專利名稱：：具有改良溶解曲線的藥片的制作方法
技術領域：
：本發明涉及具有良好溶解和吸收特性的含極微溶藥劑的藥片及其制備方法。
背景技術：
：據觀察，對于藥片而言，迅速地崩解以保證所含的極微溶藥劑的快速溶解還不夠。實際上，使用相對極微溶藥劑通過直接壓縮或濕法壓縮而使藥片成形時，通常都獲得表現出低溶解曲線的藥片，即它們溶解得太慢。這是一個缺點，因為藥片的快速溶解是所含的藥劑達到良好的吸收曲線的先決條件。
發明內容因此，本發明的目的是提供包含一種具有良好溶解特性的極微溶藥劑的藥片。鑒于上述情況，本發明人進行了廣泛地研究，以期獲得含有一種極微溶藥劑但具有良好溶解曲線的藥片。因此，發現具有良好溶解和/或吸收曲線的藥片可以通過直接壓縮包含至少5wt^的一種稀釋劑和含有一種極微溶藥劑的顆粒的混合物來獲得，其中該顆粒由一個平均粒徑大于150|^(包覆之前)的蔗糖珠核以及一個包含該極微溶藥劑和至少一種高分子量成膜物質的包覆層(較佳地為單一包覆層)所組成。因此，本發明一方面提供了通過壓縮包含至少5wt^的一種稀釋劑和含有一種極微溶藥劑的顆粒的混合物來獲得的藥片，其中該顆粒由一個平均粒徑大于150p(包覆之前)的蔗糖珠核以及一個包含該極微溶藥劑和至少一種高分子量成膜物質的包覆層所組成。較佳地，該蔗糖珠被單一包覆層包覆。本發明還提供一種包含極微溶藥劑的藥片的制備方法，其包括將該極微溶藥劑分散于一種含有至少一種高分子量成膜物質的溶液中，以形成溶液或懸浮液；以上述藥劑分散體包覆平均粒徑大于150p的蔗糖珠；任選地干燥包覆珠；混合包覆珠與標準組分以備壓縮，該組分包含至少5wt^的一種稀釋劑；以及將混合物壓片以形成藥片。本發明的另一方面是提供由一個平均粒徑大于150|li(包覆之前)的蔗糖珠核以及一個包含該極微溶藥劑和至少一種高分子量成膜物質的包覆層所組成的顆粒在通過壓縮包含所述顆粒和至少5wt。/。的一種稀釋劑的混合物從而生產藥片方面的用途。采用根據本發明的生產方法獲得的藥片具有良好的溶解性。具體實施方式正如上文描述的本發明的藥片通過壓縮含有至少5%的一種稀釋劑和包覆蔗糖珠的混合物生產。用該極微溶藥劑在至少一種成膜物質的溶液中的溶液或懸浮液包覆平均粒徑大于150)i的蔗糖珠，制得該包覆蔗糖珠。蔗糖珠可通過任何現有的包覆方法包覆，例如流化床包覆、鍋包衣包覆等。這里所使用的術語"蔗糖珠"指的是《美國藥典》(在SugarSpheres標題下)中所定義的蔗糖球體，其含有從62.5wtW至不超過91.5wt^的折干計算的蔗糖。該珠通常含有淀粉作為第二主要組分。粒徑從180至1700微米的各種該珠可以在市場上買到。己經發現，粒徑大于150n，特別是200至425)a之間，最優為250至355p之間的蔗糖珠最適于本發明的藥片的生產。較佳地，使用蔗糖珠的質量含量是該極微溶藥劑的5-20倍，較佳地為8-18倍質量含量，更佳地為11-14倍質量含量。在本發明的一具體實施方式中，該蔗糖珠的平均粒徑在200至400p的范圍之間。在另一具體實施方式中，蔗糖珠和極微溶藥劑的質量比為8-18之間。在本發明又一具體實施方式中，該包覆層含有一種水溶性纖維素衍生物。這里所使用的術語"極微溶藥劑"指的是在《歐洲藥典5.0》5.11部分中所定義的條件下的水中溶解度不高于0.1毫克/毫升的藥劑。如上所述，使用分散或溶解在成膜物質的溶液中的極微溶藥劑包覆該蔗糖珠。該溶液較佳地為水溶液。這里所使用的術語"成膜物質"指的是一種能形成包覆膜的水溶性高分子量物質。"高分子量"理解為分子量大于300道爾頓。較佳地，使用的該成膜物質不會使該極微溶藥劑的溶解顯著延遲。因此，強烈傾向于不使用腸溶成膜物質。出于類似理由，優選蔗糖珠的單包覆層是由包含分散或溶解在成膜物質的溶液中的極微溶藥劑的包覆組合物來獲得。將成膜物質添加到用于分散或溶解該極微溶藥劑的溶液中，用以獲得用于包覆蔗糖珠的組合物。成膜物質的例子為阿拉伯樹膠，阿拉伯膠，果膠，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉(糊和預糊化的)，藻酸鈉和藻酸衍生物，黃芪膠，可溶性纖維素如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素；聚乙二醇；聚乙烯醇聚合物如聚乙烯醇和聚醋酸乙烯酯和丙烯酸聚合物如聚甲基丙烯酸酯。在一優選實施方式中，該溶液含有0.1-30wt^的成膜物質。該成膜溶液可以含有一種或超過一種的成膜物質。在一優選實施方式中，該溶液含有單一成膜物質。除了成膜物質之外，分散或溶解該極微溶藥劑的溶液還可包含幫助形成一粘性和塑性包覆層的成膜輔助劑。該輔助劑的例子為增塑劑如液態的聚乙二醇和檸檬酸三乙酯。除了成膜物質和成膜輔助劑之外，分散或溶解該極微溶藥劑的溶液在需要時還可包含一種表面活性劑如山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯(即PEG-40氫化蓖麻油(CremophorRH40))、脂肪酸硫酸鹽(即十二烷基硫酸納)和丁二酸二辛基磺酸鈉；顏料如二氧化鈦和氧化鐵；抗粘劑或助流劑如滑石粉和硬脂酸鎂和消泡劑如硅油。盡管優選使用水作為制備包覆溶液的溶劑，但是除非在特殊的局限范圍內，任意其他的溶劑也可以用于這一目的，只要它是醫學上可接受的并且可溶解其中的水溶性高分子物質即可。該溶劑的例子包括有機溶劑如乙醇、異丙醇和二氯甲烷。其中，水和乙醇是特別優選的，因為最終產品是一種藥物。為了生產根據本發明的藥片，將包覆蔗糖珠與稀釋劑以及剩余的任選組分混合。本發明使用的稀釋劑沒有特別的限制。可以使用的稀釋劑的例子為有機物如糖類、纖維素粉末、微晶纖維素、淀粉等，無機物如無水磷酸鈣、沉淀碳酸鈣、硅酸鈣、磷酸氫鈣等。該蔗糖珠和稀釋劑的混合較佳地可以在玻璃杯、攪拌式混合機如垂直造粒機或雙圓筒混合機中進行。除了上述段落所描述的稀釋劑之外，其他的現有組分也可以在對制得的混合物進行壓片之前添加到包覆蔗糖珠中。這些組分的非限制例子為潤滑劑如滑石粉和硬脂富馬酸鈉；崩解劑如交聯聚維酮；粘結劑如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和淀粉；香味劑；味道掩蔽劑；著色劑等。接著對所獲得的混合物進行壓縮，從而獲得本發明的藥片。優選使用直接壓縮。對于本發明使用的極微溶藥劑而言，沒有特別的限制，只要它作為藥理活性組分使用并且在《歐洲藥典5.0》5.11部分中所定義的條件下的水中溶解度不高于0.1毫克/毫升即可。藥理活性組分的例子包括鎮靜安眠藥、睡眠誘導劑、抗焦慮藥物、抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、抗帕金森藥物、神經精神藥物、作用于中樞神經系統的藥物、局部麻醉劑、骨骼肌松弛劑、自主中樞神經系統藥物、解熱鎮痛抗炎藥物、抗痙攣藥物、抗血栓藥物、強心劑、心律不齊藥物、利尿劑、降血壓藥物、血管收縮劑、血管擴張劑、循環器官藥物、高血脂藥物、呼吸興奮劑、止渴化痰劑、支氣管擴張劑、收斂藥、胃潰瘍藥物、胃部消化藥物、抗酸劑、瀉藥、利膽劑、消化道藥物、腎上腺激素藥物、激素藥物、泌尿系統藥物、維生素、止血劑、肝臟藥物、痛風治療藥物、糖尿病藥物、抗組胺劑、抗生素、抗菌劑、抗惡性腫瘤藥物、化療藥物、多用途感冒藥物、滋補藥物、骨質疏松癥藥物等。本發明優選使用的極微溶藥劑選自3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，4-聯苯基甲氧基-l-[3-(4-叔-丁基苯甲酰基)丙基]哌啶，3-(4-氯苯基)-l-丙基黃嘌呤，3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(吡咯垸-l-基磺酰甲基)-lH-吲哚以及2-[4-[4-[4-(聯苯基甲氧基)哌啶-l-基]丁酰基]苯基]-2-甲基丙酸。本發明使用的稀釋劑的量為高于5%，并且可依藥劑的劑量和/或藥片的大小根據需要調整。添加的量可根據需要調節，因此當藥劑劑量小的時候，通過增加添加的量來獲得需要大小的藥片，當藥劑劑量大的時候，減少添加的量，但通常每個藥片的添加的量為5-99.5w/wX，較佳地為20-95w/w%。實施例本發明將通過下面的實施例詳細描述。然而需要注意的是，本發明并不限于這些實施例。實施例使用的組分如下所述極微溶藥劑1:3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮極微溶藥劑2:依巴斯汀(4-聯苯基甲氧基-l-[3-(4-叔-丁基苯甲酰基)丙基]哌啶)蔗糖粒徑分布在180-250微米之間的蔗糖/玉米淀粉球體Sepifilm003(SEPPIC公司銷售的)用于水性涂層的預顆粒化的特殊產品，其含有45-55%HPMC(羥丙基甲基纖維素)、35-45%MCC(微晶纖維素)和8-12%聚乙二醇-40-硬脂酸聚乙二醇6000P:平均分子量6000的固態聚乙二醇CremophorRH40(BASF公司銷售的)由1摩爾蓖麻油和40-45摩爾環氧乙垸反應制得的非離子型乳化劑AVICELPH102(FMC公司銷售的)微晶纖維素EMCOMPRESS(JRSPharma公司銷售的)磷酸氫鈣二水合物PoliplasdoneXL(ISP公司銷售的)《歐洲藥典專論》中的交聯聚維酮Pruv(JRSPharma公司銷售的)硬脂富馬酸鈉配方l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例1步驟上述組分中，聚乙二醇6000P和CremophorRH40溶解在水中。將極微溶藥劑1和Sepifilm003混合，并加入到上述溶液中。得到的懸浮液在一個工作轉速為4000^.111.的Ultra-Turrax均化機中均化1分鐘。得到的懸浮液不停搖動直到用于下面所描述的床包覆步驟中。一個具有Wiirster系統的Uni-Glatt流化床包覆機裝配有0.8毫米的噴嘴。使該設備空機運作5分鐘以便預熱。然后停止該設備，將蔗糖珠放置到料斗里。重新啟動該設備，并在下面的工作條件下，用先前準備好的懸浮液進行包覆噴射壓力1,25bar吸入閘35%進口溫度35-45°C出口溫度45-55°C蠕動泵流動速率10.4g/min/kg包覆珠在40°C下干燥3分鐘，然后用一個30ASTM網孔過濾。將378.2毫克過濾出來的顆粒和組分6至10在玻璃杯中混合，然后在一個裝配有17x17.5毫米的硬度為60-80N兩面凹沖頭的KORSCH機內壓縮。對比實施例2使用和實施例1中相同的組分和含量，但步驟改變為，在蔗糖珠包覆了由組分3至5組成的組合物后，立刻在其中加入組分6至10與極微溶藥劑1。對比實施例3使用和實施例1中相同的組分和含量，但將蔗糖珠磨到平均粒徑為30n，然后與組分l、3、4和5—起在一個L6dige造粒機中顆粒化。對比實施例4使用和實施例1中相同的組分、含量和步驟，區別在于，在蔗糖珠包覆了組分3、4和5之后并且和剩余組分混合之前，將蔗糖珠磨到平均粒徑為對比實施例5使用和實施例1中相同的組分和含量，但是在蔗糖珠包覆了由組分3至5組成的組合物之后，立刻將該極微溶藥劑1和蔗糖珠混合。隨后將組分6至10與得到的組合物混合。只有遵照實施例1的步驟得到了由一個平均粒徑大于150|d(包覆之前)的蔗糖珠核以及一個包含該極微溶藥劑和一種高分子量成膜物質的包覆層所組成的顆粒。其余的實施例中，不是蔗糖珠的完整性遭到破壞，就是極微溶藥劑沒有形成珠包覆層的一部分。配方2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例6用配方2遵照實施例1中描述的方法制備藥片。對比實施例7使用和實施例6中相同的組分和含量，但步驟變為，在蔗糖珠包覆了由組分3至5組成的組合物之后，立刻將組分6至10與極微溶藥劑2—同加入其中。溶解性測試在下面的條件下，用《美國藥典》第711章(溶解)記載的設備2，對藥片進行溶解性測試攪拌速度50r.p.m.溫度37。C士0.5。C溶劑當極微溶藥劑為3-(2,4-二氟苯氧萄-2-(4-甲磺酰苯萄-6-甲基吡喃-4-酮時，為含(U5^SDS(十二垸基硫酸鈉)、pH值為3.8的醋酸鹽緩沖劑；當極微溶藥劑為4-聯苯基甲氧基-l-[3-(4-叔-丁基苯甲酰基)丙萄哌啶時，為0.01N的HC1溶劑的量當極微溶藥劑為3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰苯萄-6-甲基吡喃-4-酮時，為900ml;當極微溶藥劑為4-聯苯基甲氧基-l-[3-(4-叔-丁基苯甲酰基)丙基]哌啶時，為1000mlv^、時間60min采樣間隔5min從容器中每隔5分鐘取等分試樣來建立溶解曲線，極微溶藥劑的濃度通過光譜測定法計算出來，其中，當極微溶藥劑為3-(2,4-二氟苯氧萄-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮時，用280nm波長；當極微溶藥劑為4-聯苯基甲氧基_1_[3_(4-叔-丁基苯甲酰基)丙基]哌啶時，用258nm波長。崩解測試遵照《歐洲藥典5.0》第2,9章(Disintegrationoftabletsandcapsules)記載的步驟進行崩解測試。結果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權利要求1.通過壓縮包含至少5wt％的一種稀釋劑和含有一種極微溶藥劑的顆粒的混合物來獲得的藥片，其中所述顆粒由一個平均粒徑大于150μ(包覆之前)的蔗糖珠核以及一個包含所述極微溶藥劑和至少一種高分子量成膜物質的包覆層所組成。2.如權利要求1所述的藥片，其特征在于，所述蔗糖珠的平均粒徑在200至400iLi的范圍之間。3.如之前的任一項權利要求所述的藥片，其特征在于，所述蔗糖珠和極微溶藥劑的質量比在8-18之間。4.如之前的任一項權利要求所述的藥片，其特征在于，所述包覆層含有一種水溶性纖維素衍生物。5.制備藥片的方法，其包括以下步驟i)將所述極微溶藥劑分散或溶解于一種含有至少一種高分子量成膜物質的溶液中；ii)以上述藥劑分散體或溶液包覆平均粒徑大于150p的蔗糖珠；iii)任選干燥包覆珠；iv)混合包覆珠與標準組分以備壓縮，所述組分包含至少5wt^的一種稀釋劑；以及v)將混合物壓片以形成藥片。6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述蔗糖珠的平均粒徑在200至400|11的范圍之間。7.如權利要求5或6任一項所述的方法，其特征在于，所述蔗糖珠和極微溶藥劑的質量比在8-18之間。8.如權利要求5至7中任一項所述的方法，其特征在于，所述包覆層含有一種水溶性纖維素衍生物。9.由一個平均粒徑大于150ji(包覆之前)的蔗糖珠核以及一個包含極微溶藥劑和至少一種高分子量成膜物質的包覆層所組成的顆粒在通過壓縮包含所述顆粒和至少5wt。/。的一種稀釋劑而生產藥片方面的用途。10.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述蔗糖珠的平均粒徑在200至400n的范圍之間。11.如權利要求9或10任一項所述的用途，其特征在于，所述蔗糖珠和極微溶藥劑的質量比在8-18之間。12.如權利要求9至11中任一項所述的用途，其特征在于，所述包覆層含有一種水溶性纖維素衍生物。全文摘要本發明涉及通過壓縮包含至少5wt％的一種稀釋劑和含有一種極微溶藥劑的顆粒的混合物來獲得的藥片，其中所述顆粒由一個平均粒徑大于150μ(包覆之前)的蔗糖珠核以及一個包含所述極微溶藥劑和至少一種高分子量成膜物質的包覆層所組成，本發明還涉及一種上述藥片的制備方法，以及由一個平均粒徑大于150μ(包覆之前)的蔗糖珠核以及一個包含極微溶藥劑和至少一種高分子量成膜物質的包覆層所組成的顆粒在通過壓縮包含所述顆粒和至少5wt％的一種稀釋劑的混合物從而生產藥片方面的用途。文檔編號A61K9/26GK101252919SQ200680032130公開日2008年8月27日申請日期2006年7月10日優先權日2005年7月28日發明者何塞·路易斯·法夫雷加斯·比達爾,佩雷·吉羅·科利,努里亞·加西亞·岡薩雷斯,安東尼·馬索·卡沃內利申請人:奧米羅實驗室有限公司