的白血病、結腸癌、成力交質細胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宮頸癌的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括加強哺乳動物的細胞毒性癌癥療法的療效的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括加強哺乳動物的放射療法的療效的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的涉及到但不限于心肌梗塞、中風、其它神經創傷和器官移植的缺血再灌注損傷的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其jbl。在另一個實施方案中，本發明包括哺乳動物的再灌注方法，包括但不限于再灌注眼、腎、腸和骨骼肌的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的炎性疾病，包括但不限于關節炎、痛風、炎性腸病、CNS炎癥、多發性硬化、變應性腦炎、膿毒病、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化和色素層炎的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的免疫性疾病或病癥如類風濕性關節炎和膿毒性休克的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的退行性疾病，包括但不限于糖尿病和帕金森病的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的低血糖的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的逆轉錄病毒感染的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的乙酰氨基酚過量所致肝臟毒性的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的多柔比星和鉑基抗肺瘤藥所致心臟和腎臟毒性的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括治療哺乳動物的硫芥繼發皮膚損傷的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供抑制確認需要這種治療的哺乳動物的PARP酶的藥物的用途。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供抑制確認需要這種治療的哺乳動物的腫瘤生長的藥物的用途。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療確認需要這種治療的哺乳動物的癌癥的藥物的用途。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療確認需要這種治療的哺乳動物的白血病、結腸癌、成膠質細胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宮頸癌的藥物的用途。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供加強哺乳動物的細胞毒性癌癥療法的療效的藥物的用途，所述加強療法的療效包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供加強哺乳動物的放射療法的療效的藥物的用途，所述加強療法的療效包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的涉及到但不限于心肌梗塞、中風、其它神經創傷和器官移植的缺血再灌注損傷的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的再灌注，包括但不限于眼、腎、腸和骨骼肌的再灌注的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的炎性疾病，包^^但不限于關節炎、痛風、炎性腸病、CNS炎癥、多發性硬化、變應性腦炎、膿毒病、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化和色素層炎的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的免疫性疾病或病癥如類風濕性關節炎和膿毒性休克的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的退行性疾病，包括但不限于糖尿病和帕金森病的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的低血糖的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的逆轉錄病毒感染的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的乙酰氨基酚過劑量所致肝臟毒性的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的多柔比星和鉑基抗腫瘤藥所致心臟和腎臟毒性的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式(I)化合物或其鹽用于制備供治療哺乳動物的硫芥繼發皮膚損傷的藥物的用途，所述治療包括給予哺乳動物治療上可接受量的式(I)化合物或其鹽。本說明書通篇用到的以下術語具有以下含義本文所用的術語"烯基"是指含有2-10個碳并含有至少一個由兩個氫的除去所形成的碳-碳雙4定的直鏈或支鏈烴。烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。本文所用的術語"烷氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分(moiety)的本文所定義烷基基團。烷氧基的代表性實例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本文所用的術語"烷氧基烷基，，是指至少一個通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義烷氧基基團。烷氧基烷基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基和甲氧基曱基。本文所用的術語"烷氧基羰基"是指通過本文所定義羰基基團連接到母體分子部分的本文所定義烷氧基基團。烷氧基羰基的代表性實例包括但不限于曱氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。本文所用的術語"烷氧基羰基烷基"是指通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義烷氧基羰基基團。本文所用的術語"烷基"是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二曱基戊基、2，3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本文所用的術語"烷基羰基"是指通過本文所定義羰基基團連接到母體分子部分的本文所定義烷基基團。烷基羰基的代表性實例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二曱基-1_氧代丙基、1-氧代丁基和l-氧代戊基。本文所用的術語"烷基羰基氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分的本文所定義烷基羰基基團。烷基羰基氧基的代表性實例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。本文所用的術語"亞烷基"是指衍自含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團。代表性實例包括但不限于-CHr、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CHr,-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-。本文所用的術語"烷硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部分的本文所定義烷基基團。烷硫基的代表性實例包括但不限于曱硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。本文所用的術語"烷硫基》克基"是指通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義烷硫基基團。烷硫基烷基的代表性實例包括但不限于曱硫基曱基和2-(乙硫基)乙基。本文所用的術語"炔基"是指含有2-10個碳原子并含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈經基。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。本文所用的術語"芳基"是指苯基基團或萘基基團。本發明的芳基基團可任選取代有一個、兩個、三個、四個或五個獨立選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、面代烷氧基、卣代烷基、卣素、雜環、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NRERp)羰基。本文所用的術語"芳基烷基"是指通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義芳基基團。芳基烷基的代表性實例包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、l-曱基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。本文所用的術語"羰基"是指-C(O)-基團。本文所用的術語"羧基"是指-C02H基團。本文所用的術語"氰基"是指-CN基團。本文所用的術語"環烷基"是指含有3-8個碳的飽和環狀烴基，環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。本發明的環烷基任選取代有1、2、3或4個選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、囟代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、氧代基、-NRERF和(NRuRF)羰基。本文所用的術語"環烷基烷基"是指通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義環烷基基團。環烷基烷基的代表性實例包括但不限于環丙基曱基、2-環丁基乙基、環戊基曱基、環己基甲基和4-環庚基丁基。本文所用的術語"曱酰基"是指-C(O)H基團。本文所用的術語"鹵代，，或"卣素"是指-Cl、-Br、-I或-F。本文所用的術語"卣代烷氧基"是指至少一個通過本文所定義烷氧基基團連接到母體分子部分的本文所定義卣素。卣代烷氧基的代表性實例包括但不限于氯曱氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。本文所用的術語"卣代烷基"是指至少一個通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義卣素。卣代烷基的代表性實例包括但不限于氯曱基、2-氟乙基、三氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用的術語"雜芳基"是指單環雜芳環或雙環雜芳環。單環雜芳環是5元或6元環。5元環具有兩個雙^:，且含有一個、兩個、三個或四個獨立選自N、O和S的雜原子。6元環具有三個雙^建，且含有一個、兩個、三個或四個獨立選自N、O和S的雜原子。雙環雜芳環由該5元或6元雜芳環與苯基基團稠合組成，或者該5元或6元雜芳環與另一個5元或6元雜芳環稠合。雜芳基中所含的氮雜原子可任選被氧化成N-氧化物。雜芳基通過其中所含的任何碳原子連接到母體分子部分，同時保持正確的化合價。雜芳基的代表性實例包括但不限于苯并p塞p分基、苯并噁二唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異嗯唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘咬基、噁二哇基、噁唑基、p比咬基、p達噪基、嘧啶基、吡。秦基、p比峻基、吡咯基、吡啶鏡N-氧化物、喹啉基、四唑基、p塞二唑基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三哇基和三漆基。本發明的雜芳基基團取代有0、1、2、3或4個獨立選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、鹵代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NReR。叛基。本文所用的術語"雜芳基烷基"是指通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義雜芳基。雜芳基烷基的代表性實例包括但不限于吡啶基曱基。本文所用的術語"雜環(heterocycle或heterocyclic)"是指單環或雙環雜環。單環雜環由含有至少一個獨立選自O、N和S的雜原子的3、4、5、6、7或8元環組成。3元或4元環含有1個選自O、N和S的21雜原子。5元環含有零個或一個雙鍵和一個、兩個或三個選自O、N和S的雜原子。6元或7元環含有零個、一個或兩個雙鍵和一個、兩個或三個選自O、N和S的雜原子。雙環雜環由單環雜環與環烷基基團稠合、或者該單環雜環與苯基基團稠環、或者該單環雜環與另一個單環雜環稠合而組成。雜環通過其中含有的任何碳或氮原子連接到母體分子部分，同時保持正確的^b合價。雜環的代表性實例包括但不限于氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吖丙啶基、二氮雜環庚烷基、1，3-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1，3-二硫雜環戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異嗯唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、曙、二唑啉基、噁二唑烷基、嗯唑啉基、嚼唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫他喃基、四氫漆吩基、p塞二峻啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、p塞唑烷基、硫代嗎啉基、l，l-二氧代硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基和三硫雜環己烷基(trithiany1)。本發明的雜環取代有0、]、2或3個獨立選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRERF、(NRERF)羰基和苯基烷氧基羰基。本文所用的術語"雜環烷基，，是指通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義雜環。本文所用的術語"雜環羰基"是指通過本文所定義羰基基團連接到母體分子部分的本文所定義雜環。本文所用的術語"雜環磺酰基"是指通過本文所定義磺酰基基團連接到母體分子部分的本文所定義雜環。本文所用的術語"羥基"是指-OH基團。本文所用的術語"羥基烷基"是指至少一個通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義羥基。羥基烷基的代表性實例包但不限于羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。本文所用的術語"巰基"是指-SH基團。本文所用的術語"硝基"是指-N02基團。本文所用的術語"非芳族"是指4元非芳族環含有零個雙鍵，5元非芳族環含有零個或一個雙鍵，6、7或8元非芳族環含有零個、一個或兩個雙鍵。本文所用的術語"NRARB"是指通過氮原子連接到母體分子部分的Ra和Rb雨個基団。RA和RB各自獨立為氫、烷基、烷基羰基和環烷基。NRARB的代表性實例包括但不限于氨基、曱基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。本文所用的術語"(NRARB)羰基，，是指通過本文所定義羰基基團連接到母體分子部分的本文所定義NRaRb基困。(NRaRb)叛基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。本文所用的術語"NRcRD"是指通過氮原子連接到母體分子部分的Rc和RD兩個基團。Rc和RD各自獨立為氫、烷基、烷基羰基和環烷基。Rc和Ro的代表性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。本文所用的術語"(Rc和RD)羰基"是指通過本文所定義羰基基團連接到母體分子部分的本文所定義Rc和Ro基團。(Rc和RD)羰基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。本文所用的術語"(NRcRD)羰基烷基"是指通過本文所定義烷基基團連接到母體分子部分的本文所定義(NRcRD)羰基基團。本文所用的術語"(NRcRD)磺酰基"是指通過本文所定義磺酰基基團連接到母體分子部分的本文所定義NRcRd基困。(NRcRD)磺酰基的代表性實例包括但不限于氨基磺酰基、(曱基氨基)磺酰基、(二曱基氨基)磺酰基和(乙基曱基氨基)磺酰基。本文所用的術語"NRElV，是指通過氮原子連接到母體分子部分的R^和Rp兩個基團。RE和R^各自獨立為氬、烷基、烷基羰基和環烷基。NRERF的代表性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基曱基氨基。本文所用的術語"(NRERF)羰基"是指通過本文所定義羰基基團連接到母體分子部分的本文所定義NReRp基團。(NRER》羰基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二曱基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。本文所用的術語"氧代基"是指=0部分。NH部分的保護基包括但不限于乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、千基(苯基曱基)、千叉基、芐氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3,4-二曱氧基千氧基羰基、二苯基曱基、二苯基磷酰基、曱酰基、甲磺酰基、對甲氧基千氧基羰基、苯基乙酰基、鄰苯二曱酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基曱硅烷基、三氟乙酰基、三曱基甲硅烷基、三苯基曱基、三苯基曱硅烷基、對曱苯磺酰基。本發明的化合物可作為立體異構體存在，在立體異構體中存在著不對稱或手性中心。取決于手性碳原子周圍的取代基的構型，立體異構體標示以(R)或(S)。本文所用術語(R)和(S)是IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.,(1976),45:13-30中所定義的構型，該文獻通過引用結合到本文中。本發明構思了各種立體異構體及其混合物，它們被明確包括在本發明的范圍當中。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體以及各對映異構體或各非對映異構體的混合物。本發明化合物的各個立體異構體可從含有不對稱或手性中心的市售原料合成法制備，或者通過先制備外消旋混合物然后進行拆分來制備，這是本領域普通技術人員公知的。這些拆分方法例如(l)將對映異構體的混合物連接到手性助劑，通過重結晶或層析法分離所產生的非對映異構體混合物，和從手性助劑釋放旋光純產物，或者(2)在手性層析柱上直接分離旋光對映異構體的混合物。本發明的化合物按ACD/ChemSketch版本5.06(由AdvancedChemistryDevelopment,Inc,，Toronto,ON,Canada開發)進行命名,或者給予看來與ACE命名法一致的名稱。PARP的抑制煙酰胺[2,5，,8-3H]腺噪呤二核苷酸和鏈霉親和素SPA珠(bead)購自AmershamBiosiences(UK)。從大腸桿菌純化的重組人聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和6-生物素-17-NAD+購自Trevigen,Ga池ersburg,MD。NAD+、組蛋白、氨基苯曱酰胺、3-氨基苯曱酰胺和牛胸腺DNA(dcDNA)購自Sigma,St.Louis,MO。含有MCAT序列的莖-環寡核苷酸獲自Qiagen。將寡核香酸在含有10mMTrisHC1pH7.5,1mMEDTA和50mMNaCl的退火緩沖液中溶解至ImM,在95°C下溫育5分鐘，然后在45。C下退火45分鐘。組蛋白HI(95%電泳純)購自Roche，Indianapolis,IN。生物素酰化纟且蛋白HI通過用PierceRockford,IL的磺基-NHS-LC-生物素處理組蛋白HI來制備。生物素酰化反應是這樣進行的在4。C下，在1分鐘時間里，向100!iM組蛋白HI的磷酸緩沖鹽溶液(pH7.5)中慢慢并間歇地加入3當量的lOmM磺基-NHS-LC-生物素，同時輕輕進行漩渦混合，然后在4。C下溫育1小時。鏈霉親和素包被的(FlashPlatePlus)微量培養板購自PerkinElmer,Boston,MA。PARP1測定在含有50mMTrispH8.0、ImMDTT、4mMMgCl2的PARP測定緩沖液中進行。PARP反應含有1.5(iM[3H]-NAD+(1.6uCi/mmol)、200nM生物素酰化組蛋白HI、200nMslDNA和1nMPARP酶。采用基于SPA珠的檢測法的自動反應，是在白色96孔板中以100|al體積進行。反應通過向50^1的含有PARP和DNA的2X酶混合物加入50pi的2XNAD+底物混合物來引發。這些反應通過加入150pi的1.5mM苯曱酰胺(比其IC50高大約1000倍)來終止。將170pl的被終止反應混合物轉移到鏈霉親和素FlashPlates,溫育1小時，用TopCount微型板閃爍計數器進行計數。從各個底物濃度下的抑制曲線確定出Ki數據(nM)，在表1中顯示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>細胞PARP測定將C41細胞用本發明化合物在96孔K中處理30分鐘。然后通過用1mM&02對DNA損害10分鐘進行PARP活化。然后將細胞用水預冷的PBS洗滌一次，用預冷凍的曱醇:丙酮(7:3)于-20。C固定10分鐘。風干后，將各板用PBS再水化，在室溫下用5%脫脂奶粉于PBS-tween中的溶液(0.05%)(凌十閉溶液)封閉30分鐘。將細胞與抗PAR抗體10H(1:50)在封閉溶液中37QC下溫育60分鐘，然后用PBS-Tween20洗滌5次，與山羊抗小鼠焚光素5(6)-異硫氰酸酯偶聯抗體抗體(1:50)和1嗎/ml4'，6-二脒基-2-苯基吲咮(DAPI)在封閉溶液中37°C下溫育60分鐘。用PBS-Tween20洗滌5次后，用fmax熒光微型板讀數器(MolecularDevices,Sunnyvalle,CA)進行分析，該儀器的設定是激發波長490nm和發射波長528nm(熒光素5(6)-異硫氰酸酯(FITC))或者激發波長355nm和發射波長460nm(DAPI)。將PARP活性(FITC信號)用細胞數(DAPI)進行歸一化。細胞測定是測量細胞中PARP所致的ADP-核糖的形成，證明本發明化合物能穿透細胞膜從而抑制完整細胞中的PARP。表2給出代表性的本發明化合物的EC5Q。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本發明化合物作為PARP抑制劑具有涉及到缺血再灌注損傷、炎性疾病、退行性疾病、細胞毒性化合物副作用的防護和細胞毒性癌癥療法的療效的加強的多種治療應用。具體的說，本發明化合物能通過增加癌癥細胞的細胞死亡，限制腫瘤生長、減少轉移和延長荷瘤哺乳動物的存活期來加強放射和化學療法的療效。式(I)化合物能治療白血病、結腸癌、成膠質細胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和宮頸癌。其它治療應用包括但不限于逆轉錄病毒感染、關節炎、痛風、炎性腸病、CNS炎癥、多發性硬化、變應性腦炎、膿毒病、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化、色素層炎、糖尿病、帕金森病、心肌梗塞、中風、其它神經創傷、器官移植、眼再灌注、腎再灌注、腸再灌注、骨骼肌再灌注、乙酰氨基酚過劑量所致肝臟毒性、多柔比星和鉑基抗腫瘤藥所致心臟和腎臟毒性以及硫芥繼發皮膚損傷。(G.Chen等，CancerChemo.Pharmacol.22(1988)，303;C.Thiemermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94(1997),679-683D.Weltin等，Int.J.Immunopharmacol.17(1995),265-271;H.Kr6ger等，Inflammation20(1996),203-215;W.Ehrlich等，Rheumatol.Int.15(1995),171-172;C.Szaboetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998),3867-3872;S.Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacol.342(1998),67-76;V.Burkhartetal"NatureMedicine(1999)，5314-19)。體內功效的測定PARP抑制劑和順鉑的組合在早期MX-1乳腺癌異種移植模型中在研究的第0天，將0.2cc的1:10MX-1腫瘤漿(tumorbrei)皮下注射到雌性SCID小鼠(CharlesRiverLabs)的脅腹。在第15天，將各腫瘤進行大小匹配(l88土25mm3),把各小鼠分到以下兩個治療組中的一組組1介質組(s.c.OMPx7)+順4白6mg/kg/天(i.p.,qdxl)組2PARPi25mg/kg/天(s.c.OMPx7)+順柏6mg/kg/天(i.p.,qdxl)PARP抑制劑和順鉑的介質均為0.9%NaCl。每組8-10只大鼠。PARPi治療在第16天開始，而順鉑治療在第18天開始。在腫瘤細胞接種后的不同時間間隔，用校準過的測微計對每個肺瘤尺寸進行連續測量，腫瘤體積按公式V=LxW2/2(V:體積，L:長度，W;寬度)進行計算。當肺瘤體積達到預定的大小時，將小鼠人性化處以安樂死。表3顯示兩個治療組的平均腫瘤體積。PARP抑制劑加強了順鉑活性，這由第48天抗腫瘤活性的增強反映出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>當用于以上的或其它的治療時，治療有效量的一種本發明化合物可作為兩性離子或作為藥物可"t妾受鹽加以使用。所謂本發明化合物的"治療有效量"，是指該化合物的量足以治療或預防由PARP抑制劑以適用于任何醫療治療的合理效益/風險比進行改善的疾病或病癥。但是應認識到，本發明化合物和組合物的總日用量須由主治醫師在可靠的醫學判斷范圍內作出決定。對4壬何特定患者的具體治療有效劑量水平要取決于多種因素，包括所治療的病癥和該病癥的嚴重程度；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄速度；治療的持續時間；與所采用的具體化合物組合使用或同時采用的藥物；以及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，化合物的起始劑量水平低于為達到所需治療效果而要求的水平，然后逐漸增加劑量，直到達到所需的效果。所謂"藥物可接受鹽"是指這樣的鹽，它們在可靠醫療判斷的范圍內適合用于與人類或低等動物的組織接觸，而又不會出現過度的毒性、刺激、過敏反應等，且與合理的效益/風險比相稱。藥物可接受鹽是本領域公知的。所述鹽可在本發明化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或者單獨通過使本發明化合物的游離堿與合適的酸反應來制備。代表性的酸包括但不限于乙酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯曱酸、苯磺酸、丁酸、富馬酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、樸姆酸、果膠酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、谷氨酸和對甲苯磺酸。同樣，含堿性氮的基團可用諸如以下的物質進行季銨化低級烷基卣如曱基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二曱基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長鏈卣化物如癸基、月桂基和硬脂基氯、溴和碘；芳基烷基卣如芐基和苯乙基溴及其它。因此獲得水或油可溶性或可分散性產品。種藥物可接受賦形劑的藥物組合物進行給藥。藥物可"^妄受載體或賦形劑是指任何類型的無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包嚢材料或制劑助劑。組合物可以通過胃腸外、池內(intracisternally)、陰道內、腹膜內、局部(作為散劑、軟膏劑、滴劑(drop)或透皮貼劑)、直腸內或口腔內途徑給藥。本文所用術語"胃腸外"是指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節內注射和輸注在內的給藥方式。胃腸外注射用藥物組合物包括藥物可接受的無菌水溶液劑或非水溶液劑、分歉劑、混懸劑或乳劑，以及供臨用前復溶成無菌可注射溶液劑或分散劑的無菌散劑。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或介質的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧曱基纖維素和它們的合適混合物，及植物油(如橄欖油)和可注射有機酯如油酸乙酯。可例如通過《吏用包衣材料如卵磷脂，通過維持所需的顆粒大小(在分散劑的情況下)和通過使用表面活性劑，來維持適當的流動性。這些組合物還可含有佐劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。可通過加入各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯曱酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，來確保防止微生物的作用。還宜包括等滲劑如糖類、氯化鈉等。可通過加入能延遲吸收的物質如單硬脂酸鋁和明膠，實現可注射藥物形式的延長吸收。本發明的化合物還可以以脂質體的形式給藥。本領域公知，脂質體通常衍自磷脂或其它脂類物質脂質體由單薄層或多薄層的水化液晶分散于含水介質中形成。任何能夠形成脂質體的無毒、生理上可接受和可代謝的脂質都可使用。脂質體形式的本發明組合物除了含本發明化合物外，還可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選的脂質是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，天然的和合成的均可。形成脂質體的方法是本領域公知的。參見例如Prescott(編輯)，MethodsinCellBiology,VolumeXIV，AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976),第33頁及以后各頁。待以單劑量或分次劑量形式給予人或其它哺乳動物的本發明組合物的總日劑量，可以是例如每日0.0001-300mg/kg體重、更通常每日1-300mg/kg體重的量。0.0001-300mg/kg體重的劑量可以每日給予兩次。以下實施例的描述中使用到的縮寫是DBU:1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF:N，N-二曱基曱酰胺；DMSO:二曱亞砜；Et20:二乙醚；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；HPLC:高壓液相色語；LDA:二異丙胺鋰；MeOH:曱醇；psi:磅/平方英寸；TFA:三氟乙酸；THF:四氫呋喃；TM:S:三甲基硅烷。式I化合物可通過合成化學方法進行制備，這些方法的實例在下文中給出。應認識到，各方法中各步驟的順序可以改變，具體提到的試劑、溶劑和反應條件可用其它的試劑、溶劑和反應條件代替，且敏感的部分(moiety)可按需進行保護和脫保護。方案1如方案1所示，式]化合物可通過使其與式2化合物(其中PG代表保護基)和酰胺形成試劑如l,l'-羰基二咪唑(CDI)進行反應而轉化成式3化合物。式3化合物當用酸如乙酸和熱處理時可轉化成式4化合物。式4化合物的保護基可用氫解條件(對于CBZ)或酸性條件(對于BOC)去除，產生式5化合物。式5化合物可用酮或醛在還原性胺化條件下進行烷基化，產生式6化合物。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>如方案2所示，式1化合物可通過使其與式7化合物和酰胺形成試劑如l，l'-羰基二咪唑(CDI)進行反應而轉化成式8化合物。式8化合物當用酸如乙酸和熱處理時可轉化成式6化合物。方案3，如方案3所示，式1化合物可通過使其與式9化合物和酰胺形成試劑如l,l'-羰基二咪唑(CDI)進行反應而轉化成式10化合物。式3化合物當用酸如乙酸和熱處理時可轉化成式11化合物。式11化合物可用氬和催化劑如鈀進行還原，形成式12化合物。式12化合物可用酮或醛在還原性胺化條件下進行;^克基化，產生式13化合物。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>如方案4所示，式1化合物可通過使其與式14化合物(其中X為卣素)和酰胺形成試劑如l,l'-羰基二咪唑(CDI)進行反應而轉化成式15化合物。式15化合物當用酸如乙酸和熱處理時可轉化成式6化合物。應而轉化成式22化合物。式22化合物可用氬和催化劑如4巴進行還原，產生式23化合物，后者可用酮或醛在還原性胺化條件下進行烷基化，得到式24化合物。件下進行反應而轉化成式18化合物。式18化合物可進行還原得到式19化合物，后者可用酮或醛在還原性胺化條件下進行烷基化，得到式20化合物。以下各實施例旨在說明而不是限制所附權利要求書所限定的本發明范圍。本發明的化合物可通過多個合成途徑制備。實施例12-(4-哌啶-4-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺實施例1A4_(4-(2-氨基-3-氨基曱酰基苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-l-曱酸叔丁酯將40。C下的4-(4-羧基苯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯(1g)于吡啶(3mL)和DMF(3mL)中的溶液攪拌30分鐘，用羰基二咪唑(CDI,0.55g)處理，攪拌1小時，用2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(按美國專利6,737,421的描述合成，0.73g)處理，在環境溫度下攪拌1小時，用異丙醇(IOmL)處理，在0。C下冷卻18小時，過濾。將濾液溶于水(10mL)中，用50。/。NaOH水溶液(0.26mL)處理，在環境溫度下攪拌3小時，過濾。實施例1B2-(4-哌啶-4-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺將實施例1A(0.175g)于乙酸(2mL)中的溶液回流下攪拌90分鐘，濃縮。將濃縮物溶于水中，用50。/。NaOH水溶液(0.2mL)處理，過濾。將濾液濃縮，在C18柱上以0-100%CH;jCN/水/0.P/。三氟乙酸(TFA)進行高效液相色鐠(HPLC)純化。'HNMR(DMSO-d6)39.25(s,1H)，8.61(s，1H)，8.34(s,1H),8.22(d,J=8.42Hz,1H),7.87(d,J=6.55Hz，1H),7.74(d,J=7.18Hz,2H),7.46(d,J=8.11Hz,2H),7.35(t,J=7.80Hz,IH),3.42(d,J=12.48Hz,2H),3.01-3.09(m,2H),2.97(ddd,J=12.01,8.58,3.43Hz,IH),2.00(s，2H),1.84(qd,J=13.05，3.90Hz,2H)。實施例22-(4-哌啶-2-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺實施例2A2-(4-哌啶-2-基苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺將2,3-二氨基苯甲酰胺二鹽酸鹽(1g)、4-吡啶-2-基苯曱醛(0.82g)和10%Pd/C(0.3g)于曱醇(30mL)中的混合物回流攪拌18小時，冷卻，過濾通過硅藻土(Celite⑧)，濃縮。將濃縮物從曱醇中結晶。實施例2B2-(4-哌啶-2-基苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺在環境溫度和氫氣(60psi)下，將實施例2A(0.905g)和Pt02于乙酸(20mL)中的混合物攪拌4.5小時，過濾通過尼龍膜，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯曱烷進行硅膠層析純化。'HNMR(DMSO-d6)59.33(s,1H),833(d，J=8.11Hz,2H)，7.89(d，J=7.49Hz1H),7.73-7.81(m,4H),7.36(t,J=7.64Hz,1H),4.27(dd,J=l1.70,2.96Hz,IH)，3.17(s,IH)，3.03(td，J=12.24，4.21Hz,2H),1.81-1.97(m,6H)，1.63-1.66(m,IH)。實施例32-(4-(1-曱基-哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例2(0.05g)和36。/o曱醛水溶液(0.012mL)于曱醇(1mL)中的溶液用氰基硼氫化鈉(O.Olg)和乙酸(0.2mL)處理，攪拌18小時，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯曱烷進行硅膠層析純化。'HNMR(DMSO-d6)59.35(s,1H)，8.15-8.24(m，2H)，7.87(d,J=7.49Hz1H),7.72(d,J=6.86Hz,2H)，7.53(d，J=7.80Hz,2H)，7.32-7.39(m,1H)，2.99(s，1H),2.82(s，1H)，1.91(s，5H),1.79(d,J=14.66Hz，2H),1.67(s，3H),1.31-1.48(m,1H)。實施例42-(4-(1-乙基哌啶-2-基)苯基)-11^苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用乙醛取代實施例3中的曱醛進行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.34(s,1H),8.32(s，1H),8.15(s,1H),7.82-7.92(m,3H),7.75(d,J=7.93Hz,2H),7.36(t,J=7.63Hz,1H)，4.10(q,J=5.19Hz，1H),3.17(d,J=5,19Hz,2H),2.09(s，IH),2.04(s,IH)，1.78-1.91(s,5H)，1.19(s，IH),1.06-1.15(m，2H),0.87-0.95(m,IH)。實施例52-(4-(l-異丙基-哌啶-2-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用丙酮取代實施例3中的曱醛進行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.35(s,IH),8.17(m,2H),7.86(d，J=7.67HzIH),7.73(s,3H),7.52(s,IH),7.33(m,IH),2.93(s，IH),2.16(s,IH),1.73(s,3H),1.48(s，2H),1.26(d,J=6.14Hz，2H)，1.11(m，IH)，0.95(s,2H)，0.76(s,2H)。實施例62-(4-哌啶-3-基苯基)-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例6A2-(4-哌啶-3-基苯基)-^-笨并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用吡啶-3-基-苯曱酸取代實施例1中的4-(4-羧基-苯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯進行制備。實施例6B2-(4-哌啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用實施例6A取代實施例2中的實施例2A進行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.33(s,1H),8.16(d,J=7.93Hz,1H),7.85(d,J=7.63Hz1H),7.73(d，J國8.24Hz,2H),7.45(d,J=8.24Hz，2H)，7.32(t,J=7.78Hz,IH),3.03(d，J=11.29Hz，IH)，2.97(d,J=12.21Hz,IH),2.67-2.75(m,IH),2.52—2.62(m,2H),1.91(s，IH),1.66-1.71(m，IH),1.63(dd,J=12.21,3.05Hz,IH)，1.52(d,J=12.21Hz,IH)。實施例72-(4-(1-異丙基-哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用實施例6取代實施例5中的實施例2進行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.32(s，1H),8.21(d,J=8.29Hz，2H)，7.87(d，J=7.36HzIH)，7.73(d,J=7.67Hz,2H),7.55(d，J=8.29Hz，2H)，7.34(t,J=7.83Hz，IH),3.43(m,4H),3.16(d,J=5.22Hz,2H),2.98(m,IH)1.90-2.07(m,2H),1.79-1.89(m,IH),1.27(d,J=4.60Hz，6H)。實施例82-(4-(l-曱基-哌咬-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用實施例6取代實施例3中的實施例2進行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.32(s,IH),8.15(d,J=7.98Hz,2H),7.85(d,J=7.36HzIH)，7.71(d,J=7.06Hz,2H),7.48(t,J=7.83Hz,2H),7.32(t,J=7,83Hz，1H),2.77-2.88(m，3H),2.20(s,3H)，1.95-2.03(m,1H),1.88-1.05(m,1H),1.85(s，2H),1.67-1.75(m，1H)，1.56-1.67(m,1H),1.43(dd，J=l1,97，3.99Hz，1H)。實施例92-(4-(1-乙基-哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用實施例6取代實施例4中的實施例2進行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.48(s，1H),8.28(d，J=8.29Hz，2H),7.98(d,J-7.36Hz1H),7.84(d，J=7.36Hz,2H),7.60(d,J=7.98Hz，2H),7.45(t,J=7.67Hz,1H),3.00-3.08(m，2H)，2.92—2.98(m,1H),2.50(q,J=7.26Hz,2H),2.13(t，J=10.74Hz,1H),2.04(d,J=11.97Hz,1H),1.97(s,2H),1.82-1.90(m,IH),1.67-1.78(m，IH)，1.61(td,J=12.04,3.53Hz,IH),1.13(t,J=7.21Hz，3H)。實施例102-(4-(l-千基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用苯曱醛取代實施例8中的甲醛進行制備。"HNMR(DMSO-d6)59.34(s,IH),8.13(d,J=7.98Hz,2H)，7.93(d,J=7.06HzIH)，7.85(d，J=7.36Hz,IH),7.70(d,J=7.36Hz,2H)，7.41-7.50(m,3H),7.29-7.34(m,5H),3.51(s，2H)，2.86(m,4H)，2.00-2.10(m，2H)，1.80(s,IH),1.69-1.75(m,IH),1.60-1.68(m,IH)，1.48-1.58(m，IH)。實施例112-(4-(1-苯乙基-哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用苯乙醛取代實施例8中的曱醛進行制備。"HNMR(DMSO-d6)S9.35(s，IH),8.4(d,J=7.98Hz，2H),7.85(d,J=7.67HzIH)，7.71(d,J=7.06Hz,2H),7.48(d,J=8.29Hz,2H),7.33(t,J=7.67Hz,IH),7.14-7.28(m，5H),2.92-3.0(m,3H),2.82-2.86(m,2H),2.69-2.81(m,3H),2.03-2.14(m,2H),1.70-1.90(m,2H),1.55-1.65(m,1H)，1.44-1.54(m,1H)。實施例124-(3-(4-(4-氨基曱酰基-1&苯并咪唑-2-基)苯基)哌啶-1-基曱基)-1-曱酸千酯本化合物通過用4-曱酰基哌啶-l-曱酸千酯取代實施例8中的曱醛進行制備。^NMR(DMSO-d6)59.36(s,1H),8.15(d,J=7.98Hz,2H),7.86(d,J=7.36Hz1H),7.66-7.75(m,2H),7.49(d，J=8.29Hz,2H)，7.29-7.39(m,6H),5.06(s,2H)，3.98(s,2H),2.83(s,5H),2.17(d，J=6.75Hz,2H)，1.86-2.04(m,2H),1.73(d，J=9.82Hz,5H),1.55-1.65(m,1H),1.44-1.54(m,1H),0.90-1.05(m,2H)。實施例13^(4-(l-(4-嗎啉-4-基-千基)哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑4-曱酰胺本化合物通過用4-嗎啉-4-基-苯甲酪取代實施例8中的曱醛進行制備。'H函R(DMSO-d6)59.32(s,1H),8.14(d,J=8.42Hz,2H),7.85(d,J=7.49Hz1H),7.72(d，J=8.11Hz,2H)，7.45(d,J=8.42Hz,2H),7.33(t,J=7.80Hz,IH),7.15(d,J=8.42Hz,IH),6.88(d,J=8.73Hz,IH)，3.69-3.74(m，4H),3.05-3.09(m,4H)，2.81-2.88(m,4H),1.97-2.06(m,2H)，1.72(dt,J=6.55，3.28Hz,IH),1.56-1.65(m，2H)，1.49(td,J=11.93,3.90Hz,IH)。實施例142—(4-(1-(4-哌啶-1-基節基)哌咬-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用4-哌啶-l-基-苯曱醛取代實施例8中的乙醛進行制備。'H畫R(DMSO-d6)59.30(s,IH),8.14(d,J=8.42Hz,2H),7.85(d，J=7.49Hz1H)，7.68-7.74(m,2H),7.45(d,J=8.42Hz，2H),7.32(t,J=7.64Hz,1H)，7.12(d,J=8.42Hz,2H),6.85(d，J=8.73Hz,2H),3.22(m，2H),3.07(m，2H),2.84(d,J=13.41Hz,3H),1.97-2.01(m,1H),1.74(m，1H)，1.55-1.64(m,5H)，1.46-1.55(m,3H),1.22-1.26(m，1H)。實施例152-(4-(1-哌啶-4-基曱基-哌"定-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例12(0.057g)和20%Pd(OH)2/C(0.01g)于乙醇(5mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物在氫氣下攪拌18小時，過濾，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯曱烷進行硅膠層析純化。'HNMR(DMSO-d6)59.33(s,1H),8.16(d,風29Hz,2H),7.84(d,J=7.67Hz2H),7.72(d,J=7.98Hz,2H),7.48(d,J=8.29Hz,2H),7.31(t,J=7.67Hz,IH),3.17(s，2H)，2.89-2.94(m,3H),2.83-2.88(m,3H),2.46(s,IH),2.14(d,J=7.06Hz,2H),2.02(t,J=10.13Hz,]H),1.50-1.73(m，5H),1.44-1.54(m，IH),0.95-1.05(m,2H)。實施例162-(4-(l-乙基-哌啶-4-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用實施例1取代實施例4中的實施例2進行制備。'HNMR(DMSO-d6)59.34(s,IH)，8.22(d,J=8.29Hz,2H),7.87(d,J=7.36Hz,2H),7.77(d,J=7.67Hz,2H),7,48(d,J=7.67Hz,2H)，7.35(t,J=7.67Hz,IH),3.49-3.59(m,2H),3.14-3.19(m,2H),2.90-3.07(m,2H),2,06-2.12(m，2H),1.91(d,J=5,52Hz,3H),1.27(t,J=7.21Hz,3H),1.20(d,J=7.36Hz，IH)。實施例174_(4_(4_氛基曱酰基-1^笨并咪唑-2-基)哌啶-1-曱酸叔丁基酯實施例1產物(0.085g)、二碳酸二叔丁酯(0.25g)、三乙胺(0.2mL)和4-二曱基氨基吡啶(催化性)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在環境溫度下攪拌72小時，濃縮。將濃縮物用7%曱醇/二氯甲烷進行硅膠層析純化。'HNMR(DMSO-d6)S8.17(d,J=8.29Hz,2H)，7.85(d，J=7.67Hz,1H)，7.72(d，J=7.98Hz，2H)，7.47(d,風59Hz，2H)，7.32(t,J=7.83Hz,1H),4.06-4.12(m,2H),2.74-2,92(m，2H),1.75-1.85(m,2H),1.55(dd,J=12.43,3.84Hz,2H),1.43(s，9H)，1.33-1.39(m,2H)。實施例182-(4-(1-曱基-哌啶-4-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用實施例1取代實施例3中的實施例2進行制備。'H畫R(DMSO-d6)59.35(d，J=2.75Hz,1H)，8.22(d,J=8.24Hz,2H)，7,87(d，J=7.32Hz,1H),7.73—7.80(m,2H)，7.48(d,J=7.93Hz,2H),7.35(t，J=7.78Hz,1H),3.51(s，2H),3.11(s,1H)，2.94(s,1H)，2.83(s,3H)，2.05(s，2H),1.91(s，2H),1.23(s,1H)。實施例192-(4-(1-異丙基-哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用實施例1耳又代實施例5中的實施例2進行制備。'H雨R(DMSO-d6)58.97(s,1H),8.23(d，J=8.24Hz，2H),7.87(d，J=7.63Hz，1H)，7.73—7.81(m，2H)，7.47(d，J=8.24Hz,2H)，7.36(t,J=7.78Hz,1H),3.53(d,J=9.46Hz,1H),3.26(s，1H),3.10—3.16(m，3.00(ddd,J=12.13，8.77，3.81Hz,IH)，2.11(d,J=13.73Hz,2H)，1.91-2.00(m,2H),1.30(d,J=6.71Hz,6H)。實施例202—(4-哌咬-4-基甲基苯基)-]H-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例20A4-(4-(2-氨基-3-氨基甲酰基苯基氨基曱酰基)千基)哌啶-1-曱酸叔丁酯將40°C下的(4-(N-Boc誦哌啶基)曱基)-4-苯曱酸(1.1g)于吡啶(25mL)和DMF(25mL)中的溶液用CDI(587mg)處理30分鐘，然后用2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(772mg)處理，在環境溫度下攪拌18小時，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和稀碳酸氫鈉水溶液之間分配。過濾收集從雙相混合物中沉淀出的固體，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥。實施例20B2-(4-哌咬-4-基曱基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例20A于乙酸中的懸浮液回流攪拌2小時，冷卻，濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉和水洗滌，濃縮。將濃縮物用20%曱醇/乙酸乙酯進行快速硅膠層析。NMR(DMSO-d6)§1.27-1.44(m,2H),1.75(d,J=13.20Hz,2H),1.82-1.97(m,1H),2.65(d,J=7.06Hz,2H)，2.76-2.92(m,2H),3.26(d,M2.89Hz,2H),7.35(t，J=7.83Hz,1H),7.42(d，J-8.29Hz，2H),7.74(d,J=0.92Hz,1H),7.76(d,J=0.92Hz,1H),7.87(d,J=6.75Hz,IH)，8.18(d,J=8.29Hz，2H),8.25(d,J=7.98Hz,IH)，8.55(d,J=l1.97Hz，IH),9.26(s,IH)。實施例212-(4-(4-氨基曱酰基-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯將40°C下的N-Boc-4-吡咯烷-2-基苯曱酸(0.29g)于二曱基曱酰胺(DMF,1mL)和吡咬(lmL)中的溶液攪拌10分鐘，用CDI(0.17g)處理，攪拌30分鐘，用2，3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(0.22g)處理，在環境溫度下攪拌3.5小時，用異丙醇(2mL)處理，在環境溫度下攪拌16小時，用異丙醇(5mL)和己烷(40mL)處理，傾析。將殘余物加2滴50%NaOH在環境溫度下在水(3mL)中攪拌5小時，過濾。將濾液在乙酸(3mL)中回流攪拌7.5小時，冷卻，濃縮。將濃縮物在二氯曱烷(5mL)和己烷(15mL)中攪拌，過濾。'HNMR(DMSO-d6)S13.35(br,1H),9.35(br,1H),8.18(brd,J=7.8Hz，2H),7.87(d,J=7.4Hz,1H)，7.75(br，1H)，7.72(d,J=8.2Hz,1H)，7.40(brd,J=8.5Hz,2H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),4.79(brm，1H),3.55(m，2H),2.36(m，1H),1.80(m，3H),1.41(s，4H),1.12(s，5H)。實施例222-(4-(2-哌咬-2-基-乙基)苯基)-11^-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例22A2-(4-溴-2-氯苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺向^溴-2-氯苯曱酸(2.48g)于吡啶(12mL)和DMF(12mL)中的溶液加入CDI(1.88g)。將溶液在45。C下攪拌2小時，冷卻，用2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(2.36g)處理，在環境溫度下攪拌18小時，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯(70mL)和水(100mL)之間分配，過濾。將濾液用水和乙酸乙酯洗滌，干燥。將所得固體懸浮在乙酸(40mL)中，所得混合物在125。C下加熱4小時，過濾。將濾液冷卻至環境溫度，過濾。將所得濾液用曱醇洗滌，干燥，得到第一批產物。將母液濃縮，濃縮液用二氯曱烷處理，過濾，得到第二批固體。實施例22B2-(2-氯-4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺向實施例22A(200mg)、Pd2(dba)3(三(二亞千基丙S同)二鈀(0)，52mg)和三-鄰-曱苯基膦(52mg)中加入DMF(10mL)、2-乙烯基吡啶(123ILiL)和三乙胺(238^iL)。將所得混合物用氮氣吹洗，在80。C下攪拌18小時，冷卻至環境溫度，過濾通過膜過濾器，濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。實施例22C2-(4-(24匕吱-2-基-乙基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺在氮氣下，向實施例22B(100mg)于曱醇(10mL)和二氯曱烷(4mL)混合物中的溶液加入0°/。Pd/C(30mg)。將所得懸浮液用氫氣吹洗，在氫氣(氣球)下攪拌4小時。濾除固體物質，濾液濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(Zorbax,SBC-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。實施例22D2-(4-(2-哌啶-2-基-乙基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺向實施例22C(30mg)于甲醇(20mL)中的溶液加入Pd(OH)2/C(50mg)。將所得反應混合物用氫氣吹洗，在60psi氫氣下振搖18小時，過濾。將濾液濃縮，濃縮物進行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'H麗R(CD3OD)S1.47-1.62(m,3H),1.66-1.72(m，1H),1.88-1.98(m,3H),1.99-2.07(m，1H),2.14(d,J=15.26Hz，IH)，2.81-2.95(m,2H),3.01(t,J=12,82Hz,IH)，3.11-3.19(m,1H),3.37-3.44(m,IH)，7.56(d,J=7.93Hz,2H),7.57(t,J=7.78Hz,1H),7.90(d,J=7.32Hz,1H),8.01(d,J=7.63Hz,1H),8.15(d,J=8.54Hz，IH)。實施例232-(4-(l-異丙基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺向實施例38(100mg)于曱醇(10mL)中的溶液加入丙酮(38mg)。將所得溶液在環境溫度下攪拌40分鐘，用三乙酰氧基硼氫化鈉(253mg)和乙酸(100pL)處理，攪拌18小時，用二氯曱烷處理，用稀NaOH和水洗滌。將有機相濃縮，濃縮物進行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動相A:0J。/。TFA水溶液；B:0.P/。TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)51.44(d,J=6.71Hz,6H),2.16-2.34(m，1H),2.56-2.63(m,1H)，3.24-3.37(m，1H)，3.52-3.61(m,2H)，3.64-3.73(m，1H),3.77-3.88(m,2H),4.02(dd,J=10.68，7.02Hz,1H)，7.54(t，J=7.93Hz,1H),7.65(d，J=7.93Hz，2H),7.88(d,J=7.63Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz，1H)，8.19(d，J=7.93Hz,2H)。實施例242-(4-(1-環戊基吡咯烷-3-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實施例23的程序，用環戊酮取代丙酮進行制備。'HNMR(CD3OD).51.68-1.9(m，6H),2.15-2.25(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，2.55-2.63(m,1H)，3.26-3.33(m，1H)，3.49-3.55(m，1H),3.67-3.77(m，2H),3.82-3.94(m,2H),4.06(dd,J=10.68,7.02Hz,1H),7.53(t，J=7.78Hz，1H)，7.64(d，J=7.63Hz，2H),7.88(d，J=7.32Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz,1H),8.18(d,J=7.93Hz,2H)。實施例252-(4-(l-環己基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用環己酮取代丙酮進行制備。畫R(CD3OD).51.16-1.36(m,3H),1.41-1.52(m,2H)，1.66(d,J=12,82Hz,IH),1.79-1.92(m，2H)，2.01(d,J=12.21Hz,IH),2.09-2.15(m，J=l1.60Hz,IH),2.23-2,35(m，3H),2.55-2.63(m，IH),3.12-3.20(m，IH)，3.49-3.56(m,IH),3,69-3.77(m，IH),4.80(t,J=7.93Hz,IH),7.47(t,J=7.93Hz,IH)，7.80(d，J=8,24Hz,2H)，7.84(d,J=7.63Hz,IH),7.99(d，J=7.63Hz,IH)，8.33(d,J=8.24Hz,2H)。實施例262-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-11-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例26A2-(4-溴-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將45。C下的4-溴-2-氟苯曱酸(5g)于吡啶(50mL)和DMF(50mL)混合物中的溶液用CDI(0.856g)處理，在45。C下攪拌1小時，用2,3-二氨基苯甲酰胺二鹽酸鹽(5.1g)處理，在環境溫度下攪拌18小時，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(100mL)中，在70。下加熱1小時，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和碳酸氬鈉溶液之間分配，將有機相分離，用鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯進行快速硅膠層析。實施例26B2-(2-氟-4』比啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺向實施例26A(200mg)、Pd2(dba)3(55mg)和三-鄰-曱苯基膦(55mg)中加入DMF(10mL)、4-(三-正丁基曱錫烷基)p比啶(220mg)和三乙胺(238fxL)。將所得混合物用氫氣吹洗，在75。C下加熱18小時，冷卻，用5%曱醇/20%乙酸乙酯/75%己烷進行快速硅膠層析。將產物從曱醇中重結晶。實施例26C2一(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-]H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例26B(80mg)和催化性5%Pt/C曱醇溶液(0mL)在60psi氫氣下進行氫化，直到原料被消耗掉，過濾。將濾液濃縮，濃縮物進行HPLC純化(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)51.93-2.02(m，2H),2.15(d,J=14.04Hz,2H),3.03-3.10(m,1H),3.14-3.22(m，2H),3.55(d,J=12.82Hz,2H),7.32-7.40(m,2H),7.52(t，J=7.93Hz,1H)，7.90(d,J=7.93Hz,1H)，8.01(d,J=7.63Hz，1H),8.21(t,J=7,78Hz,IH)。實施例272-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實施例26的程序，用3-(三-正丁基曱錫烷基)他啶取代4-(三-正丁基曱錫烷基)吡啶進行制備。'HNMR(CD30D)51.83-1.97(m,2H),2.07-2.13(m,2H),3.04-3.10(m,1H),3.14-3.21(m,2H),3.45-3.55(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.50(t,J=7.78Hz,1H),7.88(d,J=7.93Hz,1H),8.00(d,J=7.63Hz,1H),8.22(t,J=8.09Hz,IH)。實施例282_(4_(i_異丙基哌啶-4-基曱基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例19(50mg)于丙酮和1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液攪拌40分鐘，用三乙酰氧基硼氫化鈉(63mg)和乙酸(43^L)處理，攪拌18小時，濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(ZorbaxC-8，0.1%TFA/CH3CN/水)。'HNMR(CD3OD)51.34(d,J=6.75Hz，6H),1.52-1.61(m,2H)，1.97-2.00(m,3H),2.76(d,J=6.44Hz,2H)，3.00(t,J=11.97Hz，2H),3.40-3.54(m,3H)，7.46-7.56(m，3H),7.86(d,J=7.98Hz，1H),7.99(d,J=7.67Hz,1H),8.14(d，J=8.29Hz,2H)。實施例292-(4-(1-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用實施例33取代實施例38進行制備。'H醒R(CD3OD).51.34(dd,J=6.56，1.98Hz,6H),2.23-2.37(m，3H),2.56-2.64(m,1H)，3.45-3,56(m,2H)，3.66-3.74(m,1H),4.71-4.77(m，1H),7.49(t,J=7.93Hz,1H),7.81-7.86(m，3H)，7,99(d，J=7.63Hz,1H),8.32(d,J=8.54Hz,2H)。實施例302-(4-(1-環丙基曱基吡咯烷-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用環丙基甲醛取代丙酮進行制備。'HNMR(CD3OD)50.46-0,51(m,2H),0.74-0.79(m,2H),1.16-1.24(m,1H)，2.18-2.38(m，1H),2.56-2.65(m,1H),3.17-3.38(m,2H),3.46-3.54(m,1H),3.71-3.78(m,1H),3.85-3.94(m，1H),3.95-4.02(m,1H),4.09-4.14(m.,1H),7.54(t,J=7.93Hz,1H),7.65(d，J=8.24Hz,2H),7.88(d,J=7.63Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz，1H),8.19(d,J=7.93Hz，2H)。實施例312—(4-(1-環戊基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例24的程序，用實施例33取代實施例38進行制備。'HNMR(CD3OD)S1.33-1.43(m,IH),1.54-1.91(m,6H),2.14-2.19(m,IH),2.28-2.37(m，3H),2.59-2.66(m,IH)，3,46-3.52(m,IH),3.67-3.74(m，IH),3.81-3,87(m,IH),4,68(t，J=7.93Hz，IH),7.48(t,J=7.93Hz,IH)，7.81(d,J=8.24Hz，2H)，7.85(d，J=8.24Hz,IH),8.00(d,J=7.63Hz,IH)，8.32(d，J=8.24Hz,2H)。實施例322-(4-(l-環己基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例25的程序，用實施例33取代實施例38進行制備。NMR(CD3OD)51.16-1.36(m，3H),1.41-1.52(m，2H),1.66(d,J=12.82Hz,1H),1.83(dd,J=13.12,1.83Hz,1H)，1.90(d，J=13.12Hz,1H),2.01(d,J=12.21Hz,IH)，2,12(d,J=11.60Hz,IH),2.24-2.35(m，3H),2.55-2.63(m,IH),3.12-3.20(m,IH),3.48-3.55(m,IH),3.70-3.77(m,IH),4.80(t,J=7.93Hz,IH),7.47(t，JN7.93Hz,IH),7.80(d,J=8.24Hz,2H),7.84(d,J=7.63Hz,實施例332-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例21(0.23g)于1MHC1于乙醇溶液(5mL)中的溶液攪拌19小時，用12MHCl(0.5mL)處理，攪拌19小時，用12MHC1(0.5mL)處理，攪拌6小時，濃縮。將濃縮物用95:5:1-80:20:1二氯曱烷/甲醇/NH4OH進行快速硅膠層析。'HNMR(DMSO-d6)59.34(br,1H),8.17(d,J=8.4Hz,2H)，7.85(d，J=7.4Hz，1H),7.74(br,1H),7.73(d，J=7.1Hz,1H),7.59(d，J=7.8Hz,2H),7.33(t,J=7.8Hz,IH)，4.18(t,J=7.6Hz,IH),3.01(m,2H),2.20(m，IH)，1.80(m,2H),1,56(m,IH)。實施例342-(4-(1-丙基吡咯烷-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用丙醛取代丙酮進行制備。'HNMR(CD3OD)51.06(t,J=7.48Hz,3H)，1.77-1.86(m,2H),2.17-2.38(m，IH),2.55-2.64(m，IH),3.24-3,34(m,2H)，3.42-3.50(m,IH)，3.67-3.75(m，2H),3.83-3.95(m,IH)，4.06(dd,J=10.37，7.32Hz，IH)，7.51(t,J=7.78Hz，IH),7.64(d,J=7.02Hz,2H)，7.86(d,J=7.63Hz，IH)，7.99(d，J=7.63Hz，IH),8.20(d,J=7.93Hz，2H)。實施例352一(4-(1-環丙基曱基吡咯烷-2-基)苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例30的程序，用實施例33取代實施例38進行制備。!HNMR(CD3OD)50.24(dd,J=8.70，3.81Hz,IH),0.34-0.41(m,IH)，0.63-0.70(m,2H),0.98-1.07(m,IH)，2,31-2.38(m,3H),2.58-2.66(m,]H),2.98-3.08(m,2H),3.42-3.48(m,IH),4.01-4.07(m，IH),4.53-4.60(m,IH),7.46(t,J=7.78Hz,IH),7.78(d,J=8.24Hz,2H)，7.83(d,J=7.32Hz,IH)，7.99(d,J=6.71Hz,IH),8.32(d,J=8.24Hz，2H)。實施例362-(4-(1-丙基吡咯烷-2-基)笨基)-舊-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例34的程序，用實施例33取代實施例38進行制備。'HNMR(CD3OD)S0.93(t,J=7.32Hz，3H),1.58-1.64(m,1H),1.70-1.78(m,1H),2.30-2.39(m，3H),2.59-2.64(m，1H)，3.03-3.12(m,2H)，3.33-3.40(m,1H),3.89-3.95(m,1H),4.53-4.58(m,1H)，7.43-7.48(m,1H)，7.78(d,J=8.24Hz,2H),7.83(d,J=7.32Hz,1H),7.99(d,J=7.63Hz,1H),8.33(d，J=8.54Hz,2H)。實施例372—(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實施例26的程序，用2-(三-正丁基曱錫烷基)吡啶取代4-(三-正丁基曱錫烷基)吡啶進行制備。NMR(CD3OD)31.77-1.87(m，2H)，1,97-2.10(m,3H),2.18(d，J=15.87Hz,1H),3.24(t,J=]0.0,1H),3.54(d，J=12.82Hz,1H)，4.37-4.42(m，1H),7.44(t,J=7.93Hz,1H),7.51-7.54(d,J=10.0，2H)，7.85(d,J=7.93Hz，IH),7.99(d,J=7.63Hz,IH),8.44(t,J=7.78Hz,IH)。實施例383-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按實施例21和33的描述，用N-Boc-4-吡咯烷-3-基苯曱酸取代N-Boc-4-吡咯烷-2-基笨甲酸進行制備。NMR(DMSO-d6)59.29(br，1H),8.19(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d，J=7.4Hz,1H),7.75(br，1H)7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H)，7.33(t,J=7.8Hz,IH),3.32-3.46(m，2H)，3.22(m,IH)，3.09(m,IH),2.89(m,IH),2.28(m，IH)1.86(m,IH)。實施例392-(4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用實施例33取代實施例38和用曱醛取代丙酮進行制備。'H畫R(CD3OD)52.28-2.45(m,3H)，2.58-2.66(m,1H),2.84(s,3H),3.31-3.39(m，1H),3.89-3.95(m，1H),4.46-4.52(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.78(d,J=8.24Hz,2H)，7.82(d,J=8.24Hz,1H),7.98(d，J-7.63Hz,1H),8.31(d,J=8.54Hz,2H)。實施例402-(4-(1-曱基吡咯烷-3-基)笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用曱醛取代丙酮進行制備。'HNMR(CD3OD)S2.19-2.39(m,1H)，2.56-2.65(m,1H),3.06(s，3H),3.23-3.46(m,1H),3.63-3.80(m，2H),3.85-4.07(m，2H)，7.52(t,J=7.93Hz，1H),7.62(d,J=7.93Hz,2H)，7.86(d,J=7.93Hz，1H),7.98(d，J=7.63Hz,1H),8.17(d,J=8.24Hz，2H)。實施例412-(2_氟_4-(1-異丙基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的禾呈序，用實施例27取代實施例38進行制備。)HNMR(CD3OD)51.41(d,J=6.41Hz,3H),1.42(d，〗=6.41Hz,3H),1.79-2.18(m,4H)，3.05-3.13(m,1H),3.19-3.33(m,2H)，3.52-3.67(m,3H),7.39-7.46(m,2H),7.53(t,J=7.78Hz,1H),7.90(d，J=8.24Hz,1H),8.01(d,J=7.63Hz,1H),8.21(t,J=7.93Hz,IH)。實施例422_(4_哌啶_3-基-3-三氟曱基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例26的程序，用4-溴-3-三氟曱基苯曱酸取代4-溴-2-氟苯甲酸進行制備。NMR(CD3OD)51.89-2.20(m,3H)，2.97(s,1H)，3.11-3.20(m，1H),3.32-3.66(m,4H),7.44-7.49(m，1H)，7.83(d,J=8.24Hz，1H),7.90(dd，J=11.90,8.24Hz,1H)，7.98(d，J=7.63Hz,1H)，8.46(d,J=8.24Hz,1H),8.54(s,IH)。實施例432-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用實施例27取代實施例38,用曱醛取代丙酮進行制備。'HNMR(CD3OD)51.75-1.83(m,IH)，1.93-2.01(m,1H),2.07-2.15(m,2H),2.94(s,3H),3.02-3.07(m,1H),3.14-3.22(m,2H),3.30-3.33(m,1H),3.58-3.66(m，2H),7.32-7.37(m，2H)，7.44(t,J=7.78Hz,IH),7.84(d,J=8.24Hz,1H),7.98(d，J=7.63Hz,H)，8.25-8.29Cm,IH)。實施例446-氯-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例44A2-氨基-5-氯-3-硝基苯曱酰胺將60。C下的2-氨基-3-硝基苯曱酰胺(5g)于乙腈(1250mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亞胺(3.87g)處理，攪拌24小時，冷卻，過濾。實施例44B2,3-二氨基-5-氯苯甲酰胺向實施例44A(4g)于THF(500mL)和乙醇(500mL)中的溶液加入500/。蘭尼鎳的水(2g)溶液。將所得反應混合物在氫氣(氣球)下攪拌6小時，過濾。實施例44C2-(4-(4-氨基曱酰基-6-氯-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯將2-(4-羧基苯基)-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(500mg)于二氯曱烷(10mL)中的溶液用草酰氯(0.15mL)和DMF(1滴)處理，攪拌1小時，濃縮。將濃縮物溶于二氯曱烷中，所得溶液加入到實施例44B(316mg)于THF(10mL)中的溶液，用三乙胺(2mL)處理，攪拌18小時，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(10mL)中，在80。下加熱2小時，濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯進行快速硅膠層析。實施例44D6一氯-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例44C(410mg)于二氯曱烷(20mL)中的溶液用TFA(4mL)處理，攪拌1小時，濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(Zorbax，C-18，250x2.54柱，流動相A:0.1°/。TFA水溶液；B:0.％TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(DMSO-d6)52.04-2.20(m,3H),2.41-2.52(m,2H),3.33-3.46(m,2H),4.65-4.71(m,1H),7.72(d,J=8.29Hz,2H),7.81-7.84(m，1H)，7.95(s,1H),8.34(d,J=8.29Hz,2H)，8.94(s,1H),9.14(s，1H),9.73(s，1H)。實施例456-氟-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例45A2-溴-4-氟-6-硝基苯胺在0。C下，向4-氟-2-硝基苯胺(20g)于二氯曱烷(600mL)和乙酸(200mL)混合物中的溶液慢慢加入溴(13mL)。將所得反應混合物在0。C下攪拌l小時，在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物濃縮，濃縮物在乙酸乙酯(500mL)和碳酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。將有機相用亞硫酸氫鈉溶液(400mL)洗滌，濃縮。將濃縮物從含有一些二氯甲烷的己烷中重結晶。實施例45B2-氨基-5-氟-3-硝基芐腈將實施例45A(22.7g)、氰化鋅(22.6g)和四(三苯膦)合鈀(7.78g)于無水DMF(300mL)中的懸浮液在80。C下加熱22小時。冷卻后，將反應混合物在乙酸乙酯(500mL)和鹽水(500mL)之間分配。將有機相用水洗滌，濃縮。將濃縮物從曱醇中重結晶，得到實施例45B。實施例45C2-氨基-5-氟-3-硝基苯曱酰胺將實施例MB(13.9g)于多聚磷酸0OOg)中的懸浮液在115。C下攪拌3小時。冷卻后，加入水和二氯曱烷，所得混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。過濾收集固體物質，從曱醇中重結晶。實施例45D2,3-二氨基-5-氟苯曱酰胺向實施例45C(11.2g)于THF(50mL)和乙醇(50mL)混合物中的溶液加入蘭尼鎳(50%水溶液，11.0g)。將所得混合物在氫氣(60psi)下攪拌5小時。濾除固體物質，濾液濃縮。實施例45E6-氟-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例44的程序，用實施例45D取代實施例44B進行制備。'HNMR(DMSO-d6)52.04-2.20(m,3H),2.41-2.53(m，1H),3.32-3.49(m,2H)，4.69(s，1H)，7.60-7.64(m,2H),7.72(d,J=8.24Hz,2H),7.99(s,1H),8.33(d,J=8.24Hz,2H),8.96(s,1H),9.21(s,1H),9.77(s，1H)。實施例466-氯-2-(4-(l-異丙基-吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用實施例44取代實施例38進行制備。'H畫R(DMSO-d6)5.23(d,J=6.41Hz,6H),2.10-2.21(m,4H)，2.44-2.49(m，1H),3.35-3.43(m，2H),3.58-3.63(m,1H),4.69(q,J=8.24Hz,1H),7.81-7.85(m,3H),7.98(s，1H),8.36(d,風54Hz，2H)，9.14(s，1H),9.78(s,1H)。實施例476-氯-2-(4-(1-環戊基-吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用實施例44取代實施例38,用環戊酮取代丙酮進行制備。'HNMR(DMSO-d6)5].23-1.30(m,1H),1.40-1.50(m,2H),1.55-1.67(m,2H),1.70-1.80(m,2H)，2.00-2.06(m,1H),2.14-2.21(m，4H),2.47-2.54(m，1H),3.39(dd,J=11.14,7.17Hz，1H),3.58-3.65(m,1H)，3.72-3.78(m,1H),4.63(q,J=8.14Hz,1H)，7.80-7.84(m,3H)，7.99(s，1H)，8.35(d,J=8.54Hz,2H)，9.13(s，1H),9.97(s,]H)。實施例486-氯-2-(4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用實施例44取代實施例38,用曱醛取代丙酮進行制備。'HNMR(DMSO-d6)52.13-2.27(m,3H),2.48-2.53(m,1H)，2.73(d,J=3.36Hz,3H)，3.23-3.29(m，1H)，3.77-3.82(m,1H),4.44-4.52(m,1H)，7.77(d，風54Hz,2H),7.82(d,J=1.83Hz，1H),7.84(d,J=1.83Hz,1H),7.98(s，1H),8.37(d,J=8.24Hz,2H),9.12(s，1H),10.09(s,1H)。實施例496-氟-2-(4-(l-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例23的程序，用實施例45取代實施例38,用曱醛取代丙酮進行制備。'HNMR(DMSO-d6)52.13-2.29(m,3H),2.48-2.54(m,1H),2.73(s,3H),3.22-3.31(m,1H),3.77-3.84(m,1H),4.45-4.53(m,1H),7.60-7.65(m,2H),7.77(d，J=8.29Hz,2H),7.96(s，1H),8.35(d,J=7.98Hz，2H),9.19(s,1H),10,19(s，1H)。實施例502-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例50A4-溴-2-氟苯甲酸曱酯向4-溴-2-氟苯甲酸(30.8g)于DMF(150mL)中的溶液加入碘曱烷(17,5mL)和粉末狀碳酸氫鈉(23.5g)。將所得混合物攪拌18小時，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相分離，用稀亞辟u酸氬鈉溶液和鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用7-20%乙酸乙酯/己烷進行快速硅膠層析。實施例50B2_(3-氟-4-曱氧基羰基苯基)吡咯-1-甲酸叔丁酯將實施例50A(4g)、1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸(5.44g)和二氯雙(三苯膦)合鈀(II)(1.2g)于7:3:2DME/水/乙醇(300mL)和2MNa2C03水溶液(17.2mL)中的混合物在80。C攪拌140分鐘，冷卻，濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用1:4乙酸乙酉旨/己烷進行快速硅膠層析。實施例50C2-(3-氟-4-曱氧基羰基苯基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酯將實施例50B(5.5g)和5%Pt/C(20mg)于乙酸(200mL)中的混合物在60psi下氫化12小時，過濾。將濾液濃縮，濃縮物在乙酸乙酯和碳酸氬鈉溶液之間分配。將有機相分離，濃縮。將濃縮物用10-30%乙酸乙酯/己烷進行快速硅膠層析。實施例50D2_(4-羧基-3-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯將實施例50C(5.5g)和氫氧化鋰一水合物(1.43g)于THF(50mL)和水(50mL)中的混合物用曱醇滴定至透明，在環境溫度下攪拌2小時，用2MHC1酸化至pH2，濃縮至約40mL，過濾。實施例50E2-(4-(4-氨基甲酰基-lH-笨并咪唑-2-基)-3-氟苯基)p比咯烷-l-曱酸叔丁酯向實施例50D(1.48g)于吡啶(5mL)和DMF(5mL)中的溶液加入CDI(0.856g)。將溶液在45。C下攪拌2小時，用2,3-二氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(1.08g)處理，在環境溫度下攪拌18小時，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(30mL)中，所得溶液在80。下加熱3小時，濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，濃縮。將濃縮物用0-15°/。甲醇于2:1乙酸乙S旨/己烷中的溶液進行快速硅膠層析。實施例50F2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺.將實施例50E(1.5g)于二氯曱烷(50mL)中的溶液用TFA(10mL)處理，攪拌1小時，濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)52.21-2.36(m，3H),2.54-2.63(m,1H),3.47-3.59(m,2H),4.76(dd,J=9.51,7.06Hz,1H),7.43(t,J=7.83Hz:1H)，7.50-7.55(m,2H)，7.84(d，J=7.36Hz，1H)，7.98(d，J=7.67Hz,1H),8.42(t,J=8.13Hz,IH)。實施例50G2-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺向實施例50F(150mg)于甲醇(6mL)中的溶液加入三乙胺(125mL)和32wt/v。/。乙醛水溶液(210mL)。將溶液攪拌1小時，用氰基硼氫化鈉(95mg)處理，在環境溫度下^<拌3小時，在50。C下攪拌18小時，濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(Zorbax,C-18，250x2.54柱，流動相A:0.1。/。TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。，HNMR(CD3OD)S1.31-1.36(m,3H),2.30-2.42(m，2H)，2.61-2.70(m,1H),3.17-3.29(m,2H)，3.34-3.41(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.94-4.01(m,1H),4.64-4.73(m,1H),7.75(t,J=7.98Hz,1H)，7.87(d,J=7.67Hz，1H),7.93(d,J=11.35Hz,1H),8.07(d,J=7.98Hz，IH),8.13(d，J=7.67Hz,1H),8.28(t,J=7.52Hz,IH)。實施例512-(2-氟-4-(1-異丙基吡咯烷-2-基)笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺向實施例50F(80mg)于曱醇(3mL)中的溶液加入三乙胺07mL)和丙酮(35mL)。將溶液在環境溫度下攪拌l小時，用氰基硼氫化鈉(30mg)處理，在50。C下攪拌18小時，濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)51.33(d，J=6.71Hz，3H),1.35(d,J=6.71Hz,3H),2.25-2.34(m,3H),2.58-2.64(m,1H),3.47-3.61(m,2H),3.67-3.74(m,1H),4.72-4.79(m，1H),7.45(t，J=7.78Hz，1H),7.63(d,J=8.24Hz,1H),7.66(d,J=11.90Hz,1H)，7.86(d,J=8.24Hz,IH),8.00(d,J-7.32Hz，IH),8.48(t，J=7.78Hz,IH)。實施例522-(4-(l-環丁基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例51的程序，用環丁酮取代丙酮進行制備。'HNMR(CD3OD)51.74-1.82(m,3H)，1.93-1.99(m,IH)，2.25-2.40(m,6H),2.59-2.65(m,IH),3.76-3.82(m，IH),3.93-3.98(m，IH)，4.53-4.57(m,1H),7.46(t,J=7.78Hz,1H),7.62(d，J=8.24Hz,1H),7.65(d,J=]1.90Hz,IH)，7.86(d,J=7.93Hz,IH),8.01(d，J=7.63Hz，IH),8.45(t,J=7.93Hz，IH)。實施例532-(2-氟-4-(1-丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例51的程序，用丙醛取代丙酮進行制備。'HNMR(CD3OD)50.94(t,J-7.32Hz，3H)，1.61-1.69(m,IH)，1.71-1.81(m,IH),2.29-2.37(m,3H),2.62(m，IH),3.04-3.14(m,2H)，3.34-3.41(m,IH),3.90-3.96(m，IH)，4.53-4.60(m,IH),7.45(t,J=7.93Hz,IH),7.61(d,J=8.24Hz,IH),7.64(d,J=11.90Hz,IH),7.86(d，J=7.63Hz，IH)，8.00(d，J=7.63Hz,IH),8.46(t，J=7.78Hz,IH)。實施例542一(4-(l-環丙基曱基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例51的程序，用環丙基曱醛取代丙酮進行制備。畫R(CD3OD)50.24-0.30(m,IH),0.38-0.42(m,IH)，0.63-0.71(m，2H)，1.00-1.09(m,IH),2.30-2.38(m,3H),2.62-2.67(m，IH),3.01-3.09(m,2H),3.42-3.48(m,IH),4.00-4.07(m,IH),4.59(t,J-8.39Hz,IH),7.45(t,J=7.93Hz,IH),7.60(d，J=8.24Hz,IH),7.62(d,J-12.21Hz,IH),7.86(d,J=7.93Hz，IH),8.00(d,J=7.63Hz,IH)，8.47(t，J=7.78Hz,IH)。實施例556-氟-2-(2-氟-4-p比咯烷-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺實施例55A2-(4-(4-氨基曱酰基-6-氟-111-苯并咪唑-2-基)-3-氟苯基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酯將實施例50D(700mg)于二氯曱烷(8mL)中的溶液用草酰氯(296iaL)和DMF(—滴)處理，攪拌1小時，濃縮。將濃縮物溶于二氯甲烷(8mL)中，所得溶液加入到實施例45D(382mg)和三乙胺(378^L)于THF(8mL)中的溶液中。將所得混合物攪拌18小時，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(15mL)中，在80。C下加熱3小時，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配，用碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯層，濃縮。將濃縮物用3:2乙酸乙酯/己烷進行快速硅膠層析。實施例55B6-氟-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例55A(360mg)于二氯曱烷(25mL)和三氟乙酸(5mL)中的溶液攪拌1小時，濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(Zorbax,C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1°/。TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。'HNMR(CD3OD)52.20-2.37(m,3H)，2.56-2.62(m,1H),3.47-3.57(m，2H)，4.76(dd,J=9.31，7.17Hz,1H)，7.50-7.54(m,3H)，7.71(dd,J=10.37,2.44Hz,1H)，8.43(t,J=7.93Hz，1H)。實施例566-氟-2-(2-氟-4-(l-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實施例23的程序，用實施例55耳又代實施例18進行制備。'HNMR(CD3OD)51.36(dd,J=6.41,2.44Hz,6H),2.25-2,35(m，3H),2.57-2.65(m，1H),3.45-3.59(m,2H)，3.66-3.73(m，1H)，4.73-4,77(m，1H)，7.52(dd,J=8.24，2.44Hz,1H)，7.60-7.66(m，2H),7.71(dd,J=10.53，2.59Hz,1H)，8.47(t,J=7.93Hz，1H)。實施例572-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例55取代實施例50F進行制備。'H畫R(CD3OD)51.31(t,J=7.21Hz，3H),2.29-2.38(m,2H),2.58-2.68(m,1H)，3.11-3.21(m,1H)，3.26-3.40(m,2H)，3.51-3.78(m，1H),3.88-3.95(m,1H),4.53-4.59(m，1H)，7.52(dd，J=8.13,2.61Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.71(dd,J=10.43，2.45Hz,1H),8.46(t,J=7.82Hz,1H)。實施例586-氟-2-(2-氟-4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例55取4、實施例50F和用曱醛取代乙醛進行制備。NMR(CD3OD)52.28-2.43(m，3H)，2.61-2.69(m，1H),2.88(s,3H),3.32-3.40(m,1H),3.88-3.96(m,1H),4.48-4.54(m，1H),7.53(dd，J=8.29,2.45Hz，H)，7.57-7.63(m，2H),7.72(dd,J=10.43，2.46Hz，1H)，8.47(t，J=7.82Hz,1H)。實施例596-氟-2-(2-氟-4_哌啶-3-基笨基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺實施例59A2-氟-4-吡啶-3-基-苯曱酸曱酯將實施例50A(5g)、3-吡口定基硼酸(4g)和二氯雙(三苯膦)-合鈀(II)(1.1g)于7:3:2DME/水/乙醇(200mL)和2MNa2C03水溶液(lmL)中的混合物在80。C攪拌18小時，冷卻，過濾。將濾液在乙酸乙酯和水之間分配，用水洗滌乙酸乙酯層，濃縮。將濃縮物用l:2乙酸乙酯/己烷進行快速硅膠層析。實施例59B3-(4-曱氧基羰基-3-氟苯基)哌啶-1-曱酸芐酯按實施例26所述，將實施例59A(4.5g)用催化性5%Pt/C在60psi氫氣下進行氫化。向所得產物和碳酸鉀(4g)于二氧雜環已烷(50mL)61和水(30mL)中的混合物加入氯曱酸千酯(2.8mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌4小時，用派。秦處理，攪拌30分鐘，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配，用水洗滌乙酸乙酯層，濃縮。將濃縮物用1:2乙酸乙S旨/己烷進行快速硅膠層析。實施例59C3-(4-羧基-3-氟苯基)哌啶-1-甲酸千酯本化合物按照實施例50D的程序，用實施例59B取代實施例50C進行制備。實施例59D:3一(4-(4-氨基曱酰基-6-氟-lH-笨并咪唑-2-基)-3-氟苯基)哌啶-l-曱酸千酯將實施例59C(1.1g)于二氯曱烷(20mL)中的溶液用草酰氯(240fiL)和DMF(—滴)處理，攪拌l小時，濃縮。將濃縮物溶于二氯曱烷(10mL)中，所得溶液加入到實施例45D(450mg)和三乙胺(2mL)于THF(10mL)中的溶液中，在環境溫度下攪拌18小時，濃縮。將濃縮物溶于乙酸(15mL)中，在80。C下加熱3小時，冷卻，濃縮。將濃縮物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配，用碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯層，濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯進行快速硅膠層析。實施例59E6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-3-基笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例59D(150mg)于TFA(10mL)中的溶液在40。C下攪拌2.5天，濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(Zorbax，C-18,250x2.54柱，流動相A:0.1%TFA水溶液；B:0.1%TFA的CH3CN溶液；0-100%梯度)。&畫R(CD3OD)S1.83-1.96(m，2H)，2.07-2.15(m,2H),3.02-3.21(m，3H),3.44-3.54(m,2H),7.32(dd，J=4.14，1.69Hz,1H)，7.35(s,1H),7.50(dd，J=8.29,2.45Hz,1H),7.69(dd，J=10.43,2.45Hz,IH)，8.30(t,J=7.98Hz,1H)。實施例606-氯-2-(2-氟-4-哌啶-2-基笨基)-11^苯并咪唑-4-曱酰胺實施例60A2-氟-4-吡啶-2-基-苯曱酸甲酯向實施例50A(5g)、Pd2(dba)3(1.5g)和三-2-呋喃基膦(1.5g)于DMF(00mL)中的懸浮液加入2-三甲基曱錫烷基吡啶(9.5g)和三乙胺(2mL)。將所得混合物在80°C下攪拌18小時，冷卻，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將乙酸乙酯層分離，濃縮，濃縮物用l:2乙酸乙酯/己烷進行快速硅膠層析。實施例60B2-(4-羧基-3-氟苯基)哌啶-l-甲酸千酯本化合物4妄照實施例59C的程序，用實施例60A取代實施例59A進行制備。實施例60C6-氯-2-(2-氟-4-哌啶-2-基笨基)-111-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實施例59的程序，用實施例60B取代實施例59C和用實施例44B取代實施例45D進行制備。'HNMR(CD3OD)51.77-1.88(m，2H),1.95-2.12(m，3H)，2.15-2.22(m,1H),3.19-3.28(m,1H),3.51-3.58(m，1H)，4.39(dd,J=12.27，2.76Hz，H)，7.51(d，J-10.13Hz,2H)，7.78(d，J=1.84Hz,1H)，7.91(d,J=2.15Hz，1H)，8.44(t風82Hz，1H)。實施例616-氟-2-(2-氟-4-哌梵-2-基笨基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例60的程序，用實施例45D取代實施例44B進行制備。'HNMR(CD3OD)S1.78-1.89(m,2H)，1.98-2.09(m，3H)，2.15-2.21(m,1H)，3.21-3.26(m,1H)，3.54(d,J-12.51Hz，1H),4.39(dd,J-12.21,2.44Hz，1H),7.49-7.53(m，3H)，7.70(dd，J=10.37,2.44Hz，H)8.43(t,J=7.78Hz,1H)。實施例626-氟-2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例59取代實施例50F和用甲醛取代乙醛進行制備。'HNMR(CD3OD)S1.77-1.83(m,1H),1.92-2.02(m,1H),2.09-2.18(m,2H)，2.95(s，3H)，3.02-3.10(m，1H),3.16-3.21(m,2H),3.61(d,J=12.21Hz，1H),3.65(d,J=7.93Hz,1H),7,33(d,J=4.58Hz,1H),7.34(s，IH),7.50(dd,風24,2.44Hz,1H),7.69(dd，J=10.37，2.44Hz,IH)，8.29(t,J=7.93Hz,IH)。實施例632-(4-(1-乙基哌啶-2-基)-3-氟苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例59取代實施例50F進行制備。'HNMR(CD3OD)S1.40(t,J=7.32Hz,3H)，1.80-1.88(m，IH),1.91-2.02(m,IH),2.08-2.20(m,2H)，2.97-3,04(m,IH),3.12-3.21(m,IH),3.26(q,J=7.32Hz,2H),3.63-3.71(m，2H),7.32-7.37(m,2H),7.50(dd，J=8.24,2.44Hz,IH),7.69(dd，J=10.37,2.44Hz,IH),8.29(t,J=7.93Hz,IH)。實施例646-氟-2-(2-氟-4-(1-異丙基-哌啶-3-基)笨基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例59取代實施例50F和用丙酮取代乙醛進行制備。'HNMR(CD3OD)51.42(dd,J=6.56，3.51Hz,6H),1.79-1.90(m，IH),1.94-2.05(m,IH),2.11(d,J=13.73Hz,IH),2.18(d,J=14.65Hz,IH)，3.08-3.15(m,IH),3.19-3.26(m,2H),3.51-3.63(m，3H),7.35(s,IH),7.37(d,J=7.02Hz，IH),7.49(dd,J=8.24，2.44Hz,IH),7.68(dd，J=10.68,2.44Hz,IH),8.28(t,J=8.09Hz，IH)。實施例652-(4-(1-環丁基哌啶-3-基)-2-氟苯基)-6-氟-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例59取代實施例50F和用環丁酮取代乙醛進行制備。！HNMR(CD3OD)51.76-1.97(m，4H)，2.14(t,J=15.71Hz，2H),2.25-2.43(m,4H),2.79-2.87(m，1H),2.99(t,J=12.36Hz,1H),3.10-3.18(m,1H)，3.57(d,J=ll"0Hz，2H)，3.66-3.75(m，1H),7.35(d，J=10.07Hz,2H),7.50(dd,J=8.24，2.44Hz，1H),7.70(dd,J=10.37,2.44Hz，1H)，8.31(t,J=7.93Hz,1H)。實施例676-氯-2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例60耳又代實施例50F和用甲醛取代乙醛進行制備。'HNMR(CD3OD)S1.73-1.82(m,1H),1.94-2.22(m,5H),2.68(s，3H),3.21-3.28(m,1H),3.69-3.77(m,1H)，4,29(dd,J=11.44,3.81Hz,1H),7.52-7.57(m，2H),7.76(d，J=2.14Hz，1H),7.87(d,J=1.83Hz，1H),8.45(t,J=7.93Hz，1H)。實施例686-氯-2-(4-(1-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例60取代實施例50F進行制備。'HNMR(CD3OD)S1.26(t,JN7.32Hz，3H),1.75-1.82(m,1H)，1.94-2.07(m,2H),2.08-2.21(m,3H)，2.92-3.02(m,1H)，3.06-3.14(m,1H)，3.14-3.22(m，1H),3.80(d，J=12.82Hz，1H),4.40(dd,J=11.44,3.51Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.77(d,J=2.14Hz，IH)，7.88(d，J=2.14Hz，IH),8.46(t,J=7.78Hz,IH)。實施例696-氯-2-(4-(l-環丙基甲基-哌啶-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例60取代實施例50F和用環丙醛取代乙醛進行制備。'HNMR(CD3OD)S0.21-0.27(m，H),0.27-0.35(m，1H),0.66-0.79(m，2H)，1.00-1.10(m,1H),1.74-1.84(m，1H),1.99-2.09(m，2H),2.09-2.21(m,3H),2.79(dd,J=13.58,7.48Hz,1H),2.93(dd,J=13.58，6.87Hz，1H),3.23-3.32(m，1H),4.05(d,J=11.90Hz，IH)，4.40(dd,J=11.14，3.81Hz,IH),7.51-7.57(m，2H)，7.77(d,J=1.83Hz,IH),7.88(d,J=1.83Hz,IH),8.47(t，J=7,93Hz，IH)。實施例702-(4-(l-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例61取代實施例50F進行制備。)HNMR(CD3OD)51.26(t,J=7.36Hz,3H),1.74-1.84(m，IH),1.92-2.20(m，5H)，2.96(dd,J=13.35，7.21Hz,IH)，3.06-3.14(m，IH)，3.14-3.23(m,IH),3.79(d,J=12.58Hz,IH),4.39(dd，J=11.20,3.84Hz,IH),7.50-7.58(m,3H)，7.71(dd,J=10.59,2.61Hz,IH),8.48(t,J=7.93Hz,IH)。實施例712-(4-(l-環丙基曱基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例61取代實施例50F和用環丙醛取代乙醛進行制備。'HNMR(CD3OD)50.21-0.27(m,IH),0.28-0.35(m，IH),0.66-0.78(m，2H),1.01-1.13(m,IH),1.75-1.86(m,IH)，1.97-2.20(m，5H),2.76-2.83(m,IH)，2.91-2.96(m,H),3.23-3.31(m,IH)，4.04(d,J-12.58Hz,IH)，4.40(dd，J=10.13,4.91Hz,IH),7.50-7.58(m，3H),7.70(dd,J=10.59,2.61Hz,IH),8.45(t，J=8.13Hz,1H)。實施例726-氟-2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例50的程序，用實施例61取代實施例50F和用曱醛取代乙醛進行制備。'HNMR(CD3OD)51.73-1.82(m，1H)，1.93-2.20(m,5H)，2.68(s，3H),3.21-3.29(m,1H),3.72(d,》13.43Hz,m),4.29(dd，J=11.75，3.51Hz,1H)，7.52-7.57(m,3H),7.72(dd，J=10.53,2.59Hz,1H),8.48(t,J=7.93Hz,1H)。實施例736-氯-2-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實施例59的程序，用實施例44Bf^代實施例45D進行制備。'HNMR(CD3OD)51.86-2.01(m，2H),2.08-2.16(m，2H),3.05-3.13(m,1H),3.20-3.28(m,2H),3.48(d，J=12.51Hz,1H),3,53(d,J=7.93Hz,1H)，7.50-7.55(m,2H),8.01(d,J=1.83Hz，1H)，8.11(d,J=1.83Hz,1H),8.18(t,J=7.93Hz，IH)。實施例746-氯-2-(4-哌咬-4-基笨基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺實施例74A4-(4-(2-氨基-3-氨基甲酰基-5-氯笨基氨基曱酰基)苯基)哌啶-l-曱酸詐又丁酯將2,3-二氨基-5-氯苯曱酰胺(0.乃g)、4-(4-羧基苯基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.17g)、l-羥基苯并三唑(HOBT，0.22g)、六氟膦酸苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,0.85g)和二異丙基乙胺(DIPEA,0.85mL)于DMF(5mL)中的溶液攪拌18小時，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯甲烷進行快速硅膠層析。實施例74B6-氯-2-(4-哌啶-4-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例74A(60mg)于乙酸(5mL)中的溶液回流攪拌60分鐘，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯甲烷進行硅膠層析純化。]HNMR(DMSO-d6)59.24(s,H),8.22(d,J=7.98Hz,2H),7.96(s，1H),7.75-7.84(m,2H)，7.46(d,J=8.29Hz,2H),3.41(d，J=12.27Hz,2H)，2.99-3.08(m，2H),2.96(t,J=3.53Hz,1H),2.01(d,J=12.27Hz,2H),1.79-1.90(m,2H)。實施例752-(2-氟-4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例26(40mg)和37wt%曱醛水溶液(45mL)于曱醇(3mL)中的溶液在環境溫度下攪拌1小時，用氰基硼氫化鈉(38mg)處理，在50。C下攪拌18小時，冷卻，濃縮。將濃縮物進行HPLC純化(ZorbaxC-8,0.1。/。TFA/CH3CN/水)。將TFA鹽溶于曱醇中并用HC1的二乙醚溶液處理，將其轉化成HC1鹽。'HNMR(CD3OD)S2.01-2.15(m,2H),2.17-2.27(m,2H),2.95(s，3H),3.08-3.16(m,1H),3.17-3.26(m,2H),3.67(d,J=12.58Hz,2H),7.43-7.51(m,2H)，7.64(t，J=7.98Hz,1H),7.98(d,J=7.98Hz,1H),8.07(dd,J=7,52,0.77Hz，IH),8.19(t,J=7.98Hz,IH)。實施例766-氯-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物通過用3-(4-羧基苯基)哌啶-l-甲酸叔丁酯取代實施例74中的4-(4-羧基苯基)哌啶-l-曱酸叔丁酯進行制備。NMR(DMS0-D6)39.22(s,1H)，8.23(d,J=8.29Hz，2H)，7.95(s,1H),7.76-7.80(m，2H),7.53(d,J=7.98Hz,2H),3.36-3.41(m,1H),2.99-3.10(m,3H),2.92(s,1H),1.91-1.97(m,2H),1.75-1.85(m,3H)。實施例776-氟-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物通過用2,3-二氨基-5-氟苯曱酰胺取代實施例76中的2,3-二氨基-5-氯笨曱酰胺進行制備。NMR(DMSO-D6)§9.22(s,1H)，8.22(d,J=8.29Hz，2H),7.94(s,1H),7.55-7.62(m,2H)，7.51(d，J=8.29Hz，2H),3.02-3.12(m,3H)，2.90(s,1H),1.91-1.97(m,2H),1.75-1.86(m,3H)。實施例782-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物按照實施例75的程序，用乙醛取代曱醛進行制備。'HNMR(CD3OD)S1.44(t,J=7.52Hz，3H),1.74-1.87(m，1H),2.05-2.20(m,2H),2.20-2.32(m，2H)，3.11-3.21(m,1H)，3.56-3.67(m，3H),3.69-3.78(m,1H),3.79-3.88(m,1H),7.46-7.54(m，2H),7.68(t，J=7.98Hz，1H),8.01(d,J=7.98Hz,1H),8.09(dd,J=7.52,0.77Hz,IH)，8.17(t,J=7.82Hz,IH)。實施例792-(2-氟-4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例75的程序，用丙酮取代甲醛進行制備。NMR(CD3OD)51.44(d,J=6.75Hz,6H),2.13-2.29(m，4H)，3.10-3.20(m,IH),3.21-3.29(m,2H),3.54-3.68(m,3H),7.49-7.56(m,2H)，7.69-7.76(m,IH)，8.04(dd,J=8.29，0.61Hz,IH),8.11(dd，J=7.67,0.61Hz，IH)，8.12-8.17(m,IH)。實施例806-氯-2-(4-(l-環丙基曱基哌啶-3-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例75的程序，用實施例73取代實施例26和用環丙醛取代曱醛進行制備。^NMR(CD3OD)50.43-0.50(m，2H),0.75-0.84(m，2H)，1.14-1.24(m,1H),1.80-1.88(m，1H),1.95-2.06(m，1H)，2.15(t，J=16.78Hz,2H),3.00-3.12(m,3H),3.15-3.26(m,2H),3.76(d，J=7.63Hz，2H),7.33(d,J=9.76Hz,2H),7.75(d,J=1.83Hz,1H),7.87(d,J=1.83Hz,IH)，8.29(t,J-7.93Hz,IH)。實施例816-氟-2-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例60的程序，用實施例45D取代實施例44B和用4-三丁基曱錫烷基吡啶取代2-三曱基曱錫烷基吡啶進行制備。'HNMR(CD3OD)51.90-2.00(m,2H),2,15(d,J=14.04Hz,2H),3.00-3.07(m，1H),3.14-3.21(m,2H),3.55(d,J=12.82Hz,2H)，7.25(d,J=12.82Hz,1H),7.29(d,J=7.93Hz,1H),7.48(dd,J=8.24,2.44Hz,IH),7.67(dd,J=10.68,2.44Hz,IH),8.23(t，J=7.93Hz，IH)。實施例826-氯-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例82A4-(1-曱基哌啶-4-基)苯曱酸將4-哌啶-4-基苯曱酸(0.5g)和360/。曱醛水溶液(0.175mL)于甲醇(5mL)中的溶液用氰基硼氫化鈉(0.13g)和乙酸(0.5mL)處理，攪拌18小時，濃縮。將濃縮物用10%曱醇/二氯甲烷進行快速硅膠層析。實施例82B6-氯-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺.將實施例82A(0.089g)和亞碌u酰氯(lmL)的混合物在環境溫度下攪拌18小時，濃縮。用該濃縮物取代實施例74中的4-(4-羧基苯基)哌咬-l-曱酸叔丁酯。'H麗R(DMSO-d6)29.14(s,1H)，8.24(d，J=8.29Hz,2H),7.93(s，1H),7.76-7.80(m,2H),7.47(d,J=8.29Hz，2H),3.51(d,J=11.97Hz,2H),3.02-3.08(m,2H),2.86-2.95(m，1H),2.79(d,J=4.91Hz,3H),1.99-2.07(m,3H)。實施例836-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺.本化合物通過用2,3-二氨基-5-氟苯曱酰胺取代實施例82中的2,3-二氨基-5-氯苯甲酰胺進行制備。'HNMR(DMSO-D6)§9.64(d,J=8.40Hz，2H)，9.10(dd,J=10.72，2.61Hz,1H)，9.02(dd,J=8.26，2.46Hz,1H)，8.97(d,J=8.11Hz,2H),4.94-4.98(m，2H)，4.56-4.60(m,2H)，4.41-4.47(m，IH),4.28(s,3H)3.54-3.58(m,2H)3.45-3.51(m,2H)。實施例846-氟-2-(4-哌啶-2-基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺本化合物通過用2-(4-羧基苯基)哌啶-1-曱酸叔丁酯取代實施例77中的4-(4-羧基苯基)哌啶-l-曱酸叔丁酯進行制備。NMR(DMSO-D6)59.21(s,1H),8.32(d,J=8.59Hz,2H),7.94(s,IH)，7.76(d，J=8.29Hz,2H),7.58—7.64(m,2H),4.33(s，H)，3.38(s,2H),3.07(s，IH),1.98(s，IH),1.88-1.95(m,2H)，1.83(d，J=2.45Hz，2H)，1.68(s，IH)。實施例856-氟-4-(1-甲基哌啶-2-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物用實施例82A中描述的條件從實施例84制備。'HNMR(DMSO-D6)59.31(d，J=2.44Hz,1H)，8.17(d,J=7.93Hz,2H),7.96(d，J=2.75Hz,1H)，7.51—7.60(m，4H),2.97(s，1H),2,86(s,1H),2.07(s,1H)，1.89-1.98(m,4H),1.76(s，1H),1.65(s,3H)，1.46(s,1H),1.35(s，1H)。實施例86(+)-(R)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例86A(R)_3-(4-曱氧基羰基-3-氟苯基)哌啶-1-曱酸節酯將lg的外消旋的實施例60A在HPLC(ChiralcelOJ,85:7.5:7.5己烷/EtOH/MeOH)上拆分，產生448mg的標題化合物，為洗脫較快的R-對映異構體(100。/。e.e.),和460mg的S-對映異構體(98。/。e.e.)，為洗脫較慢的流分。MS(DCI):m/z372(M+H)+。實施例86B(R)-2-(4-羧基-3-氟苯基)哌咬-1-曱酸芐酯本化合物按照實施例60B的程序，用實施例86A取代實施例60A進行制備。MS(DCI):m/z358(M+H)+。實施例86C(R)-2-[4-(2-氨基-3-氨基甲酰基苯基氨基曱酰基)-3-氟苯基]哌啶-l-曱酸千酯將實施例86B(440mg,1.23mmol)于吡啶(5mL)和DMF(5mL)混合物中的溶液用CDI(240mg，1.48mmol)在40°C下處理30分鐘。加入2,3-二氨基-苯曱酰胺二鹽酸鹽(275mg，1.23mmol),所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。濃縮后，將殘余物在乙酸乙酯和稀碳酸氬鈉水溶液之間分配。過濾收集淺黃色固體，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥得到標題化合物，其不經進一步純化即加以使用。MS(DCI/NH3)m/z491(M+H)+。實施例86D(R)-2-[4-氨基曱酰基-舊-笨并咪唑-2-基)-3-氟苯基]哌啶-1-曱酸千酯將實施例86C于乙酸(15mL)中的懸浮液回流加熱2小時。冷卻后，將溶液濃縮，殘余物在乙酸乙酯和稀碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機相用水洗滌，濃縮，經快速柱層析純化(EtOAc)，得到300mg的標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z473(M+H)+。實施例86E(+)-(R)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本標題化合物按照實施例26的程序，用實施例86D取代實施例26B進行制備。[a]589=+3.0。'HNMR(CD3OD)51.77-1.97(m,2H);1.97-2,13(m,3H);2.16-2.24(m，1H);3.20-3.30(m,1H);3.56(d,J=12.89Hz，1H);4.49(d,J=l1.66Hz,1H);7.66-7.73(m,3H);8.02(d,J=8.29Hz,1H);8.11(d，J=7.67Hz,1H);8.30(t,J=7.82Hz,1H)。實施例87(-)-(S)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本標題化合物按照實施例86的程序，用實施例86A的洗脫較慢的S-對映異構體取代洗脫較快的R-對映異構體進行制備。[ot]589=-3.03。'HN證(CD30D);5.78-1.88(m,1H);1.90-2.13(m,3H);2.19(d,J=l1.29Hz,1H);3.22-3.33(m，2H);3.57(d，J=12.82Hz,1H);4.48-4.56(m,1H);7.72-7.82(m,3H);8.07(d,J=8.24Hz,1H);738.13(d，J=7.63Hz，1H);8.25(t,J=7.63Hz,1H)。實施例87實施例87A5-(4-溴-3-氟苯基)-5-氧代戊基氨基曱酸叔丁酯在0°C下，向1-溴-2-氟-4-械苯(44.22g,0.147mol)于四氬呋喃(160mL)中的溶液加入異丙基氯化鎂(2.0M四氫呋喃溶液，73.5mL)，所得混合物在0°C下攪拌3小時。在-78。C下，將此溶液用套管導入到l-BOC-2-哌咬酮(24.4g,0.122mol)于四氬呋喃(240mL)中的溶液，所得混合物在-78。C下攪拌1小時。將溶液升溫至環境溫度，攪拌1小時，然后用水猝滅。加入鹽酸(2N,120mL)，所得混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。將混合物濃縮，殘余物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸4美干燥，過濾。濃縮得到粗產物，將其從己烷和二氯曱烷中重結晶，得到33.95g標題化合物，為白色固體。'HNMR(CDC13)5.1.44(s,9H)，1.52-1.63(m，2H)，1,70-1.83(m,2H)，2.96(t,J=7.1Hz,2H),3.16(q，J=6.4Hz,2H),4.58(s，1H)，7.59-7.71(m,3H)。實施例87B6"4-溴-3-氟苯基V2,3,4,5-四氫吡啶將實施例87A(15.97g，42.67mmol)于曱酸(200mL)中的溶液在40。C下加熱5小時。將所得反應混合物冷卻，濃縮，殘余物在乙酸乙酯和稀氫氧化鈉水溶液之間分配。將有機相用水洗滌，用^L酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物用20-60%乙酸乙酯/己烷梯度進行快速硅膠層析純化，得到標題化合物(9.5g):MS(DCI):m/z256，258)(M+H)+。實施例87C。)-2-(4-溴-3-氟苯基)哌啶-1-曱酸千酯將實施例87B(1.128g，4.4mmol)、雙(l,5-環辛二烯)二氯化二銥(28.9mg,0.043mmol)、(R)(+)-2,2-雙(二-對-甲苯基膦基)-l,l-二萘基(60mg，0.0884mmol)、曱醇(5mL)和千胺(47.1|iL，0.431mmol)在干燥、倒置攪拌的反應器中，于閃爍小瓶中進行組合。將此反應器在環境溫度、氬氣下磁力攪拌45分鐘，然后用氫氣加壓。將所得混合物在環境溫度、氫氣(900psi)下攪拌3天。濾去不溶性物質，濾液濃縮。將殘油溶于二氧雜環已烷和水的混合物中，用碳酸鉀(1.21g)和氯曱酸節酯(743pL)在環境溫度下處理過夜。將所得混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相濃縮，殘余物用5-20%乙酸乙酯/己烷梯度進行快速硅膠層析純化，得到標題化合物(1.47g)。實施例87D(S)-2-(3-氟-4-(曱氧基羰基)苯基)哌啶-1-曱酸芐酯將實施例87C(1.46g,3.7mmol)、l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11)(145mg)和三乙胺(0.52mL,3.7mmol)于曱醇(16mL)中的混合物在60psi—氧化碳、100。C下攪拌l小時。冷卻至環境溫度后，將所得混合物濃縮，殘余物用10-40%乙酸乙S旨/己烷梯度進行快速硅膠層析純化，得到標題化合物，為無色油(1.215g)。[oc]589=-102.2(c-0.95,于曱醇中)。實施例87E(-)-(S)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例86的程序，用實施例87D取代實施例86A進行制備。實施例886-氟-2-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺實施例88A4_(4-(曱氧基(曱基)氨基曱酰基)苯基)哌啶-1-曱酸叔丁酯將4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯曱酸(0.7g,2.3mmol)、N,O-二曱基羥胺(0.27g,2.8mmol)、1-羥基苯并三唑(0.37g,2.7mmol)和1-乙基-3-[3-二曱基氨基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(1.1g,5.8mmol)于四氫吹喃(15mL)中的混合物在環境溫度下攪拌48小時。再加入N，O-二曱基羥胺(0.14g,1mmol),所得混合物再攪拌4小時，濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，過濾通過硅膠。將所得溶液濃縮，不經進一步純化即加以使用。實施例88B4-(4-曱酰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將實施例88A(0.8g,2.3mmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液冷卻至—78°C和用氫化鋁鋰(0.25g，6.6mmol)處理。將所得混合物攪拌30分鐘，用水(lmL)和15%氫氧化鈉(0.25mL)處理。加入二氯曱烷，所得混合物用硫酸鎂干燥，過濾通過硅膠。將所得溶液濃縮，用1:1己烷/乙酸乙酯進行快速硅膠層析純化，得到標題化合物(0.18g)。實施例88C4-(4-(4-氨基曱酰基-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)哌啶-l-甲酸叔丁酯向實施例45D(0.1g，0.6mmol)和實施例88B(0.18g,0.6mmol)于甲醇(IOmL)中的溶液加入10%披釔碳(0.06g)，將所得混合物回流過夜。將混合物冷卻，過濾通過Celite墊，濃縮，不經進一步純化即加以使用。實施例88D6-氟-2-(4-哌啶-4-基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺將實施例88C(0.26g,0.6mmol)于二氯曱烷(5mL)中的混合物用三氟乙酸(5mL)處理，所得混合物在環境溫度下攪拌4小時。將混合物濃縮，用0-10%曱醇/二氯曱烷/0.1%氫氧化銨進行快速硅膠層析純化，然后用0-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸在C18柱上進行HPLC純化，得到標題化合物(0.131g)，為三氟乙酸鹽。'HNMR(DMSO-D6)59.22(s，1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),8.2(d,J=8.3Hz，2H),7.94(s，1H)，7.55—7.62(m，2H),7.45(t，J=7.7Hz,2H),3.40(s,2H),2.99—3,07(m，2H),1.99(s，2H),1,78—1.90(m，2H)。實施例89(S)-2-(4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物在實施例87的合成中作為副產物分離得到。'HNMR(CD3OD)51.77-1.88(m，2H)，1.94-2.19(m，4H)，3.21-3.27(m,1H),3.53(brd,J=12.8Hz,1H),4.37(dd,J=11.9,2.7Hz,1H),7.46(t,J=7，9Hz,IH)，7.71(d,J=8.5Hz,2H)，7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.98(d,J=6.7Hz,1H),8.28(d，J=8.2Hz，2H)。實施例90(R)j-(l哌啶J-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物在實施例86的合成中作為副產物分離得到。'HNMR(CD3OD)51.75-1.87(m,2H),1.95-2.19(m,4H),3.20-3.26(m,1H),3.50-3.54(m,1H)，4.35-4.39(m，1H)，7.47(t，J=7.9Hz，1H)，7.70(d,J=8.3Hz,2H)，7.81(d，J=7.1Hz，1H),7.98(d,J=7.7Hz，1H),8.28(d,J=8.2,2H)。實施例916-氟-2-(4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺實施例91A4-(1-(曱基哌啶-3-基)苯曱酸將4-哌啶-3-基苯曱酸三氟乙酸酯(0.32g,1.1mmol)、氰基硼氫化鈉(0.066g,1.1mmol)、36%甲趁水溶液(0.15mL,1.8mmol)和乙酸(0.5mL)于曱醇(4mL)中的混合物在環境溫度下攪拌過夜。將混合物過濾通過硅膠，濃縮，不經進一步純化即加以使用。實施例91BN-曱氧基-N-曱基-4-(]-曱基哌啶-3-基)苯曱酰胺本化合物按照實施例88A的描述，用實施例91A取代4-(l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯曱酸進行制備。實施例91C4-(1-曱基哌啶-3-基)苯甲醛本化合物按照實施例88B的描述，用實施例9B取代實施例88A進行制備。實施例91D6-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺本化合物按照實施例88C的描述，用實施例91C取代實施例88B進行制備。將粗產物用0-10%曱醇/二氯曱烷/0.1%氫氧化銨進行快速硅膠層析純化，得到標題化合物。'HNMR(DMSO-D6)59.31(s,1H),8.16(d,J=8.2Hz,2H),7.95(s,1H),7.59(dd,J=10.7,2.4Hz，1H)，7.56(dd,J=8.4,2.3Hz,1H)，7.48(d，J=8.2Hz,2H)，2.82—2.91(m，2H),2.24(s3H)，2.05(t,J=10.1Hz，1H)，1.98(t,J=10.7Hz，1H),1.80—1.88(m,1H),1.73(td,J=6.4,3.0Hz,1H)，1.64(qt，J=12,5,3.7Hz,1H)1.45(qd,J=12.24,0Hz，IH)。實施例92(+)(R)-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-l&苯并咪唑-4-曱酰胺實施例92A(R)-2-(3-氟-4-(曱氧基羰基)苯基)吡咯烷-l-曱酸叔丁基酯在-78。C下，向N-BOC-吡咯烷(3.0mL，17.1mmol)和(-)-鷹爪豆堿(3.9mL,17.1mmol)于叔丁基甲基醚(36mL)中的溶液加入仲丁基鋰(1.4M環己烷溶液，12.21mL,17.1mmol)，所得混合物在〈-70。C下攪拌3小時。加入氯化鋅(II)溶液(1M二乙醚溶液，10.2mL，10.2mmol)，所得混合物在-78。C下攪拌30分鐘，然后升溫至環境溫度。將混合物攪拌30分鐘，加入實施例50A(3.32g,14.25mmol)、叔丁膦-四氟硼酸(249mg,0.855mmol)和乙酸把(II)(153mg，0.69mmol)，所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。加入濃氫氧化銨(lmL)，所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。用Celite過濾不溶性物質，用乙酸乙酯洗涂，將濾液用0.5M鹽酸和水洗滌，濃縮。將殘余物用10-30%乙酸乙S旨/己烷梯度進行快速硅膠層析純化，得到標題化合物(2.66g)。實施例92B(r)_4_(i一(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-氟苯曱酸向實施例92A(2.65g，8.2mmol)于四氫呋喃(20mL)中的溶液加入一水合氫氧化鋰(688mg，16.4mmol)于20mL水中的溶液，加入曱醇直到形成透明溶液。將此混合物在環境溫度下攪拌2小時，用2N鹽酸酸化至pH2。將混合物濃縮至約OmL,用水稀釋，在環境溫度下靜置過夜。過濾收集白色固體，用水洗滌，干燥，得到標題化合物(2.21g)。從曱醇和水中重結晶得到1.61g的標題化合物。實施例92C(R)-2-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并問咪唑-4-曱酰胺本標題化合物按照實施例50E和50F的程序，用實施例92B取代實施例50D進行制備。將三氟乙酸鹽溶于曱醇和二氯曱烷中，加入1M鹽酸的二乙醚溶液。濃縮得到標題化合物鹽酸鹽。[oc]589=+7.3(c=0.6，于曱醇中)；'H畫R(CD3OD)52.21-2.38(m,3H),2.60-2.66(m,1H),3.50-3.61(m，2H),4.81-4.85(m，1H),7.71-7.76(m，3H)，8.05(d,J=8.2Hz,1H)，8.12(d,J=7.6Hz,1H)，8.26(t,J=7.8Hz,IH)。實施例93(-)(S)J-0氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-11"1-苯并咪唑-4-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>實施例93A(S)-2-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-曱酸叔丁酉;將外消旋的實施例50C(6.3g)通過手性HPLC(Whelk0,95:2.5:2.5己烷/乙醇/曱醇)進行拆分，得到標題化合物，為洗脫較快的流分(2.6g，100%e.e.)，[a}589=-110.0(c=0.65,于曱醇中)，和實施例92A,為洗脫較慢的流分(2.7g，97.5e.e.)。實施例93B(-)(S)-2-(2-氟-4-p比咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺本標題化合物按照實施例92的程序，用實施例93A取代實施例92A進行制備。[込]589=-6.8(c=0.7,于曱醇中)；'HNMR(CD3OD)32.22-2.37(m,3H),2.60-2.65(m,1H)，3.50-3.61(m,2H)，4,81-4.86(m,1H),7.71-7.77(m,3H)，8.05(d,J=7.6Hz,1H),8.12(d,J=7.6Hz，1H)，8.26(t,J=7.8Hz,1H)。前述各實施例意在說明本發明而不是限制本發明。對本領域技術人員顯而易見的各種修改和變化，都要落入權利要求書所限定的本發明范圍當中。權利要求1.式(I)化合物或其鹽，其中R1、R2和R3獨立選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；每個R4獨立選自氫、鹵素、烷基和鹵代烷基；m為4；Z為鍵或亞烷基；A為含有1或2氮原子并任選含有一個硫或氧原子的非芳族5元或6元環，其中A通過碳原子連接到Z，且其中所述非芳族環任選取代有1、2或3個選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、芳基、芳基烷基、羧基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環烷基、雜環羰基、雜環磺酰基、羥基、羥基烷基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基、(NRCRD)磺酰基和氧代基；和RA、RB、RC和RD獨立選自氫、烷基、烷基羰基和環烷基。2.式(I)化合物r3(I),或其鹽，其中R,、112和113獨立選自氫和卣素；每個R4獨立選自氫、囟素和卣代烷基；m為4;Z為《建或亞烷基；A為含有1個氮原子的非芳族5元或6元環，其中A通過碳原子連接到Z,且其中所述非芳族環任選取代有1、2或3個選自以下的取代基烷氧基羰基、烷基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基和雜環烷基。3.權利要求1的化合物，其中Z為鍵。4.權利要求1的化合物，其中A選自每個Rs獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、NRcRd、(NRcRD)烷基、(NRcRd)叛基、(NRoRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；R^選自氫、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、(NRcRD)烷基、(NRcRD)羰基、(NRcRD)羰基烷基和(NRcRD)磺酰基；Rc和RD獨立選自氫、烷基和環烷基；n為0、1、2或3。5.權利要求4的化合物，其中A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>6.。7.權利要求1的化合物，其中R,、R2和R3為氫。8.權利要求l的化合物，其中R2為卣素。9.權利要求l的化合物，其中每個R4為氫。10.選自以下的化合物1)2-(4-哌啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；2)2-(4-哌咬-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；3)2-(4-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；4)2-(4-(1-乙基哌啶-2_基)苯基)-114-苯并咪唑-4-曱酰胺；5)2-(4-(-異丙基-哌啶-2-基)苯基)-l&苯并咪唑-4-曱酰胺;6)2-(4-哌啶-3-基苯基)-114-笨并咪唑-4-曱酰胺；7)2-(4-(l-異丙基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺;8)2-(4-(1-甲基-哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；權利要求4的化合物，其中A選自2-(4-(1-乙基-哌啶-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-千基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-苯乙基-哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；4-(3-(4-(4-氨基甲酰基-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)哌啶-l-基曱基)-l-曱酸千酯;2-(4-(卜(4-嗎啉-4-基-芐基)哌啶-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(1-(4-哌啶-1-基千基)哌啶-3-基)苯基)-11^苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(l-哌啶-4-基曱基-哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-乙基-哌啶-4-基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺；4-(4-(4-氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-(4-(1-曱基-哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(1-異丙基-哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-哌啶-4-基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(4-氨基曱酰基-lH-苯并咪唑-2-基)苯基)p比咯烷-l-甲酸叔丁酯；2-(4-(2-哌啶-2-基-乙基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(-異丙基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(l-環戊基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-環己基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；2-(4-(1-異丙基哌啶-4-基曱基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(1-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-(4-(l-環丙基曱基吡咯烷-3-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；31)2-(4-(1-環戊基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；32)2-(4-(1-環己基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；33)2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；34)2-(4-(1-丙基吡咯烷-3-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；35)2-(4-(l-環丙基曱基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；36)2_(4-(]-丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；37)2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；38)3-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；39)2-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；40)2-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；41)2-(2-氟-4-(l-異丙基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；42)2-(4-哌啶-3-基-3-三氟甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；43)2-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺；44)6-氯-2-(4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；45)6-氟-:(4-吡咯烷-l基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；46)6-氯-2-(4-(l-異丙基-p比咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；47)6-氯-2-(4-(l-環戊基-p比咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；48)6-氯-2-(4-(l-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；49)6-氟-2-(4-(l-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；50)2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；51)2-(4-(l-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；52)2-(2-氟-4-(l-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；53)2-(4-0環丁基吡咯烷-l基)-l氟苯基HH-苯并咪唑斗曱酰胺；54)2-(2-氟-4-(1-丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；55)2-(4-(1-環丙基曱基吡咯烷-2-基)-2-氟苯基)-1^苯并咪唑-4-曱酰胺；56)6-氟_2-0氟-4-吡咯烷-2_基苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；57)6-氟-2-(2-氟-4-(1-異丙基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；58)2-(4-(1-乙基吡咯烷-2-基)-2-氟奉基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；59)6-氟-2-(2-氟-4-(1-曱基吡咯烷-2-基)苯基)-1&苯并咪唑-4倫曱酰胺；60)6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；61)6-氯_2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-笨并咪唑-4-曱酰胺；62)6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；63)6-氟-2-(2-氟4-(l-曱基哌啶J-基)苯基)-lH-笨并咪唑-4-曱酰胺；64)2-(4-(1-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；65)6-氟-2-(2-氟-4-(l-異丙基-哌啶-2-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；66)2-(4-(1-環丁基哌啶_2_基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；67)6-氯-2-(2-氟-4-(1-曱基哌啶-2-基)苯基)-舊-苯并咪唑-4-甲酰胺；68)6-氯-2-(4-(l-乙基哌啶-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；69)6-氯-2-(4-(l-環丙基甲基-哌啶-2-基)-2-氟苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；70)2-(l(l-乙基哌啶-:3-基)J-氟苯基)巧-氟-lH-苯并咪唑4-曱酰胺；2-(4-(1-環丙基曱基哌啶_2-基)-2-氟苯基)-6-氟-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；72)6-氟-2-(2-氟-4-(1-曱基哌啶-2-基)苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；")6-氯-2-(2_氟-4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺；74)6-氯-2-(4-哌啶-4-基笨基)-1&笨并咪唑-4-曱酰胺；75)2_(2_氟-4-(1-甲基哌啶-4_基)苯基)-1H-笨并咪唑-4-曱酰胺；76)6-氯-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；77)6-氟-2-(4-哌啶-3-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；78)2-(4-(1-乙基哌。定-4-基)-2-氟苯基)-11€-苯并咪唑-4-曱酰胺；79)2-(2-氟-4-(l-異丙基哌啶-4-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；80)6-氯-2-(4-(1-環丙基曱基哌啶-3-基)-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；81)6-氟-2-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；82)6-氯-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；83)6-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-4-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-曱酰胺；84)6-氟-2-(4-哌啶-2-基苯基)-1H-苯并咪唑-4-曱酰胺；85)6-氟4-(l-曱基哌啶-l基笨基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；86)(S)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；87)(R)-2-(2-氟-4-哌啶-2-基苯基)-111-苯并咪唑-4-曱酰胺；88)^氟-2-(4-哌啶-4-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；89)(S)J-(4-哌啶-2-基苯基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；90)(R)-2-(4-哌啶-2-基笨基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺；91)6-氟-2-(4-(1-曱基哌啶-3-基)苯基)-1&苯并咪唑-4-甲酰胺；92)(+)(R)-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基苯基)-lH-笨并咪唑-4-甲酰胺；和93)(-)(S)-2-(2-氟-4-吡咯烷-2-基笨基)-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺。11.一種組合物，包含權利要求1的式(I)化合物或其鹽和治療上可接受的載體。12.—種治療哺乳動物的炎癥的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的權利要求1的式(I)化合物或其鹽。13.—種治療哺乳動物的膿毒癥的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的權利要求1的式(I)化合物或其鹽。14.一種治療哺乳動物的膿毒性休克的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的權利要求1的式(I)化合物或其鹽。15.—種治療哺乳動物的癌癥的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療上可接受量的權利要求1的式(I)化合物或其鹽。全文摘要式(I)化合物能抑制PARP酶，可用于治療與PARP有關的疾病或病癥。還公開了包含式(I)化合物的藥物組合物，包含式(I)化合物的治療方法和式(I)化合物的PARP酶抑制方法。文檔編號A61K31/4178GK101316834SQ200680044370公開日2008年12月3日申請日期2006年9月28日優先權日2005年9月29日發明者G·-D·朱,J·鞏,S·A·托馬斯,T·D·彭寧,V·B·甘迪,V·L·吉蘭達申請人:艾博特公司