專利名稱：：適于每日以單劑量形式給藥的胍法辛藥物制劑/組合物的制作方法適于每日以單劑量形式給藥的胍法辛藥物制劑/組合物相關申請本申請要求于2005年7月28日提交的美國臨時申請序列號60/702,982的優先權。本申請與同時提交的發明名稱為"機械性能提高的緩釋片制劑(ModifiedReleaseTabletFormulationswithEnhancedMechanicalProperties)"的申請有關，所述申請的代理人案巻號SHIRE-0519-V01。將上述專利申請的全部內容明確引入本申請中作為參考。
背景技術：
：胍法辛可以作為興奮藥的替代品用于治療ADHD,也可以用于治療輕度至中度的高血壓、海洛因戒斷癥狀、妊娠困難中的某些問題、睡眠障礙等。目前人們正在對其它適應征進行試驗。該藥物對那些同時患有ADHD和行為障礙的兒童尤其有用。參見USP6811794和USP6287599，它們7>開了胍法辛的制劑，將這些專利申請公開的全部內容均在此引入本文作為參考。鹽酸胍法辛為具有a2-腎上腺素能受體激動劑性質的中樞作用的抗高血壓藥物，以商品名為Tene^的口服給藥的片劑形式銷售。鹽酸胍法辛的化學名為N-脒基-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺鹽酸鹽，其分子式為C9H1()C13N30。它是白色至灰白色的粉末，難溶于水和乙醇，微溶于丙酮。用于口服給藥的每一商品片劑含有相當于lmg或2mg胍法辛的鹽酸胍法辛。該片劑另外含有無水乳糖、微晶纖維素、聚維酮、硬脂酸和著色劑。胍法辛可能會引起下列副作用口干、便秘、倦睡、頭暈、頭痛、入睡困難(失眠)、眼干、惡心、嘔吐、皮滲或瘙癢、疲勞、消化不良、腹瀉、心跳緩慢、性功能下降、異常疲勞或衰弱、精神混亂、精神抑郁、健忘、肝臟毒性、腿部痙攣、突發性高血壓(如果突然停藥)。為簡便起見，術語"胍法辛"應當理解為是指化合物胍法辛本身及其任何鹽，包括鹽酸胍法辛，除非另外特別說明或彼此分別列出。
發明內容本發明提供了用于治療胍法辛的任何適應征的方法、組合物以及制劑。本發明的方法包括每日一次給予患者口服治療的組合物或制劑，該組合物或制劑在單劑量形式(singledoseform)(例如單個片劑)中含有指定劑量(例^口lmg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg等)的脈'法辛，^玄劑量在每曰給藥一次的方案中是有效的，同時它也具有小到足以能夠為口服給藥所接受的大小(例如片重)，例如應使患者易于吞咽。因此，本發明的組合物和方法可以用于治療、控制或影響ADHD、高血壓、海洛因戒斷癥狀、妊娠困難中的某些問題、睡眠障礙等。該制劑還具有良好的可制造性、規模可伸縮性和堅固性。本發明的一個方面為藥物組合物，該藥物組合物在每日一次口服給藥的各獨立的(discrete)單劑量形式中包含胍法辛和藥學上可接受的載體，它在每日給藥一次的方案中是有效的，同時也具有患者可接受的大小。例如，就片重而言，常規可接受的大小為對于lmg的劑量，片重至多為170mg;對于2mg的劑量，片重至多為340mg;對于2.5mg的劑量，片重至多為255mg;對于3mg的劑量，片重至多為225mg;對于3.5mg的劑量，片重至多為245mg;對于4mg的劑量，片重至多為300mg。例如，大小可以隨口服給藥可接受的幾何形狀而發生變化。圓形片劑的直徑通常至多為0,4英寸，優選至多為0.35英寸，例如0.1500英寸至0.3125英寸，優選0.2000至0.3125英寸，更優選0.2813至0.3125英寸；其厚度至多為0.2英寸，優選至多為0.15英寸，例如O.IOOO至0.1400英寸。如果片劑為橢圓形的，其尺寸通常為至多0.6英寸(長度)x至多0.2英寸(寬)，優選至多0.5S英寸(長度)x至多0.15英寸(寬)，例如0.Moo英寸(長度)xo.i加o英寸(寬)，優選o.sooo(長度)xo.isoo(寬)，更優選0.4860英寸(長度"0.2400英寸(寬)，其厚度至多為0.25英寸，優選至多為0.22英寸，例如0.140至0.20英寸。各獨立的口服劑型的形狀可以是橢圓形或圓形或其它適當的形狀。當口服劑型(例如片劑)為圓形時，其特征性大小通常由其直徑和厚度表示，當它為橢圓形時，其特征性尺寸通常由其長、寬和厚度表示。本發明的另一個方面為此類藥物組合物，該藥物組合物的總重例如至多為約340mg，例如100至300mg，優選130至300mg，更優選150至300mg。另一方面，本發明優選的片劑的硬度為4.0至11.0kp,優選4.5至9.5kp，更優選4.5至8.0kp，所述硬度釆用Schleuniger片劑硬度儀測定。另一方面為用上述藥用組合物例如在成人(18歲及以上)和兒童(例如約6-12歲和約13-17歲)中治療ADHD的方法。所以，本發明包括能夠達到有效pk性質和大小(例如重量)的片劑。另一方面，該片劑還具有足夠的可壓制性以獲得期望的片劑硬度值。能夠以每日給藥一次的單劑量形式的胍法辛的優點包括減少患者不按規定的每日一次的給藥方案給藥的機會，例如不存在忘記每日服藥二次、三次等的機會；如果每次給藥兒童都會抗拒或通常反對的話，那么相對于一次以上的給藥，每日一次給藥對于兒童而言更容易；減少對日常活動的干擾，例如孩子的上學、運動練習等，工作等；以及方便等。本發明的另一方面為本發明的藥用組合物，它具有如下的平均血漿濃度藥物動力學(PK)特征(profile),當將劑量為lmg胍法辛的該制劑給藥至空腹健康成人受試者時，所述PK特征至少具有下列參數之一AUQ.最后約為29.3±8.8ng'h/mL，AUCoo約為32.4±8.8ng'h/mL，平均C最大約為0.98±0.26ng/mL，中值(median)T最大約為6小時(每一個參數在所述^i的±50%之內，更優選在±40%內，特別優選在±20%內(不考慮所述值±值))，當該制劑以2mg或其它劑量(其PK特征與上述lmg劑量時的PK特征線性相關)給藥時，AUCo.m、AUCoo和Ca與lmg劑量時的這些參數線性相關。對lmg制劑測定的T^為17.5±3.8小時。本發明的另一方面為本發明的藥物制劑，它具有如下的平均血漿濃度藥物動力學(PK)特征，當將劑量為2.5mg胍法辛的該制劑給藥至空腹健康成人受試者時，所述PK特征至少具有下列參數之一AUCo-^約為81.3±35,4ngh/mL,AUOo約為85.0±37.4ng.h/mL，平均C最大約為2.49±0.93ng/mL，中值T最大約為6小時(每一個參數在所述^Ht的士50。/o之內，更優選在±40%內，特別優選在±20%內(不考慮所述的±值))，當該制劑以其PK特征與上述2.5mg劑量時的PK特征線性相關的劑量給藥時，AUCo-最后、AUCo和C最^與2.5mg劑量時的這些參數線性相關。對lmg制劑測定的11/2為16.7±7.4小時。本發明的另一方面為本發明的藥物制劑，它具有如下的平均血漿濃度藥物動力學(PK)特征，當將劑量為4mg胍法辛的該制劑給藥于空腹健康成人受試者時，所述PK特征至少具有下列參數之一AUCo-最后約為120±41.5ng.h/mL,AUCoo約為125±46.0ng.h/mL，平均C最大約為3.58+1.39ng/mL，中值T最大約為5小時(每一個參數在所述各值的±50%之內，更優選在±40%內，特別優選在±20%內(不考慮所述的±值))，當該制劑以3mg、3.5mg或另一劑量(其PK特征與上述4mg劑量時的PK特征線性相關)給藥時，AUQ-最后、AUC^和C最大與4mg劑量時的這些參數線性相關。對lmg制劑測定的Tw為17.1±5,5小時。本發明的另一方面為本發明的藥物制劑，它具有如下的平均血漿濃度藥物動力學(PK)特征，當將劑量為2mg胍法辛的該制劑給藥至年齡為6-12歲的患有ADHD的空腹患者時，所述PK特征至少具有下列參數之一AUC。最后約為56.88±22.05ng.h/mL,AUCoo約為65.20±23.88ngh/mL，平均Cmax約為2.55±1.03ng/mL，中值T最大約為5小時(每一個參數在所述各值的±50%之內，更優選在±40%內，特別優選在±20%內(不考慮所述的±值))，當該制劑以lmg或另一劑量(其PK特征與上述2mg劑量時的PK特征線性相關)給藥時，AUCo-"、AUCoo和Ca與2mg劑量時的這些參數線性相關。對2mg制劑測定的1/2為14.4±2.4小時。本發明的另一方面為本發明的藥物制劑，它具有如下的平均血漿濃度藥物動力學(PK)特征，當將劑量為2mg胍法辛的該制劑給藥至年齡為13-17歲的患有ADHD的空腹患者時，所述PK特征至少具有下列參數之一AUC。-最后約為42.74±12.85ng.h/mL，AUCo約為47.25±13.69ngh/mL,平均Ca約為1.69±0.43ng/mL，中值T最大約為5小時(每一個參數在所述各值的±50%之內，更優選在±40%內，特別優選在±20%內(不考慮所述的±值))，當該制劑以lmg或另一劑量(其PK特征與上述2mg劑量時的PK特征線性相關)給藥時，AUCo-最《、AUCoo和Ca與2mg劑量時的這些參數線性相關。對2mg制劑測定的Tm為17.9±5.8小時。本發明的制劑通常含有約0.1至約5。/。(w/w)的胍法辛，優選0.25-5%(w/w)，更優選0.3-4%(w/w)、0.33-3.5%(w/w)、0.5-3%(w/w)、0.75-2。/。(w/w)等。其它成分的量將取決于采用的制劑工藝和欲達到的PK特征，胍法辛的量也同樣如此，全部如文中所示。根據期望的PK特征和欲達到的療效，所有的患者均可以每日一次給予1、2、2.5、3、3.5或4mg的制劑中的任何一種。所有的患者均可以給予3mg的劑量(如果他們不適于維持在較低劑量時)。例如，對于較成熟的患者(例如青少年和成人，還有體重較重的兒童)而言，劑量可以增加至3.5或4mg。將能夠獲得期望的PK特征的優選的制劑列在表1中。將能夠獲得期望的PK特征的更優選的制劑列在表2中。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發明的另一方面包括制劑，該制劑具有如上所述的兩種或兩種以上藥物動力學參數或藥物動力學參數集合(例如AUCo—最后、AUCoo、C紅和/或T最大)，例如兩種、三種或四種等藥物動力學參數。此方面包括制劑，例如，當給藥至成人患者時，該制劑可提供文中所示的一種或多種藥物動力學參數或者其集合；當給藥至年齡為6-12歲的兒童和/或13-17的少年時，該制劑可提供文中所示的一種或多種藥物動力學參數或者其集合。令人滿意的兩種或多種藥物動力學參數的優選的組合為AUC。-^和C最大。本發明的制劑可以長期使用。"長期"是指可以將本發明的胍法辛制劑以約一周、一個月、2-11個月(如2-6個月，7-11個月等)、一年、二或多年等的長時間給藥于患者，持續有效的治療有關的適應征，例如ADHD。在一有利的實施方案中，胍法辛的藥物制劑包括羅姆美國有限公司(RohmAmerica,Inc.)的EudragitL⑧100-55(聚(曱基丙烯酸，丙烯酸乙酯))，(曱基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子聚合物-曱基丙烯酸型共聚物C型，NF)。本申請提交日之前的羅姆美國有限公司(RohmAmerica,Inc.)的EudragitL100-55的所有說明書在此引入作為參考。本實施方案中的組合物通常含有EudragitL100-55，將總組合物重量定為100%(w/w)，它占總組合物的約25%至約45%，優選約25%至約35%，最優選約26%、27%、28%等至約32%、33%、34%、35。/o等(w/w)，其含量任選根據下面所示的劑量水平而改變。另一方面包括可以獲得上述PK特征的制劑，所述PK特征是使用基于常規蓋侖技術的利用胍法辛的滲透釋放、脈沖式釋放、持續緩釋、控釋、延遲釋放、長時釋放、速釋或其它改良釋放的制劑實現的。另一方面，本發明涉及采用如上所述的提供在改良釋放制劑中的胍法辛進行治療的方法。將所述制劑給藥至成人患者(18歲及以上)、約6-12歲或約13-17歲的患者，用于治療ADHD、高血壓、海洛因戒斷癥狀、妊娠困難中的某些問題、睡眠障礙等。另一方面，本發明涉及包裝的藥物組合物或制劑，該藥物組合物或制劑包括容納含有胍法辛的藥物組合物的容器和使用化合物用于治療受試者胍法辛適應征的說明書，所述胍法辛適應征為例如ADHD、高血壓、海洛因戒斷癥狀、妊娠困難中的某些問題、睡眠障礙等。術語"載體"具有最廣泛的含義，包括可與藥物一起制成制劑的任何物質。術語"容器"包括容納治療制劑的任何容器。例如，在一個實施方案中，容器是包含制劑的包裝。在其它實施方案中，容器不是包含制劑的包裝，即容器是例如包含包裝的制劑或未包裝的制劑以及制劑使用說明書的盒子或小瓶的容器。而且，包裝技術在本領域中是公知的。應當理解，如何使用治療制劑的說明書可以包含在含有治療制劑的包裝中，如此，說明書與包裝產品形成了增強的功能聯系。然而，應當理解，說明書可以包含關于胍法辛實現其預期作用的能力的有關信息，所述預期作用例如為治療ADHD、高血壓、海洛因戒斷癥狀、妊娠困難中的某些問題、睡眠障礙等。還可以將補加的活性化合物？1入所述組合物，只要它們不會顯著影響治療制劑實現其預期作用的能力，或者不會顯著影響治療制劑獲得上述預期的血漿濃度藥物動力學(PK)特征的能力即可。在本發明的某些實施方案中，受試者需要用本發明方法進行治療，并且根據此種需要選擇治療的受試者。需要治療的受試者是根據本領域技術確認的，包括被確診為如下所述的受試者患有與ADHD、高血壓、海洛因戒斷癥狀、妊娠困難中的某些問題、睡眠障礙等有關的疾病或病癥的；具有此類疾病或病癥癥狀的；或者有患此類疾病或病癥的風險的；根據診斷(例如醫學診斷)，預期將從治療中獲益(例如，治愈、康復、預防、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或病癥、所述疾病或病癥的癥狀、或者患所述疾病或病癥的風險)的。可以采用公知方法，以在受試者中有效達到預期療效的劑量和時間周期，將胍法辛給藥至待治療的受試者。達到療效的必需的治療化合物的有效量可以根據下列因素變化例如受試者的年齡、性別和體重。本發明藥物組合物中胍法辛的實際劑量水平可以改變，以獲得對特定患者、組合物、給藥方式而言能夠達到期望的治療響應的活性成分的有效量，同時對患者沒有毒性。根據所使用的制劑系統，藥學上可接受的載體包括下列任何一種填充劑或填料(extenders),例如糖、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯膠；潤濕劑(humectants)，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL)、羧甲基淀粉鈉(例如EXPLOTAB⑧、PRIMOJEL⑧)和交聯聚乙烯聚吡咯烷酮(例如Plasone-XL)以及碳酸鈉；溶解阻滯劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季銨化合物；賦形劑，例如可可油；溶劑；包封材料；濕潤劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸、亮氨酸、山崳酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鉤、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉；著色劑；防腐劑；表面活性劑；分散劑；惰性液體稀釋劑；乳化劑；包衣劑；甜味劑、矯味劑和/或芳香劑；栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油和大豆油；抗氧化劑，例如水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵砩脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚等；金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等；酯類，例如油酸乙酯和十二烷酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格(Ringer)氏溶液；乙醇；檸檬酸鈉；磷酸二鈣；磷酸鹽緩沖液；以及其它本領域中公知的應用于藥物制劑的無毒可配伍的物質。通過引入各種抗細菌劑和抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等)可以確保對片劑的預防微生物的作用。從與制劑的其它成分可配伍、對患者無害、不會影響治療制劑獲得期望的PK特征的能力的意義上講，每種載體必須是"可接受的"。如上所述，就獲得前述PK特征的劑量方案而言，制劑可以單獨使用或聯合使用速釋、控釋、持續釋放、長時釋放、延遲釋放、脈沖式釋放、滲透釋放等技術從而獲得預期的效果。制劑的原理和制備的實例包含在例如藥物賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipents)，美國藥學協會(AmericanPharmaceuticalAssociation)第4版,2003(Rowe，Sheskey和Weller);藥物劑型片劑(PharmaceuticalDosageForms:Tablets)(Lieberman、Lachman和Schwarts，編者)現行版，MarcelDekker,Inc.出版；以及雷明頓氏藥物科學(Remington'sPharmaceuticalSciences)(A.Gennaro，編者，第20版，2000)。關于常少見持續釋放或控釋方法，可參見，例如R.K.Chang和J.R.Robinson,第4章"藥物通過包衣從片劑和顆粒的持續釋放(SustainedDrugReleasefromTabletsandParticlesThroughCoating)",藥物劑型片劑,第3巻，H.A.Lieberman、L.Lachman和J.B.Schwartz編輯，MarcelDekker，Inc.，1991;R.J.Campbell和G丄.Sackett，第3章"薄膜包衣(Filmcoating)",藥物單元操作包衣(PharmaceuticalUnitOperations:Coating),K.E.Avis、A.J,Shukla和R.K.Chang編輯，InterpharmPress,Inc.,1999。另外的制劑技術的原理還在美國專利6，878，386、6,849,661、6，827，947、6,702,803、6，793，936、6，780，436、6，746，692、6,638,535、6，635，277、6,627,223中給出。將所有這些專利公開的內容全部在此$1入作為參考。與本文特別舉例說明的制劑不同的其它胍法辛制劑可以以小珠的形式提供，所述小珠例如具有任選被包衣包裹的芯，所述包衣可使藥物迅速釋放或隨時間推移逐漸釋放，所述包衣例如為藥學上可接受的水不溶性或水溶性成膜劑自身或者成膜劑與溶出調節劑等一起。參見，例如USP4,728,512。通過將速釋小珠與延遲釋放、持續釋放或其它控釋小珠混和，或者通過使用各種具有不同釋放特征的長時釋放小珠可以獲得兩相或多相釋放特征，上述全部用于獲得期望的PK特征。可以將常規的含有藥物的芯包衣制備小珠，上述包衣使用水不溶性聚可以是多層的組合或者是在單一包衣中的聚合物的組合。然后可以將得到的小珠(或小片)置于膠嚢中。除了在膠嚢殼中的小珠外，在膠嚢殼中的片劑(例如，在膠嚢殼中的一個或多個速釋片和一個或多個延遲釋放片、持續釋放片)也可用于獲得期望的釋放特征。可以使用各種聚合材料，以獲得期望的釋放模式類型，例如速釋、持續釋放、延遲釋放等。例如，如果需要將各種劑量合并在一個單位中，則通過單次口服給藥，多個劑型(例如下面所討論的)可以在數小時內分多次將活性成分的劑量快速完全地遞送到接受者；另外，具有持續或延遲釋放作用的劑量可以4皮此組合或者與具有速釋作用的劑量組合。可能的小珠組成的實例有許多，包括下列參糖芯小珠，用活性成分包衣，然后再用聚合物包衣和/或用活性成分和聚合物的混合物包衣，或者這些層以不同順序包衣在珠芯上，在每種情況中，選擇各層中活性成分的濃度。*含有活性成分珠芯的小珠，用聚合物包衣，和/或用活性成分和聚合物的混合物包衣，或者在丸芯上用此類層的不同順序進行包衣，在每種情況下，選擇各層中活性成分的濃度。含有如上所述的多種類型的小珠的片劑或膠嚢，活性成分具有不同的釋放時間或不同的釋放速率。也可以使用骨架小珠，即沒有任何實現持續釋放或延遲釋放的層。在此類骨架中使用的成分通常選自常規持續釋放或延遲釋放聚合物。還可以將含有胍法辛的顆粒引入到片劑中(特別是通過引入到片劑骨架中)，在某些實施方案中，片劑被攝入后，所述片劑骨架將這些顆粒快速分散。為了將這些顆粒引入到此類片劑中，將填充劑/粘合劑加到片劑中，該片劑可以接受顆粒但不會在片劑制備過程中使其破壞。適用于此目的的材料包括但不限于微晶纖維素(如AVICEL)、大豆多糖(如EMCOSOY)、預膠化淀粉(如STARCH1500、NATIONAL1551)和聚乙二醇(如CARBOWAX)。所述材料存在的含量范圍通常為5-75%(w/w)，優選的含量范圍通常為25-50%(w/w)。也可以應用各種腸溶材料，例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯以及EUDRAGO^和ACRYLEZE⑧丙烯酸聚合物。這些是胃中耐受的在腸中溶解的包衣，該包衣用于需要時在腸中釋放藥物。在較高pH值下溶解的腸溶材料通常用于結腸定位遞送系統，它們全部都可以按常規應用于本發明系統。可以通過與其它已知的非pH敏感的包衣產品混合，對用于本發明的腸溶聚合物進行常規改良。此類包衣產品的實例包括含有少量甲基丙烯酸三甲基銨基(ammonio)乙基酯氯化物的中性甲基丙烯酸酯，它們是商業可得的，例如EUDRAGIT⑧RS和EUDRAGITRL;沒有任何官能團的中性酯^t體，例如EUDRAGITNE30D和EUDRAGITNE30;最優選EUDRAGITL100-55，及其它不依賴pH的包衣產品。通過常規包衣技術，例如鍋包衣或流化床包衣，使用聚合物在水或適當的有機溶劑中的溶液或者使用聚合物水分散體，也可以將常規保護包衣層直接應用于所述芯(含有藥物的骨架芯或藥物層的芯)的外面。用于保護層的適當的材料包括纖維素衍生物，例如羥乙基纖維素、幾丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物、乙基纖維素水分散體、聚乙烯乙酸酯(如AQUACOAT、SURELEASE⑧)、EUDRAGIT⑧、OPADRY⑧等。典型的包衣水平為1-6%,通常，優選2-4%(w/w)。另外，也可任選將飾面包衣(overcoating)層應用于本發明的組合物。來自卡樂康(Colorcon)的OPADRY⑧、OPADRYH⑧(Colorcon)以及相應的有色和無色等級可以用于保護小丸防止其發粘，并為產品提供色澤。保護性衣層或色衣層的典型水平為1-6%，通常優選為2-3%(w/w)。還可將許多成分引入到飾面包衣的配方中，例如提供較快的釋放(速釋)，如增塑劑乙酰基三乙基檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯、乙酰基三丁基檸檬酸酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇類、丙二醇等；潤滑劑滑石粉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸釣、二氧化鈦、硅酸鎂等。可以用于腸溶衣或其它包衣外的保護層的任選改性成分包括水滲透屏障層(半透性聚合物)，它可以包裹在腸溶衣或其它包衣后再連續包衣，以減少水通過腸溶衣層的穿透率，從而增加藥物釋放的滯后時間。通過常規包衣技術(例如鍋包衣或流化床包衣)，使用聚合物在水或適當的有機溶劑中的溶液或者使用聚合物水分散體，本領域技術人員普遍公知的持續釋放包衣可以用于此目的。例如，可以使用下列材料，包括但不限于醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、乙基纖維素、脂肪酸及其酯、蠟類、玉米蛋白以及聚合物水分散體，例如EUDRAGIT⑧(例如RS、RL30D、NE30D)、AQUACOAT、SURELEASE、醋酸纖維素乳膠等。還可以使用上述聚合物和親水性聚合物的組合，所述親水性聚合物例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(KLUCEL⑧，赫克力士公司(HerculesCorp.))、羥丙基甲基纖維素(METHOCEL,陶氏化學公司(DowChemicalCorp.))和聚乙烯吡咯烷酮。使用上述組成和其它組成以獲得上面所討論的所需的釋放特征的細節完全是常規的，至多通過一些常規參數實驗和常規調整(例如，涉及的聚合物及其混合物的特性、成分的相對量、包衣厚度、小珠直徑、層數及其組成等)，本領域技術人員可以確定上述細節。所以，例如，對于給定的組成，可以確定體外溶出特征。完全常規的制劑以及溶出模式的調節可以按常規完成。具有期望的體外釋放特征的制劑可以產生期望的血漿濃度水平。考慮到通常因素，例如體內溶出和吸收特性、活性成分半衰期等，這些血漿特征與體外釋放特征相關，該相關性在本領域中易于理解。包括但不限于聚乙烯乙酸酯、醋酸纖維素、醋酸纖維素網格(lattices)、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、乙基纖維素、脂肪酸及其酯、烷基醇類、蠟類、玉米蛋白(得自玉米的醇溶谷蛋白)以及聚合物水分散體，例如可以得自商業的Eudragit、Aquacoat、Surelease、Kollicoat⑧等產品。片劑(和其它本發明藥物組合物的可能的固體劑型，例如糖衣劑、膠嚢、丸劑(pills)、小丸劑(pellets)和顆粒劑)可任選壓痕。通常，藥物制劑含有0.1-40%(重量)的任何單一成分，更通常為0.5-35%(重量)，這取決于所采用的制劑工藝。術語的定義c最大-觀察到的最大血漿濃度。T最大-出現C最大的時間。AUCo-最大_通過線性梯形法計算的自0時到最后取樣時血漿濃度-時間曲線下的面積，所述最后取樣時的濃度位于或高于定量限。AUCoo-自0時到無窮大時，血漿濃度-時間曲線下的面積，根據AUC(M+(C最后/、)計算，其中C最后為最后觀察到的可定量濃度，、為表觀末端速度常數。T!,2-表觀末端半衰期，由ln2/、計算。API-活性藥物成分。空腹-空腹過夜，例如通常約10-12小時。圖1顯示使用不同的Eudragit聚合物的制劑在不同的壓力下的硬度范圍。將本申請中引用的所有的參考文獻、授權專利和公開專利申請的內容均在此引入作為參考。應當理解，在本文中或者在"相關申請"部分中指出的申請中所述的任何化合物的用途均在本發明的范圍內，均應被本發明所包含，并且至少為這些目的明確地引入本文中，此外，為所有其它目的清楚地引入本文中。至多利用常規試驗以及本說明書的內容，本領域技術人員可識別或者能夠確定本文所述的具體方法、實施方案、權利要求以及實施例的大量等同方式。此類等同方式也在本發明的范圍內，并被本文的相關權利要求所包含。應當理解，文中提供了數值和范圍(例如受試者人群的年齡、劑量和血液水平)，這些數值和范圍所包含的所有數值和范圍均包含在本發明范圍內。而且，在這些范圍內的所有數值以及數值范圍的上限或下限也包含在本申請中。實施例通過下列實施例進一步舉例說明本發明，這些實施例不應解釋為進一步限定本發明。無需另外詳細說明，可以相信，根據前面的描述，本領域技術人員可以利用本發明的全部內容。因此，上述的優選具體實施方案僅用于舉例說明，并不是以任何方式限制本公開的其余部分。在上述以及在實施例中，除非另外說明，所有的溫度均為未校正的攝氏溫度，所有的份和百分比均按重量計算。在上述實例、片劑和附圖中使用的胍法辛HC1(也稱為API)的顆粒大小范圍為dv50為5微米至25微米并且dv90為10微米至50微米。術語"dv"是指體積直徑(具有相同體積的球體的直徑)，50是指顆粒的50%,90是指顆粒的90%。實施例1用于生產片劑的主要設備部件為裝備有增強棒(intensifierbar)的16夸脫V-型混合機以及16沖旋轉壓片機。所有材料均通過40目篩網，然后加入16夸脫V-型混合機，胍法辛夾在中間。將混合物攪拌10分鐘，同時增強棒開動5-8分鐘。將混合物加入聚乙烯袋中，然后轉移到斯托克斯(Stokes)壓片機的加料斗中。對于必需的片重而言，將混合物壓制成適當硬度。片劑硬度用Schkuniger硬度儀測定。測定含有EudragitL100-55或EudragitRSPO的制劑在各種壓力下的硬度(見表1)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*MethocdK4M-羥丙基甲基纖維素，陶氏化學(DowChemical);EudragitL100-55-聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)，曱基丙烯酸型共聚物，羅姆美國有限公司(RohmAmerica,Inc.);EudragitRSPO-銨基((ammonio))曱基丙烯酸酯共聚物，羅姆美國有限公司(RohmAmerica,Inc.);Compritol888ATO-二山脊酸甘油酯，佳法賽(Gattefosse);Ludipress-乳糖/聚維酮/交聯聚維酮，巴斯夫(BASF);ProsolvHD卯-硅化微晶纖維素，佩偉斯特(Penwest)。成分平均硬度(kP)l(EudragitL100-55)6.22(EudragitRSPO)3.9文中使用的制備胍法辛片劑的通用方法與US6，811，794和US6，287，599中所述的方法相似。實施例2目的本研究的目的是為了評價單次2mg劑量或多次2mg和4mg劑量(來自表2中)給藥后控釋胍法辛的藥物動力學。方法在患有ADHD的男性和女性兒童(年齡6-12歲)以及青少年(年齡13-17歲)中進行標簽公開(open-label)、劑量遞增的研究。受試者體重為25kg(55lb)或以上，但是在研究者看來不超重。他們的心電鐠(ECGs)在正常范圍內，對于他們的年齡、體重和性別而言，他們的測定血壓在第95百分位數(percentile)內。如果患者被診斷患有精神病共病、被研究者判斷有可導致患者產生風險的心臟病史或心臟病家族史、或者服用CYP3A4-或P450-影響藥物，則他們被排除在外。患者的父母或監護人給予知情同意。在第1天給予患者單次2mg劑量，隨后在第9-15天重復給予2mgqd(每日一次)劑量，在第16-23天重復給予3mgqd劑量，在第24-29天重復給予4mgqd劑量。然后在第30-32天將劑量降低至3mg，在第33—35天給予2mg。在給予單次2mg劑量后以及重復給予2mg和4mg劑量的6天后進行藥物動力學測定。結果所有28個登記患者完成了試驗。人員統計(Demographic)數據提供在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>平均(SD)，kg/m2藥物動力學結果總結在下表中。在第1天口服給藥2mg胍法辛至兒童(6-12歲)和青少年(13-17歲)ADHD患者后，胍法辛的藥物動力學參數總結參數*兒童青少年<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>沒有因副作用(AEs)導致停藥。在ECGs、血液學參數或血清化學中沒有觀察到臨床上的顯著異常。大多數AEs嚴重程度為輕度至中度的。在$10%的受試者中出現并被認為可能或大概是由治療導致的唯一副作用為嗜睡(93%);只有6例受試者(21%)纟皮診斷為嚴重嗜睡。結論在兒童(6-12歲)和青少年(13-17歲)ADHD患者中，口服給予單一2mg劑量和多次2mg和4mg劑量后，胍法辛的藥物動力學為線性的。兒童(6-12歲)的血漿濃度以及濃度相關的藥物動力學參數高于青少年(13-17歲)中的，且不考慮年齡組的話，女性患者的血漿濃度以及濃度相關的藥物動力學參數高于男性患者的。不考慮年齡組的話，這很可能是由于青少年的體重較兒童高，男性較女性體重高。AEs嚴重程度通常為輕度至中度，不會導致任何停藥。就兒童和青少年ADHD的治療而言，控釋胍法辛似乎是一個安全的選擇。實施例3目的本研究設計用來評價來自表2中的2mg和4mg胍法辛片劑的生物等效性并研究了lmg、2mg和4mg劑量的劑量比例性。方法本研究為有獨立導入期(led-inperiod)的I期臨床、隨機、標簽公開、單劑量、五階段、四-治療交叉設計。用49名健康成人志愿者完成該研究。在第1階段，所有的受試者在空腹過夜后接受了單次lmg劑量給藥。在第2階段之前，將受試者隨機分到4個序列組中的一個，每個序列組有13名受試者。在第2-5治療階段，受試者分別接受2mg或4mg的指定治療。在試驗期間，所有的受試者將接受2次單一劑量的2mg片劑和2次單一劑量的4mg片劑。第2-5階段的劑量也在空腹過夜后給予。人員信息統計性別男28;女24種族白種人7;黑人5;西班牙人40;其它0總平均年齡33。年齡范圍18-55結果藥物動力學數據的總結如下所示。單次口服給予lmg、2mg和4mg片劑后，胍法辛的PK參數總結參數*lmg2mg(#l)2mg(弁2)4mg(弁l)4mg(弁2)(N=52)(N=50)(N=50)(N=49)(N=49)Cl最大0.98±0.261.59±0.491.54±0.533.58±1.393.59±1.40(ng/mL)T最大(h)6.006.006.005.016.00AUC。-t29.3±8.8455.0±18.054.0±17.6120±41.5119±43.4(h.ng/mL)AUCo-oo32.4±8.7858.1±18.857.8±19.1125±46.0123±44.6(h.ng/mL)0.04160.04390.04340.04340.0448±0.0088±0.0075±0.0086±0.0098±0.0089T1/2(h)17.5±3.8316.4±3.4616.7±4.1217.1±5.5116.2±4.15CL/F560±194647±253638±206599±213638±331(mL;/min)VZ/F(L)823±249894±328889±241854±294866±393結論盡管2mg劑量與lmg劑量相比，C最大和AUCo-最后以及AUC,的平均值增加了不到兩倍，但lmg、2mg和4m劑量的胍法辛的藥物動力學基本上是線性的。來自不同數據組(即(#1)和(#2))的2mg和4mg胍法辛片劑與其各自強度的片劑是生物等效的。沒有死亡或嚴重副作用發生。實施例4目的本研究的目的在于評價胍法辛2.5mg片劑與胍法辛2mg片劑之間的生物等效性。方法此I期臨床研究采用隨機、標簽公開、單劑量、三-治療交叉設計。用48名健康成人志愿者完成該研究。所有受試者被隨機分到6個治療組中的一個，并接受2mg和2.5mg的胍法辛片劑。在1-3治療階段期間，受試者接受了指定的治療(空腹過夜后，單次口服2mg或2.5mg劑量)。人員信息統計性別男14;女34種族白種人10;黑人1;西班牙人36;其它1總平均年齡33。結果藥物動力學數據的總結如下所示。單次口服給予健康成人受試者2mg和2.5mg劑量后，胍法辛的PK參數總結參數*2mg2.5mg(弁l)2.5mg(#2)C最大(ng/mL)1.71±0.562.26±0.672.49±0.93T最大(hr)656AUGo-最后59.8±20.977.8±30.481.3±35.4(ng.hr/mL)AUCo—co(ng.hr/mL)64.2±22.684.5±34.285.0±37.40.043±0.0120.040±0.0120.046±0.011Tm(hr)17.7±5.819.0±6.616.7±7.4CL/F(mL/min)612±303598±299591±283VZ/F(L)884±382915±390809±406除了T最大只報告了中值外，其它參數以算術平均值士標準偏差報告。沒有發生死亡。結論當對劑量的差異校正后，兩個數據組(即(#1)和(#2))的2.5mg胍法辛片劑均與2mg胍法辛片劑是生物等效的。當單次口服給予2mg和2.5mg劑量時，在本研究中顯示片劑是安全的并且通常很好地被健康男性和女性受試者耐受。實施例5滲透泵控釋的胍法辛長時釋放片劑用于生產滲透泵片劑的主要設備部件為裝備有增強棒的16夸脫V-型混合機、能夠進行溶劑包衣的包衣鍋、16沖旋轉壓片機和用于制造藥物釋放小孔的激光打孔系統。包括促滲透劑(osmagents)(木糖醇、麥芽糖糊精(Maltrin)和甘露醇)在內的所有材料均通過20目篩網，然后加到16夸脫的V-混合機中，胍法辛夾在中間。將混合物移至聚乙烯袋中，然后轉移到斯托克斯壓片機的加料斗中。對于必需片重而言，將混合物壓制到適當硬度。片劑硬度用Schleuniger硬度儀測定。將片劑在包衣鍋中包衣，噴射速度為60-100g/min或者更快。通過將約5%的NF(國家處方集(NationalFormulary))醋酸纖維素溶于丙酮中，然后加入25-45%增塑劑(如TEC)制備包衣溶液。然后在片劑的一側進行激光打孔以使得藥物能夠釋放。該片劑能夠獲得期望的PK特征。通過用本發明中廣泛或具體描述的反應物和/或操作條件替換前面實施例中所采用的那些，可以同樣成功地重復前述實施例。由前面所述，本領域技術人員可以容易地確定本發明的基本特征，也可以對本發明進行各種改變和修改以使其適用于各種用途和條件，而不背離本發明的精神和范圍。權利要求1.藥物制劑，該藥物制劑包含有效量的胍法辛或其藥學上可接受的鹽以及至少一種載體，將所述胍法辛每日一次給藥至以下受試者獲得滿意的效果至少18歲的人類受試者，并就用于空腹條件下單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于1mg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUC0-最后約為29.3±20％ng·h/mL、C最大約為0.98±20％ng/mL，或者對于2mg劑量或其PK特征與1mg劑量的PK特征呈線性相關的另一劑量，AUC0-最后和C最大與1mg劑量的AUC0-最后和C最大呈線性相關，其中1mg劑量的制劑總重至多為170mg，而對于2mg劑量或其它與1mg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例；或者，至少18歲的人類受試者，并就用于空腹條件下單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于2.5mg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUC0-最后約為81.3±20％ng·h/mL、C最大約為2.49±20％ng/mL，或者對于其PK特征與2.5mg劑量的PK特征呈線性相關的另一劑量，AUC0-最后和C最大與2.5mg劑量的AUC0-最后和C最大呈線性相關，其中2.5mg劑量的制劑總重至多為255mg，而對于其它與2.5mg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例；或者，至少18歲的人類受試者，并就用于空腹條件下單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于4mg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUC0-最后約為120±20％ng·h/mL、C最大約為3.58±20％ng/mL，或者對于3mg、3.5mg劑量或其PK特征與4mg劑量的PK特征呈線性相關的劑量，AUC0-最后和C最大與4mg劑量的AUC0-最后和C最大呈線性相關，其中4mg劑量的制劑總重至多為300mg，而對于3mg劑量、3.5mg劑量或其它與4mg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例；或者，6-12歲的人類患者，并就用于空腹條件下單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于2mg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUC0-最后約為56.88±20％ng·h/mL、C最大約為2.55±20％ng/mL，或者對于1mg或其PK特征與2mg劑量的PK特征呈線性相關的另一劑量，AUC0-最后和C最大與2mg劑量的AUC0-最后和C最大呈線性相關，其中2mg劑量的制劑總重至多為340mg，而對于1mg劑量或其它與2mg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例；或者，13-17歲的人類患者，并就用于空腹條件下單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于2mg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUC0-最后約為42.74±20％ng·h/mL、C最大約為1.69±20％ng/mL，或者對于1mg或其PK特征與2mg劑量的PK特征呈線性相關的另一劑量，AUC0-最后和C最大與2mg劑量的AUC0-最后和C最大呈線性相關，其中2mg劑量的制劑總重至多為340mg，而對于1mg劑量或其它與2mg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例。2.權利要求l的藥物制劑，所述藥物制劑為片劑形式。3.權利要求2的藥物制劑，所述藥物制劑為片劑形式，其中當所述片劑為圓形時，其直徑至多為0.4英寸且厚度至多為0.2英寸；當所述片劑為橢圓形時，其長度至多為0.6英寸、寬度至多為0.2英寸并且厚度至多為0.25英寸。4.權利要求2的藥物制劑，所述藥物制劑為片劑形式，其中當所述片劑為圓形時，其直徑為0.1500英寸至0.3125英寸且厚度為0.01000至0.01400英寸；當所述片劑為橢圓形時，其長度為0.4860至0.5400英寸、寬度為0.1200至0.2400英寸且厚度為0.0140至0.020英寸。5.權利要求l的藥物制劑，其中至少18歲的人類受試者是健康的，未患有ADHD;6-12和13-17歲的人類患者患有ADHD。6.權利要求2的藥物制劑，所述藥物制劑為片劑形式，它包含有效量的胍法辛或其藥學上可接受的鹽以及至少一種載體，將所述胍法辛每日一次給藥至人類患者獲得滿意的效果，其中片劑的大小對于lmg劑量的圓形片劑而言，其直徑至多為約9/23英寸，對于2mg和4mg劑量的橢圓形片劑而言，其長度至多為約0.486英寸，寬度至多為約0.240英寸，且對于2.5mg、3mg和3.5mg劑量的圓形片劑而言，其直徑至多為約5/16英寸。7.權利要求6的藥物制劑，其中各自的片重lmg劑量的至多為約150mg，2mg劑量的至多為約300mg，2.5mg劑量的至多為約225mg，3mg劑量的至多為約200mg，3.5mg劑量的至多為約233.3mg，4mg劑量的至多為約266.7mg。8.權利要求l的藥物制劑，該藥物制劑包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子聚合物-甲基丙烯酸型共聚物C型，NF。9.權利要求7的藥物制劑，其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子聚合物-曱基丙烯酸型共聚物C型，NF的量為約25%至約45°/w/w。10.根據權利要求1的藥物制劑，其中所述制劑對治療ADHD、高血壓、海洛因戒斷癥狀、妊娠困難中的某些問題和/或睡眠障礙是有效的。11.治療ADHD、高血壓、海洛因戒斷癥狀、妊娠困難中的某些問題和/或睡眠障礙的方法，該方法包括將根據權利要求1的藥物組合物給藥至有其需要的患者。12.根據權利要求ll的方法，其中ADHD被治療。13.根據權利要求ll的方法，其中所述患者為18歲及以上。14.根據權利要求ll的方法，其中所述患者為6-12歲。15.根據權利要求ll的方法，其中所述患者為13-17歲。16.根據權利要求ll的方法，其中給藥為長期給藥。17.藥物制劑，該藥物制劑包含有效量的胍法辛或其藥學上可接受的鹽以及至少一種載體，將所述胍法辛每日一次給藥至以下受試者獲得滿意的效果至少18歲的人類受試者，并就用于單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于lmg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUCo.最后約為29.3±200/0ng'h/mL、C最大纟々為0.98±20o/ong/mL,或者對于2mg劑量或其PK特征與lmg劑量的PK特征呈線性相關的另一劑量，AUCV最后和C最大與lmg劑量的AUCo-最后和C最大呈線性相關，其中lmg劑量的制劑總重至多為170mg，而對于2mg劑量或其它與lmg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例；或者，至少18歲的人類受試者，并就用于單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于2.5mg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUCo.ft《約為81.3±200/0ngh/mL、C最大纟々為2.49±200/0ng/mL，或者對于其PK特征與2.5mg劑量的PK特征呈線性相關的另一劑量，AUC。.最后和C最大與2.5mg劑量的AUCV最后和C最大呈線性相關，其中2.5mg劑量的制劑總重至多為255mg，而對于其它與2.5mg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例；或者，至少18歲的人類受試者，并就用于單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于4mg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUQ-最后約為120±200/0ng'h/mL、C最大纟々為3.58±20o/ong/mL,或者對于3mg、劑量或其PK特征與4mg劑量的PK特征呈線性相關的劑量，AUCo-最后和C最大與4mg劑量的AUCo-最后和C最大呈線性相關，其中4mg劑量的制劑總重至多為300mg，而對于3mg劑量、3.5mg劑量或其它與4mg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例；或者，歲的人類患者，并就用于單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于2mg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUC0_最后約為56.88±200/0ng'h/mL、C最大約為2.55±200/0ng/mL，或者對于lmg或其PK特征與2mg劑量的PK特征呈線性相關的另一劑量，AUCV最后和C最大與2mg劑量的AUCo、最后和C最大呈線性相關，其中2mg劑量的制劑總重至多為340mg，而對于lmg劑量或其它與2mg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例；或者，歲的人類患者，并就用于單劑量給藥的所述胍法辛而言，對于2mg劑量的胍法辛，令人滿意地獲得AUC。-最后約為42.74±200/0ng，h/mL、C最大纟々為1.69±20o/ong/mL，或者對于lmg或其PK特征與2mg劑量的PK特征呈線性相關的另一劑量，AUCo-最后和C最大與2mg劑量的AUCV最后和C最大呈線性相關，其中2mg劑量的制劑總重至多為340mg，而對于lmg劑量或其它與2mg劑量呈線性相關的劑量而言，總片重與其呈線性比例。全文摘要本發明公開了每日給藥一次的單劑量形式的胍法辛治療制劑，該治療制劑具有各種大小的片劑可供使用。文檔編號A61K9/00GK101252917SQ200680031390公開日2008年8月27日申請日期2006年7月27日優先權日2005年7月28日發明者A·H·朔賈爾,M·潘尼克申請人:夏爾有限責任公司