專利名稱：：左旋佐匹克隆和抗抑郁劑的組合的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用于絕經和情緒、焦慮及認知障礙治療的組合物和方法。
背景技術：
：由雌性激素產生的降低引起的絕經，典型地發生在50歲左右，但也可以發生在更早或更晚的年齡，絕經可產生如下病癥如浮腫、熱潮紅(或潮紅)、盜汗、肌肉及可能的關節疼痛、睡眠障礙、煩躁、神經質、情緒不定、頭痛、心悸(心率加快)、粘膜干燥、性交痛和排尿障礙。熱潮紅或潮紅的特征在于面部和頸部突然發熱，經常發展到前胸。發作通常持續幾分鐘并且顯見皮膚潮紅。這種發作經常伴隨出汗、頭暈、惡心、心悸和發汗。這種癥狀可打斷睡眠并妨礙生活質量。雖然熱潮紅的原因尚不完全清楚，但認為在碎見丘下部中存在體溫調節紊亂，其為雌激素水平下降的結果。給藥雌性激素如雌激素對減輕這些癥狀有效，但激素療法伴有不期望的副作用。五分之四的女性患有令人困擾的絕經紊亂達至少一年，25%的女性患有絕經紊亂達5年以上。半數以上的女性患有嚴重的紊亂。為轉移性前列腺癌接受去雄性激素療法(通過雙側睪丸切除術或以促性腺激素釋放激素激動劑治療)的男性也可有熱潮紅。絕經和圍絕經也可能伴隨情緒障礙如抑郁和焦慮。臨床醫生認識到中樞神經系統疾病之間的區別，并已存在許多對精神障礙進行分類的分類表。由美國心理協會(American/^Ww'ow(下文中稱"DSM-IV-TRTM，，)，提供本領域熟練技術人員依據的標準診斷系統。根據DSM-IV-TRtm的框架，分類軸I的CNS障礙包括兒童期診斷的障礙(例如注意力缺失障礙或"ADD"和注意力缺失/過動癥或"ADHD")和成人期診斷的障礙。成人期診斷的CNS障礙包括(1)精神分裂和精神障礙；(2)認知障礙；(3)情緒障礙；(4)與焦慮相關的障礙；(5)進食障礙；(6)物質相關障礙；(7)人格障礙；和(8)分類表中"尚未包括的障礙"。情緒障礙為一組不同種類的典型的復發性疾病，其包括單相(抑郁)和雙相(狂躁-抑郁)障礙，其特征在于普遍的情緒障礙、心理運動功能障礙和植物性癥狀。在其全部癥狀表達中，臨床上的抑郁表現為重度抑郁障礙，其具有發作過程和發作之間各種程度的殘余表現。情緒為典型的抑郁、易怒和/或焦慮。患者可看起來很痛苦，皺眉、嘴角向下、姿態消沉、少有眼神接觸并且發單音節詞(或失語)。該病態情緒可伴隨有沉迷于內疚、自我貶低的想法、注意力降低、猶豫不定、對日常事務興趣減退、社交上退縮、無助、無望和反復考慮死亡和自殺。常見睡眠障礙。有時候，該病態情緒之深使得眼淚干涸；患者抱怨無法體驗正常的感情，包括悲傷、快樂和愉悅，并感覺世界變得無趣、無生氣和死氣沉沉。憂郁癥(melancholia)(以前的內源性抑郁)的特征在于顯著的心理運動減慢(思考和活動)或興奮(例如坐立不安、壓扭雙手、言語迫促)，體重降低、非理性的內疚及喪失體驗愉悅的能力。白天情緒和活動變化，最低點出現在早晨。多數憂郁癥患者抱怨難以入睡、多次醒來，以及在半夜或清晨失眠。性欲經常減退或消失。可發生停經。厭食和體重降低可導致衰弱和繼發的電介質平衡紊亂。在非典型性抑郁癥(atypicaldepression)中，臨床表現以反相植物性特征為主；其包括焦慮-恐慌癥狀、晚間惡化、初期失眠、經常延伸到白天的嗜睡和攝食過度帶來的體重增加。與憂郁癥患者不同，患有非典型性抑郁癥的那些患者對潛在的積極事件顯示情緒愉快，但經常因輕微的困難而落入麻痹性抑郁。非典型性抑郁型和雙極性情感疾病II型(bipolarIIdisorders)顯著重疊。在心境惡劣障礙(dysthymicdisorder)中，抑郁的癥狀典型地從兒童期或青春期隱伏地開始，并在多年或幾十年間繼續這間歇或低度的過程；重度抑郁癥(majordepression)發作可使其變復雜(雙重抑郁)。在純粹的心境惡劣中，抑郁的表現以閾下水平發生并與以下那些的抑郁性情顯著重疊習慣性陰郁、悲觀、無幽默感或不能玩樂；消極并昏睡；內向；多疑、苛刻或抱怨；自我批評、自我譴責和自我貶損；并沉迷于缺陷、失敗和負面事件。對很多患有抑郁癥的人的徹底評價揭示雙相特性，多達五分之一的患有抑郁障礙的患者還出現明顯的輕癥躁狂(hypomania)或躁狂。多數從單相至雙相障礙的轉變發生在抑郁的表現發作的5年之內。轉變的預示包括早期抑郁癥發作(<25歲)、產后抑郁癥、經常性抑郁癥發作、經身體治療(somatictreatment)(例如抗抑郁劑、光照療法、睡眠剝奪、電〗木克療法)情緒迅速愉快和連續三代的情緒障礙家族史。在發作之間，雙極性情感疾病患者顯示抑郁情緒并有時顯示精力充沛的行為；對發育和社交機能的s皮壞比單極性情感疾病中更普遍。在雙極性情感疾病中，發作很短(3至6個月)，發病年齡低，發作的發生更突然且周期(一次發作的發生至下一次發作發生的時間)短于單相障礙中。周期性是在雙相障礙的快速循環形式(通常定義為>=4次發作/年)中的顯著特點。在雙相障礙I型中，成熟型狂躁(full-fledgedmanic)和重度抑郁發作交替。雙極性情感疾病I型通常以抑郁開始，且特征在于其過程期間的至少一個狂躁或興奮期。抑郁階段可為狂躁的直接前奏或后果，或抑郁和狂躁可相隔數月或數年。在雙極性情感疾病II型中，抑郁發作與輕癥躁狂(相對溫和，非精神病期通常<1周)交替。在輕癥躁狂期，情緒愉快、睡眠需求降低且精神運動活動加速超過患者的通常水平。經常，該轉變由生理節奏因素(例如抑郁地入睡并以輕癥躁狂狀態在清晨醒來)引起。嗜睡和暴食是其特征，并季節性復發(例如在秋天或冬天)；在抑郁階段發生失眠和食欲不振。對某些人，輕癥躁狂期是自適應的，因為其伴隨精力充沛、自信和非凡的社交能力。許多經歷過情緒愉快升高的患者，通常在抑郁末期，除非特別詢問否則并不報告。重度抑郁發作和有雙極性情感疾病家族史(非正式地稱為雙極性III型)的患者經常顯示隱性輕癥躁狂傾向；他們的性情稱為情感增盛(即，緊迫、野心勃勃、追逐名利)。在循環情緒障礙(cyclothymicdisorder)中，較不嚴重的輕癥躁狂和極弱抑郁期(mini-depressiveperiods)遵循不規則過程，每個時期延續幾天。循環情緒障礙通常為雙極性情感疾病II型的先兆。但其也可作為極端情緒發生而不并發重度情緒障礙。在此情況下，伴隨著低自信和延長的睡眠的遲鈍的抑郁的簡單循環與興高彩烈或升高的熱情和縮短的睡眠交替。在另一種形式中，低度抑郁特征占主導；雙相趨勢主要由通過抗抑郁劑引起興高采烈或易怒的容易程度而顯示。在臨床鮮見形式的慢性輕癥躁狂中，興高采烈期占主導，伴隨睡眠習慣性減少至<6小時。處于這種形式的人經常過度愉快、自信、精力過剩、躊躇滿志、魯莽、過度介入并愛管閑事；他們帶著不安定的沖動奔焦慮癥比其它任何類型的精神障礙都更普遍。驚恐發作(panicattacks)是普遍的，每年影響>1/3的人口。多數人不需要治療即康復；一些人發展為驚恐障礙(panicdisorder)。驚恐障礙是不普遍的，在6個月期間影響<1%的人口。驚恐障礙通常開始于青春期晚期或成年期早期且對女性的影響頻率是對男性的兩至三倍。恐怖障礙(phobicdisorders)包括持續的、不現實的且嚴重的焦慮，與驚恐障礙的自由浮動焦慮(free-floatinganxiety)不同，其與外部情況或刺激相聯系。患有恐懼癥的人回避此情況或刺激或以極大的痛苦忍受。然而，他們對其過度的焦慮保持了解和承認。在廣場恐懼癥中，如果驚恐增長，對陷于無處可逃的情況或地點的焦慮或回避容易發生。廣場恐懼癥比驚恐障礙更普遍。在任意6個月期間其影響3.8%的女性和1.8%的男性。發病的峰值年齡為20歲早期；第一次出現在年齡40歲以后是不常見的。在特殊恐懼癥中，臨床上有意義的焦慮是由暴露在特定情況或物體下引起的，經常導致回避。特殊恐懼癥為最常見的焦慮癥，但與其它焦慮癥相比較不麻煩。其在任意6個月期間其影響7%的女性和4.3%的男性。焦慮癥的一種形式為社交恐懼癥，其為由特定社交或活動情況引起的臨床上有意義的焦慮，經常導致回避。在任意6個月期間社交恐懼癥影響1.7%的女性和1.3%的男性。然而，更新的流行病學研究表明實際上更高的約13%的終生患病率。男性比女性更可能患有最嚴重形式的社交焦慮，回避性人格障礙。而另一種焦慮癥為強迫癥(OCD),該障礙特征在于看似愚喬、古怪、骯臟或可怕(妄想)的反復的、多余的、冒昧的想法、想象(images)或沖動，特征還在于迫切做一些將減輕由妄想(強迫)引起的不適的事情。強迫癥在男性和女性中的發生均等，在任意6個月期間影響1.6%的人口。創傷后應激障礙(PosttraumaticStressDisorder)是另一種焦慮癥。其為其中重復體驗不可抗的創傷事件，引起強烈的擔心、無助、恐懼，并回避與該創傷有關的刺激的障礙。該產生壓力事件涉及對其本人或其他人的嚴重傷害或死亡威脅或其他人的實際死亡；在該事件中，其本人經歷強烈的擔心、無助或恐懼。終生患病率至少1%,并且在高危人群，如戰爭老兵或暴力犯罪的被害人中，據才艮道患病率在3%和58%之間。急性應激障礙(acutestressdisorder)與創傷后應激障礙在以下方面相似其人受到創傷、重復經歷創傷、回避提醒他該創傷的刺激并且患有醒來增加。然而，根據定義，急性應激障礙發生于創傷事件4周內并持續最少2天但不超過4周。患有這種障礙的人具有下列分裂癥狀的三種或更多種麻木感、冷漠或缺乏感情應答性；對周圍的注意減少(例如茫然)；對事物的不真實感；自我的不真實感；對該創傷的重要部分的記憶缺失。急性應激障礙的患病率未知，但推測正比于創傷的嚴重度和暴露于該創傷的程度。廣泛性焦慮癥(GeneralizedAnxietyDisorder)是對于一定數量的活動或事件長達^6個月的過度、幾乎每天的焦慮和憂慮。廣泛性焦慮癥是普遍的，在1年期間影響3至5%的人口。女性受影響的可能性為男性的兩倍。該障礙經常開始于兒童期或青春期，^旦可以開始于任何年齡。焦慮可為繼發于生理障礙如神經障礙(例如，腦創傷、感染、內耳障礙)，心血管障礙(例如，心臟病、心律不齊)，內分泌障礙(例如，腎上腺或曱狀腺亢進)，及呼吸障礙(例如，哮喘、慢性阻塞性肺部疾病)。焦慮可由使用藥物如酒精、興奮劑、咖啡因、可卡因和許多處方藥引起。而且，停藥常與焦慮有關。估計4至5百萬美國人(全部年齡的約2%和>65歲的那些的15%)患有一定形式和程度的認知障礙。認知障礙(認知功能-獲得、保留并使用知識的過程的紊亂或缺失)最常見由譫妄(delirium)(有時稱為急性混亂狀態)或癡呆癥(dementia)引起。其可伴隨情感(affect)的障礙如抑郁而發生。譫妄(急性混亂狀態)為特征在于認知、情緒、注意力、醒來和自我意識的波動性的失調，且短暫地出現，無在先的智力損傷或疊加于慢性智力損傷之上的臨床狀態。一些執業醫師意義相同地使用術語譫妄和急性混亂狀態；其他的則使用譫妄來指過度活躍的混亂患者的子集。還有一些使用譫妄來指完全(full-blown)的混亂，而使用混亂狀態來指輕度定向感混亂。癡呆癥是對智力功能和其它認知技巧的慢性損傷，其嚴重到足以干擾進行日常活動的能力。癡呆癥可發生在任何年齡并可作為損傷或缺氧的結果影響青年人。然而，其主要是老年疾病，影響>15%的>65歲和高達40%的>80歲的老年人。其占療養院接納人員的超過半數并且是老年人最害怕的情況。阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sDisease)是認知功能的進行性的、無情的損失，其與大腦皮層和皮層下灰質中過量的老年斑(senileplaques)相關，其還包含|3-淀粉質和由tau蛋白組成的神經纖維纏結。路易體癡呆癥(Lewybodydementia)可能是繼阿爾茨海默氏病之后第二常見的癡呆癥。路易體為帕金森病中退化神經元的標志性損害，并且發生在有或無帕金森病特征的癡呆癥中。在路易體癡呆癥中，路易體可明顯占主導或與阿爾茨海默氏病的典型病理變化混雜。除了幻覺(主要是幻視)更普遍且患者似乎對抗精神病藥-誘導的錐體束外反作用具有敏銳的敏感性之外，路易體癡呆癥的癥狀、體征和過程與阿爾茨海默氏病的類腦血管病可破壞足以損害機能的腦組織。血管性癡呆癥(vasculardementia),其包括由于單一的位于要害位點的梗塞或由于來自小或中型的脈管疾病的多個小梗塞引起的損害，對男性更常見并且通常開始于70歲以后。更常發生在患有高血壓和/或糖尿病的人或濫用煙草的人中。通過控制血壓、調節血糖(90至150mg/dL)和戒煙通常可減緩進行性血管性癡呆癥。對癡呆癥患者的解剖發現有些血管損傷的程度高達20%。賓斯旺格癡呆癥(Binswanger'sdementia)(皮下動脈石更化性腦病)是不常見的，并涉及與嚴重高血壓和系統性血管疾病有關的半球白質深層中的多發性梗塞。雖然臨床上與血管性癡呆癥類似，賓斯旺格癡呆癥可具有與急性中風有關的更多病灶性的神經綜合征和更快的惡化過程的特征。MRI和CT顯示出大腦半卯圓中鄰近皮層的腦白質病的區域。超過25%的帕金森病(Parkinson'sdisease)患者患有癡呆癥；有些人估計高達80。/。(見Ch.179)。在解剖中，帕金森病患者可能具有一些神經病理學腦發現物，很多生化改變可見于阿爾茨海默氏病患者。較不嚴重的皮層下癡呆癥也與帕金森病有關。與進4亍性核上麻痹(progressivesupranuclearpalsy)有關的癡呆癥經常于其它神經綜合征之后發生，例如，多發性摔倒、肌張力軀干強直(dystonicaxialrigidity)、頸后仰、核上性眼肌癱瘓、吞咽困難和發音障礙。亨廷頓舞蹈病(Huntington'sdisease)(舞蹈病)患者也可存在癡呆癥的癥狀，但診斷通常由家族史、更年輕的發病年齡及該疾病特征性的運動異常來澄清。在有疑問的情況下，遺傳分析可用于診斷。匹克氏病(Pick'sdisease)是4交不常見的癡呆癥形式，影響皮層的前部和顳部區域。患者具有顯著的冷漠和記憶障礙；他們可表現越來越粗心、個人衛生差和注意范圍降低。在匹克氏病中雖然臨床表現和CT結果可能非常獨特，但只在解剖時才可能有確定性診斷。克魯瓦-布伊綜合征(Kliiver-Bucysyndrome)可發生在匹克氏病過程早期，伴隨感情遲鈍、性欲過度的行為、hyperorality(易餓且吸吮并咂嘴唇)和視覺失認癥。額葉癡呆綜合癥(frontallobedementiasyndromes)可由以下導致內部病理、原發性或轉移性腫瘤、以前的外科操作、腦部輻射或嚴重腦外傷。拳擊員癡呆癥中的重復腦外傷，其發生在職業拳手中，似乎遺傳性地與載脂蛋白E的4等位基因有關。正常壓力月鹵禾口、7JC(normal-pressurehydrocephalus)凈爭；f正在于具有進行性的癡呆癥、失禁和不穩定的緩慢的且寬步基的步態的三聯征。發病通常是隱伏的并且多數發生在中年后期或老年。該疾病對男性更常見且有時與先前的腦膜炎、蛛網膜下出血、頭部受傷或神經介入有關。多數情況下，缺乏在先受傷的證據。正常壓力腦積水可由腦凸面上的蛛網膜絨毛瘢痕導致，其導致減緩的CSF(腦脊液)吸收、腦室擴張和額葉運動異常。實驗室診斷基于高-正常CSF壓力(150至200mmHg)以及心室擴張和在腦頂端變狹窄的腦溝而無蛛網膜下空間變寬的CT證據。以CSF分流治療的結果不一致。該癡呆癥有時是可逆的；有些專家推薦治療性腰穿以除去約30mL的CSF。達幾小時或幾天的步態和認知的改善表明分流配置值。硬膜下血肺(subduralhematoma)可引起精神狀態的改變，產生昏迷、譫妄或癡呆癥狀。認知改變可開始于血液開始積聚后的任何時間，并可快速或緩慢發展，根據血腫的尺寸或位置。這種慢性癥狀可與血管性癡呆癥類似，具有病灶性神經體征和認知改變。去除血腫可恢復機能或防止進一步的智力功能喪失。然而，有些專家相信在血腫已在大腦施加長時間(也許一年以上)的壓力之后，將其去除對認知功能改善幾乎沒有作用。最熟知的癡呆癥感染性原因為克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease),其中記憶缺乏、腦電圖改變、肌痙攣并有時共濟失調顯著。感染原為稱為朊病毒的破壞蛋白，其可通過組織移植、同類相食且顯然可通過食用受到感染牛(患有瘋牛病)的制品而遺傳性地獲得。多數情況是偶發的。其產生特征的海綿狀腦病，與阿爾茨海默氏病的改變非常不同。該過程比阿爾茨海默氏病的更快，通常持續6至12個月。格-施-沙氏(Gerstmann-StrSussler-Scheinkerdisease)--另一種具有與阮病毒-相關原因的癡呆癥——病患者，典型地出現共濟失調，隨后出現認知下降。該綜合癥影響青年人并具有比克-雅氏病更長的持續期。麻痹性癡呆癥(generalparesis),神經才每毒的一種形式，曾經是西方社會中常見的癡呆癥病因。其仍然流行于發展中國家中。除了智力下降以外，可發生震顫和瞳孔改變。使用熒光密螺旋體抗體(FTA)試驗對CSF進行試驗。梅毒的陽性FTA試驗可確診。AIDS癡呆癥可在HIV感染的晚期并發。癡呆癥可由HIV,由引起進行性的多病灶性腦白質病的JC病毒或由各種其它條件致病傳染原引起，這些條件致病傳染原包括真菌、細菌、病毒或可通過解剖辨別的原生動物。早期表現包括思維和表達減慢、注意力難以集中和冷漠，保留自知力并很少有抑郁表現。運動動作減慢；共濟失調和衰弱可能明顯。反射，包括伸肌足底反應變得異常。用齊多夫定(zidovudine)治療經常引起有時幾乎是戲劇性的改善。因此，存在為以上所列的病癥開發有效且不良作用最小的治療的需求。
發明內容本發明主要涉及藥物組合物，其包含左旋佐匹克隆(eszopiclone)或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體，以及包括但不限于以下的抗抑郁劑5-羥色胺再攝取抑制劑、去曱腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、CRS拮抗劑和5-HT2A受體調節劑。本發明的藥物組合物在絕經、圍絕經、情緒障礙、焦慮癥和認知障礙的治療中有效。此外，本發明涉及用于增強患者抗抑郁劑療法的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。本發明還涉及用于在經受抗抑郁劑治療的患者中誘發劑量節約效應的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。而且，本發明涉及用于減少接受抗抑郁劑治療的患者抑郁癥復發的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。左旋佐匹克隆、鎮靜劑以及抗抑郁劑的聯合給藥對此類病癥如絕經、圍絕經、情緒障礙、焦慮障礙和認知障礙的治療有益。具體實施方式本發明主要涉及包含兩種或更多種活性劑的藥物組合物，該活性劑當共同使用時對絕經、圍絕經、情緒障礙、焦慮癥或認知障礙的治療有益。在某些實施方案中，本發明涉及包含左旋佐匹克隆和抗抑郁劑的藥物組合物。在某些實施方案中，本發明涉及包含左旋佐匹克隆和5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)的藥物組合物。在某些實施方案中，本發明涉及包含左旋佐匹克隆和去曱腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)的藥物組合物。在某些實施方案中，本發明涉及包含左旋佐匹克隆和5-HT2A調節劑的藥物組合物。在某些實施方案中，本發明涉及包含左旋佐匹克隆和多巴胺再攝取抑制劑(DRI)的藥物組合物。在某些實施方案中，本發明涉及包含左旋佐匹克隆和5-羥色胺及去曱腎上腺素兩者的再攝取抑制劑和鎮靜劑的藥物組合物。在某些實施方案中，本發明涉及包含左旋佐匹克隆和三種單胺類——5-羥色胺、去曱腎上腺素及多巴胺的再攝取抑制劑和鎮靜劑的藥物組合物。在一個實施方案中，上述實施方案的左旋佐匹克隆作為其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體存在。在另一個實施方案中，在本發明的藥物組合物中除了左旋佐匹克隆以外的活性劑作為其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體存在。本發明的另一方面涉及治療患有絕經、圍絕經、情緒障礙、焦慮癥或認知障礙的患者的方法，該方法包括對所述患者給藥治療有效量的藥物組合物的步驟，該組合物包含兩種或更多種活性劑，當其共同使用時改善所述患者睡眠質量或睡眠障礙。本發明的又一方面涉及治療患有絕經、圍絕經、情緒障礙、焦慮癥或認知障礙的患者的方法，該方法包括對所述患者給藥治療有效量的藥物組合物的步驟，該組合物包含兩種或更多種活性劑，當其共同使用時改善患者的治療。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含左旋佐匹克隆和5-羥色胺再攝取抑制劑。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含左旋佐匹克隆和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含左旋佐匹克隆和5-HT2A調節劑。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含左旋佐匹克隆和多巴胺再攝取抑制劑。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含左旋佐匹克隆和5-羥色胺及去曱腎上腺素兩者的再攝取抑制劑。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含左旋佐匹克隆和三種單胺類——5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取抑制劑和鎮靜劑。在一個實施方案中，以上所列的組合物的左旋佐匹克隆作為其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體存在。在另一個實施方案中，本發明涉及用于增強患者抗抑郁劑療法的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。本發明還涉及用于在經受抗抑郁劑治療的患者中誘發劑量節約效應的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。而且，本發明涉及用于減少接受抗抑郁劑治療的患者抑郁癥復發的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。左旋佐匹克隆左旋佐匹克隆為具有以下化學名稱的環吡咯酮(+)6-(5-氯代吡啶-2-基)-5-(4-曱基哌嗪-l-基)羰氧基-7-氧代-6,7-二氬-511-吡咯并[3-4-13]吡嗪或(+)6-(5-氯代-2-吡啶基)-6,7-二氫-7-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基4-甲基哌嗪-l-甲酸酉旨。左旋佐匹克隆的化學結構示于以下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>左旋佐匹克隆是化合物佐匹克隆的S-(+)-光學異構體，其描述于美國專利6,319,926和6,444,673。外消;旋的佐匹克隆描述于GoaandHeel,[Drugs,32:48-65(1986)]和美國專利3,862,149和4,220,646。S-(+)-佐匹克隆，將在下文中以其USAN-批準的通用名稱稱為左旋佐匹克隆，包括光學純和基本光學純(例如，90%、95%或99%光學純)的8-(+)-佐匹克隆異構體。佐匹克隆是第一種化學上獨特種類的催眠和抗焦慮化合物，其提供的精神治療特征的功效和副作用近似于苯并二氮萆類。此類化合物中的一些，環吡咯酮類，與苯并二氮萆類相比似乎引起較少殘余鎮靜并較少減慢反應時間，并且其提供超過苯并二氮萆類的改善了的治療指數的可能。近來，USFDA已批準左旋佐匹克隆(LUNESTAtm)用于治療失眠的^f吏用。左旋佐匹克隆在治療睡眠障礙如失眠中具有有效的活性。左旋佐匹克隆還在治療睡眠障礙中具有有效活性同時避免通常的不利作用，該不利作用包括但不限于困倦、第二天在早上起作用的疲倦、注意力不能集中以及頭痛。美國專利5,786，357涉及使用左旋佐匹克隆還用于治療痙攣性障礙如癲癇的方法。在對疾病的急性或慢性控制中，左旋佐匹克隆的預防或治療劑量的大小將隨著要治療的情況的嚴重程度和給藥途徑而改變。劑量，可能還有劑量頻率，也會根據年齡、體重和個別患者的反應而改變。總的來說，總的日劑量范圍，對于此處描述的情況，為約0.25mg至約10mg。優選日劑量范圍應在約0.5mg至約5mg之間。最優選日劑量范圍應在約0.5mg至約3.0mg之間。在一個實施方案中，日劑量為0.5mg、l.Omg、1.5mg、2.0mg、2.5mg或3.0mg。在對患者的處理中，該療法可以以較低劑量開始，可以為約0.5mg至約2mg并取決于患者的綜合反應而增加。進一步推薦兒童和超過65歲的患者以及有腎或肝功能損傷的那些患者，最初接受低劑量，以使其基于綜合反應和血藥濃度來逐漸改變(titrate)。在某些情況下使用超過這些范圍的劑量可能是必要的。當使用口服組合物的情況下，使用的合適劑量的范圍為約0.25mg至約10.0mg,在通常情況下，較低劑量用作較普通的失眠，而以分次給藥呈現的較高劑量，用于精神障礙的控制。優選給藥劑量范圍在約0.5mg至約5mg之間，作為每日一次的給藥量或必要時的分次給藥量；最優選給藥劑量范圍在約0.5mg至約3mg,或作為每日一次給藥量或必要時的分次給藥量。對患者可從低向該劑量范圍內逐漸增加直到得到合適的對的癥狀滿意控制。抗抑郁劑在本領域中已知相當大量的抗抑郁劑。多數已知抗抑郁劑為單胺類5-羥色胺和/或去曱腎上腺素的再攝取抑制劑。一些抗抑郁劑為多巴胺的再^:取抑制劑。應注意，有些抗抑郁劑為特定單胺的選擇性再攝取抑制劑，而其它對兩種或三種單胺類產生抑制。因此，類似氯米帕明(Clomipramine)的藥物對5-羥色胺和去曱腎上腺素的水平均有影響。大量的抗抑郁劑為5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)。SRI劑的實例為西酞普蘭(Citalopram)、杜洛西汀(Duloxetine)(CYMBALTA)、依地普倫(Escitalopram)、氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、米那普侖(Milnacipran)，帕羅西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、氯米帕明、非莫西汀(Femoxetine)、茚達品(Indalpine)(UPSTENE)、阿拉丙酯(Alaproclate)、西文氯胺(Cericlamine)、j尹牙畐西、汀(Ifoxetine),5-HT2A調節劑、MDL100907、SR46349B、YM992、法南色林(Fananserin)、噁唑烷化合物A(描述于WO98/38189)、苯基吲哚化合物A(描述于美國專利6，486，153)、哌啶基化合物B(描述于美國專利2004/0106600)、螺氮雜環化合物(spiroazacycliccompounds)C(描述于美國專利2003/0166928)和氮雜環化合物D(描述于美國專利6，756，393)。為了本發明考慮的另外的5-羥色胺再攝取抑制劑還包括丁螺環酮(buspirone)、氯伏沙明(clovoxamine)、氰基度琉平(cyanodothiepin)、N,N-二曱基+[2-(萘氧基)乙基]苯曱胺(為了本發明的目的，此化合物可為具有通用名達泊西汀(dapoxetine)的外消旋體、R-對映體或S-對映體)、米巾白明(imipramine)、利托西汀(litoxetine)、洛非帕明(lofepramine)、奈弗峻酉同(nefazodone)、norzimeldine、曲口坐酉同(trazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、維p查淋(viqualine)和齊美定(zimeldine)。很多抗抑郁劑為去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)。NRI劑的實例為地昔帕明(Desipramine)、馬普替林(Maprotiline)、洛非中白明(Lofepramine)、瑞波西汀(Reboxetine)、羥丙替林(Oxaprotiline)、非峻4立明(Fezolamine)、托莫西汀(Tomoxetine)和(S,S)-羥基安非他酮((S，S)-hydroxybupropion)。本發明還考慮使用通常的去曱腎上腺素再攝取抑制劑，包括去曱替林(nortriptyline),馬普替林(maprotiline)、普羅替林(protriptyline)、曲米巾白明(trimipramine)、文4立法辛(venlafaxine)、阿米替4木(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、多塞平(doxepin)、氯米帕明和4立莫三。秦(lamotrigine)。本發明的一些抗抑郁劑為多巴胺再攝取抑制劑(DRI)。DRI劑的實例為安咪奈丁(Amineptine)、安非他酮、GBR-12935、文拉法辛(EFFEXOR⑧)和2!3-丙酰基-3l3-(4-甲苯基)-托烷(PTT)。本發明還包括非典型抗抑郁劑。非典型抗抑郁劑不具有傳統的三環結構，但在多數情況下通過阻斷其再攝取確實都具有提升突觸單胺的能力。安非他酮、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、萘發扎酮(nefazadone)和曲唑酮為非典型抗抑郁劑的實例。一些非典型抗抑郁劑可歸入5-羥色胺、去曱腎上腺素或多巴胺再攝取抑制劑。安非他酮抑制多巴胺轉運體并且在某種程度上抑制去甲腎上腺素轉運體。萘發扎酮和曲唑酮顯示對5-羥色胺轉運體的相關選擇性。米氮平顯示阻斷在神經末梢的a2-腎上腺素自受體，從而提高去曱腎上腺素釋放。米氮平和米安色林還阻斷后突觸5-羥色胺受體，即5-HT2a、5-HT2c和5-HT3受體。一般，適合于給藥于人類的抗抑郁劑或其藥學上可接受的鹽的劑量在接受者每千克體重0.01至50mg/天的范圍內，優選每千克體重0.1至3mg/天的范圍內。除非另外說明，所有活性成分的重量以藥物/本身計算。在某些實施方案中，希望的劑量以二、三、四、五或以上的亞劑量以合適的間隔全天給藥。這些亞劑量可以以單位劑型給藥，例如包含約5至50mg。組合療法本發明的一個方面涉及組合療法。這種類型的療法是有優勢的，因為活性成分的聯合給藥達到的治療效果比給藥單一治療劑達到的治療效果好得多。在一個實施方案中，兩種或更多種治療劑的聯合給藥達到協同作用，即治療效果比該組合的單獨組分的治療效果的總和好得多。在另一個實施方案中，兩種或更多種治療劑的聯合給藥達到增強效果。包含組合療法的活性成分可通過單獨劑型共同或通過每種活性劑的分別給藥而給藥。在某些實施方案中，第一和第二治療劑以單獨劑型給藥。該藥劑可以配方成單獨的片劑、丸劑、膠嚢或注射用溶液等。或者，第一治療劑和第二治療劑可作為分別組合物給藥，例如作為分別的片劑或溶液。第一活性劑可以與第二活性劑同時給藥或第一活性劑可與第二活性劑間隔給藥。第一和第二治療劑給藥之間的時間長度可調整以達到所需的治療效果。在某些實例中，第二治療劑可在第一治療劑給藥之后僅幾分鐘(例如1、2、5、10、30或60min)給藥。或者，第二治療劑可在第一治療劑給藥之后幾小時(例如2、4、6、10、12、24或36hr)給藥。在某些實施方案中，在第一治療劑給藥之間給藥一劑量以上的第二治療劑是有利的。例如，可在第一治療劑給藥后2小時給藥第二治療劑，然后在10小時后再次給藥。或者，在第二治療劑給藥之間給藥一劑量以上的第一治療劑是有利的。重要地，優選每種活性成分的治療效果在每種治療劑的持續期的至少部分重疊，以使該組合療法的總治療效果部分歸因于組合療法的組合或協同作用。活性劑的劑量將一般依賴于以下許多因素包括該組合的每種藥劑的藥效特征、活性劑給藥的模式和途徑、接受治療的患者的健康狀況、治療所需的程度、并存療法的特性和種類(如果有)、治療的頻率和所需的效果的特性。一般，活性劑的劑量范圍經常在每天約0.001至約250mg/kg體重的范圍。例如，對具有體重約70kg的普通成年人，劑量在約0.1至約25mg/kg體重范圍內是典型優選的。然而，依賴于治療主體的年齡和體重、意欲給藥的途徑、進行給藥的特殊藥劑等，可能需要在此通常劑量范圍內作一些變化。由于在組合療法中共同使用兩種或更多種不同活性劑，每種藥劑的效力和其共同使用所達到的相互作用必須考慮。重要地，劑量范圍和對特殊哺乳動物的最佳劑量的確定也在受益于本公開的本領域普通技術人員的能力范圍之內。在某些實施方案中，藥物組合具有與第二組分相比相對大量的第一組分是有利的。在某些實例中，第一活性劑與第二活性劑的比例為30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1或5:1。在某些實施方案中，優選具有更平均的藥劑分布。在某些實例中，第一活性劑與第二活性劑的比例為4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3或1:4。在某些實施方案中，藥物組合具有與第一組分相比相對大量的第二組分是有利的。在某些實例中，第二活性劑與第一活性劑的比例為30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1或5:1。重要地，包含第一治療劑和第二治療劑的上述組合的任一種的組合物可以以分別的劑量，每天以l、2、3、4、5、6或更多次或以可提供達到所需效果的有效釋放速度的形式給藥。在優選實施方案中，劑型同時包含第一和第二活性劑。在更優選的實施方案中，劑型只需每日給藥一次并且該劑型同時包含第一和第二活性劑。例如，意欲對人類口服給藥的配方可包舍0.1mg至5g第一治療劑和0.1mg至5g第二治療劑，該兩者與具有總組合物的約5至約95%變化的合適且方便的量的載劑材料配混。單位劑量一般包含約0.5mg至約1500mg的第一治療劑和0.5mg至約1500mg的第二治療劑。在優選的實施方案中，該劑量包含0.5mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、權mg、500mg、600mg、謂mg或1000mg等，高達1500mg的第一治療劑。在優選的實施方案中，該劑量包含0.5mg、lmg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、權mg、500mg、600mg、幽mg或l，OOOmg等，高達1，500mg的第二治療劑。第一和第二治療劑的最佳比例可通過本領域已知的標準分析確定。本發明組合物的毒性和治療功效可通過標準制藥程序在細胞培養物或實驗動物中來確定，這些程序例如用于確定LDso(對全體對象的50%致死的劑量)和EDso(對全體對象的50%治療有效的劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比率為治療指數，其可表示為比率LD5。/EDs()。優選顯示大治療指數的化合物。從這些細胞培養分析和動物實驗所得的數據可用于確定用于人類的劑量范圍。此化合物的劑量優選位于包括很小或無毒性的ED5o的濃度附近的范圍之內。劑量可在此范圍內依賴于所釆用的劑型和所利用的給藥途徑而變化。對于本發明的方法中使用的任何化合物，治療有效劑量最初可由細胞培養物分析估算。可在動物模型中確定劑量，以達到包括ICso(即，在細胞培養物中測定的與未治療對照組相比，達到來自受感染細胞的RT產物的半最大抑制的試驗化合物的濃度1的血漿濃度附近的范圍。此信息可用于更準確地確定對人類有用的劑量。在血漿中的水平可通過例如高效液相色i普(HPLC)測量。協同和增強術語"協同"指比任意兩種或更多種單一藥劑的累加效果更有效的組合。協同作用使得使用較低量(劑量)的單獨療法之一有效治療疾病成為可能。較低的劑量帶來較低毒性而不降低效力。此外，協同作用可帶來增強的效果，例如增強的抗抑郁劑活性。最后，與任何單一療法相比，協同法可帶來改進的疾病的回避或減少。組合療法可使以下成為可能使用比單獨使用其中一種藥劑時一般需要的劑量更低劑量的第一治療劑或第二治療劑(此處稱為"明顯單向協同")，或更低劑量的兩種治療劑(此處稱為"雙向協同")。在某些實施方案中，第二治療劑和第一治療劑之間的協同作用表現為如果不給藥第二治療劑劑量，第一治療劑的劑量將為亞治療的。或者，第二治療劑和第一治療劑之間的協同作用表現為如果不給藥第一治療劑劑量，第二治療劑的劑量將為亞治療的。術語"增強"(augmentation)或"增強"(augment)指其中施用于患者的化合物之一提高或加強另一個或另一些化合物的治療效果的組合。在一些實例中，增強可帶來某一療法的效果、耐受性或安全性或其任意組合的改善。在某些實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含治療有效量的第一治療劑，以及對增強第一治療劑的治療效果有效的劑量的第二治療劑。在其它實施方案中，本發明涉及通過對患者施用第二治療劑以增強第一治療劑對患者的治療效果的方法。在其它實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含治療有效量的第二治療劑，以及對增強第二治療劑的治療效果有效的劑量的第一治療劑。在其它實施方案中，本發明涉及通過對患者施用第一治療劑以增強笫二治療劑對患者的治療效果的方法。在某些優選實施方案中，本發明部分為足以與第二治療劑一起賦予治療效果的量的第一治療劑的協同組合。例如，在某些實施方案中，獲得單獨使用第一治療劑劑量的治療效果至少約2(或至少約4、6、8或10)倍的治療效果。在某些實施方案中，協同組合提供高達單獨使用第一治療劑的劑量的治療效果的約20、30或40倍的治療效果。在此實施方案中，該協同組合顯示此處所稱的"明顯單向協同"，意指第二治療劑的劑量協同性地加強第一治療劑的效果，但第一治療劑的劑量并不顯示顯著加強第二治療劑的效果。在某些實施方案中，活性劑的組合顯示雙向協同，意指第二治療劑加強第一治療劑的效果，且第一治療劑加強第二治療劑的效果。由此，本發明的其它實施方案涉及第二治療劑和第一治療劑的組合，其中由于藥物之間的協同作用而減少每種藥物的劑量，得自劑量減少的藥物的組合的治療效果提高。在實際劑量中，雙向協同由于第一治療劑與第二治療劑的效力比而不總是非常明顯的。例如，當一種治療劑相對于另一種治療劑顯示大得多的治療效力時，雙向協同可能^f艮難;險測。組合療法的協同作用可通過生物學活性分析評價。例如，基于EC卯值將治療劑以設計為給出大約相同效力的治療效果的摩爾比混合。然后，對每個組合使用三種不同的摩爾比以允許相對效力的估計中的可變性。在整個稀釋系列中保持這些摩爾比。對相應的單一治療也使用標準初級分析模型平行于組合治療進行評價。組合治療的治療效果與單一療法的治療效果的比較給出協同作用的量度。組合分析設計進一步的細節可在BEKorba(1996)AntiviralRes.29:49中找到。對協同作用、累加或拮抗作用的分析可通過^f吏用CalcuSynTM程序分析前述數據(Biosoft,Inc.)確定。此程序通過使用廣泛承認的ChouandTalalay方法，與使用蒙特卡洛統計軟件包(MonteCarlostatisticalpackage)的統計學評價組合來評價藥物相互作用。以幾個不同才莫式，包括半效應和劑量-效應圖、等效線圖解法(isobolograms)、以及帶有標準偏差的組合指數[CI]圖來顯示數據。對于在后的分析，CI大于1.0表示拮抗作用，CI小于1.0表本發明的組合物提出得到從中度至重度情況的疾病的減輕的機會。由于由第一和第二治療劑的發明組合提供的協同和/或累加作用，可以使用減少劑量的每種治療劑。通過使用較少量的另一種或兩種藥物，與其各自有關的副作用可在數量和程度上減少。此外，本發明的組合避免某些患者對其特別敏感的副作用。配方和定義本發明的藥物組合物可通過任何合適的給藥途徑而給藥，其提供給患者以治療有效劑量的活性成分。典型地，此處描述的藥物組合物將配制為用于口服給藥或吸入。合適的劑型包括片劑、錠劑、扁嚢、嚢片、包括硬和軟明膠膠嚢的膠嚢等。然而，片劑仍是優選劑型，因為不僅為患者提供便利(例如，準確的劑量、緊湊、易攜帶、口感溫和并容易用藥)，而且為制造商提供便利(例如制備簡單而經濟、包裝、運輸和分配穩定且方便)。該藥物組合物可進一步包括"藥學上可接收的惰性載劑"，此表達意圖包括一種或多種惰性賦形劑，其包括淀粉、多元醇、造粒劑、微晶纖維素、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。如果需要，公開的組合物的片劑劑量可以用標準含水或非水技術包衣。在一個實施方案中，使用羥丙基曱基纖維素(HPMC)包衣。"藥學上可接受的載體"還包含控制釋放手段。本發明的組合物還可任選包括其它治療成分、抗結塊劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、干燥劑、增塑劑、染料等。然而，任何此任選成分必須與活性成分的組合相容，以保證配方的穩定性。術語"藥學上可接受的鹽"指由藥學上可接受的包括無機酸和堿及有機酸和堿的非毒性酸或堿制備的鹽。當本發明化合物為堿性時，鹽可由藥學上可接受的包括無機和有機酸的非毒性酸制備。用于本發明化合物的合適的藥學上可接受的酸加成鹽(acidsadditionsalt)包括以下乙酸、苯磺酸(besylate)、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯基磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱烷磺酸、粘液酸、硝酸、樸酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。當化合物包含酸性側鏈時，合適的藥學上可接受的用于本發明的化合物的堿加成鹽(baseadditionsalt)包括以下由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽或由賴氨酸、N，N'-二卡基乙二胺、氯普魯卡因、膽石威、二乙醇胺、乙二胺、曱葡胺(N-葡甲胺)和普魯卡因制備的有機鹽。在一個實施方案中，左旋佐匹克隆作為琥珀酸鹽配方。在另一個實施方案中，左旋佐匹克隆作為延胡索酸鹽配方。左旋佐匹克隆，以及很多抗抑郁劑，包括而不限于5-羥色胺再攝取抑制劑、去曱腎上腺素再攝取抑制劑和5-HT2A調節劑為手性化合物，其可作為外消旋混合物、非等量對映體的混合物或作為單一對映體存在。重要地，可以作為外消旋混合物、非等量對映體混合物或單一對映體的化合物的表達除非另外說明意指包含所有上述三種形式。術語"對映體過量值"是本領域熟知的，并且用下式以ab分解為a+b來定義"的濃度-6的濃度ee。x柳.a的濃度+6的濃度，術語"對映體過量值"與較早的術語"光學純度"相關，其二者都為同一現象的量度。e.e.的值應為0至100的數字，0為外消旋且100為純的單一對映體。過去曾經稱為98%光學純的化合物現在更準確地描述為96%e.e.;換句話說，90。/。e.e.反映出在所討-論的材料中存在95%的一種對映體和5%的另一種對映體。在實例中當列舉用于本發明的組合物或方法的特定對映體(例如，左旋佐匹克隆)時，這表明與非特定對映體相比該組合物包含顯著大比例的特定對映體。在優選的實施方案中，包含特定對映體的組合物以至少90%的e.e包含該特定對映體。更優選包含特定對映體的組合物以至少95。/。的e.e包含該特定對映體。甚至更優選包含特定對映體的此組合物以至少98。/。的e.e包含該特定對映體。最優選包含特定對映體的此組合物以至少99。/。的e.e包含該特定對映體。例如，包含左旋佐匹克隆的組合物以至少90。/()的e.e包含佐匹克隆的S-對映體。更優選包含左旋佐匹克隆的組合物以至少95%的e.e包含佐匹克隆的S-對映體。甚至更優選包含左旋佐匹克隆的組合物以至少98%的e.e包含佐匹克隆的S-對映體。更優選包含左旋佐匹克隆的組合物以至少99%的e.e包含佐匹克隆的S-對映體。術語"5-羥色胺再攝取抑制劑"指至少部分抑制5-羥色胺再攝取的化合物。在優選的實施方案中，5-羥色胺再攝取抑制劑為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。術語"選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑"指與其調節其它受體活性的能力相比優先抑制5-羥色胺再攝取的化合物。術語"去甲腎上腺素再攝取抑制劑"指至少部分抑制去甲腎上腺素再攝取的化合物。在優選實施方案中，去曱腎上腺素再攝取抑制劑為選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制劑。術語"選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制劑"指與其調節其它受體活性的能力相比優先抑制去曱腎上腺素再攝取的化合物。術語"多巴胺再攝取抑制劑"指至少部分抑制多巴胺再攝取的化合物。術語"5-HT2A調節劑"指調節5-HT2A受體活性的化合物。術語"5-HT2A調節劑"包括5-HT2A拮抗劑和5-HT2A反向激動劑及5-HT2A部分激動劑。術語"拮抗劑"指結合于受體結合位點，但不活化受體的化合物；與受體結合并阻塞受體結合位點的化合物；或與受體C非竟爭性拮抗劑)上的別構位點結合導致防止受體被其配體活化的化合物。所得的受體抑制在程度和持久性上不同。術語"患者"指需要特殊治療的哺乳動物。在優選的實施方案中，患者為靈長類、犬科、貓科或馬科。在另一個實施方案中，患者為人類。術語"聯合給藥(co-administration)"和"聯合給藥(co-administering)"都指同時給藥(在同一時間全會藥兩種或更多種治療劑)及不同時間給藥(在不同于給藥另外的治療劑或藥劑的時間，給藥一種或多種治療劑)，只要該治療劑在一定程度上同時存在于患者體內即可。術語"溶劑化物"指含有一種或多種溶劑分子的藥學上可接受的特定化合物的形式，其仍保持此化合物的生物學效力。溶劑化物的實例包括本發明的化合物與例如以下的溶劑的組合水(以形成水合物)、異丙醇、乙醇、甲醇、二曱基亞砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮。還包括溶劑化物混合物配方，如本發明的化合物與兩種或更多種溶劑的組合。術語"抗抑郁劑"指用于治療抑郁癥的化合物，包括而不限于三環抗抑郁劑，如氯米帕明、阿莫沙平、去甲替林、moprotilene、曲米帕明、米帕明或普羅替林；單胺氧化酶抑制劑；5-羥色胺再攝取抑制劑，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如西酞普蘭、依地普倫、杜洛西汀、氟西汀、舍曲林、去曱基舍曲林(norsertraline)、帕羅西汀、米氮平、氟伏沙明、米那普侖、氯米帕明、非莫西汀、茚達品、阿拉丙酯、西文氯胺或伊福西汀；去曱腎上腺素再攝取抑制劑，包括選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如地昔帕明、馬普替林、洛非帕明、瑞波西汀、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀或(S,S)-羥基安非他酮；多巴胺再攝取抑制劑，如安咪奈丁、安非他酮和文拉法辛；和非典型抗抑郁劑，如文拉法辛、奈法唑酮(nefazodone)或曲哇酮；治療活性異構體或前述任一種的代謝產物；和前述任一種的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。此處使用的術語"障礙"包括絕經、圍絕經、情緒障礙、焦慮障礙和認知障礙。此處使用的術語"絕經"包括各種絕經和圍絕經癥狀，如熱潮紅、由于熱潮紅的醒來、^良間醒來和與絕經或圍絕經有關的情緒障礙，如抑郁和焦慮。此處使用的術語"情緒障礙"包括重度抑郁癥、重度抑郁障礙、輕度抑郁癥(milddepression),無精神病性癥狀嚴重抑郁癥(severedepressionwithoutpsychosis)、有精神病性癥狀嚴重抑郁癥、憂郁癥(以前的內源性抑郁)、非典型性抑郁癥、心境惡劣障礙、躁狂抑郁癥(manicdepression).雙極性情感疾病、雙極性情感疾病I型、雙極性情感疾病II型、雙極性情感疾病III型、循環情緒障礙和慢性輕癥躁狂。此處使用的術語"情緒障礙"包括經前期綜合征(PMS)、經前心境惡劣障礙(PMDD)、產前抑郁癥和產后抑郁癥。此處使用的術語"焦慮癥"指驚恐發作、驚恐障礙、恐懼障礙(如廣場恐懼癥、特殊恐懼癥、社交恐懼癥、回避型人格障礙)、強迫癥(OCD)、創傷后應激障礙、急性應激障礙和廣泛性焦慮癥。此處使用的術語"認知障礙"指譫妄(急性混亂狀態)、癡呆癥、阿爾茨海默氏病、路易體癡呆癥、血管性癡呆癥、賓斯旺格癡呆癥(皮下動脈硬化性腦病)、帕金森病、進行性核上麻痹、亨廷頓舞蹈病(舞蹈病)、匹克氏病、克魯瓦-布伊綜合征、額葉綜合征、正常壓力腦積水、硬膜下血腫、克-雅氏病、格-施-沙氏病、麻痹性癡呆癥和AIDS癡呆癥。此處4吏用的術語"認知障礙"還包括認知功能降低和記憶喪失。術語"治療"當與障礙相關使用時意指對癥狀的改善、預防或減輕和/或與這些障礙有關的作用，并包括本發明的組合物或其藥學上可接受的鹽的預防性給藥，以實質上減小病情的可能性或嚴重性。現在整體描述本發明，通過參考下列實施例將更容易理解，所包括的實施例只為了說明本發明的特定方面和實施方案，并不意欲限制本發明。實施例實施例1配方下列配方為左旋佐匹克隆和抗抑郁劑組合片劑或膠嚢的配方示例表l左旋佐匹克隆和氟西汀組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表2左旋佐匹克隆和舍曲林組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表3左旋佐匹克隆和依地普倫組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>i依地普倫草酸鹽效力以依地普倫游離堿表示。1.28mg依地普倫草酸鹽等于1.OOmg依地普倫游離堿。表4左^走佐匹克隆和杜洛西汀組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>^土洛西汀鹽酸鹽歲丈力以;f土洛西汀游離石威表示。1.12mg杜洛西汀鹽酸鹽等于l.OOmg杜洛西汀游離堿。表5左旋佐匹克隆和帕羅西汀組合物組合強度<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表6左旋佐匹克隆和S-氟西汀組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>以上所示的配方可通過進行下列步驟制備1.通過80目篩選左旋佐匹克隆API(活性藥物成分)。2.通過40目篩選抗抑郁劑API(活性藥物成分)。3.通過#20或#30目篩篩選剩余成分。4.將左旋佐匹克隆API與部分MCC(微晶纖維素)共混。5.將抗抑郁劑API與來自步驟4的共混物共混。6.將來自步驟5的混合物與三步驟中剩余的MCC共混。7.將來自步驟6的API:MCC混合物與磷酸二鈣鹽共混。8.混合交聯羥曱基纖維素與二氧化硅，然后與來自步驟7的混合物共混。9.將來自步驟8的混合物與硬脂酸鎂共混。10.對于片劑，在合適的壓片機上壓縮。11.對于膠嚢，在合適的膠嚢填充機上填入尺寸O的硬明膠膠嚢。12.對于片劑，以OpadryII在合適的傳統片劑包衣機上對來自步驟10的片劑芯包衣。實施例2用左旋佐匹克隆治療絕經或圍絕經的臨床研究本研究目的在于觀察左旋佐匹克隆3mg與安慰劑相比在對繼發于圍絕經或絕經的失眠治療中的效果。本研究是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組的研究。本研究具有一周單盲安慰劑導入期，隨后是四周雙盲治療，和一周的單盲安慰劑清洗。分析的首要方法比較兩個治療組之間的隨機化后結果。試驗對象為患有繼發于圍絕經或絕經的失眠的女性。試驗對象圍絕經或絕經的并且有失眠癥狀，該失眠癥狀包括5分鐘的睡眠潛伏期(SL)和總睡眠時間(TST)S6小時。圍絕經/絕經癥狀先于睡眠障礙癥狀的發作。患者主要為白種人(Caucasian)(77.2%)。平均年齡49歲，年齡范圍40-60歲。隨機選擇總共410位試驗對象。其中，201人在夜間(就寢時間)服用3mg左旋佐匹克隆(ESZ)進行4周，209人服用匹配的安慰劑(PBO)。停用率適中，ESZ組中11.9。/。且PB0組中12.9%。在第一周中，與PBO組相比ESZ組具有顯著較少的由熱潮紅引起的夜間醒來(對ESZ和PBO,分別為0.3和0.5每夜的LS平均值；p=0.0016)。此效果對其它周不顯著，但對DB平均值(p二0.059)或多或少是顯著的。當分析從基線的改變時，在第一周，與PBO相比ESZ顯著降低由于熱潮紅引起的夜間醒來次數(p〈0.0001)。對于第二周區別不顯著，但或多或少對第3和4周(分別為p-0.094和0.055)顯著并對DB平均值(p-0.0045)顯著。見表7。表7-由于熱潮紅引起的夜間醒來次數(要治療的人數)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>安慰劑__左旋佐匹克隆3mg時間點統計觀察值從基線[l]觀察值從基線[l]的的改變改變<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>[l]第l周二雙盲治療的第一周，第2周=雙盲治療等的第二周。DB平均值包括探視3直到并包括探視5之后得到的所有的預定評價。基線為所有預DB觀察的平均值。[2]成對比較為雙向檢驗，其使用ANOVA模式進行，使用MIXED步驟，以治療和位點作為固定效應。[3]成對比較為雙向檢驗，其使用ANOVA模式進行，使用MIXED步驟，以治療和位點作為固定效應，基線作為共變量。在第4周，雙盲治療期間末尾進行內科全面評價。這次，與PBO相比ESZ患者具有顯著好的得分(對ESZ和PBO,LS平均值分別為2.7和3.3;p<0.0001)。見表8。表8-絕經和圍絕經研究，內科全面評價(要治療的人數)<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>[l]成對比較為雙向檢驗，其使用ANOVA模式進行，使用MIXED步驟，以治療和位點作為固定效應。[2]成對比較為雙向檢驗，其使用ANOVA模式進行，使用MIXED步驟，以治療和位點作為固定效應，基線作為共變量。注意對評價問題的反應從最后的評價以來全部試驗對象的圍絕經或絕經癥狀為0=未評價、1=很大改善、2=大的改善、3=小的改善、4=無變化、5=小的惡化、6=大的惡化、7—艮大惡化。本研究的結果將輕微改變，這是因為來自一個由410個試驗對象中的ll個組成的位點的數據由于在位點核查時的負結果而被排除。期望本研究的結論在排除這11個對象之后不發生變化。此處引用的每篇參考文獻的內容，包括在主要參考文獻中引用的內容，在此整體引入以作參考。盡管如此描述本發明，但明顯的是本發明可作多方面改變。此改變不應看作脫離本發明的思想和范圍，并且意欲將所有這些對本領領域熟練技術人員很明顯的修改和等同替換包括在所列權利要求范圍之內。權利要求1.一種藥物組合物，其包含左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體，以及抗抑郁劑。2.根據權利要求l所述的藥物組合物，其中該抗抑郁劑為5-羥色胺再攝取抑制劑。3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中該5-羥色胺再攝取抑制劑為西酞普蘭、杜洛西汀、依地普倫、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、帕羅西汀、舍曲林、氯米帕明、非莫西汀、茚達品、阿拉丙酯、西文氯胺或伊福西汀或其中任意一種的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。4.根據權利要求l所述的藥物組合物，其中該抗抑郁劑為去甲腎上腺素再攝取抑制劑。5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述去曱腎上腺素再攝取抑制劑為地昔帕明、馬普替林、洛非帕明、瑞波西汀、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀或(S，S)-羥基安非他酮，或其中任意一種的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。6.根據權利要求l所述的藥物組合物，其中該抗抑郁劑為多巴胺再攝取抑制劑。5.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述多巴胺再攝取抑制劑為安咪奈丁、安非他酮、GBR-12935、文拉法辛或2p-丙酰基-3p-(4-曱苯基)-托烷，或其中任意一種的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。7.根據權利要求l所述的藥物組合物，其中該抗抑郁劑為5-HT2A調節劑。8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中該5-HT2A調節劑為5-HT2A拮抗劑。9.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中該5-ht2a調節劑為5-H丁2a反向激動劑。10.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中所述5-HT2a調節劑為MDL100907、SR46349B、YM992、法南色林、噁哇烷化合物A、苯基吲哚化合物A、哌啶基化合物B、螺氮雜環化合物C或氮雜環化合物D，或其中任意一種的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。11.一種治療絕經或圍絕經患者的方法，其包括以下步驟對有需要的患者聯合給藥治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體，以及治療有效量的抗抑郁劑。12.—種治療情緒障礙患者的方法，其包含以下步驟對有需要的患者聯合給藥治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體，以及治療有效量的抗抑郁劑。13.—種治療焦慮障礙患者的方法，其包含以下步驟對有需要的患者聯合給藥治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體，以及治療有效量的抗抑郁劑。14.一種治療認知障礙患者的方法，其包含對有需要的患者聯合給藥治療有效量的左旋佐匹克隆或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體，以及治療有效量的抗抑郁劑。15.根據—又利要求ll至14任一項所述的方法，其中該抗抑郁劑為5-羥色胺再攝取抑制劑。16.根據4又利要求11至14任一項所述的方法，該抗抑郁劑為選自以下的5-羥色胺再攝取抑制劑西酞普蘭、杜洛西汀、依地普倫、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、帕羅西汀、舍曲林、氯米帕明、非莫西汀、茚達品、阿拉丙酯、西文氯胺或伊福西汀，或其中任意一種的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。17.根據權利要求11至14任一項所述的方法，其中該抗抑郁劑為去曱腎上腺素再攝取抑制劑。18.根據權利要求11至14任一項所述的方法，其中該抗抑郁劑為選自以下的去甲腎上腺素再攝取抑制劑地昔帕明、馬普替林、洛非帕明、瑞波西汀、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀或(S，S)-羥基安非他酮，或其中任意一種的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。19.根據權利要求11至14的任一項所述的方法，其中該抗抑郁劑為多巴胺再攝取抑制劑。20.根據權利要求11至14的任一項所述的方法，其中該抗抑郁劑為選自以下的多巴胺再攝取抑制劑安咪奈丁、安非他酮、GBR-12935、文拉法辛或2(3-丙酰基-3p-(4-曱苯基)-托烷，或其中任意一種的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。21.根據權利要求11至14的任一項所述的方法，其中該抗抑郁劑為5-HT2A調節劑。22.根據權利要求11至14的任一項所述的方法，其中該抗4卬郁劑為選自以下的5-H丁2A調節齊寸MDL100907、SR46349B、YM992、法南色林、噁唑烷化合物A、苯基卩引哚化合物A、哌啶基化合物B、螺氮雜環化合物C或氮雜環化合物D,或其中任意一種的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、多晶型物或共晶體。23.根據權利要求12所述的方法，其中情緒障礙選自重度抑郁癥、重度抑郁障礙、輕度抑郁癥、無精神病性癥狀嚴重抑郁癥、有精神病性癥狀嚴重抑郁癥、憂郁癥、非典型性抑郁癥、心境惡劣障礙、躁狂抑郁癥、雙極性情感疾病、雙極性情感疾病i型、雙極性情感疾病n型、雙極性情感疾病ni型、循環情緒障礙、慢性輕度躁狂、經前期綜合征、經前心境惡劣障礙、產前抑郁癥和產后抑郁癥。24.根據權利要求13所述的方法，其中焦慮障礙選自驚恐發作、驚恐障礙、恐怖障礙、強迫障礙、創傷后應激障礙、急性應激障礙和廣泛性焦慮癥。25.根據權利要求14所述的方法，其中認知障礙選自儋妄、癡呆癥、阿爾茨海默氏病、路易體癡呆癥、血管性癡呆癥、賓斯旺格癡呆癥、帕金森病、進行性核上麻痹、亨廷頓舞蹈病、匹克氏病、克魯瓦-布伊綜合征、額葉綜合征、正常壓力腦積水、硬膜下血腫、克-雅氏病、格-施-沙氏病、麻痹性癡呆癥、AIDS癡呆癥、認知功能降低和記憶喪失。全文摘要本發明的一個方面涉及藥物組合物，其包含兩種或更多種活性劑，當同時使用時可用于治療例如，絕經、情緒障礙、焦慮障礙或認知障礙。該藥物組合物的第一組分為鎮靜劑左旋佐匹克隆。該藥物組合物的第二組分為抗抑郁劑。本發明還涉及治療絕經、圍絕經、情緒障礙、焦慮障礙和認知障礙的方法。文檔編號A61K31/495GK101257907SQ200680032693公開日2008年9月3日申請日期2006年7月5日優先權日2005年7月6日發明者卡里姆·拉爾吉,托馬斯·維瑟爾,朱蒂·卡倫,馬克·A·琺尼申請人:塞普拉科公司