專利名稱：伐侖克林的透皮系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥用途的藥物組合物。
技術背景伐侖克林具有下列結構伐侖克林也稱作5， 8， 14-三氮雜四環[10. 3. 1. 02' ". 04' 9]-十六碳 -2(11)， 3， 5， 7, 9-五烯或7， 8， 9， 10-四氫-6， 10-亞曱基-6H-吡 溱[2，3-h] [3]-苯并吖庚因。伐侖克林和其藥學可接受的酸加成鹽在 1999年7月15日公開的國際專利公開W0 99/35131中提及，將其內 容引入本文作為參考。伐侖克林結合到神經元煙堿性乙酰膽堿特異性受體位點上，可以 用于調節膽堿能功能。因此，該化合物可以用于治療各種疾病或病癥， 包括但不限于炎性腸病(包括但不限于，潰癌性結腸炎、壞疽性膿皮 病和克勞恩病)、過敏性腸綜合征、痙攣性張力障礙、慢性痛、急性痛、 口炎性腹瀉、結腸袋炎、血管收縮、焦慮、驚恐性障礙、抑郁、雙相 性精神障礙、自閉癥、睡眠障礙、時差綜合征、肌萎縮性側索硬化(ALS)、 認知障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分 泌過多、潰瘍、嗜鉻細胞瘤、進行性核上性麻痹、化學品依賴和成癮(例 如，對尼古丁(和/或煙草產品)、酒精、苯并二氮萆類、巴比妥類、阿 片類或可卡因依賴或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風、外傷性腦損傷(TBI)、 強迫癥(0CD)、精神病、亨廷頓舞蹈病、遲發型運動障礙、運動過度、誦讀困難、精神分裂癥、多發性腦梗死性癡呆、與年齡有關的認知衰退、癲癇，包括癲癇失神小發作、阿爾茨海默型老年癡呆(AD)、帕金 森病(PD)、注意渙散多動癥(ADHD)和圖雷特綜合征。伐侖克林是非常有效力的化合物，以至于必須用賦形劑高度稀釋 其劑型。這些賦形劑可提供具有適當穩定性的劑型，同時還提供所需 的特征，諸如控制藥物溶解(例如，在2003年9月25日共同未決的申 請美國專利公開號2003-0180360 Al和2004年5月18日提交的序列 號10/848, 464中所述，快速溶解或緩慢溶解在控釋系統中，通過引用 將它們的內容以整體引入本文)、掩蔽不好的味道，并提供制備該劑型 的適當性質(即，片劑的壓制性質)。最后，由于用稀釋劑高度稀釋， 伐侖克林與賦形劑本身或與賦形劑的微量雜質(即，降解物)的反應性 可能是特別成問題的。以透皮組合物的形式遞送伐侖克林是有利的。例如，相對于口服 劑型例如片劑或膠嚢，經透皮組合物遞送伐侖克林將是吞咽片劑、膠 嚢或其它固體困難的受治療者的優先選擇。在一些情況下，伐侖克林的片劑已經在受治療者中顯示出一定水 平的惡心。需要降低這些副作用。伐侖克林劑型的逐漸釋放，例如從 透皮組合物中釋放可證明對于降低惡心的發病率和增強藥物對需要使 用它的更大受治療者群的合乎需要性是有用的。最后，很有可能的是， 假定相對于每日1或2次用水服用片劑或膠嚢，如果受治療者可以使 用在一天或更長的一段時間內遞送治療有用水平的活性成分的透皮貼 劑，那么將會有更高的堅持服藥率。因此，需要提供伐侖克林的透皮 劑型。發明內容本發明涉及伐侖克林和其藥學可接受的鹽形式，及其任何在此被 稱為活性成分的前藥的透皮應用，和將其遞送給個體的方法，特別是 涉及適合施用于皮膚以提供局部或全身治療作用的粘附劑涂層片形式 的這類組合物。該組合物包含柔軟而適合皮膚區域的背層，該背層具有相對的表面，當使用時分別遠側和接近皮膚；和背層的鄰面上的涂 層。該涂層包含(a)粘附劑和(b)包含伐侖克林或其鹽的水溶性活性 劑，該活性劑以治療有效的總量存在并且分散在基質中，該基質包含 0到小于活性劑總溶解有效量的除粘附劑外的 一種或多種溶劑。當除粘附劑外的 一 種或多種溶劑，例如水或多元醇例如聚乙二醇 或丙二醇如本文定義為以"小于活性劑總溶解有效量"存在，應當理 解為，這類溶劑的量不足以溶解涂層中存在的所有活性劑。活性劑可 以以固體顆粒形式分散于基質中。或者，當該基質主要由粘附劑形成 時，活性劑可以任選全部或部分地以分子分散于，即，固體溶液，這 種基質中。本發明也涉及制備該組合物的方法和治療方法，包括將該組合物 施用于需要的受治療者皮膚上。本發明并不限于使用任何方法來制備它們。在一個說明性的方法 中，在于粘附劑混合前，將活性劑溶解于溶劑或溶劑的混合物，例如 醇和水中。但是，典型地，隨后通過加熱除去溶劑或溶劑的混合物， 因此，根據本發明的最終組合物不包含溶劑，或只具有小于活性劑總 溶解有效量的溶劑。在一個優選的實施方案中，該涂層包含具有分散在基質中的活性 劑的一個層，其中該基質包含粘附劑。或者，該涂層可以包含兩個層 包含接近背層的活性劑的貯藥層和當使用時接近皮膚的粘附劑層。任 選地，在涂層中，在貯藥層和粘附劑層之間存在允許傳遞活性劑的膜。在優選的組合物中，該涂層進一步包含一種或多種皮膚滲透促進 劑。優選也提供可剝離的釋放襯襯墊。在使用前，該襯襯墊與包含粘 附劑的層近側，在皮膚上使用該組合物前除去該襯襯墊。另一個實施方案是制備使用活性成分的透皮遞送壓力敏感性粘附 性基質貼劑的方法。在透皮施用的的一個具體實施方案中，活性成分 可以包含在基質中，它從其中以所需的逐漸、恒定和可控的方式釋放。 在活性成分釋放期間基質的滲透性是基于擴散。進一步提供一種系統 治療受治療者的方法，該方法包括將本文提供的藥物組合物應用于受治療者的皮膚表面，將組合物留在該位置一段時間，其中該時間可以 有效地允許透皮遞送治療有效量的活性劑。發明詳述本發明涉及伐侖克林和其藥學可接受的鹽形式，及其任何前藥作 為活性成分的透皮應用，和將其遞送給個體，特別是遞送適合施用于 皮膚提供局部或全身治療作用的粘附劑涂層片形式的組合物的方法。 本發明使用伐侖克林或其藥學可接受的鹽作為活性成分。可以使用伐 侖克林本身或其藥學可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物的形式。盡管 可以在本發明中使用伐侖克林的任何藥學可接受的形式，優選使用該藥物的鹽形式。該藥物特別優選的鹽形式是L-酒石酸鹽。該組合物包含柔軟而適合皮膚區域的背層，該背層具有相對的表 面，當使用時分別遠側和接近皮膚；和背層的鄰面上的涂層。該涂層 包含(a)粘附劑和(b)包含伐侖克林或其鹽的水溶性活性劑，該活性劑 總量是治療有效的，分散在基質中，其中該基質包含0到小于除粘附 劑外活性劑總溶解有效量的 一種或多種溶劑。特別地，本發明提供一種降低尼古丁成癮或幫助受治療者戒斷或 減少使用煙草的方法。該方法包括通過施用該藥物的透皮劑型給受治 療者施用一定量的伐侖克林，其中該量可以有效降低尼古丁成癮或幫 助戒斷或減少使用煙草。本發明可以用于治療疾病或病癥，包括但不限于，炎性腸病、潰 瘍性結腸炎、壞疽性膿皮病、克勞恩病、過敏性腸綜合征、痙攣性張 力障礙、慢性痛、急性痛、口炎性腹瀉、結腸袋炎、血管收縮、焦慮、 驚恐性障礙、抑郁、雙相性精神障礙、自閉癥、睡眠障礙、時差綜合 征、肌萎縮性側索硬化(ALS)、認知障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺 乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細胞瘤、進行性核 上性麻痹、化學品依賴和成癮；例如，對尼古丁、煙草產品、酒精、 苯并二氮萆類、巴比妥類、阿片類或可卡因依賴或成癮；頭痛、中風、 外傷性腦損傷(TBI)、強迫癥(0CD)、精神病、亨廷頓舞蹈病、遲發型運動障礙、運動過度、誦讀困難、精神分裂癥、多發性腦梗死性癡呆、 與年齡有關的認知衰退、癲癇、癲癇失神小發作、阿爾茨海默型老年癡呆(AD)、帕金森病(PD)、注意渙散多動癥(ADHD)、圖雷特綜合征和 本領域技術人員已知的其它任何類似的疾病或病癥。本文使用的術語"伐侖克林"是指結合到神經元煙堿性乙酰膽堿 特異性受體位點上的藥物，可以用于調節膽堿能功能。伐侖克林具有 下列通式伐侖克林包括母體藥物和其所有藥學可接受的鹽及前藥。在1999年7 月15日公開的國際專利公井WO 99/35131中描述了伐侖克林的母體前 藥，將其內容以整體引入本文作為參考。在任何的實施方案中，可以 使用伐侖克林或其任何的藥學可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物。在 美國專利6， 410， 550中描述了制備伐侖克林的方法，將其內容以整體 引入本文。在W0 01/62736中描述了伐侖克林的外消旋混合物的拆分， 將其內容以整體引入本文。術語"mgA"是指基于藥物的游離堿形式，活性藥物的克數。 術語"藥學可接受的"是指，物質或組合物與包含制劑的其它組 分和/或要治療的哺乳動物必須是化學、物理和/或毒理學上相容的。術語"藥學可接受的鹽，，是指來自無機和有機酸的無毒性酸加成 鹽。適當的鹽衍生物包括但不限于，卣化物、硫氰酸鹽、硫酸鹽、重 硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、芳基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、碳磷酸 鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氬鹽、偏彿酸鹽、焦磷酸鹽、烷醇酸鹽、環 烷基烷醇酸鹽、芳基烷醇酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、 苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、馬來酸 鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、三氟醋酸鹽等等。術語"活性成分"是指治療活性化合物伐侖克林，及其任何前藥， 和該化合物藥學可接受的鹽、水合物和溶劑化物劑前藥。術語"成分"是指與伐侖克林或該藥物的任何藥學可接受的鹽、 水合物和溶劑化物配制在一起的任何的賦形劑、稀釋劑、溶劑、滲透促進劑、防腐劑、緩沖劑、成膠劑、潤滑劑、載體、穩定劑、凝膠、 染料、色素、表面活性劑、惰性填充劑、膠粘劑、軟化劑、乳化劑和 其混合物。術語"適當的時間"或"適宜的時間"是指達到需要的效果或結 果所必需的時間。例如，可以混合混合物直至達到化合物的給定應用 或用途可接受范圍內的效能分布。術語"劑量單元"、"單位劑量"或"單位劑型"是指包含經計 算可產生所需的治療效果的預定量的活性成分的物理分離的單位。本文使用的術語"有效量"是指本領域考慮到在個體中減少尼古 丁成癮或幫助受治療者戒斷或減少使用煙草而確定的量，其中它必須 有效地在所治療的受治療者中提供可測量的緩解，例如顯示下列方面 的改善，包括但不限于，更快地恢復、癥狀改善或消失、或并發癥減 少、對包含尼古丁的化合物沒有依賴性、不需要包含尼古丁的化合物、 或醫學領域技術人員適當和已知的其它測量值。本發明具有很多實施方案。在任何的實施方案中，伐侖克林的藥物組合物應當以每日約0.1 mgA到約6 mgA (其中mgA是指基于藥物 的游離堿形式，活性藥物的rag)的劑量范圍施用，更有選約O. 5到4 mgA/日，最優選約每日約1到4 mgA，單或多劑量。但是，根據要治 療的受治療者的體重和情況，這些劑量可以進行必要的改變。根據個 體應答，低于上述范圍的下限值的劑量水平可以是更為適當的，而在 其它情況中可以使用更大的劑量而不會導致任何有害的副作用。將最 終的藥物制劑制成單位劑型，然后包裝分配。處理步驟根據具體的單 位透皮劑型而不同。本領域技術人員公知這些用于制備不同單位劑型 的方法。本發明提供一種包含活性成分的透皮組合物和遞送它至個體的方 法。該透皮組合物中的活性成分通過皮膚逐漸釋放到體循環中。此外， 合理的是，假設該透皮組合物中的活性成分在一段適當的時間內通過 皮膚釋放。據信，活性成分從透皮組合物中的控制釋放可防止體內藥 物的濃度過高，因此可減輕或防止惡心這種副作用。本發明的藥物組合物在下文被描述為"粘附劑涂層片"，這是一 個通用名，應當理解為包括粘附于皮膚上的貼劑、帶子、泥罨劑、襯 墊、骨藥、糊劑和敷料。本文將根據該組合物所應用的皮膚來描述該 粘附劑涂層片的組分。在本文中用于描述層或表面時，當正確使用該 組合物時，術語"近側"是指朝向皮膚表面，術語"遠側"是指遠側 皮膚表面。該組合物的最遠側層是背層，其柔軟而適合皮膚區域。背層可以 使用任何適當的材料，但典型地使用聚合物膜例如聚乙烯、聚氯乙烯、 醋酸乙基乙烯基酯、聚氨酯和聚酯、或紡織或無紡織物中的一種或多 種，任選在背層上層壓著聚合物膜。背層可以是密閉的和/或耐水的， 產生了一個基本上封閉的敷料。或者，可以使用具有孔或向所治療皮膚區域流通空氣的其它裝置的背層。優選的背層是厚度為約20到約 100 nm的醋酸乙烯乙酯膜，例力口 Mylan Technologies, Inc的 Mediflex 1200。可以通過幾種方法來實現透皮遞送。醫用繃帶型的遞送裝置使用 膜控制系統或基質系統，其中活性成分貯存器在粘附劑層中(S. Venkatraman， N. Davar， A. Chester, and L. Kleiner, "An Overview of Controlled Release Systems" pp. 445—452 ， Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology ed Donald L Wise, Marcel Dekker， Inc., NY 2000.)。替代裝置包括噴霧到液體中的活 性成分上，以使得由于液體蒸發，活性成分在皮膚上呈更濃縮的形式。 美國專利5， 958， 379舉例說明了這種類型的實施方案，將其包括在本 文內。也可以將軟膏、乳膏、洗劑、溶液或骨藥的形式的或本領域技 術人員已知形式的活性成分應用于皮膚上。地，潤濕劑也可以結合到固態制刑中.根據本發明，所述表面活性刑(一個或多個)可以為兩性離子的、 兩性的、陽離子的、陰離子的或非離子的.適宜表面活性刑的實例包括，但不限于月桂基兩性乙酸鈉、十二烷基碟酸鈉(SDS)、十六烷基氣 化吡啶錫(CPC)、十二坑基三甲基氣化銨(TMAC)、苯扎氣銨、氣化物、 聚山梨酸酯例如吐溫20和吐溫80，其它的脫水山梨醇衍生物例如去 水山梨糖醇月桂酸醋和烷氣基化醇例如聚乙二醇單十二醚-4.最優 逸表面活性劑包括吐溫20、吐溫80和SDS,適宜聚合物的實例包括，但不限于纖維素衍生物例如羥乙基淀 粉、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、甲基纖維素(MC)、幾乙基甲基纖維素(HEMC)或乙基羥基乙 基纖維素(EHEC)和普流尼克和葡聚糖.優選地，表面活性劑占水凝膠制刑的濃度為約0.001-2wt%.所 述顯示出兩親性質的聚合物占水凝膠制刑的濃度優選為約0.01 一 20 wt%。如本領域普通技術人員理解的，提及的潤濕劑可分別使用或組合 使用，在本發明進一步的實施方案中，所述水凝膠制刑包括增溶刑/絡合 劑，其可以包括a-環糊精、p-環糊精、y-環糊精、葡糖基-a-環 糊精、麥芽糖基-a-環糊精、葡糖基-p-環糊精、麥芽糖基-p-5f糊精、幾丙基—P-環糊精、2-輕丙基-p-環糊精、2-羥丙基一 Y-環糊精、羥乙基-p-環糊精、甲基-p-環糊精、磺基丁基酸-a -環糊精、磺基丁基醜-p-環糊精和磺基丁基酸-Y-環糊精，最優 選的為p-環糊精、羥丙基-p-環糊精、2-羥丙基-p-環糊精和磺 基丁基醚7p-環糊精。在本發明的另一個實施方案中，水凝膠制刑包括至少一種非水溶 刑，比如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亞砜和聚 乙二醇400.優選地，非水溶劑占水凝膠制刑的濃度為約lwtn/。至50 wt%.根據本發明，所述水凝膠制劑可以類似地包括至少一種通道開放 調節劑，例如在共同懸而未決的U.S.申請No. O9/950，436中公開的那 些。如上所述的，通道開放調節劑可包含，但不限于滲透劑(例如氣化釋放襯襯墊是一種用完即可處理的器件，僅在應用于皮膚前用于 保護透皮裝置。典型地，該釋放襯襯墊是由透皮裝置的活性成分、滲 透促進劑和任何其它組分不可滲透的材料形成的，并且容易從壓力敏 感性粘附劑中剝離。釋放襯襯墊一般是由與背層相同的材料制備的。 除了粘附劑、活性成分和任選的滲透促進劑外，活性成分粘附基質層 也可以包含其它任選的成分，例如增稠劑、賦形劑、乳化劑、膠粘劑、 防腐劑、消泡劑、抗氧化劑、表面活性劑等等，它們都是無毒性的， 不會干擾活性成分的遞送。醫用繃帶的其它實施方案包括控速膜和/或分散在固體載體、半固體載體或軟膏中的活性成分貯藥器，在US 4, 752， 478中進行了舉例說 明，將其引入本文作為參考。該控速膜可以是微孔膜，可以是由任何 允許活性成分通過的多孔材料制成的，例如但不限于微孔聚丙烯、微 孔尼龍、微孔聚碳酸酯。可以用作控速膜的其它材料包括如US 4， 588，580所述的乙烯醋酸乙烯酯共聚物和聚乙烯，如US 3, 797, 494 所述的其它材料，將這兩篇文獻引入本文作為參考。控速膜的另一個實施方案在US 6， 375， 978 Bl中進行了舉例說明， 將其引入本文作為參考。在這個實施方案中，可以通過退火過程預處 理該控速膜，以在較長時間和提高的貯存條件下提供恒定的膜功能。對于具體的膜材料，透皮藥物遞送裝置的控速取決但不限于，控 速膜的組成、孔徑和厚度、活性成分制劑的粘性和可以滲透該孔的任 何分散介質。該透皮裝置可以在背層和接觸性粘附劑層之間包含活性成分l&藥 器，其中控速膜是在活性成分貯藥器層的近-皮膚側。該藥物貯藥器可 以任選包含滲透促進劑和/或其它賦形劑。該裝置一個可替代的實施方 案具有分離的滲透促進劑貯存器，其位于背層的近皮膚側，并通過控 速膜與接近皮膚的活性藥物貯藥器分離。該膜材料選自但不限于下列 材料乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、乙烯的共聚物、聚烯烴包括 環氧乙烷共聚物例如Engage (DuPont Dow Elastomers)、聚酰胺、 纖維素材料、聚氨酯、聚醚嵌段酰胺共聚物例如PEBAX⑧(EIf AtochemNorth America, Inc.)和聚醋酸乙烯酯。活性成分和/或滲透促進劑貯存器可以是凝膠或聚合物，可以包含 水性或非水性組合物。在貯藥器中使用的適當材料包括但不限于膠化 的液狀石蠟、聚異丁烯、硬脂酸鋁、丙二醇、脂肪酸酯、天然和合成 橡膠或其它聚合材料、硅酮液體、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、乙烯醋酸 乙烯酯共聚物、羥亞乙基纖維素、幾丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素 和礦脂。滲透促進劑包括但不限于乙醇和其它高級醇、N-癸甲基亞砜 (nDMS)、聚乙二醇單月桂酸酯、二月桂酸酯和相關酯、甘油單油酸酯 和相關的單、二和三官能甘油酯、二乙基甲苯甲酰胺、Azone (Nelson Research Corp.的產品)、N， N-二甲基月桂酰胺、N, N-二曱基氧化 月桂酸胺。除了活性成分和滲透促進劑，該透皮裝置可以包括穩定劑、染料、 色素、惰性填充劑、膠粘劑、賦形劑和本領域已知的透皮遞送裝置的 其它組分。在一個特別的實施方案中，將控速膜進行退火處理，以在將該透 皮裝置暴露于提高的溫度后維持滲透性在優選的范圍內。 一個優選的 實施方案使用包含乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物的控速膜。通過除了適 當的退火條件外，適當地選擇共聚物中醋酸乙烯酯(VA)的含量。優選 的退火條件包括，例如，退火溫度是約45-75°C，最優選約52-72。C， 時間為約l-"小時，最優選約2-36小時，VA含量是4-18%，最優選 約5-12%。為了促進親水性活性成分通過皮膚傳輸，可以使用其它的透皮實 施方案。 一些這樣的方法包括離子透入法、電滲法和電穿孔，如在 Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Donald L. Wise, ed. ， Marcel Dekker， Inc. ， NY 2000中A. K. Banga 在章節"Electrical ly Assisted Transdermal Delivery of Drugs", pp. 567-581和T. Chen, R. Unger和J. C. Weaver在章節 "Transdermal Drug Delivery by Skin Electroporation" ， pp. 597-605和S. Mitragotri， R. Langer和J. Kos t在章節"Enhancementof Transdermal Transport Using Ultrasound in Combination with Other Enhancers", pp. 607-616， E. R. Scott, J. B. Phipps， J. R. Gyory和R. V. Padmanabhan在章節"Electrotransport Systems for Transdermal Delivery: A Practical Implementation of Iontophoresis", pp. 617-659所述，將其引入本文作為參考。 一個 這樣的實施方案是通過Altea Therapeutics的透皮遞送系統，其如 US 6,183, 434 Bl所舉例說明在皮膚上形成微孔，將其引入本文作為 參考。在US 6， 725， 090 Bl和US 6， 317， 629 Bl中分別舉例說明了電 轉運和離子透入系統，將它們引入本文作為參考。活性成分的透皮劑型的另一個實施方案是以如US 5, 958， 379所述 的微滴可噴霧的液體制劑，將其引入本文作為參考。在噴霧后，該組 合物在短時間內，優選在小于4秒的時間內在所噴霧的身體表面，特 別是所噴霧的皮膚或粘膜上形成了制劑，當與原來的液體組合物相比， 所形成的制劑具有更高濃度的活性成分，該制劑包含精細分離的活性 成分。可以通過噴霧特定體積來使用該組合物，以達到所需要的劑量。為了實現快速蒸發，以便液體組合物在身體表面上在4秒內，更 優選在小于2秒內，最優選在l秒到0. Ol秒內形成制劑，除了活性成 分外，該組合物優選包含這樣的液體，以允許噴霧的微滴直徑在1微 米到1， OOO微米，優選微滴的直徑是IO微米到IOO微米。這些添加 劑可以用于影響表面張力，C電位和粘性。在一個實施方案中，噴霧 前i亥液體纟且合物包含的津占度是1 fflPas至"100 mPas，優選5 raPas至!j 25 raPas。形成了該液體組合物，以使得在所噴霧的身體表面形成的制劑 中的活性成分比噴霧前該組合物的活性成分的濃度高25%到500%,優 選50%到150%。該液體制劑可能的附加成分包括膠凝劑。膠凝劑可以包括但不限 于，合成的膠凝劑例如聚合物，特別是聚丙烯酸酯、纖維素衍生物、 聚乙烯醇和/或聚乙烯乙酸酯。該膠凝劑可以是天然的膠凝劑，優選磷 脂或磷脂混合物，特別是從大豆、向日葵和雞蛋中分離的磷脂和/或混 合物。 一個特別的磷脂是磷脂酰膽堿。該液體組合物是分散液、溶液和/或混懸液的形式。該組合物包括 液體作為液體混合物、藥學可接受的有機溶劑或溶劑混合物和/或水。 優選該液體組合物包含有機溶劑，或有機溶劑混合物，易于蒸發的一 種或幾種醇。低分子量和易蒸發的醇可以包括但不限于，乙醇、丙醇-l、丙醇-2和/或丁醇。該液體組合物也可以僅包括丙二醇或其余上 述醇作為有機溶劑的混合物。 一個特別的實施方案包括包含脂質體的 分散液。該液體組合物可以包括其它成分，例如但不限于防腐劑或緩沖劑。 使用一種噴霧裝置，其優選可以不含發泡劑即可操作，并包含泵 式噴霧器，其中每個噴霧器中有20到300微升的液體組合物，特別是 通過適當的噴嘴噴射大小是約1微米到1 ，OOO微米，優選10微米到 100孩史米的樣史滴。具體實施方案通過下列的實施例，本發明的其它特征和實施方案將會變得顯而 易見，這些實施例是用于解釋說明本發明，而不是限制它預定的范圍。 實施例1作為測定活性成分的皮膚滲透性質的方法，使用人尸體皮膚膜和 接受液體例如1. OM的磷酸鹽緩沖鹽水來用于Franz擴散池。用接受液 體填充Franz擴散池的接受室，并將擴散池維持在34.5°C。割下人尸 體皮膚以提供表面積為1.767 cii^的膜。通過接受液體的HPLC分析來 確定活性成分在6到48小時的不同時間里滲透通過膜的量。將每種試 驗重復幾次。表1顯示的是制劑I和II在24到48小時后每平方厘米 的所計算的平均皮膚流量和平均滲透量。用Franz擴散池法得到的這 些試驗結果表明，基于理論上活性成分O. 3到5 jag/cmV小時的皮膚 流量，可以實現該化合物的透皮遞送。制劑的制備制劑I:將lg的酒石酸伐侖克林溶解于5 mL的磷酸鹽緩沖液(pH 7. O)中。用渦旋混合器混合該制劑，并聲處理5分鐘。將該溶液置于茶色瓶中以限制其暴露在光中。酒石酸伐侖克林沒有完全溶解，最終溶液的pH是3. 41。在體外Franz擴散池皮膚滲透研究中使用所得到 的飽和溶液，而不過濾，以確定化合物本身滲透過皮膚的能力。制劑II:將100 mg的酒石酸伐侖克林置于10 mL的50/50 v/v 丙二醇和磷酸鹽緩沖溶液(pH - 7. O)中。用渦旋混合器混合該制劑， 并聲處理5分鐘。所得到的制劑是10 mg/fflL酒石酸伐侖克林的非飽和 溶液。在該制劑中，實際的母體伐侖克林濃度是5. 85 mg/mL，最終溶 液的pH是4. 94。由于在貯藥器或基質型裝置中丙二醇可以用作溶劑 和/或滲透促進劑，因此在使用丙二醇的情況中，當存在有機組分時， 測定該制劑以確定流量，Franz擴散池試驗參數裝置Hansen自動化Franz擴散池樣品系統 池體積7. 0 mL接受溶液磷酸鹽緩沖鹽水(l. 0 M)) 麼樣品人尸體皮膚，腹部，男性受試制劑制劑I:飽和磷酸鹽緩沖溶液制劑II: 1%酒石酸伐侖克林的50/50丙二醇/磷酸鹽緩沖溶液劑量500 jjL ， 1.767 cm2面積；封閉持續時間48小時溫度34. 5°C樣品體積1. 0 mL沖洗液體積1. 5 mL樣品分析LC/MS/MS表1.制劑I和II的計算的皮膚流量和滲透量平均皮膚流量 ()u g/cm7小時)平均滲透量6124小時 (|u g/cm2)平均滲透量S)48小時 ()Li g/cm2)制劑I12. 56 ± 12. 32267 ± 259581± 543制劑II2. 41 ± 0. 2637. 9 ± 16. 049. 3 ± 20. 0實施例2 一基質型透皮用NAC0R 72-9965 (National Starch的疏水性丙烯酸共聚物)的 水性分散液混合物活性成分，以在薄膜塑型后活性成分在干燥的膜中 達到2% (w/w)的濃度。將粘附的混合物塑型到釋放的包被聚合物膜上 (Rexam Release Technologies; W. Chicago, IL)，并在對流烘箱中 在60匸下干燥，并切割，以達到2 mgA劑量的活性成分。將干燥的 膜層壓成聚酯膜的層壓物(SCOTCHPACK #1012， 3M Pharmaceuticals; St. Paul, MN)。實施例3 -基質型的透皮系統(1) 將活性成分的堿形式或鹽形式溶解或分散在聚丙烯酸酯溶 液，例如Duro-Tak 387-2052粘附劑中。向該粘附劑分散液中加入 適當的溶劑、促進劑和/或填充劑，并良好混合。從所得到的混合物中 除去氣體，并層壓到釋力i:襯^于墊例如Me(Hrelease⑧2228上，以形成 厚度為0.5-2 mm的涂層。在室溫下將粘附劑層千燥5-10分鐘，然 后在40-8(TC下干燥15-30分鐘以除去所有的揮發性溶劑。將背層片 例如Mediflex 1200涂敷到粘附側。將所得到的所需大小的貼劑貯 存在封閉包裝中。(2) 將活性成分的堿形式或鹽形式溶解或分散在基于異丁烯(PIB) 的粘附劑例如Duro-Tak 87-6173中。下列方法類似于前一部分所述。(3) 將活性成分的堿形式或鹽形式溶解或分散在基于硅酮的粘附 劑例如Bio-PSA 7-4302。下列方法類似于前一部分所述。實施例4 -更好穩定性的退火的控速膜將該活性成分加入到95%乙醇和純凈水的混合物。攪拌下將2%的 羥乙基纖維素凝膠劑緩慢加入到活性溶液中，并混合直至得到平滑的 凝膠。通過將胺耐受性硅酮醫用粘附劑(XCF 2992， Dow Corning, Midland, MI)塑型在庚烷的溶液的聚酯膜上，以在系統的釋放襯襯墊 上形成O. 5腿厚的接觸性粘附劑層。用壓力將包含EVA (9% VA)的退火或非退火的控速膜層壓到暴露的粘附劑上，以得到2 - 3毫寸的厚度(如果退火，將控速膜在60匸 下保持約24小時，然后在用壓力層壓到粘附劑層上之前冷卻至環境條 件48小時)。背層包含多層壓的聚酯、聚乙烯、鋁、聚酯，EVA (Scotchpak 1220， 3M Co. ， St. Paul, MN)是用于用旋轉熱-封閉器將活性水凝膠裝入到 背層和釋放襯村墊/粘附劑/控速膜之間。將封閉的袋剪切成一定大小， 以提供所需量為0. 5 - 6. 0 mg的活性成分。實施例5 -可噴霧的液體用下列成分制備藥物組合物10 g磷脂膠凝劑16 g乙醇1 g活性成分0. 5 g磷酸鹽緩沖液加入蒸餾水，以得到100 g的液體組合物。將10 g的磷脂膠凝劑在占總體積約30%體積的水中水合。將活性成 分和乙醇加入到水合的膠凝劑，并在高壓勻化器中混合。加入緩沖液 和剩余的水。通過勻化，得到約100 nm直徑的平均嚢直徑。
權利要求
1.一種透皮組合物，包含伐侖克林或其藥學可接受的鹽或前藥形式。
2. 權利要求1的透皮組合物，進一步包含具有相對的表面的背層， 當使用時所述相對的表面分別遠側和接近皮膚；以及在背層的近側表面 上的涂層。
3. 權利要求2的透皮組合物，其中該涂層包含(a)粘附劑和(b)治 療有效總量的水溶性形式的伐侖克林或其藥學可接受的鹽或前藥形式， 并分散在基質中。
4. 權利要求3的透皮組合物，其中該基質包含粘附劑。
5. 權利要求3的透皮組合物，其中該涂層包含含有近側背層的伐 侖克林的第一貯藥器層和在使用時近側皮膚的笫二粘附劑層，其中，任 選地，在貯藥器層和粘附劑層之間存在允許伐侖克林通過的膜。
6. 權利要求5的透皮組合物，其中該涂層進一步包含一種或多種 皮膚滲透促進劑、穩定劑、染料、色素、惰性填充劑、膠粘劑、膠凝劑 和任選的抗氧化劑。
7. 權利要求6的透皮組合物，其中所述滲透促進劑選自乙醇和其 它高級醇、N-癸甲基亞砜(nDMS)、聚乙二醇單月桂酸酯、二月桂酸酯 和相關酯、甘油單油酸酯和相關的單、二和三官能甘油酯、二乙基甲苯 曱酰胺、l-十二烷基氮雜環庚-2-酮、N， N-二曱基月桂酰胺、N, N-二甲基氧化月桂酸胺及其混合物。
8. 權利要求3的透皮組合物，其中所述粘附劑選自丙烯酸共聚物、 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，和聚異丁烯聚合物或為水不溶性聚合物顆粒 在水中的兩相分散體的共聚物。
9. 權利要求l的透皮組合物，其中所述伐侖克林以每日釋放約0.1 mgA到約6 mgA的量存在。
10. 權利要求9的透皮組合物，其中所述伐侖克林以每日釋放約 0. 5 mgA到4 mgA的量存在。
11. 一種在受治療中降低尼古丁成癮或幫助戒斷或減少使用煙草 的方法，包括給受治療者透皮施用一定量的伐侖克林，其中該量可以有 效降低尼古丁成癮或幫助戒斷或減少使用煙草。
12. 權利要求11的方法，其中所述伐侖克林以酒石酸伐侖克林的 形式存在。
13. —種制備透皮遞送伐侖克林的壓力敏感性粘附基質貼片的方 法，由下列步驟構成(a) 將有效量的伐侖克林溶解于水性分散液中形成混合物，該水性 分散液包含水相、疏水性壓力敏感性粘附劑和任選的滲透促進劑；(b) 將該混合物薄膜塑型并蒸發水相，得到疏水性壓力敏感性粘附 基質膜，其中該基質膜具有第一和第二表面，伐侖克林完全溶解于其中；(c) 將釋放襯襯墊層壓到基質膜的第一表面上，并將藥物基本上不 可滲透的背層層壓到第二表面上，由此產生用于透皮遞送伐侖克林的壓 力敏感性粘附基質貼片。
14. 用于伐侖克林或其藥學可接受的鹽的透皮組合物制備的可噴 霧液體，包含磷脂性膠凝劑、乙醇、伐侖克林、磷酸鹽緩沖液和水。
15. 權利要求12的可噴霧液體，進一步包含磷脂性膠凝劑、乙醇、 伐侖克林、磷酸鹽緩沖液和水。
16. 權利要求6的透皮組合物，其中所述伐侖克林是伐侖克林游離 堿并存在抗氧化劑。
全文摘要
本發明提供包含伐侖克林或其藥學可接受的鹽或前藥形式的透皮組合物。
文檔編號A61K9/70GK101232876SQ200680027699
公開日2008年7月30日 申請日期2006年7月13日 優先權日2005年7月26日
發明者B·A·約翰遜, C·B·齊格勒 申請人:輝瑞產品公司