用于眼內近距離治療的方法和器具的制作方法

專利名稱：用于眼內近距離治療的方法和器具的制作方法
用于眼內近距離治療的方法和器具
背景技術：
已經建議，使用電離輻射(例如(3-或x-射線輻射)來輻照與年齡 相關性黃斑變性(AMD)有關的視網膜下的脈絡膜新生血管(CNV)， 來治療AMD。總的來說參見美國專利No. 6,875,165和美國公布申請 No. 2003/0179854， 二者都在此引為參考。在共同待審的2005年2月 11日提交的美國申請序號No. 11/056,763和2005年9月15日提交的 11/228,030中，公開了某些用于或在視網膜上或在視網膜下眼內遞送輻 射的器具，以及它們的使用方法，二者在此引為參考。
正如在上面參考的專利和申請中所注意到，(3輻射以及某些形式 的x-線輻射對于治療AMD是有利的，這是因為在與水的密度相似的材 料(例如人體組織)中，這樣的輻射源遞送的劑量大致隨著距離的平 方衰減。因此，通過將輻射源或發射器緊鄰靶組織精確定位(在CNV 的情況下，和/或采取步驟避免輻照非靶組織，例如使用罩或衰減物質 和濾波器，可以將治療性輻射劑量遞送到靶組織，同時對非靶組織遞 送很少或不遞送(例如眼周圍或非眼結構)。本發明公開了各種完成 這種精確的治療定位的方法和器具。
發明簡述
在本發明的一個方面，提供了用于將輻射局部、定向地眼內遞送 到靶組織的裝置。該裝置包括了大小適合于插入到眼睛中的插管，該 插管具有近端和遠端。輻射的發射源適合位于插管的遠端，超聲波傳
感器也位于插管的遠端。在一個實施方案中，超聲波傳感器位于輻射 發射源的近處，而在第二個實施方案中，超聲波傳感器位于插管中輻 射發射源的遠處。在本發明的另一個方面，提供了對上述包含超聲波傳感器的裝置 進行定位的方法。該方法包括根據插管的遠端相對于靶組織的預定間 距來校正超聲波傳感器，以便達到預定間離時產生信號。然后將插管 通過眼睛表面的進入位點導入眼內部，并使插管的遠端朝向靶組織移 動，直到超聲波傳感器產生的信號被用戶感知。在本方法的一個方面， 超聲波傳感器產生的信號是聽覺信號，而在本發明的另一個方面，信 號是視覺信號。
在本發明的另一個方面，提供了利用帶有超聲波傳感器的第二插 管在眼睛內部定位帶有輻射發生器的第一插管的方法。首先，通過眼 睛表面的進入位點將第一插管導入眼睛內部。然后，通過眼睛表面的 進入位點將第二插管導入眼睛內部。然后，將第一插管的遠端定位于 與第二插管相連的超聲波傳感器與靶組織之間。然后，將第一插管的
遠部朝向靶組織移動，直到達到第一插管的遠端與靶組織之間的預定 間距，這時超聲波傳感器產生信號。同樣地，信號可以是聽覺信號， 或是視覺信號。
在本發明的另一個方面，提供了在眼睛內部定位插管以眼內遞送 對耙組織的治療性處理的方法。首先，提供了具有可膨脹的球囊的插 管，當膨脹到預定壓力時該球囊得到預定的大小，該預定的大小對應 于插管和耙組織之間為遞送治療性處理所需的間距。球囊可以是順應 性的或非順應性的。將插管通過眼睛表面的進入位點導入眼睛內部， 并將球囊膨脹到預定的壓力。然后將插管朝向靶組織前進，直到靶組 織與膨脹的球囊接觸。球囊優選用密度低于被球囊的膨脹所替換的流 體的密度的流體來膨脹，從而使治療時間減少。在另一方面，選擇球 囊具有相應于耙組織形狀的形狀。
在本發明的另一方面，提供了將插管定位于眼睛內部的方法，其 中眼睛內部的流體被已知體積的第二流體所替換，第二流體的密度與 第一流體的密度不同，從而在第一流體和第二流體之間產生可視的界
12面，該界面與靶組織相距預定的距離。然后將插管通過眼睛表面的進 入位點導入眼睛內部，并朝向第一流體和第二流體的界面前進，直到 插管的遠端接觸界面。插管可以任選在遠端近處提供有可視的標記， 在這種情況下，插管的遠端朝向第一流體與第二流體的界面前進，直 到插管上可視的標記與界面對齊。第二流體可以具有高于或低于第一 流體密度的密度。
在本發明的另一種方法中，提供了將用于治療把組織的第一插管 定位于眼睛內部的方法，其中插管的遠端與靶組織相接觸。第二個插 管通過眼睛表面的進入位點導入眼睛內部，第二插管帶有光源，將光 束投向靶組織。通過眼睛表面的第二進入位點將第一插管導入眼睛內 部，使得第一插管的遠端位于第二插管和靶組織之間，從而處于第二 插管投向靶組織的光束中。這樣投射了落在靶組織上的第一插管的遠 端的影子，該影子可以通過眼睛的晶狀體觀察到。然后將第一插管的 遠端朝向靶組織前進，直到頂端與頂端投射的影子重合，從而表示第 一插管的遠端與靶組織接觸。
在本發明的另一個方面，提供了向靶組織局部、定向地眼內遞送 治療性處理的裝置，其包括插管；適合放置在插管遠端的治療性處理
源，其預計放置到隔開靶組織預定的距離；以及至少一個光源，適合 將兩束可見光束投射到插管的遠端以外。兩束光束形成交叉，使得當 交叉與靶組織重合時，處理源隔開靶組織預定的距離。光源優選可以 是光導管或激光。
在本發明的另一個方面，提供了用于局部眼內遞送靶組織的治療 性處理的裝置，該裝置表面摩擦力降低。表面摩擦力降低可以通過插 管表面的電拋光、插管表面的壓窩、在插管的表面使用液體潤滑劑例 如甘油、或者為插管的表面提供耐輻射、低摩擦力的涂層來實現。
在本發明的另一個方面，提供了從眼睛內部向眼中靶組織遞送X-射線輻射的方法，其中連有X-射線發生器的X-射線探針通過眼睛表面 的進入位點被導入眼睛內部。該探針相對于靶組織定位，將X-射線發 生器間斷起動，直到向靶組織遞送了所需的輻射劑量。X-射線發生器也 可以通過位于眼睛內部的熱電偶來起動或停止，該熱電偶優選與探針 相連。X-射線探針也可以在其上連有熱交換器，所述熱交換器中包含有 接受冷卻流體的流體通路。此外，熱交換器可以包括護套，它優選由 導熱系數低的材料制成。
在本發明的另一方面，提供了用于向靶組織局部、定向地眼內遞 送輻射的裝置，其包括具有適合插入眼睛的大小的探針，所述探針帶 有適合放置在探針遠端的預定長度的輻射發射源。在探針的遠端帶有 濾波器，它阻斷了輻射發射源的遠端大于近端的輻射量，使得當探針 相對耙組織成一定角度取向時，遞送到靶組織的劑量情況總的來說是 對稱的。在一個實施方案中，濾波器在鄰近輻射發射源遠端的厚度大 于鄰近近端的厚度。或者，濾波器鄰近輻射發射源遠端的密度可以高 于鄰近近端的密度。
在本發明的另一方面，提供了用于局部、定向地眼內遞送x-射線 的裝置，其中在用于衰減X-射線輻射的陽極附近，插管的遠端帶有高 密度金屬層。金屬層中有開口，使得X-射線基本上不受阻礙地通過它，
開口以一定大小布置，使得能夠將x-射線輻射指引并限制到靶組織上。
在本發明的另一個方面，提供了用于局部、定向地眼內遞送x-射
線輻射的裝置，其中插管的遠端和陽極具有半球狀。或者，插管的遠 端和陽極可以通常是平的，并通常垂直于插管遠端的縱軸取向。
在本發明的另一個方面，提供了用輻射和抗VEGF藥物二者治療 眼睛內部的靶組織的方法。兩種不同類型的療法的施用在14天或更短 的時期內進行，優選在4小時或更短的時期內進行，更加優選在同樣 的程序期間進行。藥物可以在輻射靶組織之前或隨后施用。可以給予
14后續劑量的藥物，優選在第一次治療之后2到8周。 附圖簡述


圖1是用于在眼睛內部相對于靶組織定位治療探針的超聲波技術 的示意圖。
圖2是用于圖1描述的超聲波定位技術的視覺顯示器的示意圖。 圖3是用于校正圖1描述的超聲波定位系統的方法的示意圖。
圖4和圖5是用于將治療探針定位到眼睛內部的方法的示意圖，
其中超聲波傳感器被設置與包含輻射發生器的探針分開的探針中。
圖6是在遠端帶有固定的間隔球囊的治療探針的示意圖。 圖7是圖6的探針的橫斷面圖。
圖8和9是施用的劑量對離輻射源的距離的圖示，顯示了使用小 球囊(圖8)產生的與輻射源的間距的劑量分布與使用相對較大球囊(圖 9)時的劑量分布之間的對比。
圖10和11圖示了在眼睛內部定位探針的方法，其中密度與眼睛 內流體的密度不同(較高)的流體被注入眼睛中。
圖12A和12B示意性地描述了使用分離的光源將遞送探針定位于 眼睛內部的方法。
圖13A和13B示意性地顯示了兩種定位探針的可選擇方案，其中 探針上整合有一對光源。
圖14示意性地顯示了連有熱交換器的x-射線輻射探針。
圖15示意性地顯示了包括用于驗證溫度數據的熱電偶的x-射線輻 射探針。
圖16A-B和17A-C示意性地顯示了輻射遞送探針，包括用于確定 輻射劑量場形態的工具(圖16A、 17A、 17B)，以及結合這些工具對 劑量場的影響(圖16B、 17C)。
圖18A和18B示意性地說明了保護非靶組織的方法，其中在遞送 探針上附著有球囊。
圖19和20A-C顯示了用于確定x-射線輻射探針的劑量分布情況 的形態的工具。
具體實施例方式
用于靶向遞送輻射劑量的各種方法和器具將在下面詳細描述。 輻射源的定位
使輻射源與靶組織具有合適間距的一種方法是使用在現有技術中 通常知道的各種距離反饋系統。例如，RF ("射頻")或超聲波傳感 器可以連接在上面參考的專利和申請中公開的輻射遞送探針/插管上。
具體來說，參考圖1，超聲波傳感器10a或10b可以設置在探針12輻 射發生器14的近處，"傳感器位置1"(用于傳感器10a)，或遠離輻 射發生器14的遠處，"傳感器位置2"(用于傳感器10b)。傳感器 產生并感應超聲波能量。傳感器由外部的驅動開關起動，因此，當打 開時，傳感器交替地產生超聲能量脈沖和收聽反饋信號。然后將反饋 轉換到圖2所示的視覺顯示器15或針對使用者的聽覺信號，從而提供 了關于探針相對于靶組織16的位置的距離信息。超聲波傳感器的優選 位置是輻射源或發生器14 (即傳感器10b)的遠處。如果傳感器在輻 射源或發生器的遠處，則傳感器可以較大，因為輻射源14在向治療位 置移動時不必通過或繞過傳感器。
傳感器可以朝向靶組織或朝向探針頂端發射超聲波。如果假設探 針頂端與視網膜之間的間距來計算設定的劑量，則傳感器被定向為朝 向靶組織發射超聲波，并且在治療前需要進行校正。超聲距離校正技 術在本技術領域中是眾所周知的，在此將不詳細討論。作為示例，如 在圖3中示意性的圖示，假設輻射發射源15的中心與靶組織之間的最 適距離"X"是3.0mm，在校正過程中，為了達到組織與源分開3.0 mm， 傳感器10b和組織16之間的實際間隔是在眼外通過使用靶18來確定 的，靶18通常是塑料材料，其密度與玻璃體液、鹽水(玻璃體切除術 后)或靶組織相當，基本上是水的密度。為了進行校正，將探針12裝 入固定裝置，將傳感器10b打開。使用系統的軟件將目前的位置設定 為"治療位置"。校正可以在生產裝置的地方進行，或在臨床場所進
16行。超聲波顯示器，例如圖2中顯示的那樣，優選可以通過外科顯微 鏡的目鏡觀察，這將允許外科醫生看到超聲波輸出，以確定何時探針 定位適當。另選，或附加，當達到所需間距時可以提供聽覺信號，如 將在下面更詳細的描述。
在某些情況下，傳感器可以朝向探針的頂端發射超聲，例如，當 輻射源將通過將探針接觸靶組織的表面來定位時。在這樣的情況下， 校正是任選的。如果設定的劑量是假設探針的頂端與視網膜之間接觸 來計算的，外科醫生可以通過目鏡直接看到超聲輸出并確定何時進行 接觸。如果設定的劑量是假設探針頂端與視網膜之間的一定分離來計 算的話，則系統必須如上所述在生產后或治療前進行校正。如果超聲 指向頂端，則頂端可以從密度低于構成探針的金屬的材料制成，例如 有機硅或流體填充的球囊。這將防止高密度金屬的陰影出現在超聲波 圖像上，并且對組織更加無創傷。
在另一種選擇中(如圖4所示)，超聲傳感器20可以是與輻射遞 送探針完全分開的器械22的一部分。在這種情況下，超聲傳感器20 可以導入眼內分開的開口，使它位于玻璃體腔中，或者它位于眼睛外 部。帶有發射器26的輻射探針24位于超聲波傳感器與靶組織16之間， 如圖5所示。
在每種情況下，傳感器的輸出為外科醫生提供了實時的位置反饋， 使得外科醫生可以調整探針的位置以確保遞送設定的輻射劑量。例如 當探針遠離靶時可以以1秒的增量產生不連續的音調或蜂鳴聲。當探 針更接近靶時蜂鳴聲的頻率增加。如果探針與靶接觸，蜂鳴聲聽起來 是連續的。當耙組織發生暴露于輻射時，記錄裝置收集數據，這些數 據描述了在治療過程中探針的位置。該數據可以用于程序后的遞送劑 量分析。可以分析輸出結果以確定源的位置以及它在每個位置的時間 長度。當將該信息與輻射源的劑量比率組合起來時，可以計算出遞送 到靶組織的準確劑量。或者，可以通過使用構成遞送探針的一部分的順應性球囊使輻射 源與靶組織適當間隔開。具體來說，如圖6中所示，用順應性或半順 應性材料例如乳膠或有機硅制成的球囊28連接到輻射遞送探針30的
遠端。球囊28以特定的壓力/大小關系設計。參考圖7，在探針上提供 了用于膨脹球囊的腔32 (除了輻射源腔33之外)。膨脹腔32的近端 以luer接頭34終止于眼外，而膨脹腔32的遠端終止于球囊28下面探 針30的遠端，所述球囊帶有一個孔或口 36，用于流體流出以膨脹球囊。 壓力源例如充滿了膨脹流體(氣體或液體)的泵或膨脹注射器被連接 到近處luer接頭34。壓力源包括了監測封閉系統壓力的工具。用于膨 脹球囊的流體可以是可壓縮的(例如氮氣、空氣、二氧化碳)或不能 壓縮的(例如鹽水、甘油或油)。起動壓力源，流體使球囊膨脹到所 需的壓力。球囊被設計成較低的壓力與已知的較小球囊體積相關聯， 而較高的壓力與已知的較大體積相關聯。球囊被膨脹到所需的壓力， 用于將輻射源定位于離組織所需的距離。當球囊膨脹到所需壓力時， 將探針/膨脹的球囊朝向視網膜移動，使得輻射源位于靶組織上方，并 且球囊與視網膜輕輕接觸。在輻射遞送后，將球囊放氣，將系統從眼 睛中抽出。
輻射源放置得離組織越遠，治療場越廣，源為了達到設定劑量必 須在位置上留得越久。這種現象圖示在圖S和9中。因此，使用低密 度流體(例如氣體)膨脹球囊的一個優點是輻射沒有被氣體明顯衰減， 因此輻射源在單位時間內遞送的劑量比率比如果用高密度材料充填球 囊時更高。或者，使用低密度流體時劑量分布在空間上將更均勻。球 囊幾何形狀可以是球形、圓柱形、立方形、金字塔形等，這取決于所 需的性能特征。與直接用金屬探針接觸視網膜相比，球囊還具有產生 與視網膜相對柔和的接觸的額外好處。此外，當使用球囊與視網膜接 觸時，由外科醫生的手產生并通過輻射遞送探針傳遞到視網膜的負荷 被分配在大得多的表面積上。作為使用順應性球囊的替代方案，由例如PET的材料制成的非順 應性球囊可以連接到輻射遞送探針的遠端。使用任何上述的流體將非 順應性球囊膨脹至預定的壓力，使其被膨脹至已知的不能調整的體積。 已知的體積使探針定位于距靶組織已知的距離。該步驟與前述的使用 順應性球囊相同。
參照圖10和11，將治療探針28相對耙組織適合地定位的另一種
替代方法包括通過注射已知體積的流體在眼睛內部產生"泡"，該流 體具有比眼內的鹽水或玻璃體液更高的密度，或者具有比鹽水或玻璃
體液更低的密度，例如氣體。要注射的流體體積是假定普通的眼睛幾 何或在測量患者的眼睛后計算的，并基于所需的流體深度。流體的深 度決定了玻璃體液或鹽水與新導入的流體之間的界面40。該深度在定
位裝置的頂端時被用作對外科醫生的信號。通過顯微鏡，外科醫生能
夠看到何時裝置38的頂端接觸到較高密度的流體，如圖IO所示。這 對外科醫生來說是已經達到裝置38的頂端和靶組織之間合適的分離距 離并可以遞送輻射劑量的指示。在治療期間，外科醫生頂端維持在該 準確位置。或者，如果探針38的頂端要被放置在低和高密度流體之間 的界面40的內部的位置，則探針38的外表面可以包括標志線42或其 它視覺標記，以指示探針38前進得超出界面40的程度。然后，在顯 微鏡觀察之下，外科醫生可以將該視覺指示與流體界面對準并遞送源， 如圖11所示。在治療后，可以使用標準玻璃體切除技術取出該致密的 流體并用鹽水取代。
另一種定位探針頂端與靶組織輕柔接觸的方法圖示在圖12A-B 中，包括了從探針44在眼睛內部產生陰影，該陰影在玻璃體視網膜外 科手術期間可以由外科醫生通過顯微鏡透過患者的晶狀體觀察到。為 此，外科醫生可以結合探針頂端使用標準內部照明器或光導管46。當 光導管46相對于探針正確定位時，，它從探針投射陰影48到視網膜 表面50上。通過觀察陰影48的形狀和位置，外科醫生可以確定探針 頂端相對于視網膜50的位置。隨著外科醫生朝向視網膜50移動探針
1944，陰影48的頂端和探針44會合并最終重疊，從而指示與視網膜50 的接觸。當外科醫生遠離視網膜50移動探針44時，陰影48的頂端和 探針44移動得分開更遠。
在圖13A、 13B顯示的另一種定位探針的方法中，提供了帶有1 個或2個光導管或激光器54的探針52，在探針52的遠端有兩個口 56， 允許光源54逸出探針52。光54被聚焦，聚焦的方式使得它們在距離 探針52預定距離處交叉，該預定距離對應于探針52應該距離靶組織 上方的距離，使得源被定位在靶組織上方所需的高度。外科醫生打開 光54，朝向視網膜移動探針52，當兩個光束的交點到達靶組織時，探 針52位于距耙組織所需的距離上。
減少探針與玻璃體液之間的摩擦
玻璃體視網膜外科手術需要為眼睛的獨特環境所設計的器械，它 也可與現有的外科器械相容。用于本發明的輻射遞送裝置的探針優選 具有與現有的20號外科器械包括套管針相容的橫截面。大小大于20 號的探針增加了并發癥的可能性，例如由于牽拉產生的視網膜脫落。 這是由于探針的表面積增加以及探針插入眼中時的置換體積。為了減 少探針與玻璃體液之間的牽拉，探針的外表面如果由金屬制成，可以 被電拋光以提供光滑的表面，從而降低表面摩擦力。或者，探針的表 面可以使用現有的表面精加工或機械技術在微觀和宏觀水平上進行壓 窩(類似高爾夫球)。探針外表面壓窩減小了在流動條件下(例如插 入和取出探針)的表面摩擦力。
此外，液體潤滑劑，例如甘油或無鉸鏈器械潤滑劑(可以從Steris Corporation獲得)，可以應用到探針的外表面，以進一步降低探針/玻 璃體液界面處的摩擦力。此外，為了達到同樣的目的，可以給探針提 供低摩擦力的涂層。
用x-射線發生器熱調節在眼內產生X-射線能夠使眼內的溫度上升到超過組織損傷的閾 值。為了限制傳遞到眼中的熱量，可以使用幾種策略。首先，X-射線發 生器可以是脈沖式的，它以已知的頻率在開和關之間自動交替，而不 是連續開著。此外，脈沖的頻率可以通過眼睛內的熱電偶(或者整合 在X-射線探針中，或者通過不同的口插入)進行調節。此外，或可選 的，可以使用冷卻發生器的工具。例如，參考圖14，可以在X-射線探
針60的電極外部整合熱交換器58，并將冷卻的流體(氣體或液體)利 用泵或其它壓力源62通過熱交換器進行循環，以降低x-射線探針60 的總的熱量負載。此外，x-射線發射器60可以在熱源(電極)和眼睛 之間提供護套64，由具有導熱系數低的材料制成。
此外，如圖15所示，可以將熱電偶66或其它的溫度感應器械放 置在或靠近x-射線探針68的陽極，以提供反饋給x-射線控制器70的 溫度數據。當溫度超過某個閾值時，控制器70可以自動調整x-射線系 統的能量輸出。
劑量分布和對非靶組織的保護
與Y輻射形式相比，卩輻射和低能x-射線輻射在通過水傳播時都具 有快速的劑量衰減。其它形式的外部輻射可以將穿透的深度控制在幾 厘米內；但是，劑量分布比卩和低能x-射線輻射更難控制。本發明的 探針具有的優點是與其它可選的輻射相比，提供了對劑量分布情況和
穿透深度的精確控制。
采用"靶向"輻射方式，使用對非靶組織進行屏蔽和/或使不是指 向耙組織的輻射用濾波器衰減等，使得較高的總劑量被遞送到靶組織， 同時降低對周圍眼結構的附帶損傷的風險。當不采用耙向方式時(例 如用或y輻射源)，由于對鄰近眼結構的風險而總劑量受限。此外， 當照射較小體積的組織時，輻射性視網膜病的風險被降低了，使用靶 向方法改善了被照射的組織的愈合反應。
21保護視網膜的健康區域是希望的，因為它降低了輻射誘導的副作
用的風險。可以通過在輻射源72的后面放置成形濾波器70 (如圖16A 所示)、通過在在源76和組織之間產生輻射窗口 74 (如圖17A、 17B 所示)、或通過在輻射源和組織之間導入低密度流體(例如上面討論 和圖6所示的使用用于間隔球囊的膨脹流體的氣體)，來屏蔽劑量分 布。成形濾波器70和輻射窗口 74由高密度的材料例如鉑銥制成，用 于對劑量分布成形，以便使分布更均勻、加寬分布和/或縮窄分布，如 圖16B和17C所示意性顯示。參見例如WO 2005/049139，在此引為參 考。輻射窗口 74可以對劑量分布產生類似的更改。總的來說，添加成 形濾波器70或輻射窗口 74用來增加總體停留時間。
由于視網膜大致半球形和輻射探針進入的多角度，可能需要具有 將輻射導出探針的能力。p輻射被厚的和/或致密材料所阻斷。通過使 用致密材料，軔致輻射(次級Y輻射)的發射增加了。通過改變裝置 頂端的金屬的密度和/或厚度，卩劑量場的形狀可以被改變，如圖16B 所示。
或者，參考圖18A和18B，用比鹽水密度更低的流體(例如氣體) 填充的球囊78可以被放置在源和組織之間。低密度的流體將不會使輻 射衰減得與周圍的玻璃體液或鹽水衰減的那樣多。與通過玻璃體液遞 送治療相比，這將導致治療時間減少。治療時間越短，對被相當的高 密度鹽水或玻璃體液所屏蔽的其它眼部結構的保護越大。球囊可以相 應靶組織的形狀塑形，使得與球囊接觸的組織將得以治療，同時球囊 接觸面積之外的組織將被屏蔽。可以設想大量的球囊幾何形狀以匹配 病變的形狀。對球囊進行塑形使得接觸區域對應于病變的形狀，從而 減小耙組織中缺血的可能性。程序步驟和基本的探針設計已經在前面 公開。
通過使用探針頂端的磁體(例如傳感器位于圖1中處，位置2)和 外部磁體，可彎曲的x-射線或卩輻射探針可以被立體定向行進和定位于眼睛的內部，使得輻射源的方向和距視網膜的距離可以被控制(參
見例如Stereotaxis, Inc. of St.. Louis, MO的美國專利No. 6,755,816，在
此引為參考)。將輻射探針插入眼中并起動裝置。磁體可以以移動探 針的方式交替供以能量，使得x-射線或卩輻射場掃過病變。磁體可以 通過已經以所需的治療計劃方略預先編程的計算機進行控制。掃過視 網膜可以對靶的不同區域遞送不同的劑量，這依賴于外科醫生對治療 主要疾病所需的劑量的評估。
低能x-射線輻射可以被薄層高密度金屬80所阻斷，如圖19所示。 此外，低能x-射線輻射可以被陽極82和/或陰極的幾何形狀所塑形，如 圖20A-C所示。例如，如果x-射線發射器的陽極82是半球形的(圖 20A) ， x-射線輻射將被發射成圍繞發射器的頂端成180°弧度(當從 側面觀察時)。如果陽極82具有平面形狀(圖20B或20C) ， x-射線 將被基本上縱軸方向發射出發射器的末端。聚焦的x-射線束可以被特 異地導向靶組織的一小部分。這種選擇性朝向視網膜治療區域的方式 在保護非靶組織時是特別有用的。
另一種保護非靶組織免于不當暴露于輻射的方法是更精確地限定 耙組織的邊界。治療前的診斷檢驗，例如眼底彩色照相和熒光素血管 造影，提供了使AMD病變的具體邊界變得可視的方法。然后，劑量分 布的聚焦本性允許外科醫生特異性地靶定病變或部分病變，而不是普 遍地對視網膜投量。
眼底彩色照相提供了視網膜的圖片或圖像，顯示了與外科醫生通 過外科顯微鏡看到的相同的解剖學特征。從眼底彩色照相，外科醫生 可以看見玻璃膜疣、主要的視網膜血管和其它的特征。但是，從這些 照片(以及在手術期間)難以看到AMD病變和滲漏的程度。
為了觀察AMD病變和滲漏的程度，將不透射線的染料靜脈注射 到患者中。當染料通過血流循環并最終到達視網膜循環時，攝影師打開x-射線并捕捉到染料灌注視網膜和脈絡膜循環時的幀。這些X-射線 的圖像顯示了不能用眼底照相看到的AMD泄露的邊界。
在外科手術前使用Imagenet軟件，可以相對于顯微鏡觀察到的解 剖結構例如血管、血管分支和視盤來定位病變的邊界。使用該信息， 可以制定出治療計劃方略，包括確定例如探針與耙組織的間距、輻射 源的滯留時間、輻射源中心的位置、和/或手術期間使用的成形濾波器 或窗口的類型。
輻射劑量比率與源和靶之間距離的平方成反比，并且劑量場隨著 源與靶之間的分離增加而加寬。這些輻射物理學特點可以被用來控制 劑量分布的形狀。與上述的順應性球囊協作，可以將劑量分布修改成 與AMD病變特異性匹配。具體來說，可以測量病變的程度。順應性球 囊可以被設計成對給定的膨脹體積提供預定的輻射源的間距。因此， 根據病變的大小，將知道用來提供設計的輻射源間距以提供治療輻射 劑量的膨脹體積，并且可以將球囊膨脹至該體積。
正如在上面引用的我們的共同待審申請中提出的那樣，存在著對 靶組織具有所需療效并且沒有不當副作用的治療劑量范圍。低于治療 范圍的劑量不足以終止CNV滲漏。高于治療范圍的劑量終止CNV滲 漏，但是可能引起副作用，使得治療的風險超出了治療益處。治療范 圍對于使用電離輻射的眼內近距離治療來說是獨特的。使用其它能量 源或遞送工具治療范圍可能改變。(3輻射的治療范圍為大約7- 50Gy(在 CNV處測量)。優選的劑量位于10Gy到30Gy之間。
靶組織的聯合療法和/或再治療
將非電離輻射聯合目前正在使用或開發的其它治療物質治療黃斑 變性可能是有利的。例如，某些目前正在開發的藥物物質作用于血管 內皮生長因子(VEGF)級聯反應。VEGF是血管舒張和血管增殖性的。 血管舒張特征導致血管壁滲漏，而血管增殖特征導致新血管的形成。
24抗VEGF藥物例如Macugen⑧、Avastin⑧和Lucentis ,與VEGF結合，
從而阻止血管舒張和血管增殖，并終止CNV滲漏。
使用抗VEGF的藥物Lucentis⑥進行的臨床試驗顯示出它不僅減緩 血管舒張和血管增殖效應有效，而且還對注射后非常快地減少滲漏有 效。但是，效應不持久，必需每個月注射藥物以獲得最大療效。相反， 因為輻射治療是通過在DNA水平上干擾細胞的分裂起作用的，輻射治 療的效果預計不是即時的。事實上，臨床試驗顯示視覺敏銳性在術后 第一周下降，到四周時少許上升，在兩個月時有較大上升。因此，使 用抗VEGF和輻射療法的聯合治療可以具有主要由藥物引起的早期效 果和主要由輻射療法引起的晚期效果。
輻射治療和用抗VEGF的治療之間的時間間隔優選為兩周或更 短，更優選為5天或更短，更加優選為4小時或更短。最優選的時間 間隔將是15分鐘或更短。也就是說，輻射和抗VEGF二者在同樣的過 程期間施用。這可以使用單個裝置來完成，所述裝置中用于遞送輻射 劑量的插管或探針還含有單獨的腔，通過它能夠注射抗VEGF，如在上 面參考的共同待審申請中顯示和描述的那樣。輻射源可以是卩發射器 或小型x-射線發射器，優選以5到30 cGy/秒的劑量速率向靶組織遞送 20到30Gy的輻射劑量，更優選劑量速率為8到15cGy/秒。抗VEGF 藥物可以在近距離治療之前、之后或者之前和之后遞送。
也可以在眼內給靶組織施用后續劑量的抗VEGF藥物，以增加聯 合療法的良好效果。第二劑可以在第一劑之后2到8周給予，優選在 第一劑之后3到5周，更優選在第一劑后25到35天。
其它的治療劑或用藥程式也可以與輻射聯合使用以治療黃斑變 性。作為示例而不是限制，它們可以包括下面任何組合的一種或多種 小干擾RNA ("siRNA")、光動力療法("PDT"，典型使用維替泊芬作 為光敏劑)、皮質類固醇(例如曲安奈德和地塞米松)、血管生成抑制甾醇(例如阿奈可他)、包囊的人類纖毛神經營養因子植入物("CNTF"
-NTC-201) 、 VEGF阱、膳食補充劑(例如二十二碳六烯酸)、抗炎 藥物(例如因福利美、西羅莫司、達克珠單抗或酮咯酸氨丁三醇)、 干擾素、抗代謝物藥物(例如氨甲蝶吟)、乳酸鯊胺(氨基甾醇)、 ruboxistaurin甲磺酸鹽(蛋白激酶C的(3抑制劑)、醋酸氟輕松植入物、 單克隆抗體(例如Sphingomab)和抗氧化物。這些藥物可以以各種各 樣的途徑使用，例如玻璃體內、靜脈內、皮下(通過注射)、口服、 局部(包括眼藥水)和植入。
耙組織的再輻射也被指出。組織對輻射的反應與遞送的劑量成比 例，組織對輻射一般有四種反應。在低劑量下(低于治療閾值)，只 有很少或沒有持續的組織反應。當劑量高于治療閾值但低于毒性閾值 時，獲得所需的治療效果。在劑量高于毒性閾值時，可能發生長期的 纖維變性和瘢痕。在劑量明顯高于治療閾值時，將發生急性壞死和瘢 痕。
對AMD用外部輻射療法的分段研究沒有顯示出任何可感知的優 點。但是，使用不超過毒性閾值的輻射再治療顯示出AMD復發的病人 提供了好處。文獻提供了被輻射的組織經過多次治療后積累效應的某 些證據(即以前輻射過的組織可能比沒有輻射過的組織對新的輻射治 療更敏感)。如果這個理論被證明，它可能影響第一、第二和第三次 的劑量方略。此外，在輻射治療之間的時間組織可以恢復。
權利要求
1. 用于局部地眼內遞送輻射到靶組織的裝置，包括大小適合于插入到眼中并具有近端和遠端的插管；適合位于插管遠端的輻射發射源；和位于插管遠端的超聲波傳感器。
2. 權利要求l中的裝置，其中的超聲波傳感器位于插管的遠端， 輻射發射源的近處。
3. 權利要求l中的裝置，其中的超聲波傳感器位于插管的遠端， 輻射發射源的遠處。
4. 定位權利要求1中的裝置以將輻射局部遞送到眼內靶組織的方 法，包括按照插管的遠端離靶組織的預定間距校準超聲波傳感器，使得當 達到預定間距時產生信號；通過眼睛上的進入位點將插管導入眼中；以及將插管的遠端朝向靶組織移動，直到由超聲波傳感器產生的信號 被使用者感知。
5. 權利要求4中的方法，其中由超聲波傳感器產生的信號是聽覺 信號。
6. 權利要求4中的方法，其中由超聲波傳感器產生的信號是視覺 信號。
7. 將第一插管定位在眼內以將治療性處理遞送到眼內的靶組織的 方法，包括通過眼睛上的進入位點將第一插管導入眼中；通過眼睛上的進入位點將第二插管導入眼中，第二個插管包括超 聲波傳感器；將第一插管的遠端定位于與第二插管相連的超聲波傳感器和耙組 織之間；以及將第一插管的遠部朝向靶組織移動，直到達到第一插管的遠端與 耙組織之間的預定間距，這時由超聲波傳感器產生信號。
8. 權利要求7中的方法，其中由超聲波傳感器產生的信號是聽覺 信號。
9. 權利要求7中的方法，其中由超聲波傳感器產生的信號是視覺 信號。
10. 將插管定位以將治療性處理眼內遞送到眼睛內的靶組織的方 法，包括提供具有順應性可膨脹球囊的插管，所述球囊當膨脹到指定壓力 時獲得預定大小，所述預定大小對應于插管和靶組織之間為遞送治療 性處理所需的間距；將插管通過眼睛上的進入位點導入眼中；將球囊膨脹到指定的壓力；以及將插管朝向耙組織前進，直到耙組織與膨脹的球囊接觸。
11. 權利要求IO中的方法，其中球囊用流體膨脹，所述流體的密 度低于被球囊的膨脹所置換的流體的密度。
12. 權利要求10中的方法，包括選擇球囊以具有對應于靶組織形 狀的形狀。
13. 定位插管以將治療性處理眼內遞送到眼睛內的靶組織的方法，包括提供具有非順應性可膨脹球囊的插管，所述球囊在膨脹后獲得預 定的大小，所述預定的大小對應于插管和耙組織之間為遞送治療性處 理所需的間距；將插管通過眼睛表面的進入位點導入眼睛內部；膨脹球囊；以及將插管朝向靶組織前進，直到靶組織被膨脹的球囊接觸。
14. 權利要求13中的方法，其中所述球囊用流體膨脹，所述流體 的密度低于被球囊的膨脹所置換的流體的密度。
15. 權利要求13中的方法，包括選擇球囊以具有對應于靶組織形 狀的形狀。
16. 將具有遠端的插管定位以將治療性處理眼內遞送到充有第一 流體的眼睛內的靶組織的方法，包括-用已知體積的第二流體置換靶組織附近的第一流體，所述第二流 體的密度與第一流體的密度不同，從而在第一流體和第二流體之間產 生與靶組織相距預定距離的視覺界面；將插管通過眼睛上的進入位點導入眼中；以及將插管朝向第一流體和第二流體的界面前進，直到插管的遠端接 觸界面。
17. 權利要求16中的方法，還包括對插管提供遠端近處的可視標 記，并將插管通過第一流體與第二流體的界面前進，直到插管上的可 視標記與第一流體與第二流體的界面對齊。
18. 權利要求16或17中的方法，其中第二流體的密度高于第一 流體的密度。
19. 權利要求16或17中的方法，其中第二流體的密度低于第一流體的密度。
20. 將具有遠端的第一插管定位，以向具有晶狀體的眼睛內的耙 組織眼內遞送治療性處理，使得插管的遠端與靶組織相接觸的方法， 包括通過眼睛上的進入位點將第二插管導入眼中，第二插管具有光源， 向靶組織投射光束；通過眼睛上的第二進入位點將第一插管導入眼中，使得第一插管 的遠端在第二插管和靶組織之間，第二個插管投射向靶組織的光束內， 使得第一插管的遠端投出的影子落在靶組織上，該影子可以通過眼睛 的晶狀體觀察；以及將第一插管的遠端朝向靶組織前進，直到通過晶狀體觀察時第一 插管的遠端投出的影子與第一插管的遠端重合，從而指示第一插管的 遠端與耙組織相接觸。
21. 將治療性處理局部地眼內遞送到靶組織的裝置，包括 大小適合于眼內插入眼中并具有近端和遠端的插管； 適合位于插管的遠端中的治療性處理源，所述源計劃與靶組織間隔預定的距離以遞送治療性處理；以及至少一個光源，適合將兩束可見光投射出插管的遠端，所述光束 形成交叉，使得當交叉與靶組織重合時，治療源離靶組織間距預定的 距離。
22. 權利要求20或21中的裝置，其中光源是光導管。
23. 權利要求20或21中的裝置，其中光源是激光器。
24. 將治療性處理局部地眼內遞送到靶組織的裝置，包括 大小適合于插入眼中并具有被電拋光以減小摩擦力的表面的插管。
25. 將治療性處理局部地眼內遞送到靶組織的裝置，包括 大小適合于插入眼中并具有被壓窩以減小摩擦力的表面的插管。
26. 將治療性處理局部地眼內遞送到靶組織的裝置，包括 大小適合于插入眼中并具有施加了液體潤滑劑以減小摩擦力的表面的插管。
27. 權利要求26中的裝置，其中液體潤滑劑是甘油。
28. 將治療性處理局部地眼內遞送到靶組織的裝置，包括大小適合于插入眼中并具有施加了低摩擦力涂層的表面的插管。
29. 權利要求28中的裝置，其中低摩擦力涂層是聚四氟乙烯。
30. 使用具有連有x-射線發射器的加長探針的x-射線遞送裝置、 從眼睛內部向眼中的靶組織遞送X-射線輻射的方法，包括通過眼睛上的進入位點將探針導入眼中；相對于靶組織定位探針；以及間斷地起動x-射線發射器直到所需的輻射劑量被遞送到靶組織。
31. 權利要求30中的方法，其中x-射線發射器以已知的頻率起動。
32. 權利要求30中的方法，其中x-射線發射器由位于眼睛內部的 熱電偶起動或停止。
33. 權利要求32中的方法，其中熱電偶與探針相連。
34. 用于局部地眼內遞送x-射線輻射到靶組織的裝置，包括 大小適合于插入到眼中并具有近端和遠端的加長探針；與探針的遠端相連的X-射線發射器；以及 與探針的遠端相連的熱交換器。
35. 權利要求34中的裝置，其中熱交換器包括流動通路以接受冷 卻的流體。
36. 權利要求35中的裝置，其中熱交換器包括護套。
37. 權利要求34中的裝置，其中探針由具有相對低的導熱系數的 材料制成。
38. 用于局部地眼內遞送輻射到靶組織的裝置，包括 大小適合于插入眼中并具有近端和遠端的探針； 適合位于探針遠端的具有預定長度的輻射發射源，所述輻射發射源具有近端和遠端；以及與探針的遠端相連的濾波器，其阻斷了輻射發射源的遠端大于輻 射發射源近端的輻射量，使得當探針的遠端相對于通常由靶組織限定 的平面成一定角度取向時，通常對稱的劑量分布由輻射發射源遞送到 耙組織。
39. 權利要求38中的裝置，其中濾波器鄰近輻射發射源的遠端的 厚度大于鄰近輻射發射源的近端。
40. 權利要求38中的裝置，其中濾波器鄰近輻射發射源的遠端的 密度高于鄰近輻射發射源的近端。
41. 用于局部眼內遞送x-射線輻射到靶組織的裝置，包括 大小適合于插入眼中并具有近端和遠端的插管； 在插管遠端內的陰極；在插管遠端上的陽極；以及在緊鄰陽極處與插管的遠端相連的高密度金屬層，用于衰減X-射 線輻射，所述金屬層中具有厚度降低的區域，用于允許x-射線輻射基 本上不受阻地通過，對開口定位和定大小，從而將X-射線輻射指引并 限制到耙組織上。
42. 用于局部地眼內遞送X-射線輻射到靶組織的裝置，包括 大小適合于插入眼中并具有近端和遠端的插管； 在插管遠端內的陰極；在插管遠端上的陽極；并且 插管的遠端和陽極具有半球的形狀。
43. 用于局部地眼內遞送X-射線輻射到靶組織的裝置，包括 大小適合于插入眼中并具有近端和遠端的插管； 在插管遠端內的陰極；在插管遠端上的陽極；并且插管的遠端和陽極基本上是平面的，并通常垂直于插管遠端的縱 軸取向。
44. 權利要求43中的裝置，其中插管的遠端包括可透過x-射線的 材料。
45. 權利要求44中的裝置，其中插管的遠端包括x-射線阻斷材料， 用于衰減耙組織接受到的x-射線輻射。
46. 使用輻射和其它治療試劑治療位于眼睛內部的靶組織的方法， 包括提供含有電離輻射源的眼內探針； 將眼內探針導入眼睛內部，緊鄰靶組織； 用預定劑量的電離輻射輻照靶組織；以及選擇來自以下的一種或多種其它治療劑抗VEGF藥物、小干擾RNA、光動力治療、皮質類固醇、血管生成抑制甾醇、包囊的人類纖毛神經營養因子植入物、VEGF阱、膳食補充劑、抗炎藥物、干擾素、 抗代謝物藥物、氨基甾醇、蛋白激酶(3抑制劑、氟輕松植入物、單克隆 抗體和抗氧化物；用其它治療劑預定的第一劑量治療靶組織；以及 其中靶組織的輻照和靶組織用其它治療劑的治療發生在14天或更短的時間內。
47. 權利要求46中的方法，其中時間是4小時或更短。
48. 權利要求46中的方法，其中其它治療劑在靶組織的輻照之前 給藥。
49. 權利要求46中的方法，其中其它治療劑在靶組織的輻照之后 給藥。
50. 權利要求46中的方法，其中輻射源是P發射器。
51. 權利要求46中的方法，其中的輻射源是x-射線發射器。
52. 權利要求46中的方法，其中輻射劑量是20到35Gy。
53. 權利要求52中的方法，其中輻射劑量以5到30 cGy/秒的速率 遞送。
54. 權利要求52中的方法，其中輻射劑量以8到15 cGy/秒的速率 遞送。
55. 權利要求46中的方法，其中其它治療劑的第二劑量在第一劑 量之后給予。
56. 權利要求55中的方法，其中其它治療劑的第二劑量在第一劑量之后2到8周給予。
57. 權利要求55中的方法，其中其它治療劑的第二劑量在第一劑 量之后25到35天給予。
全文摘要
公開了用于眼內近距離治療的方法和器具，其中在眼中引入了插管，用于將輻射遞送到靶組織。公開了用于將插管相對于靶組織適當地定位的技術、保護非靶組織的技術、調節x-射線發射器產生的熱量的技術、以及用于聯合療法的技術。
文檔編號A61N5/10GK101505830SQ200680042643
公開日2009年8月12日 申請日期2006年11月15日 優先權日2005年11月15日
發明者埃伯哈德·弗里茨, 本杰明·W·伍德沃德, 查爾斯·A·拉森, 理查德·A·希爾斯泰德, 科里·S·安德森, 約翰·N·亨德里克, 賴納爾·平泰斯克, 魯洛夫·特里普 申請人:內奧維斯塔公司