哌嗪化合物的葡萄糖醛酸鹽的制作方法

專利名稱：：哌嗪化合物的葡萄糖醛酸鹽的制作方法派溱化合物的葡萄糖醛酸鹽相關申請案的交叉參照本發明請求美國臨時專利申請案第60/716，167號，申請日2005年9月12日的優先權，該案全文以引用方式并入此處。發明領域本發明提供可用作為一種或多種GPCR調控劑的鹽形式及其組合物。
背景技術：
：G蛋白偶合受體(GPCR)家族屬于最大已知基因家族，占人基因組的大于1%，且涵蓋廣泛的生物功能(包括各種自體分泌、外分泌和內分泌程序)的范圍。GPCR超家族也是制藥工業領域最廣泛探勘用來發展治療化合物的基因家族。GPCR被分類成視紫質樣GPCR、腸促胰液肽樣GPCR、cAMP受體、真菌配對信息素受體和促代謝谷氨酸鹽受體家族。視紫質樣GPCR本身表示分布廣泛的蛋白質家族，包括激素、神經傳遞物質和光受體，全部都通過與鳥嘌呤核苷酸結合(G)蛋白來轉導胞外信號。雖然視紫質樣GPCR的活化配體于結構及特性上有廣泛變化，但視紫質樣GPCR的氨基酸序列極為類似，相信具有包含7個穿膜(TM)跨越的a-螺旋的共同結構架構，偶合至細胞內部的G蛋白，于激動劑結合時由受體解離，引發或抑制二次信使通信機制。參考Lander等人，自然409:860(2001);基礎及臨床藥理學，第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc.(2001)。視紫質樣GPCR家族包括數類受體，受體分布于全部中樞神經體系(CNS)及多個周邊位置，且涉及多種CNS病癥及神經精神病癥。這樣的受體包括多巴胺("D")受體，血清素(5-羥基色胺，"5HT")受體的7個主要亞型中的6者(5HTl2及"7受體亞型為GPCR，而5HL受體亞型為配體門控Na7K+離子通道)。于脊稚動物中樞神經體系中的多巴胺神經元涉及運動的開始與執行、情緒穩定的維持和腦垂體功能的調節。結合至D受體的胞外結合溝的多巴胺，活化G蛋白，Di及Ds受體亞型(樣")連結至興奮性G-蛋白，而受體亞型2-4("D廣樣")是連結至抑制性G-蛋白。D2-樣受體出現于腦部及平滑肌及突觸前神經末梢，D2-樣受體當由激動劑結合時，對神經傳遞具有抑制功效。特別D2受體豐富且廣泛分布于紋狀體、腦邊緣系、丘腦、下丘腦及腦垂體腺。與D2受體結合的拮抗劑可抑制激動劑的結合，因而可阻止下游通信機制受到抑制。D2受體的拮抗劑可用于治療精神病(例如精神分裂、躁癥、憂郁癥及躁郁癥)，且顯示在攻擊行為或躁動不安中使用于短期鎮定(例如安米蘇派(amisulpride)、可羅贊平(clozapine)、哈羅派瑞朵(haloperidol)、尼莫那普(nemonapride)、皮莫在(pimozide)、瑞莫西普(remoxipride)、史派隆(spiperone)、蘇普萊(sulpiride))，可用于治療藥物成癮；而D2受體的激動劑可用于治療帕金森氏病，抑制因腦垂體腺腫瘤造成催乳激素的分泌(例如阿樸嗎啡、布莫可丁(bromocriptine),二氬麥角胺、皮瑞布迪(piribedil)、奎皮洛(quinpirole))，以及用于治療多動腿綜合征(RLS);例如帕米皮左(pramipexole)、羅皮尼洛(ropinirole))。例如基礎及臨床藥理學第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc.(2001);Pharmacology,第4版，Rang等人，英國愛丁堡HarcourtPublishersLtd.(2001);Sedvall等人，TheLancet,346:743-749,(1995);Hietala，TheLancet,346:1130-1131(1995);Kemppainen等人EurJNeurosci.，18:149-154(2003)。5-鞋基色胺廣泛存在于植物及動物中。5-羥基色胺是CNS和腸道的重要神經傳遞物質及局部激素，涉及寬廣多種生理路徑及病理生理路徑。5-羥基色胺結合至5HT受體的胞外結構，活化G蛋白，5HL受體亞型已知聯結至抑制性G-蛋白，而亞型2、4、6及7已知聯結至興奮性G-蛋白。其中已知5HL受體亞型(至少已知亞型5)基本出現于腦部及大腦血管，其于該處媒介神經抑制作用及血管縮窄作用。于受體的特定激動劑可用于偏頭痛的治療(例如蘇瑪萃坦(sumatriptan))，以及用于緊張/焦慮的治療(例如巴斯皮隆(buspirone))，而拮抗劑則推薦用于治療精神病(例如史皮普隆(spiperone)、美西歐席平(methiothepin))。此外，5H^受體亞型的調節涉及藥物成癮、阿爾茨海默病、帕金森氏病、憂郁癥、嘔吐及飲食障礙。5HT2受體亞型(至少已知有3種)出現于整個CNS以及多個周邊位置，于該處產生興奮性神經元功效及平滑肌功效。5HL受體拮抗劑應用于偏頭痛的治療(例如美西色蓋(methisergide))，且顯示可用于治療硬皮病及雷諾現象(例如基坦色林(ketanserin))。5耵3受體已知主要是出現于周邊神經體系，5HT3拮抗劑用作為止吐劑(例如歐丹色壯(ondansetron)、左皮色壯(tropisetron))。5HT4受體出現于腦部及心臟、膀胱及胃腸道(GI)。于胃腸道內部，5HT4受體造成神經元的興奮，且媒介5HT對刺激蠕動的作用。特定5HT4受體拮抗劑可用于治療胃腸道病癥(例如美妥可帕米(metoclopramide))。5HT受體亞型5(至少已知5種)、6及、7也出現于CNS，且為小分子藥物的可能的標靶。特別，5HT7受體亞型涉及憂郁癥、精神病、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、偏頭痛、緊張/焦慮、飲食障礙及嘔吐。參考Basicandclinicalpharmacology,第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc.(2001);Pharmacology,第4版，Rang等人，英國愛丁堡，HarcourtPublishers"d.(2001);Kleven等人，EuropeanJournalofPharmacology,281:219-228(1995);U.S.Pat.No.5,162,375;Leone等人，NeuroReport,9:2605-2608(1998);U.S.Pat.No.4，771，053;W001/52855;DeVry等人，EuropeanJournalofPharmacology,357:1-8(1998);Wolff等人，EuropeanJournalofPharmacology,340:217-220(1997);Alfieri等人，BritishJournalofCancer,72:1013-1015(1995);Wolff等人，PharmacologyBiochemistryandBehavior,52:571-575(1995);Lucot.EuropeanJournalofPharmacology，253:53-60(1997);U.S.Pat.No.5，824，680;U.S.Pat.No.4，687，772'，Rasmussen等人，AnnualReportsinMedicinalChemistry,30:1-9(1995);WO00/16777;U.S.Pat.No.4，438，119;Millan，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,295:853-861(2000);WO93/04681;Miyamoto等人，CurrentOpionionInCpnsInvestigationalDrugs,2:25(2000);Hagger等人，Biol.Psychiatry,34:702(1993);Sharma等人，J.Clin.Psychopharmacol.,18:128(1998);Lee等人，J.Clin.Psychiatry,55:82(1994);Fujii等人，J.NeuropsychiatryCIin.Neurosci.，9:240(1997);Mason等人，Eur.J.Pharmacol"221:397(1992);Newman-Tancredi等人，Neuropharmacology,35:119(1996);Sumiyoshi等人，J.Clin.Pharmacol.,20:386(2000);Carli等人，Eur.J.Neurosci.，10:221(1998);Meneses等人，Neurobiol.Learn.Mem.，71:207(1999);以及Gleimon等人，NeuroscienceandBehavioralReviews14:3547(1990)。5HT于神經突觸的作用是借助跨突觸前膜的NaVr-媒介的再吸收而結束作用。5HT再吸收抑制劑是用于治療憂郁癥、緊張/焦慮、恐慌癥、強迫癥、飲食障礙及社交恐懼癥(例如西酞普蘭(citalopram)、氯丙咪噢(clomipramine)、氟西汀(fluoxetine)、氟甲沙明(fluvoxamine)、丐l達曲林(indatraline)、齊美利定(zimelidine))，且可用于治療偏頭痛、精神病、阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓病、藥物成癮、飲食障礙、硬皮病和雷諾現象、與蠕動調節相關的胃腸道病癥、和/或嘔吐。參考基礎及臨床pharmacology,第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc.(2001);Pharmacology,第4版，Rang等人，英國愛丁堡HarcourtPublishersLtd.(2001);Masson等人，Pharm.Rev.51:439(1999);此外于前述各段的參考文獻。如此，期望提供可以適宜施用給有需要治療前述各個病癥的患者的適當形式來提供調節GPCR的化合物。特別也期望這樣的化合物具有諸如良好溶解度、安定性及容易調配等額外特性。發明概要今日出乎意外地發現本發明的新穎鹽形式及其組合物可用作為一種或多種GPCR的調節劑及具有用作為GPCR調節劑的期望特性。一般而言，這種鹽形式及其藥學上可接受的組合物可用于治療或減輕多種疾病或病癥的嚴重程度，該等疾病或病癥包括但非限于帕金森氏病、精神病(例如精神分裂、躁癥、精神病郁癥和躁郁癥)、憂郁癥、緊張/焦慮、阿爾茨海默病、亨廷頓病、恐慌癥、強迫癥、飲食障礙、藥物成癮、社交恐懼癥、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病和雷諾現象、嘔吐、與蠕動調節相關的胃腸道病癥、多動腿綜合征(RLS)和因腦垂體腺腫瘤造成的催乳激素分泌。附圖簡介圖1顯示化合物2型I的X光粉末衍射圖樣。圖2顯示化合物2的^NMR光語。圖3顯示化合物2的13CNMR光鐠。圖4顯示化合物1的^麗R光譜，圖5顯示化合物2型I的X光粉末衍射圖樣。圖6顯示化合物2型I的DSC圖樣。圖7顯示非晶形化合物2的X光粉末衍射圖樣。圖8顯示非晶形化合物2的DSC圖樣。圖9顯示化合物2水合物I的X光粉末衍射圖樣。圖10顯示化合物2水合物I的DSC圖樣。圖11顯示化合物2水合物II的X光粉末衍射圖樣。圖12顯示化合物2的水合物I(頂部掃描)及水合物II(底部掃描)的DSC圖樣。圖13顯示化合物2的甲醇合物的X光粉末衍射圖樣。圖14顯示化合物2的乙醇合物I的X光粉末衍射圖樣。圖15顯示化合物2的乙醇合物II的X光粉末衍射圖樣。圖16顯示化合物2的乙醇合物II的DSC圖樣。圖17顯示化合物2的異丙醇合物I(+DMF)的X光粉末衍射圖樣。圖18顯示化合物2的異丙醇合物I(+DMF)的DSC圖樣。圖19顯示化合物2的異丙醇合物II的X光粉末衍射圖樣。圖20顯示化合物2的異丙醇合物II的DSC圖樣。圖21顯示化合物2的丙酮合物的X光粉末衍射圖樣。
發明內容本發明的某些實施形式的大致說明國際專利申請案PCT/EP/00/08190(國際公告號W001/14330)描述多種含吲哚的噥嗪衍生物，包括化合物1，(8-{4-[3-(5-氟-lH--引哚-3-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-甲基]-4H-苯并[1，4]噁溱-3-酮，如圖所示)，化合物1于治療模型中具有于D2受體的拮抗活性及抗5HT再吸收的抑制活性。此外，化合物1于對臨床相關的抗精神病劑、抗郁劑及解焦慮劑敏感的治療模型以及帕金森氏病具有活性。如此，化合物l可用于治療帕金森氏病、精神病(例如精神分裂、躁癥、精神病郁癥和躁郁癥)、憂郁癥、緊張/焦慮、阿爾茨海默病、亨廷頓病、恐慌癥、強迫癥、飲食障礙、藥物成癮、社交恐懼癥、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病和雷諾現象、嘔吐、與蠕動調節相關的胃腸道病癥、多動腿綜合征(RLS)、且可遏止因腦垂體腺腫瘤所造成的催乳激素的分泌。此外，化合物1于嚙齒類動物誘發強直性昏厥的傾向低，因此比較現有抗精神病藥物誘發錐體束外副作用的機率較低。參考WO01/14330;vanderHeyden及Bradford,Behav.BrainRes.31:61(1988);vanderPoel等人，精神藥理學，97:147(1989);及Ungerstedt.ActaPhysiol.Scand.82:(suppl.367)69(1971)。期望提供一種化合物1的鹽形式，其對比化合物1可提供諸如水中溶解度改良、穩定、且容易調配等特性。特別通過提供于胃腸道的溶解度改良，因而改良吸收及身體利用率，所以水中溶解度改良為其優點。改良的生物利用率允許使用較低劑量，而其又產生較少不良胃腸道副作用，諸如惡心或嘔吐。劑量較低也允許發展成較小的劑型(例如片劑、膠嚢劑)，如此出于藥物加工觀點得到改良，且可改良患者的順應性(即患者偏好服用較小的片劑或膠嚢劑)。此外，每日一次的劑型的比較每日多劑的劑量也可改良患者的順應性，這是針對患有相關病癥患者族群諸如患有精神分裂或其它精神病患者的主要考慮。如此，本發明提供呈適宜長期釋放制劑形式的化合物1的葡萄糖醛酸，該形式通過限制藥物釋放量以及繞過胃腸道中負責該等副作用的受體而減少胃腸道副作用，諸如惡心或嘔吐的額外功效。根據一個實施例，本發明提供一種化合物1葡萄糖醛酸，以化合物2表示本領域技術人員了解葡萄糖醛酸及化合物1經離子鍵結來形成化合物2。預期化合物2可以多種物理形式存在。例如化合物2可呈溶液、懸浮液或固體形式。于某些實施例中，化合物2是呈固體形式。當化合物2是呈固體形式時，該化合物可為非晶形、晶體或其混合物。固體形式的實例的進一步細節說明如后。如此處使用，盡管化合物2的結構式顯示如前，"葡萄糖醛酸"及相關術語是指D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、DL-葡萄糖醛酸或其混合物。于某些實施例中，化合物2為D-葡萄糖醛酸。于其它實施例中，化合物2為基本上不含L-葡萄糖醛酸的D-葡萄糖醛酸，其中"基本上不含"表示化合物不含顯著量的L-葡萄糖醛酸。于某些實施例中，至少約95%重量比的化合物2是呈D-葡萄糖醛酸存在。本發明還有的其它實施例中，至少約99%重量比的化合物2是呈D-葡萄糖醛酸存在。本領域技術人員了解葡萄糖醛酸可呈環狀形式存在(顯示如前)，或呈開環形式存在。如此，本發明涵蓋葡萄糖醛酸亦即化合物2包括環狀葡萄糖醛酸形式及開環葡萄糖醛酸形式二者。于其它實施例中，本發明提供基本上不含雜質的化合物2。如此處使用，"基本上不含雜質"一詞表示化合物未含顯著量的外來物質。這樣的外來物質包括過量葡萄糖醛酸、過量化合物1、殘余溶劑或任何其它可能來自于化合物2的制備和/或化合物2的分離的雜質。于某些實施例中，存在有至少約95%重量比的化合物2。本發明還有的其它實施例中，存在有至少約99%重量比的化合物2。根據一個實施例，化合物2是以至少約97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的數量存在，此處百分比是以組合物的總重為基準。根據另一個實施例，化合物2含有不多于約2.0面積。/。HPLC的有機雜質總量，于某些實施例中，相對于HPLC層析圖總面積，總有機雜質不超過于約1.5面積。/。HPLC。于其它實施例中，化合物2含有不超過約0.6面積Q/。HPLC的任一種單一雜質，以及于某些實施例中，相對于HPLC層析圖的總面積，含有不超過于約0.5面積。/。HPLC的任一種單一雜質。化合物2所示結構式也表示包括該結構的全部異構形式(例如對映異構形式或構象形式)。舉例而言，于產生立體的碳上的R及S構象皆含括于本發明。因此，本化合物的立體化學異構體以及對映異構體及構象混合物皆屬于本發明的范圍。此外，化合物2的全部互變異構形式皆屬于本發明的范圍。此外，此處所示結構式也表示包括于一個或多個同位素豐富原子存在下才有差異的化合物。舉例而言，具有本結構式但以氖或氚置換氫，或以13C-或"C-豐富碳置換碳的化合物也屬于本發明的范圍。化合物2的固體形式發現化合物2可以多種固體形式存在。這樣的形式包括凈晶體形式，也稱作為多晶型物、溶劑合物、水合物及非晶形。全部這樣的形式皆預期涵蓋于本發明的范圍。于某些實施例中，本發明提供化合物2呈選自于多晶型物、溶劑合物、水合物和非晶形化合物2的一種或多種固體形式的混合物。如此處使用，"多晶型物"一詞表示化合物可結晶的不同晶體結構(非溶劑合物形式)。如此處使用，"溶劑合物"一詞是指含有化學計量或非化學計量溶劑摻混于晶體結構的晶體形式。同理，"水合物，，一詞是指含有化學計量或非化學計量水摻混于晶體結構的晶體形式。于某些實施例中，化合物2為結晶固體。于其它實施例中，化合物2為基本上不含非晶形化合物2的結晶固體。如此處使用，"基本上不含非晶形化合物2"—詞表示不含顯著量的非晶形化合物2。于某些實施例中，存在有至少約95%重量比晶體化合物2。于本發明還有的其它實施例中，存在有至少約99%重量比晶體化合物2。于某些實施例中，化合物2為凈晶體形式，如此不含任何水合溶劑摻混于晶體結構。發現化合物2可呈至少兩種分開的凈晶體形式或多晶型物存在。兩種這樣的多晶型物形式于此處稱作為型I及型II。于某些實施例中，本發明提供化合物2的型I。根據一個實施形式，化合物2的型I具有基本上類似圖1或圖5所示的粉末X光衍射圖樣。根據另一個實施例，化合物2的型I的特征在于其粉末X光衍射圖樣中具有選自于約17.5、22.5、19.9、3.9及12.2度2-6的一個或多個峰。如此處使用，當涉及度2-6值使用時，"約"一詞是指所述數值士O.l度2-e。化合物2型I的制備方法說明如后。于其它實施例中，本發明提供化合物2型n。根據一個實施例，化合物2型II具有于粉末X光衍射圖樣中選自于約18.7度2-6的特征峰。化合物2型II的制備方法將說明如后。根據另一個實施例，本發明提供化合物2為非晶形固體。化合物2的粉末X光衍射圖樣顯示于圖7。非晶形固體為本領域技術人員眾所周知，典型是通過凍千、熔解和由超臨界流體中沉淀等方法制備。其它非晶形化合物2的制備方法將說明于后文。發現化合物2可呈至少兩種水合物形式存在。兩種水合物形式于此處稱作為水合物I及水合物II。于某些實施例中，本發明提供化合物2的水合物I。根據一個實施例，水合物I的特征在于其粉末X光衍射圖樣中具有選自于約9.49、16.40和17.61度2-6的一個或多個峰。根據一個實施形式，化合物2的水合物I具有基本上類似圖9所示的粉末X光衍射圖樣。化合物2的水合物I的制備方法將說明于后文。下表1列舉對化合物2的水合物I觀察得到的X光衍射峰，其中各數值是以度2-e表示。表1.對化合物2的水合物I觀察得到的X光衍射峰角d值強度角d值強度埃%2-60埃%9.499.313.9020.144,417.3010.688.283.1020.554.3212，8011.028.027.0021.164.2012.6011.587.646.4021.464.144.8012.147.2914.0021.764.086.2012.497.088.0022.054.033.7013.436.594.0022.273.996.7014.466.1212.1022.413.966.6014.576.077.3022.703，913.5015.575.6913.2023.263.825.1015.775.6111.1023.943.713,5016.405,4029.5024.133.683.7016.715.309,5025.033.557.1017.025.219.8025.893.443.2017.615.03100.0018.794.7220.0019.274.608.1019.764.4913.4026.553.359.8027.413.253.1028.333.154.10于某些實施例中，本發明提供化合物2的水合物II。根據一個實施例，水合物II的特征在于其粉末X光衍射圖樣中具有選自于約8.252、10.015、16.511及24.42度2-6的一個或多個峰。根據一個實施形式，化合物2的水合物II具有基本上類似圖11所示的粉末X光衍射圖樣。化合物2的水合物II的制備方法將說明于后文。下表2列舉對化合物2的水合物II觀察得到的X光衍射峰，其中各數值是以度2-6表示。表2.對化合物2的水合物II觀察得到的X光衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>發現化合物2可呈多種溶劑合晶體形式存在。于某些實施例中，本發明提供化合物2的晶體甲醇合物。根據一個實施形式，化合物2的曱醇合物具有基本上類似圖13所示的粉末X光衍射圖樣。根據另一個實施例，化合物2的甲醇合物的特征在于其粉末X光衍射圖樣具有選自于約11.048、15.211、17.363、19.047及22.897度2-6的一個或多個峰。化合物2的甲醇合物的制備方法將說明于后文。下表3列舉對化合物2的甲醇合物觀察得到的X光衍射峰，其中各數值是以度2-e表示。表3.對化合物2的甲醇合物觀察得到的X光衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>于其它實施例中，晶體化合物2是呈乙醇合物提供的。已經識別兩種化合物2的乙醇合物形式。根據一個實施形式，化合物2的晶體乙醇合物為乙醇合物I且具有類似圖14所示的粉末X光衍射圖樣。根據另一個實施例，化合物2的乙醇合物I的特征在于其粉末x光衍射圖樣具有選自于約8.32、9.81、16.56、20.88及24.47度2-6的一個或多個峰。化合物2的乙醇合物I的制備方法將說明于后文。下表4列舉對化合物2的乙醇合物I觀察得到的X光衍射峰，其中各數值是以度2-6表示。表4.對化合物2的乙醇合物I觀察得到的X光衍射峰角d值強度角d值強度埃%2-60埃%5.1717.105.0017.625.0313.705.5515.917.6018.104,9030.705.6815.545.4018.544.787.605.8415.125.1019.284.6013.605.9814.763.7019.494.5525.406.4713.664.7019.964.448.506.6813.224.1020.244.3821.507.1012.446.2020.884.25100.007.2812.133.1021.284.1712.807.4211.913.0021.914.0526.008.0011.044.4022.613.933.708.3210.6270.1023.133.845.208.849.993.5023.423.794.609.819.0177.7023.933.7211.8010.108.7513.5024.473.6347.3010.518.415.9025.223.5324.8012.207.2533.6026.393.3722.4012.906.8613.6026.813.3218.1013.806.417.5027.563.2324.9014.686.0312.3028.313.158.7014.965.929.4029.203.063.1015.735.6315.5029.503.034,4016.565.3583.3029.573.023.50于某些實施例中，化合物2的晶體乙醇合物為乙醇合物II，且具有基本上類似圖15所示的粉末X光衍射圖樣。根據另一個實施例，化合物2的乙醇合物II的特征在于其粉末X光衍射圖樣具有選自于約15.09及16.9度2-6的一個或兩個峰。化合物2的乙醇合物II的制備方法將說明于后文。下表5列舉對化合物2的乙醇合物II觀察得到的X光衍射峰，其中各數值是以度2-6表示。表5.對化合物2的乙醇合物II觀察得到的X光衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>于其它實施例中，晶體化合物2是呈化合物2的異丙醇合物提供的。已經識別兩種化合物2的異丙醇合物形式。根據一個實施形式，化合物2的晶體異丙醇合物為異丙醇合物I其含有DMF。根據另一實施形式，化合物2的異丙醇合物I基本上類似圖17所示的粉末X光衍射圖樣和/或如圖18所示的DSC圖樣。根據另一個實施例，化合物2的異丙醇合物I的特征在于其粉末X光衍射圖樣具有選自于約6.59、13.23、16.55和23.31度2-6的一個或多個峰。化合物2的異丙醇合物I的制備方法將說明于后文。下表6列舉對化合物2的異丙醇合物I(+DMF)觀察得到的X光衍射峰，其中各數值是以度2-6表示。表6.對化合物2的異丙醇合物I(+DMF)觀察得到的X光衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>根據另一實施形式，化合物2的晶體異丙醇合物為異丙醇合物n,其不含DMF。根據一個實施形式，化合物2的異丙醇合物II具有基本上類似圖19所示的粉末X光衍射圖樣。根據另一個實施例，化合物2的異丙醇合物n的特征在于其粉末X光衍射圖樣具有選自于約3.79、15.54及23.32度2-6的一個或多個峰。化合物2的異丙醇合物II的制備方法將"^兌明于后文。下表7列舉對化合物2的異丙醇合物II觀察得到的X光衍射峰，其中各數值是以度2-6表示。表7.對化合物2的異丙醇合物II觀察得到的X光衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>15,542.88100.0019.362.3233.3423.321.9539.3825.371.8017.4627.081.6915.6028.931.5913.48于其它實施例中，晶體化合物2是呈丙酮合物提供。根據一個實施形式，化合物2的丙酮合物具有基本上類似圖21所示的粉末X光衍射圖樣。根據另一個實施例，化合物2的丙酮合物的特征在于其粉末X光衍射圖樣具有選自于約11.04、15.20、15.47及20.81度2-e的一個或多個峰。化合物2的丙酮合物的制備方法將說明于后文。下表8列舉對化合物2的丙酮合物觀察得到的X光衍射峰，其中各數值是以度2-6表示。表8.對化合物2的丙酮合物觀察得到的X光衍射峰角d值強度角d值強度埃%埃%7.7211.4420.3019.374.5862.708.2410.7216.2019.944.4519.409.739.089.5020,594.315.4010.018.834.2020.814,2730.2010.688.2819.6021.204.1913.1011,048.0193.2021.814.0732.9011.467.7225.5022.164.0111.1011.947.415.9022.893.8828.2012.137.296.7023.073.8534.7012.617.0136.5023.303,8134.8014.686,0311.6024.403.6517.5014.885.9533.0025.383.5117.4015.205.8273.9026.263.3913.5015.475.72100.0026.453.3711.1016.465.3841.6026.933.314.1017.115.187.2027.503.244.8017.515.064.6028.023.184.9018.014.9211.0029.013，084.4018.434,8120.40于某些實施例中，本發明提供包含一或多種額外化合物2的固體形式的化合物2型i。于其它實施例中，本發明提供包含型n、化合物2的水合物、化合物2的溶劑合物或非晶形化合物2中的一或多種的化合物2的型I。一般化合物2的提供方法化合物l是根據PCT公告號WO01/14330詳細說明的方法制備，該案全文以引用方式并入此處。本發明的另一實施形式提供一種制備化合物2的方法2該方法包含下列步驟提供化合物1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>于適當溶劑中將化合物1與葡萄糖醛酸合并；以及任選地分離化合物2。適當溶劑可溶解反應成分中的一種或多種，或另外，適當溶劑可輔助一種或多種反應成分的懸浮液的攪動。本發明有用的適當溶劑的實例為質子性溶劑、極性非質子溶劑或其混合物。于某些實施例中，適當溶劑包括醚、酯、醇、酮或其混合物。于某些實施例中，適當溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮，其中該溶劑為無水或與水或庚烷組合。于其它實施例中，適當溶劑包括四氫呋喃、二甲基曱酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二曱醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。于另一個實施例中，適當溶劑為無水乙醇。根據另一個實施例，本發明提供一種制備化合物2的方法該方法包含下列步驟將化合物1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>與適當溶劑合并，任選地加熱來形成溶液；添加葡萄糖醛酸至該溶液；以及任選地分離化合物2。大致上如前文說明，化合物1溶解于適當溶劑，任選地伴以加熱。于某些實施例中，化合物l是于約60C溶解。于其它實施例中，化合物1于約40匸溶解。還有其它實施例中，化合物1是于約40匸至約60"C間的溫度溶解。于另外的其它實施例中，化合物l是于該溶劑的沸點溶解。于其它實施例中，化合物l溶解而未加熱。于某些實施例中，化合物1的溶液于添加葡萄糖醛酸之前經過濾。于其它實施例中，化合物l的溶液于添加葡萄糖醛酸之前未經過濾。于某些實施例中，化合物1的溶液加熱至約40n至約60t:間的任何溫度，隨后于加入葡萄糖醛酸前，溶液冷卻至約201C至約401C間的任何較低溫度。于某些實施例中，化合物1的溶液加熱至約40t:至約60匸間的任何溫度，隨后于加入葡萄糖醛酸前，溶液并未冷卻至任何較低溫度。于某些實施例中，約1當量葡萄糖醛酸添加至化合物1來獲得化合物2。于其它實施例中，添加少于1當量葡萄糖醛酸至化合物1來獲得化合物2。于另一其它實施例中，添加大于1當量葡萄糖醛酸至化合物1來獲得化合物2。于其它實施例中，添加約1.0至約1.2當量葡萄糖醛酸至化合物1來獲得化合物2。還有其它實施例中，添加約0.9至約1.1當量葡萄糖醛酸至化合物1來獲得化合物2。于另一實施例中，添加約0，99至約1.01當量葡萄糖醛酸至化合物l來獲得化合物2。需了解葡萄糖醛酸可添加至呈任一種形式的化合物1與適當溶劑的混合物。舉例而言，葡萄糖醛酸可呈固體或呈于適當溶劑的溶液或懸浮液形式添加。適當溶劑可為與化合物l組合的相同溶劑或可為不同溶劑。根據一個實施例，葡萄糖醛酸是呈固體形式添加。于某些實施例中，于添加至化合物l之前，將葡萄糖醛酸與適當溶劑合并。根據另一個實施例，葡萄糖醛酸是呈于適當溶劑的溶液添加。于其它實施例中，葡萄糖醛酸溶解于其中的適當溶劑為極性質子性溶劑或極性非質子溶劑。這樣的溶劑包括水、醇類、醚類及酮類。這樣的溶劑的實例包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二曱基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二曱醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。于某些實施例中，適當溶劑是選自前述溶劑且為無水。根據一個實施例，葡萄糖醛酸溶解于水。于某些實施例中，所得含化合物2的混合物經冷卻。于某些實施例中，含化合物2的混合物被加熱至高于約20n，允許混合物冷卻至約20X:。于其它實施例中，含化合物2的混合物被冷卻至低于20匸。于某些實施例中，化合物2從混合物中沉淀出。于另一實施例中，化合物2由混合物結晶。于其它實施例中，化合物2于溶液播種(亦即添加化合物2的晶體至溶液)后由溶液結晶。晶體化合物2或非晶形化合物2可從反應混合物中結晶，或可通過透過諸如蒸發、蒸餾、過濾(例如納米過濾、超濾)、反向滲透、吸收及反應等方法而去除部分或全部溶劑而生成；或通過添加諸如庚烷的反溶劑而生成；或借助冷卻或由這樣的方法的不同組合而生成。大致上如前文說明，化合物2任選地經分離。優選化合物2可借助本領域技術人員已知的任一種物理手段而分離。于某些實施例中，沉淀的固體化合物2借助過濾而由上清液分離。于其它實施例中，沉淀的固體化合物2借助傾析上清液而由上清液分離。于某些實施例中，沉淀的固體化合物2借助過濾而由上清液分離。于某些實施例中，所分離的化合物2經風干。于其它實施例中，所分離的化合物2是于減壓下，任選地于升溫下干燥。根據另一實施例，本發明提供一種制備化合物2的方法:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>任選地分離化合物2。于某些實施例中，化合物2的制備方法進一步包含蒸餾反應混合物的步驟。根據本發明的另一實施形式，反應混合物經蒸餾同時添加額外溶劑，讓水含量降低。于其它實施例中，該方法進一步包含下述步驟，冷卻包含化合物2的所得料漿，以及借助適當物理手段分離化合物2。根據一個實施例，所得葡萄糖醛酸對化合物1的摩爾比約為0.5至約1.0。于其它實施例中，所得葡萄糖醛酸對化合物1的摩爾比約為0.8至約2.0。于某些實施例中，該比值約為0.9至約1.2。于其它實施例中，該比值約為0.94至約1.06。于進一步其它實施例中，該比值約為0.94至約0.95。該方法包含下列步驟將化合物1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>化合物及藥學上可接受的組合物的用途如前文討論，本發明提供化合物2，其可用作為D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成的調控劑，且顯示于精神病、憂郁癥、緊張/焦慮和帕金森氏病的臨床相關研究模型中的用途。于某些實施例中，本化合物可用作為02受體亞型、5HT再吸收或前列腺素合成中的一種或多種的調控劑。于其它實施例中，本化合物可用于精神病、憂郁癥、緊張/焦慮和帕金森氏病的治療。如此，于本發明的另一實施形式中，提供藥學上可接受的組合物，其中這樣的組合物包含化合物2,以及任選地包含藥學上可接受的載劑、輔劑或媒劑。于某些實施例中，這樣的組合物任選地進一步包含一種或多種額外治療劑。如前文說明，本發明的藥學上可接受的組合物額外包含藥學上可接受的栽劑、輔劑或媒劑，如此處使用，包含如適用于期望的特殊劑型的任一種以及全部溶劑、稀釋劑或其它液體媒劑、分散助劑或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、保藏劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa，，1980)揭示多種可用于調配藥學上可接受的組合物的載劑，及其制備上的已知技術。除了至目前為止已知例如產生非期望的生物效果，或以其它方式而與藥學上可接受的組合物的任何其它成分以有害方式相互作用，因而與本發明的鹽不可相容的任一種已知載劑介質外，載劑的用途涵蓋于本發明的范圍。某些可用作為藥學上可接受的載劑的材料的實例包括但非限于離子交換劑、鋁氧、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人血清白蛋白、緩沖物質諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸、水、鹽或電解質的部分甘油酸酯混合物，諸如精胺硫酸酯、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體硅氧、三硅酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖類諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉諸如玉米淀粉及馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽糖；明膠；滑石；賦形劑諸如可可脂及栓劑蠟；油類諸如花生油、棉籽油；葵花籽油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；甘醇類；諸如丙二醇或聚乙二醇；酯類諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；緩沖劑諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原水；等滲食鹽水；林格氏溶液；乙醇及磷酸酯緩沖溶液及其它無毒可相容的潤滑劑諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂及著色劑、離型劑、涂覆劑、甜味劑、矯味劑及香味劑、保藏劑及抗氧化劑依據調配師的判斷也可存在于本組合物。于又另一實施形式中，提供一種處理或減輕與D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成相關病癥的嚴重程度，和/或治療或減輕精神病、憂郁癥、緊張/焦慮、和/或帕金森氏病的嚴重程度的方法，包含對有需要的個體施用有效量的化合物2或其藥學上可接受的組合物。于本發明的某些實施例中，"有效量"的化合物或其藥學上可接受的組合物為可有效治療或減輕與D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成相關病癥的嚴重程度，和/或治療或減輕精神病、憂郁癥、緊張/焦慮、和/或帕金森氏病的嚴重程度的有效用量。于其它實施例中，"有效量"的化合物為作為D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多種的調控劑的用量。"有效量"的化合物可達到期望的治療效果和/或預防效果，諸如可獲得與D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成調控中的一種或多種相關聯的疾病的預防，或疾病相關癥狀的減少和/或精神病、憂郁癥、緊張/焦慮、和/或帕金森氏病相關聯疾病的預防或相關癥狀的減少的用量。根據本發明方法的化合物及組合物可使用任何給藥數量及任一種給藥途徑施用來有效治療或減輕與D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成相關病癥的嚴重程度，和/或治療或減輕精神病、憂郁癥、緊張/焦慮、和/或帕金森氏病的嚴重程度。所需確切用量依據個體的種族、年齡及一般情況、感染嚴重程度、具體藥劑、給藥模式等因個體而異。本發明的鹽優選是調配成容易給藥且劑量均勻的單位劑型(例如片劑、膠嚢劑或安瓿)。如此處使用的"單位劑型"的表示法是指適宜接受治療患者的藥劑的實體分開單位。但應理解本發明的鹽和組合物的每日總用量將由臨床醫生在聽似醫學判定的范圍內決定。任何具體患者或有機體的特定有效劑量水平將依據多項因素決定，該等因素包括待治療的病癥及病癥嚴重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定組合物；患者年齡、體重、一般健康情況、性別及飲食；給藥時間、給藥途徑及所使用的特定化合物的排泄速率；治療時間長度；與所使用的特定化合物組合使用或重迭使用的藥物，等藥學界眾所周知的各項因素。如此處使用"患者"一詞表示動物，優選為哺乳動物及最優選為人類。本發明的藥學上可接受的組合物依據所治療的感染的嚴重程度決定，可經口、經鼻、經直腸、經腸道外、經腦室內、經陰道內、經腹內、經局部(例如借助散劑、軟骨劑或滴劑)、經頰等途徑而施用于人類及其它動物。于某些實施例中，本發明的鹽可以約0.01毫克/千克至約50毫克/千克且優選由約1亳克/千克至約25毫克/千克個體體重/日的劑量水平，每日一次或每日多次經口或經腸道外給藥來獲得期望的治療效果。用于經口或經鼻給藥的液體劑型包括但非限于藥學上可接受的乳液劑、微乳液劑、溶液劑、懸浮液劑、氣溶膠劑、凝膠劑、糖漿劑和酏劑。除了活性鹽之外，液體劑型可含有常用于本領域的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑及乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、爺醇、苯甲酸節酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油類(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氬糠醇、聚乙二醇及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組合物也包括輔劑諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。噴霧制劑典型包含活性物質于生理上可接受的水性溶劑或非水性溶劑的溶液或精細懸浮液，通常是以單劑或多劑數量呈無菌形式存在于密封容器內，密封容器可呈卡匣形式或再填裝來用于霧化裝置。另外，密封容器可為單位配送裝置，諸如單劑經鼻吸入器或噴霧劑配送器裝配有劑量閥，而于容器的內容物用盡之后拋棄。當劑型包含噴霧劑配送器時，劑型將含有藥學上可接受的推進劑。噴霧劑劑型也可呈pump-atomiser噴霧器形式。可注射配制劑例如無菌注射用水性懸浮液劑或油性懸浮液劑可根據已知技術使用適當分散劑或稀釋劑及懸浮劑調配。無菌可注射配制劑也可為于無毒腸道外可接受的稀釋劑或溶劑的無菌注射用溶液劑、懸浮液劑或乳液劑，例如呈于1，3-丁二醇的溶液劑。可接受的載劑及溶劑中可使用水、林格氏溶液、U.S.P.的等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油通常用作為溶劑或懸浮介質。用于此項目的，可采用任何品牌的固定油包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外諸如油酸的脂肪酸可用于制備注射劑。可注射配制劑例如可通過通過細菌留置過濾器過濾而滅菌，或可通過摻混滅菌劑而滅菌，滅菌劑呈無菌固體組合物形式其可于使用前溶解或分散于無菌水或其它無菌注射用介質。優選如本文說明的化合物2具有較高水中溶解度。如此，本化合物可用于血管內注射及肌肉注射。不受任何特殊理論所限，相信化合物2的溶解度增高將允許較小注射量，讓患者較少疼痛及不適。如此，本發明亦涉及用于血管內輸藥或肌肉輸藥的可注射配制劑。為了延長本發明化合物的效果，經常期望減慢化合物從皮下注射或肌肉注射的吸收。可通過使用具有不良的水溶解度的晶體材料或非晶形材料的液體懸浮液來達到。化合物的吸收速率是依據其溶解速率決定，溶解速率又是依據晶體大小及結晶形式決定。另外，腸道外給藥化合物劑型的延遲吸收可通過將化合物溶解或懸浮于油媒劑來達到。可通過形成化合物于可生物分解聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯的微囊基體制成注射用長效劑型。依據化合物對聚合物的比例及使用的特殊聚合物的性質決定，可控制化合物的釋放速率。其它可生物分解的聚合物的實例包括聚(原酸酯類)及聚(酐類)。長效可注射配制劑也可通過將化合物捕捉于與身體組織可兼容的微脂粒或微乳液而制備。典型腸道外組合物是由化合物或其生理上可接受的鹽于無菌水性載劑或非水性或腸道外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或懸浮液所組成。另外，溶液可經凍干，然后恰于給藥前以適當溶劑重新調配。用于直腸給藥或陰道給藥的組合物便于以栓劑、子宮托劑、陰道用片劑、發泡劑或浣腸劑形式給藥。用于直腸或陰道給藥的組合物優選為栓劑，栓劑的制備方法是通過將本發明鹽與適當非刺激性賦形劑或載劑混合而制備，賦形劑或栽劑諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟其于周圍溫度為固體，但于體溫為液體，因此于直腸或陰道腔內熔化而釋放出活性化合物。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。于這樣的固體劑型中，活性化合物是與至少一種惰性藥學上可接受的賦形劑或栽劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列添加劑混合a)填充劑或增量劑諸如淀粉類、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合劑諸如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽類、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和金合歡膠；c)濕潤劑諸如甘油；d)崩解劑諸如瓊脂、碳酸鉤、馬鈴薯淀粉或樹薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽類和碳酸鈉；e)溶液延遲劑諸如石蠟；f)吸收加速劑諸如季銨鹽類；g)濕潤劑諸如鯨蠟醇及單^J9旨酸甘油酯；h)吸收劑諸如高嶺土及皂土；以及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、月桂基^t酸鈉及其混合物。于膠嚢劑、片劑及丸劑的情況下，劑型也包含緩沖劑。適宜經頰或經舌下給藥的組合物包括片劑、糖錠(lozenges)及軟錠劑，其中活性成分是與載劑諸如糖及金合歡膠、西黃蓍膠或明膠及甘油一起調配的。類似形式的固體組合物也可使用諸如乳糖或稱作乳糖及高分子量聚乙二醇類等賦形劑用來填裝軟膠囊劑或硬明膠膠囊劑。片劑、糖衣錠、膠嚢劑、丸劑及粒劑的固體劑型可制備成有包衣及外殼諸如腸衣及其它藥物調配本領域眾所周知的包衣。也任選地含有不透明劑，也可為只于或偏好于腸道的某個部位，任選地以延遲方式來釋放活性成分的組合物。有用的嵌入式組合物的實例包括聚合物物質及蠟。類似類型的固體組合物也可使用諸如乳糖或稱作乳糖及高分子量聚乙二醇類等賦形劑，用作為軟填充及硬填充明膠膠嚢內的填充劑。化合物2可與一種或多種前述賦形劑呈微囊形式。片劑、糖衣錠、膠嚢劑、丸劑及粒劑的固體劑型可制備成有包衣及外殼諸如腸衣、釋放控制包衣及其它藥物調配本領域眾所周知的包衣。于這樣的固體劑型中，化合物2可與諸如蔗糖、乳糖或淀粉等至少一種惰性稀釋劑混合。這種劑型如在一般實踐中還包含惰性稀釋劑以外的額外物質，例如打錠潤滑劑及其它打錠助劑諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。于膠嚢劑、片劑及丸粒的情況下，劑型也包含緩沖劑。任選地包含不透明劑，也可為只于或偏好于腸道的某個部位，任選地以延遲方式來釋放活性成分的組合物。有用的嵌入式組合物的實例包括聚合物物質及蠟。口服給藥用組合物可例如借著于片劑或膠嚢劑上的制劑的外包衣來保護活性成分通過消化道時不會被分解。于另一個實施例中，化合物2是呈長時間(或"延遲"或"持續")釋放組合物而提供。這種延遲釋放組合物包含化合物2與延遲釋放成分的組合。這種組合物允許化合物2鎖定目標地釋放入下胃腸道；例如釋放入小腸、大腸、結腸和/或直腸。于某些實施例中，包含化合物2的延遲釋放組合物進一步包含腸衣或pH依賴性包衣，諸如乙酸鄰苯二曱酸纖維素及其它鄰苯二甲酸酯類(例如聚乙酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯、甲基丙烯酸酯(優拉吉(Eudragits))。另夕卜，延遲釋放組合物提供pH敏感性甲基丙烯酸酯包衣、pH敏感性聚合物微嚢或可借助水解進行分解的聚合物來提供于小腸和/或結腸的控制釋放。延遲釋放組合物可使用疏水性或膠凝賦形劑或包衣調配。結腸輸送可進一步通過下列包衣提供，通過可借助細菌酶諸如淀粉酶或果膠而消化的包衣；借助pH依賴性聚合物；借助隨著時間而溶脹的水凝膠篩子(普西卡(Pulsincap));借助時間依賴性水凝膠包衣；和/或借助連結至芳香族偶氮鍵結的丙烯酸包衣而提供。于某些實施例中，本發明的延遲釋放組合物包含海普米洛(hyproinellose)、微晶纖維素及潤滑劑。化合物2、海普米洛及微晶纖維素的混合物可調配成用于口服給藥的片劑或膠嚢劑。于某些實施例中，混合物經造粒且壓制成為片劑。于其它實施例中，本發明的延遲釋放組合物是提供于多微粒制劑。化合物2與適當聚合物的混合物經造粒來形成經包衣的丸粒。于某些實施例中，丸粒可使用非功能性包衣和密封包衣。于其它實施例中，丸粒首先使用非功能性包衣密封包衣，以及然后使用功能性包衣包衣。如此處使用，"非功能性包衣"一詞為不會影響藥物的釋放速率的包衣。非功能性包衣的實例包括羥基丙基纖維素、海普米洛或聚乙烯醇。于某些實施例中，非功能性包衣為歐帕吉(Opadry⑧)透明，其含有羥基丙基甲基纖維素及聚乙二醇。如此處使用，"功能性包衣"一詞為可影響藥物從該劑型的釋放速率的包衣。功能性包衣的實例包括乙基纖維素及聚甲基丙烯酸酯衍生物(優拉吉)。據此，另一個實施例包含一種多微粒制劑，包含含化合物2的丸粒芯、非功能性密封包衣和功能性密封包衣。用于局部或透皮施用的施用本發明化合物的劑型包括軟骨劑、糊骨劑、乳骨劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性成分是于無菌條件下與藥學上可接受的載劑以及任一種所需保藏劑或可能需要使用的緩沖劑混合。眼用制劑、耳用滴劑和眼用滴劑也預期涵蓋于本發明的范圍。此外，本發明涵蓋使用透皮貼片，透皮貼片具有可提供以控制方式釋放化合物至身體的額外優點。這種劑型的制備方法是通過將化合物溶解或分散于適當介質制備。也可使用吸收促進劑來增加化合物透過皮膚的通量。輸送速率可借助設置速率控制膜來控制，或通過在聚合物基體或凝膠中分散化合物而控制。依據給藥方法而定，組合物可含有0.1%至99%(w/w)，優選0.1-60%(w/w)，更優選0.2-20%重量比及最優選0.25%至12%(w/w)化合物2。如以上的一般性說明，本發明的鹽可用作為D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多種的調控劑，如此，本發明進一步涉及一種治療(例如減輕、治愈、預防)與D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多種調控相關的疾病或病癥或減輕該等疾病或病癥的嚴重程度的方法。于一個實施例中，化合物2為D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多種的調控劑，如此不受特定理論所限，本化合物及組合物特別可用于治療或減輕在疾病、病情或病癥中需要D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多種的調控的疾病、病情或病癥的嚴重程度。當于特定疾病、病情或病癥需要D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成中的一或多種的調控時，該疾病、病情或病癥也稱作為"D受體、5HT受體、5HT再吸收或前列腺素合成媒介的疾病"或疾病癥狀。于某些實施例中，本發明的鹽類及組合物提供一種治療或減輕一種或多種病癥的嚴重程度的方法，所述病癥包括但非限于帕金森氏病、精神病(例如精神分裂、躁癥、精神病郁癥和躁郁癥)、憂郁癥、緊張/焦慮、阿爾茨海默病、亨廷頓病、恐慌癥、強迫癥、飲食障礙、藥物成癮、社交恐懼癥、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病和雷諾現象、嘔吐、與蠕動調節相關的胃腸道病癥、多動腿綜合征(RLS)和因腦垂體腺腫瘤造成的催乳激素分泌，其中該方法包括對患者施用化合物2或其組合物。還優選本發明的鹽及藥學上可接受的組合物可用于聯合治療，即化合物2及其組合物可與一種或多種其它期望的治療程序或醫療程序同時施用、事先施用或隨后施用。釆用于聯合治療方案的療法(治療或程序)的特殊組合將考慮期望的治療和/或程序與欲達到的療效的可兼容性來決定。也優選所采用的治療可達到對相同病癥的期望效果(例如本發明化合物可與另一種用來治療相同病癥的藥劑同時給藥，或可達到不同效果，例如任一種副作用的控制)。如此處使用，通常，施用來治療或預防特殊疾病或病情的額外治療劑稱作為"適宜用于接受治療的疾病或病情"。存在于本發明的組合物中的額外治療劑的用量不可大于通常于包含該治療劑作為唯一活性劑的組合物中的給藥數量。于某些實施例中，存在于本案揭示的組合物中的額外治療劑的用量為一般在包含該藥劑作為唯一治療活性成分的組合物中的用量的約50%至100%。本發明的另一實施形式是有關調控于生物樣品或患者體內的D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成活性，該方法包含對患者施用化合物2或其組合，或該生物樣品接觸化合物2或其組合。如此處使用"生物樣品"一詞包括但非限于細胞培養或其萃取物；得自哺乳動物的解剖物質或其萃取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其它體液或其萃取物。于生物樣品的D受體、5HT受體、5HT再吸收及前列腺素合成活性的調控可用于本領域技術人員已知的多項用途。這些用途例如包括但非限于生物檢定分析。可有效用于治療前文列舉的病癥的化合物2的用量是依據待治療的病癥的性質及嚴重程度及有需要的患者的體重決定。但70公斤成人的單一單位劑量通常每日含有0,01至100毫克，例如0.1至50毫克且優選0.5至16毫克本發明化合物。單位劑量是每日給藥1次或多于l次，例如每日2、3或4次，通常為每日l至3次且更優選為每日1次或2次。優選將以上提供的指導規定的劑量范圍用于化合物2對成人的施用。例如施用于嬰兒或嬰孩的用量是由醫務從業人員或本領域技術人員決定，可能比施用于成人的劑量更低或相等。單位劑量優選是以膠嚢劑或片劑劑型提供。本發明的各種實施形式的全部特征皆可做必要的調整修正而應用于全部其它實施形式。為求更全面地理解本發明，闡明下列實施例。應理解這些實施例僅出于舉例說明的目的，而絕非意圖限制本發明。實施例一般程序粉末X光衍射圖樣是RigakuMiniflex衍射系統(RigakuMSC公司)獲得。粉末樣品沉積于零背景經過拋光的硅樣品固定具上。使用于0.45千瓦裝配有NiKP濾鏡以2度/分鐘由3.00至40.00度2-6掃描的標準(normal)焦點銅X光管用作為X光源。數據處理是使用Jade6.0軟件進行。質子核磁共振(111NMR)光鐠是得自BrukermodelAvanceDRX-500MHz麗R光i脊儀，裝配有5亳米QNP探頭。各化合物約5-25亳克溶解于0.6亳升DMS0-d6(99.9%D)，含有0.05%TMS作為內部參考標準。NMR光譜是使用30度脈沖以脈沖延遲20秒，32k數據點，64掃描而于500.133MHz記錄。具有0.3Hz線加寬的指數窗口函數應用于16k數據點，處理數據而無零填補，TMS稱作為0.OOppin。定量"CNMR是使用反轉門控去偶法，30度脈沖及8秒延遲而于125.7MHz獲得。DSC數據是得自于TAQ1000差示掃描量熱儀。儀器以氮氣掃除50亳升/分鐘，以1or:/分鐘加熱40ic樣品至200x:。實施例1化合物2(型I)的制備化合物1(500毫克)于20亳升無水乙醇內調成料漿，加熱至60匸獲得澄清溶液。溶液經0.45微米過濾器過濾及冷卻至401C。于此溶液內加入275毫克葡萄糖醛酸(1.2當量)。獲得稀薄白色料漿。料漿冷卻至201C并使用磁攪棒攪拌16小時。料漿經過濾，所得固相于室溫風干，借助X光衍射(參考圖l)及光學顯微術分析，發現為晶體化合物2。圖2顯示對化合物2所得的卞麗R光謙。圖3顯示對化合物2所得的13C訓R光鐠，圖4顯示對化合物1所得的^麗R光鐠。實施例2通過乙醇/水的反應性蒸餾制備化合物2(型I)D-葡萄糖醛酸(4.6克)添加入25亳升水中及于室溫溶解。化合物1(log)被添加入320毫升無水乙醇并加熱至50-70lC來獲得澄清溶液。所制備的葡萄糖醛酸(l當量)水溶液添加至游離堿溶液及乙醇溶液。溶液維持澄清，然后自然冷卻至室溫并攪拌16小時。所得溶液于78匸共沸蒸館。共約400亳升無水乙醇回加至溶液，于蒸餾期間每0.5小時200亳升溶液。蒸餾期間沉淀出白色固體。當蒸餾出600毫升溶液時停止蒸餾，留下150毫升白色料漿。料漿經過濾并于50t:減壓干燥過夜獲得化合物2。終產物(12克，84。/。產率)借助粉末X光衍射(圖5)及DSC(圖6)判定為晶體。下表9列舉對化合物2型I觀察得到的X光衍射峰，其中各數值是以度2-6表示。表9.對化合物2(型I)觀察得到的X光衍射峰2-6<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實施例3于乙醇中借助非均質反應制備化合物2(型I)化合物1(500毫克)于室溫溶解于70毫升無水乙醇。230毫克葡萄糖醛酸(l.O當量)添加至游離堿溶液來形成料漿。料漿于室溫攪拌16小時，然后過濾。固相于50t:減壓千燥獲得化合物2。終產物(235亳克，32.2。/。產率)是借助X光衍射、DSC及畫R光譜術進行表征。實施例4于60匸于乙醇中借助非均質反應制備化合物2(型I)化合物1(400毫克)于13毫升無水乙醇調成料漿，加熱至60X:來獲得澄清溶液。溶液通過0.45微米過濾器過濾并冷卻至401C。于此溶液內加入202毫克葡萄糖醛酸(l.l當量)。獲得稀薄白色料漿。料漿冷卻至20X:并以磁攪棒攪拌16小時。料漿經過濾，所得固相(224亳克，38%)于501C減壓干燥。實施例5一般制備化合物2(型I)的方法將25.3千克乙醇添加至1千克化合物1，將混合物加熱至601C。添加2千克水至0.46千克葡萄糖醛酸；攪拌讓全部酸溶解于水。添加葡萄糖醛酸溶液至游離堿溶液。檢查溶液是否澄清。將溶液冷卻至501C。反應溶液于50X:通過0.5微米過濾器過濾。反應溶液冷卻至24匸及緩慢攪拌16小時。反應溶液加熱至781C開始蒸餾。蒸餾15.8千克溶液，加入15.8千克乙醇，蒸餾15.8千克溶液，加入15.8千克乙醇，及最后蒸餾20升溶液。(蒸餾60升，加入40升，留下15.5升溶液)。將反應以1小時時間冷卻至20t:并將反應維持于201Cl小時。過濾母液，以4.0千克(共8千克)乙醇洗滌濾餅兩次。濾餅于50"C減壓干燥12小時。實施例6由乙腈制備化合物2(型I)的另一種方法于制備型I的另一種方法中，非晶形化合物2于室溫于乙腈調成料漿3日。非晶形固體轉變成化合物2(型I)的凈晶體形式。實施例7非晶形化合物2的制備方法A:0.92克D-葡萄糖醛酸加至5毫升水，并于室溫溶解。2克SLV-314游離堿(32797-94-01)添加入20毫升丙酮及加熱至40-50r;獲得澄清溶液。制備的葡萄糖醛酸(l當量)水溶液添加至此溶液并攪拌。溶液維持澄清，然后自然冷卻至室溫并攪拌16小時。所得溶液于約561C蒸餾。于蒸餾期間以兩次間隔將50毫升丙酮回加至溶液。蒸餾期間簡短出現某些白色固體，隨后溶解。蒸餾出35毫升溶液時停止蒸餾，留下35毫升澄清溶液。溶劑于50t;干燥器內減壓干燥，產生淺褐色干燥無水固體，借助粉末X光衍射(圖7)及DSC(圖8)進行表征。方法B:化合物2溶解于升高溫度的32倍量乙醇和4倍量水中。借助加熱至回流溫度于大氣壓下蒸發去除溶劑。膠狀物被制得。膠狀物于501C減壓干燥。制造非晶形固體。實施例8化合物2(型II)的制備將型I于多種溶劑調成料漿時，化合物2的型I轉成型II。這種轉換是于室溫或于升高溫度隨著時間的經過而進行。型I是于甲苯、丙酮、tBME、乙腈或乙酸異丙酯，于室溫或50t!調成料漿經歷1至2周。發現升高溫度有助于轉換。借助粉末X光衍射圖樣中于18.7度2-6的特征峰監視型II的生成。實施例9化合物2水合物I的制備化合物2型I于室溫或50"C的水中調成漿液超過2周。整體轉換極為緩慢，獲得呈型I與水合物I的混合物的標題化合物，借助粉末X光晶體衍射及DSC進行表征。參考圖9及圖10。實施例10化合物2水合物II的制備非晶形化合物2于室溫溶解于6倍量的水中，使化合物于室溫結晶析出。所得懸浮液經攪拌過夜，借助過濾收集化合物及借助粉末X光晶體衍射及DSC進行表征。分別參考圖11及圖12。實施例11化合物2的溶劑合物的制備曱醇合物非晶形化合物2于室溫溶解于6倍量甲醇，允許其于室溫結晶。所得混合物經攪拌過夜，借助過濾收集固體曱醇合物。參考圖13。發現甲醇合物于千燥下不穩定而轉成型I。乙醇合物化合物l溶解于升高溫度的32倍量乙醇1J1中。一次加入化學計量的葡萄糖醛酸溶解于3-4倍量水。立刻開始發生孕核作用。所得混合物于水上攪拌30分鐘，然后未經攪拌放置過夜。借助過濾收集標題化合物，借助粉末X光晶體衍射進行表征為乙醇合物I。參考圖14。乙醇合物I的干燥時轉成型I。另外，通過將非晶形化合物2溶解于6倍量乙醇1Jl(乙醇-乙酸乙酯)而制備化合物2的第二乙醇合物亦即乙醇合物II。混合物經攪拌過夜，借助過濾收集乙醇合物II。圖15顯示乙醇合物II的粉末X光衍射圖樣，圖16顯示乙醇合物II的DCS。異丙醇合物化合物2溶解于室溫的10倍量DMF。以10分鐘時間加入60倍量IPA。所得混合物攪拌30分鐘。借助過濾收集異丙醇合物I化合物，借助粉末X光晶體衍射及DSC進行表征。參考圖17及圖18。濕濾餅顯示異丙醇合物+DMF。將樣品干燥，摧毀其結構變成含溶劑的非晶形固體。另外，化合物2的第二異丙醇合物亦即異丙醇合物II是通過將非晶形化合物2于室溫IPA調成料漿經歷2日或3日而制備。參考圖19及圖20，且分別顯示粉末X光衍射圖樣及DSC軌跡。丙酮合物化合物l溶解于升高溫度的32倍量丙酮。一次加入化學計量的葡萄糖醛酸溶解于3-4倍量水。即刻開始孕核。所得混合物于水上攪拌30分鐘，然后未經攪拌放置過夜。且過濾收集標題化合物。圖21顯示丙酮合物的粉末X光衍射圖樣。化合物2的丙酮合物于干燥時轉換成型I。實施例12得自葡萄糖醛酸的信號的積分與化合物1的獨特峰(圖4)比較，以得知葡萄糖醛酸對化合物1的比。觀察得到葡萄糖醛酸對化合物1的比是于0.94至0.95的范圍。化合物l的鹽酸鹽、氬氯酸鹽及葡萄糖醛酸鹽的平衡溶解度的比較列舉于表IO。表10.化合物1的各種鹽類的平衡溶解度比較<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實施例13長效釋放制劑的制備制劑A長效釋放片劑制劑是由化合物2(30%w/w)、微晶纖維素(29%w/w)、海普米洛(40o/。w/w)和硬脂酸鎂(i。/。w/w)組成，其制備方法是通過將化合物2、部分微晶纖維素、海普米洛及某些硬脂酸鎂摻混，然后通過輥輪緊壓將混合物干造粒。然后所得減壓產物借助研磨和/或過篩篩選。摻混入其余微晶纖維素顆粒是以其余硬脂酸鎂潤滑及壓縮成為片劑。制劑B長效釋放劑型的另一個實例為具有由化合物2(70%w/w)及微晶纖維素(30%w/w)組成的錠芯的多微粒制劑。錠芯的制備方法是將各成分組合，于行星狀混合器內以水造粒而制備。然后使用NicaSystem將所得濕物質擠壓通過1.0毫米篩網。然后擠壓產物移至球體制造器內，以約700rpm滾轉至獲得球粒為止(2-3分鐘)。然后濕丸粒于流體床干燥器干燥至水含量2-5%。干燥后的丸粒通過18號篩過篩來去除體積過大的丸粒。然后丸粒以密封包衣進行包衣，該密封包衣是由OpadryClear(5%w/w)和水(95%w/w)所組成。包衣的方式是首先將流體床裝置與Wurster管柱和底噴霧噴嘴體系接合，然后于進氣口溫度約60C，包衣溶液噴霧速率5-10克/分鐘霧化壓力1-2巴施用Opadry⑧密封包衣。期望的產物溫度為38-43^C。于達到約2%重量比的密封包衣增重后，施用乙基纖維素包衣。此包衣是由Surelease⑧(水性乙基纖維素分散液，25%固體；5。/。w/w)及水(95。/。w/w)所組成，以類似密封包衣的方式施用至增重3-8%。于施加乙基纖維素包衣后，丸粒又干燥5-10分鐘。然后取出丸粒，通過18目篩過篩來去除附聚體及過大的粒子。權利要求1.化合物22.如權利要求1的化合物，其中該化合物是呈固體形式。3.如權利要求2的化合物，其中該化合物為晶體。4.如權利要求3的化合物，其中該化合物為基本上不含非晶形化合物2的結晶固體。5.如權利要求l的化合物，其中該化合物為基本上不含雜質。6.制備化合物2的方法該方法包含下列步驟提供化合物1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>于適當溶劑中將化合物1與葡萄糖醛酸合并；以及任選地分離化合物2。7.如權利要求6的方法，其中所述適當溶劑為質子性溶劑、極性非質子溶劑或其混合物。8.制備化合物2的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>與適當溶劑合并，并加熱以形成溶液;添加葡萄糖醛酸至該溶液；以及任選地分離化合物2。9.藥學可接受的組合物，包含如權利要求1的化合物及藥學上可接受的載劑、輔劑或媒劑。10.如權利要求9的組合物，其中該組合物為用于供血管內輸藥的可注射配制劑。11.如權利要求9的組合物，其中該組合物為用于供肌肉輸藥的可注射配制劑。12.在生物樣品中調控一種或多種G蛋白偶合受體的方法，其包括將所述生物樣品與如權利要求1的化合物接觸。13.治療一種或多種病癥或減輕其嚴重程度的方法，該方法包括施用如權利要求9或10的組合物于患者，所述病癥選自于帕金森氏病、精神病包括精神分裂、躁癥、精神病郁癥、躁郁癥、憂郁癥、緊張/焦慮、阿爾茨海默病、亨廷頓病、恐慌癥、強迫癥、飲食障礙、藥物成癮、社交恐懼癥、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病、雷諾現象、嘔吐、與蠕動調節相關的胃腸道病癥、多動腿綜合征或因腦垂體腺腫瘤造成的催乳激素的分泌。14.如權利要求13的方法，其中所述病癥為帕金森氏病。15.如權利要求13的方法，其中所述病癥為選自于精神分裂、躁癥、精神病性郁癥和躁郁癥中的精神病。16.如權利要求13的方法，其中所述病癥為憂郁癥、緊張/焦慮、恐慌癥、強迫癥、飲食障礙、藥物成癮或社交恐懼癥。17.如權利要求13的方法，其中所述病癥為攻擊行為或躁動不安。18.如權利要求13的方法，其中所述病癥為阿爾茨海默病、亨廷頓病、偏頭痛、硬皮病、雷氏現象、嘔吐、與蠕動調節相關的胃腸道病癥、多動腿綜合征或因腦垂體腺腫瘤所引發的催乳激素的分泌。19.如權利要求3的晶體化合物，其中該化合物為型I。20.如權利要求18的晶體化合物，其粉末X光衍射圖樣中具有一個或多個峰選自于約17.5、22.5、19.9、3.9和12.2度2-0。21.如權利要求3的晶體化合物，其中該化合物為型n。22.如權利要求3的晶體化合物，其中該化合物為化合物2的水合物。23.如權利要求22的晶體化合物，其中該水合物選自于水合物I或水合物II。24.如權利要求3的晶體化合物，其中該化合物為化合物2的溶劑合物。25.如權利要求24的晶體化合物，其中該溶劑合物選自于甲醇合物、乙醇合物I、乙醇合物II、異丙醇合物I、異丙醇合物II或丙酮合物。26.如權利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療選自于帕金森氏病、精神病包括精神分裂、躁癥、精神病郁癥、躁郁癥、憂郁癥、緊張/焦慮、阿爾茨海默病、亨廷頓病、恐慌癥、強迫癥、飲食障礙、藥物成癮、社交恐懼癥、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病、雷諾現象、嘔吐、與蠕動調節相關的胃腸道病癥、多動腿綜合征或因腦垂體腺腫瘤造成的催乳激素的分泌中的一種或多種病癥或減輕其嚴重程度。全文摘要本發明提供一種用作為一種或多種G蛋白偶合受體(GPCR)的調控劑，且其具有用作為該種調控劑的期望特性的鹽形式及其組合物。本發明也提供該鹽形式的制備方法，該鹽形式是衍生自8-{4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-甲基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和葡萄糖醛酸。文檔編號A61K31/538GK101287730SQ200680038237公開日2008年10月15日申請日期2006年9月12日優先權日2005年9月12日發明者C·R·迪奧利奧,E·C·愛恩斯伯格,K·阿里,M·B·法齊,M·米爾梅拉比,S·M·沙,S·S·德施穆克申請人:索爾瓦藥物有限公司