新穎的乳蛋白組分及其用于預防或治療慢性炎癥疾病的應用的制作方法

            文檔序號:1115457閱讀:171來源:國知局

            專利名稱::新穎的乳蛋白組分及其用于預防或治療慢性炎癥疾病的應用的制作方法
            技術領域
            :本發明的主題是一種新穎的富集TGF-卩的乳蛋白組分、其制備方法、及其用于制備用來預防和/或治療慢性炎癥疾病尤其是牛皮癬的藥物和/或食品組合物的應用。
            背景技術
            :牛皮癬是一種慢性皮膚病癥狀,其特征為紅斑-鱗屑狀出疹,爆發式發展,主要出現在肘、膝和頭皮部。從生物學觀點看,牛皮癬是一種慢性炎癥過程,其特點在于角化細胞的非正常增殖和分化,與T淋巴細胞和多核中性粒細胞對真皮和表皮的滲透有關,這種滲透在角質層內形成微膿腫。對牛皮癬在個體內出現的原因的了解還很少。這里列舉一些促進牛皮癬出現的因素-遺傳因素,-心理因數(壓力,激素變化,……),-免疫紊亂。最后,一些藥物和細菌或病毒感染能夠觸發牛皮癬發作。目前,還沒有治愈牛皮癬的方法。目前已知的治療方法僅僅能夠延緩和/或削弱牛皮癬的癥狀。對于僅限于少數斑點的牛皮癬,可開藥維生素D,可選地局部聯合施以類皮質激素。也可以局部施以類維生素A。在極端嚴重的情況下,可采用光照療法,或可選地用甲氨蝶呤或類維生素A以常規途徑給藥。后一治療伴隨著較大副作用。因此目前還沒有治療牛皮癬的滿意方法。其他慢性炎癥疾病,如變形性關節炎、骨關節炎、克羅恩氏(Crohn's)病,多發性硬化、紅斑狼瘡,對從業者提出了同樣的問題還沒有能夠治愈這些病理癥狀的治療方法,現存的治療這些病理癥狀的治療方法或者是不充分的,或者是具有非常嚴重的副作用。慢性炎癥部分還存在于自身免疫疾病中。眾所周知,生長因子諸如趨化因子和細胞因子會對炎癥過程產生影響。這些影響包括對炎癥過程的增強和抑制。尤其是,己知乳中特定的生長因子對炎癥過程具有調節活性。例如,文獻WO96/34614描述了將乳制品用于制備用以預防因化療或放療引起的消化道粘膜損害的藥物。最好釆取使乳通過陽離子交換色譜柱來獲得該提取物。它最好包含乳鐵傳遞蛋白和/或乳過氧化物酶和生長因子,尤其是TGF-p。TGF-P(轉化生長因子)是肽生長因子,其能夠調節細胞生長和分化。它是一個25kD的二聚分子,其可以以多種同種型存在TGF(3pTGFP2和TGF(33。TGF-卩因其調節能力而為人所矢卩,尤其是降低免疫和炎癥反應的特定階段方面(G.Prud'hommeetal.,J.Autoimmun.(2000),14,23-42;M.Shulletal"Nature(1992),,,693-699;J.Graycaretal.,Mol.Endocrinol.(1989),2,1977-1986;J.Letterioetal.,Annu.Rev.Immunol.(1998),Ji,137-161)。其以潛伏形式(非生物學活性)或活性形式存在。它在乳中以微量(30昭/1乳)存在。然而,乳中存在眾多其它活性不同于TGF-卩的因子,它們的活性可能與TGF-P相反,其后果是,包含在乳中的TGF-(3對炎癥過程沒有明顯的作用。此外,TGF-(3從乳中的分離在工業規模上幾乎不可行,首先因為成本考慮的原因,其次是因為分離過程經常導致耙蛋白質的變性,從而導致生產出的乳蛋白組分已喪失所含蛋白質的所有生物學性能。文獻EP0313515描述了一種從乳中分離TGF-(3的方法。然而,這一方法包含很多個階段、復雜的特性,因此從經濟觀點看幾乎是不可能的。為獲得在炎癥過程中表現出生物活性(即對炎癥過程的降低或抑制)的乳蛋白組分,需要能夠從乳開始就增加TGF-(3相對于其他蛋白質的含量,同時除去至少一些能夠阻斷TGF-P在乳中時的抗炎性能的拮抗因子。這一方法的難處在于耗時巨大,因為確切的TGF-(3拮抗物是未知的。幾位作者集中于富集TGF-卩的乳蛋白質組分的分離問題上。如專利申請和專利WO96/34614,EP0545946,WO01/25276,WO03/008447,FR2827240,EP0869134。文獻EP0545946描述了一種從乳清中提取生長因子的方法;該方法包括下述步驟過濾乳清以去除不溶物,調整pH值在6.5-8之間,使用瓊脂糖凝膠型陽離子交換樹脂來吸收主要的堿性成分,洗脫主要的酸性蛋白質,用緩沖溶液平衡樹脂,將濾液施加在樹脂上,用高離子強度的緩沖溶液洗脫,過濾以除去鹽,最后濃縮。文獻EP0869134描述了一種從乳或乳衍生物中回收一種或多種生長因子的方法,通過吸附到陽離子交換劑上,分級洗脫,制得富集了生長因子的組分,然后在pH值3.5-4.5下處理。該方法最好在施加高表面速度和高液相負荷下進行。文獻WO01/25276描述了一種提取TGF-P和IGF-1的方法,包括步驟通過陽離子交換色譜法回收乳中堿性組分,使回收的組分通過羥磷灰石柱,用至少兩種鹽濃度增加的洗脫液洗脫以獲得兩個組分陽富集IGF畫1的組分,IGF-l/TGF-p>10-富集TGF-(3的組分,TGF-p/IGF-l〉5,其相對于蛋白質總量含有30-50%的免疫球蛋白。文獻FR2827240描述了一種從富含可溶性蛋白的乳水相溶液中制得活性形式的、富集TGF-(3的蛋白質組分的方法,包括a)將可溶性蛋白質濃度調節至5-30g/1,b)采用酸處理沉淀,c)微濾-滲濾,d)回收微濾滲余物,e)干燥。文獻WO03/008447描述了一種分離生長因子TGF-p,IGF-1,乳過氧化物酶(lactoperoxidase)和免疫球蛋白。通過陽離子交換色譜法回收乳中的堿性蛋白組分。使獲得的組分通過疏水性相互作用色譜分離。然而,這些方法都不能在工業可行的條件下獲得對慢性炎癥病理學條件及其表現或癥狀、尤其是對牛皮癬具有真正效力的乳蛋白組分。因此,就本申請人發現了對慢性炎癥過程、尤其是對牛皮癬具有功效的新穎的乳蛋白組分而言,是出人意外的。
            發明內容本發明的乳蛋白組分可以采用包含下述步驟的方法獲得乳或乳清用作起始材料。(a)該乳或乳清可選地經過微濾或熱處理;(b)使來自步驟(a)的乳或乳清沉積在陽離子交換樹脂上;(c)用軟化水沖洗該陽離子交換樹脂;(d)用濃度升高的鹽水溶液洗脫該樹脂;(e)回收對應于電導率在21.0-22.0mS/cm之間的鹽水溶液的洗脫液。本發明的方法還可包含下述一個或多個步驟(f)通過超濾來濃縮(e)中獲得的洗脫液,回收滲余物;(g)通過微濾對(f)中獲得的滲余物進行滅菌,回收滲透物;(h)對(g)中獲得的滲透物進行噴霧干燥。作為根據本發明的方法中的起始材料,可以使用乳或者乳清,優選取自奶牛。乳清是從乳或酪乳中提取出蛋白質和脂肪之后得到的殘液。通常能夠區分出三種乳清。前兩種是根據乳清的酸度劃分,其可以是小于或大于1.8g乳酸/l;甜乳清,在制造蒸煮或不蒸煮壓制乳酪中產生(Emmenthal,Saint-Paulin等),以及酸乳清,來源于酪蛋白或來源于混合得到的其他乳酪或乳膠凝(軟干酪,清爽干酪(fromagesfrais))。甜乳清的平均組成(供參考)是,每kg乳清中61g干物質,42-48g乳糖,8g蛋白質,2g脂肪,5-7g礦物質,l-5g乳酸,其他為礦物質和維生素。乳經由平均孔隙度為0.1pm的載體而微濾得到的理想乳清也是已知的。根據本發明的第一變型,使用乳、尤其是牛乳作為起始材料,因其組成按照本發明的方法有可能獲得具有更好生物學性能的蛋白分離物。這一變型還可以獲得比乳清作為起始材料時更大的蛋白質產率。根據本發明的第二種變型,酪蛋白制造中產生的酸乳清被用作起始材料。這一變型具有經濟效益,因為該起始材料是工業開發的副產品,因此具有低成本。作為起始材料的乳可以是牛乳、山羊乳、綿羊乳、水牛乳。并可以采用離心作用以已知的方式脫脂。該乳或乳清經過處理,從而有可能去除細菌源的污染。為達到這一目的,優選使乳經過不超過68。C的熱處理,或接受第一微濾步驟的處理,例如在孔隙率為約1.4pm的過濾器上進行。然后,微濾的滲透物、或直接是乳或乳清,被沉積在離子交換樹脂柱上。上述方法中使用的樹脂由聚陰離子納米孔合成聚合物。聚合物優選為立體的球形或類球的形狀。它以強酸陰離子的共軛堿的形式來載有該強酸型官能團。其優選被S03—官能團化。此外,制造該樹脂的聚合物必須具備機械抗性,使其經得起因優選的洗脫參數導致的液壓應力。優選在步驟(b)中,柱的供給流速在10-15r^/h之間,線速度在2.8-4.5m/h之間。在步驟(b)中,乳對樹脂的體積比優選在100-200之間。在乳或乳清沉積之后,使用軟化水沖洗離子交換柱,優選采用10-15l水/l樹脂。然后使用鹽濃度為10-14g/1、優選為11-13g/1的鹽水溶液。鹽水的流速為1.5-2mVh,鹽水溶液的線速度優選為0.4-0.6m/h。鹽水對樹脂的體積比在2.5-3.5之間。然后通過一個或更多超濾步驟、以及可選的一個或更多滲濾步驟濃縮,從而回收洗脫液。這些步驟優選在低溫(2到6。C)下進行。由此獲得的滲余物經過微濾和噴霧干燥。然而,還可以想到所屬
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            的專業人員熟知的其他脫礦質和濃縮的方法。由此獲得的乳蛋白組分具有如下特性-相對于蛋白質的總重量,TGF-p的含量在0.010-0.025\¥1%之間;-相對于蛋白質的總重量,IgG(免疫免疫球蛋白)的含量〈25wt。/。;-TGF-卩/IGF1比率^5w/w。最好是,它們還具有下述一個或多個特性-相對于蛋白質的總重量,乳過氧化物酶的含量在35-45wt。/。之間。這些乳蛋白組分構成了本發明的另一個主題。令人意外的是,在對試驗小鼠的脾臟細胞進行評價時發現,本發明的乳蛋白組分導致了淋巴細胞增殖的下降使用氯化銨對這些細胞進行處理并經過沖洗,在作為本發明主題的蛋白質組分和促有絲分裂劑如伴刀豆球蛋白A的存在下,培養48小時,并在培養的末期往細胞培養基中添加5-溴脫氧尿苷。通過進入到細胞中的5-溴脫氧尿核苷的量來評價淋巴細胞增殖。了解到患牛皮癬的表皮是活化T淋巴細胞流入的處所,作為本發明主題的蛋白質組分可以用來預防或治療牛皮癬,以及其他狀況如慢性炎癥病理學狀況和/或它們的癥狀。這些病理學狀況中,有牛皮癬,還可以提及變形性關節炎、骨關節炎、克羅恩氏病、多發性硬化、紅斑狼瘡。此外,它們對自身免疫疾病的炎癥部分有功效。因此它們能夠用于自身免疫性疾病的預防和/或治療,尤其是自身免疫性疾病的炎癥部分的預防和/或治療。此外,本發明的方法易于大規模實施,操作方便且僅包含有限個步驟。本發明的方法的另一個優點是有可能回收必然具有產業利益的其它乳蛋白組分。通過使用濃度升高的鹽水溶液洗脫該柱,可選地在回收步驟e)的組分之后,可以回收多種乳蛋白組分。在步驟e')中,用電導率為50.551.5mS/cm的鹽水溶液洗脫的組分是富集乳鐵傳遞蛋白的組分。這有可能在單個色譜步驟中回收富含乳鐵傳遞蛋白的乳蛋白組合物。這一方法優選在下述一個或多個條件下施行-鹽水對樹脂的體積比在2.5-3.5之間,-鹽水的流速在1.5-2m3/h之間,-洗脫的線速度在0.4-0.6m/h之間。此外還可包含下面的依序步驟超濾、滲濾、微濾和/或干燥,尤其是噴霧干燥。這種分離富集乳鐵傳遞蛋白的乳蛋白組分的方法構成了本發明的另一個主題。本發明的另一個主題是包含了本發明的乳蛋白組分和藥學可接受載體的藥物組合物。根據所涉及的病理狀況和病理狀況的嚴重性,制劑和載體的模式將由所屬
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            的專業人員制定..局部施用(乳膏,洗液,貼片),口服給藥(膠囊,糖漿,藥片,水溶液或分散體),注射(注射溶液)。還可以看到,本發明的乳蛋白組分還可用于食品組合物的制備,尤其是食療組合物,尤為特別的是針對遭受慢性炎癥病理學狀況、尤其是牛皮癬或自身免疫性疾病的人。這種食品組合物包含本發明的乳蛋白組分,用以代替常規使用的乳蛋白。它們可以是蛋白質飲料、乳制品等。它們構成了本發明的另一個主題。根據病理狀況、嚴重性、病人的年齡和體重,由所屬
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            的專業人員來制定所要給藥的乳蛋白組分的數量和給藥頻率。本發明的藥物或食療組合物可被用來治療慢性炎癥病理狀況,尤其是在發病期間的牛皮癬或自身免疫性疾病。它們也可以在癥狀緩解期間使用,用以預防和/或避免和/或延遲急性傳染的新周期的出現。具體實施方式實施例l:乳蛋白組分的制備預先將250m3的脫脂乳在68°C下熱處理15秒,然后使其通過具有20001的陽離子交換樹脂(BIOSEPRA的SPEC70)的色譜柱(下行方向),該陽離子交換樹脂具備如下特性-用S(V基團官能團化的全合成大孔聚陰離子聚合物;該聚合物為三維球形或類球形;其粒度大于261^n;載體是由AMPS:2-丙烯酰胺-2-甲基丙院磺酸聚合得到的。乳對柱的供給流速為14m3/h,線速度為3.2m/h。在乳通過之后,用23,000升的軟化水沖洗該柱(下行方向)。然后用12g/l的鹽水溶液從樹脂上提取結合的蛋白質。其流速為19001/h,線速度為0.6m/h;得到的洗脫液體積接近8000升。然后使用UF(DSS,400mGR10D膜)對洗脫液在4°C下進行濃縮,使用的單位體積濃度因子使得滲余物的電導率大于15mS/cm。得到的滲余物再次釆用UF和滲濾(配備有相同的膜單表面積僅為34m2)進行濃縮,直到獲得的滲余物的電導率為5mS/cm。將由此獲得的滲余物在孔隙率為1.4pm的17r^的微濾模件上升溫至30。C;得到的滲透物的干提出物接近8%,并在進口溫度為180°C、塔出口溫度為80。C的單效噴嘴塔中進行噴霧干燥。回收得到了1650g粉末狀的乳蛋白組分。這一組分具有下面的特性水分蛋白質灰分TGF-p含量乳過氧化物酶含量IgG含量5.4%94.2%0.9%110pg/g蛋白質407mg/g蛋白質<1卯mg/g蛋白質實施例2:乳蛋白組分對細胞生長的影響實施例1中獲得的乳蛋白組分的影響在來源于乳腺癌胸膜積液MCF7的細胞培養物上進行測試。進行了兩個實驗。以7000000個細胞/皿(實驗l)和200000個細胞/皿(實驗2)的濃度將MCF7細胞接種于25cn^的培養皿中。放置24小時后,吸出培養基,取而代之的是7ml含有從實施例1中獲得的蛋白質組分的培養基,蛋白質組分濃度為218pg/ml,109昭/ml或0嗎/ml(對照培養基)。然后,以每24小時更換一次培養基的方式培養細胞72小時。結果對應于在每個試驗中4個培養皿上得到的計數的平均值。實驗確實表明,實施例1中得到的乳蛋白組分對MCF7細胞生長的劑量依賴型抑制效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例3:含有該乳蛋白組分的營養增補劑的制備通過結合實施例1中獲得的乳蛋白組分,制備出膠囊形式的膳食補充劑。每膠囊(350mg)實施例1中獲得的乳蛋白組分125mgPolaris公司的Omegacaps125mg(含有20%o-3脂肪酸的魚油粉末)(其中含25mg的co-3)維生素PP(煙酸)1.25mg硬脂酸鎂5mgEmcocel93.75mg實施例4:含有該乳蛋白組分的營養增補劑對患有牛皮癬的人的功效測試了實施例3中制備的營養增補劑的功效。20位牛皮癬患者(女性8名,男性12名,年齡23-70歲)每日攝取8粒膠囊(早晨4粒膠囊晚上4粒膠囊)實施例3制備的營養增補劑,持續60天。換句話說,實施例1中獲得的乳蛋白組分的日攝取量為lg,相當于110pg的TGF-(3。在營養增補劑攝取的60日前后進行癥狀對照和血液分析。結果-牛皮癬癥狀在攝取營養增補劑60日后,觀察到有80%的人癥狀明顯改善(在牛皮癬斑點、發炎、脫落和瘙癢的減輕)。牛皮癬癥狀的綜合評定對20人很明顯的改善630%明顯的改善1050%沒有改善420%惡化00°/。-安全性該營養增補劑耐藥力良好。在攝取的整個60日期間,沒有觀察到嚴重意外情況。對肝功參數(ASAT,ALAT,GGT)、腎功參數(尿素,肌酸酐)和血液學參數(白血球,多核,淋巴細胞,單核細胞,血小板)沒有觀察到異常,證實了該營養增補劑的安全性。權利要求1.一種制備乳蛋白組分的方法,其特征在于,包括如下步驟乳或乳清用作起始材料;(a)所述乳或乳清可選地經過微濾或熱處理;(b)使來自步驟(a)的乳或乳清沉積在陽離子交換樹脂上;(c)用軟化水沖洗所述陽離子交換樹脂;(d)用濃度升高的鹽水溶液洗脫所述樹脂;(e)回收對應于電導率在21.0-22.0mS/cm之間的鹽水溶液的洗脫液。2.如權利要求l所述的方法,其特征在于,還包含下述一個或多個步驟(f)通過超濾以濃縮(e)中獲得的洗脫液,并回收滲余物;(g)通過微濾對(f)中獲得的滲余物進行滅菌,回收滲透物;(h)對(g)中獲得的滲透物進行噴霧干燥。3.如權利要求1或2所述的方法,其特征在于,所述起始材料是牛乳。4.如權利要求13中任一項所述的方法,其特征在于,所述樹脂的組成為用強酸陰離子的共軛堿型官能團進行官能團化的納米孔合成聚合物。5.如權利要求4所述方法,其特征在于,所述聚合物用S(V基團官能團化。6.如前述任一項權利要求所述的方法,其特征在于,滿足下述一種或多種條件-步驟(b)中向所述柱供給的流速在10-15ir^/h之間;-步驟(b)中的線速度在2.8-4.5m/h之間;-步驟(b)中乳的體積對樹脂的體積之比為100-200。7.如前述任一項權利要求所述的方法,其特征在于,滿足下述一種或多種條件-所述鹽水溶液的鹽濃度為10-14g/l;-鹽水流速為1.5-2m3/h;-所述鹽水溶液的線速度為0.4-0.6m/h;-鹽水的體積對樹脂的體積之比在2.5-3.5之間。8.—種能夠使用如前述任一項權利要求所述的方法獲得的乳蛋白組分,其特征在于,滿足以下特征-相對于蛋白質的總重量,TGF-卩的含量在0.010-0.025wt。/o之間;-相對于蛋白質的總重量,IgG(免疫免疫球蛋白)的含量<25^%;-TGF-卩/IGF1之比率^5w/w。9.如權利要求8所述的乳蛋白組分,其特征在于,滿足以下特征-相對于蛋白質的總重量,乳過氧化物酶的含量在35-45wt。/。之間。10.如權利要求8或9所述的乳蛋白組分的應用,用以制備用于預防或治療慢性炎癥病理學狀況和/或它們的癥狀的藥物。11.如權利要求IO所述的應用,用以制備用于預防或治療牛皮癬和/或其癥狀的藥物。12.如權利要求8或9所述的乳蛋白組分的應用,用以制備用于預防或治療自身免疫性疾病的藥物。13.如權利要求8或9所述的乳蛋白組分的應用,用以制備用于預防或治療自身免疫性疾病的炎癥表現的藥物。14.一種含有如權利要求8或9所述的乳蛋白組分和藥學可接受載體的藥物組合物。15.—種含有如權利要求8或9所述的乳蛋白組分的食品組合物,尤其是食療組合物。16.如權利要求17中任一項所述的方法,其特征在于,還包含用以分離富集乳鐵傳遞蛋白的乳蛋白組分的步驟(e'),其中回收與電導率在50.5-51.5mS/cm之間的鹽水溶液相對應的洗脫液。17.如權利要求16所述的方法,其特征在于,所述方法的步驟(e')在下述一個或多個條件下進行-鹽水的體積對樹脂的體積之比在2.5-3.5之間,-鹽水的流速在1.5-2m3/h之間,-洗脫線速度在0.4-0.6m/h之間。全文摘要本發明涉及富集TGF-β的乳蛋白組分、其制備方法、及其用于制備用來預防和/或治療慢性炎癥尤其是牛皮癬的藥物和/或食品組合物的應用。文檔編號A61K38/40GK101272694SQ200680027725公開日2008年9月24日申請日期2006年7月25日優先權日2005年7月29日發明者熱羅姆·蘇佩,皮埃爾·茹昂,米歇爾·布爾圖羅,高志·米考加米申請人:歐洲乳制品公司
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