專利名稱：：丙烯酸類聚合物基粘合劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及丙烯酸類聚合物和粘合劑組合物及其最終用途。具體而言，理想地適于皮膚接觸應用的粘合劑。
背景技術：
：壓敏粘合劑(Pressure-sensitiveadhesive,PSA)組合物被用于壓敏粘合帶，所述粘合帶包括背襯和PSA組合物。PSA組合物得到廣泛應用的一個領域是醫療領域(medicalsegment),例如各種帶、繃帶和藥物遞送裝置。在許多這樣的應用中，如皮膚膏的例子，在PSA組合物和患者皮膚之間有直接的接觸。用于皮膚應用的粘合劑在室溫下具有持久的粘性，將粘合的制品用溫和的壓力維持在皮膚上，并且應當易被除去，而不會造成疼痛或者沉積粘合劑殘留。在醫療應用中，由于必需避免皮膚刺激和過敏反應，所以對PSA組合物的要求特別嚴格。而且，當天氣炎熱或者在引流傷口的環境下，這樣的粘合劑需要在排汗期間良好地粘合到人的皮膚上。相對于其它給藥途徑，藥物通過真皮——即皮膚——的持續控釋提供了許多優點。經皮給藥是其它給藥方法的舒適、方便和無創的替代方式，所述其它給藥方式例如在固定的時間間隔口服或者通過皮下注射攝取藥物。經皮給藥系統不僅允許以持續釋放的方式可控地釋放藥品，而且減少了副作用如胃腸刺激，避免了肝的首過滅活、胃腸道的不良或者不穩定的吸收以及通過胃腸液的滅活。經皮給藥也使得高度控制任何特定藥品的血液濃度成為可能。這些優點增強了患者依從性和提高了藥物的安全性和功效。在經皮給藥系統中，藥物從含有壓敏粘合劑的、應用于皮膚的貼劑遞送。持續經皮給藥裝置的已知優點已經促進了用于施用各種藥物的經皮給藥系統的發展。盡管用于皮膚施用的丙烯酸類粘合劑是已知的，但是在本領域中對于可用于醫療應用中的PSA存在不斷的需求和持續的需要。本發明致力于本領域的這種需要。發明概述本發明提供了聚合物和粘合劑組合物，其能夠被配制以用于包括經皮給藥系統在內的醫療應用中。本發明的一個方面涉及聚合物，其包括大約50wt。/。以下的功能性單體組分和大約40wt%以上的低Tg丙烯酸烷基酯組分，其中所述聚合物包括大約3wt。/。以上的非伯羥基功能性單體。本發明的另一個方面涉及包括所述聚合物的組合物，其包括用于醫療應用中的壓敏粘合劑。所述粘合劑可以用于制造制品，如粘著地粘附到皮膚上的膏、繃帶和帶。所述粘合劑被持久地粘著到所述制品的至少一個底材上，并且可去除地或者可剝離地粘附到皮膚上。所述粘合劑組合物包括丙烯酸類聚合物，所述丙烯酸類聚合物包括大約50wt%以下的功能性單體組分和大約40wt。/。以上的低Tg丙烯酸垸基酯組分，其中所述聚合物包括大約3wt°/。以上的仲羥基功能性單體。在一個優選的實施方式中，所述粘合劑包括含有丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺、.丙烯酸羥丙酯和丙烯酸的丙烯酸類聚合物。所述粘合劑組合物可以進一步包括增粘劑、增塑劑、滲透促進劑和/或治療劑。盡管具有生理上的活性，但所述治療劑可以具有或可以不具有藥學上的活性。本發明的又一個方面提供了可以粘著地粘附到皮膚上的制品，如膏、繃帶和帶。所述制品包括背材，所述背材含有被涂到其至少一個表面的粘合劑。在一個實施方式中，所述制品包括壓敏粘合劑和治療劑。在優選的實施方式中，所述粘合劑充當生理活性劑的載體。本發明的另一個方面涉及向患者施用治療劑的方法，其包括向患者的體表施用包括背材的制品，所述背材含有被涂到其至少一個表面的壓敏粘合劑和生理活性劑。在一個實施方式中，所述制品包括其中摻入待遞送藥物的粘合層、遠側背襯層和近側剝離層。發明詳述除非另外特別說明，重量百分比指干重百分比。本發明的丙烯酸類聚合物包括至少一種非伯羥基功能性單體組分和低Tg丙烯酸垸基酯單體組分。己經發現包括大約3wt。/。以上的仲羥基功能性單體和低Tg丙烯酸烷基酯單體組分的聚合物尤其良好地適合用于粘合劑組合物，通過將粘合劑或者粘合劑組合物應用于基層材料如紙、布或者塑料膜，所述粘合劑組合物可以用于生產粘合產品，如，例如粘合帶和粘合片。優選的聚合物包括丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸羥丙酯和丙烯酸。所述丙烯酸類聚合物將包含一個或者多個非伯羥基單體，其包括仲和/或叔羥基功能性單體。例子包括丙烯酸羥丙酯和甲基丙烯酸羥丙酯。本發明的聚合物包括大約3wt。/。以上，優選地大約5wt。/。以上，更典型地大約15wt。/。以上的非伯羥基功能性單體。可以使用可達大約40wt%的量。這樣的單體可從BASF和DowChemicalCompany商業獲得。商業來源的非伯功能性(non-primaryfunctionalmonomer)單體將典型地含有少量的伯功能性單體，通常為5%以下，更典型地在2%以下。如果期望的話，可以使用其它的羧基和/或羥基功能性單體，包括伯功能性單體。有用的羧酸優選地含有大約3到大約6個碳原子，并且其中包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、丙烯酸-P-羧乙酯等。丙烯酸、甲基丙烯酸和它們的混合物是特別優選的。羥基功能性單體的例子包括丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥丙酯。這樣的羥基和/或羧基功能性單體一般以基于丙烯酸類聚合物的總單體重量可達大約25wt%、更典型地大約5到大約10wt%的量使用。所述丙烯酸類聚合物也將包括至少一種低玻璃化轉變溫度(Tg)丙烯酸烷基酯單體。低Tg單體是那些具有大約0。C以下的均聚物Tg的單體。可以被用于實施本發明的優選的丙烯酸烷基酯在其垸基中具有可達大約18個碳原子，優選地，在其烷基中具有大約4到大約10個碳原子。本發明中使用的丙烯酸烷基酯包括丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二酯、它們的異構體以及它們的組合。特別優選丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和/或丙烯酸異辛酯，最優選丙烯酸2-乙基己酯。低Tg丙烯酸類單體以基于所述丙烯酸類聚合物總單體重量的大約40wt。/。以上的量、更優選以大約55到65wt。/。的量存在。粘合劑也可以期望地含有含氮化合物，特別是N取代的丙烯酰胺或者甲基丙烯酰胺。例子包括N-乙烯吡咯烷酮、N-乙烯己內酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺(叔辛基丙烯酰胺)、二甲基丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺(叔丁基丙烯酰胺)和N-異丙基丙烯酰胺(異丙基丙烯酰胺)。丙烯酸類聚合物可以任選地進一步包括其它熟知的共聚單體，所述共聚單體包括具有高玻璃化轉變溫度(即Tg大于大約O'C)的單體。非限定性的例子包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸異丁酯和/或乙酸乙烯酯。可以使用其它共聚單體來改變丙烯酸類聚合物的Tg。這樣的共聚單體包括N-乙烯吡咯烷酮、N-乙烯己內酰胺、N-垸對甲基)丙烯酰胺如叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸氰基乙酯、雙丙酮丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸縮水甘油酯和烯丙基縮水甘油醚。本發明的粘合劑組合物可以任選地包括其它的單體如乙酸乙烯酯和苯乙烯、甲基丙烯酸烷基酯如甲基丙烯酸甲酯和二甲基丙烯酸垸基酯。本發明的粘合劑也可以包括摻和的聚合物，其中所述丙烯酸類聚合物與其它類型的聚合物摻和并進一步包括它們，所述其它類型的聚合物包括硅氧烷聚合物和橡膠聚合物，所述硅氧烷聚合物例如聚二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅醚，所述橡膠聚合物例如聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在特別優選的實施方式中，所述丙烯酸類聚合物包括大約55到大約65wt%的丙烯酸丁酯、大約5到大約15wt%的叔辛基丙烯酰胺、大約20到大約30wt%的丙烯酸羥丙酯和大約5到大約10wt%的丙烯酸。一個實施方式包括大約59wt。/。的丙烯酸丁酯、大約9.5wt。/。的叔辛基丙烯酰胺、大約25.5wt%的丙烯酸羥丙酯和大約6wt%的丙烯酸。盡管在實施例中描述了具體的聚合方法，但是本發明的聚合物可以通過本領域普通技術人員熟悉的常規聚合方法制備。這些方法包括但不限于溶液聚合、懸浮聚合、本體聚合(bulkpolymerization)和乳液聚合。在本發明的的實施中，使用本領域己知的常規方法聚合后，減少殘余單體含量，或者除去或降低溶劑的水平和/或其它揮發物也可能是有利的。粘合劑可以以有機溶液、水分散體或者熔體進行施用。如此處所用，術語"壓敏粘合劑"指施加輕度壓力而即刻粘合至大多數基材并持久保持粘性的粘彈性物質。如果聚合物本身具有壓敏粘合劑的性質或者通過與增粘劑、增塑劑或者其它添加劑混合作為壓敏粘合劑發揮功能，它就是此處所使用的術語的含義內的壓敏粘合劑。合適的增粘劑是本領域已知的，包括(l)脂族烴；(2)混合的脂族烴和芳族烴；(3諾族烴；(勺取代的芳族烴；(5)氫化酯；(6)多路；(7)礦物油；(8)木材樹脂或木松香以及它們的氫化形式。增粘劑的水平一般為基于總粘合劑組合物重量的大約1wt。/。到大約30wt%。本發明的組合物可以包括本領域普通技術人員已知的其它添加劑。這些添加劑可以包括但不限于顏料、填料、熒光添加劑、流平添加劑、濕潤劑、表面活性劑、防沫劑、流變改性劑、滲透促進劑、穩定劑和抗氧化劑。抗氧化劑通常單獨或者結合加入，以防止在制備和使用粘合劑組合物的過程中成分被降解，和確保長期的熱穩定性。一般按重量計多達大約1%的一種或多種抗氧化劑被包括在粘合劑組合物中。通常，按重量計大約0.1%到大約0.5%。盡管本發明的壓敏粘合劑可以被用于任意多的應用中，例如，標簽，但所述粘合劑尤其良好地適合用于醫療應用中。所述壓敏粘合劑在制造制品如造口封口、粘合帶和繃帶、傷口引流粘合封口、創傷敷料中發現用途，所述制品作為用于其它產品和類似物的粘附體，其粘著至人皮膚并且即使在潮濕的環境中仍保持粘合。本發明的粘合劑尤其良好地適合用于經皮應用。本發明的壓敏粘合劑可以被包含在經皮給藥裝置中，所述經皮給藥裝置被設計以將治療有效量的產品遞送到患者的皮膚，例如，以治療皮膚刺激或者將治療有效量的藥物遞送穿過患者皮膚。術語經皮指將皮膚用作局部應用給藥或者診斷步驟諸如血液化學監測(monitoringofbloodchemistry)的入口。該局部施用的藥物進入和/或穿過皮膚。因此，"經皮"被廣泛地用以指藥物的局部施用，所述藥物在局部——即在皮膚的表面或者皮膚內——發揮作用，例如，如用于治療痤瘡的瑕疵貼劑(blemishpatch),以及指藥物的局部應用，所述藥物通過擴散穿過皮膚并進入血流而全身地起作用。本發明的經皮給藥裝置包括其中包含待遞送藥物的載體(如液體、凝膠或者固體基質，或者壓敏粘合劑)、遠側背襯層和近側剝離層。當患者將剝離襯墊從粘合劑上剝離并應用所述貼劑時，藥物分配進入角質層(外部皮膚層)并滲透通過表皮和真皮。本發明的壓敏皮膚接觸粘合劑可以被用作經皮貼劑的載體接觸粘合劑或者覆蓋接觸粘合劑，并且是非刺激性的，易于應用，并易于除去。術語"藥物"在此應最廣義地被理解為旨在產生一些治療益處的任何物質。所述物質可以是或者可以不是藥學上活性的，但是從其對人體具有作用的意義上說，將會是"生物活性"的。所述物質可以被用于治療或者改變病癥.，所述病癥可以是或者可以不是病理性的，即疾病狀態。"藥物"、"生物活性劑"、"制劑"、"藥劑"、"治療劑"、"生理劑"和"藥物制劑"在本文中可互換使用，并包括用于診斷、治愈、緩和、阻止、治療或者預防病癥或者疾病狀態或者影響身體的結構和功能的物質。發揮諸如軟化和濕潤作用的皮膚健康劑(skinwellnessagent)也包括在該術語中。術語"治療"被廣義地使用，以包括預防、改變、治愈和控制疾病。藥物以治療有效量即，對在本發明的制劑將被施用的疾病治療中產生期望的治療結果有效的量，存在于本發明的給藥裝置中。藥物的有效量表示在特定的時間期間內提供所選擇的效果的無毒性但足夠的藥物量。構成治療有效量的量根據裝置中包含的具體藥物、待治療的病癥、與所選藥物同時給藥的任何藥物、期望的治療持續時間、放置裝置的皮膚表面積和給藥裝置的其它組分而變化。本領域技術人員容易確定這樣的量。本發明的給藥系統，除了藥物外，也可以有益地含有有效量的滲透促進劑。有效量的滲透促進劑表示這樣的量，其提供膜滲透性、給藥速率和藥物量的經選擇的增加。本發明的裝置被放在皮膚上并使之維持足以實現或維持目標療效的時間。本領域的普通技術人員通過考慮本發明裝置的通量率和所治療的病癥，能夠選擇構成足夠時間的一段時間。本發明的經皮給藥裝置能夠以制品的形式如帶、貼劑、片、敷料或者本領域普通技術人員所知的任何其它形式進行制造。該劑量系統可以以任何期望的單位形式生產。環形是方便的，因為它不含有可能容易從皮膚脫離的角。除了具有不同的形狀外，所產生的劑量單位可以為不同的尺寸。根據貼劑的設計和待治療的病癥(例如，控制生育、疼痛控制、高血壓、戒煙、皮膚疾病)，貼劑在皮膚上將保留多達1小時或以上，多達大約一周。在優選的實施方式中，貼劑被設計為在應用位點處保留于皮膚上大約24小時，并每天更換。優選地，貼劑放置于與以前使用的貼劑位置不同的皮膚上。術語"患者"在本文被用于包括動物，即人和非人類動物，非人類動物包括伴侶動物如狗、貓和馬和家畜如牛和豬。農業和園藝應用也被考慮在內。可被包括在本發明的載體之內的藥物包括當施用于皮膚時能夠具有局部或者全身作用的物質。非限定性的例子包括煙堿、睪酮、雌二醇、水楊酸、維生素E和硝酸甘油。使用本發明的經皮給藥裝置，也可以方便地應用獸藥以及農藥和園藝藥。可以理解，在獸藥和園藝應用中的經皮給藥比在食品/灌溉水中的施用更精確地定劑量和浪費更小。本發明的給藥裝置可以通過使用常規的方法將合適的載體涂到背襯上進行制備。例如，基質裝置可以如下進行制造通過將溶劑中的粘合劑溶液與藥品和任何賦形劑混合形成均相溶液或懸浮液而制成涂層制劑；用公知的刮刀或刮條或擠出模具涂布法將所述制劑涂敷到基材(背襯或者剝離襯墊)；干燥涂布的基材以除去溶劑；和將暴露面層壓到剝離襯墊或者背襯。本發明在以下實施例中被進一步描述，它們被包括在內是為了舉例說明的目的，不意圖以任何方式限定本發明的范圍。實施例實施例1表1列出了代表本發明的四個樣品。實施例2詳述了如何制備樣品2中的聚合物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2制備含有58.51g丙烯酸丁酯、25.21g丙烯酸2-羥丙酯、9.37g叔辛基丙烯酰胺、5.94g丙烯酸、132.0g乙酸乙酯(溶劑)和0.17g2，2'-偶氮二異丁腈(AIBN)(聚合引發劑)的初始進料，并裝入配有不銹鋼攪拌子、溫度計、冷凝器、水浴和慢滴液漏斗的2L4頸圓底燒瓶。將初始進料攪拌加熱至回流。在回流開始的第15分鐘，在3個小時的期間內同時和均勻地加入含有136.22g丙烯酸丁酯、58.97g丙烯酸2-羥丙酯、21.98g叔辛基丙烯酰胺、13.86g丙烯酸和165.0g乙酸乙酯的單體混合物。同樣，在開始回流的第15分鐘，在4小時的期間內同時和均勻地加入51.15g乙酸乙酯和1.98gAIBN。在加料結束時，使燒瓶內含物保持回流1小時。在開始回流的第315分鐘，在2個小時的期間內加入49.50g乙酸乙酯。在加料結束時，使燒瓶內含物保持回流1小時。在保持期結束時，將內含物冷卻到室溫并放出溶液聚合物。權利要求1.丙烯酸類聚合物，其包括大約50wt％以下的功能性單體組分和大約40wt％以上的低Tg丙烯酸烷基酯組分，其中所述聚合物包括大約3wt％以上的仲羥基功能性單體。2.權利要求1所述的聚合物，基功能性單體。3.權利要求2所述的聚合物，酸羥丙酯。4.權利要求3所述的聚合物，胺、丙烯酸羥乙酯和丙烯酸。進一步包括含氮的單體組分和/或羧其包括丙烯酸羥丙酯和/或甲基丙烯其包括丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰5.權利要求4所述的聚合物，其包括大約55到大約65wtQ/。的丙烯酸丁酯、大約5到大約15wt%的叔辛基丙烯酰胺、大約20到大約30wt%的丙烯酸羥丙酯和大約5到大約10wt%的丙烯酸。6.權利要求5所述的聚合物，其包括大約59wtM的丙烯酸丁酯、大約9.5wt%的叔辛基丙烯酰胺、大約25.5wt%丙烯酸羥丙酯和大約6wt。/。丙烯酸。7.包含丙烯酸類聚合物的壓敏粘合劑組合物，其中所述丙烯酸類聚合物包括大約50wt%以下的功能性單體組分和大約40wt%以上的低Tg丙烯酸烷基酯組分，并且其中所述聚合物包括大約3wt%以上的仲羥基功能性單體。8.權利要求7所述的粘合劑，其中所述丙烯酸類聚合物包括丙烯酸羥丙酯和/或甲基丙烯酸羥丙酯。9.權利要求8所述的粘合劑，其中所述丙烯酸類聚合物也包括含氮的單體和/或羧基功能性單體。10.權利要求9所述的粘合劑，其中所述丙烯酸垸基酯單體組分包括丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和/或丙烯酸異辛酯。11.權利要求10所述的粘合劑，其包括N-取代的丙烯酰胺。12.權利要求11所述的粘合劑，其中所述N-取代的丙烯酰胺是叔辛基丙烯酰胺。13.權利要求12所述的粘合劑，其中所述丙烯酸類聚合物包括丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸羥丙酯和丙烯酸。14.權利要求13所述的粘合劑，其中所述丙烯酸類聚合物包括大約55到大約65wt%的丙烯酸丁酯、大約5到大約15wt%的叔辛基丙烯酰胺、大約20到大約30wtn/。的丙烯酸羥丙酯和大約5到大約10wt%的丙烯酸。15.權利要求14所述的粘合劑，進一步包括增塑劑、增粘劑、滲透促進劑、治療劑或者它們的組合。16.制品，其包括權利要求7所述的粘合劑。17.權利要求16所述的制品，其粘著地粘附到皮膚。18.權利要求16所述的制品，其是帶、膏或者繃帶。19.權利要求16所述的制品，其中所述粘合劑包含丙烯酸類聚合物，所述丙烯酸類聚合物包括丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸羥丙酯和丙烯酸。20.權利要求]9所述的制品，其中所述粘合劑進一步包括增塑劑、增粘劑、滲透促進劑、治療劑或者它們的組合(全文摘要包括非伯羥基功能性單體和低Tg丙烯酸烷基酯單體的丙烯酸類聚合物可用于在皮膚接觸應用中發現用途的粘合劑組合物。文檔編號A61L15/58GK101291963SQ200680039428公開日2008年10月22日申請日期2006年9月22日優先權日2005年9月23日發明者A·盧恰諾,E·J·高曼,E·N·西爾佛伯格,J·奧代,J·溫,P·B·福爾曼申請人:國家淀粉及化學投資控股公司