改善覺醒狀態的方法

專利名稱：改善覺醒狀態的方法
技術領域：
本發明總體涉及對過度睡眠的治療。本發明總體還涉及對以下疾 病的治療，其中過度睡眠是與其它疾病或以下麻醉相關的起作用的 因素或是并發病癥。(2)相關領域的描述有多種化合物已知或疑似能改善個體的覺醒狀態。例如，美國專 利申請公開號20040143021記載了莫達非尼在進行全身麻醉后改善 覺醒狀態的應用。美國專利申請公開號20010034373類似地記載了 給予莫達非尼以改善認知功能。發明總述本發明涉及在哺乳動物患者特別是人類患者中使用特定的咪唑 基烷基-吡啶作為覺醒狀態化合物來治療或預防伴隨在以下疾病中 的過度睡眠昏睡病、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸漸弱綜合征、輪 班工作睡眠障礙、去同步障礙、排卵障礙、季節性憂郁癥、噴氣機 綜合征(時區綜合征)或作為噴氣機綜合征后果的覺醒狀態紊亂， 或是神經系統疾病，并且有助于，單獨或與特定的睡眠誘導劑一起， 調節由于輪班工作、衰老、失明、噴氣機綜合征、日夜暴露在亞北 極，或其它環境下所產生的生理節奏節律性機能異常。更特別的是，本發明涉及式I化合物的這種應用，其中^是氫、低級烷基、原子序數為9到35的g素或任選被低 級烷基單-或二取代的氨基，R2和R3彼此獨立并且是氫或低級烷基， R^是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數為9到35的卣素， 化合物以游離堿或酸加成鹽的形式存在，并且吡啶和咪唑之間的橋 是亞甲基或亞乙基，圖示為亞甲基。本發明一個特別的方面提供了改變覺醒狀態和睡眠的方法，其包 含給予患者有效量的咪唑基甲基-吡啶。咪唑基甲基-吡啶可以單獨 給予或與有效量的睡眠誘發劑共同給予，或者是，與有效量的其它 覺醒狀態促進劑共同給予。睡眠誘導劑的實例包括褪黑激素激動劑。本發明另一個方面提供了治療或預防伴隨在以下疾病中的過度 睡眠的方法昏睡病、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸漸弱綜合征、噴 氣機綜合征或作為噴氣機綜合征后果的覺醒狀態紊亂，或是神經系 統疾病，其包含給予患者有效量的咪唑基甲基-吡啶。本發明的上述和其它特征將示于以下更特別記載的本發明實施 方案中。發明詳述在此使用的"低級"，在上下文的烷基和炕氧基中，表示具有多 達7個碳原子，優選多達4個碳原子且更優選多達2個碳原子的基 團。因此，低級烷基特別有多達7個碳原子，優選多達4個碳原子， 特別是多達2個碳原子，例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 叔-丁基、戊基或己基。因此，低級烷氧基有多達7個碳原子，優選 多達4個碳原子，特別是多達2個碳原子，例如是曱氧基、乙氧基、 丙氧基、叔-丁氧基或己氧基。在以上定義的范圍內，低級烷基或低級烷氧基存在與式(I)化合 物中，優選具有一個或兩個碳原子，尤其表示甲基或曱氧基。咪唑基曱基優選在吡啶的2位。Ri優選為曱基或乙基，更優選為曱基。R2 和R3各自優選為是氫。R,優選為甲基、乙基或氫，更優選為甲基或 氫，特別是氫。實施例1的化合物A是優選的。在式(I)化合物的一個特別的組中，Ri是低級烷基，R2和R3彼此 獨立地為氫或低級烷基，l是氫、低級烷基或原子序數為9到35的 鹵素。在式(I)化合物的另一個特別的組中，R!是甲基，R2和R3彼此獨立地為氫或甲基，R4是氫、甲基或原子序數為9到35的鹵素。原子序數為9到35的面素特別指的是氟和氯殘基，更特別指氯 殘基。式(I)化合物可以以游離堿的形式或以其酸加成鹽的形式存在， 其包括，例如，富馬酸氫鹽(hydrogenfumarate)和富馬酸鹽形式。 酸加成鹽可以由游離堿通過已知的方式形成，反之亦然。式(I)化合物是已知的，例如來自美國專利號5, 856, 343和 5,635, 521 ，在此通過參考引入，或可以通過已知的方法，即類似于 已知方法生成。美國專利號5, 856, 343記載了化合物A [2-(2-甲基咪唑-l-基) 甲基]吡啶的合成，如下將9. 7 g (75 mM) 2-(氯甲基)吡啶和42 g (512 mM)2-甲基-咪 唑混懸在40ml 二甲基曱酰胺中，然后在105。C下攪拌3小時。餾出 二甲基甲酰胺并將結晶剩余物用乙酸乙酯和一點己烷洗涂。隨后過 濾，母液經蒸發濃縮并餾出二甲基曱酰胺，然后在水和二氯甲烷間 搖出幾次。得到10.3 g油狀標題化合物。式(I)化合物及其生理學上可接受的鹽對受試者的覺醒狀態有令 人感興趣的作用，因此可用在這方面。所以根據本發明的化合物能 用于治療伴隨昏睡病的過度睡眠、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸漸弱 綜合征，或是神經系統疾病，并且有助于與特定的睡眠誘導劑一起調節由于輪班工作、衰老、失明、噴氣機綜合征、日夜暴露在亞北 極，或其它環境情形下所產生的生理節奏節律性機能異常。在此使用的"褪黑激素激動劑或褪黑激素激動劑類"指的是生物 活性分子，其在被給予后于哺乳動物中能結合一個或多個褪黑素受體，優選MT1和MT2，并對睡眠和生理節律有作用。它們包括酸性、 堿性、兩性離子，或中性生物活性分子，其鹽和衍生物，其在被給 予后于哺乳動物中能結合一個或多個褪黑素受體并了對睡眠和生理 節律有作用。衍生物包括褪黑激素激動劑的前藥或代謝物，或褪黑 激素激動劑的鹽、溶劑化物、水合物、生物活性立體異構體，或晶 體或無定形形式，例如，MA-1 (參見Vachharajani等，J. Pharmaceutical Sci.， 92 (4): 760-772 (19 )，和羥基化、脫氬、 葡糖苷酸和二醇衍生物。褪黑激素激動劑類化合物的實例是褪黑激 素激動劑-1 ， (lR-反式)-N- [ [2- (2， 3-二氫-4-苯并呋喃基)環丙基] 甲基]丙烷酰胺，褪黑激素激動劑-2(N-[1-(2， 3-二氫苯并呋喃-4-基) 吡咯烷-3-基]-N-乙脲))，和ramelteon, (S) -N-[2-(1， 6， 7， 8-四氫 -2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，其組合物和結構公開在 PCT專利公開文獻W0 97/32871中。這類化合物的其它實例是 LY156735， (R) -N-(2-(6-氯-5-甲氧基-lH-吲哚-3基)丙基)乙酰胺， GR196429， N-[2， 3， 7， 8-四氫-lH-吹喃(2， 3-g)丐|咮-l-基]乙基)乙 酰胺(參見Beresford等，J. Pharmacol, and Exp. Therapeutics, 285: 1239-45 (1998)，用于結構和特征)，S-20098 (阿戈美拉汀； 參見Yous等，J. Med. Chem. ， 35: 21484-86 (1992)，用于結構、 合成和特征)和2-溴褪黑激素，(N-[2-(2-溴-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺(參見Duranti等，Life Sci. ， 51 : 479-85 (1992)， 用于合成和特征)。其它的包括記載于以下文獻中的褪黑激素激動劑 類Spadoni等，J. Med. Chem. , 36: 4069-74 (1993) (5-甲氧基-N-酰基色胺)，Langlois等，J. Med. Chem. ， 38: 2050-60 (1995) (N-[2-(2-甲氧基-萘基)乙基]丙酰胺，H-[2-(2， 7-二曱氧基萘基)乙 基〗環丙基曱酰胺)和Copinga等，J. Med. Chem. ， 36: 2891-98 (1993)(2-乙酰氨基-8-甲氧基四氫萘)。在此使用的術語"共同-給予"、"被共同給予"和"共同給予" 指的是將一個或多個其它活性藥物成分與本發明的一種覺醒狀態誘 導劑結合，以一種方式給予哺乳動物，其能產生預期的治療效果， 例如，在24小時內給予睡眠誘導劑和給予覺醒狀態誘導劑被認為是 "共同-給予"。在此使用的術語"治療(treatment)"或"治療(treat)"指的 是預防或防御性治療以及治愈或修正疾病的治療，包括治療有感染 疾病風險或可疑已感染疾病的患者以及患病或已經被診斷為患有疾 病或醫學病癥的患者。根據本發明的化合物可以通過任何常規的途徑給予，特別是腸 內、口服或局部，例如以片劑、膠嚢或滴眼液的形式，或是非胃腸 道途徑，例如以可注射的溶液或混懸液的形式。可以給予受治動物(典型地為人，但也能治療其他動物例如農場 動物、寵物和竟賽動物)有效量的本發明活性劑，例如，咪唑基甲 基-吡啶如化合物A。有效量是能預防、抑制或終止以下疾病中的量 伴隨昏睡病的過度覺醒狀態(ES)、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸漸 弱綜合征(OSAHS)、噴氣機綜合征或作為噴氣機綜合征后果的覺醒 狀態紊亂，或是其它疾病(包括神經系統疾病)，例如睡眠過度、 REM行為異常、額部夜間張力障礙、多動腿綜合征、覺醒狀態、深眠 狀態、夜間癲癇發發作、夜間運動失調、與睡眠相關的診斷困難、 與神經障礙有關的睡眠性呼吸暫停、輪班工作者睡眠障礙(SWSD)、 克-列二氏綜合征、失明受治者中的睡眠/清醒疾病和帕金森(氏)綜 合征。有效量是還能預防、抑制或終止殘留鎮靜作用、疲勞、困倦 和由麻醉導致的精力缺乏的量，或是能預防、抑制或終止由神經損 傷、異常情況、損傷或手術產生的睡眠紊亂的量。睡眠障礙和特殊的REM睡眠紊亂，已知也是伴隨在不同的精神病 包括抑郁癥、躁狂癥、季節性情感障礙、雙相性精神障礙和精神分 裂癥中的。化合物A已經顯示出通常對清醒-睡眠周期有作用并且對減少REM睡眠特別有效。因此，在特殊的實施方案中，本發明針 對的是治療或預防伴隨在抑郁癥、躁狂征、季節性情感障礙、雙相 性精神障礙或精神分裂癥中的睡眠障礙的方法。對于在此記載的適應癥而言，適宜的劑量當然將隨例如所用化合 物、宿主、給藥方式和受治疾病的性質和嚴重性而變化。然而，通 常在動物中令人滿意的結果指的是獲得約0.05到約50 mg/kg動物 體重的日劑量。在較大的動物中，例如人類，指示的日劑量可以典 型地為約0. lmg到約1600mg，更典型的是約lmg到約800mg，或約 10mg到約200mg，比較方l更地給予，例如以每日四次的分份劑量給 予。活性劑可以在睡眠障礙前(以預防或使其影響最小化)或后(以 終止或減小其影響，并改善和加速復原)給予。本發明的覺醒狀態促進劑可以以有效量與睡眠誘導劑的有效量 共同給予以^t調節清醒和睡眠的量和/或時間，例如在由于輪班工 作、衰老、失明、噴氣機綜合征、日夜暴露在亞北極或其它環境中 所引起的生理節奏節律性機能異常的情況下。在本文中，將給予睡 眠誘導劑以在適當的時間促進睡眠，并且將給予覺醒狀態促進劑以 在適當的時間促進覺醒狀態，由此調節了患者的睡眠-清醒周期。對 于這種應用來說，睡眠誘導劑和覺醒狀態促進劑能被包裝在一起， 例如"日夜"包裝，以便于患者知道在一天的什么時間用哪個藥。 睡眠誘導劑的其它實例包括其它的褪黑激素激動劑類、 eszopiclone、 p比峻坦、佐匹克隆、溴替峻侖和三峻侖。本發明的覺醒狀態促進劑也可以以有效量與其它覺醒狀態促進 劑的有效量共同給予以便增強促進覺醒狀態或其它效果。例如，本 發明的覺醒狀態促進劑能與莫達非尼或armodafinil或興奮藥共同 給予以便增強或補充這兩種藥劑的作用。當睡眠誘導劑與本發明的覺醒狀態促進劑共同給予以便調節用 清醒和睡眠的量和/或時間時，睡眠誘導劑的適宜有效量為能在患者 中產生預期睡眠效果的量，當然，其將隨例如所用化合物、宿主、 給藥方式和受治疾病的性質和嚴重性而變化。在動物中，獲得令人滿意的結果可以是約1到約500 mg/kg動物體重的日劑量。在較大 的動物中，例如人類，指示的日劑量可以典型地為約lmg到約300mg， 更典型的是約10mg到約200mg，或約10mg到約150mg。對于最好的 結果來說，睡眠誘導劑應該在睡前約1小時內給予，覺醒狀態促進 劑在覺醒狀態約1小時內或給予睡眠誘導劑后約8到約IO小時給予。我們將能理解，實際給予的化合物量將由醫師根據有關情形包括 受治疾病，對給藥化合物的選擇，給藥途徑的選擇，年齡，體重和 個體患者的反應以及患者癥狀的嚴重性來確定。對治療或預防性應用來說，咪唑基曱基-吡啶一般將作為藥物組 合物來給予，其中組合物包含作為(或一種)必要活性成分的至少 一種這樣的化合物，其與固態或液態的藥學上可接受的載體，任選 與藥學上可接受的賦形劑和輔料使用標準和常規的技術組合。藥物組合物包括用于口服、胃腸外(包括皮下、肌內、皮內、靜 脈內、經皮(例如通過皮膚貼劑、凝膠、微針、離子電滲療法、超 聲促滲或超聲透入療法)、支氣管或鼻內給藥的適宜劑型。這樣， 如果使用的是固態載體，那么制劑可以是片劑，以粉末或小丸形式， 或以藥片或錠劑形式，置于硬明膠膠嚢中。固態載體可以包含常規 的輔料，例如粘合劑、填充劑、壓片潤滑劑、崩解劑、潤濕劑等。 如果希望的話，片劑可以經常規技術被薄膜包衣。如果使用的是液 態載體，那么制劑可以是糖漿、乳劑、軟明膠膠嚢、用于注射的無 菌載體、水性或非水性液態混懸液的形式，或者可以是用于與水或 其它適宜的載體在使用前重構的干燥產品。液態制劑可以包含常規 的添加劑，例如混懸劑、乳化劑、潤濕劑、非-水性載體(包括食用 油)、防腐劑，以及矯味和/或著色劑。對于非胃腸給藥來說，盡管 可以使用鹽水溶液、葡萄糖溶液等，但栽體通常將包含無菌水，至 少大部分是。可注射的混懸液也可以被使用，此時可以使用常規的 混懸劑。常規的防腐劑、緩沖劑等也可以被加入到胃腸外劑型中。 特別的應用是以口服制劑的形式給予式I化合物。藥物組合物通過 適于預期制劑的常規技術來制備，其中制劑包含適宜量的活性成分，也就是根據本發明的式I化合物。例如參見Remington's藥物科學， Mack出版公司，Eastern, Pa.，第17版，1985年。在制備包含本發明化合物的藥物組合物中，活性成分將通常與載 體混合，或通過載體稀釋，或包含在載體中，其可以是膠嚢、小藥 嚢、紙或其它外殼的形式。當載體被用做稀釋劑時，它可以是固態、 半固態或液態物質，作為活性成分的載體、賦形劑或介質。這樣， 組合物就可以是片劑、藥丸、粉末、錠劑、小藥嚢、扁嚢劑、酏劑、 混懸劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固態或液態介質)、包 含例如高達10%重量活性化合物的藥骨、軟和硬明膠膠嚢、栓劑、無 菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式。一些適宜載體和稀釋劑的實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、 甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸4丐、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅 酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、曱基纖 維素、羥基苯曱酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。制劑 中能額外包括潤滑劑、潤濕劑、乳化和混懸劑、防腐劑、甜味劑或 矯味劑。本發明的組合物可以經過配制以便在給予患者后能提供快 捷、持久或延緩的活性成分的釋放。組合物優選被制成單位劑量形式，每個劑型包含約0. 1到800mg 的活性成分。術語"單位劑量形式"指的是適于作為單位劑量給予 人受治者或其它動物的物理不連續單位，每個單位都包含預定量的 活性物質，其經計算能產生預期的治療效果，并與所需的藥物載體 組合。對于共同給藥來說，睡眠誘導劑的單位劑量型將包含約10到 約200mg的活性成分。以下記載的一些實施例證明了咪唑基曱基吡啶例如化合物A的 各種鹽形式和各種劑量在改變睡眠周期和覺醒狀態方面的能力。1. 材料和方法1. 1化合物在第一組試驗中，評價了化合物A 口服(p. o.)和皮下(s. c.)給予 對大鼠睡眠-覺醒狀態周期的作用。出于這個目的，我們使用了多富馬酸鹽(mf u)或富馬酸鹽(f u)的形式。在第二組試驗中，評價了 口服化合物A在邁內特(氏)基底核(NBM) 和藍斑(LC)損傷的大鼠睡眠-覺醒狀態周期中的作用。出于這個目 的，我們使用了多富馬酸鹽(mfu)的形式。1.2動物實驗1.2.1未-損傷的大鼠試驗在未麻醉不受限的雄性Wistar大鼠中進行，大鼠中備有長 期埋入電極以記錄皮層腦電圖(ECoG)。將動物關入房間，保持恒定 溫度22。C并每天人工光照12小時。開始試驗前，給動物1到3天的 時間適應記錄籠并且完全進行自由運動，即使在聯入記錄電極的時 候。ECoG記錄在給藥15分鐘后連續進行22到23小時。每個動物都 作為自己的對照。在一個試驗中，在給予蒸餾水(化合物A使用的 載體)后也得到了 ECoG記錄作為沒有給藥、或給予化合物A的對照。1. 2. 2損傷的大鼠使用雄性大鼠。它們被戊巴比妥麻醉(50 mg/kg i.p.)并置于立 體定位器中，其上中牙切點連接桿低于耳間連線5 mm(藍斑，LC)或 3. 3 mm(邁內特(氏)基底核，NBM)。損傷在60C下用射頻損傷發生 器進行10秒鐘而產生。相應的假損傷大鼠組也被形成。在損傷形成 后將動物分別放入單獨的籠中6個月。損傷形成5個月后，植入皮 層電極。將動物關入房間中，保持恒定溫度22X:并每天人工光照12 小時。開始試驗前，給動物1天的時間適應記錄籠。這些籠是高的 塑料圓筒，動物在其中可完全自由運動，即使在聯入記錄電極的時 候。ECoG記錄在給動物安裝后15分鐘或給藥15分鐘后連續進行22 小時/天。對四組動物進行研究(Al-4)，并在不同的組之間進行統計分析 (T-檢驗，p<0. 05)。Al: 5只損傷動物，在損傷后進行35天的記錄，其中在5天內 給予3 mg/kg p. o.化合物A。 5個月后埋入電極。在植入后的第22 天和23天記錄ECoG。A2:與A1相同，但用賦形劑代替化合物A。 A3:與A1相同，但用假的大鼠代替損傷大鼠。 A4:與A3相同，但用賦形劑代替化合物A。2結果2. 1未損傷大鼠3、 10和30mg/kg(mfu) p. o. , 3和1 Omg/kg (fu) p. o.，以及1、 3和10 mg/kg(mfu) s. c.確實以劑量依賴的方式在大鼠隨晝夜差異 而變化的節律中產生了顯著的變化。在3 mg/kg p. o.劑量下，化合物A在頭4個小時降低了 REM睡 眠的持續時間。正規睡眠也減少了。在這個期間，觀察到了覺醒狀 態的增加。化合物A顯著延緩了慢波睡眠(SWS)的開始。有效的清 醒在0-4和7-11小時間傾向于有所增加，并且在最后一個記錄間隔， 18. 75-23小時內顯著增加。在10 mg/kg p. o.劑量下，化合物A在頭6個小時傾向于增加清 醒的時間，在3小時內減少正失見睡眠，并且能幾小時顯著減少REM 睡眠持續時間。在給藥后7-11小時期間，化合物A仍能顯著增加清 醒時間并減少SWS的持續時間。對于同樣的時間間隔來說，REM睡眠 也傾向于增加。有效的清醒在給藥后0-4小時內有顯著增加。此外， 化合物A強有力地延緩了 REM睡眠的開始，并也傾向于延緩SWS的 開始。在30 mg/kg p. o.劑量下，化合物A強有力地延緩了 SWS和 REM睡眠的開始。此外，它增加了清醒的時間并在記錄的頭4個小時 內減少了 SWS和REM睡眠的持續時間以及在給藥后的4-7小時內減 少了 REM睡眠的持續時間。所有的作用都非常強烈；REM睡眠的減少 持續了約11個小時，覺醒狀態的增加持續了約9小時。在1 mg/kg s.c.劑量下，化合物A在頭2個小時內減少了 REM 睡眠的持續時間，并在頭4個小時內增強了覺醒狀態。在3和10 mg/kg s. c.劑量下，化合物A產生了與通過口服給藥 幾乎相同的作用。3和10 mg/kg受試p. o fu鹽形式的劑量對大鼠睡眠覺醒狀態周 期的作用和mfu形式的作用是相同的。2.2損傷大鼠損傷5個月后，與假大鼠相比，大鼠的睡眠覺醒狀態周期被完全 擾亂了 。損傷的動物出現更多的清醒并且有較少的正規睡眠。在損傷大鼠中，用化合物A進行的治療大量降低了由損傷而導致 的改變；由損傷產生的兩種效果，即覺醒狀態增加和正規睡眠減少 都部分地被化合物A預防了，這出現在整個記錄期間。3.討論未損傷動物的試驗結果說明化合物A延緩了 REM睡眠和SWS，減 少了 REM睡眠，減少了常規睡眠，并增加了覺醒狀態。在這個實驗 中，效果的有效性是很好的，因為化合物A通過s.c.和p. o.給藥產 生的作用是非常相似的。損傷大鼠的試驗結果說明化合物A能減少由神經元損傷例如同 時存在的LC+NBM損傷所產生的隨晝夜差異而變化的周期異常，并且 表明化合物A能在其進行最后給藥后的幾個月內產生矯正效果。盡管已經結合上述具體的實施方案對本發明進行了描述，但是很 明顯的是，許多改變、修飾和變化對本領域技術人員來說都將是顯 而易見的或者另外是包含在其中的。因此，本發明的上述實施方案 是用于說明而非限制的。各種改變都可以被作出而并不背離在以下 權利要求中所定義的本發明的精神和范圍。在此引用的所有專利、 專利申請、 都由此并入本文，
權利要求
1. 促進哺乳動物覺醒狀態的方法，其包含對哺乳動物內部給予有效量的具有以下結構式的化合物id="icf0001" file="A2006800303870002C1.gif" wi="49" he="27" top= "46" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是氫、低級烷基、原子序數為9到35的鹵素或任選被低級烷基單-或二取代的氨基；R2和R3彼此獨立并且是氫或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數為9到35的鹵素；以及吡啶和咪唑之間的橋，是亞甲基或亞乙基，示例為亞甲基。
2. 權利要求1的方法，其中R!是低級烷基、原子序數為9到35 的卣素，或任選被低級烷基單-或二取代的氨基，并且吡咬和咪唑之 間的橋是亞甲基。
3. 權利要求2的方法，其中l是甲基。
4. 權利要求1的方法，其中所給予的化合物是游離堿、富馬酸 氫鹽或富馬酸鹽的形式。
5. 權利要求1的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪唑 基-l-基-)甲基]吡啶，以游離堿或生理上可接受的酸加成鹽的形式 給予。
6. 權利要求5的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪唑 基-l-基)甲基]吡啶，以游離堿、富馬酸氫鹽或富馬酸鹽的形式給予。
7. 權利要求5的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-曱基咪唑 基-l-基)曱基]吡啶富馬酸鹽。
8. 權利要求l的方法，其中哺乳動物是人。
9.權利要求l的方法，其中所給予的化合物具有以下結構:其中R,是甲基。
10. 權利要求9的方法，其中所給予的化合物是游離堿或生理上 可接受的酸加成鹽的形式。
11. 權利要求9的方法，其中所給予的化合物是游離堿、富馬酸氫鹽或富馬酸鹽的形式。
12. 權利要求l的方法，其中化合物經口服、吸入、局部、經粘 膜、胃腸外、靜脈內或眼內給予。
13. 權利要求1的方法，其中化合物以至少一種以下的方式給予 速釋形式、控釋形式和緩釋形式。
14. 權利要求l的方法，其中有效量為約0. 1到約1600 mg/kg/天。
15. 權利要求14的方法，其中有效量為約1到約800 mg/kg/天。
16. 權利要求15的方法，其中有效量為約10到約200 mg/kg/天。
17. 治療或預防哺乳動物睡眠異常的方法，其包含對哺乳動物 內部給予有效量的具有以下結構的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,是氫、低級烷基、原子序數為9到35的鹵素，或任選被低級 烷基單-或二取代的氨基；l和R3彼此獨立并且是氫或低級烷基；R,是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數為9到35的卣素；以及吡啶和咪唑之間的橋，是亞甲基或亞乙基，示例為亞甲基。
18. 權利要求17的方法，其中Id是低級烷基、原子序數為9到 35的g素，或任選被低級烷基單-或二取代的氨基，并且吡啶和咪唑 之間的橋是亞甲基。
19. 權利要求18的方法，其中R!是甲基。
20. 權利要求17的方法，其中所給予的化合物是游離堿、富馬 酸氫鹽或富馬酸鹽的形式。
21. 權利要求17的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪唑基-l-基-)曱基]吡啶，以游離堿或生理上可接受的酸加成鹽的形 式給予。
22. 權利要求21的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪 唑基-l-基)甲基]吡啶，以游離堿、富馬酸氫鹽或富馬酸鹽的形式給 予。
23. 權利要求21的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪唑基-l-基)甲基]吡啶富馬酸鹽。
24. 權利要求17的方法，其中哺乳動物是人。
25. 權利要求24的方法，其中睡眠障礙是至少一種以下疾病 伴隨昏睡病的過度睡眠(ES)、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸減弱綜合 征(0SAHS)、噴氣機綜合征或作為噴氣機綜合征后果的覺醒狀態疾 病、神經系統疾病、睡眠過度、REM行為病癥、額部夜間張力障礙、 多動腿綜合征、覺醒狀態、深眠狀態、夜間癲癇發作、夜間運動失 調、與睡眠相關的診斷困難、與神經障礙有關的睡眠性呼吸暫停、 輪班工作者的睡眠障礙(SWSD)、克-列二氏綜合征、失明受治者中 的睡眠/清醒病癥、帕金森(氏)綜合征、殘留的鎮靜作用、疲勞、困 倦、由麻醉導致的精力缺乏，以及由神經損傷、異常情況、損傷或 手術產生的睡眠障礙。
26. 權利要求24的方法，其中睡眠障礙伴隨在至少一種下述神 經系統疾病中，其選自帕金森氏病、阿耳茨海默病、多發性硬化和創傷后精神緊張性障礙。
27. 權利要求24的方法，其中睡眠障礙伴隨在至少一種下述精 神疾病中，其選自抑郁癥、躁狂癥、季節性情感障礙、雙相性精 神障礙和精神分裂癥。
28. 權利要求17的方法，其中化合物經口服、吸入、局部、經 粘膜、胃腸外、靜脈內或眼內給予。
29. 權利要求17的方法，其中化合物以至少一種以下的方式給 予速釋形式、控釋形式和緩釋形式。
30. 權利要求17的方法，其中有效量為約0. 1到約1600 mg/kg/天。
31. 權利要求30的方法，其中有效量為約1到約800 mg/kg/天。
32. 權利要求31的方法，其中有效量為約10到約200 mg/kg/天。
33. 權利要求17的方法，其中所給予的化合物具有以下結構其中R:是甲基。
34. 權利要求33的方法，其中所給予的化合物是游離堿或生理 上可接受的酸加成鹽的形式。
35. 權利要求33的方法，其中所給予的化合物是游離堿、富馬 酸氫鹽或富馬酸鹽的形式。
36. 權利要求33的方法，其中化合物經口服、吸入、局部、經 粘膜、胃腸外、靜脈內或眼內給予。
37. 權利要求33的方法，其中化合物以至少一種以下的方式給 予速釋形式、控釋形式和緩釋形式。
38. 權利要求33的方法，其中有效量為約0. 1到約1600 mg/kg/天。
39. 權利要求38的方法，其中有效量為約1到約800 mg/kg/天。
40. 權利要求39的方法，其中有效量為約10到約200 mg/kg/天。
41. 權利要求33的方法，其中哺乳動物是人。
42. 權利要求41的方法，其中睡眠障礙是至少一種以下疾病 伴隨昏睡癥的過度睡眠(ES)、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸減弱綜合 征(OSAHS)、噴氣機綜合征或作為噴氣機綜合征后果的覺醒狀態疾 病、神經系統疾病、睡眠過度、REM行為病癥、額部夜間張力障礙、 多動腿綜合征、覺醒狀態、深眠狀態、夜間癲癇發作、夜間運動失 調、與睡眠相關的診斷困難、與神經障礙有關的睡眠性呼吸暫停、 輪班工作者的睡眠障礙(SWSD)、克-列二氏綜合征、失明受治者中 的睡眠/清醒病癥、帕金森(氏)綜合征、殘留的鎮靜作用、疲勞、困 倦、由麻醉導致的精力缺乏，以及由神經損傷、異常情況、損傷或 手術產生的睡眠障礙。
43. 權利要求41的方法，其中睡眠障礙伴隨在至少一種下述神 經系統疾病中，其選自帕金森氏病、阿耳茨海默病、多發性硬化 和創傷后精神緊張性障礙。
44. 權利要求41的方法，其中睡眠障礙伴隨在至少一種下述精 神疾病中，其選自抑郁癥、躁狂癥、季節性情感障礙、雙相性精 神障礙和精神分裂癥。
45. 調節哺乳動物清醒和睡眠的量和/或時間的方法，其包含共 同給予有效量的至少一種以下化合物和有效量的睡眠誘導劑具有以下結構的化合物:<formula>formula see original document page 6</formula>其中l是氫、低級烷基、原子序數為9到35的囟素或任選被低級烷 基單-或二取代的氨基；l和R3彼此獨立并且是氫或低級烷基；R^是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數為9到35的 卣素；以及吡啶和咪唑之間的橋，是亞曱基或亞乙基，示例為亞甲基； 具有以下結構的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是曱基； 具有以下結構的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是氫、低級烷基、原子序數為9到35的鹵素，或任選被低級 烷基單-或二取代的氨基；R2和113彼此獨立并且是氫或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數為9到35的 卣素；以及吡啶和咪唑之間的橋，是亞甲基或亞乙基，示例為亞甲基；以及 具有以下結構的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是曱基。
46. 權利要求45的方法，其中睡眠誘導劑是褪黑激素激動劑。
47. 權利要求46的方法，其中褪黑激素激動劑是MA-1。
全文摘要
本發明涉及特定的咪唑基烷基-吡啶作為覺醒狀態化合物的用途。
文檔編號A61K31/44GK101242836SQ200680030387
公開日2008年8月13日 申請日期2006年7月26日 優先權日2005年7月29日
發明者C·N·拉維丹, M·H·珀里米洛珀羅斯 申請人:Vanda制藥公司