含有dpp-iv抑制劑的藥物組合物的制作方法

專利名稱：：含有dpp-iv抑制劑的藥物組合物的制作方法含有DPP-IV抑制劑的藥物組合物本發明涉及新的藥物組合物，其包含DPP-IV抑制劑。酶二肽基肽酶IVEC.3.4.14.5(該酶以下簡寫為DPP-IV)參與幾種激素活性的調節。具體而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素樣肽l(GLP-1)，胰高血糖素樣肽1是胰島素生產和分泌的最有效的刺激劑之一。10抑制DPP-IV將加強內源性GLP-1的作用，并且導致更高的血漿胰島素濃度。在遭受葡萄糖耐量減低(impairedglucosetolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，較高的血漿胰島素濃度將緩和危險的高血糖，因而降低以后糖尿病并發癥的風險。因此，有人提出DPP-IV抑制劑作為治療葡萄糖耐量減低和糖尿病，特別是II型糖尿病的候選藥物(例如Villhauer，15W098/19998)。其它相關現有技術可以在WO99/38501、DE19616486、DE19834591、WO01/40180、WO01/55105、US6110949、WO00/34241和US6011155中找到。存在三種已知的糖尿病類型。I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)典型地在青少年中發作；酮癥在生命早期發展，伴隨更為嚴重的癥20狀并且非常可能與后來的涉及血管相關。控制I型糖尿病是困難的并且需要外源胰島素施用。II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)是抗酮癥的，通常在生命晚期發展，其較為溫和并且具有更加漸進的發作。III型糖尿病是與營養不良相關的糖尿病。II型糖尿病是對西方世界人們的健康造成重要威脅的疾病。II型糖尿25病造成世界范圍內超過85%的糖尿病發病率并且約160百萬的人遭受II型糖尿病。預期發病率在接下來的數十年，尤其是在發展中國家中發展相當迅速。II型糖尿病與由嚴重的并發癥，例如心血管疾病所導致的發病率和過早死亡相關(Weir,G.C.,Leahy,J.L.,(1994),Pathogenesisofnon-insulindependent(TypeII)diabetesmellitus.Joslin'sdiabetesmellitus(非胰島素依30賴型(II型)糖尿病，Joslin's糖尿病的發病機理)第13版.(Kahn,C.R.,Weir,G.C.,Eds.)，Lea&Febiger,Malvern,PA，第240-264頁)。H型糖尿病的特征在于由胰島素分泌和胰島素作用的異常即，胰島素抗性所導致的快速和膳食后高血糖癥(Wdr,G.C.等，見上)。在胰島素抗性狀態中，外周組織和肝顯示對胰島素減少的敏感性，其中胰島素鈍化使葡萄糖向肌肉和脂肪細5胞的吸收的刺激并且胰島素對肝葡萄糖排出的抑制是不完全的。遭受II型糖尿病的患者的高血糖癥通常可首先通過飲食進行治療，但是最終大多數II型糖尿病患者不得不口服抗糖尿病藥和/或進行胰島素注射以使他們的血糖水平正常化。引入口服有效的降血糖藥是通過降低血液葡萄糖水平治療高血糖癥的重要發展。目前，最廣泛使用的抗糖尿病藥是io磺酰脲，其通過增加胰島素從胰腺的分泌起作用(Lebovitz,H.E.，(1994)Oralantidiabeticagents.Joslin'sdiabetesMellitus(口月艮抗糖尿病藥，Joslin's糖尿病)第13版.(Kahn，C.R.,WeirG.C.,Eds.)，Lea&Febiger，Malvern,PA，第508-529頁)，雙胍(例如，二甲雙胍)，其通過未知的機制作用于肝和外周(Bailey，C.J.，Path,M.R.C.，TurnerR.C.(1996)N.Engl.J.Med.334:15574)和噻唑烷二酮(例如羅西格列酮/文迪亞⑧)，其在外周靶點增加胰島素的作用(Plosker，G丄.，Faulds,D.，(1999)Drugs(藥物)，57(3)，409-438)。這些現存的治療方法包括廣泛種類的雙胍，磺酰脲和噻唑垸二酮衍生物，其已經在臨床上用作降血糖藥。然而，所有的三類化合物具有副作用。雙胍，例如二甲雙胍是非特異性的，并且在某些情況中與乳酸酸中毒有關，20需要在較長的時間周期中給藥，即它們不適合于急性給藥(Bailey等，見上文)。磺酰脲，盡管具有良好的降血糖活性，需要在使用中十分小心，因為它們經常導致嚴重的低血糖癥并且在大約十年的時間里最為有效。噻唑烷二酮在長期施用后可以導致體重增加(Plosker和Faulds，見上文)并且曲格列酮與嚴重的肝功能異常的發生相關。25關于將DPP-IV抑制劑用于治療糖尿病和相關疾病，仍需要增加施用的功效并且減少可能的副作用。目前，己經出人預料地發現根據本發明的新的藥物組合物顯示了超過本領域已知的包含DPP-IV抑制劑的其他制劑的優勢。直到最近，通常假設成功和有效的DPP-IV抑制劑盡可能地封閉30DPP-IV可溶形式的血漿活性。假設血漿是最重要的作用位點。因此，認為DPP-IV抑制劑盡可能完全地抑制和盡可能長時間的抑制血漿DPP-IV是必要的(Ahren,B.等InhibitionofDipeptidylPeptidaseIVImprovesMetabolicControlOvera4-WeekStudyPeriodinType2diabetes(在2型糖尿病中，在4周研究階段抑制二肽基肽酶IV改善代謝控制)。diabetesOwe5f薪尿瘋^潘J25,869-875(2002))。目前意外地發現DPP-IV抑制劑的血漿水平并沒有預期的那么重要并且DPP-IV抑制劑的位點特異性遞送導致大大增加的功效和具有提高的藥理學的不同類型的抗糖尿病活性。具體而言，發現在下胃腸道，特別是回腸中的位點特異性遞送在人中是最理想的。因此，本發明涉及包含DPP-IV抑制劑的藥物組合物，特征在于所述DPP-IVio抑制劑在下胃腸道釋放。除非另外指出，提出下面的定義舉例說明和限定用于描述本發明的各種術語的含義和范圍。術語"下胃腸道"指空腸，回腸，盲腸和升結腸，優選回腸，盲腸和升結腸。15術語"上消化道"指胃，包括幽門，幽門括約肌和十二指腸球。術語"DPP-IV抑制劑"指顯示對酶二肽基肽酶IV的抑制活性的化合物。這種抑制活性可通過ICso值表征。DPP-IV抑制劑優選地顯示低于IOWVI，優選地低于的ICso值。DPP-IV抑制劑的ICs()值通常超過O.OlnM，優選地超過O.lnM。20術語"ICso值"指其中所述DPP-IV活性被抑制50°/。時的抑制劑、尤其是DPP-IV抑制劑的濃度。具體地說，本發明涉及包含DPP-IV抑制劑的藥物組合物，其特征在于所述DPP-IV抑制劑在下胃腸道，優選地回腸中釋放。這些組合物優選地是可口服施用的。25本發明的優選的實施方案涉及如上定義的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑在超過7.0，優選地超過7.2的pH釋放。本發明的藥物組合物優選地包括包衣。這些包衣用于在下胃腸道或回腸、優選地回腸中釋放DPP-IV抑制劑。適當選擇包衣的釋放特性，從而獲得DPP-IV抑制劑在下胃腸道或回腸中的釋放。適合的包衣在理想的pH，30例如在pH7.0溶解。一旦包衣溶解，DPP-IV抑制劑從組合物中釋放并且可以被吸收。優選地，所述包衣在暴露于理想的pH后，被溶解并且在120分鐘內至少90。/。的DPP-IV抑制劑被釋放。優選地，所述包衣在30到60分鐘后被溶解并且隨后，所述DPP-IV抑制劑優選地徹底在60分鐘內被釋放。可以測量DPP-IV抑制劑的釋放，例如在體外通過本領域技術人員已5知的方法進行。適合的包衣的實例是例如甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸酯的共聚物及其混合物。這些包衣是可商購的，例如，以"恩杜特(Eudragit)S"，"恩杜特S"，"恩杜特L","恩杜特RS"，"恩杜特RL"和"恩杜特FS",優選地"恩杜特S"和"恩杜特RS",更優選地io"恩杜特S"進行商購。本發明的另一個優選的實施方案是如上定義的藥物組合物，其中所述組合物是片劑或膠囊。這些片劑或膠囊可以優選地包括包衣。本發明的另一個實施方案指如上定義的片劑或膠囊，其中所述片劑或膠囊包括包衣小丸(pellet)。這些片劑或膠囊分別組成本發明的單獨的實施方案。15優選的如上定義的藥物組合物是這樣的一種藥物組合物，其中至少80%，優選地至少90%，更優選地至少95%的DPP-IV抑制劑在下胃腸道，特別是回腸中進行釋放。優選地少于10%，更優選地無DPP-IV抑制劑在下胃腸道或回腸前釋放。優選地，少于10%，更優選地無DPP-IV抑制劑在十二指腸中進行釋放。20在如上定義的藥物組合物中，優選的是所述DPP-IV抑制劑在pH7.0，更優選地pH7.2，延遲15分鐘釋放，更優選地延遲30到60分鐘釋放。優選，包含10到1000mg的DPP-IV抑制劑的如上定義的藥物組合物，特別是包含10到400mg的DPP-IV抑制劑，更優選地100-400mgDPP-IV抑制劑的藥物組合物。25本發明的優選的實施方案指如上定義的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑顯示特征為低于IO幽，更優選地低于1pM的IC5。值的生物活性。優選地，所述DPP-IV抑制劑的特征還在于超過0.01nM，優選地超過O.lnM的ICso值。ICso值可以通過本領域技術人員眾所周知的方法，例如通過該文獻中所述的方法進行確定。30近年在例如下列文獻中報道了許多DPP-IV抑制劑W09946272,W09819998，WO9308259,W09116339，WO2005056541,WO2005051950,WO2005051949,10152025WO2005044195,WO2005037779,WO2005025554,WO2005012312,WO2004112701,WO2004103993,WO2004099134,WO2004087053,WO2004069162,WO2004052850,WO200德8379,WO2004041795,WO2004032836,WO2004007468,WO2005042488,WO2005033106,WO2005023762,WO2005012308,WO200411醒，WO2004103276,WO2004096806,WO2004076434,WO2004067509,WO2004050658,WO2004048352,WO2004037181,WO2004026822,WO2004007446,WO2005040095,WO2005033099,WO2005021550,WO2005011581,WO2004110436,WO2004101514,WO2004092128,WO2004076433,WO200楊4778,WO2004050656,WO2004046106,WO2004037169,WO2004018468,WO03101958,WO2005058901,WO2005047297,WO2005037828,WO2005026148,WO2005021536,WO2005003135,WO2004108730,WO2004099185,WO2004089362,WO2004071454,WO2004058266,WO2004050022,WO2004043940,WO2004033455,WO200401楊0，WO03101449,WO03095425,WO03084940,WO03072556,WO03057144,WO03024965,WO03015775,WO03004498,WO03004496,WO03002595,WO03002593,WO03002553,WO03002531,WO03002530,WO03000181，WO03000180,WO02083128,WO02076450,WO0202560,WO0196295,WO0168603,WO0155105,WO0134594,WO0034241,US6617340,US6548481,US6172081,US6124305,US6110949,US6107317,US6011155,US5939560,US5543396,US2005153973,US2005143377,US2005137224，30US2005131019，US2005065144,US2005004205,US2004235752，US2004121964，US2003216450,US2003130281,US2005130981，US2005043299，US2004259903，US2004229848，US2004116328,US2003216382,US2003096857，US2005107390，US2005043292，US2004259902，US2004209891,US200德2607，US2003195188,US2003087950，US2005107308，US2005038020,US2004259843，US2004152745,US2004082497，US2003148961，US2003078247，US2001020006,JP2005170792，JP2004244412,JP2004026820,JP2004002368,JP2004002367,JP2003327532,JP2003300977,JP2002265439EP1541551,EP1541148,EP1541143,EP1535907,EP1535906,EP1506967,EP1489088,EP1457494,EP1426366,EP1354882,EP1338595,EP1333025,5EP1323710,EP1308439,EP1258480,EP1184388，EP1043328,DE10327439,DEI0254304,DEI0251927,DEI0238477,DEI0238470，DEI0109021,DD296075,AU2003261487。適合的DPP-IV抑制劑包括，但不限于在上述文獻中所述的那些。本文所指的DPP-IV抑制劑包括其藥用鹽，酯和衍生物。io在本發明的藥物組合物中，所述DPP-IV抑制劑可以優選地是式(I)的化合物O(I)其中15R1是H或CN,R2是-C(R3，R4HCH2)n-R5,-C(R3,R4)-CH2-NH-R6，-C(R3，R4)-CH2-0-R7;或四氫萘基，四氫喹啉基或四氫異喹啉基，所述四氫萘基，四氫喹啉基或四氫異喹啉基可以任選地被1-3個獨立選自由下列各項組成的20組的取代基所取代低級-垸基，低級-烷氧基，鹵素，CN,和CF3,R3是氫，低級-烷基，芐基，羥基芐基或吲哚基亞甲基，R4是氫或低級-垸基，或R3和R4彼此結合以與它們所連接的碳原子一起形成環和-R^R、是-(CH2)2-5-，25R5是5-元雜芳基，二-或三環雜環基，或氨基苯基；其任選地被1-3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基所取代低級-垸基，低級-烷氧基，鹵素，CN，CF3，三氟乙酰基，苯硫基，苯基，雜芳基和單環雜環基，所述苯基,雜芳基或單環雜環基可以任選地被1-3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基所取代低級-垸基，低級-垸氧基，節氧基，卣素，CF3，CF3-0,CN和NH-CO-低級-烷基，RS是a)吡啶基或嘧啶基，其被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組芳基和雜芳基，所述芳基或雜芳基可以5任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-烷基，低級-垸氧基，鹵素，CN，和CF3，或b)5-元雜芳基或二或三環雜環基，所述5-元雜芳基或二或三環雜環基可以任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-烷基，羰基，芳基和雜芳基，所述芳基或雜芳基可以任選地10被l-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-烷基，低級-垸氧基，鹵素，CN，和CF3，和所述羰基可以任選地被低級-烷基低級-烷氧基，鹵素，CN,CF3，芳基或雜芳基所取代，所述芳基或雜芳基可以任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-垸基，低級-烷氧基，鹵素，CN，和CF3，15W是氨基苯基，萘基或喹啉基，其任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-垸基，低級-烷氧基，鹵素，CN和CF3，X是C(R8,R9)或S，R8和R9彼此獨立地是H或低級-垸基，20n是0,1或2，及其藥用鹽。根據式(I)的DPP-IV抑制劑優選地包括選自由下列各項組成的組的那些(2S)-l-[((lR/S)-l,2,3，4-四氫萘-l-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，25(2S)-l-[((2R/S)-6-甲氧基-l,2,3,4-四氫萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-[((2R7S)-l，2，3，4-四氫萘-l-基氨基)-乙酰基]-吡咯垸-2-腈，(2S)-H[(lS)-2-(5-甲氧基-2-甲基-H引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-H[(lS)-2-(5-氰基-卩引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈,30(2S)-l-([(lS)-l-甲基-2-(2-甲基-卩引哚-l-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-l-([(lS)-2-(2,3-二甲基』引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯垸-2-腈，(2S)-H[(lS)-l-甲基-2-(3-甲基』引哚-l-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-l-([(lS)-2-(5-溴』引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基p吡咯烷-2-腈，5(2S)-l-([2-(5-溴-2,3-二氫-卩引哚-l-基)-乙基氨基]-乙酰基r吡咯烷-2-腈，(2S)-H[(lS)-2-(7-氮雜-吲哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-H[(lS)-2-(2-氮雜』引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈,(2S)-H[(lS)-l-甲基-2-(5-苯基-2，3-二氫』引哚-l-基)-乙基氨基]-乙酰基〉-吡咯烷-2-腈，io(2S)-l-([(lS)-2-(5-氰基-2-甲基』引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈,(2S)-l-([(lS)-l-甲基-2-(2-苯基-卩引哚-l-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈,(2S)-l-[((lS)-2-咔唑-9-基-l-甲基-乙基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，(2S)-H[(lS)-2-(6-溴-卩引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，15(2S)-l-U(lS)-l-甲基-2-(7-甲基』引哚-l-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈,(2S)-l-([(lS)-2-(7-溴-卩引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-l-([2-(4-氯』引哚-l-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-H[2-(5-甲氧基-2-甲基』引哚-l-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-:腈，(2S)-H[(lS)-2-(5，6-二甲氧基-卩引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基H比咯20烷-2-腈，(23)-1-{[(18)-2-(5，6-二甲氧基-3-三氟乙酰基-卩引哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-(((lS)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫』引哚e-l-基]-l-甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，25(28)-1-{[(18)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-([2-(喹啉-6-基氧基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S>1-{[2-(3-N，N-二甲基氨基-苯氧基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-l《(lS)-2-(4-N,N-二甲基氨基-苯基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯烷-2-月青,30(2S)-l《(lR)-2-(4-N,N-二甲基氨基-苯基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([(lS)-2-(3-N,N-二甲基氨基-苯基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，5(28)-1-({2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(4-節氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2SH-((2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基)-乙酰基)-io吡咯烷-2-腈，(28)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l,l-二甲基-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，15(2S)-l-((2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，1_({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷，(2S)-l-(口-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯垸-2隱腈，20(2S)-l-((2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(28)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨萄-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，251-({2-[5-苯基-卩比啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸，(2S)-l-((2-[6-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[5-(5-甲基-[l,3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-1-({2-[3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰30基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([2-(4,5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(25)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸，5(2S)-l-((2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基〉-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[4-(3-苯基-異噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，io(2S)-l-((2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2誦腈，(28)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基4惡唑-4-基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡15咯垸-2-腈，(2S)-l-G2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(2-乙基-卩比啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，20(2S)-l-((2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-G2-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([U-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯25烷-2-腈，(2S)-l-(U,l-二甲基-2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(28)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-環戊基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈，30(2S)-l-([l-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-環丁基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(28)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-環丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯5垸-2-腈，(28)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-環戊基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(25)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-環丁基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(28)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2SH-(口-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-l,l-二甲基-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-l,l-二甲基-乙基氨基)-乙酰15基)-吡咯烷-2-腈，(28)-1-({1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-環丙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((l-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-環丙基氨基卜乙酰基)-P比咯烷-2-腈，(2S)-l-((l-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-環丙基氨基卜乙酰基)-吡咯浣-2-腈，(2S)-l-([U-二甲基-2-(2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈,(2S)-l-([l,l-二甲基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈,(2S)-l-([l,l-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯垸25-2-腈，(2S)-l-UU-二甲基-2-(2-哌啶-l-基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，(2S)-H[l,l-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-H[3-(5-甲基-3-苯基-妣唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(28)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-(U,l-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-l-基]-丙基氨5基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([3-(5-乙基-3-苯基-吡唑-l-基)-l，l-二甲基-丙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-H[l，l-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-P比唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基〉-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，io(2S)-l-UU-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((3-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-P比唑-l-基]-l，l-二甲基-丙基氨基〉-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((3-[3-(3,4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-l-基]-U-二甲基-丙基氨基)-乙15酰基)-卩比咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-UU-二甲基-3-(3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-U3-(5-異丙基-3-苯基-口比唑-l-基)-l,l-二甲基-丙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，20(25)-1-{[1,1-二甲基-3-(5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(28)-1-{[1,1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-4-基-妣唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-(U,l-二甲基-3-[5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-l-基]-丙基氨基卜25乙酰基)-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽，(2S)-l-([3-(5-環丙基-3-苯基-吡唑-l-基)-l,l-二甲基-丙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([U-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基〉-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，30(2S)-l-((3-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-l-基]-l,l-二甲基-丙基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰5基H比咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[l,2,4]三唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，io(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[l，2，4]三唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-[l，2，4]三唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-H[l，l-二甲基-3-(2-甲基-苯并咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基卜吡咯垸15-2畫腈，(2S)-l-UU-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，(2S)-l-Ul,l-二甲基-3-(4-苯基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯垸-^腈，甲磺酸鹽，20(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-2-基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([U-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-[(6R/SH2-甲氧基-5,6，7,8-四氫-喹啉-6-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-l腈,25甲磺酸鹽，(2S)-:H[l,l-二甲基-3-(5-氰基-2-甲基』引哚-l-基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯院-2-月青，(2S)-l-([(lS)-l-甲基-2-(3-苯基-妣唑-l-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈,(28)-1-({(18)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-甲基-乙基氨基}-乙酰基)-30吡咯烷-2-腈，(2S)-l-(((lS)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[l，2,4]三唑-l-基]-l-甲基-乙基氨基》-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([(lS)-l-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-[l，2，4]三唑-l-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，5(2S)-l-([(lS)-l-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-l-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-l-Ul,l-二甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，鹽酸鹽，(2S)-l-((2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-U-二甲基-乙基氨基卜乙酰io基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽，(2S)-l-((2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l，l-二甲基-乙基氨基卜乙酰基)-妣咯烷-2-腈，鹽酸鹽，(2S)-l-((2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l,l-二甲基-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，鹽酸鹽，15(2S)-l-((2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l，l-二甲基-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽，(28)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽，(2S)-l-((l,l-二甲基-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙20酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((l,l-二甲基-2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)小((l，l-二甲基-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，25(2S)-l-((2-[5-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l，l-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-H[2-([3,3']聯吡啶基-6-基氨基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-G2-[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l,l-二甲基-乙基氨基卜30乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽，(23)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽，5(2S)-l-((2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，鹽酸鹽，(2S)-l-((2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l，l-二甲基-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽，(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷)o-2-腈，鹽酸鹽，(25)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-月青，鹽酸鹽，(2S)-l-((2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基H，l-二甲基-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，15(2S)-l-(口-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l,l-二甲基-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l,l-二甲基-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷20-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-(口-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-U-二甲基-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((2-[6-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l，l-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，25(2S)-l-((U-二甲基-2-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-H{1，1_二甲基-2-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((l，l-二甲基-2-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基卜乙30酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)小([2-([2，3']聯吡啶基-6-基氨基)-l，l-二甲基-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((2-[6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l,l-二甲基-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，5(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(6-間甲苯基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基卜卩比咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-H[l，l-二甲基-2-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-乙基氨萄-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-l，l-二甲基-乙基氨基〉-乙酰io基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-l，l-二甲基-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-l,l-二甲基-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，15(2S)-l-((2-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-H《2-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-([2-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，20(2S)-l-((2-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-([2-(8H-茚并[l,2-d]噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈,鹽酸鹽，(2S)-l-([2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈,25鹽酸鹽，(2S)-l-U2-(4，5-二苯基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，鹽酸鹽，(2S)-H[2-(4-苯甲酰基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，25垸-2-腈，(2S)-l-([2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，(2S)-H[2-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰5基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l《2-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-l,l-二甲基-乙基氨基)-乙酰io基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(28)-1-{[2-(4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(6-乙氧基羰基-4,5,6，7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，15(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(6-乙酰基-4，5,6，7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([2-(苯并噻唑-2-基氨基)-l，l-二甲基-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([2-(苯并噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，20pS)-l-([2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基K吡咯烷-2-腈，(28)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(28)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-1^苯并咪唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，25(2S)-l-m,l-二甲基-2-(5-苯基-[l,3,4]噁二唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([l,l-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[l,2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-UU-二甲基-2-(3-苯基-[l，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰30基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([l,l-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[l，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([l,l-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[l，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，5(2S)-l-((l，l-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[l，2,4]噁二唑-5-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-((2-[3-(2-氯-卩比啶-4-基)-[l，2，4]噁二唑-5-基氨基]-l，l-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-(口-[3-(3,5-二氯-苯基Hl,2,4]噁二唑-5-基氨基H,l-二甲基-乙基氨io基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸鹽，(2S)-l-([3-(2-苯基-lH-咪唑斗基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-l-U(5-甲基-2-苯基-lH-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，(2S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，(2S)-l-([2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯烷15-2隱腈，(2S)-H[2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，(2S)-l-U2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基V吡咯垸隱2漏腈，20(2S)-l-U2-(2-苯基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-U-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-(U，l-二甲基-2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，25(2S)-l-UU-二甲基-2-(5-甲基-2-間甲苯基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-(仏l-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-氯苯基)-lH-咪唑-4-基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-l,l-二甲基-乙30基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-l,l-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([l,l-二甲基-2-(2-苯基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，5(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-([2-(l，5-二甲基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-l，l-二甲基-乙基氨蜀-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(3-氟-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-l,l-二甲基-乙基氨基)-乙io酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-l,l-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-l，l-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-卩比咯垸-2-腈，15(2S)-l-((2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-U-二甲基-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(3,5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-l,l-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-(U,l-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-4-基]-乙基氨20基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈，25(2S)-l-UU-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((l,l-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-lH-咪唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-《[l,l-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基卜30吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-l,l-二甲基-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([l,l-二甲基-2-(5-甲基-2-對甲苯基-lH-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，5(2S)-l-((2-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-l，l-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，和(2S)-l-(U，l-二甲基-2-[2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，及其藥用鹽。!o優選地，根據式(I)的DPP-IV抑制劑選自由下列各項組成的組(2S)-l-((2-[5-(5-甲基-[l,3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([(lS)-2-(5-氰基-2-甲基』引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，15(2S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，(2S)-l-[((2R/S)-6-甲氧基-l，2,3,4-四氫萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯垸-2-腈，(2S)-H(2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基4惡唑-4-基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-((2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-l,l-二甲基-乙基氨基)-乙酰20基)-吡咯烷-2-腈，(28)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，25(2S)-l-([(lS)-2-(5-甲氧基-2-甲基』引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，(28)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，30(2S)-l-(《2-[4-(3-苯基-異噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([(lS)-l-甲基-2-(2-甲基』引哚-l-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯垸-2-腈，5(2S)-l-((2-[2-(4-芐氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基卜乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-H[(lS)-2-(2,3-二甲基』引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯垸-2-腈，(2S)-l-((2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基)-乙酰基)-吡咯烷io-2-腈，(2S)-l-U(lS)-2-(5-氰基』引哚-l-基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([U-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基P吡咯焼-2_腈，(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基〉-15吡咯烷-2-腈，(2S)-H[l,l-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基〉-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-UU-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-妣唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈，20(2S)-l-Ul,l-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[l,2，4]三唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(28)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈，(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基卜吡咯院25-2-腈，(2S)-l-([l,l-二甲基-2-(6-乙酰基-4，5，6，7-四氫-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈，(28)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，30(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(5-苯基-[l,3,4]噁二唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯垸-2-腈，(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[l,2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[l，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙5酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([l，l-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[l,2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，和(2S)-l-((l，l-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[l,2,4]噁二唑-5-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，io及其藥用鹽。更優選地，式(I)的DPP-IV抑制劑是(2S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈，或(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2陽腈，15及其藥用鹽。優選地使用甲磺酸鹽形式的(2S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈。式(I)的化合物和它們的制備方法已經在WO03/037327中進行了公開和描述。20此外，在根據本發明的藥物組合物中，所述DPP-IV抑制劑可以優選地是式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中r1是"C(0)-N(r5)r6或-N(r5)r6;31112,113和114分別獨立地是氫，鹵素，羥基，低級烷基,低級烷氧基或低級烯基，其中所述低級垸基，低級垸氧基和低級烯基可以任選地被低級垸氧基羰基，芳基或雜環基所取代；R5是氫，低級烷基，鹵代低級烷基或環烷基；5R6是低級垸基磺酰基，鹵代低級垸基磺酰基，環烷基磺酰基，低級烷基羰基，卣代低級烷基羰基，環垸基羰基；或Rs和W與它們所連接的氮原子一起形成4-，5-,6-或7-元飽和的或不飽和的雜環，其任選地還包含選自氮，氧和硫的雜原子，所述雜環任選地獨立地被低級烷基，鹵代低級垸基，氧代，二氧代，和/或氰基所單，二或io三取代；及其藥用鹽。根據式(II)的DPP-IV抑制劑優選地包括選自由下列各項組成的組的那些(RS,RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l，3，4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異15喹啉-3-基)-吡咯烷-l-基-甲酮，(RS,RS，RS)-(2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3,4，6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(RS,RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l，3，4，6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-氮雜環丁烷-l-基-甲酮，20(SS)-1-((118,118,尺8)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7，11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-3]異喹啉-3-羰基)-吡咯垸-2-腈，l-((RS，RS,RS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，(-HS,S,S)-l-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l，3，4，6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異25喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，(+)-(R，R,R)-l-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4，6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，H(RS,RS,RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮，30(RS，RS,RS)-l-(2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3，4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a〗異喹啉-3-基)-吡咯烷-2-酮，l-((RS,RS,RS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3，4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l誦a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，l-((RS,RS,RS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3，4，6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]5異喹啉_3_基)_4_乙基_批咯垸-2-酮，(RS，RS,RS)-l-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l，3,4,6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-5,6-二氫-lH-吡啶-2-酮，1-((RS,RS，RS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1，3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-3-基)-氮雜環庚垸-2-酮，io(RS,RS,RS)-3-(l,l-二氧代-l,2-噻唑烷-2-基)-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb陽六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基胺，(RS,RS,RS)-3-(l，l-二氧代[l,2]噻嗪垸(thiazinan)-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4,6,7,111>六氫-2}1-吡啶并[2,1-3]異喹啉-2-基胺，(S,S，S)-3-(l,l-二氧代-[l,2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫15-2&吡啶并[2,"]異喹啉-2-基胺，(SR)-l-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3，4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(RS，RS,RS,RS)-l-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3，4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯垸-2-酮，20(R)-l-((S，S,S)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3，4，6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(S)-l-((R,R,R)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3,4，6，7,Ub-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基M-甲基-吡咯烷-2-酮，(S,S,S,S)-l-(2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3，4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異25喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(R,R,R,R)-l-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l，3，4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a〗異喹啉-3-基)-4-甲基-妣咯垸-2-酮，l-((RS，RS,RS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯垸-2-酮，30l-((RS,RS,RS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3，4，6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，(RS,RS,RS)-N-(2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6，7，1lb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-丙酰胺，(RS,RS,RS)-N-(2-氨基-9,10-二甲氧基-1，3，4，6，7,1lb-六氫-2H-吡啶并[2，l匿a〗5異喹啉-3-基)-丁酰胺，環丙烷羧酸((2RS，3RS，1lbRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1,3，4，6，7,11b-六氫-211-吡啶并[2,1-&]異喹啉-3-基)-酰胺，(SR)-l-((RS,RS,RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4，6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，io(RS,RS,RS,RS)-l-(2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯垸-2-酮，(S)-l-((2S，3S，llbS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3，4,6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(R)-l-((2S,3S，llbS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3，4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并is[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4，6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-噁唑烷-2-酮，3-((2RS,3RS,llbRS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-[l,3]噁嗪烷-2-酮，20l-((2RS，3RS,llbRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4，6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯垸-2-酮，3-((2RS，3RS,nbRS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3，4，6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，l-((2RS，3RS,llbRS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3,4，6,7,llb-六氫-2H-吡啶并25[2，l-a]異喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯垸-2-酮，和3-((2RS，3RS，llbRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，及其藥用鹽。優選地，式(II)的DPP-IV抑制劑選自由下列各項組成的組(RS，RS,RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4,6，7,llb-六氫-2H-吡徒并[2,l-a]異喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(-)-(S，S,S)-l-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3，4，6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a〗異喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，5l-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l，3，4，6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯垸-2-酮，(RS，RS,RS)-l-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l，3,4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-5，6-二氫-lH-吡啶-2-酮，(S,S,S)-3-(l，l-二氧代-[l，2]噻嗪垸-2-基)-9,10-二甲氧基-l,3,4,6，7,llb-六氫io-211-吡啶并[2,1-3]異喹啉-2-基胺，(R)-l-((S,S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l，3,4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_3_基)_4-甲基-吡咯烷-2-酮，(S，S，S，S)-l-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4，6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-口比咯烷-2-酮，15l-((RS,RS,RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，(S)-l-((2S,3S，llbS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3,4，6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，1-3]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(R)-l-((2S,3S，llbS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并加[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，3-((2RS,3RS，llbRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l，3,4，6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，及其藥用鹽。更優選地，式(II)的DPP-IV抑制劑是(8)-1-((28,38，1化8)-2-氨基-9，10-25二甲氧基-l，3,4,6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯垸-2-酮，或(S，S，S，S)-l-(2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-口比咯烷-2-酮，及其藥用鹽。優選(S)-l-((2S，3S,llbS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4，6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮及其藥用鹽。30已經在WO2005/000848中描述了式(II)的化合物和它們的制備方法。此外，在根據本發明的藥物組合物中，所述DPP-IV抑制劑可以優選地是式(iiiA)或(nro)的化合物(川A)，zv——(||舊)5其中R'表示羥基，d-C7烷氧基，d-Cs-烷酰氧基，或R5R4N-CO-0-，其中R4和Rs獨立地是d-C7垸基或苯基，其未被取代，或被這樣的取代基取代，所述取代基選自C廣C7烷基,C廣C7烷氧基，鹵素和三氟甲基，其中&另外是氫；或R4和Rs在一起表示C3-C6亞垸基；且R"表示氫；或R'和R"獨立地表示C,-C7烷基；以游離形式或以藥用酸加成鹽的形式存在。io式(niA)或(IIIB)的DPP-IV抑制劑已經在WO00/34241中公開或被詳細描述。優選地，式(IIIA)或(niB)的DPP-IV抑制劑選自具體在WO00/34241中描述的化合物。優選地，式(niA)或(IIIB)的DPP-IV抑制劑選自由下列各項組成的組15吡咯烷，l-[[(3,5-二甲基-l-金剛垸基)氨基]-乙酰基]-2-氰基-，(S)-;吡咯烷，l-[[(3-乙基-l-金剛垸基嵐基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-;吡咯烷，l-[[(3-甲氧基-l-金剛烷基)氨基]-乙酰基]-2-氰基-,(S)-;吡咯烷，l-[[[3-[[(叔丁基氨基)羰基]氧基]-l-金剛烷基]氨基]乙酰基]-2-氰基-,(S)-;20吡咯烷，l-[[[3-[[[(4-甲氧基苯基)氨基]-羰基]氧基]-l-金剛垸基]氨基]乙酰基]-2-氰基-,(S)-;吡咯烷，1-[[[(3-[[(苯基氨基)羰基]氧基]-1-金剛垸基)氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-;吡咯烷，l-[[(5-羥基-2-金剛烷基嵐基]-乙酰基]-2-氰基-，(S)-;25吡咯烷，l-[[(3-乙酰基氧基-l-金剛垸基)氨基]乙酰基]-2-氰基-,(S)-;吡咯烷，1-[[[3-[[[(二異丙基)氨基]羰基]氧基]-1-金剛垸基]氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-;吡咯垸，l-[[[3-[[[(環已基)氨基]羰基]氧基]-l-金剛烷基]氨基]乙酰基]-2-氰基-,(S)-;禾口吡咯烷，l-[[(3-乙氧基-l-金剛烷基)氨萄乙酰蜀-2-氰基-,(S)-;或，在每種情形中，其藥用酸加成鹽。5更優選地，式(IIIA)或(IIIB)的DPP-IV抑制劑是2-吡咯烷腈，l-[[(3-羥基三環[3.3丄13，]癸(dec)-l-基)氨基]乙酰基]-，(2S)-，或其藥用酸加成鹽。這種化合物還被稱為吡咯烷，l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基]乙酰基-2氰基-,(S),或(S)-l-[2-((5S,7S)-3-羥基-金剛垸-l-基氨基)-乙酰基]-吡咯垸-2-腈，或Vildagliptin。已經在WO00/034241中公開和描述了上述提及的式(IIIA)或io(IIIB)的具體的DPP-IV抑制劑。此外，在根據本發明的藥物組合物中，所述DPP-IV抑制劑可以優選地是式(IV)的化合物其中x是0或l且y是0或l，條件是15當y-0時，x:l且當y=1時，x=0;且其中n是0或1;X是H或CN;R1，R2,W和R4是相同的或不同的并且獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基20環垸基，環垸基烷基，二環垸基，三環烷基，垸基環烷基，羥基烷基，羥基烷基環烷基，羥基環垸基，羥基二環垸基，羥基三環烷基，二環烷基烷基,烷硫基烷基，芳基垸硫基烷基，環烯基，芳基，芳垸基，雜芳基，雜芳基垸基，環雜烷基或環雜烷基烷基；全部任選地通過可利用的碳原子被1，2，3，4或5個這樣的基團所取代，所述基團選自氫，鹵素，烷基，多鹵烷基，烷25氧基，鹵垸氧基，多鹵垸氧基，烷氧基羰基，烯基，炔基，環垸基，環垸基烷基，多環烷基，雜芳基氨基，芳基氨基,環雜垸基，環雜烷基垸基，羥基,羥基垸基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，二垸基氨基，硫醇基，烷硫基，烷基羰基，酰基，垸氧基羰基，氨基羰基，炔基氨基羰基，烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，垸基羰基氧基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氮基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰基，氨基亞磺酰，氨基磺酰基，垸基亞磺酰，亞磺酰氨基或磺酰基；且R'和R35可以任選地在一起形成-(CRSR6)^其中m是2到6,且W和R6是相同的或不同的并且獨立地選自羥基，烷氧基，H，烷基，烯基，炔基，環垸基，鹵素，氨基，取代的氨基，環烷基烷基，環烯基，芳基，芳基烷基，雜芳基,雜芳基垸基，環雜烷基，環雜垸基烷基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，垸氧基羰基，芳氧基羰基，或烷基氨基io羰基氨基，或R'和R4可以任選地在一起形成-(CR7R8)p-，其中p是2到6，且W和R8是相同的或不同的并且獨立地選自羥基，垸氧基，氰基，H,烷基,烯基，炔基，環烷基，環垸基垸基，環烯基，鹵素，氨基，取代的氨基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基垸基，環雜垸基，環雜垸基垸基，烷基羰基15氨基，芳基羰基氨基，垸氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，或烷基氨基羰基氨基，或任選地R1和R3與一起形成5到7元環，所述環包含選自N,O，S,SO,或S02的共2-4個雜原子；或任選地W和R3與一起形成4到8元環雜烷基環，其中所述環雜烷基環具有與其稠合的任選的芳基環或與其稠合的任選的3-7元環垸基環；包括其所有的立體異構體；及其藥用鹽，或其前藥酯及其所有的立體異構體。25在式(IV)的DPP-IV抑制劑中，優選那些，其中RS是H，Ri是H，烷基，環垸基，二環垸基，三環烷基，烷基環烷基，羥基烷基，羥基烷基環烷基，羥基環垸基羥基二環垸基，或羥基三環烷基,ie是H或烷基,n是0,X是CN。5已經在WO01/68603中公開和詳細描述了式(IV)的DPP-IV抑制劑。優選地，式(IV)的DPP-IV抑制劑選自在WO01/68603中具體描述的化合物。更優選地，式(IV)的DPP-IV抑制劑是2-氮雜二環[3丄0]已烷-3-腈,2-[(2S)-氨基(3-羥基三環[3.3丄13，7]癸(dec)-l-基)乙酰基]-,(1S，3S，5S)-，或10其藥用酸加成鹽。這種化合物還被稱為(1S，3S,5S)-2-[(S)-2-氨基-2-(3-羥基-金剛垸-1-基)-乙酰基]-2-氮雜-二環[3丄0]已烷-3-腈，或Saxagliptin。已經在WO01/68603中公開了所有上述提及的式(IV)的具體的DPP-IV抑制劑。此外，在按照本發明的藥物組合物中，所述DPP-IV抑制劑可以優選地是式(V)的化合物Ar是苯基，其是未取代的或被i-5個ie取代，其中pe獨立地選自由下列各項組成的組(1)鹵素，20(2)d.6烷基，其是直鏈或支鏈的，且未被取代或被l-5個鹵素取代，(3)Od_6烷基，其是直鏈或支鏈的且未被取代或被1-5個鹵素所取代，禾口(4)CN;X選自由下列各項組成的組25(l)N，禾口(2)CR2;W和R2獨立地選自由下列各項組成的組("氫，(2)CN,(3)烷基，其是直鏈或支鏈的并且其未被取代或被1-5個鹵素或苯基取代，所述鹵素或苯基未被取代或被1-5個取代基所取代，所述5取代基獨立地選自鹵素，CN，OH，R4，OR4，NHS02R4，S02R4,C02H，和C02Q.6垸基，其中所述C02C^垸基是直鏈或支鏈的，(4)苯基，其是未被取代的或被1-5個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素，CN，OH，R4,OR4，NHS02R4，S02R4，C02H，和C02C^烷基，其中所述C02C^烷基是直鏈或支鏈的，和io(5)5-或6-元雜環，其可以是飽和的或不飽和的，包含1-4個獨立地選自N,S和O的雜原子，所述雜環未被取代或被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氧代，OH，鹵素，CL6垸基，和OC^烷基，其中所述Cl6院基和Od—6烷基是直鏈或支鏈的并且任選地被1-5個鹵素所取代；15R4是d.6垸基，其是直鏈或支鏈的且其未被取代或用1-5個獨立地選自鹵素，C02H,和C02C,.6烷基的基團取代，其中所述C02CL6垸基是直鏈或支鏈的；及其藥用鹽及其各自的非對映異構體。已經在WO03/004498中公開和詳細詳細描述了式(V)的DPP-IV抑制20齊廿。優選地，式(V)的DPP-IV抑制劑選自在WO03/004498中詳細描述的化合物。更優選地，式(V)的DPP-IV抑制劑是1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，7-[(3R)-3-氨基-卜氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁25基]-5,6，7,8-四氫-3-(三氟甲基)-，及其藥用鹽，優選地1,2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪，7-[(3R)-3-氨基-I-氧代-4-(2,4，5-三氟苯基)丁基]-5,6，7，8-四氫-3-(三氟甲基)-,磷酸酯(或鹽)(1:1)。這種化合物還被稱為(R)-3-氨基-l-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[l，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁垸-l-酮，或Sitagliptin并已經在WO03/004498中進行公開和描述。30特別優選地是上述藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑選自由下列各項組成的組(2S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基)-吡咯垸-2-腈，5(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3,4，6,7，11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(S,S，S,S)-l-(2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3，4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，(S)-l-[2-((5S,7S)-3-羥基-金剛垸-l-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，io(lS,3S,5S)-2-[(S)-2-氨基-2-(3-羥基-金剛烷-l-基)-乙酰基]-2-氮雜-二環[3丄0]已烷-3-腈，和(R)-3-氨基-1畫(3-三氟甲基-5，6腳二氫罷[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁烷-l-酮，及其藥用鹽。15在更優選的實施方案中，所述DPP-IV抑制劑是(25)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基_噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，或其藥用鹽，更優選地是甲磺酸鹽。在另一個更優選的實施方案中，所述DPP-IV抑制劑是(2S)-l-([l，l-二甲基_3-(4-妣啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，或其藥20用鹽。在另一個更優選的實施方案中，所述DPP-IV抑制劑是(S)-1-((2S,3S，11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3，4，6，7，1lb-六氫-2H-吡啶并[2，1力]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-口比咯烷-2-亂或其藥用鹽。在另一個更優選的實施方案中，所述DPP-IV抑制劑是(8,3,8，5)-1-(2-25氨基-9，10-二甲氧基-l,3,4，6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，或其藥用鹽。在另一個更優選的實施方案中，所述DPP-IV抑制劑是(S)-l-[2-((5S，7S)-3-羥基-金剛垸-l-基氨基)-乙酰基]-吡咯垸-2-腈，或其藥用鹽。30在另一個更優選的實施方案中，所述DPP-IV抑制劑是(1S，3S，5S)-2-[(S)-2-氨基-2-(3-羥基-金剛烷-1-基)-乙酰基]-2-氮雜-二環[3丄0]已垸-3-腈，或其藥用鹽。在另一個更優選的實施方案中，所述DPP-IV抑制劑是(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-811-[1，2，4]三唑并[4,3-3]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟-5苯基)-丁烷-l-酮，或其藥用鹽。(2S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基4惡唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基卜吡咯烷-2-腈是優選地以甲磺酸鹽的形式使用。(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁烷-l-酮優選地以磷酸鹽的形式使用。io除非另外指出，用于描述上述的DPP-IV抑制劑的各種術語的含義和范圍與分別在WO03/037327,WO2005/000848，WO00/34241,WO01/68603和WO03/004498中所公開的相同。所述術語可以例如具有下列含義。使用術語"低級"表示由1到7個，1到6個、優選1到4個碳原子15組成的基團。術語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘，其中優選氟、溴和氯，更優選的鹵素是氟和氯。最優選的鹵素是氟。單獨的或者及其它基團聯用的術語"烷基"是指1到20個碳原子、優選1到16個碳原子、更優選1到10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂20族烴基。垸基可以任選地例如被鹵素，羥基低級-烷氧基，低級-垸氧基-羰基,NH2，N(H，低級-烷基)和域N(低級-垸基)2取代。未取代的垸基是優選的。單獨的或者及其它基團聯用的術語"低級烷基"是指1到6個或1到7個碳原子的、優選1到4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一25步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基團。優選的低級烷基殘基是甲基和乙基，特別優選甲基。低級烷基可以任選地具有如前關于術語"烷基"所述的取代模式。優選未取代的低級烷基。術語"烷氧基"是指R'-O-基團，其中R'是烷基。術語"低級烷氧基"30是指R'-O-基團，其中R'是低級垸基。低級烷氧基的實例有，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。烷氧基和低級烷氧基可以任選地具有如前關于術語"烷基"所述的取代模式。優選未取代的垸氧基和低級垸氧基。術語"鹵代低級垸基"是指低級烷基，其中低級垸基的至少一個氫被5鹵素原子取代，所述鹵素原子優選為氟或氯，最優選為氟。優選的鹵代低級烷基為三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特別優選氟甲基。術語"低級烷氧基羰基"指基團R，-O-C(O)-，其中R，是低級烷基。術語"環烷基"指3-6個，優選地3-5個碳原子的單價碳環原子團。該術語還例示為諸如環丙基，環丁基，環戊基和環已基的基團，其中優選環10丙基和環丁基。這種環烷基殘基可以任選地獨立地被低級烷基或卣素單，二或三取代。術語"芳基"涉及苯基或萘基，優選地苯基，其可以任選地被低級-垸基，低級-烷氧基，鹵素，CN,CF3,羥基N02，NH2，N(H，低級-烷基)，N(低級-垸基)2，羧基，氨基羰基，苯基，芐基，苯氧基，和/或芐氧基單或多取15代。優選的取代基是低級-垸基，低級-烷氧基，鹵素，CN，和/或CF3。術語"芳基"還可以指芳香族單價單或多羧酸基團諸如苯基或萘基，優選地苯基其可以任選地獨立地被低級烷基，低級烷氧基，鹵氣氰基疊氮基，氨基，二-低級垸基氨基或羥基單、二或三取代。術語"雜芳基"指芳香族5-或6-元環，其可以包括1，2或3個選自氮，20氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡咯基，吡啶基，1，2-，1，3-和1,4-二嗪基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基或咪唑基。雜芳基可以任選地具有如上關于術語"芳基"所述的取代模式。術語"5-元雜芳基"指芳香族5-元環，其可以包括l-4個選自氮，氧和/或硫的原子，諸如呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，25異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基諸如1，3，4-和1，2,4-噁二唑基，三唑基或四唑基。優選的5-元雜芳基是噁唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，1,3,4-和1，2,4-噁二唑基和噻唑基。5-元雜芳基可以任選地被低級-烷基，低級-烷氧基，鹵素，CN,CF3，三氟乙酰基，芳基，雜芳基，和羰基取代，所述羰基可以任選地被低級-烷基，低級-垸氧基，鹵素，CN,CF3,芳基，或雜芳30基取代。術語"4-,5-,6-或7-元飽和或不飽和雜環，其任選地包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子"，其指非芳香族雜環，所述雜環任選地獨立地被低級垸基，鹵代低級垸基，氧代，二氧代和/或氰基單，二或三取代。所述飽和的雜環例如是吡咯烷基，哌啶基，氮雜環庚垸基，[1,2]噻嗪烷基，[1，3]噁嗪烷5基，噁唑垸基，噻唑垸基或氮雜環丁烷基。這樣的不飽和雜環的實例是5，6-二氫-lH-吡啶-2-酮，吡咯啉基，四氫吡啶或二氫吡啶。術語"雜環基"指5-或6-元芳香族或飽和的N-雜環殘基，其可以任選地包含另外的氮或氧原子，諸如咪唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基,嗎啉代，哌嗪子基，哌啶子基或吡咯烷子基，優選吡啶基，噻唑基或嗎啉io代。這種雜環可以任選地獨立地被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氰基，疊氮基，氨基，二-低級烷基氨基或羥基所單，二或三取代。優選的取代基是低級烷基，其中甲基是優選的。術語"單環雜環基"指具有5或6個環成員的非芳香族單環雜環，其包含選自氮、氧和硫的1，2或3個雜原子。適合的單環雜環基的實例是哌啶基15和嗎啉基。單環雜環基可以被低級垸基取代。術語"二或三環雜環基"指包含2或3個5-或6-元環的二環或三環芳香族基團，其中一個或多個環可以包含1，2或3個選自氮，氧和/或硫的原子，并且其可以被部分氫化。二或三環雜環基的實例是例如吲哚基，氮雜-吲哚基諸如2-,3-,4-,5-,6-或7-氮雜』引哚基二氫吲哚基咔唑基苯并噻吩基，20苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，4,5,6，7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶基，4,5，6,7-四氫-苯并噻唑基，8H-茚并[l，2-d]噻唑基和喹啉基。優選的二或三環雜環基是苯并噻唑基和4,5,6,7-四氫-噻唑并[5，4-c]吡啶基。二或三環雜環基可以任選地具有如前關于術語"5-元雜芳基"所述的取代模式。術語"藥用鹽"包括式(I)化合物與無機或有機酸的鹽，所述的無機或25有機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸等，所述的鹽對活生物體而言是非毒性的。優選的與酸形成的鹽有甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優選鹽酸鹽。本發明的一個優選的實施方案涉及如上定義的藥物組合物，其另外包含在胃或上消化道釋放的DPP-IV抑制劑。在胃或上消化道的釋放組合在下胃腸道或回腸中的釋放在兩部分的局部作用之間具有協同作用的潛力。在十二指腸中的釋放不具有有益效果。優選的是如上定義的藥物組合物，5其中40到60%的DPP-IV抑制劑在胃或上消化道中釋放并且40到60%的DPP-IV抑制劑在下胃腸道中釋放。在上述藥物組合物中，所述DPP-IV抑制劑優選地在十二指腸中釋放。在本發明特別優選的實施方案中，上述藥物組合物是雙層片劑。在這種雙層片劑中，DPP-IV抑制劑存在于第一層中，在胃或上消化道中釋放。第二層可以包括充足的如前所述的包衣，o包含在下胃腸道或回腸，優選地回腸中釋放的DPP-IV抑制劑。如上所述的藥物組合物還可以組成兩個單獨的單元，一個單元在胃或上消化道中釋放DPP-IV抑制劑，一個單元在下胃腸道，優選地回腸中釋放所述DPP-IV抑制劑。類似地，如前所述的藥物組合物還可以是不同的，任選地包被的小丸或小片的混合物，其以單一膠囊應用或與另外的賦形劑混合并被壓縮15成片劑。本發明的另外的優選的實施方案涉及DPP-IV抑制劑用于制備用于治療與升高的血糖水平相關的疾病的如上定義的藥物組合物的應用。優選地，與升高的血糖水平相關的所述疾病是糖尿病，I型糖尿病，H型糖尿病，胰腺疾病繼發的糖尿病，與類固醇的應用相關的糖尿病，III型糖尿病，高20血糖癥，糖尿病并發癥或胰島素抗性，更優選地是n型糖尿病。本發明另外優選的實施方案涉及治療與升高的血糖水平相關的疾病的方法，所述疾病優選地為糖尿病，i型糖尿病，n型糖尿病，胰腺疾病繼發的糖尿病，與類固醇的應用相關的糖尿病，ni型糖尿病，高血糖癥，糖尿病并發癥或胰島素抗性，特別是ii型糖尿病，所述方法包括向人或動物25施用如上定義的藥物組合物。本發明的組合物可以以常規方式使用一種或多種藥用載體進行配制。本發明的藥物組合物優選地用于口服給藥。對于口服施用，所述藥物組合物可以采取例如片劑，小片，小丸或膠囊的形式，其通過常規方式用藥用賦形劑諸如接合劑(例如，預膠凝的玉30米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯乙酸酯或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂，硬脂基延胡索酸鈉，山崳酸甘油酯，Sotalc或硅石)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)，粘合劑(例如，交聚維酮，N-甲基吡咯垸酮)。為了獲得活性化合物，即DPP-IV抑制劑在回腸5中的釋放，可以使用適合的包衣，諸如甲基丙烯酸的酯和醚及其共聚物包衣。所述包衣可以通過常規方法諸如在片劑或膠囊以及小丸或小片上的流化床包衣法或鍋包衣法來涂覆。還可以應用適合的分衣層(subcoat)。這樣的包衣可以基于例如聚乙烯乙酸酯，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，纖維素的其他衍生物或其混合物。io可以例如以10-1000mg的活性成分/單位劑量，更優選地10-400mg的活性成分/單位劑量，更優選地100-400mg的活性成分/單位劑量的范圍，以例如每天1-2次迸行施用來將預定劑量的本發明中待施用的藥物組合物中的DPP-IV抑制劑施用給普通成年人以治療上述疾病(例如II型糖尿病)。15測定方法進行下列檢測以便測定DPP-IV抑制劑的生物活性。DPP-IV抑制劑活性是用源自人血漿庫的天然人DPP-IV或者用重組人DPP-IV測試的。將來自不同捐獻者的人檸檬酸鹽血漿集中，在無菌條件20下通過0.2微米膜過濾，并且將1ml的等分試樣冰凍，在-120。C下儲存直至使用。在10(Hil的總試驗體積中，在比色DPP-IV測定中使用5到10j^1人血漿，在熒光測定中使用l.Opl人血漿作為酶源。將限于N-端和跨膜結構域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到巴斯德畢赤酵母(Pichiapastoris)中。表達人DPP-IV，并且使用常規的柱色譜法，包括25大小排阻以及陰離子和陽離子色譜法，將其從培養基中純化出來。最終的酶制劑的考馬斯藍SDS-PAGE的純度>95%。在比色DPP-IV試驗中使用20ng重組人DPP-IV，在熒光試驗中使用2ng重組人DPP-IV作為酶源，總試驗體積為ioow。在熒光試驗中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(Calbiochem30No125510)作為底物。將20mM的10%DMF/H2O中的儲液在-20。C下儲存直至使用。在ICso測定中，使用50jiM的最終底物濃度。在測定動力學參數如Km、Vmax、Ki的試驗中，底物濃度在10pM和500iiM之間變化。在比色試驗中，使用H-Ala-Pro-pNA.HCl(BachemL-1115)作為底物。將10%MeOH/H20中的10mM儲液在-20。C下儲存直至使用。在IC5。測定5中，使用200pM的最終底物濃度。在測定動力學參數如Km、Vmax、Ki的試驗中，底物濃度在10(HiM和2000nM之間變化。使用珀金埃爾默發光分光計(PerkinElmerLuminescenceSpectrometer)LS50B，在400nm激發波長和505nm發射波長下，每15秒測量一次熒光，連續測量10-30分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算初始速率常數。用惠普光譜計數(Packard10SpectraCount)在405nm處連續檢測從比色底物釋放的pNA的吸光度，每2分鐘檢測一次，共檢測30到120分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算初速常數。DPP-IV活性試驗是在96孔板上，在37。C，在lOOpl的總試驗體積中進行的。試驗緩沖液由含0.1mg/mlBSA的pH7.8的50mMTris/HCl和10015mMNaCl組成。將測試化合物溶解在100°/。DMSO中，用10%DMSO/H20稀釋到所需濃度。試驗中的最終DMSO濃度為l%(v/v)。在此濃度下，DMSO對酶的滅活<5%。將化合物和酶預溫育(37°(:下IO分鐘)或者不進行預溫育。加入底物，隨后立即混和，開始酶反應。測試化合物ICs。是通過對至少5個不同化合物濃度的DPP-IV抑制進20行非線性最佳擬合回歸而計算確定的。酶反應的動力學參數是用至少5個不同的底物濃度和至少5個不同的測試化合物濃度計算的。DPP-IV抑制劑優選地顯示這樣的生物活性，其以IC5o值低于10,,優選地低于1|_aM進行表征。DPP-IV抑制劑的IC5Q值通常超過O.OlnM,優選地超過O.lnM。25這種抑制活性可以以ICso值進行表征。DPP-IV抑制劑優選地顯示低于IO^iM的ICso值，優選地低于l^M的IC5o值。DPP-IV抑制劑的ICso值通常超過O.OlnM，優選地超過O.lnM。實施例30實施例1具有在下表中顯示的組成的包衣片劑按照標準方法進行制備。在表中提及的具體的DPP-IV抑制劑可以用其他上述提及的DPP-IV抑制劑進行代替。成<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實施例2具有在下表中顯示的組成的包衣膠囊按照標準方法進行制備。在表中提及的具體的DPP-IV抑制劑可以用其他上述提及的DPP-IV抑制劑進行5代替。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實施例3具有在下表中顯示的組成的包衣小丸的膠囊按照標準方法進行制備。在表中提及的具體的DPP-IV抑制劑可以用其他上述提及的DPP-IV抑制劑進行代替。5成分描述50mg膠囊150mg膠囊顆粒(S)-l-((2S,3S,llbS)-2-氨基DPP-IV50mg150mg-9,10-二甲氧基-l，3,4,6,7，llb-抑制劑六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-妣咯垸-2-酮微晶纖維素(AvicelPH-102)填充劑60mg80mg預膠凝的淀粉粘合劑3050外相滑石抗粘附劑1.925mg3.85mg硬脂酸鎂助流劑/潤滑劑4.8125mg9.625mg包衣恩杜特(Eudragit)L:恩杜特60mg100mg(Eudragit)FS75:25膠囊實施例4具有在下表中顯示的組成的雙層片劑按照標準方法進行制備。在表中提及的具體的DPP-IV抑制劑可以用其他上述提及的DPP-IV抑制劑進行代替。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>山崳酸甘油酯助流劑/潤滑劑3mg12mg最后的包衣圍繞整個片劑歐巴代II薄膜前體9.50mg15.00mg30.00mg實施例5在施用到胃腸道的四個不同的部位胃、近端小腸，回腸和升結腸后，在多達9個健康男性或女性志愿者中進行(2S)-l-U2-(5-甲基-2-苯基噁唑5-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽的區域藥物吸收和藥效學的藥理閃爍法(pharmacoscintigraphic)評估。作為開放式標記(openlabel)的、4向交叉設計(4-waycross-overdesign)進行該研究，所述研究由4個研究階段組成，每個研究階段延續約2-3天，其中分開至少4天的清洗期。io在每個研究階段，使用Enterion膠囊技術將400mg(2S)-l-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽遞送到適合的胃腸靶點。用含有放射性標記(""Tc-DTPA)的水施用所述膠囊，所述標記用于確定胃腸解剖學并且通過在裝置中的'"銦標記來追蹤膠囊的運動。在從雙波長Y照相機獲得的圖像上監測兩種放射性標記的定位。通15過應用外部信號來獲得膠囊的活動并由此獲得藥物的釋放。計劃所述釋放在標準化的低卡路里膳食施用后5小時內發生。在每次施用后，通過監測母體藥物和代謝物的血漿濃度來確定(2S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈甲磺酸鹽的藥物代謝動力學。在口服葡糖耐量測試(OGTT)后，通過測量循環標20記(葡萄糖，胰島素，胰高血糖素和GLP-1)的濃度多達4小時來評估藥效學反應，所述口服葡糖耐量測試本身在釋放藥物物質后2小時進行。在第一次治療階段開始前，對于每個受試者建立對照OGTT反應(即沒有藥物處理)。(2S)-l-([2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基)-吡咯垸-2-腈25甲磺酸鹽的血漿圖譜顯示，除了結腸以外，對于所有的施用途徑，吸收和消除率是十分相似的，其中濃度明顯更低但是持續了更長的時間(給藥后6-8小時)。在遞送到近端小腸(十二指腸)后，平均暴露稍微更大一些。表1平均(SD)血漿暴露參數給藥區域平均(SD)C隨(ng/mL)標準偏差在括號中平均(SD)AUC(ng.h/mL)標準偏差在括號中胃5570(877)12200(2560)十二指腸7580(2410)14200(5810)回腸5420(833)12300(3580)結腸736(529)3540(2760)藥效學反應在胃和回腸遞送DPPIV抑制劑后，在OGTT后的效果曲線(AUEC)下平均血糖面積與對照相比明顯減少。血糖中的這些減少似乎不是增加的io血液胰島素水平的結果。然而，只有回腸遞送給出了主要機制生物標記，活性胰高血糖素樣肽1的持續的全身性增加。表2在將DPPIV抑制劑OGTT位點特異性遞送給健康志愿者后，葡萄糖、胰島素和GLP-1AUECs的平均S(基線校正)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實施例6在獼猴模型內進行研究，其中將持久性管通過外科手術的方式連接于它們腸的各個部分。這種動物模型容許化合物被體內遞送到完好動物的腸的精確區域。在三種動物中進行單劑量的交叉研究，其中將5mg/kg的5(2S)-l-m,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基卜吡咯垸-2-腈通過管飼法在溶液中遞送到胃或通過管分別遞送(在兩次之間有足夠的清洗期)到十二指腸，空腸-回腸結合處或升結腸的頂部。在化合物給藥后2小時對于每種處理(加研究前對照)在每只動物中進行口服葡萄糖激發。對于每次處理獲得全血漿PK和DPPIV抑制曲線。對于葡萄糖激發后io3小時測量血糖曲線。使用該模型，用(2S)-H[l，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈顯示將化合物遞送到胃，回腸或升結腸與對照相比，導致血糖的降低。向空腸-回腸結合處或結腸的遞送都產生對葡萄糖的最高的作用，同時獲得了對所述化合物的最低系統暴露和最低的平均血漿15DPPIV抑制。這種結果證實了觀察到的功效主要是由于由化合物的位點特異性遞送所導致的局部腸的效果所造成的，而不是由DPP-IV抑制劑在系統循環中的作用所導致的。表3在三重插管猴模型上位點特異性遞送吸收后對于(2S)-l-m，l-二甲20基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙基氨基l-乙酰基卜吡咯烷-2-腈的PK和PD參數的重要總結<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>權利要求1.包含DPP-IV抑制劑的藥物組合物，其特征在于所述DPP-IV抑制劑在下胃腸道中釋放。2.按照權利要求1的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑在回腸中釋放。3.按照權利要求1-2中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑在pH超過7.0時釋放。4.按照權利要求1-3中任一項的藥物組合物，其中所述組合物包含包衣。io5.按照權利要求1-4中任一項的藥物組合物，其中所述組合物是片劑或6.按照權利要求5的藥物組合物，其中所述片劑或膠囊包含包衣。7.按照權利要求5的藥物組合物，其中所述片劑或膠囊包含包衣小丸。8.按照權利要求1-7中任一項的藥物組合物，其中至少80%的DPP-IV抑15制劑在下胃腸道中釋放。9.按照權利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑在pH7.0以30到60分鐘的延遲進行釋放。10.按照權利要求1-9中任一項的藥物組合物，其包含10到1000mg的DPP-IV抑制劑。11.按照權利要求1-10中任一項的藥物組合物，其包含100到400mg的DPP-IV抑制劑。12.按照權利要求1-11中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑顯示以低于10WVI的ICso值表征的生物活性。13.按照權利要求1-12中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑25是式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1是H或CN,R是-C(R3,R4)-(CH2)n-R5,-C(R3,R4)-CH2-NH-R6,-C(R3,R4)-CH2-0-R7;或四氫萘基，四氫喹啉基或四氫異喹啉基，所述四氫萘基，四氫喹啉基或四氫異喹啉基可以任選地被1-3個獨立選自由下列各項組成的5組的取代基所取代低級-垸基，低級-烷氧基，鹵素，CN,和CFs,R3是氫，低級-垸基，芐基，羥基節基或吲哚基亞甲基，R4是氫或低級-烷基，或W和R4彼此結合以與它們所連接的碳原子一起形成環并且-R、R^是-(CH2)2.5-，ioRS是5-元雜芳基，二-或三環雜環基，或氨基苯基；其任選地被1-3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基所取代低級-烷基，低級-垸氧基，鹵素，CN,CF3,三氟乙酰基，苯硫基，苯基，雜芳基和單環雜環基，所述苯基、雜芳基或單環雜環基可以任選地被1-3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基所取代:低級-垸基，低級-烷氧基，芐氧基鹵素，CF3，CF3-0，15CN和NH-CO-低級-垸基，W是a)吡啶基或嘧啶基，其被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組芳基和雜芳基，所述芳基或雜芳基可以任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-垸基，低級-垸氧基，鹵素，CN，和CF3，20或b)5-元雜芳基或二或三環雜環基，所述5-元雜芳基或二或三環雜環基可以任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-烷基，羰基，芳基和雜芳基，所述芳基或雜芳基可以任選地被l-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-垸基，低級-烷氧基，鹵素，CN，和CF3，并且所述羰基可以任選地被低25級-烷基，低級-烷氧基，鹵素，CN,CF3,芳基或雜芳基所取代，所述芳基或雜芳基可以任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-烷基，低級-垸氧基，鹵素，CN，和C&，R"是氨基苯基，萘基或喹啉基，其任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組低級-垸基，低級-烷氧基，鹵素，CN和CF3，x是c(rs，r9)或s，r8和r9彼此獨立地是h或低級-烷基，n是0，1或2,及其藥用鹽。14.根據權利要求1-12中任一項的藥物組合物，其中所述dpp-iv抑制劑是式(ii)的化合物，其中r1是-c(0)-n(R5)R6或-n(R5)R6;10112，^和^分別獨立地是氫，鹵素，羥基，低級烷基，低級烷氧基或低級烯基，其中所述低級烷基，低級垸氧基和低級烯基可以任選地被低級烷氧基羰基，芳基或雜環基所取代；r5是氫，低級烷基，囪代低級垸基或環垸基；r6是低級烷基磺酰基，鹵代低級烷基磺酰基，環烷基磺酰基，低級烷is基羰基，卣代低級烷基羰基，環垸基羰基；或RS和W與它們所連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和的或不飽和的雜環，其任選地包含選自氮、氧和硫的另外的雜原子，所述雜環任選地被低級烷基，鹵代低級垸基，氧代，二氧代，和/或氰基獨立地單，二或三取代；20及其藥用鹽。15.根據權利要求1-12中任一項的藥物組合物，其中所述dpp-iv抑制劑是式(iiia)或(iiib)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R'表示羥基，d-CV烷氧基，d-C8-垸酰氧基，或R5R4N-CO-0-，其中R4和R5獨立地是CrC7烷基或苯基，其未被取代，或被這樣的取代基取代，所述取代基選自C,-C7垸基,d-C7垸氧基，鹵素和三氟甲基，其中R4另外是氫；或R4和Rs在一起表示C3-C6亞烷基；且R"表示氫；或R'和R"獨5立地表示d-C7烷基；以游離形式或以藥用酸加成鹽的形式存在。16.根據權利要求1-12中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是式(IV)的化合物其中x是O或l且y是O或l,條件是io當y=0日寸，x=1且當y-l時，x=0;且其中n是0或1;X是H或CN;R1,R2,W和R4是相同的或不同的并且獨立地選自氫，烷基，烯基炔基15環烷基，環垸基垸基，二環烷基，三環垸基，烷基環垸基，羥基烷基，羥基烷基環烷基，羥基環垸基，羥基二環烷基，羥基三環烷基，二環垸基垸基，烷硫基烷基，芳基烷硫基垸基，環烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環雜烷基或環雜烷基垸基；全部任選地通過可利用的碳原子被1，2，3，4或5個這樣的基團所取代，所述基團選自氫，鹵素，烷基，多鹵垸基，垸20氧基，卣烷氧基，多卣垸氧基，烷氧基羰基，烯基，炔基，環垸基，環烷基烷基，多環垸基，雜芳基氨基，芳基氨基，環雜烷基，環雜垸基烷基，羥基，羥基垸基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫醇基，烷硫基，烷基羰基，酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，炔基氨基羰基，烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，垸基羰基氧基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨25基，烷基磺酰基氨基，垸基氨基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰基,氨基亞磺酰基，氨基磺酰基，烷基亞磺酰基，亞磺酰氨基或磺酰基；且R1和R3可以任選地在一起形成-(CR5116)^，其中m是2到6,且R5和R6是相同的或不同的并且獨立地選自羥基，垸氧基，H，烷基，烯基，炔基，環烷基，鹵素，氨基，取代的氨基，環烷基烷基，環烯基，芳基，芳基烷基,雜芳基，雜芳基烷基，環雜垸基，環雜烷基垸基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，或垸5基氨基羰基氨基，或W和R4可以任選地在一起形成-(CR7R8)p-，其中p是2到6，且R"和R8是相同的或不同的并且獨立地選自羥基，烷氧基氰基，H，烷基烯基，炔基，環烷基，環垸基烷基，環烯基，鹵素，氨基，取代的氨基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環雜垸基，環雜烷基垸基，烷基羰基io氨基，芳基羰基氨基，垸氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，垸氧基羰基，芳氧基羰基，或烷基氨基羰基氨基，或任選地R1和R3與<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>一起形成5到7元環，所述環包含共2-4個選自N,0,S,SO，或S02的雜原子；或任選地R'和R3與<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>一起形成4到8元環雜垸基環，其中所述環雜烷基環具有與其稠合的任選的芳基環或與其稠合的任選的3-7元環垸基環；包括其全部立體異構體；及其藥用鹽，或其前藥酯及其全部立體異構體。17.根據權利要求1-12中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>Ar是苯基，其未被取代或被1-5個rS取代，其中Pe獨立地選自由下列各項組成的組(1)鹵素，(2)C"烷基，其是直鏈或支鏈的，并且未被取代或被l-5個鹵素取代，5(3)Od-6烷基，其是直鏈或支鏈的且未被取代或被1-5個卣素所取代，和(4)CN;X選自由下列各項組成的組(l)N，和io(2)CR2;R'和R2獨立地選自由下列各項組成的組(l)氫，P)CN，(3)烷基，其是直鏈或支鏈的并且其未被取代或被1-5個鹵素或15苯基取代，所述苯基未被取代或被l-5個取代基所取代，所述取代基獨立地選自卣素，CN，OH，R4,OR4，NHS02R4,S02R4,C02H,和C02CL6烷基，其中所述C02d.6垸基是直鏈或支鏈的，(4)苯基，其未被取代或被1-5個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素，CN,OH,R4,OR4,NHS02R4,S02R4，C02H,和20C02Cw垸基，其中所述c02cl6烷基是直鏈或支鏈的，和(5)5-或6-元雜環，其可以是飽和的或不飽和的，包含l-4個獨立地選自N,S和O的雜原子，所述雜環未被取代或被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氧代，OH，鹵素，Q,6烷基，和OCl6院基，其中所述Cl6焼基和OCL6烷基是直鏈或支鏈的并且任選地被1-5個鹵25素所取代；R"是Q-6烷基，其是直鏈或支鏈的且其未被取代或用1-5個獨立地選自鹵素，C02H,和C02CL6烷基的基團取代，其中所述C02d-6垸基是直鏈或支鏈的；及其藥用鹽及其各自的非對映異構體。3018.按照權利要求1-12任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是(28)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈，或其藥用鹽。19.按照權利要求1-12任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是(2S)-l-m，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙基氨基]-乙酰基H比咯烷5-2-腈，或其藥用鹽。20.按照權利要求1-12任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是(S)-1-((2S，3S,11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯垸-2-酮，或其藥用鹽。21.按照權利要求1-12任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是io(S，S，S,S)-l-(2-氨基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3_基)_4_甲基_吡咯烷_2眉，或其藥用鹽。22.按照權利要求1-12任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是(S)-l-[2-((5S,7S)-3-羥基-金剛垸-l-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，或其藥用;t卜23.按照權利要求1-12任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是(1S，3S,5S)-2-[(S)-2-氨基-2-(3-羥基-金剛垸-1-基)-乙酰基]-2-氮雜-二環[3丄0]己烷-3-腈，或其藥用鹽。24.按照權利要求1-12任一項的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑是(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-20基)-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁垸-l-酮，或其藥用鹽。25.按照權利要求1-24中任一項的藥物組合物，其另外包含在胃或上消化道中釋放的DPP-IV抑制劑。26.按照權利要求25的藥物組合物，其中40-60%的所述DPP-IV抑制劑在胃或上消化道中釋放，40-60%的DPP-IV抑制劑在下胃腸道中釋放。27.按照權利要求26的藥物組合物，其中所述DPP-IV抑制劑不在十二指腸中釋放。28.按照權利要求25-27中任一項的藥物組合物，所述藥物組合物是雙層片劑。29.DPP-IV抑制劑用于制備治療與升高的血糖水平相關的疾病的權利要30求1-28中任一項的藥物組合物的應用。30.按照權利要求29的應用，其中所述疾病是糖尿病，i型糖尿病，n型糖尿病，胰腺疾病繼發的糖尿病，與類固醇應用相關的糖尿病，III型糖尿病，高血糖癥，糖尿病性并發癥或胰島素抗性。31.按照權利要求30的應用，其中所述疾病II型糖尿病。532.—種治療與升高的血糖水平相關的疾病的方法，所述疾病優選地為糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病繼發的糖尿病，與類固醇的應用相關的糖尿病，III型糖尿病，高血糖癥，糖尿病并發癥或胰島素抗性，特別是II型糖尿病，所述方法包括向人或動物施用權利要求1-28中任一項的藥物組合物。io33.如前所述的本發明。全文摘要本發明涉及包含DPP-IV抑制劑的藥物組合物。文檔編號A61P5/48GK101232873SQ200680027998公開日2008年7月30日申請日期2006年8月2日優先權日2005年8月11日發明者亞歷山大·麥克唐納,埃里克·沃思,貝恩德·米夏埃爾·勒夫勒,辛西婭·羅沙申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司