硫代嗎啉化合物及其制備方法

專利名稱：：硫代嗎啉化合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及新的硫代嗎啉化合物和制備哌啶化合物的方法，所述硫代嗎啉化合物具有優異的速激肽受體拮抗活性。
背景技術：
：10速激肽是一類神經肽類的總稱，在哺乳動物中已知的有P物質(此后以SP來表示)、神經激肽A、神經激肽B。這些肽可以藉由與存在于活體內中(神經激肽-l、神經激肽-2、神經激肽-3)相應的受體結合來顯示各種各樣的生物學活性。其中，以SP被研究得最久也最透徹。SP是在1931年從馬的腸道中提取而確認，其結構在1971確定，一15種含有ll個氨基酸的肽。SP遍布于中樞和周圍神經系統，并且其具有生理活性如舒張作用(vasodilativeaction)、血管通透作用(vascularpermeabilitypromotingaction)、平滑肌收縮作用(smoothmusclecontractingaction)、神經元的興奮作用(neuronalexcitatoryaction)、唾液的作用(salivaryaction)、利20尿作用(diureticaction)、免疫學作用(immunologicalaction)等以及一級感覺神經元(primarysensoryneuron)的神經遞質的功能。特別是，在疼痛剌激時，SP可以由脊髓后角(posteriorhorn)的末端釋放傳遞疼痛信息給二級感覺神經元，并且SP可以由周邊末端(peripheralterminus)釋放，透過其受體產生炎癥反應。由這些事實，SP被認為與許多的25疾病有關(例如疼痛、炎癥、過敏、頻尿、尿失禁、呼吸疾病、精神疾病、憂郁癥、急躁癥、嘔吐等)，而且SP也被認為與老年癡呆(阿爾茨海默病)有關[請參考生理學評論(PhysiologicalReviews),1993年，巻73，第229-308頁(非專利文獻1);自主神經藥理學(AutonomicPharmacology)期刊，1993年，巻13，第23-93頁(非專利文獻2)。30目前，在專利文獻1中已提出一種具有速激肽受體拮抗活性的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，其化合物如下式所示:其中R表示氫或氟。再者，在專利文獻2中，公開以下所示的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R表示卣素原子或Cm院基；Ri表示C"4烷基；0R2表示氫或C,-4烷基；R3表示氫或C,—4烷基；R4表示三氟甲基；Rs表示氫、C卜4烷基或C(0)R6;R6表示CM烷基、Cw環烷基、NH(CM烷基)或N(d-4烷基)2;15m是0或是整數l至3;n是整數1至3，或是藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。在專利文獻3中，其所描述的化合物如下所示(R)m其中R表示鹵素或Cm院基；!^表示氫或C^垸基；5R2表示氫、C,-4垸基、或R2和R3結合形成C3.7環烷基；R3表示氫、Cm院基、C3.7環垸基或C3.6烯基，或R,和R3形成5或6元具有氮和碳原子的雜環基，它們聯合結合至所述雜環基；R4表示三氟甲基、Cm院基、CM烷氧基、三氟甲氧基或鹵素；Rs表示氫；ioR6表示NR7Rs，或Rs是NRsR9且R6是氫；R7表示氫或Cm院基，或是R7和Rs可組合鍵合形成飽和的5至7元含有氧和氮的雜環基；Rs表示氫；苯基；Cw環烷基；(CH2)pC(0)NR^Ru;含有1至3個選自氧、硫和氮的雜原子的飽和的5至7元的雜環基(其可被C-415烷基、S(0)2Cm院基或C(0)Cm院基取代)；含有1至3個選自氧、硫和氮的雜原子的5元的雜芳基(其可被Cm院基S(0)2d-4烷基或C(O)Cm院基取代)；含有1至3個氮原子的6元雜芳基(其可被C"烷基、S(0)2Cm院基或C(0)C,.4垸基取代)；或Rs是CL6烷基，其可被1或2個選自氟、笨基(其可被Cm院基、C(O)CM垸基或鹵素所取20代)、=0、C3.7環烷基、羥基、氨基、二甲基氨基、氨基羰基、Cm烷氧基以及三氟甲基的基團任選取代；R9表示氫或Cw烷基，或是R9和Rs可形成5至7元具有氮與之鍵合的雜環基，其可含有其它選自氧、硫和氮的一個雜原子，且可被1或2個選自CM烷基、=0、S(0)2C,-4垸基、C(0)C3—7環垸基以及25C(0)d-4垸基的基團取代；R,()和Ru分別獨立地表示氫或Cw烷基；X為氮原子，且Y是CH，或是X是CH且Y是氮；m是0或是整數1至3;n是整數1至3;p是0、1或2，或是其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。再者，在專利文獻4中，其提出以下所示的一種哌啶衍生物或是其藥學上可接受的鹽.-其中A環表示任選取代的苯環；B環表示任選取代的苯環；R1是10任選取代的烷基、任選取代的羥基、被取代的硫羥基、被取代的羰基、被取代的亞磺酰基、被取代的磺酰基或以下所示的基團-R"和R。可以彼此相同或不同，且分別表示氫原子；被取代的羰基；被取代的磺酰基；被任選取代的烷基；或具有1至4個選自氮原15子、氧原子以及硫原子的雜原子的雜環基，該雜環基可被任選取代，且雜環基中所含的氮原子可以被氧化，或其末端可與相鄰氮原子彼此結合形成選自哌啶子基、氮雜環庚基、吡咯烷子基、咪唑浣基、六氫嘧啶基、噻唑烷基、嗎啉代基、三唑基、四唑基以及嘌呤基的雜環基，且該雜環基所含的氮原子可被氧化；f表示氫原子、被任選取代的羥20基、被任選取代的氨基、被任選取代的烷基、被取代的羰基、或鹵素原子；Z表示氧原子或是-N(R"-表示的基團，其中RS表示氫原子或是被任選取代的烷基；R"表示氫原子或是被任選取代的烷基。非專利文獻1生理學評論(PhysiologicalReviews),1993年，第73期，第229-308頁。2非專利文獻2自主神經藥理學(AutonomicPharmacology)期刊，1993，年，第13期，第23-93頁。專利文獻1WO2003/011860專利文獻2WO2002/032867[專利文獻3〗WO2003/066589專利文獻4WO2003/099787
發明內容本發明解決的技術問題以上所述的各種疾病(特別是嘔吐、憂郁癥，泌尿系統疾病等)目io前尚無發現任何具有優異的速激肽受體拮抗活性作用(特別是SP受體拮抗作用)并且具有足夠令人滿意的安全性與持續性(新陳代謝、體內動力學以及吸收性)等的化合物可以用作治療劑。因此，亟需一種具有優異速激肽受體拮抗活性作用以及具有足夠令人滿意的臨床效果的化合物來作為治療劑。解決問題的方法本發明涉及一種硫代嗎啉化合物，其由下式[I]表示，或其藥學上可接受的鹽，20其中A環表示任選取代的苯環；B環表示任選取代的苯環；W表示氫原子、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的垸基、取代的羰基或鹵素原子；25112表示氫原子或任選取代的烷基；R3a和R3b可以彼此相同或不同，且其分別表示氫原子、或任選取代的烷基、或其二者末端彼此結合形成烯基；以及n是整數1或2。發明效果5本發明提供一種化合物，其具有優異的速激肽受體拮抗活性，且具有充分令人滿意的臨床效果，如安全性和持續性(新陳代謝、體內動力學以及吸收性)等。實施本發明的最佳模式io在本發明中，A環表示任選取代的苯環，且苯環的取代基可以是垸基、鹵素、氰基、被任選保護的羥基或烷氧基。A環可以具有l至3個相同或不同的選自這些取代基的取代基。在本發明中，B環表示任選取代的苯環，且苯環的取代基可以是三鹵烷基、鹵素原子、氰基、苯基、具有1至4個選自氮原子、氧原15子以及硫原子的雜原子的雜環基、烷基、被任選保護的羥基或烷氧基。B環可以具有1至3個相同或不同的選自這些取代基的取代基。本發明的化合物中的A環和B環的優選實例，A環例如是以下所示的苯環其中，A1、A2和AS可以彼此相同或不同，其分別表示氫原子、鹵素原子、垸基、被任選保護的羥基或是烷氧基；B1、B2和BS可以彼此相同或不同，其分別表示氫原子、三鹵垸基、鹵素原子、氰基、25苯基、具有1至4個選自氮原子和氧原子以及硫原子的雜原子的雜環基、被任選保護的羥基或是烷氧基。上述三鹵烷基例如是三氟甲基或三氯甲基等。上述具有1至4個選自氮原子和氧原子以及硫原子的雜B環例如是以下所示的苯環:原子的雜環基例如是四唑基。在本發明中，上述被任選保護的羥基的保護基可以是常規使用的保護基，如被任選取代的芳基垸基、被任選取代的硅烷基(silyl)、酰基等。上述芳基垸基的優選實例例如是苯甲基、苯乙基等；上述被取5代的硅烷基的優選實例例如是叔-丁基二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基等；上述酰基的優選實例例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙二酰基、丙烯酰基、苯甲酰基等。在本發明中，上述W可以表示氫原子、被任選取代的羥基、被任選取代的氨基、被任選取代的烷基、被任選取代的羰基或是卣素原子。io在本發明中，當R'為被任選取代的羥基時，其取代基可以是烷基。在本發明中，當R'為被任選取代的氨基時，其取代基可以是垸基。在本發明中，當W為被任選取代的烷基時，其取代基可以是烷氧基。在本發明中，當R'為被任選取代的羰基時，其取代基可以是羥基、15烷氧基或是垸基氨基。在本發明中，R2可以表示氫原子或是被任選取代的烷基。當R2為被任選取代的垸基時，其取代基可以是羥基、垸酰基、鹵素原子、垸氧基或烷基氨基。在本發明中，113&和R"可以彼此相同或不同，且其分別表示氫原20子或是被任選取代的垸基，或是其兩者末端結合可形成烯基。上述任選取代的垸基的取代基可以是羥基等。在本發明中，n可以是整數l或2。本發明的化合物[I]中，優選的A環是下式所示的苯環<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，A'是烷基，且^是鹵素原子，B環是下式所示的苯環<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，B'是三鹵烷基，且82是三鹵烷基，R表示氫原子，仗2是烷基，R3a和R"可以彼此相同或不同，且各自表示氫原子或烷基。而且，本發明的化合物[I]的優選化合物的n為2。5本發明的化合物優選也可以是選自以下(a)至(g)的化合物或其藥學上可接受的鹽(a)1,1-二氧代-4-(8)-[1-[>^-{1-(11)-(3,5-雙三氟甲基-苯基)乙基}-^甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；(b)1,1-二氧代-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基-苯基)乙10基卜N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；(c)1,1-二氧代-4-(8)-[1-[^{1-(8)-(3,5-雙三氟甲基-苯基)乙基}-^[-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；(d)1,1-二氧代-4-(11)-[1-[1^{1-(3)-(3，5-雙三氟甲基-苯基)乙基}-^甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；15(e)1,l-二氧代-4-(S)-[l-(N-(3,5-雙三氟甲基苯基)-甲基-N-甲基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；(f)1,1-二氧代-4-(R)-[l-{N-(3,5-雙三氟甲基苯基)-甲基-N-甲基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；以及(g)4-(S)-[l-[N-{l-(R)-(3,5-雙三氟甲基苯基)-乙基}-N-甲20基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]-l-氧代硫代嗎啉。本發明的化合物[I]可以以游離形式或是藥學上可接受的鹽的形式用于藥用。本發明的上述化合物[I]為藥學上可接受的鹽，其例如是無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽；有機酸鹽例如是醋酸鹽、富25馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽以及酒石酸鹽。再者，本發明的化合物[I]或其藥學上可接受的鹽包括其各種內鹽、溶劑合物以及水合物等。本發明的化合物[I]中具有不對稱碳，可能存在光學異構物，因此，本發明包括其各種的光學異構物及其混合物。在本發明中的這一些光學異構物中，優選的化合物是哌啶環的2位(連接A環的位置)上具有R構型。5本發明的化合物[I]或藥學上可接受的鹽具有優異的速激肽受體拮抗活性，特別是SP受體拮抗作用，藉以作為預防和治療炎癥或變應性病的安全用藥，所述疾病(例如特應性皮炎、皮膚炎、皰疹、焦躁癥(proriasis)、哮喘、支氣管炎、咳痰、鼻炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏松癥、多發性硬化癥、結膜炎、眼炎、膀胱炎等)、io疼痛、偏頭痛，神經痛、發癢、咳嗽，和中樞神經系統疾病(例如精神分裂癥、帕金森氏癥、憂郁癥、焦慮癥(uneasiness)、身心失調、嗎啡依賴性、癡呆癥(dementia)(例如阿爾茨海默癥等)等等)、消化器官疾病(例如腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎(Crohn'sdisease)、失調(disorder)(例如胃炎、胃潰瘍等)等，涉及脲酶陽性螺15菌(urease-positive印/n'〃wmX例如幽門螺旋桿菌等)等)的疾病、惡心、嘔吐、泌尿疾病(例如頻尿、尿失禁等)、循環疾病(例如心絞痛、高血壓、心臟衰竭、血栓等)以及哺乳動物(例如小鼠、豚鼠、蒙古沙鼠、雪貂、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴子、人等)免疫失調等。特別是，由于本發明的化合物[I]或其藥學上可接受的鹽是一種活20性成分，其對于腦的滲透性高，且毒性低(安全性高)，幾乎沒有副作用，可以作為中樞神經系統疾病如嘔吐、憂郁癥等或是泌尿疾病如頻尿(pollakiuria)等的治療或預防藥劑。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的測量方法，可以依據歐洲藥理學期刊(EuropeanJournalofPharmacology)第254期第221-22725頁(994年)所述的有關神經激肽受體-l結合作用的方法，或依據歐洲藥理學期刊第265期第179-183頁(1994年)所述的有關神經激肽受體-1拮抗作用的方法，或是依據泌尿科學期刊第155期1號第355-360頁(1996年)所述的有關于抑制頻尿的方法來進行。本發明的化合物[I]或其藥學上可接受的鹽可以口服或腸胃外施用，并30且其可以以常規施用的用于口服或腸胃外施用的藥用載體來配制成合適的制劑。如，藥用載體例如是粘合劑(糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮等)、賦形劑(乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鉀、山梨醇、甘氨酸等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、硅石等)、崩解劑(馬鈴薯淀粉等)以及潤濕劑(無水十二垸基硫酸鈉等)等。而且，當這些藥用5制劑口服施用時，其可以制成固體制劑如片劑、顆粒劑、膠囊以及粉末，或是液體制劑如溶液、混懸劑和乳劑。另一方面，當這些藥用制劑為腸胃外施用時，例如可以使用注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液等作為注射液或輸注液，或其可以作為栓劑等施用。本發明的化合物[I]或其藥學上可接受的鹽的劑量取決于給藥方法、患10者年齡、體重或狀況等。例如，若以口服的方式來服用，通常服用的劑量為每天0.01至20毫克/公斤，特別優選每天0.01至10毫克/公斤；若以腸胃外的方式來服用，通常服用的劑量是每天0.01至10毫克/公斤，特別優選的是每天0.01至1毫克/公斤。15[A方法]本發明的目標化合物[I]的制備方法是在氧化劑存在下，使以下式[II]所示的化合物反應，其中A環表示任選取代的苯環；B環表示任選取代的苯環；W表示氫原子、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、取代的羰基或鹵素原子；W表示氫原子或任選取代的烷基；以及RSa和R"可以彼此相同或不同，且各自表示氫原子、任選取代的烷基、或其二者末端彼此結合形成烯基的基團。[B方法]本發明的目標化合物[I]的制備方法是在脲鍵形成劑(ureabondformingagent)存在下，使下式[III]表示的化合物與下式[IV]所示的化合物反應，(O)nS'〔III〕其中A環、W和n的定義如上，HN、10其中〔IV〕B環、R2、R3a和1131)的定義如上,R3a，、3b15H2N[C方法]本發明的目標化合物[I]的制備方法例如是在堿的存在下，使下式[V]的化合物或其鹽與下式[VI]的化合物反應，T〔v〕其中A環、B環、R1、R2、R3a和R3b的定義如上，、S(O)n7〔VI〕其中n的定義如上。上述[A方法]至[C方法]可以采用以下的方法來施行。[A方法]此種制備方法是將化合物[n]在合適的溶劑中并且在氧化劑存在下進行反應。所述的氧化劑例如是3-氯過苯甲酸(3-chloroperbenzoicacid)、過醋酸、過碘酸鈉、OXONE等。所述的溶劑，可以選用不會對反應產生負5面效果者，例如是二氯甲垸、氯仿、乙睛、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、水等。進行反應的溫度例如是-80。C至150°C，優選的是0。C至50。C。[B方法]化合物[in]和化合物[iv]是在適當的溶劑中并且在脲鍵形成劑的存在下進行反應。所述的脲鍵形成劑可以是以下化學式所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，W'和\￥2可以彼此相同或不同，且分別表示離去基。W'和^2可以彼此相同或不同，且可以分別是咪唑基、鹵素原子或苯氧基。特別是，優選i，r-羰二咪唑、光氣等，例如可以使用二鹵化碳如l，l，-羰二咪唑、三光氣(Triphosgene)或光氣等。再者，所述的溶劑，可以選用不會對反應產生負面效果者，例如是乙睛、二氯甲烷、四氫呋喃等。進行反應的溫度例如是0°C至80°C，優選的是0。C至50。C。再者，此反應可以將化合物[in]與以下所示的脲鍵形成劑反應來進行，以制備式[vn]所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，wi和w"的定義如上，〔VII〕其中，A環、R1、W^和n的定義如上然后，使化合物[VII]轉為其反應性衍生物，再與化合物[IV]反應，或將化合物[IV]和下式所示的脲鍵形成劑反應，以制備式[VIII]所示的化合物，其中，B環、R2、R3a、R3b和w2的定義如上。然后，將化合物[vm]轉為其反應性衍生物，再與化合物[in]反應，以制備化合物[I]。io上述化合物[vii]或化合物[vm]的反應性衍生物，例如是將化合物中的ws轉換為下式所示基團的化合物,CH3化合物[III]或化合物[IV]和脲鍵形成劑之間的反應，可以在例如是0。C至80。C，優選的是在0。C至50。C的溫度下進行。而其所使用的15溶劑，則可以選用不會對反應產生負面影響的任何一種溶劑，例如是乙腈、二氯甲垸、四氫呋喃等。使化合物[vii]或化合物[vm]轉為其反應性衍生物的反應，可以在0。C至80。C，優選的是在0。C至50°C的溫度下，使用例如是反應性衍生劑來進行。而其所使用的溶劑，則可以選用不會對反應產生負面20影響的任何一種溶劑，例如是乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃等。使化合物[III]或化合物[IV]轉為其反應性衍生物的反應，可以在0°C至80°C，優選的是在0°C至50°C的溫度下進行。而所使用的堿，可以使用任何的堿，如三乙胺等；而其所使用的溶劑，則可以選用不人其中，W!和W"的定義如上，會對反應產生負面影響的任何一種溶劑，例如是甲苯、乙腈、二氯甲垸、四氫呋喃等。化合物[V]與化合物[VI]的反應可以在適當的溶劑中以及在堿的5存在下進行。所使用的堿可以例如是有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺、三-正丁胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯等，或是無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等。此外，所使用的溶劑則可以選用不會對反應產生負面影響的任何一種溶劑，例如是甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1,4-o二噁烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯等，或其混合物，或是溶劑的混合物，或可以使用混合的溶劑和水。上述化合物[V]的鹽例如是無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽等，有機酸鹽如甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、三氟醋酸鹽等。其反應可以例如在10°C至回流下進行，優選的是在50。C至120°C的溫度下進行。15順帶一提的是，下式[IX]所示的化合物或其光學異構物可以依照WO2003/099787所公開的方法來制備其中，A環、B環、R1、R2、R^和R3b的定義如上。20化合物[II]可以在適當的溶劑中將化合物[IX]或其鹽與硫代嗎啉進行還原性胺化反應來制備。此還原性胺化反應可以在酸性的條件下，以還原劑如硼氫化鈉、三醋酸基硼氫化鈉、氰硼氫化鈉等，或是還原催化劑如鈀等進行氫化。所使用的溶劑可以選用不會對反應產生負面影響的任何一種溶劑，例如是二氯甲烷、醋酸、乙醇、甲醇等。25化合物[IX]的鹽可以選用鹽酸鹽、醋酸鹽等。此反應可以在例如是-10°C至80。C，優選的是在0。C至30°C的溫度下進行。[C方法]再者，下式[x]所示的化合物或其光學異構物可以依照wo2002/032867所公開的方法來制備其中W為氫原子或氨基的保護基，A環、Ri的定義如上。5上述W的氨基的保護基可以是烷氧羰基如叔丁氧羰基等、以及芳垸氧基羰基如苯甲氧基羰基等。化合物[III]可由化合物[X]或其鹽與硫代嗎啉在適當的溶劑中進行還原性胺化反應而得，然后，當R"是氨基保護基時，再將保護基去除。還原性胺化反應可以在酸性的條件下，以還原試劑如硼氫化鈉、io三醋酸基硼氫化鈉、氰硼氫化鈉等，或是還原催化劑如鈀進行氫化。所使用的溶劑可以選用不會對反應產生負面影響的任何一種溶劑，例如是二氯甲烷、醋酸、乙醇、甲醇等。化合物[X]的鹽可以選用鹽酸鹽、醋酸鹽等。此反應可以在例如是-10。C至80°C，優選的是在0。C至30。C的溫度下進行。此外，氨基的保護基可以依照常規方式來去再者，下式[XI]所示的化合物及其光學異構物可以依照WO2003/099787所公開的方法來制備其中，A環、B環、R1、R2、R"與11313的定義如上。下式[XII]所示的化合物或其光學異構物可以依照WO2003/099787所公開的方法來制備15除。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>〕其中，A環、B環、R1、R2、1133與R3b的定義如上。再者，化合物[III]可以采用相同于上述c方法的方法來制備，例如，可將下式[XIII]所示的化合物或其鹽與下式[VI]所示的化合物，在堿存在下進行反應，然后，如有需要，再將氨基的保護基(R"去除<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中，A環、W和R"定義如上，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>〕其中，n的定義如上。此外，在制備本發明的起始化合物和目標化合物時，當起始的化合物或是各別的中間產物具有官能團時，根據合成化學的常規方法將適當的保護基引入到所述各自的官能團，除了上述的那些以外，并且如果它們不是必需時，這些保護基可以任選地被去除。在本發明的說明書中，烷基表示例如是具有1至6個碳原子的直鏈或是支鏈的垸基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等，優選的是具有1至4個碳原子者。烯基表示例如是具有2至7個碳原子的直鏈或是支鏈的烯基，如乙烯基、烯丙基、丙烯基、異戊烯基等，優選的是具有2至5個碳原子者。烷氧基表示例如是具有1至6個碳原子的直鏈或是支鏈的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等，優選的是具有1至4個碳原子者。烷酰基(alkanoyl)表示例如是具有1至6個碳原子的直鏈或是支鏈者，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基等，優選的是具有1至4個碳原子者。環烷基表示例如是具有3至8個碳5原子的環垸基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，優選的是具有3至6個碳原子者。再者，鹵素原子例如是氯原子、溴原子、氟原子或是碘原子。[實施例]io實施例1在含有90毫克4-(SHl-[N-(l-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基)-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎琳的2毫升二氯甲垸溶液中，加入0.02毫升的甲磺酸以及105毫克的間-氯過苯甲酸，然后，在室溫下攪拌混合物3小時。之后，在反應混合物中加15入硫代硫酸鈉水溶液，然后，將所形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，在混合物中加入水和氯仿，之后，將液體分離，再以氯仿萃取水層。之后，以無水硫酸鎂干燥合并的有機層，再減壓濃縮。其后，以堿性硅膠柱色譜法(正己垸乙酸乙酯=3:l)純化所得到的殘留物，然后，再以硅膠柱色譜法(氯仿乙酸乙酯=3:l)純化，得到2044毫克的1，l-二氧代-4-(S)-[l-[N-U-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)-乙基〉-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎琳，如表1所示。實施例2至實施例625以相應的起始化合物，進行依照例1所述的相同方法來獲得下表1和2所示的化合物。實施例7在含有80毫克4-(8)-[1-[^{1-(尺)-(3,5-雙三氟甲基苯基)乙基}-^30甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎琳的5毫升二氯甲垸溶液中，逐滴加入0.034毫升的4M鹽酸(l,4-二噁烷溶液)，接著，在-10。C的混合物中加入33毫克的間-氯過苯甲酸(70%)，然后，攪拌混合物1小時。之后，在反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液以及二氯甲烷，之后，將液體分離。其后，以無水硫酸鎂千燥獲得的有機5層，再減壓去除溶劑，其后，以硅膠柱色譜法(氯仿甲醇=19:l)純化殘留物。以叔丁醇將產物凍干(lyophilized)，得到50毫克的4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-雙三氟甲基苯基)乙基卜N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]-1-氧代硫代嗎琳，如下表2所示。10實施例8在含有11.3克(2R，4S)-l-[N-U-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)-乙基卜N-甲基]氨基羰基-4-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的15毫升1,4-二噁烷溶液中，逐滴加入45毫升的4M鹽酸(l,4-二噁垸溶液)，接著，在室溫攪拌所形成的混合物2小時。之后，減壓去除15溶劑，然后，真空干燥殘留物。之后，在含有殘留物的50毫升的乙醇溶液中加入3克的二乙烯砜(divinylsulfone)以及5.1克的三乙胺，然后，將所獲得的混合物在回流下攪拌2.5小時。之后，減壓去除溶齊U，再以二異丙醚使殘留物結晶，得到和上述實施例l所示相同的化合物10.3克。20對照例1在含有3.91克的N-(l-(S)-(3,5-雙三氟甲基苯基)乙基卜N-甲胺的60毫升的四氫呋喃溶液中，加入2.34克的l，l，-羰二咪唑，并將混合物在40。C攪拌過夜。當反應混合物蒸餾出溶劑之后，在殘留物中加25入乙酸乙酯，并以水以及飽和的鹽水溶液洗滌整個有機層，干燥，蒸餾掉溶劑。之后，以二異丙醚使殘留物結晶，并過濾收集。將所得到的白色結晶溶于60毫升的乙腈中，然后，在溶液中加入3.4毫升的碘甲烷，使混合物在60°C反應2小時，之后，再蒸餾掉溶劑。將殘留物溶解在40毫升的二氯甲烷中，在冰冷卻下，加入3.47克的2-(4-30氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶以及3.82毫升的三乙胺，并在室溫下攪拌混合物過夜。之后，將反應混合物倒于水中，分離液體，再以二氯甲烷萃取水層。其后，以水以及飽和的鹽水溶液洗滌整個有機層，干燥，蒸餾掉溶劑。之后，將殘留物溶于90毫升的四氫呋喃中，在冰冷卻下，再于溶液中加入30毫升1M的硫酸水溶液，并將混合物5在室溫下攪拌5小時。以1M的氫氧化鈉水溶液，將混合物的pH值調整到8至9之后，蒸餾掉四氫呋喃，再于殘留物中加入水和乙酸乙酯，之后，再分離液體，并以乙酸乙酯萃取水層。其后，再以水和飽和的鹽水洗滌整個有機層，干燥和蒸餾掉溶劑。之后，以硅膠柱色譜法(己垸乙酸乙酯=2:l)純化殘留物，得到2.12克的io(211)-1-[^{1-(5)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-^甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如表3所示。對照例2和3以相應的起始化合物，通過進行相同于對照例l所述的方法來形15成下表3所示的化合物。對照例4在含有504毫克(211)-1-[^{1-(8)-(3,5-雙三氟甲基苯基)乙基}->^甲基])氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶、155毫克硫代嗎琳20以及0.057毫升乙酸的15毫升二氯甲烷溶液中，加入446毫克的三醋酸基硼氫化鈉，接著，在室溫攪拌混合物16小時。之后，在反應混合物中加入52毫克的硫代嗎琳以及112毫克的三醋酸基硼氫化鈉，再于室溫攪拌混合物3小時。之后，在混合物中加入水和氯仿，然后，將液體分離，再以氯仿萃取水層。之后，以無水硫酸鎂干燥合并的有25機層，再減壓濃縮。其后，以堿性硅膠柱色譜法(正己垸乙酸乙酯=3:l)純化所得到的殘留物，然后，以硅膠柱色譜法(氯仿乙酸乙酯=3:l)純化，得到92毫克的(a)4-(S)-[2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-l-[N-(l-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)-乙基)-N-甲基]氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎琳以及164毫克的(b)4-(R)-[2-(R)-(4-氟-2-甲基苯30基)-1-[1^-{1-(11)-(3,5-雙三氟甲基苯基)乙基}-:^-甲基]氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎琳，如下表3所示。對照例5和6以相應的起始化合物，通過進行相同于對照例4所述的方法來形5成下表4所示的化合物。對照例7在含有280毫克(2R，4R)-l-[N-U-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)-乙基)-N-甲基]氨基羰基-4-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的N，N-二甲基甲io酰胺溶液中，加入0.2毫升的硫代嗎琳，并在90°C下攪拌混合物16小時。之后，減壓濃縮反應混合物，再以硅膠柱色譜法(正已垸乙酸乙酯=1:3)純化殘余物，得到80毫克和上述對照例4(a)相同的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>[工業上的應用I本發明的化合物具有優異的速激肽受體拮抗作用。而且，本發明的化合物具有高安全性，且具有優異的吸收性、對大腦的穿透性、新陳代謝的穩定性、血液中的濃度、持續性等，因此，具有優異的醫療效果。權利要求1.式[I]表示的硫代嗎啉化合物或其藥學上可接受的鹽其中A環表示任選取代的苯環；B環表示任選取代的苯環；R1表示氫原子、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、取代的羰基或鹵素原子；R2表示氫原子或任選取代的烷基；R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氫原子或任選取代的烷基，或其二者末端彼此結合形成烯基；并且n是整數1或2。2.如權利要求1所述的硫代嗎啉化合物或其藥學上可接受的鹽，15其中A環是下式所示的苯環其中，A'是垸基，且八2是鹵素原子;B環是下式所示的苯環其中，81表示三卣烷基，且BZ表示三鹵垸基，R'表示氫原子，W表示垸基，R3a和R"彼此相同或不同，且各自表示氫原子或烷基。3.—種選自以下(a)至(g)的化合物或其藥學上可接受的鹽-(a)1,1-二氧代-4-(8)-[1-[>1-{1-(11)-(3，5-雙三氟甲基-苯基)乙基}-1^甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；(b)l，l-二氧代-4-(R)-[l-[N-{l-(R)-(3,5畫雙三氟甲基-苯基)乙基卜N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；(c)1，1-二氧代-4-(8)-[1-[!^{1-(8)-(3,5-雙三氟甲基-苯基)乙基}-1^甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；(d)1，1-二氧代-4-(11)-[1-[>^{1-(3)-(3，5-雙三氟甲基-苯基)乙基}->1-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)-氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎琳；(e)1,1-二氧代-4-(S)-[l-{N-(3,5-雙三氟甲基苯基)-甲基-N-甲基〉-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；(f)1,1-二氧代-4-(R)-[l-{N-(3,5-雙三氟甲基苯基)-甲基-N-甲基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]硫代嗎啉；以及(g)4-(S)-[l-[N-{l-(R)-(3,5-雙三氟甲基苯基)-乙基}-N-甲基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基苯基)氨基羰基哌啶-4-基]-l-氧代硫代嗎啉。4.式[I]表示的硫代嗎啉化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法其中A環表示任選取代的苯環；B環表示任選取代的苯環；W表示氫原子、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、取代的羰基或鹵素原子；R"表示氫原子或任選取代的垸基；其中A環、B環、R1、R2、R3a和1131)的定義如上；以及如有需要然后將其轉化為藥學上可接受的鹽。5.式[I]表示的硫代嗎啉化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方10法A環表示任選取代的苯環；B環表示任選取代的苯環；W表示氫原子、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的15烷基、取代的羰基或鹵素原子；^表示氫原子或任選取代的垸基；R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氫原子或任選取代的烷基，或其二者末端彼此結合形成烯基；以及n是整數1或2，20所述制備方法包括在脲鍵形成劑的存在下，使下式[ni]表示的化合物R3a和R"可以彼此相同或不同，且各自表示氫原子或任選取代的垸基，或其二者末端彼此結合形成烯基；以及n是整數1或2，所述制備方法包括在氧化劑存在下，使下式[II]表示的化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>〔III〕其中A環、W和n的定義如上,與下式[IV]所示的化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>〔IV〕其中B環、R2、R3a和R3b的定義如上，然后，如有需要將其轉化為藥學上可接受的鹽。6.式[I]表示的硫代嗎啉化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A環表示任選取代的苯環；B環表示任選取代的苯環；R'表示氫原子、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、取代的羰基或鹵素原子；112表示氫原子或任選取代的烷基；R3a和R3b可以彼此相同或不同，且各自表示氫原子或任選取代的烷基，或其二者末端彼此結合形成烯基；以及n是整數1或2，〔I〕所述制備方法包括在堿存在下，使下式[V]表示的化合物或其鹽與下式[VI]表示的化合物反應，R其中A環、B環、R1、R2、R3a和R3b的定義如上，,S(O)n〔VI〕；其中n的定義如上，以及如有需要然后將其轉化為藥學上可接受的鹽。io7.—種藥物組合物，其包含臨床有效量的根據權利要求1至3中任何一項的化合物以及藥學上可接受的載體。8.根據權利要求1至3中任何一項的化合物，其用作臨床有效成分。9.根據權利要求1至3中任何一項的化合物在制備藥物中的應15用，所述藥物用于治療和預防選自下列的疾病炎癥、變應性病、疼痛、偏頭痛、神經痛、發癢、咳嗽、中樞神經系統疾病、消化器官疾病惡心(digestiveorgansdiseasenausea)、卩區吐、泌尿系統疾病、循環疾病以及免疫疾病。10.—種用于治療和預防疾病的方法，所述疾病選自以下各項20炎癥、變應性病、疼痛、偏頭痛、神經痛、發癢、咳嗽、中樞神經系統疾病、消化器官疾病惡心、嘔吐、泌尿系統疾病、循環疾病以及免疫疾病，所述方法包括將臨床有效量的根據權利要求1至3中任何一項的化合物施用于哺乳動物。11.根據權利要求io的方法，其中所述疾病是泌尿系統疾病。全文摘要本發明公開一種式[I]所示的硫代嗎啉化合物或其藥學上可接受的鹽其中A環表示任選取代的苯環；B環表示任選取代的苯環；R¹表示氫原子、任選取代的羥基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、取代的羰基或鹵素原子；R²表示氫原子或任選取代的烷基；以及R_3a和R_3b可以彼此相同或不同，且各自表示氫原子或任選取代的烷基、或在兩者末端彼此結合形成烯基；并且N是整數1或2。文檔編號A61P1/06GK101233106SQ200680027898公開日2008年7月30日申請日期2006年9月1日優先權日2005年9月1日發明者三宅努,山中武志,高橋政巳申請人:田邊三菱制藥株式會社