調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性的方法

專利名稱：：調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子和其前體與受體TrkA以及共同神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體p75^K的相互作用的組合物，以及其使用方法。背景神經(jīng)營養(yǎng)蛋白是結(jié)構(gòu)上和功能上相關(guān)的蛋白家族，包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3(NT-3)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-4/5(NT-4/5)和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-6(NT-6)。這些蛋白促進外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的各種神經(jīng)元群體的存活和分化，并參與各種神經(jīng)疾病的發(fā)病機理(Hefti，J.Neurosci.6:2155-2162(1986);Hefti禾卩Weiner,AnnalsofNeurology20:275-281(1986);Levi-Montalcini，EMBOJ.6:1145-1154(1987);Barde,Neuron2:1525-1534(1989);Leibrock"a/.,Nature341:149-152(1989);Maisonpierre"a/.,Science247:1446-1451(1990);Rosenthal"a/.,Neuron4:767-773(1990);HohnWa/.,Nature344:339-341(19卯)；Gotz"a/.,Nature372:266-269(1994);Maness"a/.,Neurosci.Biobehav.Rev.18:143-159(1994);Dechant"a/.,NatureNeurosci.5:1131-1136(2002))。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白發(fā)揮的廣譜生物活性源于它們結(jié)合并激活兩種結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的受體類型~~p75神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體(p75^K)和酪氨酸激酶的Trk受體家族的三個成員——的能力(Kaplan"a/.,Curr.Opin.CellBiol.9:213-221(1997);Friedman"a/.,Exp.CellRes,253:131-142(1999);Patapoutian"a/.,Curr.Opin.Neurobiol.11:272-280(2001》。盡管最初研究NGF在神經(jīng)元生長和生存中的基本作用，但最近的報道表明，該神經(jīng)營養(yǎng)蛋白也可在呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的炎癥和疾病中發(fā)揮作用。例如，在胃腸道中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)因子在炎癥期間調(diào)節(jié)神經(jīng)肽表達、與免疫調(diào)節(jié)細胞和上皮細胞相互作用、以及調(diào)節(jié)游動性(Reinshagen,M.Wa/.，Curr.Opin.Investig.Drugs.2002;3(4):565-568)。NGF已經(jīng)表現(xiàn)出在膀胱過度活動(Lamb,K."a/.,J.Pain.2004;5(3):150-156)、膀胱出口梗阻(Kim,J.C."a/.,BJUInt.2004;94(6):915-918)、胰腺癌(Shi,X."Pa腦atology.2001;1(5):517-524)和腸炎(Lin,A."a/.,Exp.Neurol.2005;191(2):337-43)中發(fā)揮作用。NGF被合成為較大的前體形式(在本文中被稱為"前NGF(proNGF)"，也稱為"前原NGF(preproNGF)"或"前肽NGF(pro-peptideNGF)"),然后，其通過蛋白酶剪切進行加工，產(chǎn)生成熟的神經(jīng)營養(yǎng)因子。該前原區(qū)位于該前體分子的氨基末端，并且為NGF蛋白的正常折疊和分泌所需。NGF的成熟形式在其羧基末端具有精氨酸殘基，該末端要求亮氨酸殘基被插入于天然存在的精氨酸和親水間隔基之間。proNGF的一級結(jié)構(gòu)已經(jīng)從小鼠NGFcDNA的核苷酸序列推導出來(ScottWa/.Nature302:538(1983);Ullriche/a/.Nature303:821(1983))。共同神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體p75^k是結(jié)構(gòu)上與腫瘤壞死因子和CD-40受體相關(guān)的跨膜糖蛋白(MeakinandShooter,TrendsNeurosci.15:323-331(1992)，RydSnandIb組ez,J.Biol.Chem.271:5623-5627(1996))。由于所有的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白以相似的親和性結(jié)合至p75NTR(Rodrigues-T6bar"a/.，Neuron4:487-492(1990);Hallbook"a/.,Neuron6:845-858(1991);Rodrigues陽T6barWa/.,EMBOJ.11:917-922(1992);Ib紐ez，TrendsBiotech.13:217-227(1995))，傳統(tǒng)上認為，對于在不同的神經(jīng)元群體中差異表達的Trk受體的結(jié)合選擇性賦予神經(jīng)營養(yǎng)蛋白特異性(Ib組ez，TrendsBiotech.13:217-227(1995))。然而，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白活性方面的累積實驗數(shù)據(jù)揭示了p75ntr的重要功能方面(Heldin"a/.,J.Biol.Chem.264:8905-8912(1989);JingW"/.，Neuron9:1067-1079(1992);Herrmann"a/.,Mol.Biol.4:1205-1216(1993);Barker和Shooter,Neuron13:203-215(1994);DobrowskyWa/.,Science265:1596-1599(1994),Matsumoto"a/.，CancerRes.55:1798-1806(1995);Marchetti"a/.,CancerRes.56:2856-2863(1996);WashiyamaWa/.，Amer.J.Path.148:929-940(1996))。所述共同神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體增強功能和增加Trk受體的結(jié)合特異性(Barker和Shooter,Neuron13:203-215(1994);Mahadeo"a/.，J.Biol.Chem.269:6884-6891(1994);Chao和Hempstead,TrendsNeurosci.18:321-326(1995);Ryd6n和Ib組ez,J.Biol.Chem.271:5623-5627(1996))。此外，p75NTR具有獨特的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白依賴的、Trk非依賴性的信號傳導性能，其涉及通過激活鞘磷脂循環(huán)的神經(jīng)酰胺產(chǎn)生(Dobrowsky等，Science265:1596-1599(1994))、凋亡(細胞死亡)(Cassacia-BonnefilW"/.，Nature383:716-719(1996))、和轉(zhuǎn)錄因子NFKB的激活(CarterWa/.,Science272:542-545(1996))。而且，盡管初始研究主要在神經(jīng)元方面，也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)p75^r在血管生物學(vonSchack"a/.,Nat.Neurosci.4:977-978,2001;Wan"a/.,Am.J.Pathol.157:1247-1258，2001)、神經(jīng)膠質(zhì)生物學(Bentley"J.Neurosci.20:7706-7715,2000;Syroid"a/.，J.Neurosci,20:5741-5747,2000)、免疫系統(tǒng)(Tokuoka"a/.，Br.J.Pharmacol.134:1580-1586,2001)和腫瘤生物學(Sakamoti"a/.,Oncol.Rep.8:973-980，2001;DescampsJ.Biol.Chem.276:17864017870，2001)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，已證明p75NTR參與了人黑素瘤進展(HerrmannW"/.,Mol.Biol.4:1205-1216(1993);Marchetti"a/.,CancerRes.56:2856-2863(1996))。而且，NGF和NT-3增加了通過70W黑素瘤細胞的肝素產(chǎn)生，這與它們的轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)(MarchettiWa/.,CancerRes.56:2856-2863(1996))。與p75WTK不同，Trk受體(TrkA、TrkB和TrkC)表現(xiàn)出對特異性神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的選擇性(KaplanWa/.,Science252:554-558(1991);Klein"a/.,Cell65:189-197(1991);Klein"a/.，Neuron8:947-956(1992);SoppetWa/.，Cell65:895-903(1991);SquintoWa/.,Cell65:885-893(1991);Berkemeier"a/.,Neuron7:857-866(1991);EscandonWa/.,Neurosci.Res.34:601-613(1993);Lamballe"a/.,Cell66:967-970(1991))。例如，TrkA主要結(jié)合NGF(Kaplan"a/.,1991;KleinWa/.,1991)，并據(jù)報道其結(jié)合NT-3(J.Biol.Chem.271(10):5623-7,1996);TrkB結(jié)合BDNF禾口NT-4/5(Soppet"a/.,1991;Squinto"a/.,1991;BerkemeierWa/.,1991;Escandon"a/.,1993;LamballeWa/.,1991;Klein"a/.,1992;ValeandShooter,MethodsEnzymol.109:21-39(1985);Barbacid，Oncogene8:2033-2042(1993));而TrkC專門結(jié)合NT-3(LamballeWa/.,1991;Vale和Shooter,1985)。當Trk受體與共同神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體p75^K共表達時，這是特別明顯的。(對于綜述，參見Meakin和Shooter,1992;Barbacid,1993;Chao，1994;BradshawWa/.,1994;Ibdfiez,1995)。生化試驗表明，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體形成至少三種不同類型的復合物Trk受體的同型二聚體、同聚p75^K受體和Trk和p75NTR的混合復合物。這些復合物可在細胞中共存，并可通過生化平衡被連接。功能上，它們的信號傳導已表明是非依賴性的、協(xié)同的或拮抗的。細胞對神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的應答因此由下列決定其受體補體的定性和定量組成結(jié)合活性和失活受體的庫之間的生化平衡(Dechant,CellTissueRes.305:229-238,(2001))、以及神經(jīng)營養(yǎng)蛋白下游的其它細胞和生化成分，例如信號轉(zhuǎn)導所涉及的蛋白質(zhì)、脂類和無機分子的有效性。由于在各種疾病狀態(tài)尤其是疼痛、炎癥、神經(jīng)疾病和呼吸、泌尿生殖和胃腸系統(tǒng)的疾病中NGF和其前體proNGF參與結(jié)合同聚和異聚神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體復合物，因此需要調(diào)節(jié)NGF與共同神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體p75NTR和TrK受體TrKA的相互作用的藥劑及其使用方法。發(fā)明概述需要神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性以及與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導活性相關(guān)的癥狀、疾病和紊亂的新的治療和療法。還需要在疼痛、炎癥、神經(jīng)疾病、呼吸疾病、泌尿生殖疾病和/或胃腸疾病的一種或多種癥狀的治療或預防或緩解中有用的化合物。而且，需要使用本文提供的化合物調(diào)節(jié)NGF、proNGF、p75NTR和/或TrkA的活性的方法。在一方面，本發(fā)明提供了式l、式3、式4、式6、式7、式ll、式13、式14、式7A、式7B、式10A、式IOB或式IIA的發(fā)明化合物，以及表1的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用的方法，包括使表達神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的細胞與有效量的發(fā)明化合物接觸。在一個實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白是神經(jīng)生長因子和/或其前體。在另一實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體選自p75^"K和TrkA。在又一實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體是p75^K。在仍另一實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體是TrkA。在另一實施方式中，所述化合物進一步包括調(diào)節(jié)NGF和/或proNGF與TrkA的相互作用。在另一個實施方式中，所述方法被用于在需要的受試者中調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性。在另一實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性與疼痛相關(guān)。在又另一實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性與炎性疾病相關(guān)。在另一實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性與神經(jīng)疾病相關(guān)。在另一實施方式中，通過本發(fā)明的化合物治療的疼痛選自皮膚痛(cutaneouspain)、身區(qū)體痛、內(nèi)臟痛(visceralpain)禾口神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)。在另一實施方式中，疼痛是急性痛或慢性痛。在仍另一實施方式中，皮膚痛與皮膚、皮下組織和相關(guān)器官的損傷、疾病、紊亂或贅生物有關(guān)。在另一實施方式中，皮膚、皮下組織和相關(guān)器官的損傷、疾病或紊亂選自創(chuàng)傷、刀傷(cuts)、撕裂、穿刺、燒傷、外科切口、感染、牛皮癬、濕疹、和炎癥(例如，急性炎癥)。在另一實施方式中，軀體痛與肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締系統(tǒng)的損傷、疾病、紊亂或贅生物有關(guān)。在另一實施方式中，肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締系統(tǒng)的損傷、疾病或紊亂選自扭傷、骨折、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、肌痛、慢性腰背痛(chroniclowerbackpain)、癌癥相關(guān)疼痛、牙痛、纖維肌痛、原發(fā)性疼痛病(idiopathicpaindisorder)、慢性非特異性疼痛、術(shù)后疼痛、和牽引痛。在另一實施方式中，內(nèi)臟痛與循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或泌尿生殖系統(tǒng)的的損傷、疾病、紊亂或贅生物有關(guān)。在一實施方式中，用本發(fā)明的化合物治療的循環(huán)系統(tǒng)的疾病或紊亂選自缺血性心臟病、心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、靜脈炎、間歇性跛行、靜脈曲張、和痔。在一實施方式中，用本發(fā)明的化合物治療的呼吸系統(tǒng)的疾病或紊亂選自哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸道感染、慢性支氣管炎和氣腫。在一實施方式中，用本發(fā)明的化合物治療的胃腸系統(tǒng)的疾病或紊亂選自胃炎、十二指腸炎、過敏性腸綜合征、結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍和憩室炎。在一實施方式中，用本發(fā)明的化合物治療的泌尿生殖系統(tǒng)的疾病或紊亂選自膀胱炎、尿路感染、腎小球性腎炎、多囊腎病和腎結(jié)石。在另一實施方式中，神經(jīng)性疼痛與神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病、紊亂或贅生物有關(guān)。在仍另一實施方式中，神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病或紊亂選自神經(jīng)痛、神經(jīng)病、頭痛、慢性頭痛、假性肢痛和脊髓損傷。在一個實施方式中，用本發(fā)明的化合物治療的炎性疾病選自皮膚和皮下組織、肌肉骨骼和結(jié)締組織系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病。在一個實施方式中，皮膚和皮下組織的炎性疾病選自牛皮癬、皮炎和濕疹。在一個實施方式中，肌肉骨骼和結(jié)締組織系統(tǒng)的炎性疾病選自關(guān)節(jié)炎、痛風、肌炎、粘液囊炎和滑膜炎。在一個實施方式中，通過本發(fā)明的化合物治療的呼吸系統(tǒng)的炎性疾病選自哮喘、支氣管炎、鼻竇炎、咽炎、鼻炎和呼吸道感染。在另一個實施方式中，循環(huán)系統(tǒng)的炎性疾病選自血管炎、動脈粥樣硬化、靜脈炎、心炎和冠心病。在一個實施方式中，通過本發(fā)明的化合物治療的胃腸系統(tǒng)的炎性疾病選自炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、憩室炎、病毒感染、細菌感染、慢性肝炎、齦炎、口炎和胃炎。在一個實施方式中，通過本發(fā)明的化合物治療的泌尿生殖系統(tǒng)的炎性疾病選自膀胱炎、腎炎綜合征、腎小球性腎炎、尿路感染、前列腺炎、輸卵管炎、子宮內(nèi)膜組織異位和胱氨酸病。在另一實施方式中，通過本發(fā)明的化合物治療的神經(jīng)疾病選自精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、阿耳茨海默病、癲癇、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風、腦缺血、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素退化(retinalpigmentdegeneration)、青光眼、心律失常、亨廷頓舞蹈病、和帕金森病。在另一方面，本發(fā)明提供了在需要治療的受試者中治療疼痛的方法，包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。在一個實施方式中，所述疼痛選自皮膚痛、軀體痛、內(nèi)臟痛和神經(jīng)性疼痛。在另一實施方式中，所述疼痛是急性痛、爆發(fā)性痛(breakthroughpain)或慢性痛。在另一方面，本發(fā)明提供了在需要治療的受試者中治療炎性疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。在一個實施方式中，所述炎性疾病是肌肉骨骼和結(jié)締組織系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病。在另一方面，本發(fā)明提供了在需要治療的受試者中治療神經(jīng)疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。在一個實施方式中，神經(jīng)疾病選自精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、阿耳茨海默氏病、癲癇、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風、腦缺血、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素退化、青光眼、心律失常、亨廷頓舞蹈病和帕金森病。本發(fā)明提供了治療與需要治療的受試者的泌尿生殖系統(tǒng)和/或胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病或紊亂的方法，包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。在一個實施方式中，胃腸系統(tǒng)的疾病或紊亂選自胃炎、十二指腸炎、過敏性腸綜合征、結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍和憩室炎。在另一實施方式中，泌尿生殖系統(tǒng)的疾病或紊亂選自膀胱炎、尿路感染、腎小球性腎炎、多囊腎病、腎結(jié)石和泌尿生殖系統(tǒng)的癌癥。在另一方面，本發(fā)明提供了一種方法，包括向所述受試者施用另外的治療劑。在一個實施方式中，所述另外的治療劑選自鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、麻醉劑、皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)痙藥、抗抑郁藥、止惡心藥/止吐藥、抗精神病藥、心血管藥和癌癥治療劑。附圖簡述圖1A示出了通過如實施例4所述的實驗得到的化合物11的神經(jīng)突增長抑制曲線。該曲線證明了化合物ll有效抑制了NGF誘導的神經(jīng)突增長。圖1B示出了如實施例1所述通過在PC12細胞中的各個NGF結(jié)合頂替實驗得到的對化合物11的劑量應答曲線。該劑量應答曲線證明了化合物11有效阻斷NGF結(jié)合至表達TrkA和p75的細胞。圖2A示出了如實施例1所述通過在A875細胞中的單個NGF結(jié)合頂替實驗得到的對化合物11的劑量應答曲線。該劑量應答曲線證明了化合物11有效阻斷NGF結(jié)合至表達p75的細胞。圖2B示出了如實施例1所述通過在HEK—TrkA細胞中的單個NGF結(jié)合頂替實驗得到的化合物11的結(jié)合頂替曲線。該劑量應答曲線證明了化合物11有效阻斷NGF結(jié)合至TrkA。圖3示出了典型的蛋白質(zhì)印跡，其中在存在或不存在化合物11的情況下免疫檢測從經(jīng)NGF-刺激的PC12細胞提取的磷酸化Erk蛋白，如實施例3中所述。這些結(jié)果表明化合物11在PC12細胞中抑制NGF-誘導的Erk1/2磷酸化。圖4A示出了如實施例1所述通過在A875細胞中的單個NGF結(jié)合頂替實驗得到的對化合物124的劑量應答曲線。該劑量應答曲線證明了化合物124有效阻斷NGF結(jié)合至表達p75的細胞。圖4B示出了如實施例1所述通過在PC12細胞中的單個NGF結(jié)合頂替實驗得到的對化合物124的劑量應答曲線。該劑量應答曲線證明了化合物124有效阻斷NGF結(jié)合至表達TrkA和p75的細胞。圖5示出了通過如實施例4所述的實驗得到的、化合物124的神經(jīng)突增生抑制曲線。該曲線表明化合物124有效抑制NGF誘導的神經(jīng)突增生。圖6A示出了如實施例1所述通過在PC12細胞中的單個NGF結(jié)合頂替實驗得到的對化合物107的劑量應答曲線。該劑量應答曲線證明了化合物107有效阻斷NGF結(jié)合至表達TrkA和p75的細胞。圖6B示出了如實施例1所述通過在HEK—trkA細胞中的單個NGF結(jié)合頂替實驗得到的對化合物107的劑量應答曲線。該劑量應答曲線證明了化合物107有效阻斷NGF結(jié)合至表達TrkA的細胞。圖7A示出了如實施例1所述通過在A875細胞中的單個NGF結(jié)合頂替實驗得到的對化合物107的劑量應答曲線。該劑量應答曲線證明了化合物107有效阻斷NGF結(jié)合至表達p75的細胞。圖7B示出了通過如實施例4所述的實驗得到的、化合物107的神經(jīng)突增生抑制曲線。該曲線表明化合物107有效抑制NGF誘導的神經(jīng)突增生。圖8A示出了如實施例1所述通過在PC12細胞中的單個NGF結(jié)合頂替實驗得到的對化合物63的劑量應答曲線。該劑量應答曲線證明了化合物63有效阻斷NGF結(jié)合至表達TrkA和p75的細胞。圖8B示出了如實施例1所述通過在HEK—trk細胞中的單個NGF結(jié)合頂替實驗得到的對化合物63的劑量應答曲線。該劑量應答曲線證明了化合物63有效阻斷NGF結(jié)合至TrkA。圖9示出了通過如實施例4所述的實驗得到的、化合物95的神經(jīng)突增生抑制曲線。該曲線表明化合物95有效抑制NGF誘導的神經(jīng)突增生。圖10圖解說明了在小鼠扭體試驗中化合物63的顯著鎮(zhèn)痛效應，如實施例6所述。圖11圖解說明了在大鼠福爾馬林試驗中化合物11的顯著鎮(zhèn)痛效應，如實施例5所述。圖12圖解說明了在小鼠扭體試驗中化合物11的顯著鎮(zhèn)痛效應，如實施例6所述。圖13圖解說明了在大鼠神經(jīng)病性疼痛的SNI模型中化合物11的顯著鎮(zhèn)痛效應，如實施例9所述。圖14圖解說明了在大鼠神經(jīng)病性疼痛的SNL模型中化合物11的顯著鎮(zhèn)痛效應，如實施例10所述。圖15圖解說明了在大鼠神經(jīng)病性疼痛的SNI模型中化合物107的顯著鎮(zhèn)痛效應，如實施例9所述。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白——或其成熟(例如，NGF)形式或前體(例如，proNGF)形式一一與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體(諸如共同神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體p75^K和/或Trk受體)的相互作用的化合物。這類化合物可用于例如調(diào)節(jié)NGF和/或其前體(例如，proNGF)與p75WTR的相互作用，且本發(fā)明內(nèi)的化合物還可具有調(diào)節(jié)NGF禾卩/或proNGF與TrkA的相互作用的能力。例如，調(diào)節(jié)NGF或proNGF結(jié)合至P75NTR的化合物能夠進一步調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白與TrkA的結(jié)合。這類化合物還可用于治療患有這樣的病癥的受試者，所述病癥具有由NGF和/或其前體與P75NTR和/或TrkA的相互作用直接或間接介導——至少部分——的至少一種癥狀。神經(jīng)生長因子(下文也被稱為"NGF")是一種原型性神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，并且其在外周感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元的發(fā)育期間的基本作用最為人知。NGF由高分子量前體(pro-NGF)產(chǎn)生，該前體含有連接于N端的前域，其在神經(jīng)元的反高爾基網(wǎng)狀系統(tǒng)中被內(nèi)切蛋白酶弗林蛋白酶切割(Mowla"a/.,J.Biol.Chem.276:12660-12666,2001;MowlaW《J.Neurosci.19:2069-2080,1999)。Pro-NGF已經(jīng)表現(xiàn)出在CNS損傷后以能夠引發(fā)細胞凋亡(例如神經(jīng)細胞和少突膠質(zhì)細胞的凋亡)的活性形式被誘導和分泌，已經(jīng)證明，pro-NGF和p75^K的相互作用的破壞援救了受損的成年大鼠皮層脊髓神經(jīng)元(例如，HarringtonWa/.,PNASUSA101(16):6226-6230，2004)。成熟NGF調(diào)節(jié)外周神經(jīng)元和某些CNS神經(jīng)元的表型(例如，胞體和樹突大小、基因表達和神經(jīng)遞質(zhì)表型)，特別地，貫穿動物壽命的基底前腦和紋狀體膽堿能神經(jīng)元(MillerWa/.,Neuron32:767-770,2001;Ruberti"/.,J.Neurosci.20(7):2589,2000;Chen"a/,J.Neurosci.17(19):7288-96,1997;Fagan"a/.,J.Neurosci.17(20):7644-54,1997)。NGF已涉及阿耳茨海默氏病、癲癇和疼痛的發(fā)病機理(BenAriandRepresa,TINS13:312-318(1990);McKee"a/.,Ann.Neurol.30:156(1991);LevenandMendel,TINS16:353-359(1993);WoolfandDoubell,CurrentOpinionsinNeurobiol.4:525-534(1994);RashidWa/.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.92:9495-9499(1995);McMahona/.,NatureMed.1:774-780(1995))。NGF與其受體的相互作用由其一級氨基酸結(jié)構(gòu)內(nèi)的獨特序列來決定。盡管NGF的幾個區(qū)參與NGF/TrkA相互作用，但是突變研究表明，相對少的關(guān)鍵殘基——即位于NGF氨基端和羧基端的那些殘基——是高親和性結(jié)合TrkA主要所需的。最近的結(jié)果已經(jīng)表明，NGF可能在炎癥和呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的疾病中發(fā)揮作用。例如，在胃腸道中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)因子在炎癥過程中調(diào)節(jié)神經(jīng)肽表達、與炎性細胞和上皮細胞相互作用、以及調(diào)節(jié)運動性(Reinshagen,M.efa/.,Curr.Opin.Investig.Drugs.2002;3(4):565-568)。NGF已經(jīng)表現(xiàn)出成為膀胱過度活動的潛在相關(guān)治療靶標(Lamb,K.Wa/.,J.Pain.2004;5(3):150-156)。Kim等人的研究表明，NGF的增加可能與膀胱出口梗阻的矯正導致的刺激性癥狀有關(guān)(BJUInt.2004;94(6):915-918)。Shi等人已經(jīng)證明，NGF和其受體在胰腺癌中過度表達，且促進其惡性表型(Pancreatology.2001;l(5):517-524)。NGF作為腸神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)保護因子的潛能己經(jīng)得到證明，如其在腸炎的情況下可導致興奮性和抑制性通路之間的永久性失衡從而在損害腸功能的機制中發(fā)揮作用(Maruccio,L."a/.Histol.Histopathol.2004;19(2):349-356;Lin,A."a/.,Exp.Neurol.2005;191(2):337-43)。NGF還表現(xiàn)出在大鼠卵巢發(fā)育中發(fā)揮重要作用(Romero,C.Wa/.,2002;143(4):1485-1494)。數(shù)據(jù)已經(jīng)進一步表明，NGF可在炎癥、支氣管高反應性和哮喘中的氣道重構(gòu)中發(fā)揮作用，并可幫助我們理解涉及慢性炎性氣道疾病的神經(jīng)-免疫串擾(Frossard,N,"a/.,Eur.J.Pharmacol.2004;500(1-3):453-465)?；谛∈箢M下腺的研究，已經(jīng)假設(shè)，體內(nèi)NGF主要是成熟形式的NGF，并且成熟的NGF是該分子的生物學活性的原因。然而，最近已表明，proNGF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中是豐富的，而成熟的NGF未檢測到，這表明proNGF可能具有與其前體的作用不同的功能。而且，該數(shù)據(jù)表明，proNGF可能是造成某些生物活性的原因，該生物活性通常歸因于體內(nèi)成熟NGF(Fahnestock,M.Wa/.,J.Neurochem.2004;89(3):581-592;Fahnestock,M.Wa/.,Prog.BrainRes.2004;146:107-110)。例如，已經(jīng)證明，在阿耳茨海默氏病的臨床前期，proNGF水平增加(Peng,S.Wa/.,J.Neuropathol.Exp.Neurol.2004Jun;63(6):641-9)。此外，Beattie等人的研究(Neuron2002Oct24;36(3):275-386)已表明，proNGF通過在脊髓損傷后經(jīng)由p75^K激活凋亡機制在消除受損的細胞中發(fā)揮重要的作用。基于上述內(nèi)容，需要對于調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子及其受體與受體TrkA以及共同神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體p75NTR的相互作用的組合物、以及其使用方法。定乂如此處所使用，術(shù)語"電負性原子"是指在生理條件下在特定化合物中攜帶部分或完全負性電荷的原子。電負性原子可以是例如氧原子、氮原子、硫原子或鹵素原子，所述鹵素原子諸如氟、氯、溴或碘原子。優(yōu)選地，電負性原子是氧原子。如此處所使用，術(shù)語"電負性官能團"是指包括至少一個電負性原子的官能團。電負性基團包括酸官能團和其它極性官能團。例如，合適的電負性官能團包括但不限于羰基、硫代羰基、酯、亞氨基、酰氨基、胺、羧酸、磺酸、亞磺酸、氨基磺酸、膦酸、硼酸、硫酸、羥基、硫羥基、氰基、氰酸鹽、硫氰酸鹽、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、碳酸鹽、硝酸鹽和硝基。應當理解，除非另外說明，本文提及酸性官能團還包括該官能團的鹽連同合適的陽離子。如此處所使用，術(shù)語"酸"是指可容易向其它化合物提供氫離子的任何取代基。特別優(yōu)選的官能團包括羧酸、磺酸、亞磺酸、氨基磺酸、膦酸和硼酸官能團。術(shù)語"烴基"包括飽和脂族基，包括直鏈烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)垸(脂環(huán))基(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、垸基取代的環(huán)烷基、和環(huán)烷基取代的垸基。術(shù)語"烴基"還包括烯基和炔基。而且，表達"QrCy-烷基"——其中x是1-5且y是2-10——是指具有特定范圍的碳的特定烴基(直鏈或支鏈)。例如，表達CVC4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基和異丁基。術(shù)語烴基還包括這樣的烴基，其還包括取代烴骨架的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子。在一個實施方式中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有10個或更少的碳原子(例如，對于直鏈，C,-C1()，對于支鏈，C3-C1())，更優(yōu)選6個或更少的碳。同樣，優(yōu)選的環(huán)垸基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-7個碳原子，且在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中更優(yōu)選具有5或6個碳。而且，垸基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括"未取代的烷基"和"取代的垸基"，后者指具有取代基的烷基部分，所述取代基取代烴骨架上的一個或多個碳上的氫，這使得該分子行使目標功能。術(shù)語"取代的"旨在描述具有取代基的部分，所述取代基取代分子的一個或多個原子例如C、O或N上的氫。這類取代基可包括例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰酰氧基、芳基羰酰氧基、烷氧基羰酰氧基、芳氧基羰酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、垸氧基、磷酸酯、膦?；?、次膦酰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和垸基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰酰氨基、芳基羰酰氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、氫硫基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、垸基亞硫?；?、磺酰基、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、垸基芳基、嗎啉代、苯酚、芐基、苯基、哌嗪、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶、或芳基或雜芳基部分。本發(fā)明的取代基的進一步的例子——其不意圖是限制性的——包括選自下列的部分直鏈或支鏈烷基(優(yōu)選Q-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、烷氧基(優(yōu)選C,-C6)、硫代垸基(優(yōu)選d-C6)、烯基(優(yōu)選C2-C6)、炔基(優(yōu)選Q-C6)、雜環(huán)的、碳環(huán)的、芳基(例如，苯基)、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷基(例如，芐基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它這類?；㈦s芳基羰基、或雜芳基、(CR，R")o-3NR，R"(例如，-NH2)、(CR'R"V3CN(例如，-CN)、-N02、鹵素(例如，-F、-Cl、-Br、或-I)、(CR，R")o—3C(鹵素)3(例如，-CF3)、(CR，R")o-3CH(鹵素)2、(CR，R"V3CH2(鹵素)、(CR，R")0.3CONR，R，，、(CR，R")o-3(CNH)NR，R，，、(CR，R，，)(wS(0)i-2NR，R"、(CR，R")0—3CHO、(CR，R，，)0.3O(CR'R")0.3H、(CR，R")0.3S(O)0.3R，(例如，-S03H、-OS03H)、(CR，R，，V30(CR，R'，)o.3H(例如，-CH2OCH3和-OCH3)、(CR'R")o-3S(CR，R"V3H(例如，.SH和-SCH3)、(CR，R")()-30H(例如，-OH)、(CR，R")Q-3COR，、(CR，R")q—3(取代或未取代的苯基)、(CR'R"v3(C3-Q環(huán)烷基)、(CR，R")q.3C02R'(例如，-C02H)、或(CR，R")o-30R，基團、或任何天然存在的氨基酸的側(cè)鏈；其中R，和R"各自獨立是氫、d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、或芳基。這類取代基可包括例如鹵素、羥基、垸基羰酰氧基、芳基羰酰氧基、烷氧基羰酰氧基、芳氧基羰酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、垸基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦?；⒋戊Ⅴ；⑶杌?、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括垸基羰酰氨基、芳基羰酰氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、肟、氫硫基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺?；被酋?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、或芳基或雜芳基部分。在某些實施方式中，羰基部分(CK))可進一步用肟部分衍生化，例如，醛部分可被衍生化為其肟(-C:N-OH)類似物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，如果合適，在烴鏈上被取代的部分本身可被取代。環(huán)烷基可用例如上述的取代基進一步取代。"芳烷基"部分是用芳基取代的垸基(例如，苯甲基(即，芐基))。術(shù)語"烯基"包括在長度和可能的取代基上類似于上述烷基的不飽和脂族基團，其包含至少一個雙鍵。例如，術(shù)語"烯基"包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支鏈烯基、環(huán)烯(脂環(huán))基(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或烯基取代的環(huán)烯基、和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基。術(shù)語烯基還包括這樣的烯基，其包括取代烴骨架上的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子。在一些實施方式中，直鏈或支鏈烯基在其骨架中具有6個或更少的碳原子(例如，對于直鏈，d-C6，對于支鏈，C3-C6)。同樣，環(huán)烯基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中可具有3-8個碳原子，且在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)更優(yōu)選具有5個或6個碳。術(shù)語C2-C6包括含有2至6個碳原子的烯基。而且，術(shù)語烯基包括"未取代的烯基"和"取代的烯基"，后者指具有取代基的烯基部分，所述取代基取代烴骨架上的一個或多個碳上的氫。這類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰酰氧基、芳基羰酰氧基、烷氧基羰酰氧基、芳氧基羰酰氧基、羧酸酯、垸基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、垸基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰基、次膦?；?、氰基、氨基(包括垸基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和垸基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰酰氨基、芳基羰酰氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、氫硫基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、垸基亞硫酰基、磺?；?、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、垸基芳基、或芳基或雜芳基部分。術(shù)語"炔基"包括包括在長度和可能的取代基上類似于上述垸基的不飽和脂族基團，其包含至少一個三鍵。例如，術(shù)語"炔基"包括直鏈炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸烯炔等)、支鏈炔基、和環(huán)垸基或環(huán)烯基取代的炔基。術(shù)語炔基還包括這樣的炔基，其包括取代烴骨架的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子。在一些實施方式中，直鏈或支鏈炔基在其骨架中具有6個或更少的碳原子(例如，對于直鏈，C2-C6，對于支鏈，C3-C6)。術(shù)語C2-Cs包括含有2至6個碳原子的炔基。而且，術(shù)語炔基包括"未取代的炔基"和"取代的炔基"，后者指具有取代基的炔基部分，所述取代基取代烴骨架上的一個或多個碳上的氫。這類取代基可包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、垸基羰酰氧基、芳基羰酰氧基、烷氧基羰酰氧基、芳氧基羰酰氧基、羧酸酯、垸基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、垸基硫代羰基、垸氧基、磷酸酯、膦?；?、次膦?；?、氰基、氨基(包括垸基氨基、二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和垸基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰酰氨基、芳基羰酰氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、氫硫基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；⒒酋；?、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或芳基或雜芳基部分。術(shù)語"胺"或"氨基"應當被理解為都廣泛適用于分子、部分或官能團，如在本領(lǐng)域中一般所理解的，并且可以是伯、仲或叔的。術(shù)語"胺"或"氨基"包括其中氮原子被共價結(jié)合到至少一個碳、氫或雜原子上的化合物。例如，該術(shù)語包括但不限于"烷基氨基"、"芳基氨基"、"二芳基氨基"、"垸基芳基氨基"、"垸基氨基芳基"、"芳基氨基垸基"、"烷氨基烷基"、"酰胺"、"酰氨基"和"氨基羰基"。術(shù)語"垸基氨基"包括其中氮原子結(jié)合到至少一個另外的垸基的基團和化合物。術(shù)語"二烷基氨基"包括其中氮原子結(jié)合到至少兩個另外的垸基的基團。術(shù)語"芳基氨基"和"二芳基氨基"包括其中氮分別結(jié)合于至少一個或兩個芳基的基團。術(shù)語"烷基芳基氨基"、"烷基氨基烷基"或"芳基氨基垸基"是指結(jié)合于至少一個烷基和至少一個芳基的氨基基團。術(shù)語"烷氨基烷基"是指結(jié)合于氮原子的垸基、烯基或炔基，所述氮原子也結(jié)合于烷基基團。術(shù)語"酰胺"、"酰氨基"或"氨基羰基"包括含有氮原子的化合物或部分，所述氮原子結(jié)合于羰基或硫代羰基的碳。該術(shù)語包括"烷氨基羰基"或"烷基氨基羰基"基團，其包括結(jié)合于氨基的垸基、烯基、芳基或炔基，所述氨基結(jié)合于羰基基團。該術(shù)語包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基基團，其包括結(jié)合于氨基的芳基或雜芳基部分，所述氨基結(jié)合于羰基或硫代羰基的碳。術(shù)語"垸基氨基羰基"、"烯基氨基羰基"、"炔基氨基羰基"、"芳基氨基羰基"、"烷基羰基氨基"、"烯基羰基氨基"、"炔基羰基氨基"和"芳基羰基氨基"被包括在術(shù)語"酰胺"之內(nèi)。酰胺還包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸(羥基羰基氨基)。在本發(fā)明的具體實施方式中，術(shù)語"酰胺"或"氨基"是指具有式N(R8)r9、CH2N(r8)r^nCH(CH3)N(r8)r9的取代基，其中118和R9各自獨立地選自-H禾口—(d-4烷基)o-iG，其中G選自-COOH、陽H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-o-Cm院基、-s-cm垸基、芳基、《(0)0(:1-(:6-垸基、-c(o)Cm烷基-cooH、-C(0)C,-C4-烷基和-C(0)-芳基；或者N(r8)r9是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或術(shù)語"芳基"包括基團，其包括5-和6-元單環(huán)芳基，其可包括零至四個雜原子，例如，苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、瞎哇、異鵬唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。而且，術(shù)語"芳基"包括多環(huán)芳基，例如三環(huán)芳基、二環(huán)芳基，諸如萘、苯并嚼唑、苯并二聰唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、蒽基、菲基、1,5-二氮雜萘、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、氮雜嘌呤(deazapurine)、或中氮茚。在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基基團也可被稱為"芳基雜環(huán)"、"雜環(huán)"、"雜芳基"或"雜芳族化合物"。芳族環(huán)可在一個或多個環(huán)位置處用如上所述的這類取代基進行取代，例如，垸基、鹵素、羥基、垸基羰酰氧基、芳基羰酰氧基、烷氧基羰酰氧基、芳氧基羰酰氧基、羧酸酯、垸基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、垸基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、垸基硫代羰基、磷酸酯、膦?；⒋戊Ⅴ；⑶杌被?包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰酰氨基、芳基羰酰氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、氫硫基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；⒒酋；被酋?、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、或芳基或雜芳基部分。芳基還可以與脂環(huán)或不是芳族的雜環(huán)稠合或橋接，以便形成多環(huán)(例如，1，2,3,4-四氫化萘)。將注意到，本發(fā)明的一些化合物的結(jié)構(gòu)包括不對稱碳原子。由此也應當理解，源于這類不對稱性的異構(gòu)體(例如所有對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這類異構(gòu)體可通過典型的分離技術(shù)和通過立體化學控制分析以基本上純的形式獲得。而且，在本申請中討論的結(jié)構(gòu)以及其它化合物和部分也包括其所有互變異構(gòu)體。此處所述的化合物可通過本領(lǐng)域公認的合成策略獲得。此外，短語"其任何組合"意指任何數(shù)目的所列官能團和分子可以被組合，以產(chǎn)生較大的分子結(jié)構(gòu)。例如，術(shù)語"苯基"、"羰基"(或"=0")、"-O-"、"-OH"和d—6(即，-013和-012(:112012-)可以被組合，形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基；或者術(shù)語"酸"(即，-COOH)和C"6(即，一CH2CH3)可以被組合，形成乙酯取代基。也應當理解，當將官能團和分子組合以產(chǎn)生較大的分子結(jié)構(gòu)時，氫可被除去或加入，根據(jù)滿足每個原子的價態(tài)所需。如此處所使用，術(shù)語"可藥用鹽"是指從藥學上可接受的非毒性酸制備的本發(fā)明的鹽，所述酸包括無機酸和有機酸。合適的非毒性酸包括無機和有機酸，例如乙酸、苯甲磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對苯磺酸等。特別優(yōu)選的鹽是本發(fā)明的化合物的鈉鹽、賴氨酸鹽和銀鹽。如此處所使用，術(shù)語"神經(jīng)營養(yǎng)因子"或"神經(jīng)營養(yǎng)蛋白"(本文中也稱為"NT")是指通常為二聚體形式的蛋白家族成員，其在結(jié)構(gòu)上同源于NGF。該術(shù)語包括前體(前神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，例如，pro-NGF)和成熟蛋白，所述前體和成熟蛋白包括三個表面3-發(fā)夾環(huán)、一個p股、一個內(nèi)部轉(zhuǎn)角區(qū)以及N-和C-端。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白促進至少一種與脊椎動物神經(jīng)元存活、分化和功能相關(guān)的生物活性，如使用例如在US2002/0169182A1和Riopelle"a/.,CanJ.ofPhys.andPharm.60:707(1982);HarringtonWa/.PNASUSA101(16):6226-6230,(2004))中描述的分析所測定。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括例如腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、NGF、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3(NT-3)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4/5(NT-4/5)和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白6(NT-6)(R.M.Lindsay"a/.:TINS,vol.17,p.182(1994)andR.M.Lindsay:Phil.Trans.R.Soc.Lond.B.vol.351，p.365-373(1996))。此外，睫狀節(jié)神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子(CNTF)、神經(jīng)膠質(zhì)衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞生長因子(GGF2)、中樞神經(jīng)生長因子(AF-1)、肝細胞生長因子(HGF)(A.EbensWa/"Neuron,vol.17,p.1157-1172(1996))也被認為是神經(jīng)營養(yǎng)因子。而且，上述神經(jīng)營養(yǎng)因子的生物技術(shù)工程化的產(chǎn)品——其通過常規(guī)基因工程技術(shù)進行的部分取代、添加、缺失或去除得到——也被包括在本發(fā)明的神經(jīng)營養(yǎng)因子的范圍內(nèi)，只要這類產(chǎn)品表現(xiàn)出天然存在的神經(jīng)營養(yǎng)因子的生物活性。如此處所使用，術(shù)語"神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體"(也被稱為"NTR")意指結(jié)合神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的受體。在一些實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體是受體酪氨酸激酶家族的成員，一般被稱為"Trk"受體或"Trks"，其表達于細胞表面。Trk家族包括但不限于TrkA、TrkB和TrkC。在具體的實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白是TrkA。在其它實施方式中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體是P75NTR，也稱為p75或低親和性神經(jīng)生長因子受體或共同神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體。這些受體可以來自表達神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的任何動物物種(例如，人、鼠、兔、豬、馬等)，并包括全長受體、它們的截短形式和變體形式，所述變體形式諸如通過選擇性剪接和/或插入的那些、和天然存在的等位基因變體、以及這類受體的功能性衍生物。"神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性"是在存在神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的情況下通常被直接或間接調(diào)節(jié)(例如，抑制或促進)的生物活性。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性包括例如，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白結(jié)合于p75^K受體或神經(jīng)營養(yǎng)蛋白結(jié)合于Trk受體之一(例如，TrkA)、促進神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體二聚化和/或磷酸化、神經(jīng)元存活、包括神經(jīng)元突起形成和神經(jīng)突增生的神經(jīng)元分化、神經(jīng)傳遞和諸如酶的誘導等生物化學變化的能力。由具體的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白如NGF或pro-NGF介導的生物活性在本文通過提及該神經(jīng)營養(yǎng)蛋白而被提及，例如NGF-介導的活性。(注意，"NGF-介導的活性"還包括"pro-NGF介導的活性"。)為確定化合物抑制神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性的能力，可使用常規(guī)的體內(nèi)和體外測定。例如，諸如在US2002/0169182Al中描述的測定等受體結(jié)合測定，可用于評價化合物抑制神經(jīng)營養(yǎng)蛋白/受體結(jié)合的程度。祌經(jīng)突存活和增生的抑制也可使用由Riopelle等人在Can.J.ofPhys.andPharm.,1982,60:707中描述的體外測定來確定。用于確定化合物抑制神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性的能力的體外和體內(nèi)測定的其它例子被描述于本申請的"發(fā)明實施方式"部分。如此處所使用，"神經(jīng)傳遞"是小信號傳導分子——稱為神經(jīng)遞質(zhì)——以經(jīng)調(diào)節(jié)的方式從神經(jīng)元迅速傳遞至另一個細胞的過程。典型地，在與傳入動作電位有關(guān)的去極化之后，神經(jīng)遞質(zhì)從突觸前神經(jīng)末梢分泌。然后，神經(jīng)遞質(zhì)通過突觸間隙擴散，以作用于突觸后細胞上的特異受體，該突觸后細胞最通常是神經(jīng)元，但也可以是另一種細胞類型(例如，神經(jīng)肌肉接頭處的肌纖維)。神經(jīng)遞質(zhì)的作用可以是興奮性的——使突觸后細胞去極化，或抑制性的——導致超極化。神經(jīng)傳遞可由神經(jīng)調(diào)制物快速增加或降低，該神經(jīng)調(diào)制物通常作用于突觸前或突觸后。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族(尤其是NGF和BDNF)已表現(xiàn)出對各種神經(jīng)細胞類型具有顯著的神經(jīng)調(diào)制效應(Lohof"a/,Nature.363(6427):350-3(1993);LiWa/.JNeurosci.18(24):10231-40.(1998))。BDNF也已經(jīng)表現(xiàn)出類似神經(jīng)遞質(zhì)的行為，其直接作用于靶細胞，以通過快速且直接對某些離子通道進行門控來改變興奮性(RoseWa/.,Bioessays.26(11):1185-94.(2004))。存在幾種研究神經(jīng)傳遞的簡易方式。使用HPLC、放射標記的神經(jīng)遞質(zhì)或其它方法，可直接將從培養(yǎng)的神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)。通過染料例如FM1-43、突觸小泡循環(huán)的熒光標記物可對神經(jīng)傳遞進行評估。而且，神經(jīng)元之間的神經(jīng)傳遞可使用標準的電生理技術(shù)進行直接監(jiān)測，如同神經(jīng)營養(yǎng)蛋白對離子通道電流的任何直接的神經(jīng)遞質(zhì)樣效應也可以一樣。這些不同的方法已經(jīng)被用于研究神經(jīng)營養(yǎng)蛋白例如BDNF和NGF對神經(jīng)遞質(zhì)釋放和神經(jīng)傳遞的影響(Lohofroseetal,Biocssays,26(11):1185-94.(2004)。如此處所使用，術(shù)語"接觸"是指使本發(fā)明的化合物與靶標如NGF、p75^R和/或TrkA以這樣的方式放在一起所述化合物可影響所述靶標的活性，或直接進行，即通過與靶標本身相互作用；或間接進行，即通過與所述靶標的催化活性依賴的另一耙標相互作用。例如，本發(fā)明的化合物可通過直接接觸(例如，結(jié)合于)TrkA或通過接觸(例如，結(jié)合于)可影響TrkA的活性的p75^K來影響TrkA的活性。這類"接觸"可以"體外"或"體內(nèi)"進行，所述"體外"即在試管、培養(yǎng)皿等中，所述"體內(nèi)"，即施用于受試者，諸如小鼠、大鼠或人。在試管中，接觸可以僅包括化合物和感興趣的靶標，或者它可包括全細胞的接觸。細胞也可在細胞培養(yǎng)皿上維持或生長，且與該環(huán)境中的發(fā)明化合物接觸。"接觸"可指化合物直接結(jié)合靶標或接近靶標。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性的例子包括但不限于疼痛(例如，炎性痛、急性痛、慢性惡性痛、慢性非惡性痛和神經(jīng)性疼痛)、炎性病癥、泌尿生殖和胃腸系統(tǒng)疾病和病癥、以及神經(jīng)疾病(例如，神經(jīng)變性病或神經(jīng)精神病)。"疼痛"被定義為與真實的或潛在的組織損傷有關(guān)的感覺上和情緒上的不愉快體驗，或以這類損傷加以描述(國際疼痛研究協(xié)會(InternationalAssociationfortheStudyofPain)-IASP)。疼痛最通?；诔掷m(xù)時間(即，急性與慢性痛)和/或基礎(chǔ)的病理生理學(即，傷害性與神經(jīng)性疼痛)。急性痛可被描述為與情緒和認知以及感覺上的特征有關(guān)的不愉快體驗，所述特征發(fā)生于對組織創(chuàng)傷和疾病的應答中以及作為防御機制。急性痛通常伴隨有病理狀態(tài)(例如，創(chuàng)傷、手術(shù)、產(chǎn)程、醫(yī)療操作、急性病態(tài))，并且疼痛隨著主要損傷的痊愈而消退。急性痛主要是傷害性的，但也可以是神經(jīng)性的。慢性痛是延續(xù)至治愈期外的疼痛，其可識別的病理水平通常較低且不足以解釋疼痛的存在、強度和/或程度(美國疼痛學會(AmericanPainSociety)-APS)。與急性痛不同，慢性痛無適應性目的。慢性痛可以是傷害性的、神經(jīng)性的或兩者，且由損傷(例如，創(chuàng)傷或手術(shù))、惡性癥狀或多種慢性癥狀(例如，關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛和神經(jīng)病)引起。在一些情況下，慢性痛開始出現(xiàn)而無明顯原因。"傷害性疼痛(Nociceptivepain)"是由于組織和器官的損傷而導致的疼痛。傷害性疼痛由機體的淺組織或深組織中的痛覺受體的正在進行的激活引起。"傷害性疼痛"被進一步表征為"軀體痛"——包括"皮膚痛"和"深層軀體痛"，以及"內(nèi)臟痛"。"軀體痛"包括"皮膚痛"和"深層軀體痛"。皮膚痛是由皮膚、皮下組織和相關(guān)器官的損傷、疾病、紊亂或贅生物引起的。與皮膚痛相關(guān)的病癥的例子包括但不限于刀傷、燒傷、感染、撕裂、以及創(chuàng)傷性損傷和術(shù)后或手術(shù)疼痛(例如，在切口處)。"深層軀體痛"是由肌肉骨骼組織"~"包括韌帶、腱、骨、血管和結(jié)締組織——的損傷、疾病、紊亂或贅生物引起的。深層軀體痛或與深層軀體痛有關(guān)的癥狀的例子包括但不限于扭傷、骨折、關(guān)節(jié)痛、血管炎、肌痛和肌筋膜痛。關(guān)節(jié)痛是指由受到損傷(諸如挫傷、斷裂或錯位)和/或發(fā)炎(如關(guān)節(jié)炎)的關(guān)節(jié)引起的疼痛。血管炎是指伴隨疼痛的血管發(fā)炎。肌肉痛是指起源于肌肉的疼痛。肌筋膜痛是指滋生于筋膜和/或肌肉的損傷或炎癥的疼痛。"內(nèi)臟"痛與機體器官和內(nèi)腔的損傷、炎癥、疾病或贅生物有關(guān)，包括但不限于循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、以及耳、鼻和喉。內(nèi)臟痛極其難以定位，并且對于內(nèi)臟組織的幾種損傷表現(xiàn)出"牽引"痛，其感覺位于與損傷部位完全不相關(guān)的區(qū)域。例如，心肌缺血(流向一部分心臟肌肉組織的血流的損失)可能是最著名的牽引痛的例子；該感覺可能以限制性感覺(arestrictedfeeling)發(fā)生于上胸中，或以疼痛發(fā)生于左肩、臂或甚至手中。假性肢痛是來自不再具有的肢或不再從其獲得生理信號的肢的疼痛感覺——一種幾乎由截肢者和四肢癱瘓者普遍報道的體驗。"神經(jīng)性疼痛"或"神經(jīng)原性痛"是由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)損害、機能障礙或干擾而引發(fā)或引起的疼痛。"神經(jīng)性疼痛"可作為外周神經(jīng)系統(tǒng)("外周神經(jīng)性疼痛")和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)("中樞性痛")的創(chuàng)傷、炎癥、疾病或贅生物的結(jié)果而發(fā)生。例如，神經(jīng)性疼痛可由經(jīng)刺激的、萎陷的、受擠挾的、切斷的或發(fā)炎(神經(jīng)炎)的一條神經(jīng)或多條神經(jīng)引起。存在許多神經(jīng)性疼痛綜合征，例如糖尿病性神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛("帶狀皰疹")、中風后疼痛和復雜性局部疼痛綜合征(也稱為交感反射性營養(yǎng)不良或"RSD"和灼痛)。如此處所使用，術(shù)語"炎性疾病或病癥"包括由炎癥至少部分地導致的或加重的疾病或病癥，所述炎癥一般以增加的血流、水腫、免疫細胞激活(例如，增殖、細胞因子產(chǎn)生、或增強的吞噬作用)、發(fā)熱、發(fā)紅、腫脹、疼痛和患病組織和器官的功能喪失為特征。炎癥的原因可以是由于軀體損傷、化學物質(zhì)、微生物、組織壞死、癌癥或其它藥劑導致的。炎性疾病包括急性炎性疾病、慢性炎性疾病、和復發(fā)性炎性疾病。急性炎性疾病一一盡管它們可以持續(xù)幾周——通常具有相對短的持續(xù)時間，并持續(xù)大約幾分鐘至大約一到兩天。急性炎性疾病的主要特征包括增加的血流、流體和血漿蛋白的滲出(水腫)和例如嗜中性粒細胞等淋巴細胞的遷移。一般地，慢性炎性疾病具有較長的持續(xù)時間，例如，數(shù)周到數(shù)月到數(shù)年或更長，并且在組織學上與淋巴細胞和巨噬細胞的存在以及與血管和結(jié)締組織的增生相關(guān)。復發(fā)性炎性疾病包括在一段時間后復發(fā)或具有周期性發(fā)作的疾病。一些疾病可落入一個或多個種類。如此處所使用，術(shù)語"神經(jīng)疾病"和"神經(jīng)原性疾病"是指神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病和機能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)包括外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。。神經(jīng)疾病和神經(jīng)原性疾病包括但不限于與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的生物活性相關(guān)的疾病和癥狀。神經(jīng)疾病的例子包括但不限于阿耳茨海默病、癲癇、癌癥、神經(jīng)肌肉病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風、腦缺血、神經(jīng)病(例如化療誘導的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病)、視網(wǎng)膜色素退化、亨廷頓舞蹈病、和帕金森病、以及運動失調(diào)性毛細血管擴張癥。如此處所使用，"神經(jīng)病"被定義為傳送信息至大腦和脊髓或從大腦和脊髓帶走信息的神經(jīng)的障礙，導致一種或多種疼痛、感覺喪失、以及無法控制肌肉。在一些情況下，控制血管、腸和其它器官的障礙導致異常的血壓、消化問題以及其它基本機體過程的喪失。外周神經(jīng)病可包括對單一神經(jīng)或神經(jīng)組的損傷(單一神經(jīng)病變)或可侵襲多個神經(jīng)(多發(fā)性神經(jīng)病)。術(shù)語"經(jīng)治療的(treated)"、"治療(treating)"或"治療(treatment)"包括與正被治療的疼痛、炎性疾病、神經(jīng)疾病、泌尿生殖疾病或胃腸疾病相關(guān)(例如，與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性相關(guān)或由其導致的)的至少一種癥狀的減輕或緩解。在一些實施方式中，治療包括通過NT/NTR調(diào)節(jié)化合物諸如NGF/NTR調(diào)節(jié)化合物，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(例如，單體或二聚體)和其受體的相互作用，其依次減輕或緩解與正被治療的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性直接或間接相關(guān)或由其導致的至少一種癥狀。例如，治療可以是減輕疾病的一種或多種癥狀或完全消除一種疾病。如此處所使用，化合物的"治療有效量"這一短語是治療或預防疼痛、炎性疾病、神經(jīng)疾病、胃腸疾病或泌尿生殖疾病(例如預防神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性的各種形態(tài)和軀體的癥狀)所必需的或足夠的量。在一例子中，化合物的有效量是足以在受試者中緩解疾病諸如疼痛、炎癥、神經(jīng)疾病、胃腸疾病或泌尿生殖疾病的至少一種癥狀的量。術(shù)語"受試者"意圖包括能夠經(jīng)受或患有神經(jīng)營養(yǎng)蛋白狀態(tài)或神經(jīng)營養(yǎng)蛋白相關(guān)疾病、或任何直接或間接涉及神經(jīng)營養(yǎng)蛋白信號傳導的疾病的動物。在另一個實施方式中，受試者還意圖包括動物，其能夠患有疼痛、炎性疾病、神經(jīng)疾病、呼吸疾病、胃腸疾病或泌尿生殖疾病。受試者的例子包括哺乳動物，例如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人動物。在一些實施方式中，受試者是人，例如，患有疼痛、炎性疾病、神經(jīng)疾病、呼吸疾病、胃腸疾病或泌尿生殖疾病(例如，與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白相關(guān)活性相關(guān))的人、處于患上述疾病的風險的人、或潛在能夠患上述疾病的風險的人。詞匯"NT/NTR調(diào)節(jié)劑"是指調(diào)節(jié)一~^即抑制、促進或另外改變——與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用的化合物。例如，"NT/NTR調(diào)節(jié)劑"是指調(diào)節(jié)例如抑制、促進、或另外改變NGF(或proNGF)與p75皿、TrkA、或p75皿和TrkA的相互作用的化合物。NGF/NTR調(diào)節(jié)劑的例子包括式1、3、4、6、7、11、13、14、7A、7B、IOA、10B和11A的化合物，包括其鹽，例如，可藥用鹽。NGF/NTR調(diào)節(jié)劑的另外的例子包括表1的化合物，或其衍生物和片段，包括它們的鹽，例如，可藥用鹽。式l、3、4、6、7、11、13、14、7A、7B、IOA、10B和11A的化合物以及表1的化合物，即本發(fā)明的NT/NTR調(diào)節(jié)劑或NGF/NTR調(diào)節(jié)劑，在本文也被稱為"本發(fā)明的化合物"。在具體的實施方式中，本發(fā)明的NGF/NTR調(diào)節(jié)劑，包括表1的化合物，可被用于在需要治療的受試者中治療與疼痛、炎性疾病、神經(jīng)疾病、呼吸疾病、胃腸疾病或泌尿生殖疾病相關(guān)的疾病或病癥。在另一個實施方式，本發(fā)明的化合物，包括表1的化合物，可用于在需要治療的受試者中治療炎性疾病。辦經(jīng),養(yǎng)歪A/摔經(jīng),表歪A受沐浙互作^游源夢淑—方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的化合物。在一些實施方式中，所述化合物調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子(NGF)和/或其前體與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體(NTR)的相互作用。在其它實施方式中，所述化合物調(diào)節(jié)NGF和/或其前體與p75皿受體的相互作用。又在其它實施方式中，所述化合物還調(diào)節(jié)NGF(或proNGF)與TrkA受體的相互作用。在進一步的實施方式中，所述化合物調(diào)節(jié)NGF(或proNGF)與p75皿和TrkA受體的相互作用。另一方面，本發(fā)明的化合物在需要治療的受試者中治療與疼痛、炎性疾病、神經(jīng)疾病、呼吸疾病、胃腸疾病或泌尿生殖疾病相關(guān)的疾病或病癥，包括向所述受試者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。不被理論所限制，認為本發(fā)明的化合物例如NGF/NTR調(diào)節(jié)劑的電負性原子在生理條件下攜帶完全或部分負電荷，并由此可與NGF賴氨酸殘基的帶正電側(cè)鏈進行靜電相互作用。因此，將存在相互作用，諸如，氫鍵相互作用、離子/離子相互作用、離子/偶極相互作用或偶極/偶極相互作用。NGF/NTR調(diào)節(jié)劑的疏水區(qū)或部分可通過疏水相互作用與NGF的疏水區(qū)相互作用。不被理論所限制，認為本發(fā)明的化合物可以干擾從而調(diào)節(jié)NGF與p75^k和/或TrkA的相互作用。在一個實施方式中，本發(fā)明的化合物具有通式1，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(1)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中W選自氫原子、-N(H)-、烷基、垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、氨磺酰、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、酰胺、酯、醚、硫醚、烯、呋喃、噻吩、噻唑、硝基、烯、四唑、砜、脲、硫脲、嗎啉、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚烷、和其任何組合；R2、R3、R4、R5、R^和R"各自獨立選自氫原子、-N(H)陽、垸基、垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、氨磺酰、芳基、雜芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、酰胺、酉旨、醚、硫醚、烯、呋喃、噻吩、噻唑、硝基、烯、四哇、砜、脲、硫脲、嗎啉、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚烷、和其任何組合；m和n各自獨立是0或l;且在n和y不同時為O的前提下，x和y各自獨立是0或l;或它們的可藥用鹽。在式1的一個具體實施方式中，Rl選自氫原子、Cl-6-烷基、Cl-6-烷氧基或氨基，其中所述烷基、烷氧基或氨基可用Cl-6-烷基、Cl-6-垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、Cl-6-垸基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-雜環(huán)烷基、Cl-6-垸基-酰胺、Cl-6-垸基-酉旨、O-Cl-6-垸基、S-Cl-6-烷基、Cl-6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、S02-Cl-6-垸基、S03-Cl-6-垸基、C1-6-烷基-脲、Cl-6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚烷基進一步取代；在I^和RS的至少一個不是-Hm和n各自獨立是0或1的前提下，R2、r3、r4、r5、r1g和r11各自獨立選自氫原子、N(r8)R9、ch2n(r8)r9和CH(CH3)N(R8)R9，其中rs和R9各自獨立選自-H和-(Cm院基)(mG，其中G選自選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OC卜4烷基、-SCM烷基、芳基、-C(0)0C廣C6-烷基、-C(0)C卜4垸基-COOH、《(0)<:1.4烷基-(:00}^-C(O)C,-Cr烷基和-C(O)-芳基；或者N(RS)RS是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或x和y各自獨立是O或l，前提是n和y不同時是0。在另一實施方式中，本發(fā)明的化合物具有通式3，(3)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中W選自氫原子、-N(H)-、烷基、烷氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、氨磺酰、芳基、雜芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、酰胺、酉旨、醚、硫醚、烯、呋喃、噻吩、噻唑、硝基、烯、四唑、砜、脲、硫脲、嗎啉、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚烷、和其任何組合；在R2、R3、R4、R5、R^和R"的至少一個不是H的前提下，R2、R3、R4、R5、R'o禾[JR"各自獨立選自氫原子和N(R8)R9，其中R8和R9各自獨立選自H和-(d—4垸基)(MG，其中G選自-COOH、-P03H2、-S03H、-Br、-ci、-f、-ocM烷基、-Sd—4垸基、芳基、取代的芳基、-<:(0)0<:1-<:6-垸基、—cccod-o烷基和-C(O)-芳基；其酯、其鹽、和其任何組合；且m和n各自獨立是0或l;或其可藥用鹽。在式3的具體實施方式中，W選自氫原子、d.6-垸基、C,-6-垸氧基和氨基，其中所述烷基、垸氧基和氨基可以用CL6-垸基、d—6-垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、CL6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3—6-環(huán)烷基、(^3.6-雜環(huán)烷基、CL6-垸基-酰胺、d-6-垸基-酯、0-CL6-垸基、S-Cl6-院基、6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、S02-CL6-烷基、S03-d-6-垸基、d-6-烷基-脲、d.6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚垸基進一步取代；在R2、R3、R4、R5、R"和R11的至少一個不是-H的前提下，R2、R3、r4、r5、111()和r"各自獨立選自氫原子、C(0)N(r8)R9、N(R8)r9、CH2N(R"r9和CH(CH3)N(R8)R9,其中118和R9各自獨立選自-H和-(Cm院基)(mG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCM烷基、-SCM烷基、芳基、-C(0)OCi-C6-烷基、-(:(0)<:1-4烷基-(:001"1、-c(o)d-C4-烷基和-c(o)-芳基；或N(RS)W是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯垸-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或m和n各自獨立是O或1。在式3的另一實施方式中，n和m是l。式3的優(yōu)選實施方式在下面表示為式4，r4r3(4)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中W選自氫原子、垸基、-N(H)-、垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、氨磺酰、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、酰胺、酯、醚、硫醚、烯、呋喃、噻吩、噻唑、硝基、烯、四唑、砜、脲、硫脲、嗎啉、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚烷、和其任何組合；和在r2、r3、r"和rs的至少一個不是h的前提下，r2、R3、R4、R5、RW和R"各自獨立選自氫原子和N(R8)R9，其中118和119各自獨立選自H禾口-(C"4烷基)o-iG，其中G選自-COOH、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCm烷基、-SCM烷基、-COOH、-S03H、-Br、-Cl、-F、-0(31_4烷基、-SCM烷基、芳基、取代的芳基、-C(0)Od-C6-垸基、—C(0)d-C4-垸基和—C(O)-芳基；其酯、其鹽、和其任何組合；或其可藥用鹽。在式4的一個具體實施方式中，R'選自氫原子、d-6-垸基、CL6-垸氧基或氨基、其中所述垸基、烷氧基或氨基可用Cl6-院基、CL6-垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、CL6-垸基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3-6-環(huán)垸基、C3-6-雜環(huán)垸基、Cl6-烷基-酰胺、Cw-烷基-酯、O-d-6-垸基、S-d-6-烷基、Cl6-稀、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、S02-CL6-烷基、S03-Cl6-院基、CL6-垸基-脲、CL6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚垸基進一步取代；在R2、R3、R4、R5、R"和R"的至少一個不是-H的前提下，R2、R3、r4、r5、111()和r"各自獨立選自氫原子、c(0)n(r8)r9、N(r8)R9、ch2n(r8)r^qCH(CH3)N(R8)R9，其中118和r9各自獨立選自-H和一(Cm院基)cmG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCM烷基、-SCM烷基、芳基、-QCOOd-Q-烷基、-C(O)cm烷基-COOH、-C(0)d-C4-烷基和-C(0)-芳基；或者N(R8)R9是吡咯基、四唑基、吡咯垸基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或飛COOH在式4的另一實施方式中，R^選自(CH2)nCOOH和-H，其中n是l、2或3;和R2、113和R5各自獨立選自-N(H)C(0)d-6-烷基和NH2。在式4的又一實施方式中，-N(H)C(O)d-CV烷基是-N(H)C(0)CH3、-N(H)C(O)-叔丁基或-!^(印(:(0)(:&-叔丁基。式3的另一個優(yōu)選實施方式在下面表示為式6，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(6)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中W選自氫原子、烷基、-N(H)-、垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、氨磺酰、芳基、雜芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、酰胺、酯、醚、硫醚、烯、呋喃、噻吩、噻唑、硝基、烯、四唑、砜、脲、硫脲、嗎啉、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚烷、和其任何組合；和在W和I^的至少一個不是H的前提下，112和113各自獨立選自氫原子和N(r8)R9，其中118和119各自獨立選自H和-(Cm院基)(mG，其中G選自-COOH、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCm院基、-SCm院基、-COOH、-S03H、-Br、-CI、陽F、-OCM烷基、-SCm院基、芳基、取代的芳基、-CCCOOd-CV烷基、-<:(0)<:1-(:4-烷基和-0:(0)-芳基、其S旨、其鹽、和其任何組合；或其可藥用鹽。在式6的另一實施方式中，Ri選自氫原子、d-6-烷基、d-6-烷氧基或氨基，其中所述垸基、烷氧基或氨基可以用cl6-垸基、C,-6-垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、cl6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3—6-環(huán)垸基、C3-6-雜環(huán)垸基、q-6-垸基-酰胺、d—6-垸基-酯、O-d-6-烷基、S-Cl6-焼基、d-6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、S02-cl6-烷基、S03-d-6-垸基、d-6-垸基-脲、烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚烷基進一步取代；在W和rS的至少一個不是-H的前提下，112和113各自獨立選自氫原子、C(0)N(r8)R9、n(R8)r9、ch2n(r8)r^qCH(CH3)N(r8)R9，其中118和119各自獨立選自-H和-(C卜4烷基)(MG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCM烷基、-SCM烷基、芳基、-C(O)OC廣CV烷基、-C(O)Cm院基-COOH、-<:(0)(:1-(:4-烷基和-(:(0)-芳基；或N(R8)R9是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>-其可以用一個或多在式6的另一實施方式中，R!選自d-C4烷基-個C,-C4-垸基、N02、酸、N02、鹵素獨立取代；禾口在W和rS的至少一個不是-H的前提下，112和113各自獨立選自氫原子、^112和^(印(:(0)(:1-(:6-垸基。在式6的另一實施方式中，R2選自-NH2和-N(H)C(0)C,-C6-烷基；和R3是-H。在式6的又一實施方式中，-N(H)C(0)C廣C6-垸基是-N(H)C(0)CH3、-N(H)C(0)-叔丁基或-N(H)C(0)CH2-叔丁基。式3的另一個優(yōu)選實施方式在下面表示為式7，R13和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中1113選自氫原子、烷基、氨基、垸氧基、-OH、-O-、-S-、-N(H)-、鹵素、酸、氰基、氨磺酰、芳基、雜芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、酰胺、S旨、呋喃、噻吩、噻唑、硝基、烯、四唑、砜、脲、硫脲、嗎啉、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚垸、和其任何組合；在rS和RS的至少一個不是H的前提下，112和113各自獨立選自氫原子和N(R8)R9，其中118和R9各自獨立選自H和-(d-4烷基)o-,G，其中G選自-COOH、-P03H、-S03H、-Br、陽C1、-F、-OCM烷基、-SCm院基、-COOH、-S03H、陽Br、-ci、-f、-ocm焼基、-sCm院基、芳基、取代的芳基、-<:(0)0<:1-(:6-烷基、-C(0)d-C4-烷基和-C(0)-芳基、其酯、其鹽、和其任何組合；且x是1、2、3或4;或其可藥用鹽。在式7的一個實施方式中，1113選自氫原子、C廣CV烷基、氨基、d-C6-烷氧基、-OH、-卣素、酸、氰基、d-6-垸基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3-6-環(huán)烷基、<:3.6-雜環(huán)垸基、Q-6-烷基-酰胺、cl6-烷基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、C,—6-烯、四唑基、S02-d-6-垸基、S03-Cl6-院基、CL6-垸基-脲、d.6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基或氮雜環(huán)庚烷基；在112和W的至少一個不是-H的前提下，112和W各自獨立選自氫原子、C(0)N(r8)R9、n(R8)r9、ch2n(R8)Rlnch(ch3)n(r8)r9,其中118和119各自獨立選自-H和-(C,4焼基)(mG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCm焼基、-SCm院基、芳基、-C(0)OQ-C6-烷基、-C(0)CM烷基-COOH、-C(O)d-C4-垸基和-C(O)-芳基；或N(RS)I^是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或和x是l、2、3或4。在式7的一實施方式中，R^選自-COOH、咪唑基、-S03H、-OS03H、-OH、嗎啉代、哌嗪基、-P03H、孑03<:1.4烷基和-N02;R2和R3各自獨立選自氫原子和NH2，前提是112和113的至少一個不是氫；和x是2、3或4。在式7的另一實施方式中，R"選自—COOH和—COCWa+;R2是-NH2或-N(H)C(0)CH3;W是氫原子；和x是3。在式7的又一實施方式中，f是吡咯基或由一個或多個甲基取代的吡咯基；W是-H;且x是2或3。在式7的另一實施方式中，f是NH2或NHC(0)ch3且R3是-H。在式7的另一實施方式中，f是吡咯基或2,5-二甲基-卩比咯基且R3是-H;或者R2是-H和R3是吡咯基或2,5-二甲基-吡咯基。式3的另一優(yōu)選實施方式是式11，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中1113選自氫原子、烷基、氨基、烷氧基、-OH、-O-、-S-、-N(H)-、鹵素、酸、氰基、氨磺酰、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、酰胺、S旨、呋喃、噻吩、噻唑、硝基、烯、四唑、砜、脲、硫脲、嗎啉、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚烷，和其任何組合；R2和R5獨立選自鹵素、-NH2、-N02和-N(H)C(0)CM;且x是0、1、2、3或4;或其可藥用鹽。在式11的一個具體實施方式中，R。選自氫原子、d-6-烷基、氨基、Cw-烷氧基、-OH、鹵素、酸、氰基、d—6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3—6-環(huán)垸基、C3-6-雜環(huán)烷基、d-6-烷基-酰胺、CL6-烷基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、CL6-烯、四唑基、S02-d-6-烷基、S03-CL6-烷基、d-6-烷基-脲、d.6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、或氮雜環(huán)庚烷基；R2和R5獨立選自氫原子、鹵素、酸、CN、N02、C(0)N(R8)R9、N(R8)R9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9，其中R8和R9各自獨立選自-H和-(d—4焼基)(mG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCm院基、-SCm院基、芳基、-C(0)OC-C6-烷基、-C(O)Cm院基-COOH、—C(0)Q-C4-垸基和—C(O)-芳基;或n(r"rs是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代、OCOOH且x是0、1、2、3或4。在式11的一個實施方式中，112和R5獨立選自鹵素、-NH2、-N02、-N(H)C(0)d.6、N02、COOH、四唑基和CN。在式11的另一實施方式中，R"選自-COOH、-COO"Na+、COOCH3、COOEt、P03H2、咪唑基、-S03H、-OS03H、-OH、嗎啉代、哌嗪基、-P03H、-P03d-4烷基和-N02;和x是2、3或4。在式11的又一實施方式中，x是0、1、2或3;且112和r5都是-NH2或-N(H)C(0)CH3。在式11的仍另一實施方式中，x是2或3;和R2和R5都是N02、NH2或N(H)C(0)CH3。在式ll的另外的實施方式中^是2或3，1113是30311、(:0€、(:00^&+或COOEt;和R2和R5都是N02、NH2或N(H)C(0)CH3。在式11的另一實施方式中，x是0、1、2或3;和R2和R5之一是N02，且另一個是Br。在式11的又一實施方式中，112和rS是N(H)C(0)CH2-叔丁基。在式11的仍另一實施方式中，r13選自-COOH禾口-COO"Na+;且x是3。在式11的另外的實施方式中，R^是COOH、COOEt、P03H2、N(H)CH3或S03H。在式11的另一實施方式中，r2和r5都是N(H)C(0)CH2-叔丁基、N02、NH2或N(H)C(0)CH3，或者R2和RS之一是Br且另一個是N02。在式11的仍另一實施方式中，x是2或3。在式11的又一實施方式中，W和rS是C(0)N(rS)R9，其中R8和W各自獨立選自-H、Cm院基、苯基和芐基。在式11的另一實施方式中，R2和R5是C(0)NH2;或R2和R5是C(O)N(H)-叔丁基。式3的另一個優(yōu)選的實施方式是式13,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中R。選自氫原子、烷基、氨基、烷氧基、-OH、-O-、-S-、-N(H)-、鹵素、酸、氰基、氨磺酰、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、酰胺、酯、呋喃、噻吩、噻唑、硝基、烯、四唑、砜、脲、硫脲、嗎啉、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚烷,和其任何組合；R3和R4是獨立選自鹵素、-NH2、-N02和—N(H)C(0)CM;和x是1、2、3或4;或其可藥用鹽。在式13的一個具體實施方式中，RU選自氫原子、Cl6-院基、氨基、CL6-垸氧基、-OH、鹵素、酸、氰基、d-6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3—6-環(huán)烷基、<:3.6-雜環(huán)烷基、6-烷基-酰胺、CL6-烷基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、d.s-烯、四唑基、SOrCL6-垸基、S03-CL6-烷基、CL6-烷基-脲、C,.6-垸基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、或氮雜環(huán)庚垸基；在式13的一個具體實施方式中，113和114獨立選自氫原子、鹵素、酸、CN、N02、C(0)N(R8)R9、N(R8)R9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9，其中118和R9各自獨立選自-H和《d-4烷基)(MG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCM垸基、-SCM垸基、芳基、-<:(0)0(:1-(:6-垸基、-C(O)CM烷基-COOH、—C(0)d-C4-烷基和—C(O)-芳基；或N(R8)R9是吡咯基、四唑基、吡咯垸基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>且x是l、2、3或4。在式13的另一實施方式中，R3和R4獨立選自鹵素、COOH、-NH2、CN、-N02和—N(H)C(0)Cm。在式13的又一實施方式中，R。選自-COOH、-COO"Na+、咪唑基、-S03H、-OS03H、-OH、嗎啉代、哌嗪基、-P03H、-P03CM烷基和-n02;和x是2、3或4。在式13的又一實施方式中，R"選自—COOH和-COCTNa+;禾口x是3。在式13的一個實施方式中，R3和R4都是n02、nh2或COOH。在式13的另一實施方式中，x是3，且R"是COOH。在式14的又一實施方式中，R3和W是C(0)N(r8)R9，其中rS和W各自獨立逸自-H、Cm焼基、苯基和芐基。在式35的另一實施方式中，其中RS和rA是C(0)NH2。式3的另一優(yōu)選的實施方式是式14，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(14)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中R1、R2、R3、R4、R5、111()和R11各自獨立選自氫原子、-N(H)-、垸基、垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、氨磺酰、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、酰胺、酉旨、醚、硫醚、烯、呋喃、噻吩、噻唑、硝基、烯、四唑、砜、脲、硫脲、嗎啉、哌啶、哌嗪、氮雜環(huán)庚烷、和其任何組合、或其可藥用鹽。在式14的具體實施方式中，R'選自氫原子、C"6-垸基、d-6-烷氧基和氨基，其中所述烷基、烷氧基和氨基可以用CL6-垸基、6-垸氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、6-垸基-氨磺酰、芳基、雜芳基、&6-環(huán)垸基、<:3.6-雜環(huán)烷基、d-6-垸基-酰胺、cl6-烷基-酯、O-d-6-垸基、S-C^6-烷基、6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、S02-d-6-垸基、S03-d—6-垸基、d-6-垸基-脲、烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚烷基進一步取代；和R2、r3、r4、r5、R"和RH各自獨立選自氫原子、C(0)N(r8)R9、N(R8)R9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9，其中R8和R9各自獨立選自-H和-(Cm院基)cmG，其中G選自陽COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCm焼基、-SCm院基、芳基、-<:(0)0<:1-(:6-垸基、-<:(0)<:1.4垸基-(:0011、—c(o)d-Cr烷基和-c(o)-芳基;或N(R"R9是吡咯基、四哇基、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或oCOOH在式14的一個實施方式中，W是(CH2)xR13，g巾R'3選自氫原子、Cl6-院基、氨基、cl6-烷氧基、-OH、鹵素、酸、氰基、CL6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3—6-環(huán)烷基、(:3.6-雜環(huán)烷基、CL6-垸基-酰胺、C"6-烷基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、Cw-烯、四唑基、S02-CL6-烷基、SOrQ.6-烷基、CL6-烷基-脲、d-6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和氮雜環(huán)庚烷基；和x是l、2、3或4。在式14的另一實施方式中，R'3選自-COOH、咪唑基、-S03H、-OS03H、-OH、嗎啉代、哌嗪基、-P03H、孑03(:1_4烷基和-N02;R2、R3、114和115各自獨立選自氫原子和NH2;R^和R"各自是氫，且x是2、3或4。在式14的又一實施方式中，R"選自-COOH禾口—COCTNa+;112和115各自獨立是—NH2和-H;R3、R4、R5、R^和RH各自是氫原子；且x是3。在式14的又一個實施方式中，r1、r3、r4、r5、rw和r"各自是氫原子；且r2和r5各自獨立是-NH2或-H。在式14的另一實施方式中，C(0)N(r8)r9是C(0)N(H)-叔丁基。在另一實施方式中，本發(fā)明的化合物具有通式7A，R3(7A)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；g巾R!3選自P03H2、OH、C(0)NH2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt、苯基和COOH取代的苯基；R2和R3各自獨立選自C(0)Ph、CN、C(O)-N-嗎啉代、C(0)NH2、-H、OH、S03H、S(0)2N(CH3)2、S(0)2冒N冒嗎啉代、COOH、N02、Cl禾口Br;和x是1、2、3或4。在式7A的一個實施方式中，x是l、2或3。在式7A的另一實施方式中，R2是-H和R3是C1、C(O)Ph或COOH。在式7A的另一個實施方式中，113是-H和R2是C1、C(O)Ph或COOH。在式7A的另一個實施方式中，R'3是COOH、COOEt、OH、用COOH取代的苯基、S03H或苯基。在式7A的另一實施方式中，r2是-H且R3是CN、Br、s03H、n02或Cl。在式7a的另一個實施方式中，R2是-H且113是S02N(CH3)2;或者R2是-H且113是S02N-嗎啉代；或者112是S02N-嗎啉代和R3是-H;或者R2是S02N(CH3)2且R3是-H。在另一個實施方式中，本發(fā)明的化合物具有式7B，R13R3(7B)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中1113選自苯基、咪唑基、嗎啉代、吡咯基、N(H)CH3和N(CH3)2;r2和r3各自獨立逸自-H、OH、P03H、C(0)NH2、CN、S03H、N02、Br和C(O)嗎啉代；和x是1、2、3或4。在一個實施方式中，本發(fā)明的化合物具有式10A，w、Rs(10A)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中1113和R"各自獨立選自咪唑基、嗎啉代、N(CH3)、P03H2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt、苯基和用COOH取代的苯基；r2和r3各自獨立逸自-h、oh、cn、S03h、s(0)2n(ch3)2、s(0)2嗎啉代、C(O)嗎啉代、N02、C(0)NH2、P03H和Br;禾口x是1、2、3或4。在式10A的一個實施方式中，RU和R"各自獨立選自咪唑基、嗎啉代、n(CH3)、P03H2、S03H、COOCH3、COOEt和用COOH取代的苯基；尺2和R3各自獨立選自-H、OH、CN、S03H、S(0)2N(CH3)2、S(0)2嗎啉代、C(O)嗎啉代、N02、Br;且x是1、2、3或4。在式10A的另一實施方式中，R^和R"是COOH，且x是2。在另一實施方式中，、本發(fā)明的化合物具有式10B，x。wRs(10B)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中1113選自氫原子、Cl6-院基、氨基、d-6-垸氧基、-OH、鹵素、酸、氰基、C,-6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-雜環(huán)垸基、Q-6-烷基-酰胺、C^6-烷基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、d-6-烯、四唑基、S02-d-6-烷基、SOrC,.6-烷基、cl6-烷基-脲、cl6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、或氮雜環(huán)庚垸基；R'4和R"各自獨立選自H、d-6-烷基、咪唑基、嗎啉代、N(CH3)、P03H2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt、苯基和用COOH取代的苯基；112和R3各自獨立選自-H、OH、CN、S03H、S(0)2N(CH3)2、S(0)2嗎啉代、C(O)嗎啉代、N02、C(0)NH2、P03H和Br;禾口x和y各自獨立是0或l。在式10B的一個實施方式中，R13、R"和R"各自獨立選自咪唑基、嗎啉代、N(CH3)、P03H2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt和用COOH取代的苯基。在另一實施方式中，rU和R"是COOH且x是2。在另一實施方式中，本發(fā)明的化合物具有通式11A，和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；R'3選自N(H)NH2、OH、咪唑基、嗎啉代、N(CH3)、P03H2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt、苯基和用COOH取代的苯基；R2、R3和R'5各自獨立選自-H、P03H、C(0)NH2、CN、OH、S03H、S(0)2N(CH3)2、S(0)2嗎啉代、N02、Br、NH2、S03H;禾口x是0、1、2、3或4。在式11A的一個實施方式中，x是2，R'3是OH，R2是N02，且R3和R"是-H。在式11A的另一實施方式中，x是0，R"是C(0)N(H)nh2，r2和R15獨立是S03H或n02，且R3是nh2。應當理解，所有上面描述的式l、3、4、6、7、11、13、14、7A、7B、10A、10B和11A的化合物將進一步包括如滿足各個原子的價態(tài)所需的相鄰原子之間的雙鍵和/或氫。也就是說，雙鍵和/或氫被加入，以為下列類型的原子的每一個提供下列數(shù)量的總鍵碳四個鍵；氮三個鍵；氧:.兩個鍵；以及硫二至六個鍵。在本發(fā)明的具體實施方式中，式1、3、4、6、7、11、13、14、7A、7B、IOA、IOB和11A的NGF/NTR調(diào)節(jié)劑是表1的化合物的任何一個或它們的衍生物和片段，包括它們的鹽，例如可藥用鹽。在另一實施方式中，本發(fā)明涉及式l、3、4、6、7、11、13、14、7A、7B、IOA、IOB和11A的NGF/NTR調(diào)節(jié)劑，包括它們的鹽，例如可藥用鹽。本發(fā)明的具體實施方式涉及表1的調(diào)節(jié)化合物或它們的衍生物，包括它們的鹽，例如可藥用鹽。在又一實施方式中，本發(fā)明涉及藥學組合物，其包括本文所述的NT/NTR調(diào)節(jié)化合物和藥學上可接受的載體。在另一實施方式中，本發(fā)明包括含有本文所述的本發(fā)明化合物的任何新穎的化合物或藥物組合物。例如，含有本文(例如，表l)所述的化合物的化合物和藥物組合物是本發(fā)明的一部分，其包括它們的鹽，例如，可藥用鹽。獲得表1所述的PC12數(shù)據(jù)的方法在本文中被描述于實施例1中。每個實驗被進行至少一次，其中對于每一數(shù)據(jù)點，n值為4。(n/a=未得到)表l<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的化合物是4-(5,8-雙乙酰氨基-1,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(化合物11)。在本發(fā)明的一個實施方式中，4-(5,8-雙乙酰氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(化合物ll)被用于治療受試者的疼痛。4-(5,8-雙乙酰氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(化合物ll)被用于治療受試者的炎癥。在本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明的調(diào)節(jié)化合物能夠與NGF、p75WTK和/或TrkA化學相互作用。表述"化學相互作用"意圖包括但不限于可逆相互作用諸如疏水/親水、離子(例如，庫侖引力/斥力、離子-偶極、電荷轉(zhuǎn)移)、共價鍵合、范德華力和氫鍵合。在一些實施方式中，化學相互作用是可逆邁克爾加成。在具體的實施方式中，邁克爾加成包括——至少部分包括——共價鍵的形成。本發(fā)明的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的標準有機合成步驟進行合成。本發(fā)明的化合物的合成步驟在本文中被描述于實施方式部分。此外，與本發(fā)明的化合物類似的化合物可在美國專利6,492,380、美國專利6,468,990、和美國專利申請09/758,917中找到，它們的每一個通過引用被并入于此。本發(fā)明的化合物的酸加成鹽通過藥學上可接受的酸被最適宜地形成，并包括例如用無機酸諸如鹽酸、硫酸或磷酸和有機酸諸如琥珀酸、馬來酸、乙酸或富馬酸形成的那些。其它非可藥用鹽例如草酸鹽可用于例如本發(fā)明的分離、實驗室使用的表1的化合物、或用于隨后向藥學上可接受的酸加成鹽的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明的溶劑合物和水合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。給定化合物鹽向期望化合物鹽的轉(zhuǎn)化通過應用標準技術(shù)進行，其中給定鹽的水溶液用堿例如碳酸鈉或氫氧化鉀的溶液處理，以釋放游離堿，其然后被提取入合適的溶劑例如醚中。然后，游離堿與含水部分分離，干燥，用所需要的酸處理，得到期望的鹽。特別優(yōu)選的鹽是本發(fā)明的化合物的鈉鹽、賴氨酸鹽和銀±卜在存在惰性溶劑例如二氯甲垸或氯仿中的堿的情況下，通過用期望酯的?；忍幚砟切┚哂杏坞x羥基或氨基官能度的化合物，可形成本發(fā)明的某些化合物的體內(nèi)可水解的酯或酰胺。合適的堿包括三乙胺或吡啶。相反地，使用標準條件，本發(fā)明的化合物、和具有游離羧基的表1的化合物可以被酯化，其可包括活化，隨后在合適的堿存在下用期望的醇處理。,定本發(fā)明還涉及NGF(或proNGF)與神經(jīng)應用蛋白受體諸如p75皿禾口/或TrkA的相互作用的調(diào)節(jié)方法。在一些實施方式中，所述方法包括在存在p75W^和/或TrkA的情況下，使NGF禾n/或其前體(proNGF)與NGF/NTR調(diào)節(jié)量的NGF/NTR調(diào)節(jié)劑化合物(即，本發(fā)明的化合物)接觸，從而調(diào)節(jié)NGF(和/或proNGF)與p75皿和域TrkA的相互作用。本發(fā)明的方法可在體外實施，例如，在細胞培養(yǎng)篩選測定中實施，以篩選潛在地直接或間接調(diào)節(jié)受體功能的化合物。在這類方法中，調(diào)節(jié)化合物可通過在樣品或培養(yǎng)物中與NGF和/或其前體相互作用并消除它們的任何功能或活性(例如，受體結(jié)合)來發(fā)揮作用。所述調(diào)節(jié)化合物還可用于在神經(jīng)細胞培養(yǎng)中控制NGF活性。用于確定本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物調(diào)節(jié)NGF與p75皿和/或TrkA的相互作用的能力的體外交聯(lián)測定是本領(lǐng)域中熟知的并表述于本文的實施例中。類似于本發(fā)明的化合物的化合物交聯(lián)數(shù)據(jù)可在美國專利6,492,380、美國專利6,468,990、和美國專利申請09/758,917中找到，它們的每一個通過引用被并入于此。確定化合物調(diào)節(jié)NGF就其各自受體的活性的能力的其它測定也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的(見BarkerWd，Neuron13(1):203-215;(1994),Dehant"a/.,Development119:545-558(1993);和US2002/016982)。來自不同物種包括人類的重組的和天然的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白多肽可從幾個來源商業(yè)獲得(例如，PromegaCorporation和R&DSystems)。此外，用于本文所述測定的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白多肽可通過標準生物技術(shù)或通過化學合成容易地進行合成。例如，用含有編碼所需神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的核苷酸序列的表達載體的轉(zhuǎn)染的宿主細胞可在合適的條件下培養(yǎng)，以使多肽表達發(fā)生。然后，根據(jù)標準技術(shù)，可分離分泌的肽。許多神經(jīng)營養(yǎng)多肽的編碼多核苷酸、前體和啟動子是己知的，包括一些哺乳動物物種的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的編碼序列。例如，GenBankM61176列出了BDNF的編碼序列(也見，XM.006027);BDNF前體在BF439589被列出；而BDNF特異性啟動子在Eo5933被列出。其它神經(jīng)營養(yǎng)蛋白——proNGF和成熟NGF(例如，NCBI編號P01138和CAA37703)、NT-4/5和NT-3——的類似范圍的編碼序列，也是通過GenBank和其它公眾可進入的核苷酸和氨基酸序列數(shù)據(jù)庫可得的。可選地，通過培養(yǎng)可產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的原代細胞培養(yǎng)物或己建立的細胞系，并從它們的培養(yǎng)液(例如，培養(yǎng)物上清、培養(yǎng)的細胞)分離，可獲得神經(jīng)營養(yǎng)蛋白例如NGF。所述方法也可在體內(nèi)實施，例如，以調(diào)節(jié)一種或多種由NGF(和/或proNGF)與p75皿的相互作用和/或NGF與TrkA的相互作用來介導的過程。確定本發(fā)明的化合物治療與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的生物活性相關(guān)或由其引起的疾病(疼痛、炎性疾病、呼吸疾病、神經(jīng)疾病、泌尿生殖疾病和胃腸疾病)的能力的動物模型是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并容易獲得的。例如，基于神經(jīng)損傷(最常見是坐骨神經(jīng))的神經(jīng)性疼痛動物模型被描述于ZeltserWa/"2000，Pain89:19-24;Bennett"a/.，1988,Pain33:87-107;Seltzer"a/.,1990,Pain43:205-218;KimWa/.,1992,Pain50:355-363;DecosterdWa/.,2000,Pain87:149-158和DeLeoWa/.,1994,Pain56:9-16。還存在糖尿病性神經(jīng)病(STZ誘導的糖尿病性神經(jīng)病-CourteixWa/.,1994，Pain57:153-160)和藥物誘導的神經(jīng)病(長春新堿誘導的神經(jīng)病-Aley"a/.,1996，Neuroscience73:259-265;腫瘤相關(guān)免疫治療,抗-GD2抗體-Slart"a/.,1997，Pain60:119-125)的模型。在鼠中采用動物化學刺激，可重現(xiàn)人急性痛Martinezes/.,Pain81:179-186;1999(扭體試驗-小鼠腹膜注射乙酸)，Coderreefa/.,Pain.1993,54:43-50(足底注射福爾馬林)。其它類型的急性痛模型被描述于WhitesideWa/.,2004,BrJPharmacol141:85-91(切口模型，術(shù)后疼痛模型)以及Johanek和Simone，2004，Pain109:432-442(熱損傷模型)。使用完全弗氏佐劑(足底注射)的炎性痛動物模型被描述于JasminWa/.，1998,Pain75:367-382。足底注射刺激性劑(完全弗氏佐劑、碘乙酸鹽、辣椒堿、尿酸鹽晶體等)被用于在動物中形成關(guān)節(jié)炎(Fernihough""/.，2004,Pain112:83-93;Coderre和Wall,1987,Pain28:379-393;Otsuki"/.，1986,BrainRes.365:235-240)。應激誘導的痛覺過敏模型被描述于QuinteroWa/.,2000,Pharmacology,BiochemistryandBehavior67:449-458。進一步的疼痛動物模型在文章WalkerWa/.1999MolecularMedicineToday5:319-321中被考慮，其基于行為信號比較了不同類型的疼痛的模型，不同類型的疼痛為急性痛、慢性/炎性痛和慢性/神經(jīng)性疼痛。抑郁動物模型由E.TatarczynskaWa/.，Br.J.Pharmacol.132(7):1423-1430(2001)和P.丄M.Wille,a/.,TrendsinPharmacologicalSciences22(7):331-37(2001))描述；焦慮模型由D.Treit,"AnimalModelsfortheStudyofAnti-anxietyAgents:AReview,"Neuroscience&BiobehavioralReviews9(2):203-222(1985)描述。其它的疼痛動物模型在本文中也被描述于實施方式部分。泌尿生殖模型包括通過將硫酸魚精蛋白和氯化鉀輸注入膀胱來降低測試動物的膀胱容量的方法(見，Chuang，Y.C.Wa/.,Urology61(3):664-670,2003)。這些方法還包括使用廣為接受的涉及膀胱的尿路疾病模型，其利用膀胱內(nèi)給藥的乙酸，如Sasakie/a/.(2002)J.Urol.168:1259-64中所述。治療脊髓損傷患者的效率可利用如YoshiyamaWa/.(1999)Urology54:929-33所述的方法進行測試。胃腸模型可在Gawad,K.A.,Wa/.,Ambulatorylong-termpHmonitoringinpigs,SurgEndosc，(2003);Johnson,S.E.Wa/.,EsophagealAicdClearanceTestinHealthyDogs,Can.J,Vet.Res.53(2):244-7(1989);和Cicente,Y.Wa/.,EsophagealAicdClearance:MoreVolume-dependentThanMotilityDependentinHealthyPiglets,J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.35(2):173-9(2002)中找到。多種測定的模型可用于評價對直腸擴張的內(nèi)臟運動和疼痛應答。參見，例如GunterWa/.,Physiol.Behav.，69(3):379-82(2000),DepoortereWa/.,J.Pharmacol,andExp.Ther.,294(3):983-990(2000),Morteau"a/.,Fund.Clin,Pharmacol.,8(6):553-62(1994),Gibson"a/.,Gastroenterology(Suppl.1),120(5):A19-A20(2001)禾口GschossmannWa/.,Eur.J.Gastro.Hepat.,14(10):1067-72(2002)，它們的全部內(nèi)容各自通過引用被并入于此?；谠谌珓游镏信c腸肌收縮相關(guān)的機械或電子事件的體內(nèi)記錄或者在器官浴槽中體外記錄分離的胃腸腸肌制備物的活動，可對胃腸蠕動進行評價(見，例如，Yaun"a/"Br.J.Pharmacol"112(4):1095-1100(1994),Jin"a/.,J.Pharm.Exp.Ther.,288(1):93-97(1999)和Venkova"a/.,J.Ph纖.Exp.Ther.,300(3):1046-1052(2002))。TatersallWa/.禾口Bovmtraa/.,EuropeanJournalofPharmacology,250:(1993)R5和249:(1993)R3-R4和Milano"。/.，J.Pharmacol.E鄰.Ther"274(2):951-961(簡)。研究神經(jīng)疾病的動物模型包括但不限于Morrisefa/.，(Learn.Motiv.1981;12:239-60)和AbeliovitchWa/.，Cell1993;75:1263-71)中描述的那些。例如，研究脊髓損傷的神經(jīng)模型被描述于Yoshiyama,M.Wa/.,Urology54(5):929-933(1999)。疼痛和炎癥的動物模型的進一步的例子包括但不限于表2中列出的模型。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>因此，如本文所述鑒定的物質(zhì)(例如，NGF/NTR調(diào)節(jié)劑)可用于動物模型屮，以確定用這類物質(zhì)治療的效率、毒性或副作用。因此，本發(fā)明涉及通過上述篩選測定鑒定的新物質(zhì)在如本文所述的治療中的用途。本發(fā)明還提供藥物組合物。這類組合物包括治療(或預防)有效量的NGF/NTR調(diào)節(jié)劑，以及優(yōu)選地，上述的一種或多種本發(fā)明的化合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。合適的藥學上可接受的載體包括但不限于鹽水、緩沖鹽水、葡萄糖、水、甘油、乙醇和它們的組合。載體和組合物可以是無菌的。制劑應當適合給藥模式。短語"可藥用載體"是領(lǐng)域公知的，并包括藥學上可接受的材料、組分或載劑，它們適于向哺乳動物施用本發(fā)明的化合物。載體包括液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠材料，它們參與將主題物質(zhì)從一個器官或機體的部分攜帶或輸送至另一個器官或機體的部分。在與制劑的其它成分相容或無害于受試者方面，每一載體必須是"可接受的"。可作為可藥用載體的材料的一些例子包括糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇、和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖液；和其它在藥物制劑中使用的非毒性的相容性物質(zhì)。濕潤劑、乳化劑和潤滑劑諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸酯、以及著色劑、隔離劑、涂層劑、甜味劑、調(diào)味和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于所述組合物中?？伤幱每寡趸瘎┑睦影ㄋ苄钥寡趸瘎?，例如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲酸(BHA)、丁化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚等；和金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。合適的藥學上可接受的載體包括但不限于水、鹽溶液(例如，NaCl)、醇、阿拉伯膠、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、糖類例如乳糖、直鏈淀粉或淀粉、聚乙二醇、硬脂酸鎂滑石、硅酸、粘性石蠟、芳香油、脂肪酸酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。藥物組合物可被滅菌，并且如果期望，可與助劑混合，所述助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調(diào)味和/或芳香物質(zhì)等，它們不有害地與活性化合物反應。如果需要，組合物還可以含有次要量的濕潤劑或乳化劑、或pH緩沖劑。組合物可以是液體溶液、懸浮液、乳化液、片劑、丸劑、膠囊、緩釋制劑、或粉末。組合物可與常規(guī)粘合劑和載體如甘油三酯一起被配制成栓劑?？诜苿┛砂藴瘦d體例如藥物級甘露醇、乳糖、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。根據(jù)常規(guī)方法，所述組合物可被配制成適于對人類靜脈給藥的藥物組合物。在需要的時候，組合物還可包括穩(wěn)定劑和局部麻醉劑，以減輕注射部位的疼痛。一般地，成分被單獨供應或在單位劑型中被混合在一起，例如在密封容器諸如安瓿或示出活性劑的量的小藥囊中作為干燥凍干粉末或無水濃縮物。當組合物將通過輸注給藥時，它可以用含有無菌藥物級水、鹽水或葡萄糖水的輸注瓶進行分散。當組合物被注射給藥時，一安瓿的注射用無菌水或者鹽水可被提供，使成分可以在給藥前被混合。本發(fā)明的藥物組合物還可包括控制本發(fā)明的化合物的釋放的藥劑，從而提供時控或緩釋組合物。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的前藥、以及含有這類前藥的藥物組合物。例如，包括酸性官能團或羥基基團的本發(fā)明的化合物還可以用合適的醇或酸制備成相應的酯并施用。所述酯隨后在受試者內(nèi)被內(nèi)源性酶切割，產(chǎn)生活性劑。本發(fā)明的制劑包括適于經(jīng)口給藥、鼻內(nèi)給藥、局部給藥、經(jīng)粘膜給藥、經(jīng)皮給藥、頰部給藥、舌下給藥、直腸給藥、陰道給藥和/或腸胃外給藥。所述制劑可便利地以單位劑型存在，并可通過藥學領(lǐng)域熟知的任何方法制備。可與載體材料結(jié)合形成單一劑型的活性成分的量將通常為該化合物產(chǎn)生治療效果的量。一般地，在一百個百分比內(nèi)，該量將從約1個百分比到約九十九個百分比的活性成分，優(yōu)選從約5個百分比到約70個百分比，最優(yōu)選從約10個百分比到約30個百分比。制備這些制劑或組合物的方法包括步驟使本發(fā)明的化合物與載體和任選的一種或多種輔助成分形成結(jié)合。一般地，所述制劑通過使本發(fā)明的化合物與液體載體或細分的固體載體或者兩者形成均化且緊密的結(jié)合，然后如果需要，使產(chǎn)品成型，來加以制備。適于經(jīng)口給藥的本發(fā)明的制劑可以具有下列形式膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用經(jīng)調(diào)味的基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、粉末、顆粒、或作為在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、或作為水包油或油包水液體乳化劑、或作為酏劑或糖漿、或作為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油、或蔗糖和西黃蓍膠)和/或作為漱口劑等，每一種都含有預定量的本發(fā)明的化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物還可以作為大丸劑、干藥糖劑或膏劑進行給藥。在用于經(jīng)口給藥的本發(fā)明的固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、錠劑、粉末、顆粒等)中，活性成分與一種或多種藥學上可接受的載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣、和/或下列的任何一種混合填料或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、庶糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，例如諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木署淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季銨化合物；濕潤劑，例如諸如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯；吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物；以及著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可以包括緩沖劑。相似類型的固體組分也可被用作軟和硬填充明膠膠囊中的填料，所述膠囊使用賦形劑諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)、以及高分子量聚乙二醇等。片劑可通過壓制或模制進行制備，任選地用一種或多種輔助成分。壓制片劑可以使用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)的羥甲基纖維素鈉)、表面活性或分散劑進行制備。模制片劑可通過在合適的機器中模壓用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物的混合物進行制備。本發(fā)明的藥物組合物的片劑和其它固體劑型，例如錠劑、膠囊、藥物和顆粒，可以任選用包衣和外殼進行刻痕或制備，例如腸包衣和其它藥物配制領(lǐng)域內(nèi)熟知的其它包衣。使用例如提供期望釋放曲線的不同比例的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體，它們還可被配制以便提供其中成分的緩釋或控釋。它們還可通過例如經(jīng)細菌濾器過濾或通過在使用前即刻加入以可溶解在無菌水中的無菌固體組分的形式的滅菌劑或一些其它無菌可注射介質(zhì)來進行除菌。這些組合物還可任選包含遮光劑并且可以具有使它們僅釋放活性劑(一種或多種)的組成，或者優(yōu)選地，在胃腸道的某一部分釋放，任選地，以遲延的方式進行。可被使用的植入組分的例子包括高分子物質(zhì)和蠟?；钚猿煞诌€可以是微膠囊的形式，如果合適的話，具有一種或多種上述的賦形劑。用于本發(fā)明的化合物的經(jīng)口給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、微乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑例如諸如水或其它溶劑、穩(wěn)定劑和乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、和山梨醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物還可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。懸浮液，除了活性化合物外，可包含懸浮劑，例如乙氧基化異十八垸醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、金屬氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠、以及它們的混合物。用于直腸或陰道給藥的本發(fā)明的藥物組合物的制劑可以以栓劑存在，其可通過混合一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種合適的非刺激性賦形劑或載體加以制備，所述賦形劑或載體包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸鹽，并且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此，將在直腸或陰道腔中融化，并釋放活性化合物。適于陰道給藥的本發(fā)明的制劑還包括陰道栓、棉塞、乳劑、凝膠、膏劑、泡沫或含有本領(lǐng)域已知適宜的載體的噴霧劑。用于本發(fā)明的化合物的局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、乳劑、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑?；钚曰衔锟稍跓o菌條件下與藥學上可接受的載體、以及與任何防腐劑、緩沖劑、或可能需要的推進劑進行混合。除了本發(fā)明的化合物，軟膏劑、膏劑、乳劑和凝膠可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油類、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧垸、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅、或它們的混合物。除了本發(fā)明的化合物，粉末和噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末、或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外含有慣用的推進劑，例如含氯氟烴和揮發(fā)性未取代的烴，例如丁垸和丙烷。經(jīng)皮貼劑具有向機體控制輸送本發(fā)明的化合物這一附加優(yōu)點。通過將所述化合物溶解或分散于適當?shù)慕橘|(zhì)中，可制備這類劑型。吸收增強劑也可用于增加所述化合物經(jīng)皮膚的通量。通過提供速率控制膜或?qū)⑺龌钚曰衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠，可以控制這類通量的速率。眼用制劑、眼軟膏、粉末、溶液等也被考慮為本發(fā)明的范圍之內(nèi)。適于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物包括一個或多個本發(fā)明的化合物，連同一同或多種藥學上可接受的等滲水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳化液，或恰在使用前可被重構(gòu)入無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末，其可含有含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與目標受體的血液等滲的溶質(zhì)、或者懸浮或增稠劑。可用于本發(fā)明的藥物組合物的合適的水性和非水性載體的例子包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、和它們的合適的混合物、植物油諸如橄欖油、以及可注射的有機酯諸如油酸乙酯。例如，通過使用涂覆材料例如卵磷脂、通過在分散的情況下維持需要的顆粒大小、以及通過使用表面活性劑，可維持適當?shù)牧鲃有?。這些組合物還可包含佐劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。通過包含入各種抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可確保微生物作用的預防。將等滲劑例如糖、氯化鈉等包括入組合物也是期望的。此外，通過包含入延遲吸收的藥劑例如單硬脂酸鋁和明膠，可實現(xiàn)注射的藥物形式的延長吸收。在一些情況下，為了延長藥物的效果，降低皮下或肌肉內(nèi)注射的藥物的吸收是期望的。通過使用具有不良水溶性的晶體或無晶形材料的液體懸浮劑，這可被實現(xiàn)。然后，藥物的吸收速率取決于其溶解速率，溶解速率又取決于晶體大小和晶型。可選地，通過將藥物溶解或分散于油載體中，實現(xiàn)腸胃外給藥的藥物形式的延遲吸收。通過在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯形成主題化合物的微膠囊基質(zhì)，制備可注射的長效劑型。取決于藥物與聚合物的比率和所使用的具體聚合物的性質(zhì)，藥物釋放的速率可被控制。其它生物可降解的聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酐。長效可注射劑型還通過將藥物截留在與機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中而加以制備。給敲法本發(fā)明提供了在受試者中治療由NGF/NTR相互作用介導的病癥的方法，所述病癥包括但不限于疼痛、炎性疾病、呼吸疾病、神經(jīng)疾病、胃腸疾病和泌尿生殖疾病。所述方法包括步驟向所述受試者施用治療有效量的NGF/NTR調(diào)節(jié)劑。待治療的病癥可以是由神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(例如，NGF)與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體(例如，p75NTI^nTrkA)的相互作用介導的——至少部分介導的——任何病癥。待施用的給定化合物的量將基于個體被確定，并通過——至少部分通過——考慮個體的體型、待治療的癥狀的嚴重程度和所尋求的結(jié)果加以確定。本文所述的NGF/NTR調(diào)節(jié)劑可以單獨給藥或以包括所述調(diào)節(jié)劑、可藥用載體或稀釋劑以及任選的一種或多種另外的藥物的藥物組合物進行給藥。這些化合物可以通過任何合適的給藥途徑被施用于人類和其它動物，用于治療。NGF/NTR調(diào)節(jié)劑可以被皮下、靜脈內(nèi)、胃腸外、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、局部、經(jīng)腸(例如，經(jīng)口)、直腸內(nèi)、鼻內(nèi)、頰部、舌下、全身、陰道內(nèi)、通過吸入噴霧、藥泵或經(jīng)由在含有常規(guī)的非毒性、生理上可接受的載體(carrierorvehicle)中的植入儲庫進行給藥。優(yōu)選的給藥方法是通過經(jīng)口輸送。其被施用的劑型(例如，糖漿、酏劑、膠囊、片劑、溶液、泡沫、乳化劑、凝膠、溶膠)將部分取決于其被施用的途徑。例如，對于粘膜(例如口腔粘膜、直腸粘膜、小腸粘膜、支氣管粘膜)給藥，可使用滴鼻液、氣溶膠、吸入劑、噴霧器、滴眼液或栓劑。本發(fā)明的化合物和藥劑可與其它生物活性劑一起給藥，所述生物活性劑例如止痛劑例如阿片制劑、抗炎劑例如NSAID、麻醉劑和其它可控制NTR介導病癥的一種或多種癥狀或病因的其它藥劑。在一個具體的實施方式中，對需要治療的局部區(qū)域局部施用本發(fā)明的藥劑可以是期望的；這可通過例如但并非限制于手術(shù)期間局部輸注、局部應用、經(jīng)皮貼劑、通過注射、通過導管、通過栓劑或通過植入物來實現(xiàn)，所述植入物可以是多孔的、無孔的、或膠質(zhì)材料，包括膜例如塑料(sialastic)膜或纖維。例如，所述藥劑可被注射入關(guān)節(jié)或膀胱。本發(fā)明的化合物可任選地與一種或多種另外的藥物聯(lián)合給藥，所述另外的藥物例如已知用于治療和/或減輕由NGFp75^K或TrkA介導的病癥的癥狀。另外的藥物可與本發(fā)明的化合物同時或順序給藥。例如，本發(fā)明的化合物可與止痛劑、抗炎性劑、麻醉劑、糖皮質(zhì)激素(例如，地塞米松、倍氯米松雙丙酸酯(BDP)治療)、鎮(zhèn)痙藥、抗抑郁藥、止惡心藥、抗精神病藥、心血管藥(例如，卩-阻斷劑)或癌癥治療劑的至少一種聯(lián)合給藥。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物與疼痛藥物聯(lián)合給藥。如此處所使用，短語"疼痛藥物"意圖指止痛劑、抗炎性劑、麻醉劑、糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥、巴比妥酸鹽、抗抑郁藥和大麻。上述提到的聯(lián)合治療可在本發(fā)明的化合物給藥之前、同時或之后開始。因此，本發(fā)明的方法可進一步包括施用次級治療的步驟，例如疾病或病癥的次級治療或減輕其它治療的副作用的次級治療。這類次級治療可包括例如抗炎藥療、和涉及治療疼痛的任何治療。此外或可選地，進一步的治療可包括施用藥物，以進一步治療疾病、或治療疾病或其它治療的副作用(例如，止惡心藥、抗炎藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)痙藥、類固醇、心血管藥和癌癥化療劑)。如此處所使用，"止痛劑"是減輕疼痛而不顯著損害意識或感性知覺并可導致如糖皮質(zhì)激素的藥劑，其如抗炎藥一樣降低炎癥。止痛劑可被再分成NSAID(非類固醇抗炎藥(non-steroidal-anti-inflammatoryagents))、麻醉類止痛劑和非麻醉類止痛劑。NSAID可進一步再分成非選擇性COX(環(huán)加氧酶)抑制劑和選擇性COX2抑制劑。阿片樣物質(zhì)止痛劑可以是天然的、合成的或半合成的阿片樣物質(zhì)(麻醉劑)止痛劑，并包括例如嗎啡、可卡因、麥啶、丙氧酚、羥考酮、羥嗎啡酮、海洛因、曲螞多和芬太尼。非阿片樣物質(zhì)(非麻醉劑)止痛劑包括例如醋氨酚、氯壓定、NMDA拮抗劑和大麻素。非選擇性COX抑制劑包括但不限于乙酰水楊酸(ASA)、布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、吡羅昔康、依托度酸、和溴芬酸。選擇性COX2抑制劑包括但不限于塞來考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、和艾托考昔。如此處所使用，"麻醉劑"是干擾給藥部位附近的感性知覺的藥劑——一種局部麻醉劑，或者導致意識的改變或喪失的藥劑，例如全身麻醉劑。局部麻醉劑包括但不限于利多卡因和buvicaine。抗癲癇藥的非限制性例子是酰胺咪嗪、苯妥英和加巴噴丁?？挂钟羲幍姆窍拗菩岳邮前⒚滋媪趾腿ゼ妆溧?desmethylimiprimine)。抗炎藥的非限制性例子包括糖皮質(zhì)激素(例如，氫化可的松、可的松、潑尼松、氫化潑尼松、甲基去氫可的松、去炎松、氟強的松龍、倍他米松和地塞米松)、水楊酸鹽、抗組胺藥和H2受體拮抗劑。如本文所使用，短語"腸胃外給藥"和"腸胃外施用"意指腸內(nèi)和局部給藥以外的給藥模式，通常通過注射進行，并且非限制性地包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眼眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。如此處所使用，短語"全身給藥"、"全身施用"、"外周給藥"和"外周施用"意指化合物、藥物或其它材料除了直接進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的給藥，使得它進入受試者的系統(tǒng)，從而經(jīng)歷代謝和其它類似的過程，例如皮下給藥。無論所選擇的給藥途徑如何，可以以合適的水合形式使用的本發(fā)明的化合物、和/或本發(fā)明的藥物組合物通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法被配制成藥學上可接受的劑型。本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平可以變化，以便對于具體的受試者、組合物和給藥模式獲得實現(xiàn)期望的治療應答有效而不對所述受試者產(chǎn)生毒性的活性成分量。所選擇的劑量水平將取決于多種因素，包括所使用的本發(fā)明的具體化合物、或它們的酯、鹽或酰胺的活性、給藥途徑、給藥時間、所使用的具體化合物的排泄速率、治療持續(xù)時間、與所使用的化合物聯(lián)合使用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療受試者的年齡、性別、體重、病癥、總體健康狀況和先前的醫(yī)療史、以及醫(yī)學領(lǐng)域中熟知的類似因素。具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的醫(yī)生或獸醫(yī)可容易確定并開出所需要的藥物組合物的有效量。例如，本發(fā)明的化合物的劑量可以通過應用待被治療的病癥的動物模型得到劑量應答曲線來加以確定。例如，醫(yī)生或獸醫(yī)能夠以低于實現(xiàn)期望的治療效果所需的水平開始藥物組合物中使用的本發(fā)明化合物的劑量開始，并逐漸增加劑量直到實現(xiàn)所期望的效果?！愣裕景l(fā)明的合適的日劑量將為有效產(chǎn)生治療效果的最低劑量的化合物量這類有效劑量將通常取決于上述因素。一般地，對于受試者，本發(fā)明的化合物的靜脈內(nèi)和皮下劑量當用于指示的止痛效應時的范圍為每天每千克體重約0.0001至約100mg，更優(yōu)選每天每千克體重約0.01至約100mg，仍更優(yōu)選每天每千克體重約0.1至約50mg。有效量是治療神經(jīng)營養(yǎng)蛋白相關(guān)狀態(tài)或神經(jīng)營養(yǎng)蛋白疾病的量。如果期望，活性化合物的有效日劑量可以在一天內(nèi)以合適的間隔以兩次、三次、四次、五次、六次或更多次分開的亞劑量給藥進行施用，任選地，以單位劑型進行。盡管對于本發(fā)明的化合物而言單獨給藥是可能的，但是作為藥物組合物進行給藥是優(yōu)選的。上述化合物可被用于施用給受試者，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性，包括但不限于疼痛、炎性疾病、神經(jīng)疾病和由神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性直接或間接調(diào)節(jié)——至少部分調(diào)節(jié)——的細胞、器官、或生理系統(tǒng)的任何異常功能。此外，應當理解，所述化合物還可減輕或治療本文所討論的疾病或病癥的一種或多種另外的癥狀。因此，一方面，本發(fā)明的化合物可被用于治療疼痛，包括急性、慢性、惡心和非惡性軀體痛(包括皮膚痛和深層軀體痛)、內(nèi)臟痛和神經(jīng)性疼痛。應當進一步理解，所述化合物還可減輕或治療疼痛和感覺缺陷的一種或多種征兆或癥狀(例如，痛覺過敏、異常性疼痛、觸物感痛、感覺過敏、痛覺過敏(hyperpathia)、感覺異常)。在本發(fā)明的這個方面的一些實施方式中，本發(fā)明的化合物還可用于治療與皮膚、皮下組織和相關(guān)器官的損傷、炎癥、疾病和病癥有關(guān)的軀體痛或皮膚痛，包括但不限于刀傷、燒傷、撕裂、穿刺、切口、手術(shù)疼痛、術(shù)后疼痛、口牙手術(shù)、牛皮癬、濕疹、皮炎和過敏。本發(fā)明的化合物還可用于治療與皮膚、皮下組織和相關(guān)器官的惡性和非惡性腫瘤相關(guān)的軀體痛(例如，黑素瘤、基底細胞癌)。在本發(fā)明的這個方面的其它實施方式中，本發(fā)明的化合物還可用于治療與肌肉骨骼和結(jié)締組織的損傷、炎癥、疾病和病癥有關(guān)的深層軀體痛，包括但不限于關(guān)節(jié)痛、肌痛(myalgia)、纖維肌痛、肌筋膜痛綜合征、牙痛、腰背痛、產(chǎn)程和分娩疼痛、手術(shù)疼痛、術(shù)后疼痛、頭痛、原發(fā)性疼痛病、扭傷、骨折、骨損傷、骨質(zhì)疏松、嚴重燒傷、痛風、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肌炎和背病(例如，椎骨脫離、半脫位、坐骨神經(jīng)痛和斜頸)。本發(fā)明的化合物還可用于治療與肌肉骨骼和結(jié)締組織相關(guān)的惡性和非惡性腫瘤相同關(guān)的深層軀體痛(例如，肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨癌)。在本發(fā)明的這個方面的一些實施方式中，本發(fā)明的化合物還可用于治療與循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和眼、耳、鼻和喉的損傷、炎癥、疾病和病癥有關(guān)的內(nèi)臟痛。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療與循環(huán)系統(tǒng)的損傷、炎癥、和病癥有關(guān)的內(nèi)臟痛，包括但不限于缺血性疾病、缺血性心臟病(例如，心絞痛、急性心肌梗塞、冠狀動脈血栓形成、冠狀動脈功能不全)、血液和淋巴管疾病(例如，外周血管疾病、間歇性跛行、靜脈曲張、痔、靜脈栓塞或血栓、靜脈炎、血栓性靜脈炎、淋巴結(jié)炎、淋巴管炎)、和與循環(huán)系統(tǒng)的惡性和非惡性腫瘤相關(guān)的內(nèi)臟痛(例如，淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金病)。在另一個例子中，本發(fā)明的化合物可用于治療與呼吸系統(tǒng)的損傷、炎癥、疾病和病癥有關(guān)的內(nèi)臟痛，包括但不限于上呼吸道感染(例如，鼻咽炎、竇炎和鼻炎)、流感、肺炎(例如，細菌性、病毒性、寄生性和真菌性)、下呼吸道感染(例如，支氣管炎、細支氣管炎、氣管支氣管炎)、間質(zhì)性肺病、氣腫、支氣管擴張、哮喘持續(xù)狀態(tài)、哮喘、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、胸膜疾病、和與呼吸系統(tǒng)的惡性和非惡性腫瘤相關(guān)的內(nèi)臟痛(例如，小細胞癌、肺癌、氣管贅生物、喉贅生物)在另一個例子中，本發(fā)明的化合物可用于治療與胃腸系統(tǒng)的損傷、炎癥和病癥有關(guān)的內(nèi)臟痛，包括但不限于牙齒和口腔粘膜的損傷、炎癥和疾病(例如，阻生牙(impactedteeth)、齲齒、牙周病、阿弗他潰瘍性口炎、牙髓炎、齦炎、牙周炎、和口腔炎)，食管、胃和十二指腸的損傷、炎癥和疾病(例如，潰瘍、消化不良、食管炎、胃炎、十二指腸炎、憩室炎和闌尾炎)，腸的損傷、炎癥和疾病(例如，克羅恩病、麻痹性腸梗阻、腸梗阻、過敏性腸綜合征、神經(jīng)原性腸綜合征(neurogenicbowel)、巨結(jié)腸、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、和胃腸炎)，腹膜的損傷、炎癥和疾病(例如，腹膜炎)，肝的損傷、炎癥和疾病(例如，肝炎、肝壞死、肝梗死、肝靜脈閉塞病)，膀胱、膽管和胰腺的損傷、炎癥和疾病(例如，膽石病、膽囊結(jié)石、膽總管石病、膽囊炎、和胰腺炎)，功能性腹痛綜合征(FAPS)，胃腸運動疾病(gastrointestinalmotilitydisorders),以及與胃腸系統(tǒng)的惡性和非惡性腫瘤相關(guān)的內(nèi)臟痛(例如，食、胃、小腸、結(jié)腸、肝和胰腺的腫瘤)。在另一個例子中，本發(fā)明的化合物可用于治療與泌尿生殖系統(tǒng)的損傷、炎癥、疾病和病癥有關(guān)的內(nèi)臟痛，包括但不限于腎的損傷、炎癥和疾病(例如，腎石病、血管球性腎炎、腎炎、間質(zhì)性腎炎、腎盂炎、腎盂腎炎)，尿路的損傷、炎癥和疾病(包括，尿石病、尿道炎、尿路感染)，膀胱的損傷、炎癥和疾病(例如，膀胱炎、神經(jīng)性膀胱功能障礙、神經(jīng)原性膀胱功能障礙、膀胱過度活動、膀胱頸阻塞)，男性生殖器官的損傷、炎癥和疾病(例如，前列腺炎、睪丸炎和附睪炎)，女性生殖器官的損傷、炎癥和疾病(例如，盆腔炎癥性疾病、子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、卵巢囊腫)，以及與泌尿生殖系統(tǒng)的惡性和非惡性腫瘤相關(guān)的內(nèi)臟痛(例如，膀胱、前列腺、乳腺和卵巢的腫瘤)。在本發(fā)明的這個方面的進一步的實施方式中，本發(fā)明的化合物可用于治療與神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、炎癥、疾病和病癥有關(guān)的神經(jīng)性疼痛，包括但不限于神經(jīng)病(例如，糖尿病性神經(jīng)病、藥物誘導的神經(jīng)病、放療誘導的神經(jīng)病)、神經(jīng)炎、祌經(jīng)根病、脊神經(jīng)根炎、神經(jīng)變性疾病(例如肌營養(yǎng)不良)、脊髓損傷、外周神經(jīng)損傷、癌癥相關(guān)神經(jīng)損傷、Morton神經(jīng)瘤、頭痛(例如，非器質(zhì)性慢性頭痛、緊縮性頭痛(tension-typeheadache)、叢集性頭痛和偏頭痛)、多發(fā)性軀體化綜合征(multiplesomatizationsyndrome)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(帶狀皰疹)、三叉神經(jīng)痛、復雜性局部疼痛綜合癥(也稱為灼痛或交感反射性營養(yǎng)不良)、神經(jīng)根痛、假性肢痛、慢性疼痛、神經(jīng)干痛、軀體病樣疼痛癥、中樞性疼痛、非心臟性胸痛、中樞性中風后頭痛。另一方面，本發(fā)明的化合物可被用于與皮膚、皮下組織和相關(guān)器官、肌肉骨骼和結(jié)締組織系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的損傷、疾病或病癥相關(guān)的炎癥。在本發(fā)明的這個方面的一些實施方式中，可用本發(fā)明的化合物治療的皮膚、皮下組織和相關(guān)器官的炎性癥狀、疾病或病癥的例子包括但不限于過敏、特應性皮炎、牛皮蘚、濕疹和皮炎。在本發(fā)明的這個方面的其它實施方式中，可用本發(fā)明的化合物治療的肌肉骨骼和結(jié)締組織系統(tǒng)的炎性癥狀、疾病或病癥包括但不限于關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和肌炎。在本發(fā)明的這個方面的其它實施方式中，可用本發(fā)明的化合物治療的呼吸系統(tǒng)的炎性癥狀、疾病或病癥包括但不限于過敏、哮喘、鼻炎、神經(jīng)原性炎癥、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、成人型呼吸窘迫綜合征、鼻咽炎、鼻竇炎、和支氣管炎。在本發(fā)明的這個方面的其它實施方式中，可用本發(fā)明的化合物治療的呼吸系統(tǒng)的炎性癥狀、疾病或病癥包括但不限于心內(nèi)膜炎、心包炎、心肌炎、靜脈炎、淋巴結(jié)炎和動脈粥樣硬化。在本發(fā)明的這個方面的進一步的實施方式中，可用本發(fā)明的化合物治療的泌尿生殖系統(tǒng)的炎性癥狀、疾病或病癥包括但不限于腎的炎癥(例如，腎炎、間質(zhì)性腎炎)、膀胱的炎癥(例如，膀胱炎)、尿道的炎癥(例如，尿道炎)、男性生殖器官的炎癥(例如，前列腺炎)、和女性生殖器官的炎癥(例如，盆腔炎癥性疾病)。在本發(fā)明的這個方面的進一步的實施方式中，可用本發(fā)明的化合物治療的胃腸系統(tǒng)的炎性癥狀、疾病或病癥包括但不限于胃炎、胃腸炎、結(jié)腸炎(例如，潰瘍性結(jié)腸炎)、腸炎綜合征(inflammatorybowelsyndrome)、克羅恩病、膽囊炎、胰腺炎和闌尾炎。在本發(fā)明的這個方面的進一步的實施方式中，可用本發(fā)明的化合物治療的炎性癥狀、疾病或病癥包括但不限于與微生物感染(例如，細菌、病毒和真菌感染)、物理因素(例如，燒傷、輻射、和創(chuàng)傷)、化學劑(例如，毒素和腐蝕性物質(zhì))、組織壞死和各種類型的免疫反應和自身免疫性疾病(例如，紅斑狼瘡)相關(guān)的炎癥。另一方面，本發(fā)明的化合物可被用于治療神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病或病癥，包括但不限于神經(jīng)變性疾病(例如，阿耳茨海默病、杜興病)、癲癇、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化、中風、腦缺血、神經(jīng)病(例如，化療誘導性神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病)、視網(wǎng)膜色素退化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷(例如，脊髓損傷)、和神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥(例如，成神經(jīng)細胞瘤、視網(wǎng)膜成神經(jīng)細胞瘤、腦癌、和神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、以及其它某些癌癥(例如，黑素瘤、胰腺癌)。在本發(fā)明的進一步的方面，本發(fā)明的化合物可用于治療皮膚、皮下組織和相關(guān)器官的其它疾病(例如，脫發(fā))、呼吸系統(tǒng)的的其它疾病(例如，哮喘)、循環(huán)系統(tǒng)的其它疾病(例如，心律失常和纖維性顫動和交感神經(jīng)支配過度(sympathetichyper-innervation))和泌尿生殖系統(tǒng)的其它疾病(例如，神經(jīng)原性膀胱功能障礙和膀胱過度活動)。本發(fā)明提供了治療受試者的方法，所述受試者將受益于本發(fā)明的組合物。將受益于NGF/NTR調(diào)節(jié)劑(即，本發(fā)明的化合物)的任何治療性征候都可用本發(fā)明的方法進行治療。所述方法包括步驟向所述受試者施用本發(fā)明的組合物，使得所述疾病或病癥得到治療。本發(fā)明進一步提供了在受試者中預防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可通過施用本發(fā)明的組合物進行治療。"在風險中"的受試者可能患有或不患有可檢測的疾病，并且在本文中所述的治療方法之前可能已經(jīng)表現(xiàn)出或未表現(xiàn)出可檢測的疾病。"在風險中"表示基于常規(guī)風險評估方法，個體被確定更可能發(fā)展出癥狀，或者個體具有一個或更多個與根據(jù)本發(fā)明的方法可被治療的疾病或病癥的發(fā)展相關(guān)的風險因素。例如，風險因素包括家族史、藥療史和暴露于已知或疑似增加患病風險的環(huán)境物質(zhì)的歷史。處于可用本文提交的藥劑治療的疾病或病癥的風險中的受試者也可例如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的診斷或預后測定的任何一種或組合來進行鑒別。在所述疾病或病癥的癥狀特征顯示出來之前，可施用預防劑，使得所述疾病或病癥被預防，或可選地，其進展被延遲。發(fā)明的實施方式本發(fā)明通過下面的實施例被進一步闡述，其可用于本發(fā)明化合物的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白/神經(jīng)營養(yǎng)蛋白前體結(jié)合抑制。所述實施例不應當被理解成進一步的限制。整個實施例中使用的動物是公認的動物模型，并且在這些動物模型中的效果證明是在人類中的效果預測?；衔锖铣蓪崙涮┒粮[欲全雄一麼步驟在N2氣氛下，向萘二甲酸酐衍生物(1當量)在冰醋酸的攪拌溶液中加入伯胺(1當量)和乙酸鈉(1當量)。使反應混合物回流。持續(xù)回流，并且通過TLC監(jiān)測反應過程。完成后，如果得到的溶液澄清，則在減壓下蒸發(fā)溶劑，且殘余的固體由合適的溶劑(一種或多種)進行再沉淀和/或重結(jié)晶。如果最終的混合物含有沉淀，則該混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集固體，用蒸餾水或稀酸洗滌，并由合適的溶劑(一種或多種)進一步進行再沉淀和/或重結(jié)晶?；厥諡V液，并處理為澄清溶液，以獲得進一步的產(chǎn)物。最終產(chǎn)物在真空下干燥24-48小時。W5-齢碁厶3好-苯#/^/#壁麒2-菡-r麼f^合激6Jj使用實施例1所述的一般步驟，在100mL冰醋酸中由3-硝基-l,8-萘二甲酸酐(1.00g，4.1mmol)和4-氨基丁酸(0.42g，4.1mmol)制備所述化合物。'HNMR(d6-DMSO，400MHz):1.86-1.93(m，2H)，2.33(t,■/=7.2Hz，2H),4.08(t,J=6.8Hz,2H),8.01(t,/=8.0,1H)，8.61(d,/=7.6Hz,1H),8.70(d,/=8.4Hz，1H)，8.86(d,J=2.0Hz,1H),9.40(d,/=2.0Hz,1H),12.01(bs,1H);l3CNMR:23.7,32.1,40.1,123.4,123.5,124.9,130.0，130.3，130.4,131.6,134.7,137.0,146.6,163.2,163.7,174.8.MS(ES+)附/z:275(55%)191(100%)。實嚴微J,6扁二磁募W-薦二伊麼廝游劍吝向1,8-萘二甲酸酐(6g、25mmol)在濃硫酸(18mL)中的溶液加入濃硫酸(18mL)、濃硝酸(14mL)和發(fā)煙硝酸(4mL)的混合物，逐滴加入，以保持溫度在30°C以下。一旦添加完成后，反應混合物在60。C下加熱1小時。在冷卻后，混合物被倒入冰/水中，得到的固體被過濾，并由乙酸進行結(jié)晶，產(chǎn)生3,6-二硝基-1,8-萘二甲酸酐，為淡黃色固體。!HNMR(d6-DMSO，400MHz):9.08(d,/=2.4Hz,2H),9.82(d，■/=2.0Hz,2H)。用于3，6-二硝基-1,8-萘二甲酸酐的可選方法如下向1，8-萘二甲酸酐(60g，0.3mol)在濃硫酸(240mL)中的攪拌溶液逐滴加入濃硝酸(60mL，68-70%)，保持溫度在30。C以下。一旦添加完成后，反應混合物被加熱至60°C，持續(xù)1小時。使反應溶液達到室溫，并將其倒入冰/水浴中。過濾得到的黃色固體，并用水洗滌。在真空爐中干燥該淡黃色固體，得到73g3,6-二硝基-l,8-萘二甲酸酐，收率為84%。該產(chǎn)物被用于下一步驟而無需進一步純化。(3,6-二硝基-1,8-萘二甲酸酐也可由3-硝基萘二甲酸酐(純度99%，Acros)制備)'HNMR(d6-DMSO，400MHz):9.08(d,2H,J=2.1Hz),9.82(d,2H,J=2.1Hz)*^"&二踏基-厶5-二裒/^雙5〃-求#欣/#摩脯-2-邀-r麼f眾合激使用實施例1所述的一般步驟，3,6-二硝基-1,8-萘二甲酸酐(見實施例3;1.44g，5mmol)和4-氨基丁酸(0.52g、5mmol)在100mL冰醋酸中反應，產(chǎn)生4-(5，8-二硝基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸。'HNMR(d6-畫SO,400MHz):1.89-1.94(m,2H),2.35(t，J=7.2Hz,2H)，4.13(t,■/=6.8Hz,2H),9.07(d,J=2.0Hz,2H)，9.76(d,2.0Hz,2H),12.04(bs,1H);13CNMR(dept):23.6,32.1,40.7,126.6,132.2;MS(ES-)m/z:372.0(M-l,55%),286.0(100%)。在可選的步驟中，3,6-二硝基-1,8-萘二甲酸酐(15g，52mmol)、4-氨基丁酸(10.9g，104mmol)和乙酸鈉(5.0g)被加入到500mL的冰醋酸?；旌衔锉患訜嶂粱亓鬟^夜。反應混合物冷卻至室溫，并濃縮為約200-250mL。淡棕色沉淀通過過濾收集，并用乙酸洗漆。最終產(chǎn)物在真空下干燥24小時。期望化合物的收率在50%以下。'HNMR(d6-DMSO,400MHz):1.92(m,2H),2.34(t,2H,J=7.3Hz)，4.13(t，2H,J=6.8Hz)，9,05(d,2H,J=2.0Hz),9.76(d,2H,J=2.0Hz),12,08(bs,1H)實盧激5:^^-二氯碁入3-二裒/^雙>^-苯#^^/#摩脈2-^-r麼f眾合激外4-(5,8-二硝基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(見實施例4;0.37g,lmmol)、10%的披鉑木炭和二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在劇烈攪拌下于室溫氫化24小時。催化劑被過濾掉，并且濾液在減壓下蒸發(fā)。殘留物從二甲基甲酰胺和水進行結(jié)晶，得到期望的產(chǎn)物。'HNMR(d6-DMSO,400MHz):1.81-1.85(m,2H),2.27(t,/=7.2Hz，2H),4.01(t,/=6.8Hz,2H),5.68(bs，4H),6.92(d,</=2.0Hz,2H)，7.57(d,/=2.0Hz,2H)，12.04(bs，1H);13CNMR(dept):24.0,32.2,39.8,110.4,117.8;MS(ES-)ot/z:312.1(M-l，100%),226.0(30%)。在可選的方法中，4-[5，8-二(硝基H，3-二氧代-lH-苯并[de]異喹啉-2(3H)-基]-丁酸、10。/Q的披鉑木炭(0.8g)和二甲基甲酰胺(100mL)的混合物在劇烈攪拌下于室溫用氫氣球氫化，并用TLC監(jiān)測，直到反應完成。催化劑被過濾掉，并且濾液在減壓下蒸發(fā)。殘留物用水洗滌，并在真空下干燥24小時，得到綠色固體，重2.4g,收率95.8%。'HNMR(6-DMSO,400MHz):1.84(m,2H),2.27(t，2H,J=7.2Hz)，4.02(t，2H,J=6.8Hz),5.69(bs,4H),6.92(d，2H，J=2.0Hz),7.57(d,2H,J=2.0Hz),12.01(bs,1H)實應微6:"5,&雙Z激務碁/,J-二奢/^i/,J好-求i^fe/,墜膝2-邀-:r麼f眾合欽歷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>4-(5,8-二氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(0.31g,lmmol)和乙酸酑(15mL)在二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下攪拌，直至反應完成。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘留物從二甲基甲酰胺和水進行結(jié)晶，得到期望的產(chǎn)物。&NMR(d6-DMSO，400MHz):1.94-1.97(m，2H),2.13(s,6H),2.57(t,/=7.2Hz,2H)，4.11(t，J=6.8Hz，2H),8.44(s,2H),8.56(s，2H)，10.37(s,2H);13CNMR:21.4,23.8,24.6，32.0,120.6,121,5，122.8，123.2,133.7，139.0,164,2,169.8,174.7;MS(ES-)w/z:396.1(M-l,100%),310.1(10%)。在可選的方法中，4-[5,8-二(氨基)-l,3-二氧代-lH-苯并[de]異喹啉-2(3H)-基]-丁酸(1.0g,3.2mmo1)、二甲基甲酰胺(25mL)和乙酸酐(25mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀物，并用水洗滌。然后，粗產(chǎn)物(1.0g)被溶解于吡啶(30mL)和水(20mL)溶液的混合物中。在室溫攪拌30分鐘后，大多數(shù)溶劑在減壓下除去。加入氯化氫溶液(濃，15mL)，隨后加入水(150mL)。過濾淡黃色沉淀物，并用水洗滌，且在真空下干燥24小時，得到淡黃色固體，重1.1g，收率86.5%。'HNMR(6-DMSO,400MHz):1.88(m,2H)，2.15(s,6H),2.31(t,2H,J=7.2Hz),4.06(t,2H，J=7.2Hz),8.46(d，2H,J=2.0Hz),8.59(d,2H,J=2.0Hz),10.51(s，2H)實應激7:^5匿氯碁厶；二奢/^雙3樂苯#脈/,摩膝2-^-7~教f"會激"力3-漠-1,8-萘二甲酸酐向1，8-萘二甲酸酐(50g，252mmol)在70。/。硝酸(1000mL)中的攪拌溶液于25°C在10分鐘的期間內(nèi)加入溴(13.2mL,256mmo1)。得到的棕色溶液在70°C下攪拌2小時，并過夜冷卻。過濾收集乳白色沉淀，并用水洗滌(4x150mL)。分離的產(chǎn)物在真空下干燥24小時，得到白色的結(jié)晶固體(12.0g，20。/。收率)。3-氰基-l,8-萘二甲酸酐在回流溫度下過夜攪拌3-溴-l,8-萘二甲酸酐(17.0g,61mmo1)、氰化銅(8.4g)和二甲基甲酰胺(250mL)(通過TLC監(jiān)測反應)。反應混合物被冷卻至室溫，然后通過倒入碎冰中進行驟冷。過濾固體，用水洗滌，并在真空下干燥24小時。使用二氯甲垸作為洗滌劑，使殘留物經(jīng)過硅膠。有機溶劑用0.15MofEDTA-二鈉鹽洗滌，直到含水層不再保持溶劑化銅離子的特征藍顏色(4-5次，用NH40H檢驗等分試樣)，并用鹽水洗滌。溶劑經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)，得到黃色固體。收率40%。4-(5-氰基-U-二氧代-lH,3H-苯并「del異喹啉-2-基)-丁酸(化合物124)3-氰基-l,8-萘二甲酸酐(31g,139mmo1)、4-氨基丁酸(24g，233mmol)和乙酸鈉(12.0g)在1200mL冰醋酸中反應?；旌衔锉患訜峄亓?-2天，且用TLC監(jiān)測反應。反應混合物被冷卻至室溫，并濃縮至約400-450mL。過濾收集沉淀物，并用乙酸洗滌。通過與乙酸回流，溶解淡黃色固體，且固體在室溫下沉淀出。固體在真空下干燥24小時。收率40%。實1伊/&^r5-氯基伊鷹碁厶j-二裒/^雙Jiy-苯并Afe/,墜,2-^-r麼f眾合激9刃浙2-^遂基-巧基》-厶^二裒/^,^二葸-/樂,#/^/#壁脈-5-遂麼f眾合激，4-(5-氨基甲?；?l,3-二氧代-lH,3H-苯并「del異喹啉-2-基)-丁酸(化合物95):3-氰基-1,8-萘二甲酸酐在鹽酸(35%)中的混合物于40°C加熱4-5小時(通過TLC監(jiān)測反應)。在冷卻至室溫后，反應混合物用冰水驟冷。分離的固體通過過濾收集，用水洗滌并干燥，得到1,3-二氧代-1//,3//-苯并[^]異色烯-5-甲酰胺，為定量收率的白色固體。1，3-二氧代-1//，3//-苯并[^]異色烯-5-甲酰胺(0.5mmol)、4-氨基丁酸(1.5mmol)和4mL乙醇的混合物在微波反應器(Biotage,Initiator)中被加熱至150°C，持續(xù)30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集乳白色沉淀，且用乙醇洗滌。最終產(chǎn)物在真空下干燥24小時，得到期望的化合物。2-(3-羧基-丙基)-l,3-二氧代-2,3-二氫-lH-苯并「del異喹啉-5-羧酸(化合物128):通過在回流溫度下過夜加熱3-氰基-1,8-萘二甲酸酐與鹽酸(35%)，獲得1,3-二氧代-1//,3//-苯并[^]異色烯-5-羧酸。在冷卻至室溫后，反應混合物用冰水驟冷。通過過濾收集固體，用水洗滌，并真空干燥，得到期望的產(chǎn)物，為定量收率的白色固體。酐(0.5mmol)、4-氨基丁酸(1.5mmol)和4mL乙醇的混合物在在微波反應器(Biotage,Initiator)中被加熱至150°C，持續(xù)30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集白色沉淀，且用乙醇洗漆。最終產(chǎn)物在真空下干燥，得到期望的化合物。生物活性細胞培養(yǎng)所有細胞在37°C下在5%C02中溫育。PC12細胞在添加有10%胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培養(yǎng)基中進行維持。A875人黑素瘤細胞在含10%FBS的DMEM中維持。HEK293細胞用人TrkA質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染(見下文)，并在含10%FBS和用于選擇的G4I8(600嗎/mL)的DMEM中維持。細胞轉(zhuǎn)染使用脂轉(zhuǎn)染胺試齊U(Invitrogen)，通過用TrkA表達載體轉(zhuǎn)染細胞，實現(xiàn)人TrkA在HEK細胞中的表達。HEK細胞以每平皿106個細胞的濃度在100mm平皿中進行鋪板。第二天，預備好稀釋于每平皿1mLOptiMEM(Invitrogen)中的DNA溶液，并在室溫下溫育15分鐘。同時，42^的脂轉(zhuǎn)染胺試劑布置于OPtiMEM(每平皿lmL)中，并室溫下溫育15分鐘。然后，DNA和脂轉(zhuǎn)染胺試劑溶液被混合在一起，并進一步溫育15分鐘。在該30分鐘的溫育期間，用OptiMEM漂洗細胞兩次。然后，在OptiMEM中的DNA-脂轉(zhuǎn)染胺溶液被加入該平皿，其然后被放入培養(yǎng)箱(37。C;5。/。C02)中3小時。然后，該溶液被吸出，并用DMEM漂洗細胞。從這時起，細胞在它們的正常生長培養(yǎng)基DMEM+FBS(10%)中生長。對于穩(wěn)定細胞系，培養(yǎng)基含有G418(600|ag/mL)，一種細胞中維持TrkA表達的選擇試劑。TrkA的存在用125I-NGF結(jié)合(見下文)和用TrkA特異性抗血清標記的蛋白印跡進行確認。實細/,MF翁合使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的方法評價NGF結(jié)合。簡言之，通過用無鈣-鎂平衡鹽(Grey's)溶液取代培養(yǎng)基并在37°C溫育15分鐘，收獲表達一種或兩種NGF受體的細胞(PC12:TrkA+p75;A875:僅p75;HEK—TrkA:僅TrkA)。對于NGF結(jié)合，細胞以2x1()6個細胞/mL的濃度重懸于HEPES-Krebs-Ringer(HKR)緩沖液(10mMHEPES;125mMNaCl;4.8mMKC1;1.3mMCaCl2;1.2mMMgS04;1.2mMKH2P04;1mg/mlBSA;1mg/ml葡萄糖；pH7.4)并在不同濃度的所述化合物存在或不存在的情況下暴露于125I-NGF(~0.1nM)。通過在所述化合物不存在的情況下溫育^I-NGF與過量的非放射性NGF，確定非特異性結(jié)合，用作參考。在兩小時的4。C溫育期之后，在通過過濾或經(jīng)由甘油(10%，在HKR中)進行離心而與未結(jié)合NGF分離后，在Y放射計數(shù)器中定量結(jié)合于細胞的125I_NGF。結(jié)合的抑制被計算為特異性結(jié)合的百分比(計算為無化合物時在過量的非放射性NGF不存在或存在情況下的^I-NGF結(jié)合之間的差異)。通常，用給定化合物的七種濃度，每一濃度三個平行試驗，產(chǎn)生劑量應答抑制曲線。對于大多數(shù)化合物，產(chǎn)生多個劑量-應答曲線。使用PC12細胞，采用本文描述的步驟，獲得表1中示出的IC5o數(shù)據(jù)。使用該方法從各個實驗得到的ICso計算曲線的例子被示于圖1B、2A、2B、4A、4B、6A、6B、7A、8A和8B中，其中化合物ll、124、107和63表現(xiàn)出有效阻斷NGF結(jié)合到TrkA禾口/或p75。實雄2:MF鄉(xiāng)鼓沐在化學交聯(lián)以及用SDS-PAGE根據(jù)分子量進行蛋白分離之后，定性評價NGF結(jié)合到TrkA和p75。使用Grey，s溶液，回收PC12(對于p75和TrkA結(jié)合)、HEK—TrkA(僅對于TrkA)和A875(僅對于p75)細胞，離心沉淀，并懸于HKR中。在4。C下，在所述化合物存在或不存在的情況下，總體積lmL的2xl(^細胞/mL與~0.1nM'25l-NGF溫育，旋轉(zhuǎn)，持續(xù)2小時。在結(jié)合反應結(jié)束時，20體積的BS、雙[磺基琥珀酰亞胺]辛二酸酯)交聯(lián)劑被加入，最終濃度為0.4mM，并在室溫下溫育、搖動另外的30分鐘。細胞在HKR中洗滌兩次。在離心后，沉淀物直接在SDS樣品緩沖液中溶解，并在95°C下加熱10分鐘。所有樣品在6%SDS-PAGE凝膠上進行電泳，然后干燥凝膠并進行放射自顯影。通過使干燥的凝膠暴露于膠片(BioMax，Kodak)過夜，使在p75-NGF偶聯(lián)物和TrkA-NGF偶聯(lián)物的合適分子量處的條帶可視化。通過條帶密度的變化，確定所述化合物對NGF結(jié)合的調(diào)節(jié)效應。NGF與其受體的降低的結(jié)合由較淺的條帶表示。從該定性評價得到的結(jié)果與實施例1的結(jié)合測定得到的定量數(shù)據(jù)一致。實細丄，微眾本測定可用于確定本發(fā)明的化合物是功能性的NGF拮抗劑，而不是受體激動劑(激動劑可以令人信服地阻斷NGF結(jié)合，但實際上激活所述受體)。Erk1/2是在TrkA下游被激活的激酶，并且是NGF-誘導的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)中得到成分研究的一個成員。表達TrkA和p75的PC12細胞被短期暴露于5ng/mLNGF(15min;37°C;5%C02)，該NGF與所述化合物或不與所述化合物預溫育(30分鐘，室溫)。細胞在Laemmli樣品緩沖液(對于SDS-PAGE)或含有TritonX-100(對于ELISA)的裂解緩沖液中裂解。在SDS-PAGE后，蛋白質(zhì)被電印跡于硝化纖維素上并對于磷酸化的Erk1和2進行免疫探測。在添加有5。/。(w/v)牛血清白蛋白(BSA)的Tris-緩沖鹽-Tween(10mMTris,pH8.0,150mMNaCl，和0.2%Tween20)中進行免疫印跡的封閉性抗體和一抗溫育，在5%(w/v)干燥的脫脂奶粉中進行二抗溫育。通過化學發(fā)光檢測免疫反應性條帶。對于化合物11，一個代表性的磷酸化-Erk印跡1/2的例子示于圖3中，其證明了化合物11抑制PC12細胞中NGF-誘導的Erk1/2磷酸化。為通過ELISA檢測磷酸化的Erk1/2，使用來自R&D(Minneapolis,MN)Systems的試劑盒。簡言之，細胞在緩沖液(在PBS中，1mMEDTA,0.5%TritonX-100,5mMNaF,1M脲，10ng/mL抑酶醛肽，10嗎/mL抑胃酶肽，100PMSF,3pg/mL牛胰蛋白酶抑制劑，2.5mM焦磷酸鈉，1mM原釩酸鈉，p.H7.2-7.4)中裂解。裂解液在用抗-Erk1/2捕捉抗體包被的ELISA板中于4。C溫育過夜。然后，固定的Erk1/2暴露于對磷酸化Erk特異性的生物素化檢測抗體。采用標準的HRP-鏈霉抗生物素反應，對磷酸化Erk1/2的量進行比色定量。實雄4:鵬爽譜主進行本測定，作為NGF拮抗性的進一步的功能標記，并且本測定利用了NGF誘導的PC12細胞的分化(神經(jīng)突增生)。PC12細胞的培養(yǎng)物在用聚-D-賴氨酸與包被的Terasaki板上生長。細胞暴露于NGF(1-50(優(yōu)選5)ng/ml)，以誘導如其它地方["c&爿517^c/z/er'五加W/Ame對o/a朋n^ewez-g/cc/o"a///weo/raf//zeoc/zro附oqyto,ce〃jw//c/z,e5/o"c/"ogz-owAy^"or'尸racA^/y4cadC/SAW76Jw(y;7J(7):2424-2WS]描述的神經(jīng)突增生。除了NGF夕卜，細胞被暴露于不同濃度的化合物或載體。在化合物存在或不存在下暴露于NGF4天之后，定量神經(jīng)突增生。如果神經(jīng)突的口徑從起點到終點大致相同并且長度等于或大于胞體直徑的1.5倍，則對神經(jīng)突進行評分。對于每一條件，計算每存活細胞總數(shù)的帶神經(jīng)突的細胞數(shù)；在NGF存在下(無化合物暴露)具有神經(jīng)突的細胞數(shù)被考慮來代表最大(100%)增生，其與本發(fā)明的化合物對NGF誘導的增生的抑制效應進行比較。該實驗的結(jié)果示于圖1A、5、7B和9中，其證明了化合物11、124、107和95分別有效抑制NGF誘導的神經(jīng)突增生。X軸表示單位為M的對數(shù)濃度。實細5:急性遂直絲嬸微使用27號注射針，將50^的2.5%福爾馬林皮下注射入雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠的一只后爪的足底面，并在接下來的60分鐘內(nèi)，測量疼痛應答。在福爾馬林注射之前15-45分鐘，施用化合物或載體(z》.(腹膜內(nèi))或&c.(皮下))。通過測量在四種行為種類之一中所用的時間量，確定每5分鐘單元的疼痛分值，所述四種行為種類如下0，注射爪與對側(cè)爪無區(qū)別；1，在注射爪上幾乎不承重或不承重；2，抬起注射爪，并不與任何表面接觸；3，舔、咬或晃動注射爪。通過使每一種類所用時間乘以種類權(quán)重，對這些乘積求和，并除以每5分鐘時間單元的總時間，計算范圍從0到3的加權(quán)疼痛分值(Coderre""/.,Pain1993;54:43)。基于所得到的應答模式，鑒別出疼痛行為的2個階段并加以評分第一階段(P1;0-5min)和第二階段(P2;11-40min)。使用Prism4.01軟件包(GraphPad,SanDiego,CA,USA),進行統(tǒng)計分析。使用ANOVA，隨后通過用于事后配對比較的Bonferroni法，分析在治療組和對照載體組之間的應答水平的差異。p值<0.05被認為是顯著的。該實驗的結(jié)果被示于圖11中。在如上所述足底注射2.5%福爾馬林之前10-20分鐘，用載體(VEH)或化合物11(6.5mg/kgi.p.[CMPl];12.5mg/kgi.p.[CMP2]和25mg/kgi.p.[CMP3])處理動物?；衔?1表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性鎮(zhèn)痛效應(*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001，相比于載體處理組)，如在階段II中福爾馬林誘導的自發(fā)性應答的減少所示。實趣6:資沐微醋酸腹部收縮試驗(MartinezW"/.，尸"/"1999;81:179)被用于確定不同化合物在急性內(nèi)臟化學傷害感受模型中的功效。將200pi在鹽水中的0.6%醋酸腹膜內(nèi)(/.;.)注射入小鼠中，并在注射后30分鐘內(nèi)觀察它們表現(xiàn)出的腹部收縮(扭體)的次數(shù)。在醋酸注射之前15-45分鐘，施用化合物或載體(/./或&c)。每一扭體事件以軀干的縱長拉伸為特征，伴隨著后備的彎曲。使用Prism4.01軟件包(GraphPad,SanDiego,CA,USA),進行統(tǒng)計分析。使用ANOVA，隨后通過用于事后配對比較的Bonferroni法，分析在治療組和對照載體組之間的應答水平的差異。/值<0.05被認為是顯著的。該實驗的結(jié)果被示于圖10和12中。在如上所述腹膜內(nèi)注射乙酸之前10-20分鐘，用載體(VEH)或化合物63(圖10:100mg/kgi.p.;CMP)或化合物11(圖12:15mg/kgi.p.，[CMP])處理動物?；衔?3和11表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效應(**p<0.01;***p<0.001,相比于載體處理組)，如在化學誘導的腹部收縮的減少所示(對于化合物63，從57±1[n=IO]到9±3[n=8]，以及對于化合物11，從54±6[n=7]至1」28±4[n=9])。實應激7:樣潛-漫絲傷害絲f炎絲錄J在后爪中注射彎曲弗氏佐劑(CFA)已經(jīng)表現(xiàn)出產(chǎn)生持久的炎性病癥，其與在注射部位的行為性疼痛過敏和異常性疼痛相關(guān)(HyldenWa/.,Pa/"1989;37:229)。在短暫的氟垸麻醉下，大鼠(體重200-250g)接受CFA(50。/。，在鹽水中，100pi,Sigma)^.c.注射入后爪的足底面。在24h后，動物用載體或化合物(&c.或/.p)處理，并且在處理后不同的時間點(例如，30、60或90分鐘)，測試它們的后爪承重應答，如使用IncapacitanceTester(如，LintonInstrumentation,UK)所評價(Zhu"a/.，2005)。該儀器包括雙通道刻度，其分別測量分布于每只后爪的動物重量。盡管正常大鼠在兩只后爪之間等同分配它們的體重(50-50)，但是在患爪和健爪之間的體重分配差異是患爪的不適水平的自然反應(傷害感受行為)。大鼠被置于塑料室中，所述塑料室被設(shè)計，以便每只后爪放在單獨的傳感墊。設(shè)置平均器，以記錄5s期間內(nèi)傳感器上的負荷，所示出的兩個數(shù)表示大鼠體重在每只爪上按克(g)計的分布。對于每一只大鼠，從每只爪獲取三個讀數(shù)，然后求平均。側(cè)向承重差被計算為三次試驗中兩只后爪之間的差(左爪讀數(shù)-右爪讀數(shù))的絕對值的平均數(shù)。實淑g..縫"或敘分継翁參網(wǎng)微f継絲,蘑翻部分神經(jīng)結(jié)扎(PNL)模型(SeltzerWa/.,尸a/"1990;43:205)被用于誘導慢性神經(jīng)性疼痛。雄性SD大鼠用異氟烷麻醉，并通過在緊靠大腿中部中的神經(jīng)三根分叉部的坐骨神經(jīng)的1/3至1/2四周系上緊的結(jié)扎線，實現(xiàn)對坐骨神經(jīng)的損傷。在神經(jīng)損傷后，動物發(fā)展出熱性和機械性痛覺過敏和異常性疼痛，以及持久的自發(fā)性疼痛或觸物感痛。機械性異常性疼痛試驗使用具有不同徑度的VonFrey絲(Stoelting,WoodDale,IL,USA)，評價機械性異常性疼痛的損傷前和損傷后基線值以及處理后值(載體或化合物處理的動物)。動物被置于帶孔金屬平臺上，并在測試前使其適應它們的環(huán)境30分鐘。在每一治療組中，確定每只爪(同側(cè)/患爪和對側(cè)/健爪)的平均值和平均值的標準誤差(SEM)。由于該刺激通常不被認為是疼痛的，所以在該測試中顯著的損傷誘導的應答增加(即，較低的應答閾值)被認為是機械性異常性疼痛的量度。在損傷后兩周評價化合物的效應。施用化合物或載體(z》.或^.)，并在給藥后不同的時間點(例如，30、60和90分鐘)測量對機械性異常性疼痛的效應。數(shù)據(jù)分析使用Prism4.01(GraphPad，SanDiego,CA，USA)進行統(tǒng)計分析。通過在每個時間點比較載體組中的對側(cè)爪和同側(cè)爪，確定患爪的機械性超敏。使用RM-ANOVA或單因子ANOVA，隨后是用于事后配對比較(例如，載體對化合物)的Bonferroni法，比較損傷后基線(BL)值與處理后值，確定載體(VEH)和化合物的效應。實應辨9:Z)gc仍fen/漠麥或辦經(jīng)分支透揮絲薪傷模歪你iV/》f辦經(jīng)絲,潘裙逸神經(jīng)分支選擇性損傷(SNI)模型(DecosterdWa/.,2000;87:149)被用于誘導慢性神經(jīng)性疼痛。雌性SD大鼠用異氟垸麻醉，并且坐骨神經(jīng)的三個末梢分支的兩個被切斷(脛和腓總神經(jīng))，留下剩余的腓腸神經(jīng)是完整的。在神經(jīng)損傷后，動物發(fā)展出熱性和機械性痛覺過敏和異常性疼痛，以及持續(xù)數(shù)月的自發(fā)性疼痛或觸物感痛。機械性異常性疼痛試驗使用具有不同徑度的VonFrey絲(Stoelting,WoodDale,IL，USA)，評價機械性異常性疼痛的損傷前和損傷后基線值以及處理后值(載體或化合物處理的動物)。動物被置于帶孔金屬平臺上，并在測試前使其適應它們的環(huán)境30分鐘。在每一治療組中，確定每只爪(同側(cè)/患爪和對側(cè)/健爪)的平均值和平均值的標準誤差(SEM)。由于該刺激通常不被認為是疼痛的，所以在該測試中顯著的損傷誘導的應答增加(即，較低的應答閾值)被認為是機械性異常性疼痛的量度。在損傷后兩周評價化合物的效應。施用化合物或載體(z》.或&c.)，并在給藥后不同的時間點(例如，30、60和90分鐘)測量對機械性異常性疼痛的效應。數(shù)據(jù)分析使用Prism4.01(GraphPad,SanDiego,CA,USA)進行統(tǒng)計分析。通過在每個時間點比較載體組中的對側(cè)爪和同側(cè)爪，確定患爪的機械性超敏。使用RM-ANOVA或單因子ANOVA，隨后是用于事后配對比較(例如，載體對化合物)的Bonferroni法，比較損傷后基線(BL)值與處理后值，確定載體(VEH)和化合物的效應。該實驗的結(jié)果出現(xiàn)在圖13和15中，其示出了化合物11和107在神經(jīng)性病癥中的鎮(zhèn)痛效應。根據(jù)SNI模型，誘導出對坐骨神經(jīng)的損傷，如在本實施例中所述。通過與在對側(cè)健爪(CONTRA)中觀察到的值相比出現(xiàn)的患爪(IPSI)對用VonFrey絲進行的無害機械刺激的超敏(即，異常性疼痛)，確定神經(jīng)性狀態(tài)。然后，動物用載體(VEH)或化合物11(圖13:3mg/kgi.p.，[CMPl]和10mg/kgi.p.,[CMP2]))或化合物107(圖15:20mg/kgi.p.,[CMP])處理，并在處理后卯分鐘，評價對機械性異常性疼痛的影響。當相比于處理后值(BL)時，載體對機械性敏感無影響。相反，與處理前對照或載體處理的動物，化合物11和107表現(xiàn)出機械性異常疼痛的顯著的劑量依賴性反轉(zhuǎn)(**p〈0.01;***pO.OOl)。實細復.Ol"Mg或微継鋭諷》鄉(xiāng)r摔經(jīng)絲赫覆逸脊髓神經(jīng)結(jié)扎(SNL)模型(Kim和Chung,尸a/"1992;50:355)被用于誘導慢性神經(jīng)性疼痛。雌性SD大鼠(Harlan,Indianapolis,IN,USA)用異氟垸麻醉，左L5橫突被除去，并且L5和L6脊髓神經(jīng)用6-0縫合絲線緊密結(jié)扎。然后，用內(nèi)部縫合線和外部U形釘閉合傷口。機械性異常性疼痛試驗根據(jù)上-下(up-down)法(ChaplanWa/.,■/7Vewm^/MeAoA1994;53:55)，使用具有不同徑度的8根Semmes-Weinstein絲(Stoelting,WoodDale,IL，USA)，評價無害性機械性敏感的損傷前和損傷后基線值以及處理后值(載體或化合物處理的動物)。動物被置于帶孔金屬平臺上，并在測試前使其適應它們的環(huán)境30分鐘。在每一治療組中，確定每只爪(同側(cè)/患爪和對側(cè)/健爪)的平均值和平均值的標準誤差(SEM)。由于該刺激通常不被認為是疼痛的，所以在該測試中顯著的損傷誘導的應答增加(即，較低的應答閾值)被認為是機械性異常性疼痛的量度。在損傷后兩周評價化合物的效應。施用化合物或載體(/.p.或&c.)，并在給藥后不同的時間點(例如，30、60和90分鐘)測量對機械性異常性疼痛的效應。由不參與檢測動物的不同實驗人員進行注射。數(shù)據(jù)分析使用Prism4.01(GraphPad,SanDiego,CA,USA)進行統(tǒng)計分析。通過在每個時間點比較載體組中的對側(cè)爪和同側(cè)爪，確定患爪的機械性超敏。使用Mann-Whitney檢驗，分析數(shù)據(jù)。使用Friedman等級雙因子方差分析，比較損傷后基線(BL)值與處理后值，確定載體(VEH)的效應。通過進行單因子ANOVA，隨后進行用于事后配對比較的Bonferroni法，在每個時間點分析化合物效應。圖14證明了化合物11在神經(jīng)性病癥中的鎮(zhèn)痛效應。如本實施例所示，根據(jù)Chung模型，誘導出對坐骨神經(jīng)的損傷。通過與在對側(cè)健爪(CONTRA)中觀察到的值相比出現(xiàn)的患爪(IPSI)對用VonFrey絲進行的無害機械刺激的超敏(即，異常性疼痛)，確定神經(jīng)性狀態(tài)。然后，動物用載體(VEH)或化合物11(5mg/kgi.p.，[CMPl]和10mg/kgi.p.,[CMP2])處理，并在處理后90分鐘，評價對機械性異常性疼痛的影響。當相比于處理前對照或載體處理對照時，載體對機械性敏感無影響。相反，與處理前對照或載體處理的動物相比，化合物11表現(xiàn)出機械性異常疼痛的顯著的劑量依賴性反轉(zhuǎn)(**p<0.01)。等價物只是使用常規(guī)實驗，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認識到或能夠確定本文描述的發(fā)明的具體實施方式的許多等價物。這類等價物意圖被包括在下列權(quán)利要求中。通過引用并入本文引用的所有專利、公開的專利申請和其它參考文獻的全部內(nèi)容通過引用由此全部明確并入本文。與本申請同一天提交的、題為"METHODSOFMODULATINGNEUROTROPHIN-MEDIATEDACTIVITY"、律師案巻編號PCI-030和與本申請同一天提交的、題為"METHODSOFMODULATINGNEUROTROPHIN-MEDIATEDACTIVITY"、律師案巻編號PCI-049的共同未決申請的全部內(nèi)容以其全部內(nèi)容被明確并入本文，如同應用于本發(fā)明的化合物。權(quán)利要求1.調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用的方法，包括使表達神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的細胞接觸有效量的式1化合物、和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中R1選自氫原子、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或氨基，其中所述烷基、烷氧基或氨基可以用C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、C1-6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-雜環(huán)烷基、C1-6-烷基-酰胺、C1-6-烷基-酯、O-C1-6-烷基、S-C1-6-烷基、C1-6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、SO2-C1-6-烷基、SO3-C1-6-烷基、C1-6-烷基-脲、C1-6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚烷基進一步取代；R2、R3、R4、R5、R10和R11各自獨立選自氫原子、N(R8)R9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9，其中R8和R9各自獨立選自-H和-(C1-4烷基)0-1G，其中G選自-COOH、-H、-PO3H、-SO3H、-Br、-Cl、-F、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、芳基、-C(O)OC1-C6-烷基、-C(O)C1-4烷基-COOH、-C(O)C1-C4-烷基和-C(O)-芳基；或N(R8)R9是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或前提是R2、R3、R4、R5、R10和R11的至少一個不是-H；m和n各自獨立是0或1；和在n和y不同時是0的前提下，x和y各自獨立是0或1。2.調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用的方法，包括使表達神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的細胞接觸有效量的式3化合物、r10R2(3)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中R'選自氫原子、CL6-垸基、d-6-烷氧基或氨基，其中所述烷基、烷氧基或氨基可以用CL6-烷基、CL6-烷氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、CL6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-雜環(huán)烷基、d-6-垸基-酰胺、CL6-垸基-酯、O-d-6-烷基、S-Cl6-院基、d—6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、S02-Q-6-垸基、SOrCL6-烷基、d—6-垸基-脲、CL6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚烷基進一步取代；R2、R3、R4、R5、R"和R"各自獨立選自氫原子、C(0)N(R8)R9、N(R8)R9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9，其中R8和R9各自獨立選自-H和-(Cm烷基)0-1G，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、陽Br、-Cl、-F、-OCM烷基、-SCM垸基、芳基、-(3(0)0(:|-(:6-烷基、-C(O)CM烷基-COOH、-C(O)C廣Cr烷基和-C(O)-芳基;或N(RS)R9是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯垸-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或前提是R2、R3、R4、R5、R^和R"的至少一個不是-H;和m和n各自獨立是0或l。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中n和m是l。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式4，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(4)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中W選自氫原子、Q-6-烷基、Q-6-烷氧基或氨基，其中所述烷基、垸氧基或氨基可以用Cb6-烷基、d-6-烷氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、C,-6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、<:3.6-環(huán)烷基、<:3.6-雜環(huán)烷基、Cw烷基-酰胺、CL6-烷基-酯、O-Cw-烷基、S-CL6-烷基、CL6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、SOrCw-垸基、S03-Cl6-院基、Cl6-院基-服、d-6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚垸基進一步取代；在R2、R3、R4、R5、111()和R"的至少一個不是-H的前提下，R2、R3、R4、R5、R10禾nR11各自獨立選自氫原子、C(0)N(R8)R9、N(R8)R9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9，其中118和R9各自獨立選自-H和-(Cm垸基)tnG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCM烷基、-Sd.4烷基、芳基、-C(O)OC廣CV垸基、-C(O)Cm院基-COOH、—C(0)d-Cr烷基和-C(O)-芳基；或N(R"I^是吡咯基、四唑基、吡咯垸基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中W選自(CH2)nCOOH和-H，其中n是l、2或3;和R2、R3和R5各自獨立選自-N(H)C(0)C1-6-垸基和NH2。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中-N(H)C(0)C,-C6-烷基是-N(H)C(0)CH3或-N(H)C(0)CH2-叔丁基。7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式6，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；g巾Ri選自氫原子、d-6-垸基、C,.6-烷氧基或氨基，其中所述烷基、垸氧基或氨基可以用Cl6-院基、d-6-烷氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、CL6-垸基-氨磺酰、芳基、雜芳基、<:3.6-環(huán)垸基、C3—6-雜環(huán)烷基、cl6-垸基-酰胺、q-6-烷基-酯、0-Cw-烷基、S-Cl6-院基、d-6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、S02-a6-烷基、S03-d-6-垸基、cl6-烷基-脲、cl6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚垸基進一步取代；r2禾口R3各自獨立選自氫原子、c(o)n(rs)r9、n(r8)r9、ch2n(r8)r9和CH(CH3)N(R8)R9，其中118和R9各自獨立選自-H禾口-(Cm院基)cmG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCm烷基、-SCm烷基、芳基、-CCCOOd-q-垸基、-C(O)Cm院基-COOH、—C(O)C廣Cr烷基和-C(O)-芳基；或n(r"i^是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或前提是RZ和RS的至少一個不是-H。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R'選自CrC4烷基，其可以用一個或多個d-C4-垸基、N02、酸、N02、鹵素獨立取代；和r2和r3各自獨立選自氫原子、^112和^(印(:(0)(:1-(:6-烷基，前提是W和I^的至少一個不是-H。9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R2選自-NH2和-N(H)C(0)d-c6-烷基；且R是-H。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中-N(H)C(0)d-C6-烷基是-N(H)C(0)CH3或->^(印(:(0)012-叔丁基。11.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式7，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(7)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中1113選自氫原子、CVC6-烷基、氨基、d-C6-烷氧基、-OH、-鹵素、酸、氰基、a6-垸基-氨磺酰、芳基、雜芳基、。3.6-環(huán)烷基、。3.6-雜環(huán)垸基、CL6-烷基-酰胺、C,-6-垸基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、CL6-烯、四唑基、S(Vd-6-烷基、S03-CL6-烷基、CL6-垸基-脲、d-6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基或氮雜環(huán)庚烷基；R2和lR3各自獨立選自氫原子、C(0)N(R8)R9、N(R8)R9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9，其中118和119各自獨立選自H和(Cm院基)(mG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCm烷基、-SCm烷基、芳基、-CXCOOd-CV烷基、《(0)<:1—4垸基-<:0011、—c(o)Ci-C4-垸基和-c(o)-芳基；或N(RS)RS是吡咯基、四唑基、吡咯垸基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>前提是RZ和RS的至少一個不是-H;和x是l、2、3或4。12.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中RU選自-COOH、咪唑基、-S03H、-OS03H、-OH、嗎啉代、哌嗪基、-P03H、-P03C1-4垸基和-N02;在112和113的至少一個不是氫的前提下，W和RS各自獨立選自氫原子和NH2;和X是2、3或4。13.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中R'3選自-COOH和-COO"Na+;R2是-NH2或—N(H)C(0)CH3;RS是氫原子；和x是3。14.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中f是吡咯基或由一個或多個甲基取代的吡咯基;W是-H;和x是2或3。15.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中I^是NH2或NHC(0)CH3且I^是一H。16.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中112是吡咯基或2,5-二甲基-吡咯基且113是-11;或者R2是-H和RS是吡咯基或2,5-二甲基-吡咯基。17.如權(quán)利要求ll所述的化合物，其中所述化合物選自4-(5-氨基-l,3-二氧代-1H，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(1)、4-(5-氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸鈉(2)、4-(5-乙酰氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(13)、4-(5-氨基甲?；?l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(95)、4-(5-乙酰氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸、4-(l,3-二氧代-5-吡咯-l-基-1H,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(122)和4-[5-(2，5-二甲基-卩比咯-1-基)-1，3-二氧代-m,3H-苯并[de]異喹啉-2-基]-丁酸(125)。18.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式ll:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；1113選自氫原子、C!-6-烷基、氨基、d-6-烷氧基、-OH、鹵素、酸、氰基、d-6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3-6-環(huán)烷基、〔3.6-雜環(huán)烷基、CL6-烷基-酰胺、d-6-垸基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、Cl6-稀、四唑基、S02-d-6-烷基、SCb-Cw-烷基、CL6-垸基-脲、d-6-垸基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、或氮雜環(huán)庚烷基；R2和R5獨立選自氫原子、鹵素、酸、CN、N02、C(0)N(R8)R9、N(R8)R9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9，其中R8和R9各自獨立選自-H和—(CM烷基)。-!G，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCM烷基、-SCM垸基、芳基、-C(0)Od-C6-烷基、-C(O)Cm院基-COOH、-C(0)C廣C4-烷基和-C(0)-芳基;或N(RS)RS是吡咯基、四唑基、吡咯垸基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代、且x是0、1、2、3或4。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中112和115獨立選自鹵素、-NH2、-N02、-N(H)C(O)Cw、COOH、四唑基和CN。20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中R^選自-COOH、-COO"Na+、COOCH3、COOEt、P03H2、咪唑基、-S03H、-OS03H、-OH、嗎啉代、哌嗪基、-P03H、-P03CM烷基和-N02;和x是2、3或4。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中x是0、1、2或3;且R2和R5都是-NH2或-N(H)C(0)CH3。22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中x是2或3;和R2和R5都是N02、NH2或N(H)C(0)CH3。23.如權(quán)利要求20所述的方法，其中x是2或3，R13是S03H、COOH、COCTNa-或COOEt;禾口R2和R5都是N02、NH2或N(H)C(0)CH3。24.如權(quán)利要求20所述的方法，其中x是0、1、2或3;和r2或r5之一是N02，且另一個是Br。25.如權(quán)利要求20所述的方法，其中112和R5是N(H)C(0)CH2-叔丁基。26.如權(quán)利要求20所述的方法，其中1113選自-COOH和-COCTNa+;且x是3。27.如權(quán)利要求20所述的方法，其中R13是COOH、COOEt、P03H2、N(H)CH3或S03H。28.如權(quán)利要求20所述的方法，其中112和RS都是N(H)C(0)CH2-叔丁基、N02、NH2或N(H)C(0)CH3，或者R2和R5之一是Br且另一個是N02。29.如權(quán)利要求20所述的方法，其中x是2或3。30.如權(quán)利要求18所述的方法，其中112和115是C(O)N(RS)R9，其中118和R9各自獨立選自-H、d-4垸基、苯基和芐基。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中W和R5是C(0)NH2。32.如權(quán)利要求30所述的方法，其中112和R5是C(O)N(H)-叔丁基。33.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述化合物選自4-(5,8-二氨基-l，3-二氧代-lH，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(9)、4-(5,8-二硝基-l，3-二氧代-lH，3H-苯并[de:異喹啉-2-基)-丁酸(10)、4-(5,8-雙乙酰氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(11)、4-(5-溴-8-硝基-l，3-二氧代-m,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(89)、3-(5,8-二硝基-l，3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙烷-卜磺酸(105)、3-(5，8-二氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙垸-l-磺酸(106)、3-(5,8-雙乙酰氨基-l,3-二氧代-lH，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙烷-l-磺酸(107)、4-(5,8-雙乙酰氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸乙酯(108)、4-[5,8-雙-(3,3-二甲基-丁酰氨基)-l，3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基]-丁酸(109)、4-(5,8-二硝基-1,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸乙酯(110)、4-(5，8-二氨基-l,3-二氧代-111，311-苯并[(16]異喹啉-2-基)-丁酸乙酯(111)、[3-(5,8-二硝基-1,3-二氧代-111,311-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙基]-膦酸(116)、[3-(5,8-二氨基-l,3-二氧代-lH，3H-苯并[de]異喹啉—2-基)-丙基]-膦酸(117)、[3-(5，8-雙乙酰氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙基]-膦酸(118)、3-(5,8-二硝基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙酸(119)、3-(5,8-二氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙酸(120)和3-(5,8-雙乙酰氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙酸(121)。34.如權(quán)利要求2的方法其中所述化合物具有式13，(13)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中1113選自氫原子、CV6-烷基、氨基、Q-6-烷氧基、-OH、鹵素、酸、氰基、d-6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3-6-環(huán)垸基、<:3.6-雜環(huán)烷基、CL6-垸基-酰胺、d-6-垸基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、d-6-烯、四唑基、S02-d-6-垸基、SCb-Cw-烷基、CL6-烷基-脲、6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、或氮雜環(huán)庚烷基；R3和R4獨立選自氫原子、鹵素、酸、CN、N02、C(0)N(R8)R9、N(R8)R9、CH2N(r8)r9和CH(CH3)N(r8)R9，其中R8和R9各自獨立選自-H和-(CM烷基)o-iG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCm院基、-SCm院基、芳基、-C(0)OC!-C6-烷基、-C(O)Cm院基-COOH、—C(0)C廣C4-烷基和"C(0)-芳基；或N(R8)119是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或x是1、2、3或4。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中R和W獨立選自鹵素、COOH、-NH2、CN、-冊2和-N(H)C(O)Cm。36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中R"選自-COOH、-COCTNa+、咪唑基、-S03H、-OS03H、-OH、嗎啉代、哌嗪基、-P03H、-P03Cw烷基和-N02;禾口x是2、3或4。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中R^選自-COOH和-COCTNa+;和x是3。38.如權(quán)利要求34所述的方法，其中R3和R4都是N02、NH2或COOH。39.如權(quán)利要求34所述的方法，其中x是3，且R"是COOH。40.如權(quán)利要求34所述的方法，其中W和114是C(0)N(RS)R9，其中118和R9各自獨立選自-H、Cm院基、苯基和芐基。41.如權(quán)利要求34所述的方法，其中113和114是C(0)NH2。42.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述化合物選自4-(6,7-二硝基-l,3-二氧代-lH，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(IOI)和4-(6,7-二氨基-l,3-二氧代-lH，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(102)。43.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式14，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中W選自氫原子、C"6-垸基、CL6-烷氧基和氨基，其中所述烷基、烷氧基和氨基可以用Cl6-院基、CL6-烷氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、Cb6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、<:3.6-環(huán)烷基、03.6-雜環(huán)烷基、CL6-烷基-酰胺、CL6-垸基-酯、O-d-6-烷基、S-d-6-垸基、d-6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、SOrCw-烷基、SOrd-6-烷基、d-6-垸基-脲、Q—6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚垸基進一步取代；和r2、r3、r4、r5、r"和r"各自獨立選自氫原子、C(0)N(r8)R9、N(r8)r9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9，其中R8和R9各自獨立選自-H和-(Cm院基)cmG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、-Cl、-F、-OCm院基、-SCm院基、芳基、-<:(0)0(31-(:6-烷基、-C(O)Cm院基-COOH、—C(0)C,-C4-烷基和-c(o)-芳基;或N(R8)119是吡咯基、四唑基、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或R13選自氫原子、Cl6-院基、氨基、d-6-垸氧基、-OH、鹵素、酸、氰基、d-6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、Cw-環(huán)烷基、C3-6-雜環(huán)烷基、Cw-垸基-酰胺、d-6-垸基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、d-6-烯、四唑基、S02-d-6-垸基、S03-d-6-烷基、C,—6-烷基-脲、CL6-烷基-硫脲、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、咪唑基和氮雜環(huán)庚垸基；和x是1、2、3或4。44.45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中R"選自-COOH、咪唑基、-S03H、-OS03H、-OH、嗎啉代、哌嗪基、-P03H、屮03(:|-4烷基和-N02;R2、R3、R4和R5各自獨立選自氫原子和NH2;R"禾nR"各自是氫，且x是2、3或4。46.如權(quán)利要求44所述的方法，其中R13選自一COOH禾口-COO"Na+;R2和R5各自獨立是-NH2和-H;R3、R4、R5、R^和RH各自是氫原子;且x是3。47.如權(quán)利要求43所述的方法，其中R1、R3、R4、R5、RW和R"各自是氫原子；且R2和R5各自獨立是-NH2或-H。48.如權(quán)利要求43所述的方法，其中C(0)N(R8)R9是C(O)N(H)-叔丁基。49.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述化合物是2,3-二氫-苯并[de]異喹啉-l-酮(31)。50.如權(quán)利要求43所述的方法，其中R1是(CH2)xR13,其中調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用的方法，包括使表達神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的細胞接觸有效量的式7A化合物、和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中R'3選自P03H2、OH、C(0)NH2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt、苯基和用COOH取代的苯基；R2和R3各自獨立選自C(O)Ph、CN、C(O)-N-嗎啉代、C(0)NH2、-H、OH、S03H、S(0)2N(CH3)2、S(0)2-N-嗎啉代、COOH、N02、Cl禾口Br;禾口x是1、2、3或4。51.如權(quán)利要求56所述的方法，其中x是l、2或3。52.如權(quán)利要求50所述的方法，其中W是-H和I^是C1、C(O)Ph或COOH。53.如權(quán)利要求50所述的方法，其中RS是-H和R2是C1、C(O)Ph或COOH。54.如權(quán)利要求50所述的方法，其中R"是COOH、COOEt、OH、用COOH取代的苯基、S03H或苯基。55.如權(quán)利要求50所述的方法，其中R2是-H且R3是CN、Br、S03H、N02或C1。56.如權(quán)利要求50所述的方法，其中W是-H且R3是S02N(CH3)2;或者R2是-H且R3是S02N-嗎啉代；或者R2是S02N-嗎啉代且R3是-H;或者R2是S02N(CH3)2且R3是-H。57.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述化合物選自4-(5-硝基-l,3-二氧代-111,311-苯并[(16]異喹啉-2-基)-丁酸鈉(62)、4-(1,3-二氧代-1&311-苯并[(16]異喹啉-2-基)-丁酸(69)、2-(3-羥基-丙基)-5-硝基-苯并[de]異喹啉-l,3-二酮(72)、4-(6-溴-1,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(73)、4-[4-(5-硝基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-苯基]-丁酸乙酯(76)、4-(l,3-二氧代-6-磺基-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(77)、3-(5-硝基-1,3-二氧代-1&311-苯并[(^]異喹啉-2-基)-丙烷-1-磺酸(83)、4-(6-硝基-l，3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(86)、[3-(5-硝基-U-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙基]-膦酸(87)、4-(6-苯甲?；?l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(99)、2-(3-羧基-丙基)-l,3-二氧代-2,3-二氫-111-苯并^]異喹啉-6-羧酸(100)、4-(6-氯-1,3-二氧代-111，311-苯并^]異喹啉-2-基)-丁酸(104)、4-(6-二甲基氨磺酰-l，3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(112)、4-[6-(嗎啉-4-磺酰基)-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基]-丁酸(113)、4-(5-二甲基氨磺酰-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(114)、4-[5-(嗎啉-4-磺?；?-l,3-二氧代-lH，3H-苯并[de]異喹啉-2-基]-丁酸(115)、3-(5-氰基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丙酸(126)、2-(3-羧基-丙基)-l,3-二氧代-2,3-二氫-111-苯并^司異喹啉-5-羧酸(128)、4-(6-氰基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(129)、4-[6-(嗎啉-4-羰基)-l，3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基]-丁酸(123)和4-(5-氰基-l，3-二氧代-lH，3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(124)。58.調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用的方法，包括使表達神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的細胞接觸有效量的式7B化合物、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(7B)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中R"選自苯基、咪唑基、嗎啉代、吡咯基、N(H)CH3和N(CH3)2;R2和R3各自獨立選自-H、OH、P03H、C(0)NH2、CN、S03H、N02、Br和C(O)嗎啉代；和x是1、2、3或4。59.如權(quán)利要求58的化合物，其中所述化合物選自5-硝基-2-(3-吡咯-l-基-丙基)-苯并[de]異喹啉-l,3-二酮(34)、2-(3-甲基氨基-丙基)-5-硝基-苯并[de]異喹啉-1,3-二酮(39)、2-芐基-5-硝基-苯并[de]異喹啉-l,3-二酮(44)、4-(6-硝基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基甲基)-苯甲酸(79)、2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5-硝基-苯并[de]異喹啉-l,3-二酮(94)和4-(5-硝基-l,3-二氧代-lH，3H-苯并[de]異喹啉-2-基甲基)-苯甲酸(98)。60.調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用的方法，包括使表達神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的細胞接觸有效量的式IOA化合物、和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中R13和R"各自獨立選自咪唑基、嗎啉代、N(CH3)、P03H2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt、苯基和用COOH取代的苯基；R2和R3各自獨立選自-H、OH、CN、S03H、S(0)2N(CH3)2、S(0)2嗎啉代、C(O)嗎啉代、N02、C(0)NH2、P03H和Br;禾口x是1、2、3或4。61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中1113和R"各自獨立選自咪唑基、嗎啉代、N(CH3)、P03H2、S03H、COOCH3、COOEt和用COOH取代的苯基；R2和R3各自獨立選自-h、oh、cn、so3h、s(0)2n(ch3)2、s(0)2嗎啉代、C(O)嗎啉代、N02、Br;且x是1、2、3或4。62.如權(quán)利要求60所述的方法，其中R13和R14是COOH，且x是2。63.調(diào)節(jié)祌經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用的方法，包括使表達神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的細胞接觸有效量的式10B化合物、(10A)和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中rb選自氫原子、c卜6-垸基、氨基、CL6-烷氧基、-oh、鹵素、酸、氰基、C卜6-烷基-氨磺酰、芳基、雜芳基、(33.6-環(huán)烷基、C3-6-雜環(huán)烷基、d-6-烷基-酰胺、CL6-烷基-酯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、C"6-烯、四唑基、S02-d-6-烷基、S03-CL6-烷基、CL6-烷基-脲、d-6-垸基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、或氮雜環(huán)庚烷基；R"和R"各自獨立選自H、CL6-烷基、咪唑基、嗎啉代、N(CH3)、P03H2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt、苯基和用COOH取代的苯基；r2和r3各自獨立逸自-h、oh、cn、so3h、s(0)2n(ch3)2、s(0)2嗎啉代、c(o)嗎啉代、N02、C(0)NH2、P03H和Br;禾口x和y各自獨立是O或1。64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中r13、1114和1115各自獨立選自咪哇基、嗎啉代、N(CH3)、P03H2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt和用COOH取代的苯基。65.調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用的方法，包括使表達神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的細胞接觸有效量的式iia化合物、和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；其中R13選自N(H)NH2、OH、咪唑基、嗎啉代、N(CH3)、P03H2、S03H、COOH、COOCH3、COOEt、苯基和用COOH取代的苯基；R2、R3和R"各自獨立選自-H、P03H、C(0)NH2、CN、OH、S03H、S(0)2N(CH3)2、S(0)2嗎啉代、N02、Br、NH2、S03H;禾口x是0、1、2、3或4。66.如權(quán)利要求60所述的方法，其中x是2，R'3是OH，R2是N02，且R3和R。是-H。67.如權(quán)利要求65所述的方法，其中x是0，R13是C(0)N(H)NH2，112和R15獨立地是S03H或N02,且R3是NH2。68.如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述化合物選自6-氨基-1,3-二氧代-2-氨基-脲基-2,3-二氫-lH-苯并[de]異喹啉-5,8-二磺酸-二鉀鹽(52)和2-(2-羥基-乙基氨基)-5-硝基-苯并[de]異喹啉-l,3-二酮(97)。69.如前述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中所述神經(jīng)營養(yǎng)蛋白是神經(jīng)生長因子和其前體。70.如前述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中所述神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體選自p75證和TrkA。71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體是p75NTR。72.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體是TrkA。73.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述化合物進一步調(diào)節(jié)NGF和/或proNGF與TrkA的相互作用。74.如前述權(quán)利要求的任一項所述的方法，其中所述方法被用于調(diào)節(jié)需要神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性調(diào)節(jié)的受試者中的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性。75.如權(quán)利要求74所述的方法，其中所述神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性與疼痛相關(guān)。76.如權(quán)利要求74所述的方法，其中所述神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性與炎性疾病相關(guān)。77.如權(quán)利要求74所述的方法，其中所述神經(jīng)營養(yǎng)蛋白介導的活性與神經(jīng)疾病相關(guān)。78.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述疼痛選自皮膚痛、軀體痛、內(nèi)臟痛和神經(jīng)性疼痛。79.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述疼痛是急性痛或慢性痛。80.如權(quán)利要求78所述的方法，其中所述皮膚痛與皮膚、皮下組織和相關(guān)器官的損傷、疾病或紊亂有關(guān)。81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述皮膚、皮下組織和相關(guān)器官的損傷、疾病或紊亂選自創(chuàng)傷、刀傷、撕裂、穿刺、燒傷、外科切口、濕疹、皮炎、牛皮癬、感染或急性炎。82.如權(quán)利要求78所述的方法，其中所述軀體痛與肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締系統(tǒng)的損傷、疾病或紊亂有關(guān)。83.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所述肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締系統(tǒng)的損傷、疾病或紊亂選自扭傷、骨折、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、濕疹和缺血性心臟病。84.如權(quán)利要求78所述的方法，其中所述內(nèi)臟與痛循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或泌尿生殖系統(tǒng)的的損傷、疾病或紊亂有關(guān)。85.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述循環(huán)系統(tǒng)的疾病或紊亂選自缺血性心臟病、心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、靜脈炎、間歇性跛行、靜脈曲張、和痔。86.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)的疾病或紊亂選自哮喘、呼吸道感染、慢性支氣管炎和氣腫。87.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述胃腸系統(tǒng)的疾病或紊亂選自胃炎、十二指腸炎、過敏性腸綜合征、結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍和憩室炎。88.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述泌尿生殖系統(tǒng)的疾病或紊亂選自膀胱炎、尿路感染、腎小球性腎炎、多囊腎病、腎結(jié)石和泌尿生殖系統(tǒng)的癌癥。89.如權(quán)利要求78所述的方法，其中所述軀體痛選自關(guān)節(jié)痛、肌痛、慢性腰背痛、假性肢痛、癌癥相關(guān)疼痛、牙痛、纖維肌痛、原發(fā)性疼痛病、慢性非特異性疼痛、術(shù)后疼痛、和牽引痛。90.如權(quán)利要求78所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛與神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病或紊亂有關(guān)。91.如權(quán)利要求90所述的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、疾病或紊亂選自神經(jīng)痛、神經(jīng)病、頭痛、慢性頭痛和脊髓損傷。92.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述炎性疾病選自肌肉骨骼和結(jié)締組織系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病。93.如權(quán)利要求92所述的方法，其中所述肌肉骨骼和結(jié)締組織系統(tǒng)的炎性疾病選自關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、皮炎和濕疹。94.如權(quán)利要求92所述的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)的炎性疾病選自哮喘、支氣管炎、鼻竇炎、咽炎、鼻炎和呼吸道感染。95.如權(quán)利要求92所述的方法，其中所述循環(huán)系統(tǒng)的炎性疾病選自血管炎、動脈粥樣硬化、靜脈炎、心炎和冠心病。96.如權(quán)利要求92所述的方法，其中所述胃腸系統(tǒng)的炎性疾病選自炎癥性腸病、漬瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、憩室炎、病毒感染、細菌感染、慢性肝炎、齦炎、口炎和胃炎。97.如權(quán)利要求92所述的方法，其中所述泌尿生殖系統(tǒng)的炎性疾病選自膀胱炎、多囊腎病、腎炎綜合征、尿路感染、胱氨酸病、前列腺炎、輸卵管炎、子宮內(nèi)膜組織異位和泌尿生殖系統(tǒng)的癌癥。98.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述神經(jīng)疾病選自精神分裂癥、雙相性精祌障礙、抑郁癥、阿耳茨海默病、癲癇、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風、腦缺血、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素退化、青光眼、心律失常、帶狀皰疹、亨廷頓舞蹈病、和帕金森病。99.在需要疼痛治療的受試者中治療疼痛的方法，包括向所述受試者施用有效量的選自式l、式3、式4、式6、式7、式ll、式13、式14、式7A、式7B、式10A、式10B和式11A的化合物，及其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物。100.如權(quán)利要求99所述的方法，其中所述疼痛選自皮膚痛、軀體痛、內(nèi)臟痛和神經(jīng)性疼痛。101.如權(quán)利要求99所述的方法，其中所述疼痛是急性痛或慢性痛。102.在需要治療的受試者中治療炎性疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的選自式l、式3、式4、式6、式7、式ll、式13、式14、式7A、式7B、式10A、式10B和式11A的化合物，或其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物。103.如權(quán)利要求102所述的方法，其中所述炎性疾病是肌肉骨骼和結(jié)締組織系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病。104.在需要治療的受試者中治療神經(jīng)疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的選自式l、式3、式4、式6、式7、式ll、式13、式14、式7A、式7B、式10A、式10B和式11A的化合物，或其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物。105.權(quán)利要求104所述的方法，其中所述神經(jīng)疾病選自精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、阿耳茨海默氏病、癲癇、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風、腦缺血、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素退化、青光眼、心律失常、亨廷頓舞蹈病和帕金森病。106.治療與需要治療的受試者的泌尿生殖系統(tǒng)和/或胃腸系統(tǒng)相關(guān)的疾病或紊亂的方法，包括向所述受試者施用有效量的選自式l、式3、式4、式6、式7、式11、式13、式14、式7A、式7B、式IOA、式10B和式11A的化合物，或其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物。107.如權(quán)利要求106所述的方法，其中所述胃腸系統(tǒng)的疾病或紊亂選自胃炎、十二指腸炎、過敏性腸綜合征、結(jié)腸炎、克羅恩病、潰瘍和憩室炎。108.如權(quán)利要求106所述的方法，其中所述泌尿生殖系統(tǒng)的疾病或紊亂選自膀胱炎、尿路感染、腎小球性腎炎、多囊腎病、腎結(jié)石和泌尿生殖系統(tǒng)的癌癥。109.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，包括向所述受試者施用另外的治療劑。110.如權(quán)利要求109所述的方法，其中所述另外的治療劑選自鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、麻醉劑、皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)痙藥、抗抑郁藥、止惡心藥、抗精神病藥、心血管藥和癌癥治療劑。111.式3的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>和其可藥用鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物；R'選自氫原子、CL6-烷基、CL6-烷氧基或氨基，其中所述烷基、烷氧基或氨基可以用CL6-烷基、CL6-烷氧基、氨基、鹵素、羥基、酸、氰基、d-6-垸基-氨磺酰、芳基、雜芳基、C3—6-環(huán)烷基、<:3.6-雜環(huán)烷基、d-6-烷基-酰胺、d-6-烷基-酯、O-Cl6-烷基、S-Cl6-焼基、C,-6-烯、呋喃基、噻吩基、噻唑基、硝基、四唑基、SCVd-s-烷基、S03-Cl6-焼基、CL6-烷基-脲、d-6-院基-硫脲、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基或氮雜環(huán)庚垸基進一步取代；R2、R3、R4、R5、111()和R"各自獨立選自氫原子、C(0)N(R8)R9、N(R8)R9、CH2N(R8)R9和CH(CH3)N(R8)R9,其中R8和R9各自獨立選自H和一(Cm院基)(mG，其中G選自-COOH、-H、-P03H、-S03H、-Br、陽C1、-F、-OCm院基、-SCm焼基、芳基、-C(0)OQ-C6-垸基、-C(O)CM垸基-COOH、-C(0)d-C4-烷基和-C(O)-芳基;或N(R8)R9是吡咯基、四唑基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、二甲基吡咯基、咪唑基、嗎啉代或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>前提是R2、R3、R4、R5、R^和R"的至少一個不是-H，以及m和n各自獨立地是0或l。112.化合物4-(5,8-雙乙酰氨基-l,3-二氧代-lH,3H-苯并[de]異喹啉-2-基)-丁酸(11)。全文摘要本發(fā)明公開了調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子和其前體與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的相互作用以及治療由該相互作用介導的疾病病癥如疼痛、炎性疾病和神經(jīng)疾病的化合物及其可藥用組合物。還公開了使用本發(fā)明的化合物和組合物的方法，包括給藥方法。所述化合物具有右式(1)的結(jié)構(gòu)式，其中m和n各自獨立是0或1，且在n和y不同時為0的前提下，x和y各自獨立是0或1，取代基R¹-R⁵、R¹⁰和R¹¹在式(I)中進一步定義。文檔編號A61P25/00GK101304973SQ200680041723公開日2008年11月12日申請日期2006年9月14日優(yōu)先權(quán)日2005年9月15日發(fā)明者D·S·奧爾德,K·巴賓斯基,N·吉爾,R·沃拉,X·崔申請人:佩因賽普托藥物公司