專(zhuān)利名稱：：營(yíng)養(yǎng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的營(yíng)養(yǎng)組合物，更詳細(xì)而言，涉及一種含有特定量蛋白質(zhì)的液態(tài)或半固體狀的營(yíng)養(yǎng)組合物，其具有特定的體積基準(zhǔn)中值粒徑，且含有以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子。本申請(qǐng)基于2005年8月29日提出申請(qǐng)的日本特愿2005-248187號(hào)要求優(yōu)先權(quán)，并在此援引其內(nèi)容。
背景技術(shù)：
：維持生命活動(dòng)所必需的營(yíng)養(yǎng)素有糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)(礦物質(zhì)類(lèi))、維生素類(lèi)、食物纖維，被稱為六大營(yíng)養(yǎng)素。這些營(yíng)養(yǎng)素通常從日常飲食中攝取，但由于腦血管障礙、神經(jīng)肌障礙等而吞咽、咀嚼能力低下的老年人，由于意識(shí)障礙等而經(jīng)口攝取困難的患者，手術(shù)后的患者等，必須利用綜合含有各營(yíng)養(yǎng)素的營(yíng)養(yǎng)組合物。雖然濃稠流動(dòng)食品等也是所述營(yíng)養(yǎng)組合物的一例，但是對(duì)于特別是吞咽、咀嚼能力低下的老年人來(lái)說(shuō)，攝取液態(tài)食品有誘發(fā)吸入性肺炎的可能。此外，隨著年齡增長(zhǎng)而胃縮小的老年人等的情況，能夠攝取的食物量極少。因此，現(xiàn)狀是，從醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)出發(fā)，需求高卡路里組成且含有必需量的以蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)類(lèi)為首的各種營(yíng)養(yǎng)素的營(yíng)養(yǎng)組合物，多為調(diào)制到lkcal/ml以上提供。以往市售的液態(tài)流動(dòng)食品和營(yíng)養(yǎng)劑大部分是l~2kcal/ml(比重1.07-1.14)的組成的物質(zhì)。其中，l~1.5kcal/ml的營(yíng)養(yǎng)組合物也有形成僅以其就能夠進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)管理(特別是對(duì)象為臥床的老年人)的營(yíng)養(yǎng)組成的情況。它們可以說(shuō)是除了經(jīng)服攝取之外，作為通過(guò)經(jīng)管給與來(lái)實(shí)現(xiàn)被給與者的營(yíng)養(yǎng)維持的經(jīng)腸營(yíng)養(yǎng)用所優(yōu)選的制劑形態(tài)。但是，對(duì)于超過(guò)1.5kcal/ml的高卡路里的市售品來(lái)說(shuō)，蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)類(lèi)的配合量與所含總能量相比低，僅攝取該營(yíng)養(yǎng)組合物不能維持良好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。特別是，認(rèn)為70歲以上的蛋白質(zhì)推定平均必需量為40-50g/天(日本人的食物攝取標(biāo)準(zhǔn)2005年版)，但是要以臥床的老年人的實(shí)際能量攝取量即1000kcal/天左右滿足上述食物攝取標(biāo)準(zhǔn)，蛋白質(zhì)的含有比例必須優(yōu)選為6%以上，更優(yōu)選為7.5%以上。以往已知高蛋白營(yíng)養(yǎng)組合物(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，其主要著眼點(diǎn)在于高蛋白且保持良好風(fēng)味，關(guān)于其它營(yíng)養(yǎng)素，特別是鈉、鉀、鈣、鎂等礦物質(zhì)類(lèi)的配合量，從乳化穩(wěn)定性的觀點(diǎn)出發(fā)，并不能說(shuō)是充分滿足上述食物攝取標(biāo)準(zhǔn)的組成。制造為含有油脂和蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)組合物且能夠長(zhǎng)期保存的產(chǎn)品時(shí)，必需采用高壓均化器、高速攪拌機(jī)等進(jìn)行乳化。然而，調(diào)制含有大量這些營(yíng)養(yǎng)素、礦物質(zhì)類(lèi)的調(diào)合液時(shí)，由于粘度顯著上升，原材料的溶解調(diào)合效率變差，此外，乳化和滅菌處理困難。進(jìn)而，這些營(yíng)養(yǎng)組合物由于粘度上升，粘附性增高，所以經(jīng)口、經(jīng)管攝取時(shí)營(yíng)養(yǎng)組合物容易附著殘留在口腔內(nèi)、管內(nèi)，無(wú)法將營(yíng)養(yǎng)組合物容易地導(dǎo)入體內(nèi)。此外，近年來(lái)，作為經(jīng)管攝取的一種方式，胃瘺、腸瘺經(jīng)管營(yíng)養(yǎng)法不斷普及。該胃瘺、腸瘺經(jīng)管營(yíng)養(yǎng)法是在食管、胃、空腸(多數(shù)是胃)手術(shù)性、內(nèi)窺鏡性地造設(shè)外瘺(瘺孔)并經(jīng)由留置的管，持續(xù)或間歇性地給與營(yíng)養(yǎng)劑的方法，可以將營(yíng)養(yǎng)劑直接供給到胃、腸。因此被認(rèn)為可以與健康人同樣地通過(guò)消化管攝取水分、營(yíng)養(yǎng)，可以提高患者的生活品質(zhì)(以下稱為QOL)。在該胃瘺、腸瘺經(jīng)管營(yíng)養(yǎng)法中，將營(yíng)養(yǎng)組合物經(jīng)由管等導(dǎo)入胃或腸時(shí)，如果營(yíng)養(yǎng)組合物的粘度高或附著性強(qiáng)，則無(wú)法簡(jiǎn)便地給與。這樣，將營(yíng)養(yǎng)組合物導(dǎo)入患者時(shí)，特別是經(jīng)由管進(jìn)行給與的情況，優(yōu)選抑制營(yíng)養(yǎng)組合物的粘度上升，降低在管內(nèi)的附著性，能夠以盡可能小的壓力給與。以往，為了抑制營(yíng)養(yǎng)組合物的粘度，提出了配合蛋白水解物即肽、氨基酸的方法，但已知這些低分子量的蛋白質(zhì)素材通常促進(jìn)脂肪的乳化破壞，雖然可以降低粘度，但存在乳化的不穩(wěn)定化或促進(jìn)氨基羰基反應(yīng)所導(dǎo)致的褐變問(wèn)題。這樣，通過(guò)將營(yíng)養(yǎng)組合物均勻分散于分散溶介質(zhì)即水中形成乳液的方法來(lái)制備是非常困難的，所述營(yíng)養(yǎng)組合物為高蛋白，能夠通過(guò)各種給與方法簡(jiǎn)便地導(dǎo)入營(yíng)養(yǎng)組合物，能夠無(wú)損味道或風(fēng)味地對(duì)患者給與。專(zhuān)利文獻(xiàn)l:日本特開(kāi)2004-97119號(hào)公報(bào)本發(fā)明的課題在于提供一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其是高蛋白的營(yíng)養(yǎng)組合物，含有適量的除蛋白質(zhì)以外的必需營(yíng)養(yǎng)素，能夠通過(guò)各種給與方法簡(jiǎn)便且容易地導(dǎo)入患者，并且滅菌耐熱性、保存穩(wěn)定性優(yōu)異，且無(wú)需復(fù)雜的制造裝置、工序，能夠以低成本大量生產(chǎn)。特別是提供即使提高蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)類(lèi)的配合量時(shí)，也具有適合口服攝取或經(jīng)管給與的流變學(xué)性質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)組合物。更具體而言，提供如下的營(yíng)養(yǎng)組合物在例如超過(guò)1.5kcal/ml的高卡路里營(yíng)養(yǎng)組合物中，含有充分量的假想攝取能量為1000kcal/天時(shí)以往配合量不足的蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)類(lèi)，在制造、流通、使用方面也沒(méi)有問(wèn)題。本發(fā)明涉及一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其至少含有碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)且為液態(tài)或半固體狀，其特征在于，該營(yíng)養(yǎng)組合物中的粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)為5~100|im，在該營(yíng)養(yǎng)組合物中含有以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子。上述營(yíng)養(yǎng)組合物中的粒子的平均粒徑優(yōu)選為400pm以下。上述營(yíng)養(yǎng)組合物中的水不溶性粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)優(yōu)選為10~100pm。此外，本發(fā)明還涉及一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其至少含有碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)，且為液態(tài)或半固體狀，該營(yíng)養(yǎng)組合物中含有以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子，相對(duì)于形成該水不溶性粒子的2價(jià)離子的總摩爾數(shù)，蛋白質(zhì)的質(zhì)量為1.5~3g/mmo1。上述營(yíng)養(yǎng)組合物在25。C保持后的粘度優(yōu)選為4007000mPa's。上述營(yíng)養(yǎng)組合物在25。C保持后的粘度更優(yōu)選為1000~7000mPa-s。將上述營(yíng)養(yǎng)組合物在25。C保持后，升溫到37。C保持30分鐘后的粘度優(yōu)選為200~3000mPa-s。上述營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選熱量為1.5~2.2kcal/g,蛋白質(zhì)為7~14質(zhì)量%,脂質(zhì)為3~7質(zhì)量％,碳水化合物為20-35質(zhì)量％。上述營(yíng)養(yǎng)組合物優(yōu)選含有游離谷氨酸0.05~2.0質(zhì)量％。上述營(yíng)養(yǎng)組合物可以促進(jìn)胃內(nèi)容物從胃排出。上述營(yíng)養(yǎng)組合物為經(jīng)腸用的。上述營(yíng)養(yǎng)組合物可用于胃腸管功能的治療。上述營(yíng)養(yǎng)組合物可用于低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的治療。上述營(yíng)養(yǎng)組合物可用于反流性食管炎的預(yù)防、治療。上述營(yíng)養(yǎng)組合物可用于吸入性肺炎的預(yù)防、治療。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物含有適量的必需營(yíng)養(yǎng)素，且為高蛋白，能夠通過(guò)各種給與方法簡(jiǎn)便且容易地導(dǎo)入患者，并且滅菌耐熱性、保存穩(wěn)定性優(yōu)異，進(jìn)而無(wú)需復(fù)雜的制造裝置、工序，能夠以低成本大量生產(chǎn)。圖1:說(shuō)明在試驗(yàn)例3中實(shí)施的胃食管反流試驗(yàn)方法的示意圖。圖2:表示組合物的粘度與防止胃食管反流效果的關(guān)系的圖(試驗(yàn)例3)。圖3:表示組合物的粘度與擠出性的關(guān)系的圖(試驗(yàn)例4)。圖4:表示各組合物通液清洗后的管式胃痿導(dǎo)管(f工一:/式胃65力亍一于少)內(nèi)殘液量的圖(試驗(yàn)例6)。圖5:表示各組合物通液清洗后的鈕式胃痿導(dǎo)管(求夕y式胃65力亍一亍》)內(nèi)殘液量的圖(試驗(yàn)例6)。具體實(shí)施方式本發(fā)明人為了解決上述問(wèn)題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果著眼于蛋白質(zhì)的存在形態(tài)和營(yíng)養(yǎng)組合物中的體積基準(zhǔn)中值粒徑。以往，為了防止脂肪分離、其它營(yíng)養(yǎng)成分析出，以即使粘性增高也將蛋白質(zhì)原料微粒化或均質(zhì)化為前提來(lái)制造。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物不采取以往的將蛋白質(zhì)微粒化或均質(zhì)化，而是以即使為不均勻的狀態(tài)也設(shè)定在一定的粒徑范圍，由此可以不提高粘度、附著性地獲得優(yōu)選的流變學(xué)性質(zhì)，可以容易地向容器連續(xù)填充，可以通過(guò)各種給與方法簡(jiǎn)便且容易地導(dǎo)入患者，并且滅菌耐熱性、保存穩(wěn)定性優(yōu)異，基本維持均質(zhì)化狀態(tài)。調(diào)制到高蛋白、優(yōu)選的粒徑范圍時(shí)，使各種蛋白質(zhì)原料以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化了的粒子狀態(tài)存在于調(diào)制液中即可。即，本發(fā)明提供一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其至少含有碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)，且為液態(tài)或半固體狀，其特征在于，該營(yíng)養(yǎng)組合物中的粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)為5-100fxm，在該營(yíng)養(yǎng)組合物中含有以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化的了蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子。此外，本發(fā)明提供一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其至少含有碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)，且為液態(tài)或半固體狀，該營(yíng)養(yǎng)組合物中含有以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子，相對(duì)于形成該水不溶性粒子的2價(jià)離子的總摩爾數(shù)，蛋白質(zhì)的質(zhì)量為1.5~3g/mmo1。以下，對(duì)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物進(jìn)行進(jìn)一步詳述。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物中的蛋白質(zhì)含量?jī)?yōu)選為7~14質(zhì)量％。只要是7~14質(zhì)量％,就可以得到高卡路里、高蛋白營(yíng)養(yǎng)組合物。即，即使使熱量為1.52.2kcal/g時(shí)，僅通過(guò)該營(yíng)養(yǎng)組合物就可以獲得70歲以上的老人所必需的蛋白質(zhì)量即4050g/天。蛋白質(zhì)是指酪蛋白及其鹽或乳清等乳蛋白、大豆蛋白、小麥蛋白、玉米蛋白、魚(yú)肉蛋白、卵蛋白等，還包括將它們加工成粉末、顆粒、薄片或顆粒狀的原材料。在本發(fā)明中，使用其中的至少一種。其中，為了容易地控制水不溶性粒子的粒徑，優(yōu)選至少含有酪蛋白或其鹽2~8質(zhì)量％。此外，根據(jù)需要，可以添加上述蛋白質(zhì)原材料的水解產(chǎn)物或氨基酸作為補(bǔ)給蛋白質(zhì)的材料。應(yīng)說(shuō)明的是，這些蛋白質(zhì)或作為蛋白質(zhì)補(bǔ)給源的材料不必全部進(jìn)行不溶化，可以根據(jù)制劑組成上的需要以各種比例存在不溶化物和溶解物。應(yīng)說(shuō)明的是，作為來(lái)源于本發(fā)明中使用的蛋白質(zhì)源、即蛋白質(zhì)原料、肽原料、氨基酸原料的物質(zhì)，游離谷氨酸在營(yíng)養(yǎng)組合物中的含量?jī)?yōu)選為0.05~2.0質(zhì)量％。碳水化合物使用選自葡萄糖或果糖等單糖類(lèi)、蔗糖或麥芽糖等二糖類(lèi)、寡糖、糊精、淀粉、糖醇、增粘多糖類(lèi)、水溶性食物纖維和不溶性食物纖維等中的至少一種。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物中碳水化合物的含量?jī)?yōu)選為20~35質(zhì)量％。脂質(zhì)使用選自如下油脂中的至少一種低芥酸菜籽油、大豆油、玉米油、蘇子油、紅花油、棕櫚油、其它植物性來(lái)源的油脂；魚(yú)油、黃油、豬油、其它動(dòng)物性來(lái)源的油脂；結(jié)構(gòu)中有脂肪酸的乳化劑或中鏈脂肪酸甘油三酯等有功能性的油脂。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物中的脂質(zhì)含量?jī)?yōu)選為3~7質(zhì)量％。作為礦物質(zhì)類(lèi)，可列舉作為營(yíng)養(yǎng)成分的必需礦物質(zhì)類(lèi)，例如鈉、鉀、鈣、鎂、磷、氯、鐵、鋅、銅、錳等。作為2價(jià)陽(yáng)離子，可列舉作為營(yíng)養(yǎng)素的上述鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳等的離子，可以將選自這些的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)酸鹽中的至少一種作為原料使用。相對(duì)于形成水不溶性粒子的2價(jià)離子的總摩爾數(shù)，蛋白質(zhì)質(zhì)量為1.5~3g/mmol,優(yōu)選為2~3g/mmo1。優(yōu)選在加入蛋白質(zhì)原料的調(diào)制液中，作為2價(jià)陽(yáng)離子，鈣離子或鎂離子中的任一種存在即可，更優(yōu)選使鈣離子和鎂離子二者共存，可以調(diào)制相對(duì)于鈣和鎂的總摩爾數(shù)，蛋白質(zhì)質(zhì)量達(dá)到1.5~3g/mmo1的水不溶性粒子。通過(guò)2價(jià)離子和蛋白質(zhì)以上述范圍的比例形成水不溶性粒子，組合物中所含的粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)在優(yōu)選的范圍，可以不提高組合物粘度、附著性地獲得優(yōu)選的流變學(xué)性質(zhì)。應(yīng)說(shuō)明的是，與鈉離子、鉀離子成對(duì)的硫酸根離子、碳酸根離子、磷酸根離子、有機(jī)酸離子等多價(jià)陰離子的量與2價(jià)陽(yáng)離子的量相比過(guò)多時(shí)，2價(jià)陽(yáng)離子與多價(jià)陰離子形成不溶性鹽而沉淀，所以有蛋白質(zhì)的凝集難以進(jìn)行、在保存時(shí)容易產(chǎn)生白色沉淀的傾向。因此，從該觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選多價(jià)陰離子的量少，優(yōu)選也考慮最佳pH的調(diào)整、良好的風(fēng)味、粘度、營(yíng)養(yǎng)成分配合等確定。在本發(fā)明中，"以不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子"是指，處于通過(guò)以例如3000rpm將組合物進(jìn)行離心處理而容易沉淀的狀態(tài)的粒子，沉淀的粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)優(yōu)選為10-lOO[im,特別優(yōu)選為10~30pm。超過(guò)100pm時(shí)，口服攝取時(shí)有粗糙感變大的傾向。小于10nm時(shí)，有粘度增高而粘附感增強(qiáng)的傾向，此外，經(jīng)管給與時(shí)有擠出營(yíng)養(yǎng)組合物的力變得過(guò)高的傾向。該不溶化粒子，與例如在牛奶中存在的酪蛋白鈣的分散狀態(tài)(酪氨酸膠束)在酪蛋白釣經(jīng)離心處理也不容易沉淀方面是不同的。應(yīng)說(shuō)明的是，在本發(fā)明中，粒徑用激光散射式粒度分布測(cè)定裝置進(jìn)行測(cè)定。在測(cè)定中，使用PIDS(偏振光差動(dòng)散射(偏光差動(dòng)散亂))裝備，在液體(懸濁液部)1.32、樣品實(shí)部1.45、虛部0的條件下分析折射率。蛋白質(zhì)與2價(jià)陽(yáng)離子以及根據(jù)情況與多價(jià)陰離子和2價(jià)陽(yáng)離子一起反應(yīng)，由此可以通過(guò)改變蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)、帶電狀態(tài)而使蛋白質(zhì)凝集，由此來(lái)制備所述不溶化了的蛋白質(zhì)粒子。應(yīng)說(shuō)明的是，2價(jià)陽(yáng)離子可以作為種檬酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等的不溶性或難溶性鹽與蛋白質(zhì)混合，但優(yōu)選以乳酸鹽、鹽酸鹽等易溶性鹽的形態(tài)作為溶液與蛋白質(zhì)混合。通過(guò)以溶液狀態(tài)加入，可以防止溶解分散的蛋白質(zhì)急劇反應(yīng)而形成粗大粒子。此外，2價(jià)陽(yáng)離子與蛋白質(zhì)的混合優(yōu)選逐漸加入來(lái)混合，優(yōu)選邊高速攪拌邊混合蛋白質(zhì)溶液。在此，高速攪拌是指在5000rpm以下進(jìn)行攪拌。此外，1價(jià)陽(yáng)離子、2價(jià)陽(yáng)離子、蛋白質(zhì)的調(diào)合順序優(yōu)選1價(jià)陽(yáng)離子、蛋白質(zhì)、2價(jià)陽(yáng)離子。以1價(jià)陽(yáng)離子、2價(jià)陽(yáng)離子、蛋白質(zhì)的順序調(diào)合時(shí)，根據(jù)調(diào)合液中多價(jià)陰離子與2價(jià)陽(yáng)離子的摩爾比和濃度，有不溶性鹽大量生成的傾向。在本發(fā)明中，水不溶性粒子只要以蛋白質(zhì)為主要成分，例如脂質(zhì)、碳水化合物等可以與蛋白質(zhì)形成復(fù)合體。脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和2價(jià)陽(yáng)離子的鹽中不溶化成分可以各自單獨(dú)存在，也可以作為復(fù)合體存在。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物的體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)為5-100jim,優(yōu)選為20~50pm。如上所述，優(yōu)選以不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)為10~100nm，在營(yíng)養(yǎng)組合物中除了所述水不溶性粒子以外，還存在脂肪球粒子等。所有這些粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)為5~100[xm。隨著不溶化粒子的生成，調(diào)制液的粘度降低，并且能夠調(diào)制具有任意粒度分布的營(yíng)養(yǎng)組合物，體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)小于5nm時(shí)，雖然看到粘度降低，但是該營(yíng)養(yǎng)組合物的粘度、附著性都不足以實(shí)現(xiàn)優(yōu)選的管內(nèi)流動(dòng)性。此外，對(duì)于體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)超過(guò)100pm的營(yíng)養(yǎng)組合物，無(wú)法確保包括蛋白質(zhì)的大多數(shù)有效成分的制造工序中的均質(zhì)性，且口服攝取時(shí)粗糙感顯著，在風(fēng)味、吞咽方面不優(yōu)選。進(jìn)而，經(jīng)管給與時(shí)有管堵塞多發(fā)的可能性。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物中的粒子的平均粒徑優(yōu)選為400pm以下，更優(yōu)選為5~200(im。上述平均粒徑在上述范圍內(nèi)時(shí)，即使在營(yíng)養(yǎng)組合物中包含不溶化粒子以外的超過(guò)100jim的粒子，只要是體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)不超過(guò)100nm的量，就可以在風(fēng)味、管流動(dòng)性方面沒(méi)有問(wèn)題地使用。如果僅通過(guò)將營(yíng)養(yǎng)組合物靜置，不溶化粒子就簡(jiǎn)單地分離，可能有損商品價(jià)值，此外，對(duì)于吞咽、咀嚼能力低下的老年人來(lái)說(shuō)必須防止吸入性肺炎，優(yōu)選即使分離后通過(guò)振蕩而再分散、不會(huì)容易地再分離，所以優(yōu)選營(yíng)養(yǎng)組合物的粘度適當(dāng)?shù)馗?。另一方面，粘度過(guò)高則經(jīng)口經(jīng)管攝取困難，管內(nèi)的殘存量也變多。因此，營(yíng)養(yǎng)組合物的粘度在25。C優(yōu)選為400mPa.s以上，特別優(yōu)選為1000mPa.s以上，優(yōu)選為7000mPa.s以下，特別優(yōu)選為3000mPa.s以下。特別是，如果是1000~7000mPa's則可以容易經(jīng)口經(jīng)管攝取，不僅可以減少管內(nèi)的殘存量，管的清洗性也變得良好，并且可以防止反流性食管炎、吸入性肺炎。這里所說(shuō)的粘度是指假想經(jīng)口經(jīng)管攝取時(shí)的流動(dòng)狀態(tài)而測(cè)定的值，攝取前的形態(tài)可以不是液態(tài)。例如可以是使用前是布丁或膠狀(jelly)那^"的非流動(dòng)狀態(tài)，通過(guò)>^人外部施加力而組織石皮壞、顯示流動(dòng)性的半固體形態(tài)。應(yīng)說(shuō)明的是，粘度是采用旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)，在No.3轉(zhuǎn)子、12rpm、25。C下測(cè)定的值(下同)。上述粘度的調(diào)節(jié)也可以使用增粘劑、膠凝劑來(lái)達(dá)成。作為上述粘度調(diào)節(jié)劑，可列舉瓊脂、鹿角菜膠、紅藻膠、藻酸鹽、明膠、果膠、甘露聚糖、胞外多糖膠、肉桂膠(力^7;^0、刺槐豆膠、阿拉伯樹(shù)膠、他拉膠(夕，力厶)、瓜耳膠、黃原膠、淀粉等，根據(jù)需要可以選擇1種或多種。其中，優(yōu)選將瓊脂用作膠凝劑，對(duì)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物賦予剪切力若超過(guò)屈服點(diǎn)則開(kāi)始流動(dòng)的塑性流動(dòng)性。由此，胃瘺、腸瘺經(jīng)管營(yíng)養(yǎng)法中，經(jīng)由管等導(dǎo)入胃或腸時(shí)，可以消除以往的營(yíng)養(yǎng)組合物的高粘度、高附著性等特性，可以提供用于胃瘺、腸瘺經(jīng)管營(yíng)養(yǎng)法的優(yōu)選營(yíng)養(yǎng)組合物。更具體而言，為了防止反流性胃食管炎的發(fā)生、降低腹瀉頻率、進(jìn)而防止?fàn)I養(yǎng)劑從胃瘺、腸瘺經(jīng)管營(yíng)養(yǎng)法中使用的腹壁埋入部漏出，優(yōu)選添加膠凝劑調(diào)制成適當(dāng)?shù)哪z強(qiáng)度。如此，在將營(yíng)養(yǎng)組合物填充入大容量注射器或帶塞的袋經(jīng)由胃瘺用管或接續(xù)連接器將營(yíng)養(yǎng)組合物導(dǎo)入胃內(nèi)時(shí)，所必需的擠壓力小，即使沒(méi)有力氣的老年人也可以簡(jiǎn)便地給與，減輕了家庭醫(yī)療護(hù)理員的護(hù)理負(fù)擔(dān)。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物在25。C保持后升溫到37°C，再保持30分鐘后的粘度優(yōu)選為2003000mPa's。由此，將本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物投入胃時(shí)，在抑制向食管反流的同時(shí)促進(jìn)從胃排出，形成適合由于腦血管障礙、神經(jīng)肌障礙等而吞咽、咀嚼能力低下的老年人、由于意識(shí)障礙等而口服攝取困難的患者的營(yíng)養(yǎng)組合物。在本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物中，除了上述原材料之外，還可以配合作為營(yíng)養(yǎng)素所必需的維生素、食物纖維，此外，還可以含有兒茶素、肉毒堿、輔酶Q、GABA、a-硫辛酸等所代表的功能性食品材料。此外，為了使風(fēng)味良好，可以使用食品來(lái)源的原材料、提取物、作為食品添加物的調(diào)味料、著色料、甜味料、香料、pH調(diào)節(jié)劑。營(yíng)養(yǎng)組合物的pH根據(jù)使用的原材料種類(lèi)、攝取形態(tài)而變化。一般而言，多數(shù)蛋白質(zhì)因pH降低而變性，發(fā)生凝集、沉淀，形成接近不溶化的狀態(tài)。然而，為了調(diào)制形成本發(fā)明所優(yōu)選的水不溶性粒子的狀態(tài)，即體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)為10~100pm且保存時(shí)粒子難以分離的狀態(tài)的粘性，優(yōu)選營(yíng)養(yǎng)組合物的pH為4.8-7.2,特別優(yōu)選為5.6~6.6。本發(fā)明因?qū)⒌鞍踪|(zhì)不溶化而營(yíng)養(yǎng)組合物的粘度顯著降低，所以尤其是在高卡路里組成中發(fā)揮效果。熱量為1.5~2.2kcal/g的組成，且蛋白質(zhì)所占的能量比為20~25%,則可以形成理想的配合。此時(shí)的蛋白質(zhì)含量?jī)?yōu)選7~14質(zhì)量％。此外，脂質(zhì)所占的能量比為20~30%,則脂質(zhì)含量為3~7質(zhì)量％,形成優(yōu)選的營(yíng)養(yǎng)組合物。這樣，通過(guò)適當(dāng)混合蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，可以獲得營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給和保存時(shí)的油分分離不成為問(wèn)題的更優(yōu)選的營(yíng)養(yǎng)組合物。接著，對(duì)本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。首先，優(yōu)選在加熱到60。C以上的水中添加碳水化合物，接著混合含有l(wèi)價(jià)陽(yáng)離子的鹽。在其中混合油脂和根據(jù)需要的乳化劑，進(jìn)而混合蛋白質(zhì)，攪拌，將蛋白質(zhì)分散、溶解。在其中混合含有2價(jià)陽(yáng)離子的鹽，攪拌并使蛋白質(zhì)不溶化。進(jìn)一步，根據(jù)需要混合維生素、食物纖維、香料等，攪拌后，添加水進(jìn)行定容("7、X/)。在該混合工序或混合液的處理工序中，利用通常使用的高壓均化器或超聲波乳化機(jī)、膠體磨、高速均質(zhì)混合機(jī)等的乳化操作不一定是必需的。這不像以往的液態(tài)流動(dòng)食品那樣，油滴在水中形成微細(xì)的乳液而分散，而是采用包含在不溶化的蛋白質(zhì)粒子中或與其相互作用而以集合、凝集狀態(tài)存在的新制法進(jìn)行。上述采用高速均質(zhì)混合機(jī)進(jìn)行的操作是指在5000rpm以上進(jìn)行攪拌。定容后，進(jìn)行加熱滅菌，填充到容器中，或者填充到容器中后進(jìn)行加熱滅菌。通過(guò)進(jìn)行加熱滅菌處理可以長(zhǎng)期保存。作為滅菌方法，可列舉超高溫短時(shí)間(UHT)滅菌、熱水滅菌、使用分批式及連續(xù)式蒸餾裝置的滅菌等。其中，用1種或根據(jù)需要用多種方法來(lái)進(jìn)行處理。以往的超過(guò)1.5kcal/ml的市售高卡路里流動(dòng)食品通過(guò)UHT滅菌的無(wú)菌填充包裝系統(tǒng)或通過(guò)降低pH來(lái)抑制微生物繁殖，通過(guò)使加熱滅菌條件穩(wěn)定的方法制造。即，可以說(shuō)，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物是根據(jù)為了避免在高溫下進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間處理而顯著促進(jìn)破乳而選擇的制造方法來(lái)制造的。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物還可以使用高溫長(zhǎng)時(shí)間處理的蒸餾方式(葉》卜方式.)進(jìn)行滅菌。這是因?yàn)?，如上所述，采用以使蛋白質(zhì)不溶化為基礎(chǔ)的新型制法而得，不一定需要抑制微細(xì)乳液的凝集、合一所導(dǎo)致的制劑破壞。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物可以根據(jù)用途填充到各種形態(tài)的容器中，進(jìn)行蒸餾滅菌處理后，供給使用者。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物可以作為經(jīng)口、經(jīng)管攝取用來(lái)使用，特別適于經(jīng)腸用。此外，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物被調(diào)節(jié)到適當(dāng)粘度，且平衡良好地配合了所必需的營(yíng)養(yǎng)源，因此適用于如下患者的胃腸管功能的治療、低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的治療、反流性食管炎的預(yù)防、治療、吸入性肺炎的預(yù)防、治療隨著年齡增長(zhǎng)胃縮小的老年人，由于腦血管障礙、神經(jīng)肌障礙等而吞咽、咀嚼能力低下的患者，由于意識(shí)障礙等而口服攝取困難的患者，手術(shù)后的患者等。以上述各患者為對(duì)象，優(yōu)選在該營(yíng)養(yǎng)組合物中含有0.05~2質(zhì)量％的游離谷氨酸，由此促進(jìn)胃內(nèi)容物排出，形成更優(yōu)選的營(yíng)養(yǎng)組合物。本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物通過(guò)使蛋白質(zhì)不溶，可顯著抑制蛋白質(zhì)以高濃度溶解導(dǎo)致的粘度上升。此外，考慮脂質(zhì)的存在狀態(tài)與現(xiàn)有液態(tài)流動(dòng)食品那樣的乳液不同，所以具有如下優(yōu)點(diǎn)(l)制造上的優(yōu)點(diǎn)，(2)攝取給與上的優(yōu)點(diǎn)，(3)營(yíng)養(yǎng)組成上的優(yōu)點(diǎn)。以下分別對(duì)其評(píng)述。(1)制造上的優(yōu)點(diǎn)在調(diào)合工序中原材料的溶解混合效率上升，且調(diào)合液在罐內(nèi)的附著減少，所以可期待收率變好。在向容器填充的工序中，因抑制粘度增加而從填充噴嘴的斷液(液切扎)變好，可抑制密封時(shí)咬液(液力、》)所導(dǎo)致的密封不良。在滅菌工序中，可以選擇各種滅菌方法，在制造設(shè)備上所必需的制約縮小，可節(jié)約設(shè)備投資。在蒸餾滅菌中，伴隨著粘度降低，熱傳導(dǎo)率上升，由此可以縮短滅菌時(shí)間，其結(jié)果可以抑制營(yíng)養(yǎng)組合物的褐變、維生素的老化。(2)攝取、給與上的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于口服攝取，來(lái)源于蛋白質(zhì)的"粘附"降低，口內(nèi)殘存感變少，緩和了服用時(shí)的不快感。此外，在經(jīng)管給與時(shí)，所必需的擠出力少即可。特別是從胃瘺、腸瘺給與時(shí)，該效果大。在給與以往的液態(tài)流動(dòng)食品(幾幾十mPa.s)的情況下，有可能發(fā)生腹瀉或胃食管反流，所以認(rèn)為必需長(zhǎng)時(shí)間給與，但本發(fā)明為幾千mPa.s，且，上述不優(yōu)選現(xiàn)象得到抑制，可以在短時(shí)間內(nèi)且容易地注入，從上述本發(fā)明特征出發(fā)，期待在患者的QOL提高和看護(hù)-護(hù)理現(xiàn)場(chǎng)的作業(yè)效率性提高方面有用。(3)營(yíng)養(yǎng)組成上的優(yōu)點(diǎn)，可以配合高濃度的蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)，特別是鈉、鉀、鈣、鎂。蛋白質(zhì)以不溶狀態(tài)存在，脂質(zhì)以與以往已知的液態(tài)流動(dòng)食品的乳液不同的狀態(tài)分散，由此幾乎無(wú)需考慮所列舉的起因于礦物質(zhì)類(lèi)的破乳。這樣，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物可以調(diào)制成低重量、高卡路里制劑，特別是可以簡(jiǎn)便地對(duì)老年人那樣的胃容積降低的人實(shí)施蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)等的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給。實(shí)施例示出實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于以下的實(shí)施例。(實(shí)施例1)以下記載裝入4000g時(shí)的調(diào)合方法。各原料的配合量如表1~3所示。在5L的不銹鋼桶中稱量調(diào)合水1420g,用水浴加熱到70~80°C。接著，采用TKROBOMIX(注冊(cè)商標(biāo)，特殊機(jī)化工業(yè)(抹)制)，在3000rpm的高速攪拌條件下，分別溶解糊精、砂糖、檸檬酸亞鐵鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸三鉀、葡糖酸鈉。接著，向其中加入在70~80。C混合溶解食用油脂和乳化劑得到的液體。接著，向其中依次加入乳蛋白源原料(7才》亍，公司酪蛋白含量66.8質(zhì)量％)、谷氨酸鈉、礦物質(zhì)酵母混合物、香料并混合，形成均勻的溶解分散狀態(tài)。接著，向其中慢慢地加入溶解的水溶性食物纖維、乳酸鈣、氯化鎂。接著，向其中加入維生素混合物、抗壞血酸鈉、異抗壞血酸鈉，使其分散溶解。向其中加入其余的原料，測(cè)定質(zhì)量，用調(diào)合水定量到4000g后，使其溶解分散至形成均勻的狀態(tài)，填充到(帶塞)鋁袋中，使每個(gè)的質(zhì)量為150g。采用ll(TC、126。C的2步加熱滅菌法進(jìn)行蒸餾滅菌處理。將該樣品在25。C下保存，滅菌處理的第二天，采用旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)(BH-80(商品名)，東機(jī)產(chǎn)業(yè)制)，在轉(zhuǎn)子No.3、12rpm的條件下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果為約2000mPa.s(25°C)。此外，采用LS13320(商品名，BeckmanCoulter公司制)測(cè)定中值粒徑，結(jié)果為23(im。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>[表2]維生素混合物的組成原材料名配合量(mg)維生素A粉末(17.5萬(wàn)IU/g)80卩-胡蘿卜素(1.5%粉末)360維生素D3粉末(20萬(wàn)IU/g)4.5維生素E粉末(20%d-a-Toc)102維生素K2(0.2%粉末)60鹽酸硫胺素7.4鹽酸吡多辛5.3磷酸核黃素鈉5.2煙酰胺40泛酸4丐28氰鈷胺素(0.1%粉末)4.7葉酸0.7生物素酵母(50mg/100g)1068[表3]礦物質(zhì)酵母混合物的組成原材料名酉己U:(mg)鋅酵母1492銅酵母748硒酵母266.8錳酵母724碘酵母92.4(實(shí)施例2)以下記載裝入4000g時(shí)的調(diào)合方法。各原料的配合量如表4所示。在5L的不銹鋼桶中稱量調(diào)合水1600g,用水浴加熱到70~80°C。接著，采用TKROBOMIX(注冊(cè)商標(biāo)，特殊機(jī)化工業(yè)(林)制)，在2000rpm的高速攪拌條件下，分別溶解糊精、砂糖、水溶性食物纖維、鋅、葡糖酸銅、磷酸鈉、偏磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸三鉀、葡糖酸鈉、氯化鈉。接著，向其中加入在70~80。C混合溶解食用油脂和乳化劑得到的液體。接著，依次加入乳蛋白源原料(7才》亍，公司，力>匕。大公司酪蛋白含量20.8質(zhì)量％)、谷氨酸鈉、香料并混合，形成均勻的溶解分散狀態(tài)。接著，向其中加入瓊脂粉末使其充分膨潤(rùn)后加熱到85。C使瓊脂溶解，進(jìn)一步慢慢地加入溶解分散的乳酸釣、氯化鎂、碳酸釣。接著，向其中加入抗壞血酸鈉、異抗壞血酸鈉，使其分散溶解。測(cè)定其質(zhì)量，用調(diào)合水定量到4000g后，使其溶解分散為均勻的狀態(tài)，填充到鋁袋中，使得每個(gè)的質(zhì)量為150g,采用ll(TC、126。C的2步加熱滅菌法進(jìn)行蒸餾滅菌處理。將該樣品在25。C下保存，滅菌處理的第二天，采用旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)(BH-80,東機(jī)產(chǎn)業(yè))，在轉(zhuǎn)子No.3、12rpm的條件下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果為約7000mPa-s(25°C)。此外，將該組合物稀釋2倍后加熱到約80。C使瓊脂溶解，對(duì)所得樣品采用LS13320(商品名，BeckmanCoulter乂>司制)測(cè)定中值粒徑，結(jié)果為12nm。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(實(shí)施例3)以下記載裝入4000g時(shí)的調(diào)合方法。各原料的配合量如表5所示。在5L的不銹鋼桶中稱量調(diào)合水1630g，用水浴加熱到約85。C。接著，向其中加入瓊脂粉末，使其溶解。接著，采用TKROBOMIX(注冊(cè)商標(biāo)，特殊機(jī)化工業(yè)(林)制)，在2000rpm的高速攪拌條件下，依次加入糊精、水溶性食物纖維、檸檬酸亞鐵鈉、葡糖酸鋅、葡糖酸銅、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸三鉀、葡糖酸鈉、氯化鈉并溶解。接著，向其中加入在70-8(TC混合溶解食用油脂和乳化劑得到的液體。接著，依次加入乳蛋白源原料(7才》亍，公司，力》匕。大公司酪蛋白含量41.8質(zhì)量％)、谷氨酸鈉、香料并混合，形成均勻的溶解分散狀態(tài)。接著，向其中慢慢地加入溶解的乳酸鈣、氯化鎂。接著，向其中加入抗壞血酸鈉、異抗壞血酸鈉，使其分散溶解。測(cè)定其質(zhì)量，用調(diào)合水定量到4000g后，使其溶解分散為均勻的狀態(tài)，填充到鋁袋中，使得每個(gè)的質(zhì)量為150g,采用110°C、126。C的2步加熱滅菌法進(jìn)行蒸餾滅菌處理。將該樣品在25。C下保存，滅菌處理的第二天，采用旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)(BH-80，東機(jī)產(chǎn)業(yè))，在轉(zhuǎn)子No.3、12rpm的條件下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果為約6000mPa.s(25°C)。此外，采用LS13320(商品名，BeckmanCoulter公司制)測(cè)定將該組合物稀釋2倍后加熱到約80°C使瓊脂溶解而成的樣品的中值粒徑，結(jié)果為18pm。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>乳化劑18.6g(實(shí)施例4)調(diào)制由表6~8所示組成構(gòu)成的試制品1~5。以下記載裝入1500kg時(shí)的調(diào)合方法。在調(diào)合罐(以下記做A)中裝入調(diào)合水500kg(80~90°C),接著使用粉體溶解機(jī)將糊精和砂糖溶解后，溶解檸檬酸亞鐵鈉、磷酸鉀、檸檬酸三鉀、葡糖酸鈉、氯化鉀。接著，用粉體溶解機(jī)加入在7080。C混合溶解食用油脂、含維生素E的油脂和乳化劑得到的液體。接著，用粉體溶解機(jī)加入乳蛋白源原料(7才^r，公司，酪蛋白含量64.8質(zhì)量％)、谷氨酸鈉、可可粉末、礦物質(zhì)酵母混合物、香料，溶解，混合，保持直到形成均勻的溶解分散狀態(tài)。接著，用粉體溶解機(jī)向調(diào)合水中慢慢地加入溶解的水溶性食物纖維、乳酸鈣、氯化鎂、硫酸鎂。接著，用粉體溶解機(jī)向調(diào)合水中加入溶解的抗壞血酸鈉、異抗壞血酸鈉、維生素混合物，使其分散溶解。將該液體定量到1500kg后，混合攪拌到形成均勻的狀態(tài)。調(diào)制本液體后，經(jīng)由送液管道用連續(xù)式填充機(jī)在帶口的折疊方形鋁袋(1MH、方七yKT/W/"f)(寬80mmx高150mmx厚25mm)中各填充150g，在126。C下采用1步加熱滅菌法進(jìn)行蒸餾處理。將該樣品在25。C下保存，進(jìn)行滅菌處理。調(diào)制試制品1~4時(shí)，改變?nèi)樗徕}、氯化鎂和硫酸鎂的加入速度，使得最終粘度不同。而調(diào)制試制品5時(shí)，在下述試驗(yàn)例4中，在實(shí)施利用測(cè)力傳感器的定量前，加入使增粘劑溶解分散的工序。采用LS13320(商品名，BeckmanCoulter公司制)測(cè)定所得試制品15的的中值粒徑，結(jié)果示于以下的表9。[表6〗原材料的配合比例<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>[表7]維生素混合物的組成原材料名配合量(g)維生素A粉末26.5卩-胡蘿卜素(1%粉末)808.1維生素Bl鹽酸鹽16.5黃素核糖酸酯鈉11.9維生素B6鹽酸鹽6.5維生素B12(0.1%粉末)9.2維生素D3粉末7.7煙酰胺32.7葉酸1.0泛酸4丐27.7維生素K2(0.2%粉末)87.6酵母粉末(50mg/100g)368.5礦物質(zhì)酵母混合物的組成原材料名配合量(g)鋅酵母1219銅酵母352硒酵母92錳酵母304碘酵母38[表9]中值粒徑(|im)試制品133.4試制品228.4試制品331.4試制品424.2試制品525.624(實(shí)施例5)調(diào)制由表10~12所示的組成構(gòu)成的試制品6。以下記載裝入1500kg時(shí)的調(diào)合方法。在調(diào)合罐(以下記做A)中裝入調(diào)合水500kg(80~90°C),接著使用粉體溶解機(jī)將糊精和砂糖溶解后，溶解檸檬酸亞鐵鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、檸檬酸三鉀、葡糖酸鈉、氯化鉀。接著，用粉體溶解機(jī)加入在70~80。C混合溶解食用油脂和乳化劑得到的液體。接著，用粉體溶解機(jī)加入乳蛋白源原料(7才>^，公司，酪蛋白含量64.8%)、谷氨酸鈉、礦物質(zhì)酵母混合物、香料，溶解，混合，保持至形成均勻的溶解分散狀態(tài)。接著，用粉體溶解機(jī)向調(diào)合水中慢慢地加入溶解的水溶性食物纖維、乳酸鈣、氯化鎂、硫酸鎂。接著，用粉體溶解機(jī)向調(diào)合水中加入溶解的抗壞血酸鈉、異抗壞血酸鈉、維生素混合物，使其分散溶解。將該液體定量到1500kg后，混合攪拌到形成均勻的狀態(tài)。調(diào)制本液體后，經(jīng)由送液管道用連續(xù)式填充機(jī)在帶口的折疊方形鋁袋(寬80mmx高150mmx厚25mm)中各填充150g(設(shè)定范圍147~155g)。在填充工序中，在制造上可以無(wú)問(wèn)題地連續(xù)填充。然后，采用115°C、126。C的2步加熱滅菌法進(jìn)行蒸餾處理。將該樣品作為長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品。[表10]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>[表11]維生素混合物的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>[表12]礦物質(zhì)酵母混合物的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>(試驗(yàn)例1)評(píng)價(jià)實(shí)施例1的營(yíng)養(yǎng)組合物的管流動(dòng)性。在帶口的直立鋁袋(寬97mmx高138mmx底部折徑25mm)中填充150g,得到樣品，在其上連接CPPEG連接器(商品名，HANAKOMEDICAL公司)，并在其前面連接胃瘺用飼管(乂《一K公司，附屬于乂《一K々4if一卜、、)。管部的長(zhǎng)度為13cm。在該樣品上設(shè)置5kg砝碼(ifA卜卩々^公司，直徑87mm),用手支撐，以砝碼不從樣品上滑落的狀態(tài)(沒(méi)有手所導(dǎo)致的加壓?jiǎn)栴}的程度)，通過(guò)砝碼質(zhì)量所產(chǎn)生的加壓擠出內(nèi)容物1分30秒。測(cè)定該擠出內(nèi)容物的質(zhì)量。作為對(duì)照，使用市售的高粘度營(yíng)養(yǎng)組合物即TerumealSoft和TerumealSoftM(注冊(cè)商標(biāo)，TERUMO公司制)，用與上述相同的方法連接器具，進(jìn)行內(nèi)容物的擠出實(shí)驗(yàn)，測(cè)定。任何一個(gè)都進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)共計(jì)3次。品溫(品溫)、室溫設(shè)為約22。C。此外，對(duì)于擠出內(nèi)容物后的管，使用25ml注射器，用自來(lái)水20ml進(jìn)行清洗。觀察清洗后的管內(nèi)壁的狀態(tài)，評(píng)價(jià)組合物的被清洗性。結(jié)果示于表13。實(shí)施例l的營(yíng)養(yǎng)組合物，流量大，管清洗性也優(yōu)異；市售的TerumealSoft和TerumealSoftM(注冊(cè)商標(biāo)，TERUMO公司制)沒(méi)有流量，管清洗性也差。[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(試驗(yàn)例2)對(duì)實(shí)施例1的營(yíng)養(yǎng)組合物進(jìn)行粒徑的測(cè)定和水不溶物的分析。用等質(zhì)量的水稀釋營(yíng)養(yǎng)組合物，采入50ml離心管中，用離心機(jī)(H-103NR(商品名)，KOKUSAN公司制)進(jìn)行3000rpm、10分鐘的離心處理?；厥粘恋?，用40ml的純水使其再分散后，再一次在與上述相同的條件下進(jìn)行離心處理。分別回收分為2層的沉淀(以上層的沉淀為沉淀A,以下層的沉淀為沉淀B),分別測(cè)定粒徑、蛋白質(zhì)含量、鈣含量、鎂含量。將測(cè)定粒徑的結(jié)果示于表14中，將各含量測(cè)定結(jié)果示于表15中?？芍獙?shí)施例1的營(yíng)養(yǎng)組合物，蛋白質(zhì)量相對(duì)于鈣和鎂的總摩爾數(shù)在1.5~3g/mmol的范圍。[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在實(shí)施例1的營(yíng)養(yǎng)組合物中分別適當(dāng)添加水或增粘劑(羧甲基纖維素CMC),使得顯示6個(gè)水平的粘度值(20、200、330、1000、2000、20000mPa.s)，進(jìn)而添加酚紅色素(0.05質(zhì)量％),制得各試驗(yàn)液。如圖1所示，在戊巴比妥麻醉下，對(duì)8周齡SD雄性大鼠(215-265g)進(jìn)行胃瘺造設(shè)和胃幽門(mén)部的結(jié)扎。結(jié)扎后馬上從胃瘺分別給與各試驗(yàn)液(2.5ml/大鼠)。給與10分鐘后將胃賁門(mén)部結(jié)扎，將胃和食管不切離地同時(shí)摘出。切開(kāi)所摘出的食管，噴霧NaOH,測(cè)定反應(yīng)的酚紅色素的著色(紅)部分距胃賁門(mén)部開(kāi)始的長(zhǎng)度，評(píng)價(jià)各試驗(yàn)液對(duì)胃食管反流的效果。所得結(jié)果示于圖2。如圖2所示，粘度為330mPa's以下的試驗(yàn)液發(fā)生胃食管反流。與此相對(duì)，粘度超過(guò)330mPa's、特別是粘度為1000mPa.s以上的試驗(yàn)液未發(fā)生胃食管反流。即，表明營(yíng)養(yǎng)組合物的粘度至少為400mPa.s、更優(yōu)選1000mPa.s以上時(shí)，能夠防止胃食管反流的發(fā)生。(試驗(yàn)例4)對(duì)于在實(shí)施例4中調(diào)制的試制品1~3,從滅菌處理l周后，而對(duì)于試制品4~5,從滅菌處理2周后，對(duì)于各試制品的擠出性，用以下的方法官能評(píng)價(jià)擠出所必需的握力，測(cè)定所擠出的內(nèi)容物的粘度，進(jìn)行評(píng)價(jià)。-官能評(píng)價(jià)在握住填充了各試制品的折疊方形鋁袋的體部的狀態(tài)下，在室溫(25。C左右)振蕩前后10次，開(kāi)封后，在折疊方形鋁袋的塞上接續(xù)CPPEG連接器(商品名，HANAKOMEDICAL公司)，進(jìn)行2次擠出操作，對(duì)于此時(shí)是否需要握力，20歲年齡段的女性根據(jù)以下的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行官能評(píng)價(jià)?！?可以非常容易地進(jìn)行擠出。〇需要一些力，但可以容易地進(jìn)行擠出?！?可以進(jìn)行擠出，但需要力。-粘度測(cè)定用以下方法進(jìn)行評(píng)價(jià)各試制品在一定加壓下的排出量。在填充了各試制品的折疊方形鋁袋的口上連接CPPEG連接器(商品名，HANAKOMEDICAL公司)，并在其前端接續(xù)胃瘺用飼管一K公司，附屬于,一卜'々4if一卜')。管部的長(zhǎng)度為13cm。在室溫下，在該樣品上靜置5kg砝碼(if、A卜卩々7公司，直徑87mm)，用手支撐，使得砝碼不滑落且不會(huì)過(guò)度加壓，以該狀態(tài)進(jìn)行排出40秒。其后，測(cè)定所排出內(nèi)容物的質(zhì)量。對(duì)于各試制品進(jìn)行3次測(cè)定，求出其平均值。[表16]<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>將結(jié)果示于表16和圖3。如表16所示，試制品1-4可以容易地?cái)D出內(nèi)容物，但對(duì)于粘度超過(guò)10000mPa*s的試制品5來(lái)說(shuō)，必須以感到難擠的握力加壓。進(jìn)而，從表示用一定壓力進(jìn)行加壓時(shí)的排出量與粘度的關(guān)系的圖3的圖通過(guò)最小二乘法算出近似直線。由圖所示的數(shù)學(xué)式算出1000mPa.s下的排出量，為70.7g,如果是其一半左右，就可以認(rèn)為擠出時(shí)所需要的握力也在允許的范圍內(nèi)。由圖求出排出量為35.4g時(shí)的粘度，為7688mPa's，只要至少在7000mPa.s以下，就可認(rèn)為可以形成維持在實(shí)用上優(yōu)選的流動(dòng)性的組合物。應(yīng)說(shuō)明的是，如試制品1-3的結(jié)果所示，可知只要是3000mPa"以下的粘度，就可以呈現(xiàn)非常優(yōu)異的流動(dòng)性，可以極其簡(jiǎn)便地使用。(試驗(yàn)例5)對(duì)于在實(shí)施例5中得到的試制品6,進(jìn)行在室溫(25。C左右)保存時(shí)到6個(gè)月為止的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。對(duì)于試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、以及在室溫(25。C左右)下靜置l、2、4和6個(gè)月時(shí)的試制品6的物性值進(jìn)行測(cè)定。粒度分布采用激光散射式粒度分布測(cè)定裝置(LS13320(商品名)，BeckmanCoulter公司制)，使用PIDS(偏振光差動(dòng)散射)裝備，在液體(懸濁液部)1.32、樣品實(shí)部1.45、虛部0的條件下分析折射率。粘度采用旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)(BH-80(商品名)，東機(jī)產(chǎn)業(yè)制)，用轉(zhuǎn)子No.3，在Krpm的條件下進(jìn)行測(cè)定。色差將5g樣品采入到測(cè)定用小池中，用分光式色彩計(jì)(SE-2000(商品名)，日本電色工業(yè)(抹)制)進(jìn)行測(cè)定。官能評(píng)價(jià)對(duì)于風(fēng)味、香味、舌頭觸感，以剛開(kāi)始保存的試制品作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行比較。與標(biāo)準(zhǔn)樣品比較，以判定為不遜色的情況為好(適)。外觀看不到如下現(xiàn)象的情況判斷為無(wú)隨著乳化狀態(tài)變化的乳脂(cream)的產(chǎn)生、不溶性鹽的形成、色調(diào)的顯著變化等與開(kāi)始保存時(shí)不同的現(xiàn)象。[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>所得測(cè)定結(jié)果示于表17。對(duì)于粒度分布、粘度、pH、色差中的任何物性值，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的保存后看不到大的變化，對(duì)于所有的試驗(yàn)項(xiàng)目，都在規(guī)定的范圍內(nèi)。即，試制品6，長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果顯示穩(wěn)定性優(yōu)異，至少在6個(gè)月內(nèi)，作為產(chǎn)品保持充分的穩(wěn)定性。接著，進(jìn)行加速試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)試制品6的穩(wěn)定性。將上述試制品6靜置在40。C,對(duì)于加速試-驗(yàn)開(kāi)始時(shí)、l或2個(gè)月后的試制品6的物性值，通過(guò)上述方法進(jìn)行測(cè)定。[表18]<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>將所得結(jié)果示于表18中。加速試驗(yàn)的結(jié)果，從開(kāi)始試驗(yàn)后2個(gè)月，沒(méi)有看到粒度分布、粘度、pH、色差中的任何物性值大的變化，所有的試驗(yàn)項(xiàng)目都在規(guī)定的范圍內(nèi)。即，試制品6的加速試驗(yàn)的結(jié)果顯示穩(wěn)定性優(yōu)異，即使短期在高溫環(huán)境中放置，也能夠保持穩(wěn)定性。(試驗(yàn)例6)使用上述試制品1、3和4作為樣品，此外，使用TerumealSoft和TerumealSoftM和TerumealPGSoft(注冊(cè)商標(biāo)，TERUMO公司制)作為對(duì)照樣品，在以下的條件下進(jìn)行清洗性試驗(yàn)。在預(yù)先測(cè)定好質(zhì)量的球型管式胃瘺導(dǎo)管(7吖夕口^^rv:/Gf工一7(商品名)求7hy.廿^工y^V:7々;/夕.i^/"^公司制，24Fr.(粗度))上連接CPPEG連接器(商品名，HANAKOMEDICAL公司)，或者在球型鈕式胃瘺導(dǎo)管("、一K々4f一卜'(商品名)，,一K公司，24Fr.)上接續(xù)CPPEG連接器(商品名，HANAKOMEDICAL公司)，并在其前端接續(xù)13cm長(zhǎng)的胃瘺用飼管(,一卜'公司，附屬于戸一K々4"T一卜')。分別流過(guò)約10g的樣品或?qū)φ諛悠泛螅米⑸淦鲝膶?dǎo)管的藥液口部注入水15ml,進(jìn)行清洗。測(cè)定清洗后的各導(dǎo)管的質(zhì)量，從清洗后的導(dǎo)管質(zhì)量減去流過(guò)前的導(dǎo)管質(zhì)量，將流通清洗前后的導(dǎo)管質(zhì)量變化作為殘液量算出。應(yīng)說(shuō)明的是，對(duì)于球型鈕式胃瘺導(dǎo)管，算出殘留在導(dǎo)管和飼管中的殘液量。上述試驗(yàn)各進(jìn)行5次，算出其平均值。進(jìn)而，目測(cè)觀察管壁面，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。〇樣品幾乎不附著在管壁面?！?樣品些許附著在管壁面。X:樣品大量附著在管壁面。[表19]<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>[表20]<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>在表19和圖4中示出管式胃瘺導(dǎo)管中的殘液量的平均值，在表20和圖5中顯示鈕式胃瘺導(dǎo)管中的殘液量的平均值。由表19和20以及圖4和5所示結(jié)果可知，試制品1、3和4與對(duì)照樣品相比呈現(xiàn)出顯著優(yōu)異的清洗性。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其是高蛋白的營(yíng)養(yǎng)組合物，含有適量的除蛋白質(zhì)以外的必需營(yíng)養(yǎng)素，可以通過(guò)各種給與方法簡(jiǎn)便且容易地導(dǎo)入患者，并且滅菌耐熱性、保存穩(wěn)定性優(yōu)異，進(jìn)而不必需復(fù)雜的制造裝置、工序，可以以低成本大量生產(chǎn)。特別是，可以提供即使提高蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)類(lèi)的配合量，在口服攝取或從管給與方面也具有優(yōu)異的流變學(xué)特性的營(yíng)養(yǎng)組合物。更具體而言，可以提供例如超過(guò)1.5kcal/ml的高卡路里營(yíng)養(yǎng)組合物，其含有足夠量的假想1000kcal/天的能量攝取時(shí)以往配合量不足的蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)類(lèi)，在制造、流通、使用方面都沒(méi)用問(wèn)題。這樣的本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物可以在醫(yī)療用食品產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域中應(yīng)用。權(quán)利要求1、營(yíng)養(yǎng)組合物，其至少含有碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)，且為液態(tài)或半固體狀，其特征在于，該營(yíng)養(yǎng)組合物中的粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑d50為5～100μm，在該營(yíng)養(yǎng)組合物中含有以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子。2、權(quán)利要求1所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中，營(yíng)養(yǎng)組合物中的粒子的平均粒徑為400fim以下。3、權(quán)利要求1或2所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中，營(yíng)養(yǎng)組合物中的水不溶性粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑為10-lOO(im。4、營(yíng)養(yǎng)組合物，其至少含有碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)，且為液態(tài)或半固體狀，該營(yíng)養(yǎng)組合物中含有以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子，相對(duì)于形成該水不溶性粒子的2價(jià)離子的總摩爾數(shù)，蛋白質(zhì)的質(zhì)量為1.5~3g/mmol。5、權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中，將所述營(yíng)養(yǎng)組合物在25。C保持后的粘度為400~7000mPa-s。6、權(quán)利要求5所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，將所述營(yíng)養(yǎng)組合物在25。C保持后的粘度為1000~7000mPa-s。7、權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，將所述營(yíng)養(yǎng)組合物在25。C保持后，升溫到37。C保持30分鐘后的粘度為200~3000mPa.s。8、權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中，熱量為1.5~2.2kcal/g,蛋白質(zhì)為7~14質(zhì)量％,脂質(zhì)為3~7質(zhì)量％，碳水化合物為20~35質(zhì)量％。9、權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其中，含有游離谷氨酸0.05~2.0質(zhì)量％。10、權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其促進(jìn)胃內(nèi)容物從胃排出。11、權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其為經(jīng)腸用。12、權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其用于胃腸管功能的治療。13、權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其用于低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的治療。14、權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其用于反流性食管炎的預(yù)防、治療。15、權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的營(yíng)養(yǎng)組合物，其用于吸入性肺炎的預(yù)防、治療。全文摘要本發(fā)明涉及一種營(yíng)養(yǎng)組合物，其至少含有碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)，且為液態(tài)或半固體狀，其特征在于，該營(yíng)養(yǎng)組合物中的粒子的體積基準(zhǔn)中值粒徑(d50)為5～100μm，在該營(yíng)養(yǎng)組合物中含有以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子；或者涉及如下的營(yíng)養(yǎng)組合物，其至少含有碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)類(lèi)，且為液態(tài)或半固體狀，該營(yíng)養(yǎng)組合物中含有以被2價(jià)陽(yáng)離子不溶化了的蛋白質(zhì)為主要成分的水不溶性粒子，相對(duì)于形成該水不溶性粒子的2價(jià)離子的總摩爾數(shù)，蛋白質(zhì)的質(zhì)量為1.5～3g/mmol。文檔編號(hào)A61P1/00GK101252947SQ200680031399公開(kāi)日2008年8月27日申請(qǐng)日期2006年7月18日優(yōu)先權(quán)日2005年8月29日發(fā)明者林直樹(shù),染川慎治,田中達(dá)朗,畝山壽之,達(dá)金申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社