用作5-羥色胺抑制劑和5-HT1A激動劑和拮抗劑的三環化合物的制作方法

文檔序號：1116521閱讀：466來源：國知局

專利名稱：用作5-羥色胺抑制劑和5-HT1A激動劑和拮抗劑的三環化合物的制作方法
用作5-羥色胺抑制劑和5-HT^激動劑和拮抗劑的三環化合物發明領域本發明涉及新的3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基-l，2，3，4-四氫化恭時生物且特別涉及它們作為5-羥色胺重攝取抑制劑和作為5-HT^受體激動劑和拮抗劑的的用途，并且涉及它們特別用于治療和/或預防抑郁癥和與5-羥色胺重攝取和5-HT^受體相關或受其影響的病癥的用途。發明背景重癥抑郁性障礙影響著4Ht界估計3.4億人。抑郁癥是最常被診斷的精神病學障礙，根據世界衛生組織，它是第四大公共健康問題。如果不進行治療，抑郁癥的影響可以破壞、使人們喪失進行日常活動的能量或動力，并且在一些情況下可導致自殺。該障礙的癥狀包括悲傷感或空虛感、對幾乎所有活動都沒有興趣或快樂、無價值感或不適當的犯罪感。除了抑郁癥的個人損失外，由于早產兒死亡、生產力喪失和曠工，僅在美國該障礙還導致了超過400億美元的年損失。選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)在治療抑郁癥和有關疾病中已經取得了重大成功，自從20世紀80年代以來其已經成為開得最多的處方藥之一。最眾所周知的一些SSRIs是氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明和西酞普蘭。盡管與三環抗抑郁藥(TCA)相比它們具有有利的副作用性質，但是它們具有其特有的由非選擇性刺激5-羥色胺能位點所引起的一組副作用。它們起效緩慢，經常花費數周來產生其完全的治療作用。此外，它們對不足三分之二的患者有效。SSRIs通過阻斷神經元對5-羥色胺的重4聶取而起作用，這可趨于增加突觸間隙中5-羥色胺的濃度，并由此增加突觸后5-羥色胺受體的激活。雖然單劑量的SSRI可以抑制神經元的5-羥色胺轉運蛋白并因此可期望增加突觸的5-羥色胺，但是臨床改善僅在長期治療后才可獲得。已經表明，SSRIs 的抗抑郁作用起效緩慢是由5-羥色胺能細胞體鄰近處的5-羥色胺水平增加所引起的。i^為該過量的5-羥色胺可激活體樹自身受體，即5-HT,a受體，其降低細胞發放活性(firing activity),從而使主要前腦區域中5-羥色胺的釋放降低。這種負反饋限制了可由抗抑郁藥急劇引起的突觸5-幾色胺的增加。體樹自身受體隨時間的延長而變得脫敏，使SSRIs的全部作用被表達在前腦中。發現這段時間相應于抗抑郁活性開始的潛伏期[Perez, V.等，77^ 丄fl"c"， 1997,349:1594-1597。與SSRIs相反，在SSRI作用的潛伏期中5-HT^激動劑或部分激動劑可直接作用于突觸后5-羥色胺受體而增加5-羥色胺能神經傳遞。因此，5-HT1A 部分激動劑丁螺環酮和吉P底隆[Feiger， A.， Psyc/^/^ffr/w"co/. 5w//.， 1996， 32(4), 659-665, Wilcox, C,戶砂c/iop/iar附aco/. fiw//， 1996，32(93)，335-342以及5-HTiA激動劑氟辛克生[Grof， P" /"&尸"^V "fl/ C7/w/cfl/ 尸^cA印/^/7m^o/^v, 1993， 8(3), 167-172已經在治療抑郁癥的臨床試驗中顯示出了有效性。此外，認為這類活性劑可以刺激體樹自身受體，由此可加速其脫敏并減短SSRI的潛伏期。預計具有雙重抗抑郁作用機制的活性劑具有更大的有效性并由此降低對治療有抗性的患者的數目。的確，對標準 SSRI療法而言丁螺環酮的增加已經表明在起初對標準抗抑郁療法沒有響應的患者中可產生顯著的臨床改善[Dimitriou， E., /. C7/rt/cfl/ 戶5^c/^/ /^r附ff"/， 1998,18(6)， 465-469。對具有雙重抗抑郁作用機制的單一活性劑的需求仍未得到滿足，即該活性劑不僅抑制或阻斷5-羥色胺的重才聶取(并由此增加突觸中5-羥色胺的水平)，而且還拮抗5-HT^受體(并由此減少潛伏期)的活性劑。本發明涉及這些以及其它重要的目的。發明概述本發明涉及3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基-l，2，3，4-四氬化萘衍生物，并且特別涉及它們用于治療和/或預防與5-HT相關的障礙中的方法，諸如抑郁癥(包括，但不限于嚴重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐性障礙；創傷后應激障礙；月經前焦慮障礙(也稱作月經前期綜合征)；注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經失調；社交焦慮障礙；一般焦慮癥；肥胖；進食障礙，諸如神經性厭食癥和神經性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經變性障礙導致的認知缺陷，如阿爾茨海默病和相關疾病。優選的化合物具有結合 5-HT^受體的能力，作為對5-HT^受體的激動劑、部分激動劑或拮抗劑起作用并且作為5-羥色胺重攝取抑制劑起作用。本發明在一個方面中提供了式(I)的3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基 -1，2，3，4-四氫化萘矛汴生物<formula>formula see original document page 29</formula>(!)其立體異構體或藥學上可接受的鹽；R3為氫、羥基、閨素、-(d-C3)-烷基、-0-(<:1-<:3)-烷基、-((:3-(:6)-環烷基、-so2R2。或-cor20，其中-(c廣C3)-烷基、-0-(<:1-<:3)-烷基或-((:3-(:6)-環烷基任選為支鏈的；R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈畫(QrC6)-鏈烯基、鹵素、-cor"、 -or"、 -sr"、 -s02nr"r15、 -n02、-(:(^11141115或-(<:3-(:6)-環烷基，其中烷基、鏈烯基或環烷基中的一個或兩個碳原子任選被氮、氧或硫原子替換；R6為氫、直鏈或支鏈-(OC6)-烷基或直鏈或支鏈-(CH2)m-B，其中 -(C廣C6)-烷基或-(CH2)m-B鏈的1 - 3個碳原子可以任選被氮或氧原子替換,條件是R6帶有至少兩個依次與式(I)的氮直接連接的碳原子(-(CrC2)-)，其中B為(C3-Cs)-環烷基、飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環或與飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環稠合的苯基，其中環烷基、苯基或碳環任選被每個環1-2個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自卣素、氰基、-(d-C6)畫坑基、-(C2-C6)-鏈蜂基、誦(C2畫C6)國塊基、畫(C3-C7)-碳環、-(C^-C^-烷氧基、-OCF3、 —(C6-d。)-芳基和-(C2-C9)-雜環；此外，其中環烷基、苯基或碳環上的1或2個環原子可以任選被氮、氧或硫原子替換，并且m為 0-7的數jR7選自直鏈或支鏈-(d-C6)-亞烷基-、直鏈或支鏈-(QrC6)-亞烯基-或-(CH2)p-(C3-C6)-環烷基-(CH2)q-,它們各自任選被鹵素或羥基取代，其中 -(C3-C6)-環烷基中的至少一個環原子任選被氮、硫或氧替換，并且亞烷基、亞烯基或環烷基中至少2個環原子為碳原子，且p和q各自獨立為0、 1 或2;q選自-(d-c3)-亞烷基-、-0-(<:1-<:2)-亞烷基-、-(<:2-<:3)-亞烯基-或-0-(C2)-亞晞基-，其中亞烷基或亞烯基任選被-(d-C3)-烷基或卣素取代，并且其中就-0-(d-C2)-亞烷基-或-0-(C2-C3)-亞烯基-而言，o直接與苯環連接；<formula>formula see original document page 31</formula>R8、 R9、 R"和Ru各自獨立為氫、M、甲酰M、烷氧羰基、三氟曱基、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(C2-C6)-鏈烯基、鹵素、 -OCF3、烷酰基氧基、烷酰^J^、烷磺酰基、烷磺酰^J^、苯基、-NR16R17-、 COR16、 -OR16、 -SR16、 -OR16il-N02; W、 X和Y各自獨立為-CR^R『、 -O畫、-NRw或-S-;X和Y各自獨立為-CR^Rw-、 -O-、 -NR!s-或-S-;Zi為碳或氮，Z2為碳且Z3為碳、氮、氧或硫；其中Z!和Z3中至少一個不為碳，其中雙鍵任選存在于^與Z2之間，其中Ai通過Z!、 Z2或Z3與R7連接，但當Z3為氧時除外；并且其中當R7還與Z3連接時，Z3為氮； R,2和Ru各自獨立為氫或直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基，其中Ru和R13可以連接在Z^ Z2或Z3中任意一個上，且此外，當Z3為氧時，Rkj任逸存在于A或Z2上；R14、 R15、 R16、 R17、 Rw和R,9各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈(QrC6)-鏈烯基；R加為氫、直鏈或支鏈 (Q-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基；且虛線表示任選的雙鍵。在優選的實施方案中，在式(I)的化合物中，其中A為A2, Y為-NH-或-O-。或者，在優選的實施方案中，在式(I)的化合物中，其中A為A" R7連接在Z，上，Z3為-N-， Ru為氫或-CH3，且雙鍵存在于Z,與Z2之間。在額外優選的實施方案中，其中A為A!， Z,為碳，Z3為-0-, Ru不存在，且雙鍵存在于Z,與Z2之間。此外，優選權利要求l的式(I)的化合物，其中X為-O-。另外優選式(I)的化合物，其中R6選自-(CH2)m-B， m為0或l，且B為QrC6-環烷基、直鏈C2-CV烷基或支鏈 C3-(V烷基；-(CH2)m-B， m為0或l，且B為芳族(Cs-C7)-碳環，其中1-2個環原子可以任選被氧替換；和-(CH2)m-B， m為2、 3或4，且B為與飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環稠合的苯基，其中苯基或碳環任選被1-2個面原子取代；此外，其中 (Cs-C7)-碳環中的1 - 2個環原子可以任選被氮或氧原子替換。在式(I)優選的化合物中，A為或者，在優選的實施方案中，A為:Rio此外，優選式(I)的化合物，其中A為:<formula>formula see original document page 32</formula>或<formula>formula see original document page 33</formula>其中Ru為直鏈-(C廣C6)-烷基，優選甲基或乙基。另外優選式(I)的化合物，其中A為<formula>formula see original document page 34</formula>
在式(I)化合物的優選實施方案中，R5、 R8、 R9、 Rn)和Ru中至少一個為氟。在特別的實施方案中，R8、 R9和Ru為氬且Rn)為氟。此外，R3優選為-CBb或氫，且在特別的實施方案中，更優選-CH3。 Q優選為國CH2畫、(CH2)2-、 -0(CH2)2-、 -0(CH2)2-、 CHfCH2隱或 -OCH2=CH2-。優選在式(I)的化合物中，R4或Rs為-0-CH2或-N02。在額外的實施方案中，Rt優選為氫。其它實施方案包括R5優選為-OR"、鹵素或氫并且特別是Rs為-OCH3。R7優選為直鏈-(CVC4)-亞烷基或-(CH2)p-(QrC6)-環烷基-(CH2)q-。在額外優選的實施方案中，R7為
<formula>formula see original document page 34</formula>或另外優選式(I)的化合物，其中R^為腈基。在某些優選的實施方案中，本發明提供了式(Ia)的化合物或其前體藥物、立體異構體或藥學上可接受的鹽(la)其中R;j、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R^和Rn如上述所定義。在其它優選的實施方案中，本發明涉及式(Ib)的化合物或其前體藥物，立體異構體或藥學上可接受的鹽(lb)其中R" R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R^和如上述所定義。在額外的實施方案中，化合物為式(Ic)或其前體藥物、立體異構體或藥學上可接受的鹽其中R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Ru和Ru如上述所定義。特別的實施方案包括下列中的至少一種R3、 R4、 R8、 R9和Rn為氫；R5為-OCH3 或氟；R6為-(CH2)m-B，其中-B為-(C3-Cs)-環烷基(特別是其中m為l且B為C4-環烷基環，即環丁基環)；R7為-(CH2)p-(C3-C6)-環烷基-(CH2)q-(特別是其中p為O和q為l或p為l且q為O，且環烷基為-Cr環烷基-，即-環丁基-);Rn)為卣素，優選氟；且Ru為-(d-C6)-烷基，優選甲基或乙基。本發明在另一個實施方案中涉及式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或其前體藥物、立體異構體或藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體。在一個實施方案中，式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或這些化合物的藥學上可接受的鹽用作5-羥色胺再攝取抑制劑。在另一個實施方案中，式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或這些化合物的藥學上可接受的鹽用作5-HT1A受體激動劑和/或拮抗劑。本發明還提供了治療和/或預防懷疑患有與5-羥色胺相關的障礙的患者的與5-羥色胺相關的障礙的方法，包括對該患者施用治療有效量的式(I) 或式(Ia)或式(Ib)的化合物的步驟。本發明在另一個實施方案中提供了治療和/或預防如下疾病的方法抑郁癥(包括，但不限于嚴重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐性障礙；創傷后應激障礙；月經前焦慮障礙(也稱作月經前期綜合征)；注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經失調；社交焦慮障礙；一般焦慮癥；肥胖；進食障礙諸如神經性厭食癥和神經性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經變性障礙如阿爾茨海默病和相關疾病導致的認知缺陷。本發明在另一個實施方案中涉及在需要其的患者中抑制5-羥色胺再攝取的方法，包括對該患者施用治療有效量的式(I)或式(Ia)或式(Ib)的化合物的步驟。本發明還涉及對需要的患者激動和/或拮抗5-H1^a受體的方法，包括對該患者施用治療有效量的式(I)或式(Ia)或式(Ib)的化合物的步驟。本發明進一步涉及制備本發明式(I)的化合物的方法，其中該方法包括 (a)硝化式(II)的化合物(b)還原該化合物而得到式(III)的化合物:則' 和(c)用式(IV)的醛使式(III)的化合物進行還原氨基化:<formula>formula see original document page 38</formula>(IV)其中R2為R7相應的醛，該反應條件足以產生下式的化合物<formula>formula see original document page 38</formula>(v)其中使所述式(V)的化合物任選在有堿存在下進行烷基化，其反應條件足以有效產生式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 38</formula>(VI)合物<formula>formula see original document page 39</formula>(VII)還包括制備本發明式(I)的化合物的方法，其中該方法包括: (a)在足以進行還原氨基化的條件下合并式(III)的化合物卿與式(VIII)的化合物<formula>formula see original document page 39</formula>(雨)其中R2為R7相應的胺；(b)在還原M化條件下合并(a)的產物與式R6CHO的化合物，而得到式(IX)的化合物優選的方法進一步包括在步驟(b)前在足以產生式(IIa)的化合物的條件下用烷基囟使式(II)的化合物烷基化的步驟<formula>formula see original document page 40</formula>其中R3為-(d-C3)-烷基。本發明進一步提供了制備式(XII)的化合物的方法:<formula>formula see original document page 40</formula>其中該方法包括(a)使式(X)的化合物<formula>formula see original document page 40</formula>在足以產生式(XI)的化合物的條件下進行重排反應:(b) 分離式(xi)的化合物，(c) 使式(xi)的化合物脫保護而產生式(xn)的化合物:R4 Y 、OH 卿本發明進一步包括一種方法，其中使式(XII)的化合物在足以產生式 paia)的化合物的條件下進行炔丙基化反應(XIIa)使式(XIIa)的化合物在足以產生式(XIII)的化合物的條件下進行環化反應:優選R3為氫或-(d-C3)烷基。就R3為烷基而言，例如通過在足以用R3取代H的條件下與烷基卣反應使化合物烷基化。本領域中公知的其它方法可以用于取代額外的R3基團。另外，本發明提供了制備式(I)的化合物的方法，其中該方法包括(a)硝化式(XIII)的化合物<formula>formula see original document page 42</formula>，(xin)，(b)還原該化合物而得到式(XIV)的化合物:<formula>formula see original document page 42</formula>(xrv)，和(c)用式(IV)的醛使式(XIV)的化合物進行還原氨基化:，12<formula>formula see original document page 42</formula>(TV)其中議2為R7相應的醛，該反應條件足以產生式(XV)的化合物:<formula>formula see original document page 43</formula>(XV)其中使所述式(XV)的化合物任選在有堿存在下進行烷基化，其反應條件足以有效產生式(XVI)的化合物(XVI)<formula>formula see original document page 43</formula>其中Rg為-(d-C3)-烷基；或任選通過與式R6CHO的化合物反應進行還原氨基化而產生式(XVII)的化合物(xvu)<formula>formula see original document page 43</formula>其中R6如權利要求1中所定義。本發明進一步提供了制備式(I)的化合物的方法，其中該方法包括: (a)在還原氨基化的條件下合并式(XIV)的化合物<formula>formula see original document page 44</formula>與式(VIII)的化合物:<formula>formula see original document page 44</formula>(XIV)<formula>formula see original document page 44</formula>(vin)(b)在還原M化條件下合并(a)的產物與式R6CHO的化合物，而得到式(XVI)的化合物<formula>formula see original document page 44</formula>(XVI).本發明進一步提供了制備式(IIb)的化合物的方法<formula>formula see original document page 44</formula>包括:(a)保護式(XVII)的甲酸:其中R,為-Br、 -(:1或-08€^^3;該步驟在足以產生式(XVIII)的化合物的條件下通過烷基化進行0』,r, T 、0咖(b)用甲基替換R！而產生式(XIX)的化合物(xdo(c)卣化式(XIX)的化合物并且在足以產生式(XX)的化合物的條件下力口熱(XX)(d)在足以產生式(XXI)的條件下使式(XX)的化合物脫保護:<formula>formula see original document page 46</formula>和(e)在足以產生式(XXII)的化合物的條件下炔丙基化:<formula>formula see original document page 46</formula>(f)在足以產生式(IIb)的化合物的條件下使式(XXII)的化合物進行環化反應<formula>formula see original document page 46</formula>優選R3為氫或-(CVC3)烷基。就R3為烷基而言，例如通過在足以用 R3取代H的條件下與烷基卣反應使化合物烷基化。本領域中公知的其它方法可以用于取代額外的R3基團。制備式(XXIII)的化合物的方法<formula>formula see original document page 47</formula>包括:(a)在足以產生式(XXVI)化合物的條件下使式(XXIV)的化合物:<formula>formula see original document page 47</formula>與式(XXV)化合物反應<formula>formula see original document page 47</formula>(b)還原式(XXVI)的化合物而產生式(XXVII)的飽和甲酯:<formula>formula see original document page 47</formula>(c)在足以提供式(XXVIII)的甲酸的條件下水解所述的酯:<formula>formula see original document page 48</formula>(d)在足以提供式(XXIX)的化合物的條件下通過在有路易絲酸存在下加熱環化所述的甲酸OH本發明進一步提供了一種方法，該方法進一步包括 (a)使式(XXIX)的化合物在足以產生式(XXX)的化合物的條件下進行重排反應<formula>formula see original document page 48</formula>(b) 分離式(XXX)的化合物；(c) 使式(XXX)的化合物脫保護而產生式(XXXI)的化合物:(XXXI).<formula>formula see original document page 49</formula>式XXXI的化合物可以通過本領域技術人員公知的方法如式I中所定義任選被R3取代。應理解本領域技術人員可以改進這些優選方法。示例性實施方案的詳細描述 (a)定義本文所用的術語"(d-C6)-烷基"意指具有1 - 6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。代表性的(CVC"-烷基包括，但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基和新己基。在一個實施方案中，(d-C6)-烷基被下列基團中的一個或多個取代鹵素、N3、 -N02、 -CN、 -OR，、 -SR'、 -S02R，、 -S02N(R,)2、 -N(R')2、 -COR'、 C02R'、 -NR'C02R'、 -NR'COR'、 NR'CONR，或-CON(R')2，其中R'各自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基。本文所用的術語"(C2-C6)-鏈烯基"意指具有2-6個碳原子并且具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。在一個實施方案中，(C2-C6)-鏈烯基具有一個或兩個雙鍵。(QrC6)-鏈烯基部分可以以E或Z構象存在，并且本發明的化合物包括兩種構象。在一個實施方案中，(CVC6)-鏈烯基被下列基團中的一個或多個取代卣素、-N3、 -N02、 -CN、 -OR'、 -SR'、 -S02R'、 -S02N(R，)2、 N(R')2、畫COR'、 -C02R'、 NR'C02R'、 NR，COR，、 -NR,CONR, 或-CON(R')2,其中R'各自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基。本文所用的術語"(CVC6)-炔基"意指具有2-6個碳原子并且具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴。在一個實施方案中，(CVC6)-炔基被下列基團中的一個或多個取代卣素、-N3、 -N02、 -CN、 -OR'、 -SR'、 -S02R'、 -S02N(R')2、 -N(R')2、 -COR'、 -C02R'、 -NR'C02R，、 NR，COR，、 -NR，CONR, 或-CON(R')2，其中R'各自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基。本文所用的術語"施用(administer)"，"施用(administering)"或'，施用(administration)"意指對動物直接施用化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或組合物，或對該動物施用所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的前體藥物衍生物或類似物，它們可以在動物體內形成等量的活性化合物。本文所用的術語"動物包括，但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬、猴子、黑猩猩、狒狒或獼猴。在一個實施方案中，所述的動物為哺乳動物。在另一個實施方案中，所述的動物為人。本文所用的術語"芳基"意指包含1-3個稠合或連接的芳族環的芳族種類。在一個實施方案中芳基被下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-囟素、-V-N3、 -V-N02、 -V-CN、畫V陽OR'、 -V-SR'、 -V-S02R'、 -V-S02N(R')2、國V畫N(R')2 、 -V-COR' 、 VC02R' 、 -V-NRCOzR'、畫V畫NR'COR，、 -V-NR'CONR'或-V-CON(R')2,其中R，各自獨立為氫或未被取代的(C廣C6)畫烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(d-C6)-烷基。本文所用的術語"有效用于的條件"意指對合成有機化學領域普通技術人員而言顯而易見的合成反應條件。本文所用的術語"環狀基團"包括環烷基和雜環基。環狀基團的任意合適的環位置可以與確定的化學結構共價連接。在一個實施方案中，環狀基團凈皮下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-卣素、-V-N3、 -V-N02、 -V-CN、 -V-OR' 、 - VSR'、畫V-S02R，、 - VS02N(R')2 、 - V-N(R')2 、畫V畫COR' 、 - VC02R，、 -V-NR,C02R'、 -V-NR，COR'、 V-NR'CONR'或-V-CON(R')2，其中R，各自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(C廣C6)-烷基。本文所用的術語"環烷基"意指3-7元飽和或部分不飽和碳環。環烷基的任意合適的環位置可以與確定的化學結構共價連接。示例性的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。在一個實施方案中，環烷基被下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-鹵素、-V-N3、 -V-N02、畫V-CN、畫V-OR'、畫V-SR'、 -V-S02R'、 V-S02N(R')2、 -V-N(R')2、畫V-COR'、 -V-C02R'、 -V-NR'C02R'、 -V畫NR'COR'、 -V-NR'CONRdCON(R，)2，其中R'各自獨立為氫或未被取代的(CrC6)-烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(d-C6)-烷基。本文所用的術語"有效量"意指在對動物施用時，有效預防，至少部分改善或治愈動物所患或懷疑患有的疾病的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的用量。本文所用的術語"載體"應包括載體、賦形劑和稀釋劑。本文所用的術語"前體藥物"意指通過代謝方式(例如通過水解)在體內可轉化成式(I)、 (Ia)或(Ib)的化合物的化合物。本文所用的術語"囟素"意指氟、氯、溴和碘。本文所用的術語"雜環基"意指3-7元飽和、部分飽和或不飽和環烷基，其中環碳原子中的1-4個獨立地被N、 O或S原子替換。雜環基的任意合適的環位置可以與確定的化學結構共價連接。示例性的雜環基包括，但不限于氮雜庚環基、氮雜環丁烷基、氮丙咬基、呋喃基、呋咱基、高哌溱基、咪唑烷基、咪哇啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑烷基、喁哇基、嗝唑烷基、嘧咬基、菲咬基、菲咯啉基、哌溱基、哌 t基、吡喃基、吡噪基、吡唑烷基、p比哇啉基、吡唑基、p達嚷基、吡咬并悉唑基、p比咬并咪峻基、吡啶并噻唑基、吡咬基、嘧t基、他咯烷基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、瘞溱基、痿二哇基、瘞吩基、噻吩并噻唑基、瘞吩并噴、哇基、噻吩并咪唑基、硫代嗎啉基、^e充基、三嗪基和三唑基。在一個實施方案中，雜環基被下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-面素、_V-N3、 -V-N02、畫V畫CN、誦V-OR，、畫V畫SR'、 -V-S02R'、 VS02N(R')2、 V-N(R')2 、 -V-COR' 、 -V-C02R，、 -V-NirCC^R' 、 -V陽NR'COR'、 -V-NR，CONR'或-V-CON(R，)2，其中R，各自獨立為氫或未被取代的(C廣C6)-烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(Q-C6)-烷基。本文所用的術語，，分離的和純化的"意指從反應混合物或天然來源的其它成分中分離的成分。在某些實施方案中，分離物包含占該分離物重量至少約50%，至少約55%，至少約60%，至少約65%，至少約70%，至少約75%，至少約80%，至少約85%，至少約卯％，至少約95%或至少約98%的所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。本文所用的術語"藥學上可接受的鹽"意指本發明化合物的酸和堿性氮原子的鹽。示例性的鹽包括，但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、鹽酸鹽、溴化物、氫溴酸鹽、》典化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式礴酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氬鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaroimte)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲笨璜酸鹽、樟腦磺酸鹽、恭璜酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果酸鹽、鄰苯二甲酸鹽和樸酸鹽。本文所用的術語"藥學上可接受的鹽"還意指具有酸性官能基，諸如羧酸官能基和堿的本發明化合物的鹽。示例性的堿包括，但不限于堿金屬氫氧化物，包括鈉、鉀和鋰；堿土金屬氫氧化物，諸如鈣和鎂；其它金屬氫氧化物，諸如鋁和鋅；氨，有機胺類，諸如未被取代的或羥基-取代的一、二或三烷基胺類，二環己基胺；三丁胺、吡啶、N-甲基,N-乙胺、二乙胺；三乙胺；一、雙或三-(2-OH-(d-C6)-烷基胺)，諸如N，N-二曱基-N-(2-羥乙基) 胺或三-(2-羥乙基)胺；N-曱基-D-葡糖胺；嗎啉；硫代嗎啉；哌啶；吡咯烷；和氨基酸，諸如精氨酸、賴氨酸等。本文所用的術語"藥學上可接受的鹽" 還包括本發明化合物的水合物。本文所用的術語"苯基"意指取代或未被取代的苯基。在一個實施方案中，苯基被下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-鹵素、-V-N3、 -V-N02、 -V畫CN、 V畫OR，、 -V畫SR'、 VS02R'、 V-S02N(R)2、 -VN(R，)2、 V-COR，、 V-C02R'、 -V-NR'C02R'、 -V-NR'COR'、 V-NR'CONR'或-V-CON(R，)2, 其中R'各自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(d-C6)-烷基。本文所用的術語"基本上不含其相應的相反對映體"意指該化合物包含不超過約10%重量的其相應的相反對映體。在其它實施方案中，基本上不含其相應的相反對映體的化合物包含不超過約5%,不超過約1%，不超過約0.5%或不超過約0.1%重量的其相應的相反對映體。基本上不含其相應的相反對映體的對映體包括已經分離并且純化或已經制備的基本上不含其相應的相反對映體的化合物。本文所用的術語"互變體"意指由分子的一個原子的質子位移至另一個原子的現象產生的化合物。參見Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures,第4版，John Wiley & Sons，69-74頁(1992)。(b)本發明化合物和藥學上可接受的鹽本發明在一個實施方案中涉及式(I)的化合物a)或其前體藥物，立體異構體或藥學上可接受的鹽，其中R3為氫、羥基、鹵素、-(d-C3)-烷基、畫0畫(d-C3)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、-SO2R20或-COR20，其中-(d-C3)-烷基、-O^d-C^^^S^^CVQ)-環烷基任選為支鏈的；R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈 -(C2-C6)畫鏈烯基、鹵素、-COR"、畫OR"、 -SR"、 -S02NR"R15、 -N02、-(:0 11141115或-(<:3-<:6)-環烷基，其任選包含氮、氧或硫原子；R6為氬、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈-(CH2)m-B, -(CrC6)-烷基或-(CH2)m-B可以任選被至少一個氮或氧原子取代，條件是r6至少帶有兩個依次與式(I)的氮直接連接的碳原子；其中B為(C3-Cs)-環烷基、飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環或與飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環稠合的苯基，其中環烷基、苯基或碳環任選被每個環l-2個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自鹵素、氰基、-(c廣C6)-烷基、-(<:2-(:6)-鏈烯基、 -(C2-C6)-炔基、-(<:3-(:7)-碳環、-(<:1-<:6)-烷氧基、-ocf3、 -(cvd())-芳基和-(C2-C9)-雜環；此外，其中環烷基、苯基或碳環上的1或2個環原子可以任選被氮、氧或硫原子替換，并且m為0-7的數值；R7選自直鏈或支鏈-(d-C6)-亞烷基-、直鏈或支鏈-(CVC6)-亞烯基-或 -(CH2)p-(C3-C6)-環烷基-(CH2V，它們各自任選被卣素或羥基取代，其中環烷基中的一個或兩個環原子可以任選被氮、硫或氧替換，并且p和q各自獨立為0、 1或2;q選自-(c廣C3)-亞烷基-、-0-(<:1-(:2)-亞烷基-、-((:2-<:3)-亞烯基-或 -0-((:2)-亞烯基-，其中亞烷基或亞烯基任選被-(d-C3)-烷基或卣素取代，并且其中就-0-(c廣C2)-亞烷基-或-0-(QrC3)-亞烯基-而言，o直接與苯環連接；<formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>(A2)R8、 R9、 R,。和Ru各自獨立為氫、氰基、甲酰氨基、烷氧羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(CVC6)-鏈烯基、卣素、 -OCF3、烷酰氧基、烷酰氨基、烷磺酰基、烷磺酰氨基、苯基、-NR16R17-、 -COR16、 -OR16、 -SR16、 -01116或誦]^02; W、 X和Y各自獨立為-CR^Rw-、 -O-、-順s-或-S-;X和Y各自獨立為-CRwR『、-O-、 -NRw或-S-;Zi為碳或氮，Z2為碳且Z3為碳、氮、氧或硫；其中Z,和Z3中至少一個不為碳，其中雙鍵任選存在于Z!與Z2之間，其中A!通過Z!、 Z2或Z3 與R7連接，但當Z3為氧時除外；并且其中當R7還與Z3連接時，Z3為氮； Ru和Ru各自獨立為氫或直鏈或支鏈-(C廣C6)-烷基，其中Ru和Ru可以連接在Zp Z2或Z3中任意一個上，且此外，其中當Z3為氧時，R13存在于Zi或Z2_h;R14、 R15、 R16、 R17、 Rw和R^各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈(CVC6)-鏈烯基；R加為氫、直鏈或支鏈 (d-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基；且虛線表示任選的雙鍵。本發明涉及3-tJ^-苯并二氫吡喃或2-氨基-l，2，3，4-四氫化恭時生物的 R和S立體異構體以及R和S立體異構體的外消旋混合物。在本申請的上下文中，3-氨基-苯并二氫吡喃類或2-氨基-l，2，3，4-四氫化萘類的絕對構型未顯示的本發明產物的名稱指定包括單一 R和S對映體和外消旋混合物。本發明還涉及來自堿性氮的a或P碳上的R和S立體異構體。在本申請的上下文中，在上述兩種位置上的絕對構型未顯示的本發明產物的名稱指定包括單個R和S對映體。如果優選立體異構體，那么在某些實施方案中，以基本上不含相應對映體的形式提供它。因此，基本上不含相應對映體的對映體意指通過分離技術分離或分開或制備的基本上不含相應對映體的化合物。本文所用的" 基本上不含"意指該化合物由相當大比例的一種立體異構體，優選低于約50%，更優選低于約75%且甚至更優選低于約卯％構成的化合物。通過高效液相色傳法(HPLC),使用手性柱從外消旋混合物中分離優選的立體異構體。特別優選下列式(I)的化合物8-([3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基卜2,3,8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚國1(7H)畫酮；(8S)-8-U3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)曙酮；(8R)-8-U3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異 p引咮-l(7H)-酮；8-{(環丙基曱基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；(8S)-8-((環丙基曱基)[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氬吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；(8R)-8-((環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基j氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3 ，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；8-(環丁基[3-(S-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3,8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異p引咮-l(7H)誦酮；8-((環丁基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基l氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-{(環丁基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-[[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基](甲基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e
異p引味-l(7H)-酮；8-(乙基3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-el異 p引咪-l(7H)-酮；8-[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(異丁基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并3，2-ej 異吲哚-l(7H)-酮；8-((環己基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8誦(芐基[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基l氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異 p引咮-l(7H)-酮；8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](3-呋喃基甲基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚畫l (7H)畫酮；8-([3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲咮-l(7H)-酮；8-(環丁基[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基l氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；3-{3-[(1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基)氨基丙基卜lH-吲哚-5-腈；3-(3-[(環丙基甲基)(l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-el異吲哚-8-基) 氨基丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-{3-[(環丙基甲基)[(88)-1-氧代-1，2,3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-6異吲咮-8-基]氨基]丙基卜lH-吲哚-5-腈；3-{3-[(環丙基甲基)[(8只)-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚 -8-基1氨基]丙基}-111-吲哚-5-腈；8-([4-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丁基]氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚國l(7H)-酮；8-((環丙基曱基)4-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丁基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8隱{[6-氟-2，3,4，9-四氫-111-咔唑-3-基甲基}氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-([3-(5-氟-lH-吲哚畫3-基)丙基氨基)-2-甲基-2,3，8，9畫四氫吡喃并[3，2-e
異吲哚-l(7H)-酮；8-((環丙基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲咮-1 (7H)-酮；(8S)-8-((環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基r2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；(8R)-8-{(環丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基 -2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e異吲哚-l(7H)-酮；8誦[[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基](甲基)氨基]-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-el異吲哚-l(7H)-酮；8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](異丁基)氨基]-2-甲基-2,3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；8-(環丁基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2-曱基-2，3,8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-{(環丁基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；3畫(3-[(2-甲基-l-氧代-l，2,3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基)氨基] 丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-(3-[(環丙基甲基)(2-曱基-l-氧代-l，2，3，7，8,9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -8-基)氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈；8-{[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲咮-l(7H)-酮；8-{(環丙基甲基)[3-(5，7-二氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-{[(6-氟-2，3，4，9-四氫-111-啼唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3 ，2-e異吲哚-1 (7H)-酮；8-{(環丙基甲基)[(6-氟-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基)甲基1氨基}_2-甲基 -2,3,8,9-四氫吡喃并[3，2-e異吲咮-1 (7H)-酮；8- {環丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氫-111-咔唑-3-基)甲基氨基}-2-甲基-2，3,8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；9畫{[3-(5-氣-1H-p引哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h] 異喹啉-l(8H)-酮；9- [[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](曱基)氨基]-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9畫(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基卜3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異壹啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lH-p引哚-3-基)丙基(丙基)氨基]-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異奮啉-l(8H)畫酮；9-[[3-(5-氟-lH-p引哚-3-基)丙基](異丁基)氨基-3,4，9,10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-{(環丙基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮；9-(環丁基[3-(5-氟-lH-p引咮-3-基)丙基氨基)-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3畫h]異會啉國l(8H)畫酮；9-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](異丙基)氨基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-hl異喹啉-l(8H)-酮；9-{芐基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-3，4，9,10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異會啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基(吡啶-4-基甲基)氨基-3，4，9，10-四氫 -2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9畫[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](3，3,3-三氟丙基)氨基-3，4，9，10-四氫 -211-吡喃并[2，3-11異喹啉-1(811)-酮；6-氣-9-{[3-(5-氟-lH-丐l咮-3-基)丙基l氨基}-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-{(環丙基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氫 -2H-吡喃并2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-(乙基[3-(5-氟-lHJ引哚-3-基)丙基]氨基)-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-1 (8H)-酮；8-(環丙基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氫-lH-吲咮-3-基甲基)環丁基-氨基〉-5-甲氧基-2，3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e]異吲哚-l-酮；8-(環丙基曱基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基曱基)環丁基]-氨基〉-5-氟-2,3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e]異吲哚-l-酮；8-(環丁基甲基-[3-(5-氟-3-曱基-2，3-二氫-lH-吲咮-3-基甲基)環丁基]-氨基}-5-甲氧基-2，3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3,2-e異吲咮-l-酮；或8-(環丁基甲基-[3-(5-氟-3-曱基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基甲基)-環丁基卜氨基)-5-氟-2,3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-ej異吲哚-l-酮。可以通過常規合成技術制備通式(I)的化合物和結構(Ia)和(Ib)的化合物。在下列合成技術中，合適的質子惰性極性溶劑包括，但不限于二甲亞砜、二曱基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮和乙醇。合適的酸結合試劑包括，但不限于有機叔堿，諸如，例如三乙胺、三乙醇胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0
十一-7-烯(DBU)和二異丙基乙胺(DIPEA);和堿金屬碳酸鹽，諸如，例如碳酸鉀和碳酸鈉。合適的還原劑包括，但不限于氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氬化鈉。用于制備環烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物的方法描述在2005年2月—提交的臨時申請號60/653，666(AM101783)中。制備3-^J^苯并二氫吡喃和2-^&-1，2,3，4-四氫化恭時生物的方法描述在2004年 7月26日提交的申請號10/898,866中。將制備這些化合物的方法的公開文獻完整地引入本文作為參考。制備化合物的一般合成方案可以通過如下列合成方案中所示的常規方法制備式(I)的化合物。按照方案I，通過在有堿，諸如DBU存在下的極性溶劑，如DMF中使用甲基碘烷基化將適當取代的鄰位-溴苯甲酸保護為甲酯。在在有鎳催化劑存在下用二曱基鋅處理時，溴官能基被甲基替換。在標準條件下進行爺型溴化，隨后與氨一起加熱得到內酰胺。在標準條件下使用路易絲酸，諸如BBr3使甲基醚脫保護而得到苯酚。在標準條件下使用炔丙基溴和堿，諸如碳酸鉀使苯酚炔丙基化。然后將炔丙基醚在N,N-二乙基苯胺中加熱而得到二氫吡喃。方案1正如方案2中所示，使二氫吡喃進行使用亞硝酸鈉和碘的硝化。使用硼氫化鈉和二氧化硅還原硝基烯烴而得到飽和硝基化合物，通過用阮內鎳和肼處理將其還原成胺。然后使該胺在標準條件下和有氰基硼氫化鈉和乙酸存在下的極性溶劑、諸如甲醇中使用適當取代的醛進行還原M化。基困Rs和Rk)如所定義的。然后根據所需R6選擇的不同使該仲胺進行兩種反應M之一。當R6 為甲基時，在有堿，諸如Hunig's堿(二異丙基乙胺)存在下使用三甲基氧代條t四氟硼酸鹽使仲胺烷基化。就剩余部分而言，第二次還原M化又得到本發明的化合物，其中R6如一般結構中所定義的。在本合成中使用的雙環醛的制備預先披露在2004年7月26日提交的美國申請號10/898,866中，將該文獻完整地？ 1入本文作為參考。<formula>formula see original document page 62</formula>還可以如方案3，通過兩次連續的還原氨基化制備本發明的化合物。三環醛的制備已經預先披露在2005年2月_提交的臨時申請號 60/653，666(AM101783)中，將該文獻完整地引入本文作為參考。方案-3方案4描述了本發明化合物的制備，其中內酰胺上的氮被烷基化。在如方案1中所述制備的二氫吡喃階段，在使用堿，諸如氬化鈉(NaH)處理后使用烷基面、諸如曱基碘(MeI)烷基化得到烷基化內酰胺。合成的剩^p 分遵循方案2中所述的順序。方案-4方案5中描述了本發明包含6-元內酰胺環的化合物的合成。使適當取代的茚滿酮進行使用疊氮化鈉和甲磺酸的改進的施密特重排。該反應得到區域異構體內酰胺的混合物，通過標準柱色譜法從其中分離所需的內酰胺。然后使該內酰胺進行與方案1和2中所述步驟相同的順序而得到所需耙物。方案-5<formula>formula see original document page 63</formula>方案6中描述了包含內酰胺羰基對位上的氟取代基的中間體的制備。使適當取代的溴苯與丙烯酸甲酯在有催化量的乙酸鈀(Pd(OAc)2)和三-鄰-甲苯基膦(P(0-t0l)3)存在下進行赫克反應。在標準氫化條件下，使用催化劑把/碳在氫氣環境中將不飽和甲酯還原成飽和曱酯。然后在標準條件下水解曱酯而得到曱酸。在有路易絲酸、諸如三氯化鋁(A1C13)存在下通過加熱環化該甲酸而得到茚滿酮。然后如方案5中所述4吏該茚滿酮進行改進的施密特重排而得到區域異構體內酰胺類的混合物。然后通過柱色鐠法分離所需的內酰胺(如所示的)。然后使該羥基-內酰胺進行如方案5中所述相同順序的步驟而得到本發明的化合物。方案-6<formula>formula see original document page 65</formula>
本領域技術人員公認方案1-6可以適合于生產根據本發明的其它化合物和化合物的藥學上可接受的鹽。治療施用本文所用的術語"有效量"，"治療有效量"和"有效劑量"意指式(I)、(Ia) 和(Ib)的化合物在對患者施用時有效地至少部分改善懷疑患者患有的病癥的用量。這類病癥包括，但不限于抑郁癥(包括，但不限于嚴重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐性障礙；創傷后應激障礙；月經前焦慮障礙(也稱作月經前期綜合征)；注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經失調；社交焦慮障礙；一般焦慮癥；肥胖；進食障礙，諸如神經性厭食癥和神經性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經變性障礙導致的認知缺陷，如阿爾茨海默病和相關疾病。已經發現式(I)的化合物作為5-羥色胺再攝取抑制劑起作用并且對 5-HT,A受體再攝取轉運蛋白具有親和力。它們由此用于治療受5-羥色胺侵害的神經系統障礙影響的疾病，包括，但不限于抑郁癥(包括，但不限于嚴重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐性障礙；創傷后應激障礙；月經前焦慮障礙(也稱作月經前期綜合征)；注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經失調；社交焦慮障礙；一般焦慮癥；肥胖；進食障礙，諸如神經性厭食癥和神經性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經變性障礙導致的認知缺陷，如阿爾茨海默病和相關疾病。本發明由此提供了包含至少一種式(I)的化合物和任選一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。當對動物施用時，可以將所述化合物或化合物的藥學上可接受的鹽以純凈的形式或作為包含生理學可接受的載體或媒介物的組合物中的成分施用。可以使用一種方法制備本發明的組合物，該方法包括混合所述化合物或化合物的藥學上可接受的鹽與生理學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。可以使用用于混合化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽與生理學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的眾所周知的方法進行混合。可以通過口服施用包含本發明化合物或化合物的藥學上可接受的鹽的本發明組合物。還可以通過任意其它便利的途經，例如通過輸注或快速推注，通過經上皮或粘膜皮膚內層(例如口腔、直腸、陰道和腸粘膜等)吸收施用本發明的化合物或化合物的藥學上可接受的鹽，并且可以將它們與另一種治療劑聯合施用。施用可以為全身或局部的。可以使用各種已知的遞送系統，包括在脂質體，微粒，微嚢和膠嚢中包嚢。施用方法包括，但不限于真皮內、肌內、內、靜脈內、皮下、鼻內、石更膜外、口服、舌下、大腦內、陰道內、透皮、陰道內、通過吸入或局部，特別是對耳、鼻、眼或皮膚施用。在某些情況中，施用的結果可以導致本發明的化合物或化合物的藥學上可接受的鹽釋^血流。施用方式留待從業醫師慎重考慮。在一個實施方案中，通過口服施用所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，通過靜脈內施用所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，需要通過局部施用所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。例如，可以通過在手術過程中局部輸注，局部施用，例如在手術后使用傷口敷料粘合，通過注射，通過導管，通過栓劑或灌腸劑，或通過植入物實現這一目的，所述的植入物具有多孔、非多孔或凝膠材料，包括膜，諸如sialastic膜或纖維。在某些實施方案中，需要通過任意合適的途經將化合物或化合物的藥學上可接受的鹽導入中樞神經系統，循環系統或胃腸道，包括心室內、鞘內注射、脊柱旁注射、硬膜外注射、灌腸法和通過注射在外周神經鄰近處。可以通過例如與儲器，諸如Ommaya儲器連接的心室內導管推進心室內注射。還可以，例如通過使用吸入器或噴霧器和含有霧化劑的制劑或通過在碳氟化合物或合成肺部用表面活性劑中灌注使用肺部施用。在某些實施方案中，可以使用傳統的粘合劑和賦形劑，諸如甘油三酯類將所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽配制成栓劑。在另一個實施方案中，可以在嚢泡，特別是在脂質體中遞送所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽(參見Langer， Science 249:1527-1533(19卯)和Treat等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。在另一個實施方案中，可以在控釋系統或緩釋系統中遞送所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽(例如，參見Goodson，Medical Applications of Controlled Release, vol. 2， pp. 115-138(1984))。可以寸吏用 Langer， Science ^2:1527-1533(19卯)在綜述中討論的其它控釋或緩釋系統。在一個實施方案中，可以使用泵(Langer， Science 1527-1533(19卯)； Sefton， CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. ji:201(1987); Buchwald等，Surgery 巡:507(1980);和Saudek等，N. End. J Med. 321,:574(1989))。在另一個實施方案中，可以4吏用聚合物材料(參見Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise eds.， 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball eds" 1984); Ranger和 Peppas， J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61(1983); Levy等， Science 228:190(1935); During等，Ann. Neural. 1^:351(1989);和Howard 等，丄Neurosurg. 21:105(1989))。在另一個實施方案中，可以將控釋或緩釋系統置于所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的靶標，例如生殖器官附近，由此僅需要全身劑量中的小部分。本發明的組合物可以任選包含適量的生理學可接受的賦形劑。這類生理學可接受的賦形劑可以為液體，諸如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。生理學可接受的賦形劑可以為鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、膠體二氧化硅、脲等。此外，可以使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個實施方案中，在對動物施用時，生理學可接受的賦形劑為無菌的。生理學可接受的賦形劑應在制備和儲存條件下穩定并且應防止微生物的污染作用。在通過靜脈內施用所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽時，水為特別有用的賦形劑。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液體賦形劑，特別是用于可注射的溶液。適宜的生理學可接受的賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇(propylene, glycol)、水、乙醇等。如果需要，本發明的組合物還可以包含少量濕潤劑或乳化劑或pH緩沖劑。液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿和酏劑。可以將本發明的化合物或藥學上可接受的鹽溶解或混懸在藥學可接受的液體載體中，例如，水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學上可接受的油或脂肪。液體栽體可以包含其它適當的藥用添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜^^未劑、矯^^劑、助懸劑、增稠劑、染料、粘性調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。對于口服或非腸道施用而言，適當的液體載體的實例包括水(特別是包含例如纖維素衍生物的上述添加劑的水，包括羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇類和多元醇類，例如乙二醇類)和它們的衍生物以及油(例如分級分離的椰子油和花生油)。對于非腸道施用而言，載體還可以是油酯，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。將無菌液體栽體用于形成非腸道施用的組合物的無菌液體中。就加壓組合物而言，液體載體可以為卣代烴或其它藥學上可接受的拋射劑。本發明的組合物可以采用溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、顆粒、膠嚢、含液體的膠嚢、粉末、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸液的形式或任意其它適用的劑型。在一個實施方案中，該組合物為膠嚢形式。合適的生理學可接受的賦形劑的其它實例描述在Remington's Pharmaceutical Sciences 1447畫1676(Alfonso R. Gennaro， ed.， 19th ed. 1995)中。在一個實施方案中，按照適合于對人口服施用的組合物的常規方法配制所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。用于口服遞送的組合物可以為例如片劑、錠劑、口含劑型、糖錠、水或油混懸液或溶液、顆粒、粉末、乳劑、膠嚢、糖漿劑或酏劑。口服施用的組合物可以包含一種或多種試劑，例如餘未劑，諸如果糖、阿司帕坦或糖精；矯^^未劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃油；著色劑；和防腐劑，以便制成藥學上適口的制劑。在粉末中，載體可以為固體細粉，其為與所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的細粉的混合物。在片劑中，將所述化合物或該化合物的藥學上可形狀和大小。粉末和片劑可以包含約達99%的所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。膠嚢可以包含所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述的惰性填充劑和/或稀釋劑諸如藥學上可接受的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖類、AJt甜味劑、纖維素粉末(諸如結晶纖維素和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等。可以通過常規的壓制、濕制粒或干制粒方法制備片劑并且它們使用藥學上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮或穩定劑(包括，但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸。十二烷基硫酸鈉、滑石粉、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鉤、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鉀、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹脂。表面改性劑包括非離子和陰離子表面改性劑。表面改性劑的有代表性的實例包括，但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、十六醇十/\醇混合物(cetostearl alcohol)、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇酯類、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。此外，當組合物為片劑或丸劑形式時，可以給它們包衣以便延緩崩解和在胃腸道中吸收，由此在延長時間期限內提供緩釋作用。在滲壓活性驅動的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽周圍的選擇性滲透膜也適合于口月l施用的組合物。在后面這些平臺中，來自膠嚢周圍環境的流體可以被驅動化合物吸取，它溶脹以取代通過孔的試劑或試劑組合物。這些遞送平臺可以提供基本上零級遞送特性，與速釋制劑的尖峰特性相反。還可以使用延時物質，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可以包括標準賦形劑，諸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個實施方案中，賦形劑為藥用級。在另一個實施方案中，可以為靜脈內施用配制所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。一般而言，用于靜脈內施用的組合物包含無菌等滲含7K緩沖液。如果必要，組合物還可以包括增溶劑。用于靜脈內施用的組合物可以任選包括局部麻醉劑，諸如利多卡因以便減輕注射部位的疼痛。一般而言，單獨提供組分或將其在單位劑型中彼此混合，例如作為在顯示活性劑量的熔封容器，諸如安瓿或小藥嚢(sachette)中的凍干粉或不含水的濃縮物。如果通過輸注施用所述化合物或其藥學上可接受的鹽，那么，例如可以使用包含無菌藥用級水或鹽水的輸液瓶來配制它。如果通過注射施用所述化合物或其藥學上可接受的鹽，那么可以提供無菌注射用水的安瓿，使得可以在施用前將組分混合。在另一個實施方案中，可以通過使用透皮貼劑經皮施用所述化合物或其藥學上可接受的鹽。透皮施用包括通過體表和身體通道的內層，包括上皮和粘膜組織施用。這類施用可以使用本發明的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽以洗劑、霜劑、泡沫、貼劑、混懸液、溶液和栓劑(例如直腸或陰道用)進行。可以通過使用透皮貼劑進行透皮施用，該透皮貼劑包含所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽和對所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽而言為惰性的載體，該載體對皮膚而言為無毒性的并且能夠遞送所述的活性劑以使其通過皮膚經全身吸收入血流。該載體可以采取許多劑型形式，諸如霜劑或軟膏劑、糊劑、凝膠或封閉裝置。這些霜劑或軟膏劑可以為粘性液體或水包油型或油包水型半固體乳劑。由分軟于包含活性組分的凡士林或親水性凡士林中的吸收粉末組成的糊劑也是合適的。各種封閉裝置可以用于將所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽釋放入血流，諸如覆蓋包含所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的與或不與載體的儲器或包含活性組分的基質的半透膜。合物的藥學上可接受的鹽。栓劑可以由傳統材料制成，包括可可脂，同時添加或不添加蠟以改變栓劑的熔點；和甘油。還可以使用水溶性栓劑基質，諸如不同分子量的聚乙二醇類。可以通過控釋或緩釋裝置或通過本領域技術人員公知的遞送裝置施用所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。這類劑型可以用于使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣層、微粒、脂質體、微球或其組合通過一種或多種活性組分的控釋或緩釋，從而按照不同比例提供所需的釋放特性。易于為本發明的活性組分選擇本領域技術人員公知的控釋或緩釋制劑。因此，本發明包括適合于口服施用的單一單位劑型，諸如，但不限于適合于控釋或緩釋的片劑、膠嚢、膠嚢錠和膠嚢形片劑。在一個實施方案中，控釋或緩釋組合物包含最少量的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽，以便在最短的時間內治療或預防與5-羥色胺再攝取和5-HLA受體相關或受其影響的病癥。控釋或緩釋組合物的優點包括延長的藥物活性，減少的劑量頻率和增加的所治療動物的依從性。此外，控釋或緩釋組合物可以有利地影響起效時間或其它特性，諸如化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的血液水平，并且由此可以減少不良副作用發生。控釋或緩釋組合物可以最初釋放迅速產生所需治療或預防作用的用量的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽，并且逐步和持續釋放其它用量的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽，以便在延長時間期限內維持該水平的治療或預防作用。為了將體內的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽維持恒定水平，可以以取代從體內代謝或排泄的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的用量的速率從劑型中釋放所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。活性組分的控釋或緩釋可以受到各種條件的刺激，包括，但不限于pH的改變，溫度的改變，酶的濃度或利用度，水的濃度或利用度或其它生理學條件或化合物。在某些實施方案中，本發明涉及本發明化合物或可藥用鹽的前體藥物。各種形式的前體藥物在本領域中是公知的，例如在Bundgaard，(編者)，前體藥物的i殳計(Design of Prodrugs), Elsevier(1985); Widder等人(編者)，酶學中的方法(Methods in Enzymology) vol. 4， Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen等，(編者)前體藥物的設計和應用，藥物設計和開發的教科書(Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development),第5章，113-191(1991), Bundgaard等，藥物遞送綜述雜志(JournalofDrug Delivery Reviews), 8:1-38(1992), Bundgaard等，藥物科學雜志(J. of Pharmaceutical Sciences), 77:285 et seq.(1988);和 Higuchi和Stella(編者)作為新的藥物遞送體系的前體藥物(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems), American Chemical Society(1975)。有效治療或預防與5-羥色胺再攝取和5-HTu受體相關或受其影響的病癥的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的用量可以改變。體外或體內試驗可以任選用于幫助鑒定最佳劑量范圍。所用的精確劑量還可以取決于施用途徑，病癥，所治療病癥的嚴重性以及與所治療個體相關的各種身體因素，并且可以根據保健醫師的判斷決定。可以在不同時間期限內施用等效劑量，包括，但不限于每隔約2小時，每隔約6小時，每隔約8小時，每隔約12小時，每隔約24小時，每隔約36小時，每隔約48小時，每隔約72小時，每隔約1周，每隔約2周，每隔約3周，每隔約l個月和每隔約2個月。相當于完全療法過程的劑量次數和頻率根據保健醫師的判斷決定。本文所述的有效劑量意指總施用量，即如果施用一種以上化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽，那么有效劑量相當于施用的總量。有效治療或預防5-羥色胺和5-HT1A受體再攝取所涉及或影響的病癥的化合物或化合物的藥學上可接受的鹽的用量一般在約0.001 mg/kg-約 250 mg/kg體重/天的范圍，在一個實施方案中，約1 mg/kg -約250 mg/kg 體重/天，在另一個實施方案中，約l mg/kg-約50 mg/kg體重/天，且在另一個實施方案中，約5 mg/kg-約25 mg/kg體重/天。可以以單劑量或兩次或多次分劑量施用這些化合物。在一個實施方案中，藥物組合物為單位劑型，例如片劑、膠嚢、粉末、溶液、混懸液、乳劑、顆粒或栓劑。在這類劑型中，將組合物再分成包含適量活性組分的單位劑量；單位劑型可以為包裝組合物，例如袋裝粉末、小瓶、安瓿、包含液體的預裝注射器或小藥嚢。例如，單位劑型可以為膠嚢或片劑自身，或它可以為包裝形式的適當數量的任意這類組合物。這類單位劑型可以包含0.1 - 100 mg本發明化合物且優選2-50 mg。另外優選的單位劑型包含5-25mg本發明的化合物。可以將這類組合物每天施用1 - 6次，更通常的是每天施用1 - 4次。當為治療或抑制特定疾病狀態或障礙施用時，應理解有效劑量可以根據所用特定化合物，施用方式，所治療的病癥及其嚴重性以及涉及所治療個體的不同身體因素的不同而改變。在治療用途中，可以對已經患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病及其并發癥癥狀的用量的本發明化合物。將足以達到這一目的的用量定義為"治療有效量"。用于治療特定病例的劑量必須由主治醫師主觀決定。所涉及的變量包括具體病情和患者的大小、年齡和反應模式。可以以約0.1 mg/天-約1000 mg/天的口服劑量有效施用本發明的化合物。優選施用約為10 mg/天-約600 mg/天，更優選起始劑量約為5mg/天，逐步增加每日劑量至約150mg/天，以^_在人體內提供所需的劑量水平。可以以單劑量或兩次或多次分次劑量施用劑量。預計設計的每日劑量根據施用途徑的不同而改變。可以在體外或體內檢測所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽在應用于人體前的所需治療或預防活性。動物模型系統可以用于證實安全性和有效性。本發明用于治療或預防與5-羥色胺再^聶取和5-HT1A受體相關或受其影響的病癥的方法可以進一步包括對施用所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的動物施用另一種治療劑。在一個實施方案中，以有效量施用另一種治療劑。另一種治療劑的有效量為本領域技術人員眾所周知的。然而，在本領域才支術人員范圍內可充分確定另一種治療劑的最佳有效用量范圍。所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽與另一種治療劑可以起累加或協同作用。在一個實施方案中，可以將所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽與另一種治療劑同時施用。在一個實施方案中，可以在同一組合物內施用包含有效量的所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽和有效量的另一種治療劑的組合物。在另一個實施方案中，可以同時施用包含有效量的所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的組合物和包含有效量的另一種治療劑的單獨組合物。在另一個實施方案中，可以在施用有效量的另一種治療劑之前或之后施用有效量的所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。在該實施方案中，在施用所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的同時，另一種治療劑發揮其治療作用，或在施用另一種治療劑的同時，所述的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽發揮其預防或治療作用，以便治療或預防與5-羥色胺再攝取和5-HTiA受體相關或受其影響的病癥。因此，在一個實施方案中，本發明提供了包含有效量的本發明化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體的組合物。在另一個實施方案中，所述的藥學上可接受的載體適合于口服施用并且該組合物包含口服劑型。(C)治療或預防用途在一個實施方案中，本發明的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽用作5-羥色胺再才聶取抑制劑和用作5-HT^受體激動劑或拮抗劑。因此，本發明的化合物或化合物的藥學上可接受的鹽用于治療患有與5-羥色胺再攝取和5-HT,A受體相關或受其影響的病癥的哺乳動物。在一個實施方案中，本發明提供了治療與5-羥色胺再才聶取和5-HT1A 受體相關或受其影響的病癥的方法，包括對有此需要的哺乳動物施用有效治療與5-羥色胺再纟聶取和5-HT^受體相關或受其影響的病癥的用量的式 (I)、式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述的病癥為抑郁癥(包括，但不限于嚴重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)。在其它實施方案中，所述的病癥為焦慮、驚恐性障礙或創傷后應激障礙。在另一個實施方案中，所述的病癥為月經前焦慮障礙(也稱作月經前期綜合征)。另外，所治療或預防的病癥可以為注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)。另一個實施方案為治療或預防強迫性神經失調。另外，所治療或預防的病癥為社交焦慮障礙或一般焦慮癥。在一個實施方案中，所治療或預防的疾病為肥胖；進食障礙，諸如神經性厭食癥和神經性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮或性功能障礙。所治療或預防的其它病癥為哺乳動物，包括人因神經變性障礙導致的 iL知缺陷，如阿爾茨海默病和相關疾病。在一個實施方案中，本發明涉及調節5-羥色胺再攝取或5-HT^受體活性的方法，包括使所述受體接觸式(I)或式(Ia)的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述的方法還包括確定受體的活性。在一個實施方案中，測定所述受體活性的步驟在^f吏該受體接觸所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的步驟之前進行。在另一個實施方案中，測定所述受體活性的步驟在使該受體接觸所述化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽的步驟之后進行。式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物和該化合物的藥學上可接受的鹽還用于制備治療哺乳動物與5-羥色胺再攝取和5-HT^受體相關或受其影響的病癥的藥物。因此，在一個實施方案中，本發明提供了式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic) 的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽在制備用于治療與5-羥色胺再攝取和A受體相關或受其影響的疾病的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明涉及式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽在制備用于調節5-羥色胺再攝取和 5-HT^受體活性的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述的藥物還用于測定所述受體的活性。本發明進一步提供了作為活性治療物質的本發明化合物。本發明的化合物具有治療受到5-羥色胺障礙影響的疾病的特定用途。本發明進一步提供了治療哺乳動物，包括人的如下疾病的方法抑郁癥(包括，但不限于嚴重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐性障礙；創傷后應激障礙；月經前焦慮障礙(也稱作月經前期綜合征)；注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經失調；社交焦慮障礙；一般焦慮癥；肥胖；進食障礙，諸如神經性厭食癥和神經性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經變性障礙導致的認知缺陷，如阿爾茨海默病和相關疾病，該方法包括對患病的哺乳動物施用有效量的本發明化合物或藥物組合物。實施例實施例18陽{[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3,8,9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -1(7H),D向8-tJ 2，3，8,9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(i) (200 mg， 0.98mmol)在無水MeOH(20 ml)中的溶液中加入3-(5-氟-l-吲哚-3-基)丙醛 (2)(191 mg， 1 mmol)、 AcOH(0.14 ml)和NaBH3CN(123 mg， 1.96 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新溶于CH2C12(150 ml)。用1 N NaOH(20 ml)和H20、飽和NaCl洗滌該溶液。分離有機溶液，用Na;jS04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠純化粗化合物，用EtOAc/己烷(4:l)洗脫而得到Q)(304 mg， 82 %)，為白色固體。 MS(APPI) m/z380。實施例2(8S)-8-([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異吲哚 -1(7臥酮(4)通過手性方式從來自實施例1的③中分離標題化合物(4)。將其溶于二氯曱烷并且用1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[aD25 =-11.0。 (c = 1%溶液，DMSO); MS(ES) m/z 380.1 。實施例3(8R)-8-U3-(5-氟-lH-P引咮-3-基)丙基l氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -l(7H)-酮(f)通過手性方式從來自實施例1的0)中分離標題化合物。將其溶于二氯曱烷并且用1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[aD25 = +12.6° (c = 1%溶液，DMSO); MS(ES) m/z 380.1。實施例48_{(環丙基甲基)[3_(5-氟-lH-吲哚-l基)丙基]氨基}-2，3，8,9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-1 (7H)-酮⑥向(7) WAY-255377(45 mg， 0.12 mmol)在無7K甲醇(3 ml中的溶液中加入環丙烷甲醛(21 mg， 0.30 mmol)、乙酸(0.017 ml)和NaBH3CN(15 mg， 0.24 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新溶于CH2C12(150 ml)。用1 N NaOH和H20、飽和NaCl洗滌該溶液。分離有機溶液，用Na2S04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠純化粗化合物，用EtOAc/己烷(2:l)洗脫而得到游離叔胺，將其用1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽(41 mg， 73 %)。 MS(ES) m/z 432.2。
實施例5
(8S)-8-((環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異丐l咮-1 (7H)-酮(§)
通過手性方式從實施例4中的@)中分離標題化合物(^)。將其溶于二氯甲烷并且用1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[aD25 = +18.0。 (c = 4.93MG八7ML,畫SO); MS(ES) m/z 434.2。
實施例6
(8R)-8-K環丙基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮(2)
通過手性方式從實施例4中的&)中分離標題化合物(2)。將其溶于二氯甲烷并且用1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。a]D25 =-22.70。 (c = 5.86/.7ML, DMSO); MS(ES) m/z 434.2。
實施例7
8-(環丁基[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基)-2,3，8,9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮Q^)
如實施例4制備標題化合物(j必。MS(ES) m/z 434.2。
實施例8
8-{(環丁基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3 ，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮01)
如實施例4制備標題化合物(ll)。 MS(ES) m/z 446.2。實施例9
8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-2,3，8，9-四氫吡喃并[3，2-el異吲哚-l(7H)-酮QD
向(3)(52 mg， 0.137 mmol)和Me3OBF4(40 mg， 0.274 mmol)在二氯甲烷 (5 ml)中的混合物中加入Himig，s堿(40ji1， 0.274 mmol)。將該反應混合物在 50'C下攪拌2小時，然后用100 ml 二氯甲烷稀釋。將其用H20、飽和NaCl 洗滌。用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用硅膠純化殘余物，用(80 % EtOAc/己烷)洗脫而得到標題化合物，將其用1當量的醚合HC1 處理而得到HC1鹽。MS(ES) m/z 394.1。
實施例10
8-(乙基[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8,9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚 -1(7H),QD
如實施例4制備標題化合物(1D。 MS(ES) m/z 408.2。
實施例11
S-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(異丁基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲味-l(7H)-酮Qi)
如實施例4制備標題化合物(H)。 MS(ES) m/z 436.3。
實施例12
8-{(環己基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚_3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(lf)
如實施例4制備標題化合物(lf)。 MS(ES) m/z 476.3。
實施例13
8-(芐基l3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基氨基l2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異吲哚-1(7H)誦酮(1^)
如實施例4制備標題化合物Q^)。 MS(ES) m/z 470.2。
實施例14
8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(3-呋喃基甲基)氨基]-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3,2-e異吲哚-1 (7H)-酮(12)
如實施例4制備標題化合物QD。 MS(ES) m/z 460.2。
實施例15
8-([3-(5，7-二氟-lH-丐l哚-3-基)丙基氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚 -1(7H
如實施例1制備標題化合物Q^)。 MS(ES)m/z 398.1。
實施例16
8-(環丁基[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2,3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異吲哚-l(7H)-酮02)
如實施例4制備標題化合物(1^)。 MS(ES) m/z 450.2。
實施例17
3-(3-[(l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基氨基)丙基-lH-吲哚畫5畫腈,
向(D(60 mg， 0.294 mmol)、 4畫(5-氟-lH-P引咪畫3畫基)丁醛Ql)， 64 mg， 0.309 mmol)在乙酸(37nl， 0.62 mmol)和甲醇(2 ml)中的混合物中分部分加入NaBH3CN(37 mg， 0.59 mmol)。將所得混合物攪拌1.5小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物溶于CH2C12并且用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌。用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用硅膠純化化合物，用60% EtOAc/己烷洗脫而得到(^)，為固體(78 mg， 69 %)。將標題化合物溶于二氯甲烷并且用1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。MS(ES)m/z 385.2。實施例18
3-(3-[(環丙基曱基)(l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基)氨基] 丙基〉-1H-p引咮-5-腈(^)
如實施例4制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 441.2。
實施例19
3-(3-((環丙基曱基)[(8S)-l-氧代-l，2，3，7，8,9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚-8-基I 氨基}丙基)-lH-吲哚-5-腈(^)
通過手性方式從實施例18中分離標題化合物(^)。將其溶于二氯甲烷并且用1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[a]D25 = +23.06° (c = 5.04MG/.7ML, DMSO); MS(ES) m/z 441.2。
實施例20
3-(3-((環丙基甲基)[(8R)-l-氧代-l，2，3，7,8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚-8-基] 氨基}丙基)-lH-吲哚-S-腈(M)
通過手性方式從實施例18中分離標題化合物(M)。將其溶于二氯甲烷并且用1當量的醚合HCl處理而得到HCl鹽。[aD25 =-24.30° (c = 5.24MG /.7ML，DMSO); MS m/z 441.2。
實施例21
8-{[4-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丁基]氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異丐l咮畫l(7H)謹酮Qf)
向d)(60 mg， 0.294 mmol)、 4-(5-氟-lH曙p引咮誦3畫基)丁醛Ql)， 63 mg， 0.294 mmol)在乙酸(37pl， 0.62 mmol)和曱醇(4 ml)中的混合物中分部分加入NaBH3CN(37mg， 0.588 mmol)。將所得混合物攪拌1.5小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物溶于CH2C12并且用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌。用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用硅膠純化化合物，用60%EtOAc/己烷洗脫而得到(2f)，為固體(90 mg， 78 %)。 MS(ES) m/z 394.2。實施例22
8-{(環丙基甲基)[4-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丁基氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮Qf)
如實施例4制備標題化合物Q^)。 MS(ES) m/z 448.2。
實施例23
8-([(6-氟-2,3，4，9-四氫-lH-呻唑-3-基)甲基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-el
異p引咮-l(7H)-酮(^2)
向(D(60 mg， 0.294 mmol)、 6-氟-2，3，4，9-四氬-lH-呼唑-3-醛((28)， 64 mg， 0.294 mmol)在乙酸(38 mg， 0.588 mmol)和甲醇(3 ml)中的混合物中分部分加入NaBBbCN(37 mg， 0.588 mmol)。將所得混合物攪拌40分鐘。在真空中除去溶劑并且將殘余物溶于二氯甲烷。用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌有機溶液，此后用Na2S04干燥。在真空中濃縮有機溶液而得到粗產物Q2)，將其用珪膠純化，用80 % EtOAc/己烷洗脫而得到白色固體(71 mg， 60 %)。 MS(ES) m/z 406.2。
實施例24
8-([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基l氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(i2)
向(M)(90 mg， 0.41 mmol)、 3-(5-氟-lH-丐l咮-3-基)丙醛(Q)， 93 mg， 0.580 mmol)在乙酸(49nl， 0.588 mmol)和曱醇(8 ml)中的混合物中分部分加 ANaBH3CN(52mg，0.82mmol)。將所得混合物攪拌45分鐘。在真空中除去溶劑并且將殘余物溶于二氯曱烷。用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌有機溶液，此后用Na2S04干燥。濃縮有機溶液而得到粗化合物，將其用硅膠純化(80。/。EtOAc/己烷)而得到Q2)，為游離堿。將其用1當量醚合HC1 處理而得到標題化合物，為HC1鹽。MS(ES) m/z 394,2。實施例25
8-{(環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮Q^)
如實施例4制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 448.3。
實施例26
(8S)-8-((環丙基甲基)[3-(5畫氟誦lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2曙曱基畫2，3，8，9畫四氫吡喃并[3，2-e]異巧l味-1 (7H)-酮Qi)
通過手性方式從(M)中分離標題化合物QD。將其溶于二氯甲烷并且用 1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[a]D25 = +16.69° (c = 4.53/.7ML， DMSO); MS(ES)m/z 448.2。
實施例27
(8R)-8-((環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-1(7印-酮QD
通過手性方式從(M)中分離標題化合物巡)。將其溶于二氯曱烷并且用 1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[aD25 =-14.66° (c = 4.01MG/.7ML, DMSO); MS(ES)m/z 448.2。
實施例28
8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異巧l咮-1 (7H)-酮QD
如實施例9制備標題化合物QD。 MS(ES) m/z 408.2。
實施例29
8-(乙基[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基l氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異p引咮-l(7H)-酮(M)如實施例4制備標題化合物(M)。 MS(ES) m/z 422.2。實施例308-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(異丁基)氨基1-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮Qf)如實施例4制備標題化合物QD。 MS(ES) m/z 448.2。實施例318-[環丁基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮(M)如實施例4制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 446.2。實施例328-{(環丁基曱基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異吲咮-l(7H)-酮Q2)如實施例4制備標題化合物Q2)。 MS(ES) m/z 460.2。實施例333-{3-[(2-甲基-l-氧代-1，2，3,7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基)氨基]丙基〉-lH-P引哚-5-腈Q^)如實施例17制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 399.2。實施例343-{3-[(環丙基甲基)(2-甲基-l-氧代-l，2,3,7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚-8-基)氨基丙基)-lH-吲哚-5-腈Q2)如實施例4制備標題化合物Q2)。 MS(ES) m/z 455.3。實施例358-([3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基l氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e
異丐l咮-l(7H)-酮,向(D(202 mg， 0.99 mmol)、 3-(5，7隱二氟畫lH畫P引咪-3畫基)丙醛((H)， 247 mg， 1.09 mmol)在乙酸(145nl， 2.36 mmol)和甲醇(10 ml)中的混合物中分部分加入NaBH3CN(126mg，2.00mmo1)。將所得混合物攪拌2.0小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物溶于CH2C12并且用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌。用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用硅膠鈍化化合物，用 70。/。EtOAc/己烷洗脫而得到(l^)，將其用1當量醚合HC1處理而形成HC1 鹽。MS(ES)m/z 412.2。實施例368-{環丙基曱基[3-(5，7-二氟-111-吲味-3-基)丙基氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3 ，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮(11)如實施例4制備標題化合物(4D。 MS(ES) m/z 466.2。實施例378畫([(6-氟-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基)曱基氨基)-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異丐l咮-1 (7H)-酮巡)如實施例4制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 420.2。實施例388-{(環丙基甲基)[(6-氟-2，3，4，9-四氫-lH-咔唑-3-基)曱基]氨基}-2-曱基畫2，3，8，9-四氫吡喃并『3，2-e卜異吲哚-l(7H)-酮(43)向(^)(52 mg， 0.124 mmol)在無水曱醇(5 ml)中的溶液中加入環丙烷曱醛(10 mg， 0.149 mmol)、乙酸(0.015 ml)和NaBH3CN(15 mg， 0.24 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新溶于CH2C12(150 ml)。用lNNaOH、 H20和飽和NaCl洗滌該溶液。分離有機溶液，用Na2S04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠純化粗化合物，用EtOAc/己烷(2:l)洗脫而得到游離叔胺，將其用1當量醚合HC1處理而得到HC1鹽。MS(ES) m/z 473.3。實施例398- {環丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氫-111-呻唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲咮-l(7H)-酮(M)如實施例4制備標題化合物(M)。 MS(ES) m/z 472.3。實施例409- ([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基)-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮(幼向9-氨基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異會啉-l(8H)-酮(^)(130 mg， 0.596 mmol)、 3畫(5-氟畫lH-P引咮-3畫基)丙醛(Q)， 113 mg， 0.596 mmol)在乙酸 (70jil)和曱醇(20 ml)中的混合物中分部分加入NaBH3CN(75 mg， 1.19 mmol)。將所得混合物攪拌2小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物溶于二氯曱烷。用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌該溶液，此后用Na:jS04干燥。濃縮有機溶液得到粗化合物，將其用硅膠(100MEtOAc)純化而得到所需化合物，將其用1當量醚合HCL處理而得到標題化合物的HC1鹽。MS (APP1) m/z 394.4。實施例419-[[3-(5-氟畫lH-P引哚-3-基)丙基](曱基)氨基畫3，4，9，10畫四氫國2H-吡喃并[2，3-h] 異喹啉-l(8H)-酮(^2)如實施例9標題化合物(4Z)。 MS(ES) m/z 406.0。實施例429畫(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h
異會啉-l(8H)-酮(^)向9-氨基-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異會^"l(8H)-酮(42)(55 mg， 0.14 mmol)在無水甲醇(3 ml)中的溶液中加入乙醛(12 mg， 0.21 mmol)、乙酸(0.018 ml)和NaBH3CN(18 mg， 0.29 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新溶于CH2Cl2(150 ml)。用 1 N NaOH和H20、飽和NaCl洗滌該溶液。分離有機溶液，用Na2S04干駄然后在真空中濃縮。用珪膠純化粗化合物，用EtOAc/己烷(2:l)洗脫而得到游離叔胺，將其用1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽(35 mg， 60 %)。 S(APPI)m/z422。實施例439扁[[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基I(丙基)^J^-3,4，9,10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h
異會啉畫1(8H)畫酮(^)如實施例42制備標題化合物(f^)。 MS(ES) m/z 436.2。實施例449誦[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(異丁基)氨基]-3，4,9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-1 (8H)-酮(^D如實施例42制備標題化合物(^D。 MS(ES) m/z 450.2。實施例459畫{(環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基]氛基}-3,4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-1 (8H)-酮,如實施例42制備標題化合物(fl)。 MS(ES) m/z 448.2。實施例469畫{(環丁基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮(^)如實施例42制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 448.2。實施例479-[[3-(5-氟-lH-吲咮J-基)丙基](異丙基)氨基]-3，4，9，10-四氫-!2H-吡喃并 [2,3-h異喹啉-1 (8H)-酮(^)如實施例42制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 434.2。實施例489畫(芐基[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基氨基)-3,4，9,10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h] 異會啉-l(8H)-酮(幼如實施例42制備標題化合物徴。MS(ES) m/z 482.2。實施例499畫[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(吡啶-4-基甲基)氨基]-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異壹啉-1 (8H)-酮(^)如實施例42制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 483.2。實施例509-[[3-(5-氟-lH-丐l哚-3-基)丙基(3，3，3-三氟丙基)氨基-3，4，9，10-四氫-2H國吡喃并[2，3-h異會啉-l(8H)-酮(12)如實施例42制備標題化合物(f2)。 MS(ES) m/z 490.2。實施例516-氟-9-U3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基^3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h] 異喹啉-l(8H)-酮(^)向9-氨基-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-1(8H)-酮 (12)(110 mg, 0.47 mmol)在無水甲醇(7 ml)中的溶液中加入3-(5-氟-lH-丐l咮 -3畫基)丙醛(1)(89 mg， 0.47 mmol)、乙酸(0.060 ml)和NaBH3CN(59 mg， 0.930 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新溶于CH2C12(120 ml)。用1 N NaOH和H20、飽和NaCl洗滌該溶液。分離有機溶液，用Na2S04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠純化粗化合物，用80 。/。EtOAc/己烷洗脫而得到標題化合物。MS(ES) m/z 410.2。實施例529-{(環丙基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氫-211-吡喃并[2,3-h]異眚啉-l(8H)-酮(f2)向(^)(55 mg， 0.134 mmol)在無水甲醇(4 ml)中的溶液中加入環丙烷甲醛(12 mg， 0.161 mmol)、乙酸(20fil)和NaBH3CN(17 mg， 0.268 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新溶于CH2C12(120 ml)。用lNNaOH和H20、飽和NaCl洗滌該溶液。分離有機溶液，用Na;jS04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠純化粗化合物，用80 。/。EtOAc/己烷洗脫而得到游離4又胺，將其用1當量的醚合HC1處理而得到HC1鹽(41 mg， 60 %)。 MS(APPI) m/z 466。實施例539-{乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-6_氟-3，4，9，10-四氫-!2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮巡)如實施例52制備標題化合物,。MS(APPI) m/z 440。實施例543畫(3-[(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-9-基)氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈(M)如實施例17制備標題化合物(^D。 MS(ES) m/z 419,1。實施例553-(3-[乙基(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-9-基)氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈(^)如實施例4制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 445.2。實施例563-(3-[(環丙基甲基)(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-9-基)氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈(M)如實施例4制備標題化合物,。MS(ES) m/z 471.2。實施例573-(3-[環丁基(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-W異喹啉-9-基) 氨基]丙基}-111-丐|哚-5-腈(^)如實施例4制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 471.2。實施例583-(3-[(6-氟-l-氧代-l，3，4，8,9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h〗異奮啉-9-基)(丙基)氨基丙基)-lH-吲咮-5-腈(^)如實施例4制備標題化合物(^f)。 MS(ES) m/z 459.2。實施例593-(3-[(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h異奮啉-9-基)(異丁基) 氨基丙基)-lH-吲哚-5-腈(^)如實施例4制備標題化合物,。MS(ES) m/z 473.1。實施例603-(3-[(6-氟-l-氧代-l，3，4,8，9，10-六氫-2H-吡喃并2，3-h]異會啉-9-基)(異丙基) 氨基l丙基)-lH-吲哚-5-腈(^)如實施例4制備標題化合物(^2)。 MS(APPI) m/z 461。實施例613-(3-[芐基(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9,10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-9-基)氨基]丙基)-lH-吲咮-5-腈,如實施例4制備標題化合物,。MS(APPI) m/z 509。實施例628-氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮0)向8-硝基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異P引哚-l(7H)-酮((69)， 700 mg, 2.99 mmol)在EtOH(35 ml)/THF(5 ml)中的溶液中加入肼一7jC合物(1.65 ml, 34 mmol)，隨后添加阮內鎳(50 mg)。將該反應混合物攪拌4小時。在真空中過濾催化劑殘留物并且在真空中濃縮有機溶液而得到標題化合物，為固體 (420mg，69%)。 MS(ES) m/z 205.1。實施例638-硝基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲咮-l(7H)-酮(^2)向在溶劑A(CHC13，100 ml)和溶劑B(i-PrOH 4 ml)中的8-硝基-2，3-二氫吡喃并[3，2-e異P引咮-l(7H)-酮(CM)， 1.1 g, 4.74 mmol)中加入珪膠(3.3 g)，隨后分部分添加硼氬化鈉(400 mg， 11.5 mmol)。將所得混合物攪拌2小時。過濾珪膠并且用CHCl3充分洗滌。用H20和飽和NaCl洗滌濾液。分離有機溶液并且用Na2S04干燥且在真空中濃縮而得到標題化合物(7卯mg， 71 %)，為固體。MS(APPI)m/z 235.2。實施例648-硝基-2，3-二氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(20向2，3-二氫吡喃并[3，2-e異P引咮-l(7H)-酮((2D 2.3 g， 12.3 mmol)在N畫甲基吡咯烷(150 ml)和H20(3 ml)中的混合物中分部分加入NaN02(3.4 g， 49.2mmol)。向在0。C下冷卻的混合物中加入碟(9.4 g， 36.9 mmol)。將該反應混合物攪拌3小時，然后用58 % NaHS03(12 ml)、 H20(12 ml)醉滅，隨后再添加30ml58。/。NaHSO3溶液。沉淀固體，過濾并且用H20洗滌。在真空中風干所需化合物而得到標題化合物(2.41 g， 84 %),為黃色固體。 MS(ES) m/z 233.2。實施例652，3-二氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(2D將6-(丙-2-炔氧基)異二氫P引咮-l-酮((2D，4.4 g， 23.5 mmol)和N,N-二乙基苯胺(70 ml)的混合物在210'C下攪拌過夜。使反應溶液直接上硅膠，用己烷/EtOAc/CH2Cl2(3:3:l比例)洗脫而得到標題化合物(2.8 g， 64 %)，為棕色固體。MS(ES)m/z 188.1。實施例666-(丙-2-炔氧基)異二氫吲咮-1-酮(^)將6-羥基異二氫丐|咮-1-酮((2^)， 5.1 g， 34.2 mmol)、炔丙基溴(80 %在甲苯中的溶液，5.70 ml， 51.3 mmol)、 K2C03(9.44 g， 68.4 mmol)、 KI(1.14 g， 6.8 mmol)在丙酮中的混合物回流過夜。在真空中過濾該反應混合物并且在真空中濃縮而得到標題化合物(4.4g，68 %)，為固體。MS(ES)m/z 188.1。實施例676-羥基異二氫吲咮-1-酮(21)向(2i)(7.07 g， 43.4 mmol)在CH2C12(600 ml)中的混懸液中加入 BBr"在CH2C12中1M， 86.7 ml)。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中除去溶劑和硼殘余物并且將剩余的固體溶于CH2C12，用1 N NaOH中和該溶液(PH-6.5)。沉淀所需化合物并且過濾。分離有才幾溶液并且用飽和NaCl洗滌，用Na2S04干燥而得到標題化合物(合并重量5.1 g， 78 %)。 MS(ES)m/z 150.1。實施例686-曱氧基異二氫吲哚-l-酮(H)將2-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯((2^)， 5.0 g， 19.3 mmol)在MeOH中的溶液放入壓力燒瓶并且向其中加入^y曱醇(2M， 30 ml)。將所得混合物在 125"C下攪拌2小時。在真空中除去溶劑和過量的NH3并且將殘余物己烷 /EtOAc(l:2比例)一起研磨。在真空中過濾化合物并且風干2小時而得到標題化合物(2.51 g， 65 %)，為淡黃色固體。濃縮濾液并且用硅膠純化(己烷 /EtOAc/MeOH 3:1:0.5比例)而又得到270 mg所需化合物。合并產率為86 %。 MS(ES)m/z 164.1。實施例692-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2f)將(5.68 g， 31.1 mmol)、 NBS(6.74 g， 37.9 mmol)、 AIBN(259 mg，1.58 mmol)在四氯化碳中的混合物回流2小時。在室溫下冷卻該反應混合物并且在真空中過濾固體。在真空中濃縮濾液而得到(75)(8.01 g, >98 %)，為油狀物，無需純化。實施例708-氨基-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e異吲哚-l(7H)-酮(li) 如實施例62制備標題化合物(1D。 MS(ES) m/z 219.2。實施例712-甲基-8-硝基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮CZf) 如實施例63制備標題化合物(2^)。 MS(ES) m/z 249.1。實施例722-甲基-8-硝基-2，3-二氫吡喃并[3，2-e異吲咮-1 (7H)-酮(22) 如實施例64制備標題化合物Q2)。 MS(ES) m/z 247.0。實施例732-曱基-2，3-二氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(2^)向2，3-二氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮((2D，100 mg， 0.54 mmol)在 THF(5 ml)中的混懸液中分部分加入氫化鈉(95 %， 21 mg， 0.80 mmol)。將所得混合物攪拌45分鐘，然后通過注射器加入硤甲烷(0.37 ml)。使反應持續 2.5小時，此后在真空中除去THF。將殘余物溶于CH2C12，用H20、飽和 NaCl洗滌。用無水Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮而得到WAY 257034,為固體(88mg，74 %)。 MS(ES) m/z 202.1。實施例749曙氨基-3,4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異會啉-l(8H)-酮, 如實施例62制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 219.1。實施例759國硝基-3，4，9,10-四氫-2H-吡喃并[2,3-h]異查啉-l(8H)-酮(22) 如實施例63制備標題化合物(22)。 MS(ES) m/z 249.1。實施例769-硝基-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-h異全淋-l(8H)-酮,如實施例64制備標題化合物,。MS(ES) m/z 247.1。實施例773，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮(M)如實施例65制備標題化合物(M)。 MS(ES) m/z 202.1。實施例787-(丙-2-炔-l-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮巡)如實施例66制備標題化合物(^)。 MS(ES) m/z 202.1。實施例797-羥基-3，4-二氫異會啉-l(2H)-酮(M)如實施例67制備標題化合物(M)。 MS(ES) m/z 162.1。實施例807-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-l(2H)-酮(M)在O'C下通過加液漏斗向6-甲氧基-1-茚滿酮(15 g， 92.6 mmol)、疊氮化鈉(26.7 g， 277.8 mmol)在CHC13中的混合物中加入甲磺酸(60 g， 926mmol)。將反應混合物溫至室溫。持續攪拌3小時，然后傾入冷水。用二氯曱烷萃取有才M目并且用水、飽和NaCl洗滌且用Na2S04干燥。在真空中濃縮有機溶液并且用珪膠純化殘余物，用20 % EtOAc/己烷洗脫而得到標題化合物，為黃色固體(10.5g，63 %)。 MS(ES)m/z 178.1。實施例819-氨基-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異奮啉-l(8H)-酮(12) 如實施例62制備標題化合物Q2)。 MS(ES) m/z 237.1。實施例826-氟-9-硝基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮(^) 如實施例63制備標題化合物,。MS(ES) m/z 267.1。實施例836-氟-9-硝基-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-h]異全啉-l(8H)-酮(^) 如實施例64制備標題化合物(M)。 MS(ES) m/z 265.1。實施例846-氟-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮,如實施例65制備標題化合物(^2)。 MS(ES) m/z 220.1。實施例856-氟-7-(丙-2-炔-l-基氧基)-3，4-二氫異喹啉-l(2H)-酮, 如實施例66制備標題化合物巡)。MS(ES) m/z 220.1。實施例866-氟-7-羥基-3，4-二氫異喹啉-l(2H)-酮(12)向5-氟-6-羥基茚滿-1-酮((22)，10.5 g， 63.3 mmol)在氯仿(600 ml)中的溶液中加入NaN3(12.3 g， 190 mmol)，隨后滴加曱磺酸(33 ml， 506 mmol)。將所得混合物攪拌3小時。將該反應混合物傾入冷水并且用氯仿萃取(3X)。合并有機萃取物并且用H20和飽和NaCl洗滌，然后用Na2S04干燥。在真空中濃縮得到所需產物與反的內酰胺的混合物。用硅膠純化粗產物，用 30-60 % EtOAc/己烷洗脫而得到標題化合物，為黃白色固體(5.3 g， 46 %)。 MS(ES) m/z 180.0。實施例87(2E)-3-(3-氟-4-羥基苯基)丙烯酸曱酯(2D向4-溴-2-氟苯酚(25 g， 0.13 mol)和丙烯酸甲酯(23.41 ml， 0.26 mol)在 DMF(500 ml)中的混合物中加入三乙胺(36 ml， 0.26 mol)和三-鄰-曱苯基膦 (1.95 g， 6.5 mmol)和Pd(OAc)2(2.91 g， 13 mmol)。將反應混合物在100"C下和氮氣環境中攪拌3小時。通過旋轉蒸發器除去約200 ml DMF并且用 EtOAc(300 ml)稀釋剩余的反應溶液。在真空中過濾鈀殘余物并且用H20 和飽和NaCl洗滌濾液。用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用色鐠法純化化合物，用EtOAc/Hex(20-40。/。)洗脫而得到WAY-263609,為固體(18.2 g， 72 %)。力NMR/CDC13， 5， 7.60(d， 1H)， 7.19-7.30(m， 2H)， 6.97-7.04(t， 1H), 6.30(d， 1H)， 5"0(s， 1H)， 3.80(s， 3H)。實施例88<formula>formula see original document page 97</formula>
(2E)-3-(3-氟-4-幾基苯基)丙酸甲酯(2D將(2D(18.2 g， 93.3 mmol)、 Pd/C(1.9 g)在MeOH(150 ml)中的混合物在 50 psi下氬化18小時。過濾該反應混合物并且在真空中濃縮濾液而得到 WAY 263610，為固體(15.4 g， 84 %)。力NMR/CDC13， 5， 6.85(m， 2H)， 6.80(d， 1H)， 4.20畫4.50(寬峰s， 1H)， 3.67(s， 3H)， 2.81-2.88(t， 3H)， 2.55畫2.60(t， 2H)。實施例893一(3_氟_4-羥基苯基)丙酸(2^)向(2D(15 g， 75.8 mmol)在MeOH(150 ml)/THF(150 ml)/H2O(50 ml)中的溶液中加入LiOH(6.36g，103mmo1)。將該反應混合物攪拌3小時。在真空中除去溶劑并且向殘余物中加入CH2C12(500 ml)。將該體系用2N HC1 酸化，直到PH = 2。分離有機溶液，用飽和NaCl洗滌并且用Na2S04干燥。在真空中濃縮而得到WAY-263667(11.6 g， 83 %)。 & NMR/CDC13， 5， 6.80畫6.95(m， 3H)， 2.84-2.90(t， 2H)， 2.60-2,66(t， 2H)。 MS(ES) m/z 183.0。實施例卯5-氟-6-羥基茚滿-1-酮(2^)熔化(2D(11.6 g， 63.0 mmol)和A1C13(57 g， 87.6 mmol)、 NaCl(25g， 483 mmol)的混合物并且在185。C下攪拌15分鐘，然后傾入冷水。將懸浮的固體攪拌10分鐘，此后過濾。在真空中將固體風干4小時而得到263709, 為黃白色固體(9.2 g， 88 %)。 NMR/CD3OD， 5 ， 7.21(d， 1H)， 7.18(d， 1H)， 3.02畫3.08(t, 2H)， 2.61-2.68(t， 3H)。 MS(ES) m/z 165.1。實施例916-氟-7-羥基-3，4-二氫異查啉-l(2H)-酮(^2)向(2i)(10.5 g， 63.3 mmol)在氯仿(600 ml)中的溶液中加入NaN3(12.3 g， l卯mmol)，隨后滴加甲磺酸(33 ml， 506 mmol)。將所得混合物攪拌3小時。將該反應混合物傾入冷水并且用氯仿萃取(3X)。合并有機萃取物并且用 H20和飽和NaCl洗滌，然后用Na2S04干燥。在真空中濃縮而得到所需產物和反的內酰胺的混合物。用珪膠純化粗產物，用30-60 %EtOAc/己烷洗脫而得到WAY-263746,為黃白色固體(5.3 g， 46 %)。 ^ NMR/CD3OD， 5 ， 7，48(d， 1H)， 7.00(d， 1H)， 3.43-3.49(t， 2H)， 2.83畫2.89(t， 2H)。 MS(ES) m/z180.0。實施例92<formula>formula see original document page 99</formula>8-{ [3-(5-氟-lH- p5j哚-3-基)丙基氨基}-2-(甲基磺酰基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3,2-e異吲哚-l(7H)-酮(2i)向甲基磺酰基取代的內酰胺氨基苯并二氫吡喃(118 mg， 0.418 mol)和 3-(5-氟-lHJ引咮-3-基)丙醛(88 mg， 0.460 mmol)在甲醇(15 ml)中的溶液中加入乙酸(0.05ml)，隨后添加NaBH3CN(53mg， 0.836 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并且使殘余物在二氯甲烷與 H20之間分配。用飽和NaCl洗滌有機溶液，用Na2S04干燥并且在真空濃縮。用珪膠純化殘余物，用80 % EtOAc/己烷洗脫而得到標題化合物(2^)(25 mg)。 MS(ES)m/z 458.2。實施例932-(甲基磺酰基)-2，3-二氫吡喃并[3，2-e]異吲咮-l(7H)-酮(2f)向2，3-二氫吡喃并[3,2-e]異P引哚-l(7H)-酮(2D(500 mg， 2.67 mmol)在 THF(35 ml)中的溶液中分部分加入NaH(95 %， 87 mg, 3.47 mmol)。將所得混合物攪拌40分鐘，此后通過注射器加入MeS02Cl。持續攪拌l小時。在真空中除去溶劑并且用CH2Cl2分配殘余物。用H20，飽和NaCl洗涂有機溶液并且用Na2S04干燥。在真空濃縮得到標題化合物(2D，為固體(490 mg，69%)。 MS(ES)m/z 266.0。實施例94化合物對5-HT轉運蛋白的測試親和力將與Cheetham等(Neuropharmaco1.，1993， 32: 737)使用的類似方案用于測定本發明化合物對5-羥色胺轉運蛋白的親和力。使用從游離311-帕羅西汀分離結合的Tom Tech過濾裝置和定量結合i文射性的Wallac 1205 Beta Plate⑧計數器測定化合物取代來自雄性大鼠皮層膜的311-帕羅西汀的能力。就氟西汀而言，由此對標準臨床抗抑郁藥測定的Kis為1.96nM，就丙米-秦而言為14.2 nM,并且就齊美利定而言為67.6 nM。已經發現結合在大鼠前額皮層中的311-帕羅西汀與311-5-幾色胺攝取抑制之間存在強烈相關性。按照使用人5-HT1A受體穩定轉染的CHO細胞的Hall等(J. Neurochem.， 1985,44: 1685)的方法的改進，通過測試請求保護的化合物從 5-H1^5-羥色胺受體中取代l311] 8-OH-DPAT(二丙氨基-l，2，3，4-四氬化萘) 的能力，確定了對于5-羥色胺5-HT^的高親和性。下文將5-HT^對本發明化合物的親和力報導為KiS。通過^f吏用兩種不同的試驗確立對5-HT1A受體的激動劑或拮抗劑活性。與Lazareno和Birdsall(Br.丄Pharmacol., 1993,109: 1120)使用類似的 "S-GTPy(3結合試驗用于測定測試化合物影響"S-GTPyP與包含克隆的人 5-HT^受體的膜結合的能力。激動劑產生結合的增加，而拮抗劑不會產生增加，而是逆轉標準激動劑8-OH-DPAT的作用。將測試化合物的最大刺激作用表示為Emax,而將其效能定義為EC5G。將測試化合物的最大抑制作用表示為Imax，而將其效能通過IC5Q進行定義。第二種試驗測定配體與 5-HT,A受體結合時的cAMP蓄積。拮抗劑阻斷標準激動劑8-OH-DPAT的作用，從而導致cAMP蓄積增加，而激動劑具有相反的作用。將測試化合物的最大刺激或抑制作用表示為E^x,而就拮抗劑而言，將其效能通過IC50進行定義，就激動劑而言，將其效能通過ECso進行定義。卩H-8-OH-DPAT 用于測定在兩種功能性試驗中的最大激動劑或拮抗劑反應。上述三種標準實驗測試方法的結果如下實施例95用人5HTla受體穩定轉染的在CHO細胞中的8-OH-DPAT結合材料和方法使穩定轉染的CHO細胞在含有10%熱滅活的FBS和非必需氨基酸的DMEM中生長。M中刮取細胞，將其轉移到離心管中，通過在緩沖液(50mM Tris， pH7.5)中離心(2000rpm， 10分鐘，4'C)洗滌2次。將所得沉淀物進行等分，于-80。C放置。在試驗當天，將細胞在水上解凍，重新混懸于緩沖液中。在96孔微量滴定板中以250mL的總體積進行結合試驗。在10mM 5HT的存在下測定非特異性結合，配體的終濃度為1.5nM。于室溫孵育30分鐘后，通過加入冰冷的緩沖液和通過在0.5% PEI中預浸泡30分鐘的GF/B過濾器迅速過濾來終止反應。首先，對化合物進行單點試驗以測定在l、 O.l和O.OlmM時的抑制百分率。然后，測定^皮定義為有活性的化合物的Ki值。測定抑制百分比Kj -如RFComp(London Software)測定的參比化合物5-羥色胺8-OH-DPAT實施例96用h5HTla受體穩定轉染的在CHO細胞中的cAMP RIA材料和方法4吏穩定轉染的CHO細胞在含有10%熱滅活的FBS和非必需氨基酸的DMEM中生長。以x 10(6)個細胞/孔的密度將細胞鋪在24孑L板中并且在C02培養箱中孵育2天。在第二天，將培養基用O.lmL處理緩沖液(DMEM + 25mMHEPES， 5 mM茶堿，10 nM帕吉林)替換并且在 37。C下孵育IO分鐘。將孔用福斯高林(1HM終濃度)處理，然后立即用測試化合物(對于初篩，濃度為0.1和lnM)處理并且于37。C另外孵育IO分鐘。通過移去培養基和加入0.5mL水冷的試驗緩沖液(在RIA試劑盒中供應)來終止反應。在通過RIA評價cAMP形成之前，將板于-20 。C儲存。對沒有顯示出激動劑活性的化合物進一步分析反轉激動劑活性的能力。在單獨的實驗中，將6個濃度的拮抗劑預孵育20分鐘，然后加入激動劑和福斯高林。如上所述收集細胞。cAMP試劑盒由Amersham提供并且按照每份試劑盒的說明書進行RIA。測定初篩-福斯高林刺激的cAMP抑制百分比二次篩選-逆轉激動劑活性的IC50計算用GraphPad Prism對IC5。進行計算丁螺環酮實施例97評價藥物對5-羥色胺轉運蛋白的親和力的311-帕羅西汀結合使用類似于由Cheetham等(Neuropharmacol. 32:737， 1993)所用的方案來測定化合物對5-羥色胺轉運蛋白的親和力。簡言之，于25'C將由雄性 S,D.大鼠制備的前皮質膜和3H-帕羅西汀(0.1nM)—起孵育60分鐘。所有試管還含有載體、測試化合物(1至8個濃度)或飽和濃度的氟西汀(10jiM)以確定特異性結合。通過加入水冷的Tris緩沖液、然后使用Tom Tech過濾裝置迅速過濾(以分離來自游離3H-帕羅西汀的結合)來終止所有反應。使用 Wallac 1205 Beta Plate⑧計數器對結合放射性進行定量。使用非線性回歸分析測定ICso值，使用Cheng和Prusoff(Biochem. Pharmacol. 22: 3099， 1973) 的方法、Ki = ICso/((放射性配體濃度)/(1 + KD))將ICso值轉化為Ki值。類似于抗抑郁藥氟西汀、帕羅西汀和舍曲林，本發明的化合物具有阻斷腦神經遞質5-羥色胺再才聶取的能力。它們由此用于治療通常通過施用5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)抗抑郁藥治療的疾病，諸如抑郁癥(包括，但不限于嚴重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐性障礙；創傷后應激障礙；月經前焦慮障礙(也稱作月經前期綜合征)；注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經失調；社交焦慮障礙；一般焦慮癥；肥胖；進食障礙，諸如神經性厭食癥和神經性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經變性障礙導致的認知缺陷，如阿爾茨海默病和相關疾病。此外，本發明的某些化合物對腦 5-HT^5-羥色胺受體具有強效親和力和拮抗劑活性。近來使用藥物混合物 (例如氟西汀和吲咮洛爾)的臨床試驗已經清楚地證實了合并SSRI活性和 5-HT1A拮抗作用的治療在抗抑郁癥有效性中更為快速起效(Blier和 Bergeron, J. Clin. Psychopharmacol, 1995， 15(3): 217-22; F. Artigas等， Trends Neurosci" 1996， 19(9): 378-83; Tome等，J. Affect Disord" 1997， 44(2-3): 101-9)。本發明的化合物由此是有意義的并且可用于治療抑郁性疾病。當在本文中范圍用于物理性質如分子量或化學性質如化學式時，意欲包括其中具體實施方案的范圍的所有組合和亞組合。將在本文件中所引用或M的每份專利、專利申請和出版物的公開內容整體引入本文作為參考。本領域沖支術人員應當理解，可以對本發明的優選實施方案進行多種變化和變通方式并且可以進行這些變化和變通方式而不背離本發明的宗旨。因此，待批權利要求意欲涵蓋包括在本發明的真實宗旨和范圍內的所有這些等效變換。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中R3為氫、羥基、鹵素、-(C1-C3)-烷基、-O-(C1-C3)-烷基、-(C3-C6)-環烷基、-SO2R20或-COR20，其中-(C1-C3)-烷基、-O-(C1-C3)-烷基或-(C3-C6)-環烷基任選為支鏈的；R4和R5各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(C2-C6)-鏈烯基、鹵素、-COR14、-OR14、-SR14、-SO2NR14R15、-NO2、-CONR14R15或-(C3-C6)-環烷基，其任選包含氮、氧或硫原子；R6為氫、直鏈或支鏈-(C1-C6)-烷基或直鏈或支鏈-(CH2)m-B、-(C1-C6)-烷基或-(CH2)m-B，其可以任選被至少一個氮或氧原子取代，條件是R6至少帶有兩個依次與式(I)的氮直接連接的碳原子；其中B為(C3-C5)-環烷基、飽和、部分飽和或芳族(C5-C7)-碳環或與飽和、部分飽和或芳族(C5-C7)-碳環稠合的苯基，其中環烷基、苯基或碳環任選被每個環1-2個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自鹵素、氰基、-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-鏈烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C7)-碳環、-(C1-C6)-烷氧基、-OCF3、-(C6-C10)-芳基和-(C2-C9)-雜環；此外，其中環烷基、苯基或碳環上的1或2個環原子可以任選被氮、氧或硫替換，并且m為0-7的數值；R7選自直鏈或支鏈-(C1-C6)-亞烷基-、直鏈或支鏈-(C2-C6)-亞烯基-或-(CH2)p-(C3-C6)-環烷基-(CH2)q-，它們各自任選被鹵素或羥基取代，其中-(C3-C6)-環烷基中的至少一個環原子任選被氮、硫或氧替換，并且亞烷基、亞烯基或環烷基中至少2個環原子為碳原子，且p和q各自獨立為0、1或2；Q選自-(C1-C3)-亞烷基-、-O-(C1-C2)-亞烷基-、-(C2-C3)-亞烯基-或-O-(C2)-亞烯基-，其中亞烷基或亞烯基任選被-(C1-C3)-烷基或鹵素取代，并且其中就-O-(C1-C2)-亞烷基-或-O-(C2-C3)-亞烯基-而言，O直接與苯環連接；A為R6、R8、R9、R10和R11各自獨立為氫、氰基、甲酰氨基、烷氧羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(C2-C6)-鏈烯基、鹵素、-OCF3、烷酰基氧基、烷酰氨基、烷磺酰基、烷磺酰氨基、苯基、-NR16R17-、-COR16、-OR16、-SR16、-OR16或-NO2；X和Y各自獨立為-CR18R19-、-O-、-NR18-或-S-；Z1為碳或氮，Z2為碳且Z3為碳、氮、氧或硫；其中Z1和Z3中至少一個不為碳，其中雙鍵任選存在于Z1與Z2之間，其中A1通過Z1、Z2或Z3與R7連接，但當Z3為氧時除外；并且其中當R7還與Z3連接時，Z3為氮；R12和R13各自獨立為氫或直鏈或支鏈-(C1-C6)-烷基，其中R12和R13可以連接在Z1、Z2或Z3中任意一個上，且此外，當Z3為氧時，R13任選存在于Z1或Z2上；R14、R15、R16、R17、R18和R19各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基；R20為氫、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基；且虛線表示任選的雙鍵。
2. 根據權利要求1的式(I)的化合物，其中Y為-NH-。
3. 根據權利要求1的式(I)的化合物，其中Y為-O-。
4. 根據權利要求1-3中任意一項的式(I)的化合物，其中X為-O-。
5. 根據權利要求1-4中任意一項的式(I)的化合物，其中R6為 -(CH2)m-B， m為0或l，且B為C3-CV環烷基。
6. 根據權利要求1-4中任意一項的式(I)的化合物，其中R6為直鏈C2-C4-坑^^。
7. 根據權利要求1-4中任意一項的式(I)的化合物，其中R6為支鏈 C3-C5-坑基。
8. 根據權利要求1-4中任意一項的式(I)的化合物，其中R6為 -(CH2)m-B， m為0或1,且B為芳族(Cs-C7)-碳環或與飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環稠合的苯基。
9. 根據權利要求8的式(I)的化合物，其中(C5-Cz)-碳環包含-0-。
10. 根據權利要求8或權利要求9的式(I)的化合物，其中R6為 -(CH2)m-B, m為2、 3或4,且B為與飽和、部分飽和或芳族(0<:7)-碳環稠合的苯基。
11. 根據權利要求10的式(I)的化合物，其中(Cs-C7)-碳環包含-NH-。
12. 根據權利要求11的式(I)的化合物，其中(CVC7)-碳環被至少一個氟原子取代。
13.根據權利要求1 - 12中任意一項的式(I)的化合物，其中A為
14. 根據權利要求13的式(I)的化合物，其中Z3為-NH。
15. 根據權利要求1 - 12中任意一項的式(I)的化合物，其中A為
16. 根據權利要求15的式(I)的化合物，其中Z3為-NH-。
17. 根據權利要求1 - 12中任意一項的式(I)的化合物，其中A為
18. 根據權利要求17的式(I)的化合物，其中Y為-NH-。
19. 根據權利要求1-18中任意一項的式(I)的化合物，其中R7為直鏈<formula>formula see original document page 5</formula>
20. 根據權利要求1 - 19中任意一項的式(I)的化合物，其中R5、 R8、 R9、 Rh)和Ru中至少一個為氟。
21. 根據權利要求l -20中任意一項的式(I)的化合物，其中R3為-CEb。
22. 根據權利要求1-21中任意一項的式(I)的化合物，其中Q為-CH2-或-(CH2)2-。
23. 根據權利要求1-21中任意一項的式(I)的化合物，其中Q為 -0-(CH2)l0-(CH2)2-。
24. 根據權利要求1-21中任意一項的式(I)的化合物，其中Q為 -CH2=CH2^-OCH2=CH2。
25. 根據權利要求1-24中任意一項的式(I)的化合物，其中R4或R5 為-0-CH2或-N02。
26. 根據權利要求1 - 18中任意一項的式(I)的化合物，其中R7為<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
27. 根據權利要求1-18中任意一項的式(I)的化合物，其中R7為-(CH3)p-(C3-C6)-環烷基-(CH3)q-，且p和q不是都為0。
28. 根據權利要求1-27中任意一項的式(I)的化合物，其中Rio為腈基。
29. 根據權利要求13的式(I)的化合物，其中A為<formula>formula see original document page 7</formula>或<formula>formula see original document page 7</formula>或<formula>formula see original document page 7</formula>
30.根據權利要求13的式(I)的化合物，其中A為:<formula>formula see original document page 0</formula>
31.根據權利要求1的式(Ia)的化合物:<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula>其中R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、議10和Ru如上述所定義。
32.根據權利要求1的式(Ib)的化合物<formula>formula see original document page 0</formula>其中R" R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Rw和Ru如上述所定義。
33.根據權利要求1的化合物，其中該化合物為8-([3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚畫l(7H)-酮；(8S)-8-U3-(5-氟-lH-P引咮-3-基)丙基]氨基)-2,3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異 p引咮-l(7H)-酮；(8R)-8-U3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異 p引咮-l(7H)畫酮；8-((環丙基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；(8S)-8-K環丙基曱基)[3-(5-氟-lHJ引哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-1 (7H)-酮；(8R)-8-((環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；8-(環丁基3-(5-氟-lH-吲味-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異吲哚-l(7H)-酮；8-((環丁基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-((環丁基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；S-[P-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(曱基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異吲哚-l(7H)-酮；8-(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異 p引咮-l(7H)國酮；8畫[[3-(5-氟-lH-吲咪-3-基)丙基(異丁基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2畫e] 異吲哚-l(7H)-酮；8-((環己基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-(芐基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3,8,9-四氫吡喃并[3，2-e異丐l哚-l(7H)-酮；8-[[3-(5_氟-lH-吲哚各基)丙基](3-呋喃基曱基)氨基]-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；8-(3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基I氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-el異吲咮-l(7H)-酮；8-{環丁基[3-(5，7-二氟-lH-吲咮-3-基)丙基氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；3曙{3-[(1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3,2-e異吲哚-8-基)氨基丙基〉-lH-吲咮-5-腈；3-{3-[(環丙基甲基)(1-氧代-1，2，3,7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基) 氨基丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-(3-[(環丙基甲基)[(8S)-l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-el異吲哚-8-基]氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-{3-[(環丙基甲基)[(811)-1-氧代-1，2，3,7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -8-基]氨基1丙基HH-吲哚-5-腈；8-([4-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丁基氨基)-2,3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -1(7H)畫酮；8-{(環丙基甲基)[4-(5-氟-111-吲哚-3-基)丁基]氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-{[6-氟-2，3，4，9-四氫-111-呻唑-3-基]甲基}氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8陽([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基氨基)-2-甲基-2，3，8,9-四氫吡喃并[3，2-e] 異吲咮-l(7H)-酮；8-{(環丙基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；(8S)-8-((環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲咮-1 (7H)-酮；(8R)-8-((環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-2-甲基 -2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8隱[[3畫(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基](甲基)氨基]畫2畫甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2-曱基-2,3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮； 8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](異丁基)氨基]-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-{環丁基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-((環丁基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基卜2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；3-{3-[(2-曱基-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚-8-基)氨基] 丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-(3-[(環丙基甲基)(2-甲基-l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚 -8-基)氨基]丙基}-111-吲哚-5-腈；8-{[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-2-甲基-2,3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-((環丙基甲基)[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；8-([(6-氟-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基)曱基氨基)-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8- {(環丙基曱基)[(6-氟-2,3，4，9-四氫-lH-咔唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基 -2，3,8，9-四氫吡喃并[3，2-6]異吲哚-1(711)-酮；8誦(環丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基)曱基]氨基)-2-甲基-2，3，8，9誦四氫吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；9- ([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基)-3,4,9,10-四氫-2H-吡喃并[2，3畫h] 異查啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lHJ引哚-3-基)丙基](曱基)氨基]-3，4,9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3畫h]異喹啉誦l(8H)畫酮；9-{乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氫-211-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9畫[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(丙基)氨基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](異丁基)氨基卜3,4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h異壹啉-l(8H)畫酮；9- {(環丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4,9，10-四氫-2H畫吡喃并[2,3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-(環丁基[3-(5-氟-lH-p引哚-3-基)丙基氨基卜3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9畫[[3-(5-氣-1H-p引哚-3-基)丙基](異丙基)氨基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-1 (8H)-酮；9-{千基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-3，4，9，10-四氫-211-吡喃并 [2,3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基(吡啶-4-基甲基)氨基]-3,4，9，10-四氫 -2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-1 (8H)-酮；9畫[[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基](3，3,3-三氟丙基)氨基-3，4，9，10-四氫 -211-吡喃并[2，3-11]異會啉-1(811)-酮；6-氟_9-{[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基氨基}-3，4，9，10-四氫-211-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-{(環丙基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氫 -2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮；或9畫(乙基[3-(5-氟-lH-p引哚-3-基)丙基]氨基)-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-1 (8H)-酮；8-(環丙基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基甲基)環丁基]-氨基〉-5-甲氧基-2，3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e異吲哚-l-酮；或8-(環丙基甲基-[3-(5-氟-3-曱基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基甲基)環丁基]-氨基〉-5-氟-2，3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3,2-e異吲哚-l-酮；8-(環丁基曱基-[3-(5-氟-3-曱基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基曱基)環丁基]-氨基卜5-曱氧基-2,3，8,9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e]異吲哚-l-酮；或8-(環丁基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基甲基)-環丁基卜氨基}-5-氟-2,3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e]異吲咮-l-酮；或其藥學上可接受的鹽。
34.組合物，其包含至少一種根據權利要求1 - 33或53 - 58中任意一項的式(I)的化合物和藥學上可接受的載體。
35. 治療患者中樞神經系統障礙的方法，包括對有這類治療需要的患者施用有效治療該障礙的用量的根據權利要求l - 33或53 - 58中任意一項的化合物。
36. 抑制患者5-羥色胺受體的方法，包括對有這類治療需要的患者施用有效抑制該受體的用量的權利要求1-33或53-58中任意一項的化合物。
37. 調節患者5-HT^受體的活性的方法，包括對有這類治療需要的患者施用有效調節所述活性用量的根據權利要求1 - 33或53 - 58中任意一項的化合物。
38. 拮抗患者5-HTm受體的方法，包括對有這類治療需要的患者施用有效拮抗該受體的用量的根據權利要求1 - 33或53 - 58中任意一項的化合物。
39. 結合患者5-Hl^a受體的方法，包括對有這類治療需要的患者施用有效結合所述受體用量的根據權利要求1 - 33或53 - 58中任意一項的化合物。
40. 調節患者5-羥色胺再才聶取的方法，包括對有這類治療需要的患者施用有效調節所迷活性的用量的根據權利要求l - 33或53 - 58中任意一項的化合物。
41. 制備根據權利要求1 - 33或53 - 58中任意一項的式(I)的化合物的方法，其中所述的方法包括(a)硝化式(II)的化合物(b)還原該化合物而得到式(III)的化合物:<formula>formula see original document page 14</formula>和(c)用式(IV)的醛使式(III)的化合物進行還原氨基化:<formula>formula see original document page 14</formula>(IV)其中R2為R"目應的醛，該反應在充足的條件下產生下式的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(V)其中使所述式(V)的化合物任選在有堿存在下進行烷基化，其反應條件足以有效產生式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(vi)<formula>formula see original document page 15</formula>(VII)
42.制備根據權利要求l的式(I)的化合物的方法，其中該方法包括: (a)在足以進行還原氨基化的條件下合并式(III)的化合物與式(VIII)的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中R2為R7相應的胺；(b)在還原M化條件下合并(a)的產物與式R6CHO的化合物，而得到式(IX)的化合物<formula>formula see original document page 16</formula>
43.根據權利要求41的方法，其中所述的方法進一步包括在步驟(b)胸其中R3為-(d-C3)-烷基。
44.制備式(XII)的化合物的方法，卿其中所述的方法包括(a)使式(X)的化合物<formula>formula see original document page 16</formula>(X)在足以產生式(XI)的化合物的條件下進行重排反應(xr)(b) 分離式(XI)的化合物；(c) 使式(XI)的化合物脫保護而產生式(XII)的化合物:(xn)其中R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(QrC6)畫鏈烯基、卣素、-COR"、 -OR14、 -SR14、 -S02NR14R15、 -N02、-(:0 11141115或-((:3-<:6)-環烷基，其任選包含氮、氧或硫原子，且R"和Ri5各自獨立為氫、羥基、卣素、直鏈或支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈(CVC6)-鏈烯基。
45.根據權利要求44的方法，進一步包含使式(XII)的化合物在足以產生式(XIIa)的化合物的條件下進行炔丙基化反應<formula>formula see original document page 18</formula>使式(XIIa)的化合物在足以產生式(XIII)的化合物的條件下進行環化反應:<formula>formula see original document page 18</formula>
46.制備根據權利要求1的式(I)的化合物的方法，其中所述的方法包括:(a)硝化式(XIII)的化合物:<formula>formula see original document page 18</formula>(b)還原該化合物而得到式(XIV)的化合物:<formula>formula see original document page 18</formula>和(c)用式(IV)的醛使式(XIV)的化合物進行還原氨基化:<formula>formula see original document page 19</formula>(xv)其中使所述式(XV)的化合物任選在有堿存在下進行烷基化，其反應條件足以有效產生式(XVI)的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>(xvi)其中R6為-(C廣C3)-烷基；或任選通過與式RfiCHO的化合物反應進行還原^J^f匕而產生式(XVII)的化合物<formula>formula see original document page 20</formula>其中R6如權利要求1中所定義。
47.制備根據權利要求1的式(I)的化合物的方法，其中該方法包括: (a)在還原氨基化的條件下合并式(XIV)的化合物與式(VIII)的化合物:<formula>formula see original document page 20</formula>(b)在還原M化條件下合并(a)的產物與式R6CHO的化合物，而得到式(XVI)的化合物
48.制備式(IIb)的化合物的方法<formula>formula see original document page 21</formula>包括:(a)保護式(XVII)的甲酸:<formula>formula see original document page 21</formula>其中Ri為-Br、 -C1或-OS02CF3;R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈 (C2-C6)-鏈烯基、鹵素、-COR14、陽OR"、 SR14、 S02NR14R15、 -N02、-<:(^議141115或-(<:3-(:6)-環烷基，其任選包含氮、氧或硫原子，其中r"和Ri5各自獨立為氫、羥基、卣素、直鏈或支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈 (C2-C6)-鏈烯基，且R3為氫、羥基、卣素、-(CrC3)-烷基、-0-(<:1-(:3)-烷基、-(c3-c6)-環烷基、-802只20或-<:01^0，其中-(d畫C3)國烷基、-0-((:1《3)畫烷基或-((:3-<:6)-環烷基任選為支鏈的；該步驟在足以產生式(XVIII)的化合物的條件下通過烷基化進行<formula>formula see original document page 21</formula>(b) 用曱基替換&而產生式(XIX)的化合物(xix)(c) 閨化式(XIX)的化合物并且在足以產生式(XX)的化合物的條件下力口熱0HN《(XX)(d) 在足以產生式(XXI)的化合物的條件下使式(XX)的化合物脫保護<formula>formula see original document page 22</formula>(e) 在足以產生式(XXII)的化合物的條件下炔丙基化卿I)(f)在足以產生式(IIb)的化合物的條件下使式(XXII)的化合物進行環化反應<formula>formula see original document page 23</formula>
49.制備式(XXIII)的化合物的方法包括:(a)在足以產生式(XXVI)的化合物的條件下使式(XXIV)的化合物:<formula>formula see original document page 23</formula>、與式(XXV)的化合物反應(XXV)<formula>formula see original document page 23</formula>(b) 還原式(XXVI)的化合物而產生式(XXVII)的飽和曱酯<formula>formula see original document page 24</formula>(xxvn)(c) 在足以提供式(XXVIII)的甲酸的條件下水解所述的酉旨:<formula>formula see original document page 24</formula> (XXVffl)(d)在足以提供式(XXIX)的化合物的條件下通過在有路易絲酸存在下加熱環化所述的甲酸<formula>formula see original document page 24</formula>其中R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(C2畫C6)-鏈烯基、卣素、-COR14、 OR14、 -SR14、 -S02NR14R15、 -N02、-<:(^11141115或-(<:3-<:6)-環烷基，其任選包含氮、氧或疏原子，其中r"和R,s各自獨立為氫、羥基、卣素、直鏈或支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基。
50.制備式(XXXI)的化合物的方法<formula>formula see original document page 0</formula>(XXXI)所述的方法包含下列步驟(a)使式(XXIX)的化合物在足以產生式(XXX)的化合物的條件下進行重排反應<formula>formula see original document page 0</formula>(b) 分離式(XXX)的化合物；(c) 使式(XXX)的化合物脫保護而產生式(XXXI)的化合物:(XXXI)<formula>formula see original document page 0</formula>其中R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-Q)-烷基、直鏈或支鏈-(QrC6)-鏈烯基、鹵素、-COR14、 -OR14、畫SR"、 -S02NR14R15、 -N02、 -CONRMR^或-(C3-C6)-環烷基，其任選包含氮、氧或硫原子，其中R"和 R,s各自獨立為氫、羥基、卣素、直鏈或支鏈(C,-C6)-烷基或直鏈或支鏈 (CrC6)-鏈烯基。
51. 權利要求1 - 33或53 - 58中任意一項所述的用作藥物的化合物。
52. 權利要求1 - 33或53 - 58中任意一項所述的化合物在制備用于治療患者中樞神經系統障礙，抑制患者5-羥色胺受體，調節患者5-HT^受體活性，拮抗患者5-HTiA受體，結合患者5-HT^受體或調節患者5-羥色胺再攝取的藥物中的用途。
53. 根據權利要求1的式(Ic)的化合物<formula>formula see original document page 26</formula>其中R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Rio、 Ru和R12如上述所定義。
54. 權利要求53的化合物，其中至少一個R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Rw和Rn如下所定義R3、 R4、 R8、 R9和Ru為氫；Rs為-OCH3或氟；R6為-(CH2)m-B，其中-B為-(C3-Cs)-環烷基；R7為-(CH2)p-(C3-C6)-環烷基-(CH2)q-; Rio為鹵素；且R12為-(C廣C6)-烷基。
55. 權利要求54的化合物，其中就B而言，p為0且q為l或p為l 且q為0，且所述的環烷基為環丁基。
56. 權利要求54的化合物，其中Rs為-OCH3。
57. 權利要求54的化合物，其中Rn)為氟。
58. 權利要求54的化合物，其中Ru為甲基或乙基。
全文摘要
披露了3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘衍生物和包含這類化合物的組合物。這類化合物用于調節患者的5-HT1A受體活性(激動或拮抗)。這些化合物進一步用于抑制結合5-羥色胺受體。還披露了使用3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘化合物和包含這類化合物的組合物治療5-羥色胺障礙、諸如抑郁癥和焦慮的方法。
文檔編號A61K31/407GK101243091SQ200680029825
公開日2008年8月13日申請日期2006年6月15日優先權日2005年6月17日
發明者B·L·哈里森, S·P·拉馬莫爾蒂, Z·沈申請人:惠氏公司

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