作為lfa-1調節劑的四氫吡咯里嗪酮化合物的制作方法

專利名稱：：作為lfa-1調節劑的四氫吡咯里嗪酮化合物的制作方法作為LFA-1調節劑的四氫吡咯里嗓酮化合物本發明涉及具有藥學活性的四氫吡咯里漆酮(tetrahydro-pyrrolizinone)化合物。白細胞的炎性募集受整聯蛋白和內皮免疫球蛋白超家族(IgSF)蛋白質間的動態相互作用控制，所述IgSF蛋白質如ICAM-1(細胞間粘附分子-l)、ICAM-2、ICAM-3和IgSF成員連接粘附分子-l(JAM-l),它們全部被確定為p(2)整聯蛋白淋巴細胞功能相關抗原1(LFA-1)的配體。已發現可以用調節(如抑制)與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的相互作用的化合物組成治療炎癥和自身免疫性疾病的方法。現在發現了令人驚奇的化合物，它們能夠調節(如抑制)LFA-1和其配體的與細胞黏附、遷移和活化有關的活性。一方面，本發明提供了式I化合物，A1、A2、A3、A4或A5R為烷基，例如(Cws)烷基，如(d-6)烷基，如(d-4)烷基；鏈烯基，例如(<:2.18)鏈烯基，如(<:2-6)鏈烯基；炔基，如(<:2_18)炔基，如((:2_4)炔基；或被下列基團取代的烷基、鏈烯基或炔基-烷氧基，如(d-4)烷氧基，-硅烷基或硅氧基，例如三烷基硅烷基，如三(c^)烷基硅烷基，如三甲基硅烷基；或三(Cw)烷基硅氧基，如(叔丁基)(二甲基)硅氧基，-環烷基，如((:3.18)環烷基，-芳基，如(<:6-18)芳基，如(c^)芳基，或-雜環基，R2為環烷基，如(Cw8)環烷基，芳基，如(Cw8)芳基，如(C^2)芳基，或雜環基，R3為氫或任選取代的-烷基，如(d-s)烷基；鏈烯基，如(Q^)鏈烯基；炔基，如(Cw)炔基；例如未取代的烷基、鏈烯基或炔基，或者取代的烷基、鏈烯基或炔基，例如-被下列基團取代的烷基、鏈烯基或炔基-環烷基，如(Cw8)環烷基，-芳基，如(Cw8)芳基，如(Cw2)芳基，或-雜環基，R4為三烷基硅氧基，如三(d-6)烷基硅氧基；N3;氨基；烷基氨基，如(<^8)烷基氨基；二烷基氨基，如(C^)二烷基氨基；環烷基氨基，如((:3-8)環烷基氨基；酰氨基，例如包括(Cw8)酰氨基，如(C^)烷基羰基氨基、(C^2)芳基羰基氨基、(C3-s)環烷基羰基氨基和雜環基羰基氨基；或(酰基)(烷基)-氨基，如((Cw8)酰基)((CL4)烷基)-氨基，如烷基N-曱基-N-甲基羰基-氨基、N-芐基-N-曱基羰基-氨基、N-乙基-N-甲基羰基-氨基；磺酰氨基，如(Cw)烷基磺酰氨基、((:6_12)芳基磺酰氨基、(<:3.8)環己基磺酰氨基；或者R4為至少含有一個氮原子作為雜原子的雜環基，并且其通過該氮原子鍵合至式I化合物，R5為氫；未取代的烷基，例如(Cws)烷基，如(Cw)烷基，如(CL4)烷基；鏈烯基，例如(C^8)鏈烯基，如(C2-6)鏈烯基；炔基，例如(C^8)炔基，如(C2.4)炔基；或被下列基團取代的烷基、鏈烯基或炔基-烷氧基，如(Cw)烷氧基，-硅烷基或硅氧基基團，例如三烷基硅烷基，如三(Cw)烷基硅烷基，如三甲基硅烷基；或三(Cw)烷基硅氧基，如(叔丁基)(二甲基)硅氧基，-環烷基，如(Cws)環烷基，-芳基，例如(Cw8)芳基，如(C^2)芳基，或-雜環基，R6為OR7或SR7，R7為氫；(SO)2-R9基團，其中R9為(CL4)烷基或(C6-,2)芳基；烷基，例如(Cws)烷基，如(d—6)烷基，如(d-4)烷基；鏈烯基，例如(Cw8)鏈烯基，如(<:2-6)鏈烯基；炔基，(Cm)炔基，如(C2-4)炔基；例如其中烷基、鏈烯基或炔基是未取代的或被下列基團取代的-烷氧基，例如(d-4)烷氧基，-硅烷基或硅氧基，例如三烷基硅烷基，如三(d-6)烷基硅烷基，如三甲基硅烷基；或三(Cw)烷基硅氧基，如(叔丁基)(二甲基)硅氧基，國環烷基，例如(Cws)環烷基，-芳基，例如(C"8)芳基，如(C^2)芳基，或-雜環基，或者R7為CORs或CSRs，Rs為烷基，例如(Cws)烷基，如(d-6)烷基，如(d-4)烷基；鏈烯基，例如(<:2.18)鏈烯基，如(C2-6)鏈烯基；炔基，(Cw8)炔基，如(C2-4)炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基是未取代的或被下列基團取代的-環烷基，例如(Cws)環烷基，-芳基，例如(Cw8)芳基，如(C"2)芳基，或-雜環基，環烷基，例如(Cws)環烷基；芳基，例如(Cws)芳基，如(<:6_12)芳基或雜環基，例如其中環烷基、芳基或雜環基是未取代或取代的，例如未取代的或被一個或多個有機化學中的常規基團取代，所述基團例如包括烷基，例如(d.w)烷基；鏈烯基，例如(<:2.16)鏈烯基；炔基，例如(<:2.16)炔基；環烷基，例如(<:3.8)環烷基；芳基，例如苯基；芳烷基，例如節基；雜環基；鹵代烷基，如(C^)卣代烷基；烷氧基，例如(d.s)烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；氧代，酰基，例如(Qm3)醜基，例如包括烷基羰基，例如(C^)烷基羰基；芳基羰基，例如苯基羰基；雜環基羰基，(Cm)酰氧基，例如包括烷基羰基氧基，如(Cw)烷基羰基氧基；芳基羰基氧基，如苯基羰基氧基；雜環基羰基氧基，氨基，如未取代的氨基和取代的氨基，例如(d'6)烷基氨基、(d"二烷基氨基，酰氨基，如(Cm)酰氨基，包括(Cw)烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、節基氨基羰基、雜環基氨基羰基，硝基；氰基；鹵素；烷基磺酰基，例如(d.4)烷基磺酰基；芳基磺酰基，例如曱苯磺酰基；三(d-6)烷基硅烷基或三(d-6)烷基硅氧基，例如其中雜環基包括-脂肪族和芳族雜環基，優選芳族雜環基，-3至8個環成員，例如5至6個環成員，-1至4個選自N、O、S的雜原子，-稠合的雜環基，如與另一環(系)稠合的雜環基，前提是，如果R4是雜環基，則所述雜環基包含至少一個氮原子作為雜原子，并通過該氮原子鍵合至式I化合物。式I化合物中，R4連接至式I環(其不是環A)中的CH2基團，即連接至式I的吡咯烷基中的CH2基團。優選的環烷基、芳基或雜環基的取代基包括(Cw6)烷基；(C^)環己基;(C^)烷基羰基，例如甲基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如曱氧基羰基；鹵素；氰基；氨基羰基；含有5-6個環成員和選自N、O和S的1-4個雜原子的雜環基，例如包括芳族雜環基和脂肪族雜環基，優選芳族雜環基；三(C^)烷基硅烷基或三(d-6)烷基硅氧基。Rj優選為(C,-6)烷基，例如(C^)烷基，如甲基或乙基；(C2-6)鏈烯基，例如丙烯基，如丙烯-3-基；(C2-6)炔基，例如(C2-4)炔基，如丙炔基，如丙炔-3-基；其中(Cw)烷基、(<:2.6)鏈烯基或((^4)炔基是未取代的或被下列基團取代的-(Cws)芳基，例如(<:6_12)芳基，如苯基，-硅烷基或硅氧基，例如三烷基硅烷基，如三(d-6)烷基硅烷基，如三甲基硅烷基；或例如三(C^)烷基硅氧基，如(叔丁基)(二甲基)硅氧基，例如其中芳基是未取代的或取代的，例如未取代的或被下列基團取代(Cw"烷基；(C^)環己基；(d，4)烷基羰基，如曱基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基；囟素；氰基；氨基羰基；含有5-6個環成員和選自N、O和S的1-4個雜原子的雜環基，例如包括芳族雜環基和脂肪族雜環基，優選芳族雜環基；三(d-6)烷基硅烷基或三(d-6)烷基硅氧基；例如R為甲基、乙基、丙烯-3-基、l-(三甲基硅烷基)丙炔-3-基或氰基苯甲基(例如4-氰基苯甲基)。R2優選為任選取代的芳基，例如(Cws)芳基，如苯基，例如為未取代的芳基或被下列基團取代的芳基(Cw6)烷基；(C^)環己基；(Cw)烷基羰基，如甲基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基；鹵素；氰基；氨基羰基；含有5-6個環成員和選自N、O和S的l-4個雜原子的雜環基，例如包括芳族雜環基和脂肪族雜環基，優選芳族雜環基；三(d-6)烷基硅烷基或三(C，-6)烷基硅氧基；例如卣素，例如R2為二卣苯基，如3，5-二氯苯基。R3優選為氫、(Cw)鏈烯基、(C2-6)炔基或(Cw2)芳基(d-4)烷基，例如其中芳基是未取代或被下列基團取代的(Cw"烷基、(C^)環己基、(d_4)烷基羰基，如甲基羰基；(d，4)烷氧基羰基，如曱氧基羰基；卣素；氰基；氨基羰基；含有5-6個環成員和選自N、O和S的1-4個雜原子的雜環基，例如包括芳族雜環基和脂肪族雜環基，優選芳族雜環基；三(Cw)烷基硅烷基或三(Cw)烷基珪氧基；例如被卣素、氰基或芳族雜環基取代的苯基，例如R3為氫；丙二烯基，如丙-l，2-二烯基；丙炔基，如丙-3-炔基；芐基；氰基苯甲基，如4-氰基苯甲基；鹵苯甲基，如溴苯甲基，例如4-溴苯甲基；或嘧啶并苯甲基。R4優選為三(Cw)烷基硅氧基；N3;氨基；(d力烷基羰基氨基、磺酰氨基，例如(Cw)烷基磺酰氨基；(<:6_12)芳基羰基氨基；N-((d-4)烷基羰基)-N-((C!-4)烷基)-氨基；N-((Cw2)芳基(d-4)烷基羰基)-N-((Cw)烷基)-氨基；或包含5或6個環成員和至少一個氮原子的芳族雜環基，并且其通過該氮原子鍵合至式I化合物，例如R4為(叔丁基)(二甲基)硅氧基、N3、氨基、曱基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、苯基羰基氨基、N-甲基羰基-N-甲基-氨基、N-節基-N-甲基羰基-氨基、N-乙基-N-甲基羰基-氨基、甲磺酰氨基，或者通過氮原子雜原子鍵合至式I化合物的未取代或取代的三唑基，例如被下列基團取代的三唑基異丁基；異戊基；正十三烷基；環戊基；苯基；甲氧基羰基；l-甲基-丙基羰基；異丙基羰基；十二烷基羰基；氧代；鹵素，例如碘；三(Cw)烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基；或含有5或6個環成員和選自N、O、S(例如N)的l-4(例如l)個雜原子的芳族雜環基，例如吡咬基，R5優選為氫或苯基取代的(Cb4)垸基，其中苯基是未取代或取代的，例如其中芳基是未取代的芳基或被下列基團取代的芳基(Cw"烷基、(C3-8)環己基、(d-4)烷基羰基，如甲基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基；鹵素；氰基；氨基羰基；含有5-6個環成員和逸自N、O和S的1-4個雜原子的雜環基，例如包括芳族雜環基和脂肪族雜環基；三(C")烷基硅烷基或三(d-6)烷基硅氧基；例如被卣素、氰基或芳族雜環基取代的苯基，例如R5為氰基苯基，例如4-氰基苯基。R6優選為OR7。Rz優選為氫、(C!.S)烷基、(d-8)烷氧基(d-8)烷基、(C^)鏈烯基、(C2-8)炔基、三(d.4)烷基硅烷基取代的(Cw)炔基、苯基取代的(Cw)烷基、(SO)2-R9或COR8,其中芳基是未取代的芳基或被下列基團取代的芳基(Cw6)烷基、(C^)環己基、(C^)烷基羰基，如甲基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基；鹵素；氰基；氨基羰基；含有5-6個環成員和選自N、o和s的i-4個雜原子的雜環基，例如包括芳族雜環基和脂肪族雜環基；三(c^)烷基硅烷基或三(C^)烷基硅氧基；例如被卣素、氰基或芳族雜環基取代的苯基，例如R7為氫、甲基、丙烯基(例如丙烯-3-基)、三曱基硅烷基-丙炔基(例如l-三甲基硅烷基-丙炔-3-基)、氰基苯甲基(例如4-氰基苯曱基)、甲苯磺酰基或甲基羰基。R8優選為(C,-4)烷基，例如甲基。R9優選為(C^2)芳基，如苯基，例如未取代的或取代的芳基，例如(Cw)烷基取代的芳基，例如甲苯基。本發明包括式I化合物，其中一個、多個或所有的基團具有如上所定義的優選含義，其它基團具有如上定義的含義。在式I化合物中，每個單獨定義的取代基可以是優選的取代基，例如獨立于其它定義的取代基。另一方面，本發明提供了式I化合物，其中環A如上所定義，Ri為甲基、乙基、丙烯-3-基、l-(三甲基硅烷基)丙炔-3-基或氰基苯甲基，R2為二卣苯基，R3為氫、丙二烯基、丙炔基、千基、氰基苯甲基、囟苯甲基或嘧啶并苯甲基，R4為(叔丁基)(二甲基)硅氧基、N3、氨基、甲基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、苯基羰基氨基、N-甲基羰基-N-曱基-氨基、N-芐基-N-甲基羰基-氨基、N-乙基-N-曱基羰基-氨基、甲磺酰氨基或通過氮原子鍵合至式I化合物的取代的三唑基，其中三唑基被下列基團取代異丁基、異戊基、正十三烷基、環戊基、苯基、曱氧基羰基、1-曱基-丙基羰基、異丙基羰基、十二烷基羰基、氧代、卣素、三(C1-4)烷基硅烷基或吡M，Rs為氰基苯基，R6為OR7，且R7為氫、曱基、丙烯基、三甲基硅烷基-丙炔基、氰基苯曱基、甲苯磺酰基或曱基羰基。在式I化合物中，取代基R4優選在式IPREF中展示的位置。其中環A為式Al或式A2的式I化合物，或者其中環A為式A3或式A5(其中R6為羥基)的式I化合物可以存在于化學平衡中。另一方面，本發明提供了下列化合物N-[7a-(4-氰基千基)-6-(3,5-二氯苯基)-7-羥基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基-乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里嗪-2-基卜乙酰胺；N-[7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基卜乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里嗪-2-基I-乙酰胺；N-7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-曱氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基卜乙酰胺，例如N-[(2S,7aS)-7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氫-lH-吡咯里嗪-2-基I-乙酰胺；7a-(4-溴千基)-6-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-3-曱氧基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里溱-l-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴芐基)-6-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-甲氧基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-l-酮；7a-(4-溴千基)-6-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-3-甲氧基-5,6，7，7a-四氫-吡咯里溱-l-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴芐基)-6-(叔丁基二甲基珪烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-3-甲氧基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-l-酮；N-[7a-(4-溴節基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基卜乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-溴爺基)-6-(3，5-二氯苯基)—5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基-乙酰胺；6-疊氮基-2-(3，5-二氯苯基)-3-曱氧基-7a-(4-嘧啶-5-基-芐基)-5，6，7，7a-四氫-吡咯里溱-l-酮，例如(6S，7aS)-6-疊氮基-2-(3，5-二氯苯基)-3-甲氧基-7a-(4-嘧啶-5-基-芐基)-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-l-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里溱-l-酮，例如(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-2-苯基-5，6，7,7玖-四氫-吡咯里療-1-酮和(611，7&11)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-l-酮；7a-(4-溴節基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-羥基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里"秦-3-酮，例如(6R，7aR)-7a-(4-溴節基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-羥基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里溱_3-酮，例如(6R,7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嚷-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-羥基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里溱-3-酮，例如(6R，7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)畫l-羥基-2-苯基-5，6，7,7a-四氫-吡咯里喚-3-酮；或(6R,7aS)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-l-羥基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嚷-3-酮；4-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-3H-吡咯里溱-l-基氧基甲基]-千腈，例如4-[(6R，7aR)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7,7a-四氫-3H-吡咯里嗪-l-基氧基曱基卜芐腈；式Iexi5化合物，例如式Iexis.s化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>4-[6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-l，3-二氧代-2-苯基-六氫-吡咯里嗪-2-基曱基-節腈，例如4-[(6S，7aS)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-l，3-二氧代-2-苯基-六氫-吡咯里嗪-2-基曱基-千腈；7a-(4-溴節基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羥基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里唪-3-酉同，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴千基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羥基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-3-酮；7a-(4-溴芐基)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-1-曱氧基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嚷-3-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴千基)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-甲氧基-5,6，7，7a-四氫-吡咯里,-3-酮；7a-(4-溴節基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5_二氯苯基)-1-(4-甲氧基-丁氧基)-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-3-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴芐基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-(4-甲氧基-丁氧基)-5,6，7，7a-四氫-吡咯里喚-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嘹-3-S同，例如(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里噪-3-酮；甲苯-4-磺酸6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氬-3H-吡咯里溱-l-基酯，例如甲苯-4-磺酸(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-3H-吡咯里嗪-l-基酯；4-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-3H-吡咯里溱-l-基氧基甲基-節腈，例如4-(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-3H-吡咯里溱-l-基氧基甲基l-爺腈；l-烯丙氧基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里溱-3-酮，例如(6R，7aS)-l-烯丙氧基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嚷-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-苯基-l-(3-三甲基硅烷基丙-2-炔基氧基)-5，6，7，7a-四氫-吡咯里溱-3-酮，例如(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-苯基-l-(3-三甲基硅烷基丙-2-炔基氧基)-5，6，7，7&-四氫-吡咯里溱-3-酮；6-疊氮基-7a-(4-溴芐基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羥基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里溱-3-酮，例如(6S，7aS)-6-疊氮基-7a-(4-溴節基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羥基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里喚-3-酮；6曙氨基-7a-芐基-2-(3，5-二氯苯基)-l-羥基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-3-酮，例如(6S,7aS)-6-氨基-7a-千基-2-(3，5-二氯苯基)-l-羥基-5，6,7，7a-四氫-吡咯里-秦-3-酮；乙酸6-乙酰氨基-7a-千基-2-(3,5-二氯苯基)-3-氧代-5，6，7，7a-四氫-3H-吡咯里喚-l-基酯，例如乙酸(6S，7aS)-6-乙酰氨基-7a-爺基-2-(3，5-二氯苯基)-3-氧代-5，6，7，7a-四氫-3H-吡咯里溱-l-基酯；N-[7a-(4-溴節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基I-乙酰胺，例如^[(28，788)-73-(4-溴千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-5-氧代-2，3，5,7a-四氫-lH-吡咯里嗪-2-基I-乙酰胺；^[73-(4-溴芐基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，73-四氫-111-吡咯里噪-2-基卜乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-溴節基)-6-(3，5-二氯苯基)_7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-111-吡咯里溱-2-基1-乙酰胺；6-疊氮基-2-(3,5-二氯苯基)-1-甲氧基-7a-(4-嘧啶-5-基-芐基)-5，6，7，7a畫四氫-吡咯里溱-3-酮，例如(6S，7aS)-6-疊氮基-2-(3，5-二氯-苯基)-l-甲氧基-7a-(4-嘧啶-5畫基-節基)-5，6，7，7a誦四氫-吡咯里嚷-3畫酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-7a-丙-l，2-二烯基-5，6，7，7a-四氬-吡咯里溱-3-酮，例如(6R，7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-7a-丙-l，2-二烯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羥基-7a-丙-2-炔基-5，6，7，73-四氬-吡咯里溱-3-酮，例如(6S，7aS)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羥基-7a-丙-2-炔基-5，6,7，7a-四氫-吡咯里嗪-3-酮；式IeX35化合物，例如式iex35.s化合物；EX35l^^^l'EX35-S式IeX36化合物，例如式iex36-S或式iex36-SS化合物;式iEX4fl化合物，例如式IeX40-S化合物;cH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式IeX43化合物，如式iex43-s化合物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>4-[2-疊氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基-節腈，例如4-[(28,738)-2-疊氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-羥基誦5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嚷-7a-基甲基-千腈；4-[2-氨基-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里。桊-7a-基甲基l-節腈，例如4-[(2S，7aS)-2-氨基-6-(3,5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基-節腈；N曙[7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里嗓-2-基I-甲磺酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3,5，73-四氫-111-吡咯里溱-2-基1-甲磺酰胺；N-[7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫畫lH-吡咯里"秦-2-基-2，2-二曱基丙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基爺基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里嗪；^[73-(4-氰基芐基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-111-吡咯里漆-2-基1-苯甲酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基-苯甲酰胺；]\-[7&-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-111-吡咯里噪-2-基-]\-曱基-乙酰胺，例如N-(2S，7aS)-7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里嗪-2-基I-N-甲基-乙酰胺；4-2-乙酰氨基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基曱基卜苯甲酰胺，例如4-[(2S，7aS)-2-乙酰氨基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2,3-二氫-lH，5H-吡咯烷溱-7a-基甲基-苯甲酰胺；N_節基-N-[7a-(4-氰基芐基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氬-lH-吡咯里嚷-2-基卜乙酰胺，例如N-節基-N-[(2S，7aS)-7a-(4誦氰基芐基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，73-四氫-111-吡咯里嗪-2-基-乙酰胺；N畫[(7a-(4-氰基芐基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3,5，7a-四氫-111-吡咯里嚷-2-基"^-乙基-乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里嗪-2-基l-N-乙基-乙酰胺；l-[7a-(4-氰基芐基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基-lH-l，2，3三唑-4-曱酸曱酯，例如l-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，73-四氫-111-吡咯里嗪-2-基!-111-[1，2，31三唑-4-曱酸曱酯；4畫[6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2-(4-苯基-[1，2，3三唑-1-基)-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基I-千腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-苯基-[l，2，3I三唑-l-基)-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里喚-7a-基甲基-千腈；4-{6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-曱基-丁基)-[1,2，3三唑-1-基-7-曱氧基氧代-2，3-二氫-1H，5H-吡咯里溱-7a-基曱基}-爺腈，例如4-{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁基)-1，2，3]三唑-1-基1-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基卜芐腈；4國{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁酰基)-[l，2,3三唑-1-基-5-氧代-2，3-二氫-1H，5H-吡咯里溱-7a-基甲基}-節腈，例如4國{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁酰基)-[1，2,31三唑-1-基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基卜芐腈；4畫{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁基)-[l，2，3三唑-1-基1-5-氧代-2,3-二氫-IH鄰-吡咯里嚷-7a-基甲基}-爺腈，例4-{(28，788)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-4-(3-甲基-丁基)-[1，2，31三唑-1-基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嚷-7a-基甲基)-芐腈；4-{6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁酰基)-[1，2，3三唑-1-基1-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-1H，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基}-芐腈，例如4-{(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2畫[5-碘-4-(3-甲基-丁酰基)-[1，2，31三唑-l-基卜7-曱氧基-5-氧代-2,3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基}-芐腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-三甲基硅烷基-[l，2，3三唑-l-基)-7-甲氧基_5-氧代-2,3-二氫-1H，5H-吡咯里溱-7a-基甲基-節腈，例如4畫[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-三甲基硅烷基-[l，2，31三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基-芐腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-[l，2，3I三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氬-lH，5H-吡咯里溱-7a-基曱基-千腈，例如4-[(2S,7aS)-6-(3，5-二氯苯基)曙2-(5-碘-[l,2，31三唑-l-基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH,5H-吡咯里嗪-7^基曱基1-節腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-三甲基硅烷基-[l，2，3三唑畫l-基)-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基l-芐腈，例如4-(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-三甲基硅烷基-[l，2，3三唑-l-基)-2,3-二氫-111，511-吡咯里溱-73-基甲基l-千腈；4-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-吡啶-2-基-[1，2，31三唑-1-基)-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基卜芐腈，例如4-(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2-(4-吡啶-2-基-[l，2，3I三唑-l-基)-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里"秦-7a-基甲基j-節腈；4-[6-(3，5-二氯笨基)曙7-曱氧基-5-氧代-2-(4-吡啶-3-基-[l，2，3三唑-l陽基)-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基-爺腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-吡啶-3-基-[l,2,3三唑-l-基)-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基曱基-節腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-異丁酰基-[1，2，3三唑-1-基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里,-7a-基甲基-節腈，例如4-(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-硪-4-異丁酰基-[l，2，31三唑-1-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基-節腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(4-異丁基-[1，2，3三唑-1-基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基曱基-千腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(4-異丁基-[l，2，3三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基I-節腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(4-異丁酰基-1，2，3三唑-1-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基l-千腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(4-異丁酰基-[l，2，3I三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基曱基-芐腈；4-[2-(4-環戊基-5-碘-[l，2，3三唑-l-基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基-爺腈，例如4-[(2S，7aS)-2-(4-環戊基-5-碘-[l，2，3]三唑-l-基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氫-1H，5H-吡咯里溱-7a-基曱基卜節腈；4-[2-(4-環戊基-l,2,3三唑-l-基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-111，511-吡咯里溱-73-基甲基1-千腈，例如4-[(2S，7aS)-2-(4-環戊基-[1，2，3三唑-1-基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基I-節腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-十三烷基-1，2，31三唑-1陽基)國7國甲氧基畫5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基]-節腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-十三烷基-[l，2，3三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-111，511-吡咯里嚷-73-基甲基1-節腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-十三烷基-[l，2，3三唑小基)-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基-節腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2-(4-十三烷基-[l，2，3三唑-l-基)-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基-芐腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-十三酰基-[1，2，31三唑-1-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嚷-7a-基甲基-千腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-十三酰基-[l，2，3]三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH,5H-吡咯里溱-7a-基曱基l-千腈；和4-疊氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基-爺腈，例如4-[(2S，7aS)-2-疊氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基卜節腈；例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，73-四氫-111-吡咯里溱-2-基-乙酰胺，如文中實施例部分中表1和表2中公開的化合物，其中實施例33、34、38、39、44和45除外，這些實施例涉及的化合物用作制備式I化合物的中間體。本發明提供的式I化合物在下文中稱為"(根據)本發明(的)化合物"。本發明的化合物包括任何形式的化合物，例如游離形式、鹽形式、溶劑合物形式以及鹽和溶劑合物的形式。另一方面，本發明提供了鹽形式的本發明的化合物。所述鹽盡管也包括例如用于制備/分離和純化目的的藥學上不可接受的鹽，但是優選包括藥學上可接受的鹽。本發明化合物的鹽包括金屬鹽或酸加成鹽。游離形式的本發明化合物可以轉變為相應的鹽形式的化合物；同樣鹽形式的本發明化合物可以轉變為相應的游離形式的化合物。游離形式或鹽形式和溶劑合物形式的本發明化合物可以轉變為相應的游離形式或非溶劑合物形式的鹽形式的化合物；同樣游離形式或非溶劑合物的鹽形式的本發明化合物可以轉變為相應的游離形式或鹽形式和溶劑合物形式的化合物。例如旋光異構體、非對映異構體、順式/反式構象異構體。本發明化合物和本發明的中間體可以例如包括不對稱碳原子，因此可以以對映體或非對映異構體以及它們的混合物(例如外消旋物)形式存在。考慮進本發明化合物中的特定位置的取代基，本發明化合物和本發明的中間體可以為(R)-、(S)-或(R，S)-構型，優選(R)-或(S)-構型。例如，式A1、A2、A3、A4或A5代表的環A的5位碳原子或在式I化合物的環(不是環A)中的與R4連接的亞曱基均為不對稱的碳原子，考慮進本發明化合物中的上述不對稱碳原子的各個取代基，本發明化合物和本發明的中間體可以為(R)-、(S)-或(R，S)-構型，優選(R)-或(S)-構型，例如分別考慮進連接在上述位置的R3和R4，本發明化合物可以為(R)-、(S)-或(R，S)-構型，優選(R)-或(S)-構型。可以例如根據或例如類似適當的常規方法分離異構體混合物，以得到純的異構體。本發明包括任何異構體形式和任何異構體混合物形式的本發明化合物。當存在互變異構體時，本發明還包括本發明化合物的互變異構體。另一方面，本發明提供了制備式I化合物的方法，a.制備其中環A是式A3或A5的式I化合物的方法，其包括以下步驟，al.將式II化合物其中R2、R3如上所定義，且R、與如上所定義的R4有相同含義，此外R'4還可以是羥基、氧代或酰氧基，例如甲基羰基氧基，與六甲基珪胺軒(potassiumhexamethylsilazane)如在有機溶劑中反應，a2.從反應混合物中分離式I化合物，其中R2、R3和R'4如上所定義且R6為羥基，并任選a3.將步驟a2中得到的化合物進一步反應，以得到式I化合物，其中環A為A1、A2、A3、A4或A5，其中R5、R6、議2和113如上所定義，R'4與如上所定義的R4有相同含義。其中環A為式A1、A2或A4的式I化合物，可以用a2步驟中得到的化合物與反應性衍生物進一步反應得到，例如下例基團的鹵化物烷基，例如(Cws)烷基，如(Cw)烷基，如(Cw)烷基；鏈烯基，例如((:2-18)鏈烯基，如(C^)鏈烯基；炔基，例如(Cw)炔基；或被下列基團取代的烷基、鏈烯基或炔基-烷氧基，例如(CL4)烷氧基，-硅烷基或硅氧基，例如三烷基硅烷基，如三(Ci6)烷基硅烷基，如三曱基硅烷基或(叔丁基)(二曱基)硅氧基，-環烷基，例如(Cm)環烷基，-芳基，例如(C"8)芳基，如(<:6_12)芳基，或-雜環基；其中R6不是羥基的式I化合物可以在步驟a3.中通過下面方法獲得例如根據或類似常規方法，通過烷化、酰化和磺酰化將步驟a2.中得到的R6羥基基團進行處理。在上述反應過程中，還可以獲到其中環A為式A1、A2或A4的式I化合物。在式II化合物中，如果R'4與R4不同，步驟a3例如可以如下進行例如，如果R'4是酰氧基，例如甲基羰基氧基，酰基基團可以除去，如通過酯急化方法，以得到羥基。例如，如果R，4為氧代，所述的氧代基團可以還原成羥基基團。例如，如果R'4是羥基，所述的羥基基團可以進一步反應，例如硅烷基化或用胺、N3或雜環基通過取代反應進行置換，得到其中R4如上所定義的式I化合物。如此獲得的式I化合物可以轉化成另一式I化合物，例如，或以游離形式獲得的式I化合物可以轉化成式I化合物的鹽，反之亦然。另一方面，本發明提供了下列化合物1，6-二羥基-7a-甲基-2-苯基-5，6,7，7a-四氫-吡咯里嗪-3-酮，例如(6R，7aS)-l，6-二羥基-7a-甲基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-3、7a-(4-溴千基)-2-(3，5-二氯苯基)-l，6-二羥基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嗪-3-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴千基)-2-(3，5-二氯苯基)-l，6-二羥基-5，6，7，7a-四氫國p比p各里"桊-3-酮；式IEX38化合物，例如式1^38_8化合物；和乙酸73-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-111-吡咯里溱-2-基酯，如乙酸(S)-7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里嚷-2-基酯例如，上述化合物用作制備式I化合物的中間體；這些化合物在文中還稱為"(根據)本發明的中間體"。式II化合物可以如下獲得例如將式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R3和R'4如上述所定義，與式IV化合物的活化形式，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>例如相應的酰囟，如酰氯，其中R2如上述所定義，在堿存在下的有機溶劑(如碳酸氫鉀水溶液)中反應。式III化合物可以如下制得例如將式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R3和R，4如上述所定義，在有機溶劑中與四-(三苯基膦)把反應。如果式I化合物的R'4不是N3或氧代，則式V化合物可以如下制得:將式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R3如上所定義，與鋅粉在水醋酸中反應，制備式VII化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>并任選使得到的氨基進一步反應，制備其中R3、R4如上所定義(R'4為氧代除外)的式v化合物。其中R3不為氫的式VI化合物可以如下制得例如將式VIIIA或VIIIB化合物viiiavmb用強堿(例如雙(三甲基硅烷基)胺鋰)在有機溶劑中處理，并將得到的混合物用式IX化合物處理，R3-HalIX其中R3如上所定義(除氫外)；Hal為閨素(如Br)反應。在任何式II、III、IV、V、VI或VII、VIIIA、VIIIB和IX中間體中，官能團，如果存在的話，可以任選以保護形式或鹽形式(如果存在成鹽基團)存在。保護基(任選存在)可以在適當的階段例如根據或例如類似常規方法脫除。文中描述的任何化合物，例如本發明的化合物和式II、III、IV、V、VI、VII、VIIIA、VIIIB或IX中間體(起始原料)可以適當地制備，例如根據或例如類似常規方法，或例如按文中所述進行制備。本發明的化合物具有有價值的藥理性質，例如調節(如抑制)LFA-1和其配體相互作用的活性，例如抑制LFA-l/ICAM-1、LFA-l/ICAM-2、LFA-l/ICAM-3和/或LFA-l/JAM-1相互作用(如LFA-l/ICAM-1相互作用)的活性，從而調節(例如抑制)炎癥，如本文的體外和體內的試驗系統所述。因此本發明的化合物表明可以用于治療。A.體外試驗系統(無細胞檢測)該檢測測定了可溶性人ICAM-1對固定化的人LFA-1的結合。LFA-1是通過類似于Dustin等，免疫學雜志(J.Immunol);148;2654-2663;1992所述的免疫親和層析的方法純化自JY細胞(一種人的類淋巴母細胞B細胞系)。使用如Wdtz-Schmidt等人，分析生物化學(Anal.Biochem.)238，184-1卯，1996.所述的桿狀病毒系統來生產ICAM-1小鼠Ck融合蛋白(ICAM-l)。純化的LFA-1在含有2mMMgCl2、pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中稀釋到1:20，并在37。C下涂布于微量滴定板(Nunc)上(3小時)。用在PBS中的1%熱處理過的牛血清白蛋白在37。C下將所述滴定板封閉2小時，接著進行使用PBS、2mMMgCl2、1%胎牛血清、pH7.4(檢測緩沖液)的清洗步驟。將本發明的化合物(IOmMDMSO溶液)在檢測緩沖液中稀釋并加入到滴定板中。加入在檢測緩沖液中的生物素化的重組ICAM-1(6|ug/ml)，并使其在37。C下結合1小時。在孵育后，用檢測緩沖液清洗各孔。加入在檢測緩沖液中1:5000稀釋的鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶，并在37°C下孵育45分鐘。用檢測緩沖液清洗滴定板并向各孔加入2，2'-連氮基-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二銨鹽的底物溶液。在20分鐘后終止反應，并通過在微量滴定板讀數計中于405nm測量光密度來測定結合的ICAM-1。在該檢測中，本發明的化合物顯示出活性，例如本發明的化合物抑制LFA-1對ICAM-1的附著。B.變應性接觸性皮炎(ACD)的體內試驗系統使用501iP惡唑酮(2y。，在丙酮中)對每組8只的雌性NMRI小鼠在剃過毛的腹部進行致敏處理，并于7天后用10pi0.2%的嗜唑酮在右耳內表面進行激發。未被激發的左耳作為正常對照，由每個個體耳重量的差異評價皮炎，所述耳重量用作測定激發后24小時的炎性腫脹。試驗組用口服測試化合物(激發后2小時)進行處理，對照單獨用溶媒進行類似的處理。對于口服給藥，化合物以水包油乳劑的形式給藥。在測試和對照組中評價皮炎。處死動物并將雙耳割下，稱重。將測試化合物處理的小鼠與僅用溶媒處理的動物比較，根據右耳和左耳(內部對照)的差異計算測試化合物的抑制活性。對測試組和溶媒處理的對照組的數據分別通過方差分析(ANOVA)和DunnetT-檢驗(數據正態分布)或通過H和U-檢驗進行統計學分析。根據耳重量的差異，本發明的化合物抑制變應性接觸性皮炎的誘導期。并因此表明本發明的化合物可用于治療或預防由LFA-1和其配體的與細胞粘附、遷移和活化有關的相互作用所介導的病癥，包括疾病。本發明的化合物可以優選用于治療或預防炎性病癥、過敏性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥、抗增殖或感染性疾病。已報道的由與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的相互作用介導的病癥包括，例如-與炎癥相關的病癥-例如包括('隄性)炎性病癥；與以下器官的炎癥相關的病癥，支氣管，例如包括支氣管炎；子宮頸，例如包括宮頸炎；結膜，例如結膜炎；食道，例如食道炎；心肌，例如心肌炎；直腸，例如直腸炎；鞏膜，例如鞏膜炎；牙齦，包括骨、肺部炎癥(牙槽炎、肺泡炎(alveolitis));氣道，例如哮喘，例如支氣管譯喘、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);炎性皮膚病癥例如接觸性過敏反應，異位性皮炎；纖維化疾病(例如肺纖維化)；腦炎；炎性骨質溶解；-與免疫系統病癥相關的疾病免疫性疾病、例如自身免疫性疾病包括格雷夫斯(Graves)氏病、橋本(Hashimoto)氏病(f曼性甲狀腺炎)、多發性硬化癥、類風濕性關節炎、關節炎、痛風、骨關節炎、硬皮病、狼瘡綜合征、系統性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征(Sjgren'ssyndrome)、4艮屑病；炎性腸病，包括克羅恩病，結腸炎，例如潰瘍性結腸炎；敗血病；敗血性休克；自身免疫性溶血性貧血(AHA);自身抗體引發的蕁麻疹；天皰掩；腎炎；腎小球腎炎；肺出血腎炎綜合征；強直性脊柱炎；萊特爾氏綜合征、多發性肌炎；皮肌炎；細胞因子介導的毒性；白介素-2的毒性；脫發，例如斑禿、毛發生長；葡萄膜炎；扁平苔蘚；大皰性天皰瘡；重癥肌無力；I型糖尿病；免疫介導的不孕癥，如卵巢早衰；多腺衰竭；甲狀腺功能減退；尋常天皰掩；pemphigusl-oliaceus;副肺瘤性天皰瘡；自身免疫性肝炎，包括與乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)相關的肝炎；阿狄森氏病；自身免疫性皮膚病，如銀屑病、皰滲樣皮炎、大皰性表皮松解、線性IgA大皰性皮膚病、獲得性大皰性表皮松解、兒童慢性大皰性疾病；惡性貧血；溶血性貧血；白癜風；I、II和III型自身免疫性多腺體綜合征；自身免疫性甲狀旁腺機能減退；自身免疫垂體炎；自身免疫性卵巢炎；自身免疫性睪丸炎；妊娠性類天皰瘡；痣痕性類天皰瘡；原發性混合性冷球蛋白血癥；免疫性血小板減少性紫癜；肺出血-腎炎綜合征；自身免疫性嗜中性粒細胞減少癥；Eaton-Lambert肌無力綜合征；強直人綜合征；腦脊髓炎；急性播散性腦脊髓炎；Guillain-Barre綜合征；小腦變性；視網膜病；原發性膽管纖維硬化；硬化性膽管炎；自身免疫性肝炎；谷蛋白敏感性腸病；反應性關節炎；多肌炎/皮膚肌炎；混合性結締組織病；黑奇特氏綜合征；結節性多動脈炎；變應性anguitis;肉芽腫病(Churg-Strauss病)；多血管炎重疊綜合征(過敏癥)血管炎；Wegener氏肉芽腫；顳動脈炎；川崎病；肉瘤樣病；寒冷病；乳糜瀉；-與細胞因子介導的毒性相關的病癥，例如包括白介素-2的毒性；-與骨相關的病癥，例如包括骨質疏松、骨關節炎；-與腦和神經相關的病癥，-神經退行性疾病，例如包括中樞神經系統的病癥和外周神經系統的病癥，例如CNS病癥包括中樞神經感染、腦損傷、腦血管疾病和其后果、帕金森病、皮質基底節變性；運動神經元疾病，包含ALS的癡呆；多發性硬化；外傷性疾病，包括外傷和外傷的炎癥后果、外傷性腦損傷、卒中、卒中后、外傷性腦損傷后；小血管腦血管疾病，進食障礙；其他癡呆，例如包括阿爾茨海默癥、血管性癡呆、路易小體(Lewy-bodies)癡呆、額顳葉癡呆和與17號染色體相關的帕金森氏綜合征；額顳葉癡呆癥，包括皮克氏病、進行性核性麻痹、皮質基底節變性、亨廷頓氏舞蹈病、丘腦變性、克-雅氏癡呆(CreutzfeldJakobdementia)、HIV癡呆、伴有癡呆的精神分裂癥、科爾薩科夫精神病；與認知相關的病癥，例如輕度認知缺損、年齡相關的記憶缺陷、年齡相關的認知下降、血管性認知下降、注意力缺陷病癥、注意力缺陷多動癥；和學習力缺失兒童的記憶紊亂；與下丘腦-垂體-腎上腺軸相關的病癥；-神經元性病癥，例如包括神經元移行障礙、張力減退(肌肉張力下降)、肌無力、癲癇發作、發育延遲(身體或智力發育困難)、智力低下、生長不足、喂養困難、淋巴水肺、小頭畸形、影響頭部和腦部的癥狀、運動功能障礙；-與眼有關的疾病，例如包括uveoritinitis、玻璃體視網膜病變、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、腦流青盲眼、眼葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病變、視網膜色素變性、結膜炎、角膜炎；-與胃腸道有關的病癥例如包括結腸炎、炎性腸病、結腸炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食管炎；-與心臟和血管病癥有關的疾病國例如包括心血管病癥，例如包括心力衰竭(cardiacfailure)、心梗、心臟肥厚、心力衰竭(heartfailure),例如包括所有類型的心臟收縮力衰竭(例如高輸出量和低輸出量、急性和慢性、右側或左側的、收縮期或舒張期的、獨立于潛在原因的)；心肌梗塞(MI)、MI預防(一級和二級預防)、MI的緊急治療、并發癥的預防；心臟病；增殖性血管病癥；血管炎；結節性多動脈炎；缺血的炎癥后果、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風、外周血管病、肺動脈高壓；缺血性疾病，例如包括心肌缺血，例如穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心絞痛、支氣管炎；無癥狀的心律不齊，例如所有類型的房性或室性快速性心律失常，房性心動過速，心房樸動，心房纖顫，房室折返性心動過速，預激綜合征，室性心動過速，心室樸動，心室纖顫，心動過緩型心律失常；心律不齊；慢性阻塞性肺病；高血壓，例如收縮期或舒張期高血壓，例如原發性和繼發性高血壓，例如包括高血壓性血管病癥，例如原發性和所有種類的繼發性動脈高血壓，腎性高血壓、內分泌性高血壓、神經性高血壓和其他；其中動脈和/或靜脈血流減少導致血液供應和組織的氧氣需求失衡的外周血管病癥，例如包括動脈粥樣硬化、慢性外周動脈閉塞性疾病(PAOD)、急性動脈血栓形成和栓塞、炎性血管病癥、雷諾征(Raynaud，sphenomenon)和靜脈病癥；動脈粥樣硬化，該疾病的血管壁發生改變，例如包括細胞(平滑肌細胞和單核細胞/巨噬細胞等炎性細胞)在血管壁的內膜中積聚；低血壓，-與肝和腎相關的病癥，例如包括腎病癥、腎病，例如急性腎衰竭、急性腎臟病；肝病，例如肝硬化、肝炎、肝衰竭、膽汁淤積、急性/慢性肝炎、硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化；急性/慢性間質性/腎小球腎炎，肉芽腫病；-與胃和胰臟病癥相關的疾病例如包括胃病，例如胃潰瘍、消化性潰瘍；胰臟病癥，胰臟疲勞；-與呼吸道和肺相關的病癥例如包括肺部病癥、慢性肺病、急性(成人)呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哞喘、哮喘支氣管炎、支氣管擴張、彌漫性間質性肺病、塵肺病、纖維化肺泡炎、肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD);-與皮膚和結締組織病癥相關的疾病例如包括濕疹、異位性皮炎、(變應性)接觸性皮炎、銀屑病、痤瘡、皮肌炎、舍格倫綜合征、Churg-Struass綜合征、曬斑、皮膚癌、傷口愈合、蕁麻瘆、中毒性表皮壞死松解癥、年齡相關的皮膚病癥、蜂窩組織；-與過敏性病癥有關的疾病例如包括遲發型超敏反應、變應性結膜炎、藥物過敏、鼻炎、過敏性鼻炎、血管炎、接觸性皮炎；-與血管生成有關的病癥例如包括恢復血液供應的能力不足，具有改變的血管生成特征的病癥，腫瘤相關的血管生成；-與癌癥和細胞過度增殖相關的病癥，'例如包括惡化前的病癥、過度增殖性病癥、原發性或轉移性癌癥、頸部和轉移的癌癥，源于不受控的細胞增殖的癌癥；實體腫瘤，例如WO02066019中所述的那些，包括非小細胞肺癌、子宮頸癌；腫瘤生長、淋巴瘤、B細胞或T細胞淋巴瘤、良性腫瘤、良性的增殖異常的病癥、腎癌、食管癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宮癌；前列腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘤新血管生成、血管瘤、骨髓發育不良的病癥、對正常死亡誘導信號無應答(無限增殖化)、細胞活力和侵襲增加、遺傳不穩定、基因表達失調、(神經)內分泌癌(類癌)、血癌、淋巴細胞性白血病、神經母細胞瘤；軟組織癌、預防轉移；-與糖尿病病癥相關的疾病，例如包括糖尿病(l型糖尿病，ll型糖尿病)、糖尿病性視網膜病變、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病、妊娠糖尿病、胰島素分泌不足、肥胖；-與子宮內膜異位、睪丸機能障礙相關的病癥，-與傳染性病癥，例如與慢性傳染性病癥相關的病癥，例如包括細菌性病癥；中耳炎；萊姆病；thryoditis;病毒性疾病；寄生蟲病；真菌病；癡疾，例如癡疾性貧血；敗血病；嚴重的敗血病；敗血性休克，例如內毒素誘導的敗血性休克、外毒素誘導的中毒性休克；感染性(純敗血性)休克；由革蘭氏陰性菌引起的敗血性休克；盆腔炎癥性疾病；AIDS;腸炎；肺炎；腦膜炎；腦炎；-與重癥肌無力相關的病癥，-與腎炎相關的病癥例如包括腎小球腎炎、間質性腎炎、韋格納氏肉芽腫病、纖維癥；-與疼痛相關的病癥例如與中樞神經系統相關的病癥，例如多發性硬化癥、脊髓損傷、坐骨神經痛、背部手術失敗綜合征、外傷性腦損傷、癲癇、帕金森病、卒中后，以及腦和脊髓的血管損傷(例如，梗死、出血、血管畸形)；非中樞神經性疼痛，例如包括與乳房切除后疼痛、虛幻感覺、反射交感性營養不良(RSD)相關的疼痛；三叉神經神經痛、radioculopathy、外科手術后疼痛、HIV/AIDS相關性疼痛、癌痛、代謝性神經炎(例如，糖尿病性神經病變、繼發于結締組織疾病的脈管性神經病變)；例如，與肺癌、或白血病、或淋巴瘤、或前列腺、結腸或胃癌相關的類腫瘤性多發性神經病；三叉神經痛；腦神經痛和皰滲后神經痛；與外周神經損傷相關的疼痛，中樞性痛(即，由于腦缺血引起的)和各種慢性疼痛，即腰痛、背痛(下背痛)、炎癥性和/或風濕性疼痛；頭痛(例如，先兆性偏頭痛、無先兆性偏頭痛和其他偏頭痛病癥)，發作性和慢性緊張性頭痛、類緊張性頭痛、叢集性頭痛和慢性陣發性偏頭痛；內臟疼痛例如胰腺炎、腸道膀胱炎、痛經、腸易激綜合征、克羅恩病、膽絞痛、輸尿管絞痛、心肌梗塞和盆腔疼痛綜合征，例如，外陰痛、睪丸痛、尿道綜合征15和前列腺痛(protatodynia);急性疼痛，例如術后疼痛和創傷后疼痛；-與風濕病癥相關的疾病，例如包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、銀屑病性關節炎、結晶性關節病、痛風、假性痛風、焦磷酸鈣沉積病、狼瘡綜合征、系統性紅斑狼瘡、硬化癥、硬皮病、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、脊稚關節病、全身性硬化癥、反應性關節炎、萊特爾氏綜合征、強直性脊柱炎、多發性肌炎；-與結節病相關的病癥，-與移植相關的病癥，例如包括移植排斥危象和其他移植后病癥，例如對以下器官或組織的(異種)移植排斥，所述移植例如用于治療例如心臟、肺、心肺、肝臟、腎、胰臟、皮膚、角膜移植的接受者；移植物抗宿主病(例如在骨髓移植之后出現的)、缺血再灌注損傷。本發明化合物優選用于治療與免疫系統病癥、炎癥和移植相關的病癥，例如包括4艮屑病、類風濕性關節炎、炎性腸病(克羅恩病、潰瘍性結腸炎)、(系統性)紅斑狼瘡、多發性硬化、舍格倫綜合征、移植后的排斥和移植物抗宿主病；以及炎性皮膚疾病，例如皮炎，例如異位性皮炎，如過敏性接觸性皮炎。在一個實施方案中，本發明的化合物用于治療自身免疫性疾病，例如類風濕性關節炎、銀屑病、炎性腸病、(系統性)紅斑狼瘡、多發性硬化或炎性(皮膚)疾病，例如皮炎；更優選用于治療炎性腸病、類風濕性關節炎或皮炎。另一方面，本發明提供了-用作藥物的本發明化合物，-本發明化合物作為藥物的用途，例如用于治療與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的相互作用介導的病癥。對于藥用而言，可以使用一種或多種本發明化合物，例如一種本發明化合物或兩種或多種本發明化合物的組合，優選使用一種本發明化合物。本發明的化合物可以以藥物組合物的形式用作藥物。另一方面，本發明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑，例如適當的載體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、流體調節劑、潤滑劑、糖或增甜劑、香味劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另一方面，本發明提供了-本發明的藥物組合物，其用于治療與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的相互作用介導的病癥，-本發明的藥物組合物用于治療與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的相互作用介導的病癥的用途。另一方面，本發明提供了治療與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的相互作用介導的病癥的方法，所述治療包括例如以藥物組合物的形式將有效量的本發明化合物給藥至需要此治療的受試者。另一方面，本發明提供了用于制備藥物的本發明化合物，或本發明的化合物在制備治療與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的相互作用介導的病癥的藥物(例如藥物組合物)中的用途。如本文所用的病癥(疾病)的治療包括治療和預防。對于所述治療而言，適當的劑量當然將取決于例如使用的本發明化合物的化學性質和藥物代謝動力學數據、宿主個體、給藥的方式和所治療病癥的性質和嚴重程度。然而，一般來講，為在較大哺乳動物(如人類)中取得令人滿意的結果，推薦的日劑量包括-約0.0001g至約1.5g，如0.001g-1.5g;-約0.001mg/kg體重至約20mg/kg體重，如0.01mg/kg體重至20mg/kg體重，例如分劑量給藥，每天至多四次。本發明的化合物可以用其它調節劑通常采用的給藥方式給藥至較大哺乳動物(如人類)，所述其它調節劑例如為與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1與其配體的活性的低分子量抑制劑。本發明的化合物可以通過任何途徑給藥，例如通過任何常規途徑，例如經腸給藥，例如包括鼻、經頰、直腸、口服給藥；胃腸外給藥，例如包括靜脈注內、動脈內、肌內、心內、皮下、骨內輸注、經皮的(擴散透過完整的皮膚)、透粘膜(擴散通過粘膜)、吸入給藥；局部給藥，例如包括外皮(epicutaneous)、鼻內、氣管內給藥；腹膜內給藥(輸注或注射到腹腔內)；硬膜外給藥(注射或輸注到硬膜外腔)；鞘內給藥(注射或輸注到腦脊髓液內)；玻璃體內給藥(通過眼睛給藥)；或經例如用于局部遞送醫療裝置給藥，例如支架(stents)，例如以包衣或未包衣的片劑、膠嚢、(可注射)溶液、大輸液、固體溶液、混懸劑、分散體、固體分散體；例如以安瓿瓶、管形瓶的形式，例如以乳膏、凝膠劑、糊劑、吸入劑粉末、發泡劑、酊劑、唇膏劑、滴劑、噴霧劑形式，或以栓劑的形式。對于局部施用，例如包括眼部給藥，可以通過例如每日數次(例如每日2-5次)局部給予0.5-10%(例如1-3%)濃度的活性物質，獲得令人滿意的結果。本發明的化合物可以以藥學上可接受的鹽形式或游離形式給藥；任選以溶劑合物形式給藥。鹽形式和/或溶劑合物形式的本發明化合物與游離形式的本發明化合物具有相同級別的活性。本發明的化合物可單獨或與一種或多種(至少一種)其它的另一藥物組合，用于本文所述的任何方法或用途。另一方面，本發明提供了-本發明的化合物和至少一種另一藥物的組合產品；-藥物組合產品，該藥物組合產品包含本發明的化合物以及至少一種另一藥物；-藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的化合物以及至少一種另一藥物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑；-與至少一種另一藥物組合的本發明的化合物，例如藥物組合產品或組合物形式的，其用于本文所述的任何方法，例如-用作藥物的組合產品、藥物組合產品或藥物組合物，其包含本發明的化合物和至少一種另一藥物；-本發明的化合物以及至少一種另一藥物(例如藥物組合產品或組合物形式的)作為藥用的用途；-本發明的化合物在制備用于與另一藥物組合的藥物的用途；-在有其需要的受試者中治療病癥的方法，該病癥是被與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的相互作用介導的病癥。所述方法包括將治療有效量本發明化合物和至少一種另一藥物(例如以藥物組合產品或組合物的形式)同時或依次共同給藥。-與至少一種另一藥物組合的本發明化合物(例如藥物組合產品或組合物形式的)，其用于制備治療病癥的藥物，所述病癥是由與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的相互作用介導的病癥。組合產品包括固定組合產品，其中本發明化合物和至少一種另一藥物在同一制劑中；藥盒，其中本發明的化合物和至少一種另一藥物在分開的制劑中，并提供在同一包裝中，例如帶有共同給藥的說明書；和自由的組合產品，其中本發明化合物和至少一種另一藥物單獨包裝，但是提供同時或依次給藥的說明書。另一方面，本發明提供了-藥物包裝，該藥物包裝包含為本發明化合物的第一種藥物和至少一種另一藥物，同時提供組合給藥說明書；-藥物包裝，該藥物包裝包含本發明化合物，同時提供與至少一種另一藥物組合給藥的說明書；-藥物包裝，該藥物包裝包含至少一種另一藥物，同時提供與本發明化合物組合給藥的說明書。與單獨治療相比，使用根據本發明的組合產品的治療可以提供許多改進。另一方面，本發明提供了-藥物組合物，該藥物組合物包含一定量的本發明的化合物和一定量的另一藥物，其中所述一定量為適當的產生協同療效的量；-用于提高本發明化合物的療效的方法，該方法包括共同給予(例如同時或依次)治療有效劑量的本發明化合物和另一藥物。-用于提高另一藥物的療效的方法，該方法包括共同給予(例如同時或依次)治療有效劑量的本發明的化合物和另一藥物。本發明的組合產品和作為組合搭檔的另一藥物可以以任何常規的途徑給藥，例如上面對本發明化合物所定義的途徑。另一藥物可以以適當的劑量給藥，例如劑量范圍與其單獨治療時所用的相似，或例如在協同作用情況中，甚至低于常規的劑量范圍。根據本發明的藥物組合物可以根據或例如類似常規方法制備，所述方法包括混合、成粒、包衣、溶解或凍干過程。單位劑量形式可以包含例如約0.1mg至約1500mg,:i(口1-1000mg。包含本發明組合產品的藥物組合物和包含本文所述的另一藥物的藥物的藥物組合物，可以適當地例如根據或例如類似常規方法或本發明的藥物組合物的本文所述的方法提供。術語"另一藥物"指化學治療藥物，尤其是本發明化合物(例如式I化合物)以外的任何化學治療劑。例如，如文中所用的另一藥物包括，例如-除本發明化合物外的其它能夠影響LFA-1和其配體的細胞粘附、遷移和活化活性的化合物，例如包括抗體和低分子量化合物，-抗炎藥和/或免疫調節藥，-抗過敏藥，-抗癌藥。易于與本發明化合物組合使用的抗炎和/或免疫調節藥物包括，例如mTOR活性的調節劑，例如抑制劑，包括下式的雷帕霉素和雷帕霉素衍生物，例如包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羥烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)，32-去氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，如32-去氧雷帕霉素，16-0-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫_40-0-(2-羥乙基)-雷帕霉素，40位氧基團酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羥基-2-(羥曱基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(也稱為CCI779)，40位雜環基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為(ABT578)，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中公開的所謂的雷帕類，例如AP23573，以及以TAFA-93、AP23464、AP23675、AP23841和biolimus(如biolimusA9)為名字公開的化合物。畫鈣調神經磷酸酶調節劑，例如抑制劑，如環孢霉素A、FK506;-具有免疫抑制性質的子嚢霉素類；如ABT-281、ASM981;-皮質激素；環磷酰胺；咪唑疏嘌呤；來氟米特；咪唑立賓；畫麥考酚酸或鹽；麥考酚酸嗎乙酯；-15-脫氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；-bcr-abl酪氨酸激酶活性調節劑，例如抑制劑；-c-kit受體酪氨酸激酶活性調節劑，例如抑制劑；-PDGF受體酪氨酸激酶活性調節劑，例如抑制劑，如Gleevec(伊馬替尼)；-p38MAP激酶活性調節劑，例如抑制劑；-VEGF受體酪氨酸激酶活性調節劑，例如抑制劑；-PKC活性調節劑，例如抑制劑，例如在WO0238561或WO0382859中所描述的，例如實施例56或70的化合物；-JAK3活性調節劑，例如抑制劑，例如N-千基-3，4-二羥基-苯亞曱基-氰基乙酰胺a-氰基-(3，4-二羥基)-N-千基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制劑AG4卯)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羥苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)、[4-(3'-溴代-4'-羥苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉J(WHI-P154)、[4-(3'，5，-二溴-4，-羥苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉WHI-P97、KRX-211、3-((3R，4R)-4-甲基-3-[曱基-(7H-吡咯并[2，3-dl嘧啶畫4畫基)-氨基-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，以游離或藥學上可接受的鹽的形式存在，如單檸檬酸鹽(也稱為CP-6卯，550)或在WO2004052359或WO2005066156中公開的化合物；-SIP受體活性的調節劑，例如激動劑或調節劑，例如任選磷酸化的FTY720或它的類似物，例如任選磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)畫乙基卜2-乙基-節基}氮雜環丁烷-3-甲酸或它的藥學上可接受的鹽；-免疫抑制的單克隆抗體，例如白細胞受體，例如Blys/BAFF受體、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體或它們的配體的單克隆抗體；-其它免疫調節的化合物，例如重組結合分子，其具有至少一部分CTLA4或其突變體的胞外結構域，例如結合非CTLA4蛋白序列的至少CTLA4或其突變體的胞外結構域，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y;-粘附分子活性的調節劑，例如抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，-CCR9活性的調節劑，例如拮抗劑，-MIF活性的調節劑，例如抑制劑，-5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)藥物，例如柳氮磺胺吡，定、Azulfidine⑧、Asacol、Dipentum、Pentasa、Rowasa、Canasa⑧、Colazal,例如含有5-氨基水楊酸的藥物；例如與肝素組合的美沙拉嗪；-TNF-a活性調節劑，例如抑制劑，例如包括與TNF-a結合的抗體，如英夫利昔單抗(Remicade⑧)、沙立度胺、來那度胺，-釋放一氧化氮的非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如包括環氧酶(COX)-抑制性NO-供體型藥物(CINOD);-磷酸二酯酶，例如PDE4B活性調節劑，例如抑制劑，-半胱天冬酶(caspase)活性調節劑，例如抑制劑，-G蛋白偶聯受體GPBAR1調節劑，例如拮抗劑，-神經酰胺激酶活性調節劑，例如抑制劑，-"多功能抗炎"藥物(MFAIDs)，例如胞質磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑，如連接到氨基葡聚糖的膜錨定型磷脂酶A2抑制劑；-抗生素，例如青霉素類；頭孢菌素類；紅霉素類；四環素類；磺胺類，例如磺胺嘧啶、磺胺異嗜、唑；砜類，例如氨苯砜；截短側耳素類；氟奮諾酮類，例如甲硝唑；喹諾酮類，例如環丙沙星、左氧氟沙星；益生菌和共生菌，例如乳酸桿菌、羅伊乳桿菌(Lactobacillusreuteri);-抗病毒藥物，例如利巴韋林、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、扎那米韋、奧塞米韋磷酸鹽、法昔洛韋、阿扎那韋、金剛烷胺、去羥肌苷、依法韋侖、膦甲酸、印地那韋、拉米夫定、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、司他夫定、伐昔洛韋、纈更昔洛韋和齊多夫定。宜于與本發明化合物組合的抗炎藥包括，例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯惡洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、奈普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫，潘洛芬)；乙酸衍生物(巧l哚美辛、阿昔美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、依索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美辛)；芬那酸(fenamicacid)衍生物(氟芬那酸、曱氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)；聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)；昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)；水楊酸酯類(乙酰水楊酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗和保泰松)；環氧化酶2(COX-2)抑制劑，例如塞來考昔；IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；趨化因子受體(尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3)拮抗劑；降膽固醇藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐它汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其它他汀類藥物)、螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯(clofibrat)、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；抗膽堿能藥物，例如毒萆堿拮抗劑(異丙托溴銨)；其它化合物，例如茶堿、柳氮磺吡啶和氨基水楊酸酯(鹽)(如5-氨基水楊酸和它的前藥)、抗風濕藥物。宜于與本發明化合物組合的抗過敏藥包括，例如抗組胺藥(Hl-組胺拮抗劑)，如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利咬、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嚷、甲地嗪、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嚷、非索非那定、去羧乙氧基氯雷他定；和非甾體抗哮喘藥，如卩2-激動劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅、沙美特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通和BAY-1005)、支氣管擴張藥、平喘藥(肥大細胞穩定劑)。本發明化合物和其它藥物的重量比可以變化，例如取決于使用的組合搭檔的活性、所治療的疾病類型，并更取決于每個成分的有效劑量，或者可以例如通過利用另一種藥物提供的說明書并例如根據或例如類似常規方法測試而加以確定。文中所標明的本發明化合物的化學名復制自ISIS，2.5版(AutoNom2000Name)。在下列的實施列中，所有的溫度單位為攝氏度(。C)。使用下列縮寫EtOAc乙酸乙酯THF四氫p夫喃制備實施例1N-[7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基j-乙酰胺(表格中實施例1化合物)A)(2S,4S)-4-疊氮基-吡咯烷-l,2-二曱酸1-烯丙酯2-甲酯向冷卻的45g(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-烯丙酯2-曱酯和65g三苯基膦的700mlTHF溶液中，加入46g偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，接著加入53ml二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)。使所得的混合物回溫至室溫，并將溶劑蒸發。將所得的殘留物進行色譜分離。得到淺黃色油狀的(2S，4S)-4-疊氮基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-烯丙酯2-甲酯。MS:277(MNa+);iH-NMR和"C-NMR數據與給定的結構一致。Ba)(2S,4S)-4-疊氮基-2"4-氰基芐基)-吡咯烷-l，2-二曱酸，l-烯丙酯，2-曱酯和Bb)(2S,4R)-4-疊氮基-2-(4-氰基芐基)-吡咯烷-l，2-二甲酸l-烯丙酯2-甲將1M雙(三甲基名圭基)胺鋰的THF溶液(110ml)加入到冷卻的(-78'C)且攪拌著的(2S，4S)-4-疊氮基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-烯丙酯2-甲酯(21.4g)的四氫呋喃溶液(200ml)中，保持溫度不超過-50。C。向得到的混合物中加入4-氰基芐基溴(25.6g)，并將攪拌和冷卻再持續40分鐘。向得到的混合物中加入EtOAc(1200ml)和1NHCl(300ml),分離所得到的各相，并將得到的有機相洗滌，千燥，蒸發溶劑，將蒸發殘留物進行色譜分離。得到(2S，4S)-4-疊氮基-2-(4-氰基芐基)-吡咯烷-l，2-二甲酸，l-烯丙酯，2-甲酯(14g)和(2S，4R)-4-疊氮基-2-(4-氰基節基)-吡咯烷-l，2-二曱酸1-烯丙酯2-甲酯(7g)，均為無色油狀物。該兩化合物MS:392/761(MNa+/2MNa+);H-NMR和13C-NMR數據與給定的結構一致。CW2S，4S)-4-氨基-2-f4-氰基爺基)-吡咯烷-l,2-二曱酸，l-烯丙酯，2-甲酯向攪拌著的(2S，4S)-4-疊氮基-2-(4-氰基芐基)-吡咯烷-l，2-二甲酸，1-烯丙酯，2-甲酯(3.5g)的CH3CN(150ml)和CH3COOH(30ml)的溶液中，室溫下一次性加入鋅粉(10g),將得到的混合物攪拌15分鐘。將得到的混合物過濾，向濾液中加入EtOAc和飽和的NaHC03水溶液。向攪拌著的所得的兩相混合物中，加入固體NaHC03直至無C02產生。將得到的各相分離，將得到的有機層洗滌，干燥，并蒸發溶劑，得到油狀的(2S，4S)-4-氨基-2-(4-氰基芐基)-吡咯烷-l,2-二甲酸，l-烯丙酯，2畫曱酯。MS:344/366/709(MNH+/MNa+/2MNa+);^-NMR和"C-NMR數據與給定的結構一致。D)(2S,4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基爺基)-吡咯烷-l,2-二甲酸1-烯丙酯2-曱酯在室溫下，向攪拌著的(2S,4S)-4-氨基-2-(4-氰基節基)-吡咯烷-l，2-二甲酸1-烯丙酯2-曱酯(例如依照步驟C獲得的)的THF(150ml)溶液中，加入吡啶(7ml)，接著加入乙酸酐(4ml)。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘，加入EtOAc(600ml)、飽和的NaHC03水溶液(200ml)和鹽水(200ml)。將得到的兩相進行分離，將得到的有機層洗滌，干燥，蒸發溶劑。將所得殘留物進行色i普分離。得到(2S，4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基千基)-吡咯烷-l,2-二甲酸1-烯丙酯2-曱酯，為晶狀固體。MS:408/793(MNa+/2MNa+);)H-NMR和13C-NMR數據與給定的結構一致。E)(2S,4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基芐基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在室溫下，向攪拌著的(2S，4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基芐基)-吡咯烷-l，2-二曱酸1-烯丙酯2-甲酯(2.53g)的THF(150ml)溶液中，加入1，4-二氮雜-二環[2.2.2j辛烷(DABCO)(3.88g)和四-(三苯基膦)-鈀(782mg)。將所得的混合物在室溫下攪拌35分鐘，加入EtOAc(200ml)和飽和的NaHC03水溶液(200ml)，將得到的各相分離，將得到的有機相洗滌，干燥，蒸發溶劑。MS:324(MNa+);^-NMR和"C-NMR數據與給定的結構一致。F)(2S,4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基芐基)-1-〖2-(3,5-二氯苯基)-乙酰基l-吡咯烷2-甲酸甲酯將(28，48)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基千基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(例如依照步驟D獲得的)，用乙腈(100ml)和水(40ml)處理，向該得到的混合物中，一次性加入KHC03(4g)和2，5-二氯苯乙酸(2.6g)。將所得混合物室溫攪拌35分鐘，加入EtOAc(300ml)、鹽水(50ml)和H2O(50ml)，將得到的各相分離。將得到的有機相洗滌、干燥，并蒸發溶劑。將所得殘留物進行色譜分離。得到(28，48)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基千基)-1-[2-(3，5-二氯苯基)-乙酰基卜吡咯烷2-甲酸甲酯，為無定形粉末。MS:510(MNa+)，，H-NMR和13C-NMR數據與給定的結構一致。G)N4(2S,7aS)-7a-(4-氰基芐基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-5-氧代-2，3,5，73-四氫-111-吡咯里噢-2-基1-乙酰胺將六甲基硅胺鉀(1011^08)(1.758)加至攪拌著的(28，48)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基芐基)-1-[2-(3，5-二氯苯基)-乙酰基-吡咯烷2-甲酸曱酯(3.03g)的干燥THF(150ml)溶液中，將所得混合物攪拌數分鐘。向獲得的混合物中加入1NHCl和EtOAc，將得到的各相進行分離，將得到的有機相洗滌，千燥，并蒸干溶劑。得到N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基芐基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里嗪-2-基-乙酰胺。MS:478(MNa+)，^-NMR和13C-NMR數據與給定的結構一致。制備實施例2和3]\-[78-(4-氰基爺基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5,7a-四氫-lH-吡咯里溱-2-基卜乙酰胺(制備實施例2，表格中實施例2化合物)和N-[7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氫-111-吡咯里溱-2-基1-乙酰胺(制備實施例3，表格中實施例3化合物)向-(2S，7aS)-7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羥基-5-氧代-2，3，5，7a-四氫-lH-吡咯里噪-2-基1-乙酰胺(1.8g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，加入CH2N2的乙醚溶液，直至未反應的CH2N2的特征黃色消失。用氬氣流除去未反應的CH2N2,蒸干溶劑。將所得殘留物進行色譜分離。得到]\-[(28，738)-73-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a畫四氫-lH-吡咯里溱-:2-基-乙酰胺(實施例2)和N-(2S，7aS)-7a-(4-氰基節基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，73-四氫-111-吡咯里溱-2-基1-乙酰胺(實施例3)。兩個化合物MS:368/713(MNa+/2MNa+)，^-NMR和13C-NMR數據與給定的結構一致。制備實施例44-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-3H-吡咯里溱-l-基氧基甲基卜千腈，(表格中實施例14化合物)，式Ie幻s化合物，例如式Iex!s-s化合物(表格中實施例15化合物)和,EX15EX15-S4-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l，3-二氧代-2-苯基-六氫-吡咯里嗪-2-基甲基-芐腈，(表格中實施例16化合物)將(6R，7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-羥基-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-吡咯里嚷-3-酮(840mg)、N-乙基-二異丙胺(Hiinig堿)(2ml)和4-氰基千基溴(1.09g)的50ml二氯曱烷混合物在室溫下攪拌15小時，將所得混合物用檸檬酸鹽緩沖液(pH-3)和EtOAc處理，并將各相分離。將得到的有機相洗滌，干燥，并蒸干溶劑。將所得殘留物進行色譜分離(硅膠；梯度的曱苯乙腈=10:1至1:1)。得到322mg式Iex^s化合物、55mg4-[(6R，7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氫-3H-吡咯里嗪-l-基羥甲基I-芐腈和678mg4-[(6S，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-珪烷基氧基)-l，3-二氧代-2-苯基-六氫-吡咯里溱-2-基甲基卜千腈。制備實施例5式IeX38化合物，例如式iex38-S化合物將式iExi5化合物(255mg)的THF(7ml)溶液和1M四丁基氟化銨的THF溶液(2.8ml)—起在室溫下攪拌20分鐘。將所得混合物用INHC1和EtOAc處理，將得到的各相分離，并將得到的有機相洗滌，干燥。從得到的混合物中蒸干溶劑。將所得殘留物進行色譜分離。得到式Iex38-s化合物，為無色固體。MS:347/369/715(MH+/MNa+/2MNa+)，，H隱NMR和"C隱NMR數據與給定的結構一致。制備實施例6式IEX39化合物，例如式IEX39_S化合物使l-羥基-l，2-苯碘酰-3(lH)-酮l-氧化物(325mg)和式IEX38-S化合物(卯mg)的EtOAc(5ml)混合物，在微波條件下(100'C;65分鐘；PersonalchemistryEmrysoptimizer)反應。將所得的混合物過濾(除去過量試劑)，減壓濃縮后進行色諳分離。得到固體的式Iex39-s化合物。MS:399/755(MNa++MeOH/2MNa++2MeOH)，'H畫NMR和13C-NMR數據與給定的結構一致。制備實施例74-{6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁基)-[1，2，3三唑-1-基-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嚷-7a-基曱基卜千腈(表格中實施例57化合物)，4-{6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁酰基Hl，2，3三唑-l-基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基}-芐腈(表格中實施例58化合物)；4-{6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-2-[4-(3-曱基-丁基)-[1，2，3三唑-1-基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基r節腈(表格中實施例59化合物)，和4-((2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁酰基Hl，2，3三唑-l-基-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基)-芐腈(表格中實施例60化合物)向攪拌著的4-[(2S，7aS)-2-疊氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-H二氫-lH，5H-吡咯里溱-a-基曱基-千腈(表格中實施例74化合物)(100mg)和5-曱基-l-己炔(0.14ml)的溶液中，加入碟化亞銅(I)(42.8mg),將所得混合物在室溫下攪拌大約20小時。對于后處理而言，將得到的混合物用EtOAc和飽和的NaHC03水溶液處理。將得到的有機層用鹽水洗滌，千燥，并蒸干溶劑。將所得殘留物經柱色譜分離。得到均為固體的4-((2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁基Hl，2，31三唑-l-基-7畫甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基)-芐腈；(MS:698(MNa+))，4畫{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-曱基-丁酰基)-[l，2，3三唑一l-基l-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基)-節腈(MS:586(MNa+))，4畫{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁基)-1，2，3三唑-1畫基卜5畫氧代-2，3畫二氫-111，511-吡咯里嗪-73-基曱基}-芐腈；(MS:572(MNa+))和4-((2S,7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁酰基Hl，2，3三唑-l-基-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氫-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基)-芐腈(MS:712(MNa+))。類似于前面實施例中所述的方法，但是采用適當的起始原料(中間體)，可獲得式I化合物，其是式IPREF化合物其中環A為式Al、A2、A3、A4或A5，且其中R!、R2、R3、R4、Rs和R6如下面表l所定義。分析數據(質傳)也在表l中列出。發現下面表1中列出的化合物的^-NMR和13C-NMR數據與相應的給定結構一致。實施例33、34、38、39、44和45涉及用作制備式Ipref化合物的中間體的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>類似于前面實施例中所述的方法，但是采用適當的起始原料(中間體)，制得式I4EX化合物，例如式I'4EX化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中I犯x如下面表2中所定義。分析數據(質語)也在表2中列出。發現下面表2中列出的化合物的^-NMR和"C-NMR數據與相應的給定結構一致。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>權利要求1.式I化合物id="icf0001"file="S2006800366651C00011.gif"wi="29"he="18"top="61"left="93"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中環A為下式結構id="icf0002"file="S2006800366651C00012.gif"wi="168"he="33"top="91"left="22"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R1為(C1-18)烷基、(C2-18)鏈烯基、(C2-18)炔基，或被下列基團取代的(C1-18)烷基、(C2-18)鏈烯基、(C2-18)炔基-(C1-4)烷氧基，-硅烷基或硅氧基基團，-(C3-18)環烷基，-(C6-18)芳基，或-雜環基，R2為(C3-18)環烷基、(C3-18)芳基或雜環基，R3為氫；或未取代的(C1-8)烷基、(C2-8)鏈烯基、(C2-8)炔基；或者被下列基團取代的(C1-8)烷基、(C2-8)鏈烯基、(C2-8)炔基-(C3-18)環烷基，-(C3-18)芳基，或-雜環基，R4為三(C1-6)烷基硅氧基、N3、氨基、(C1-8)烷基氨基、(C1-8)二烷基氨基、(C3-8)環烷基氨基、(C2-18)酰氨基、((C2-18)酰基)((C1-4)烷基)-氨基、(C1-4)烷基磺酰氨基、(C6-12)芳基磺酰氨基、(C3-8)環己基磺酰氨基，或者R4為至少含有一個氮原子作為雜原子的雜環基，并通過該氮原子鍵合至式I化合物，R5為氫；未取代的(C1-18)烷基、(C2-18)鏈烯基、(C2-18)炔基；或者被下列基團取代的(C1-18)烷基、(C2-18)鏈烯基、(C2-18)炔基-(C1-4)烷氧基，-三(C1-6)烷基硅烷基、三(C1-6)烷基硅氧基，-(C3-18)環烷基，-(C6-18)芳基，例如(C6-12)芳基，或-雜環基，R6為OR7或SR7，R7為氫；(SO)2-R9基團，其中R9為(C1-4)烷基或(C6-12)芳基；COR8；CSR8；未取代的(C1-18)烷基、(C2-18)鏈烯基或(C2-18)炔基；或者被下列基團取代的(C1-18)烷基、(C2-18)鏈烯基或(C2-18)炔基-(C1-4)烷氧基、三(C1-6)烷基硅烷基、三(C1-6)烷基硅氧基、(C3-18)環烷基、(C6-18)芳基或雜環基，R8為(C3-18)環烷基；(C6-18)芳基；雜環基；未取代的(C1-18)烷基、(C2-18)鏈烯基或(C2-18)炔基；或者被下列基團取代的(C1-18)烷基、(C2-18)鏈烯基或(C2-18)炔基-(C3-18)環烷基、(C6-18)芳基或雜環基其中環烷基、芳基或雜環基是未取代的或被一個或多個下列基團取代的(C1-16)烷基、(C2-16)鏈烯基、(C2-16)炔基、(C3-8)環烷基、苯基、芐基、雜環基、(C1-4)鹵代烷基、(C1-8)烷氧基、苯氧基、氧代、(C2-13)酰基、(C2-13)酰氧基、氨基、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)二烷基氨基、(C2-13)酰氨基、硝基、氰基、鹵素、(C1-4)烷基磺酰基、甲苯磺酰基、三(C1-6)烷基硅烷基或三(C1-6)烷基硅氧基，并且其中雜環基包括-脂肪族和芳族雜環基，-3至8個環成員，-1至4個選自N、O、S的雜原子，-稠合的雜環基，如與另一環(系)稠合的雜環基，前提是，如果R4是雜環基，則所述雜環基包含至少一個氮原子作為雜原子，并通過該氮原子鍵合至式I化合物。全文摘要本發明涉及四氫-吡咯里嗪酮化合物，其調節與細胞粘附、遷移和活化有關的LFA-1和其配體的活性。文檔編號A61P29/00GK101277961SQ200680036665公開日2008年10月1日申請日期2006年10月4日優先權日2005年10月6日發明者K·鮑曼申請人:諾瓦提斯公司