專利名稱：：包含藻酸鹽和/或藻酸的顆粒組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物組合物，具體來說，本發明涉及用于治療回流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍的組合物，或用作持續釋放組合物或靶向輸送組合物的組合物，本發明還涉及相關的制品和方法。
背景技術：
：當少量胃液、食物和/或膽汁酸進入食管底部時會出現回流性食管炎，并且引起伴發有疼痛的食管發炎，所述疼痛本身會以胃痛的形式表現出來。解決回流性食管炎問題的一種方法是施用與胃酸接觸時會產生漂浮在胃內容物上的碳酸化膠狀泡沫或筏狀物(raft)的制劑。當發生回流時，所述筏狀物先于胃內容物進入食管，從而保護黏膜免受進一步刺激。這種類型的已知制劑包括液體制劑，所述液體制劑包含藻酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀和碳酸鈣。該組合物以商品名GAVISCON禾BGAVISCONADVANCE市售，并在GB-A-1，524，740和WO95/11668中有描述。其他的這種制劑是諸如粉劑或片劑等固體形式的制劑，例如同樣以商品名GAVISCON市售的那些制劑。這樣的制劑包含藻酸、碳酸氫鈉和碳酸鈣。藻酸與碳酸氫鹽和碳酸鹽在嘴里的水性環境中反應而形成了之后被吞咽下去的藻酸鹽泡沫。在酸性的胃部環境中，藻酸鹽被轉化回不溶的藻酸，然后在胃內容物的上部形成筏狀物。已發現以這種方式在嘴里形成泡沬的固體組合物難以吞咽，并且有時吞咽時會有不適感。但是，用藻酸鹽代替藻酸的相應組合物有其自身的缺陷。一般而言，這樣的組合物口感極差。藻酸鹽是黏性的，這會使所述組合物粘附在顎部上，尤其是牙齒上。在生產口感和黏度都有改善的藻酸鹽組合物方面，我們確實取得了一定的成功，這在我們之前的專利申請WO03/068246中進行了描述。該說明書描述有包含藻酸鹽、碳酸氫鹽和/或碳酸鹽以及分子量為6000以上的C2-C5多元醇或聚(C2-Cs烷撐二醇)的片劑，其中將所有這些組分一起加入以進行混合。但仍需要一種可供選擇的組合物，最好是改良的組合物。在本發明中，優選實施方式的一個重要目的是得到一種能直接施用到嘴里的流動性顆粒組合物。WO03/068246的片劑當然可以直接施用到嘴里，但是，與片劑口服相關的問題和與顆粒組合物口服相關的問題是截然不同的，例如，片劑可以簡單地吞咽或可以咀嚼。咀嚼剌激了唾液的釋放，降低了粘性/黏性或其感覺。當服用顆粒組合物時，它可能會有口腔內迅速變干的效果，但沒有咀嚼來減輕該效果。可以通過將各組分簡單地混合并將其壓成片劑來制備WO03/068246的組合物。但優選的是將各組分一起混合，然后造粒或凝聚。我們在我們的研究工作中測試了WO03/068246的片劑的粉末或顆粒前體的口服適宜性，但發現它們并不適于口服。同時，它們在嘴里有牙磣感，并且呈粉末/粉塵狀。而且在嘴里很長一段時間后它們仍很發粘，對于患者這一方來說，清理口腔就得花上一些功夫。
發明內容本發明的第一個方面提供了可攝取的顆粒組合物，所述組合物包含a.藻酸鹽和/或藻酸；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；c.有機酸；和d.凝聚劑。所述組合物優選為流動性顆粒，這意味著可以將該組合物可以從容器(例如小袋)中以糖或鹽的方式倒出。優選的是，將組分a和b—起造粒，隨后加入組分d，以有助于使其他組分保持在所述顆粒組合物內。所述凝聚劑的作用是將各組分保持在一起，優選的是以能流動但基本上不向空氣中釋放細微顆粒(即"粉塵"，會使患者咳嗽或嗆咳)的方式保持在一起。本發明的顆粒組合物可以在患者嘴里泡騰；優選的是碳酸氫鹽和/或碳酸鹽和有機酸形成泡騰片(effervescentcouple)。所述的泡騰本身以溫和的"嘶嘶聲"表現出來，而不是像上面提到的藻酸片劑那樣產生不雅的泡沬。本發明的組合物優選包含藻酸鹽或藻酸。但最優選的是包含藻酸鹽而不存在藻酸。當存在藻酸鹽時，可以使用任何的藻酸鹽，但特別優選的是使用諸如藻酸鈉或藻酸鉀等堿金屬藻酸鹽。優選使用低黏度級別的藻酸鹽。當使用3號轉子在BrookfieldRVT黏度計上以20r.p.m.(分鐘/轉)于20。C測定時，這些藻酸鹽通常是級別為10%重量/體積水溶液的黏度在200mPa，s1500mP&s范圍內的藻酸鹽。合適的商品化的低黏度級別的藻酸鈉的實例是可獲自FMCBioPolymer的ProtanalLFR5/60。也可以使用高黏度級別的藻酸鹽。當使用3號轉子在BrookfieldRVT黏度計上以20r.p.m.于2(TC測定時，這些藻酸鹽通常是級別為1%重量/體積水溶液的黏度高于500mPa，s的藻酸鹽。合適的商品化的高黏度級別的藻酸鈉的實例是同樣可獲自FMCBioPolymer的ProtanalSF200。也可以使用中等黏度級別的藻酸鹽，該級別的藻酸鹽的黏度高于上面所限定的低黏度級別的范圍，但低于上面所限定的高黏度級別的范圍。優選的是，本發明組合物的藻酸鹽和/或藻酸的含量為2重量％90重量％，優選為10重量％80重量％，更優選為25重量％75重量％，最優選為30重量％70重量。％;當有一種以上這樣的化合物時，所述含量為累積量；并且所述含量基于所述組分a、b、c和d的總重量。優選的是，本發明組合物的藻酸鹽和/或藻酸的含量為2重量％80重量％，優選為6重量％70重量％，更優選為20重量％60重量％，最優選為25重量％50重量％;當有一種以上這樣的化合物時，所述含量為累積量；并且所述含量基于所述組合物的總重量。本發明的組合物還包含碳酸氫鹽和/或碳酸鹽。碳酸氫鹽的實例是諸如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽以及堿土金屬碳酸氫鹽。可以使用一種或兩種或更多種不同的碳酸氫鹽。碳酸鹽的實例是諸如碳酸鈉和碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽以及諸如碳酸鈣和碳酸鎂等堿土金屬碳酸鹽。其他實例是碳酸鋁和諸如甘氨酸鈉碳酸鹽等混合堿金屬碳酸鹽。可以使用一種或兩種或更多種不同的碳酸鹽。此外，可以將一種或多種碳酸氫鹽與一種或多種碳酸鹽一起使用。特別優選的組合是碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀與碳酸鈣。碳酸鹽和/或碳酸氫鹽以這樣的量存在它們提供足夠體積的氣體(二氧化碳)以使藻酸鹽和/或藻酸與胃里的胃酸接觸時所產生的膠狀物或"筏狀物"漂浮。筏狀物的剛度和厚度將取決于，例如，碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的相對量以及藻酸鹽和/或藻酸的級別。如果存在碳酸氫鹽，則其在本發明組合物中的合適的存在量是1重量％60重量％，優選為2重量。％50重量％，優選為5重量％40重量％，最優選為10重量％35重量％;當存在超過一種的碳酸氫鹽時，所述含量為累積量；并且所述含量基于所述組分a、b、c和d的總重量。如果存在碳酸氫鹽，則其在本發明的組合物中的合適的存在量是1重量％50重量％，優選為1.5重量％40重量％，優選為4重量％30重量。％，最優選為8重量。％25重量％;當存在超過一種的碳酸氫鹽時，所述含量為累積量；并且所述含量基于所述組合物的總重量。如果存在碳酸鹽，則其在本發明的組合物中的合適的存在量是1重量％60重量％，優選為2重量％50重量％，優選為10重量％40重量％，更優選為5重量％30重量％，最優選為10重量％25重量％;當存在超過一種的碳酸鹽時，所述含量為累積量；并且所述含量基于所述組分a、b、c和d的總重量。如果存在碳酸鹽，則其在本發明的組合物中的合適的存在量是1重量％50重量％，優選為1.5重量％40重量。％，優選為4重量％30重量％，最優選為6重量％20重量％;當存在超過一種的碳酸氫鹽時，所述含量為累積量；并且所述含量基于所述組合物的總重量。優選的是，碳酸氫鹽和碳酸鹽都存在，基于所述組分a、b、c和d的總重量，碳酸氫鹽和碳酸鹽的累積量優選為2重量％70重量％，優選為10重量％60重量％，優選為20重量％50重量％。優選的是，碳酸氫鹽和碳酸鹽都存在，基于所述組合物的總重量，碳酸氫鹽和碳酸鹽的累積量優選為1重量％60重量％，優選為5重量％50重量％，優選為15重量％40重量％。碳酸氫鹽和碳酸鹽可以以大致相等的量存在于所述組合物中。作為選擇，所述組合物可以包含比碳酸鹽多的碳酸氫鹽。所述組合物中的碳酸氫鹽和碳酸鹽的合適的重量比可以是1:13:1，優選為1:12:1。所述有機酸優選為羧酸。最優選的是聚羧酸。優選的是所述羧酸具有25個羧酸基團，更優選的是具有34個羧酸基團，特別是具有3個羧酸基團。優選的有機酸的實例包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸和富馬酸。有機酸碳酸氫鹽和/或碳酸鹽(兩者都存在時指組合重量)的摩爾比優選為1(酸)至少1(碳酸氫鹽/碳酸鹽)；較優選為1:大于l;更優選為1:至少1.5;進而優選為1:至少2;進一步優選為1:至少4;進一步更優選為1:至少5;最優選為1:至少6。優選的是，所述顆粒組合物包含至少0.5重量％，更優選為至少2重量Q/^，進一步優選為至少5重量％，最優選為至少8重量％的有機酸。優選的是，所述顆粒組合物包含至多30重量Q^，更優選為至多20重量％，最優選為至多15重量％的有機酸。如果存在超過一種的有機酸，這些數值表示累積量；并且這些數值基于所述組分a、b、c和d的總重量。優選的是，所述顆粒組合物包含至少0.3重量。％，更優選為至少1重量％，進一步優選為至少3重量％，最優選為至少5重量％的有機酸。優選的是，所述顆粒組合物包含至多25重量。X，更優選為至多18重量％，最優選為至多12重量％的有機酸。如果存在超過一種的有機酸，這些數值表示累積量；這些數值基于所述組合物的總重量。在本發明中，優選的是將液體形式的凝聚劑，包括可以例如通過加熱而液化的固體加入所述組合物中。優選的是，所述凝聚劑在常壓在2(TC6(TC的部分溫度范圍或全部溫度范圍內是液體。最優選的是，所述凝聚劑在常壓在2(TC是液體。合適的凝聚劑是聚合物或低聚物，優選的是分子量為至多4000道爾頓的聚合物或低聚物。所述凝聚劑的分子量優選不超過2800，較優選不超過2500道爾頓，更優選不超過2000道爾頓，進而優選不超過1500道爾頓，進一步優選不超過1000道爾頓。所述凝聚劑的分子量最優選不超過600道爾頓。本發明的優選的組合物不包含交聯的聚丙烯酸或聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯樹膠。所述凝聚劑的分子量優選為至少200道爾頓，更優選為至少300道爾頓。最優選的是，所述凝聚劑的分子量是約400道爾頓。當所述凝聚劑包含代表一定范圍鏈長的一系列相關化合物時，此處所指的分子量數值是平均值。合適的凝聚劑可以是HLB值在820，優選為1018范圍內的親水性表面活性劑。優選的是，所述凝聚劑包含聚氧化烯鏈，優選為聚氧乙烯鏈。一種合適的凝聚劑可以是基于環氧乙垸和環氧丙烷的嵌段共聚物。這些嵌段共聚物可以以商標PLURONIC獲得。適合作為凝聚劑的其他物質是聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)。在這里，優選作為凝聚劑的是多元醇，例如多羥基單體醇或多羥基聚合醇。第一種類型的優選的凝聚劑是Cw多元醇。第二種類型的優選的凝聚劑是聚(C2-C5烷撐二醇)，最優選的是聚丙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇，或者，特別是聚乙二醇。在本發明中，特別優選作為凝聚劑的物質是PEG400。其他合適的凝聚劑可以包括卵磷脂、油類和C2-Q多元醇，例如丙三醇和丙二醇。在本發明的組合物中，凝聚劑的存在量優選為至少0.01重量％，較優選為至少0.05重量％，更優選為至少O.l重量％，最優選為至少0.2重量％。凝聚劑的存在量優選為至多5重量％，較優選為至多2重量％，更優選為至多1重量％，最優選為至多0.5重量％。如果存在超過一種的凝聚劑，各個情況下這些定義都表示累積量；所述含量基于所述組分a、b、c和d的總重量。在本發明的組合物中，凝聚劑的存在量優選為至少0.005重量％，較優選為至少0.02重量％，進一步優選為至少0.05重量％，最優選為至少0.1重量％。凝聚劑的存在量優選為至多4重量％，優選為至多1重量％，優選為至多0.6重量％,最優選為至多0.4重量％。如果存在超過一種的凝聚劑，各個情況下這些定義都表示累積量；并且所述含量基于所述組合物的總重量。當所述凝聚劑在室溫是液體時，如同所優選的那樣，它的上限優選為超過使所述顆粒組合物在重力作用下不再自由流動的量。本發明的組合物還可以進一步包含任選組分。例如，本發明的組合物優選包含二價和/或三價的金屬離子源。這樣的離子增強了在胃里所形成的筏狀物。合適的金屬離子是鈣和鋁。所述離子可以作為碳酸氫鹽和/或碳酸鹽的一部分來提供，但如果需要，也可以包含其他陰離子。例如，合適的鈣離子源是碳酸鈣、乳酸鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、酒石酸鈣或檸檬酸鈣，合適的鋁離子源是碳酸鋁、乳酸鋁、甘氨酸鋁或磷酸鋁、碳酸鋁鎂、氫氧化鋁鎂或鎂加鋁、堿式碳酸鋁鈉或硅酸鋁鈉。如果使用，鈣離子的存在量優選為8重量份800重量份/500重量份藻酸鹽，鋁離子的存在量優選為2重量份500重量份/500重量份藻酸鹽。優選的是不溶性鹽。本發明的組合物還可以包含一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑、pH調節組分和填料。當旨在將本發明的組合物用作持續釋放組合物時，它們還將包含至少一種諸如藥物等適合特定輸送到胃里的活性組分。合適的藥物的實例是鎮痛劑(例如對乙酰氨基酚、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、雙氯芬酸、酮洛芬、水楊酸膽堿、芐達明、丁丙諾啡、氫化可的松、倍他米松、可待因、阿司匹林)；減充血藥(例如偽麻黃堿、去氧腎上腺素、羥甲唑啉、薄荷醇、賽洛唑啉)；鎮咳藥(例如右美沙芬、可待因、福爾可定(pholocodine));祛痰劑(例如愈創甘油醚、N-乙酰半胱氨酸、羧甲半胱氨酸、溴己新、氨溴索)；殺菌劑(例如三氯生、氯二甲酚、戊間甲酚、己雷瑣辛、二氯芐醇、芐醇、克菌定、西吡氯銨)；心血管藥物(例如三硝酸甘油酯)；局部麻醉劑(例如苯坐卡因、利多卡因)；抗酸劑(例如三硅酸鎂、氫氧化鋁、鎂加鋁)；抗潰瘍藥和/或質子泵抑制劑(PPI)(例如甘珀酸、硫糖鋁、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑)；抗組胺劑(例如氯雷他定、特非那定、苯海拉明、氯苯氨基醇(dilorphenhydramine)、曲普利啶、阿伐斯汀)；止惡心藥(例如丙氯拉嗪、舒馬曲坦)；腸調節劑(例如地芬諾酯、洛哌丁胺、番瀉苷)；抗真菌藥(例如克霉唑)；抗菌劑和抗生素(例如夫沙芬凈、短桿菌素)。本發明的組合物優選不包含考來烯胺(chloestyramine)。活性組分可以提供有防止其與其他組分發生不利的相互作用和/或使活性組分在胃腸道的所需部位釋放的包衣。當然，優選的是本發明的所有組分都是可攝取的，并且被監管局認為是可接受的。可以例如通過壓縮或通過封裝在例如纖維素(如HPMC)或明膠包衣內，將所述顆粒組合物制成片劑。優選的是，所述組合物不包含硬脂酸鎂。更優選的是，它們不包含任何硬脂酸鹽或氫化油脂。優選的是，它們不包含任何的助壓劑(pressaid)、潤滑劑或脫模劑。優選的是它們不包含任何的壓片助劑。優選的是它們不包含磷灰石(包括碳酸化的磷灰石)。雖然本發明背后的動機是制備可直接施用到患者嘴里的顆粒組合物，但并不排除將這樣的顆粒組合物固結成片劑或裝入膠囊中；實際上，這會是理想的又一特征。本發明的顆粒組合物在制備片劑中的應用以及這樣的片劑本身都代表了本發明的另外方面。因此，本發明的組合物優選保持成流動形式，使其能例如通過調羹或通過傾倒而直接放入嘴里。它們優選為粉末和/或顆粒形式。優選的是將它們看作粉末和顆粒的混合物。即使所述組合物包含粉末，但也優選它們基本上不向空氣中釋放粉塵。因此，優選它們不易因吸入而導致咳嗽或嗆咳。優選的是，用篩分法測得的所述組合物的平均粒徑不大于1.0mm，優選不大于0.5mm。優選的是，所述平均粒徑為至少0.1mm。優選的是，在本發明中所用的顆粒組合物基本上沒有不能通過1mm標準篩的顆粒。另一方面，第一方面的組合物基本上由所限定的組分a、b、c和d組成。也就是說，就組合物的性質而言，所有其他組分都是可以忽略的。任何其他組分可以是雜質，但無論何種情況(不管其他組分是雜質還是刻意加入的次要添加物)，沒有單獨的一種其他組分的存在量大于1重量％，優選的是，沒有單獨的一種其他組分的存在量大于0.5重量％或0.1重量％;優選的是，當有多種這樣的組分時，它們的累積量優選為不大于8重量。Z，優選為不大于5重量0/^，更優選為不大于3重量％。本發明的第二方面提供了一種可攝取的顆粒組合物，所述組合物包含a.藻酸鹽和/或藻酸；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；C.有機酸；和d.凝聚劑，該凝聚劑是使所述顆粒組合物能流動但基本上不向空氣中釋放細微顆粒的化合物。本發明的第三方面提供了一種可攝取的顆粒組合物，所述組合物包含a.藻酸鹽和/或藻酸；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；c.有機酸；和d.凝聚劑，該凝聚劑是聚(C2-CV烷撐二醇)和/或具有聚氧化烯鏈的化合物。上面所給的關于第一方面的定義也可適用于第二方面或第三方面。本發明的另一個方面提供了裝有單劑量的本發明第一方面或第二方面的組合物的單包劑型(single-packdosageform，另外也可稱為單位劑量包裝物)。單包劑型可以是安瓿劑，或者可以通過泡罩包裝容器(awdlofablisterpack)提供，但優選的是小袋。用于本發明的單包劑型優選包含0.5g5g組合物，更優選包含1g2g組合物。最優選的是，所述單包劑型適合將其內容物分配到嘴里的一個點或小區域上而不是分配到大區域上，優選的是分配在舌頭上。因此優選的是也可被稱為革巴向輸出包裝物(targetedoutletpack)的包裝物。例如，所述包裝物可以是管狀安瓿瓶，但優選的是棒狀小袋。對于食品，例如調味料和可溶性咖啡顆粒，可以使用棒狀小袋。棒狀小袋主要包括優選由柔軟材料制成并在其末端密封的細長封袋或管狀物。使用者去除(例如撕掉)一端，然后將其內容物從開口端例如通過傾倒動作而分配。合適的棒狀包裝袋的長寬比優選為2以上，更優選為3以上，最優選為5以上(而常規小袋的長寬比通常為1.3)。在本說明書中，將長寬比定義為小袋的長度與其中部處(遠離密封端)的最大寬度的比值，所述最大寬度是在將預定單劑量的本發明組合物裝入所述棒狀包裝袋時測得的(當棒狀包裝袋為圓柱形時即為直徑)。作為選擇，可以以散料包裝物形式提供所述組合物，所述散料包裝物形式包含本發明的組合物以及劑量計量信息或工具(例如杓子或量杯)。本發明的另一方面提供了一種必然能將所述組合物放入嘴里的小區域上的耙向輸出包裝物，并且所述靶向輸出包裝物裝有單劑量的可攝取的顆粒組合物，所述顆粒組合物包含a.藻酸鹽和/或藻酸；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；c.有機酸；和d.凝聚劑。可根據前述段落進一步限定所述靶向輸出包裝物，所述靶向輸出包裝物優選為棒狀包裝袋。在所述耙向輸出包裝物內的所述組合物可以是如參照第一方面或第二方面或第三方面所限定的組合物。本發明的另一方面提供了如同此處所限定的本發明的組合物，該組合物用于在通過治療來處理人體或動物體的方法中。因此可將本發明的組合物用在通過治療來處理人體或動物體的方法中，特別是用于治療回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性潰瘍或食管胃外回流病(extra-oesophagealgastricrefluxcondition),或者用作持續釋放組合物或靶向輸送組合物。可將本發明的組合物用在制備用于治療回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性潰瘍或食管胃外回流病的藥物中，或者用作持續釋放組合物或靶向輸送組合物。可將本發明的組合物用在治療回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性潰瘍或食管胃外回流病的方法中，或者用在持續釋放或靶向輸送組合物的方法中，所述方法包括讓需要或可能需要的受試對象口服有效量的所述組合物。所述組合物的施用量通常為100mg5000mg藻酸鹽或藻酸/劑，優選為200mg2,000mg藻酸鹽或藻酸/劑。本發明的組合物優選為流動性的，基本上不結塊，并且基本上不釋放可能導致咳嗽的粉末物質或粉塵物質。在嘴里變得過粘的任何趨勢似乎都能被下述事實所減緩所述組合物不是粉末狀的，而且所述酸和/或其所導致的泡騰刺激了唾液的分泌，以及通過攪動來協助分散并防止結塊。此外，我們提出如下推定性觀點在嘴里產生泡騰在一定程度上給患者提供了令人愉快的消遣，這以一種巧妙的方式來輔助施用過程。在本發明的采用了棒狀包裝品或用以將所述顆粒組合物定位到舌頭的特定部位的其他手段的實施方式中，其具有另外的益處；就患者所經歷的愉悅性感覺而言，將顆粒物質施用在嘴表面的大區域上是不利的嘴的大部分可能會因此而變得粘乎乎的。可以通過將各所述組分混合來制備本發明的組合物。特別優選的是，以顆粒形式將某些組分混合在一起，然后在添加剩余組分前，用合適的造粒劑，例如水、諸如乙醇或異丙醇等C2-C4醇或其混合物來使其成粒。也可以使用其他造粒劑，例如聚乙烯吡咯酮和諸如HMPC和淀粉糊等纖維素衍生物。一種優選的淀粉糊用水作為造粒溶劑；而聚乙烯吡咯酮通常與乙醇或異丙醇溶劑一起使用。C2-C5多元醇或各級別的聚烷撐二醇也可用作造粒劑，但其功能與作為凝聚劑的各級別的C2-C5多元醇或各級別的聚垸撐二醇的可能用途不同。造粒劑級別的分子量適合比凝聚劑級別的分子量大。前者優選為固體。優選的是，它們的分子量大于6,000道爾頓，優選為大于8,000道爾頓，更優選為在10，00030,000道爾頓范圍內，最優選為15,00025，000道爾頓。我們驚奇地發現，當實施濕法造粒時，可以在減少造粒劑的量的同時保持令人滿意的口感。常規的造粒方法需要的造粒劑與藻酸鹽或藻酸的重量比高達約1:1。然而，使用濕法造粒使得造粒劑與藻酸鹽的重量比降到小于0.25:1，特別是小于0.15:1，同時還保持令人滿意的性質。適合用這種方式造粒的組分是藻酸鹽和/或藻酸，以及碳酸氫鹽和/或碳酸鹽。優選的是在造粒之后添加所述凝聚劑，并通過混合使其分散。在一些實施方式中，可以同時添加有機酸，但優選的是延后添加。可將其他組分與凝聚劑同時添加或者與有機酸(如果延后添加的話)同時添加，或者，最優選的是，在混入所述凝聚劑之后但在添加所述有機酸之前添加。本發明的另一個方面提供了包含藻酸鹽、碳酸氫鹽和/或碳酸鹽、有機酸和凝聚劑的流動性顆粒組合物在患者的治療中的應用，所述治療是通過將所述組合物施用到所述患者的嘴里來進行的。本發明的另一個方面提供了藻酸鹽、碳酸氫鹽和/或碳酸鹽、有機酸和凝聚劑在制備適合放入患者嘴里的顆粒組合物中的應用。在下述實施例中進一步描述本發明。具體實施方式實施例實施例1按下述方法制備顆粒藻酸鹽制劑-以來自FMCBioPolymer(挪威)的藻酸鈉級LFR5/60(500g);中等顆粒的碳酸氫鈉(267g);碳酸鈣(SturcalL,160g)和作為造粒劑的PEG20,000(60g)來制備藻酸鹽顆粒，所有所述組分都是粉末形式。將這些化合物在千燥的造粒機槽內以270rpm混合5分鐘。然后用2分鐘泵入作為造粒用液體的純凈水(220g，足以提供良好的稠度)。將濕的塊狀物一邊混和一邊用切碎機刀片切成小塊。在流化床干燥器內將濕的塊狀物在5(TC溫度干燥35分鐘，使水分含量小于5重量％。用轉速為3000rpm的1.00mm"Conidur"篩碾磨干燥的顆粒，并混合均勻。然后將顆粒放入帶式攪拌混合器(ribbonblendermixer)(Kemutec，3升)中。將混合器設定為120rpm。用注射器滴加作為凝聚劑的PEG400(3.4g)。加完PEG400后，將組合物在300rpm混合20分鐘。然后添加下述輔助組分，并在300rpm再混合10分鐘。木糖醇(散裝甜味劑)280g食用香料(胡椒薄荷)20g阿斯巴甜(強甜味劑)10g安賽蜜(強甜味劑)10g二氧化硅(除濕劑)3g然后加入檸檬酸(細粉狀，無水，130g)，并混合5分鐘。將所得的顆粒組合物裝入棒狀包裝袋中，每個包裝袋裝有1.445g的所述顆粒組合物。所述顆粒組合物是自由流動的基本上無塵的顆粒/粉末制劑。發現所述組合物除了具有良好的流動性和抗塵性外，還具有良好的口感特性，并且易于咽下而不會在嘴里留下味道不好的粘性殘留物。實施例2如實施例1所述制備藻酸鹽/碳酸氫鹽/碳酸鹽顆粒。然后將PEG400(6g)混入。不添加如實施例1所述的"輔助組分"；就測試目的而言，并不需要這些組分。如實施例l一樣，最后添加的是檸檬酸(232g)。所得的顆粒組合物具有實施例1的組合物所顯示出的所有有利特性。實施例3除了用4g聚山梨醇酯80代替6gPEG400;用200g酒石酸代替232g檸檬酸；并添加280g木糖醇外，重復實施例2。在初步測試工作中，再次得到了優異的結果。實施例4除了用碳酸氫鉀(IOOg)代替碳酸氫鈉(267g);并將碳酸鈣從160g減少為100g外，重復實施例2。再次得到了優異的結果。比較例A-C實施例14得到了優異的結果，進一步的實驗工作旨在測定重要因素。所述工作總結如下。比較例A該比較例對應于實施例2，但不加有機酸，也不加有PEG400或任何其他凝聚劑。該比較例的組合物在嘴里形成味道很差的粘稠團狀物，一些測試者無法吞咽該團狀物而不得不將其吐出。所述組合物可形成粉小土。比較例B該比較例對應于實施例2，但不加凝聚劑。該比較例得到具有適當流動性的產品，但該產品會形成粉塵、具有過多的泡沫和較差的味道特性。比較例C該比較例對應于實施例2，但不加檸檬酸。該產品味道較差，而且口感不佳。事實上，一些測試者將其吐出。實施例5采用實施例1中所述的方法制備了作為自由流動的顆粒組合物的下述組合物。組分(g)藻酸鈉LFR5/60碳酸氫鈉碳酸鈣PEG20,000PEG400鹽酸雷尼替丁阿斯巴甜木糖醇CM170胡椒薄荷香料二氧化硅(SyloidAl-lP)無水細粉狀檸檬酸500267160603.4751010282203130總計1520.4(g)這可以分成1000個各為1.52g的單個單位劑量。同樣，將藻酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽和PEG20,000—起造粒。添加PEG400并徹底混合，然后加入除檸檬酸以外的剩余組分。檸檬酸是作為最后步驟而混入的。所得的組合物具有實施例1組合物的所有的積極特性，但另外包含活性劑鹽酸雷尼替丁(一種抗潰瘍藥物)。實施例6通過實施例1中所述的方法制備了自由流動的顆粒組合物。將其與用以治療胃功能障礙的奧美拉唑腸溶衣顆粒混合，并按下述方法制備用這些初始原料制備下述顆粒前體組合物。(l)奧美拉唑顆粒奧美拉唑鎂10g無水乳糖200g聚乙烯吡咯酮K3015g水在處理中除去的加工助劑(2)分隔層來自(l)的奧美拉唑顆粒羥丙基甲基纖維素滑石硬脂酸鎂水在處理中除去的加工助劑225g25g20g2g。)腸溶衣層來自(2)的預包衣顆粒甲基丙烯酸共聚物(30%懸浮液)擰檬酸三乙酯單甘油酯和二甘油酯(NF)聚山梨醇酯80水在處理中除去的加工助劑272g544g54g10g方法如下。步驟1_制備奧美拉唑顆粒1.在高速混合造粒機中將各干燥粉末混合在一起，并邊攪拌邊加水以制備顆粒。2.在流化床干燥器內干燥所述顆粒。3.用1000pm的篩子過篩。步驟2—分隔層包衣1.制備包衣組分(即，除了步驟l的顆粒外的所有組分)的水溶液。2.將步驟1的顆粒放入流化床干燥器中并流化。3.噴上包衣組分，其中對空氣流和溫度進行調節以在沒有發生凝聚的情況下實施包衣。4.繼續在流化床干燥器中干燥。步驟3_腸溶層包衣1.制備包衣組分(即，除了步驟2的顆粒外的所有組分)的水溶液。2.將步驟2的顆粒放入流化床干燥器中并流化。3.噴上涂布組分，其中對空氣流和溫度進行調節以在沒有發生凝聚的情況下實施包衣。4.繼續在流化床干燥器中干燥。步驟4—加入到最終產品基料中按實施例1所述制備藻酸鹽顆粒。添加PEG400，然后如其他實施例那樣添加其他組分(除了奧美拉唑顆粒外)并混合。添加奧美拉唑顆粒并混合。裝入小袋并密封。經最終混合的組合物如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>權利要求1.可攝取的顆粒組合物，所述組合物包含a.藻酸鹽和/或藻酸；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；c.有機酸；和d.凝聚劑，該凝聚劑是使所述顆粒組合物能夠流動但基本上不向空氣中釋放細微顆粒的化合物。2.如權利要求1所述的組合物，其中所述組分a包含藻酸鈉。3.如權利要求1或2所述的組合物，其中所述碳酸氫鹽包含碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。4.如前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述碳酸鹽包含碳酸鈣。5.如前述任一項權利要求所述的組合物，所述組合物含有0.5重量％20重量％的所述有機酸。6.如前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述有機酸包含聚羧酸。7.如前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述凝聚劑在常壓在2(TC60'C的部分溫度范圍或全部溫度范圍內是液體。8.如前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述凝聚劑包含分子量為至多4000的聚合物或低聚物。9.如前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述凝聚劑包含聚(c2_c5烷撐二醇)和/或具有聚氧化烯鏈的化合物。10.如前述任一項權利要求所述的組合物，其中所述凝聚劑是聚乙二醇(PEG)，優選為PEG400。11.如前述任一項權利要求所述的組合物，所述組合物基本上由組分a、b、c禾卩d組成。12.可攝取的顆粒組合物，所述組合物包含a.藻酸鹽和/或藻酸；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；C.有機酸；和d.凝聚劑；其中，所述可攝取的顆粒組合物在患者的嘴里泡騰，但沒有不雅地發泡。13.可攝取的顆粒組合物，所述組合物包含a.藻酸鹽和/或藻酸；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；C.有機酸；和d.凝聚劑，該凝聚劑是聚(C2-C5烷撐二醇)和/或具有聚氧化烯鏈的化合物。14.如前述任一項權利要求所述的組合物，所述組合物用于通過治療來處理人體或動物體的方法中；特別是用于治療回流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性潰瘍中。15.如前述任一項權利要求所述的組合物，所述組合物被制成片劑。16.裝有單劑量的權利要求1到14任一項所述的組合物的單包劑型，所述單包劑型是必然能將所述組合物放入嘴里的小區域上的靶向輸出包裝物。17.如權利要求16所述的單包劑型，其中所述單包劑型是棒狀小袋。18.—種散料包裝物，所述散料包裝物裝有權利要求1到14任一項所述的組合物的散料源以及劑量計量工具或劑量信息。19.權利要求1到14任一項所述的組合物在制備用于治療回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性潰瘍或食管胃外回流病的藥物中的應用，或作為持續釋放組合物或靶向輸送組合物的應用。20.權利要求1到14任一項所述的組合物在治療回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性潰瘍或食管胃外回流病中的應用或作為持續釋放組合物或靶向輸送組合物的應用。21.治療回流性食管炎、胃炎、消化不良、消化性潰瘍或食管胃外回流病的方法或者用于持續釋放或靶向輸送組合物的方法，所述方法包括讓需要或可能需要的受試對象口服有效量的權利要求1到14任一項所述的組合物。22.包含藻酸鹽、碳酸氫鹽和/或碳酸鹽、有機酸和凝聚劑的流動性顆粒組合物在治療患者中的應用，所述治療是通過向所述患者的嘴里施用所述組合物來進行的。23.藻酸鹽、碳酸氫鹽和/或碳酸鹽、有機酸和凝聚劑在制備適合倒入患者嘴里的顆粒組合物中的應用。24.制備權利要求1到14任一項所限定的組合物的方法，所述方法包括將藻酸鹽和碳酸氫鹽和/或碳酸鹽一起造粒，然后混入所述凝聚劑，接著混入所述酸。25.耙向輸出包裝物，其裝有單劑量的可攝取的流動性顆粒組合物，所述靶向輸出包裝物適合將所述組合物放入嘴里的小區域上，所述組合物包含a.藻酸鹽和/或藻酸；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；c.有機酸；和d.凝聚劑。26.基本上如前文所述并具體參照實施例1到6的顆粒組合物或方法或應用或耙向輸出包裝物。全文摘要本發明涉及包含藻酸鹽和/或藻酸的顆粒組合物。所述顆粒組合物是可攝取的，并且包含a.藻酸鹽和/或藻酸；b.碳酸氫鹽和/或碳酸鹽；c.有機酸；和d.凝聚劑，所述凝聚劑是諸如低分子量的多元醇等化合物，該凝聚劑使所述顆粒組合物流動但基本上不向空氣中釋放細微顆粒。所得的顆粒組合物具有優異的流動性、抑塵性、器官感覺性和穩定性。所述顆粒組合物特別適用于直接施用到患者嘴里并咽下以緩解食管和胃部不適。文檔編號A61K31/734GK101227914SQ200680027009公開日2008年7月23日申請日期2006年7月27日優先權日2005年7月28日發明者伊恩·戈登·喬利夫,奧拉夫·加瑟爾德,查爾斯·特拉福德申請人:雷克特本克斯爾保健(英國)有限公司