專利名稱：用于體內藥物輸送的方法和系統的制作方法
用于體內藥t^的方法和系統技術領域本公開內容通常涉及用于目標藥物輸送的治療輸送系統和方法。 尤其，本公開內容涉及通過將溶解的藥物與高分子造影劑結合并應用 超聲以釋放封裝入高分子殼體的藥物，來用于目標藥物輸送的系統和 方法。技術背景在藥物毒性是爭議點的情況下目標治療輸送裝置尤其重要。特定 治療輸送方法潛在地用于使毒性副作用最小化，降低所需的藥物劑 量，并減少患者的花費。本公開內容針對治療輸送領域中的這些和/ 或其它重要需求。超聲是一種診斷成像技術，但其與核醫學以及x射線不同，因為其并不將患者暴露于電離輻射的有害作用中。此外，與磁共振成像不 同，超聲相對廉價并且可以作為便攜式檢查來執行。在使用超聲技術 時，經由換能器將聲音傳送到患者或者動物體內。當聲波傳播經過身體，其遇到來自組織和流體的界面(kiterface)。基于體內組織和流體 的聲學特性，超聲波被部分或者全部反射或吸收。當超聲波被界面所反射時，其被換能器中的接收器所檢測并被處理成圖像。體內組織和 流體的聲學特性確定了所得圖像中出現的對比度。近些年在超聲技術上已有所進展。然而,盡管有各種技術改進， 超聲在許多方面，尤其是在對肝和脾、腎、心和脈管系統中的疾病的 成像和檢測方面，包括血流測量方面，仍然是不完善的工具。對這些 區域的檢測和測量能力基于組織或流體與周圍組織或流體之間的聲 學特性差異。結果，己經找到能增加組織或流體與周圍組織或流體之 間的聲學差異的造影劑，以改進超聲成像和疾病檢測。聲學特性或聲阻抗的變化在密度或聲阻抗方面顯著不同的不同 物質的界面處最為顯著，尤其是在固體、液體和氣體之間的界面處。 當超聲波遇到這種界面，聲阻抗的變化導致聲波反射更加強烈并且超 聲圖像中的信號也更加強烈。影響聲音效率或聲音反射的額外因素是 反射界面的彈性。該界面的彈性越大，聲音反射的效率越高。諸如氣 泡等的物質表現出高彈性界面。因此，作為前述原理的結果，研究人員已經聚焦于基于氣泡或氣體容納體(gas containing bodies)的超聲 造影劑的發展，以及用于其制備的有效方法的發展。當今，用于醫學診斷的超聲造影劑典型地是用殼體封裝的氣泡， 該殼體內含有蛋白質、高分子或者磷脂或其組合。超聲成像基于該造 影劑與聲場之間的交互作用，其可以利用造影劑的非線性響應與諸如 諧波成像和脈沖反向的技術。出于這種目的，已經開發出包含氟化氣 體的造影劑。或者，造影劑可以通過使用聲場而被破壞。這對于帶有相當堅硬 殼體的高分子造影劑尤其有用，當氣體從造影劑中釋放時，從氣泡中 發出短促的明亮信號，由此證明該造影劑的破壞。由于高分子造影劑 通常比脂類殼體封裝的造影劑具有更厚、更低滲透性的殼體，而不經 常使用氟化氣體。造影劑的這種破壞還可以用于向體內特定位置輸送治療藥物。使 用出于診斷目的而設計的超聲儀器可以建立這種破壞。可以通過將小 粒子連接到造影劑上或在造影劑內部而將藥物并入造影劑的殼體中。在試驗中，在由超聲破壞高分子氣體粒子后進行光學顯微術觀 察，該試驗顯示出，在很多情況下，在氣體泄出后粒子形狀并不會發 生明顯的變化。因此，選擇將藥物并入殼體物質內或殼體上并不如使 藥物與泄出的氣體一起離開粒子或膠囊內部更加優選。對于有效的局 部釋放，有利地是使該藥物已經溶解，特別是對于如Unger等人的專 利號為No.6，416，740的美國專利中公開的那些親脂類藥物，該專利的 全部內容通過參考在此全部弓I入。至今為止，己經開發出多種不同機構來使用超聲向活體細胞輸送 治療藥物。這些機構將藥物結合到殼體物質中或殼體上。這些方法未曾在體內得以證明。這些方法都不能加強治療藥物向目標細胞的局部 釋放、輸送和結合。為了治療各種各樣的人類和動物疾病需要更好的治療輸送裝置。 已經對體內超聲藥物輸送進行了改進，然而，需要更有效的輸送以獲 得更好的劑量控制，對于釋放藥物以及獲得用于治療人類和動物疾病 的更長的循環時間所需能量的更好控制。發明內容本公開內容提供了一種系統和方法，其提供通過超聲激活的有效的高分子藥物輸送載體(vehide)。在一種實施方式中，該系統包括 一種膠囊，該膠囊帶有其中具有兩種流體的高分子殼體， 一種流體含 有溶解的藥物的油，另一種流體是氣體或可以由超聲變相為氣體的液 體。本公開內容還提供一種為藥物輸送而使膠囊具有高分子殼體并 通過將該膠囊暴露于超聲來輸送藥物的方法，該高分子殼體內部具有 兩種流體， 一種流體是含有溶解的藥物的油，另一種流體是氣體或可 以由超聲變相為氣體的液體。與公開的系統和方法相關的附加技術特征、功能和優點將在下列 詳細說明中體現，尤其當結合其附圖查看時。
為了幫助本領域普通技術人員制造和使用該公開的系統和方法，參考下列附圖，其中圖1是符合本公開內容的教導的超聲成像系統的方框圖；圖2是根據本公開內容的示范性實施方式的高分子膠囊的橫截面視圖，該膠囊部分填充有包含溶解在其中的疏水性藥物的油且部分填充有氣體或液體全氟化碳；以及圖3是根據示范性實施方式、在冷凍干燥之前和之后的噴墨式膠囊(inkjetted capsule)的粒子尺寸分布的圖，該噴墨式膠囊包含具有溶解在其中的染料的石蠟和環癸垸(cyclodecane)。
具體實施方式
如前所述，本公開內容的系統和方法通過將溶解的藥物與高分子 造影劑封裝而有利地允許和便于目標藥物的輸送。 一旦將該高分子膠 囊引入到患者體內，通過使用導致微球破裂并釋放該治療化合物的聲 能可以將治療化合物對準特定組織。圖1描述了可能在示意性實施方式中適用和使用的能夠觀察組織和造影劑的超聲測量和成像系統。在這點上，超聲成像系統100可 以包括換能器102、 RF開關104、發射器106、系統控制器函、模 數轉換器(ADC) 110、時間增益控制放大器112、波束形成器114、 濾波器116、信號處理器118、視頻處理器120和顯示器122。換能 器102可以電耦合到RP開關104。如圖所示，RF開關104可以配置 成具有從發射器106耦合的發射輸入和電耦合到換能器102的換能器 端口。 RF開關104的輸出在由時間增益控制放大器112進一步處理 之前可以電耦合到ADC 110。時間增益控制放大器112可以耦合到波 束形成器114。波束形成器114可以耦合到濾波器116。濾波器116 在進一步在視頻處理器120中進行處理之前可以進一步耦合到信號 處理器118。視頻處理器120然后可以配置成向顯示器122供應輸入 信號。系統控制器108可以耦合到發射器106、 ADC 110、濾波器116 和信號處理器118與視頻處理器120，以向每個不同設備提供必須的 定時信號。如本領域普通技術人員應該理解的，系統控制器108和其它處理 器，例如視頻處理器120和信號處理器118，可以包括一個或多個處 理器、計算機以及其它硬件和軟件組件，以協調超聲成像系統100的 整體操作。RF開關104將超聲成像系統100的發射器106從包括圖 1所示的其余元件的超聲響應接收和處理部分中隔離開。圖1所示的系統體系結構提供在發射器106內產生的電子發射信 號，其被轉換成一個或者多個超聲壓力波，這里用超聲線115示出。 當超聲線115遇到可以接受超聲穿透的組織層113時，多個發射事件 (multiple transmit event)或者超聲線115穿透組織113。當多個超聲線115的數量超過組織113的衰減效應(attenuation affect)時，該多 個超聲線115將到達內部感興趣的目標或組織121，下文中將其稱為 感興趣的組織。本領域普通技術人員應該理解，具有不同的聲阻抗的 組織之間的組織邊界或界面將在多個超聲線115的基頻諧波處引發 超聲響應。如圖1進一步示出的那樣，這種諧波響應可以由超聲反射117表 示。那些數量超過穿越組織層113的衰減效應的超聲反射117可以由 RF開關104和換能器102的組合監測并轉換成電信號。可以在ADC 110處接收超聲反射117的電表示，并在ADC 110將其轉換成數字信 號。耦合到ADC 110的輸出的時間增益控制放大器112可以配置成 關于特定超聲線115穿越組織層113所需的總時間來調整放大率。這 樣，來自一個或多個感興趣的組織121的響應信號將被增益校正，從 而從相對淺表的物體產生的超聲反射117在數量上不會大于從聲穿 透的物體產生的超聲反射117，其將進一步從換能器102移除。經由波束形成器114、濾波器116和信號處理器118可以對時間 增益控制放大器112的輸出進行波束形成、濾波和解調。然后可以將 經過處理的響應信號送至視頻處理器120。然后可以將響應信號的視 頻版本送至顯示器122，在此可以察看響應信號圖像。本領域普通技 術人員還應當理解，超聲成像系統100可以配置成產生一個或多個圖 像和域示波軌跡連同其它制成表格的和域計算的信息，這些對操作 者而言可能很有用。當與造影劑結合使用時，諧波成像也可能特別有效。在如上所述 的造影劑成像中，稱為微泡的氣體或液體填充的微球造影劑通常注入 到媒介中，通常用血流作為媒介。由于當以特定頻率聲穿透時其具有 很強的非線性響應特征，用超聲換能器很容易就可以檢測到造影劑共 振。入射的超聲壓力波的能量或機械指數直接影響造影劑的聲學響 應。在較低的能量下，以形成殼體的物質封裝一種或多種氣體造影劑 所形成的微泡發生共振并發出發射頻率的諧波。這些微泡諧波的數量 取決于激勵信號脈沖的數量。在較高聲學能量下，微泡破裂并發出很 強的寬帶信號。造影劑微泡的破壞還可以用于向患者身體的目標位置輸送藥物。 為了有效地定位藥物的釋放，有利地是使藥物已經溶解。這對于親脂性的藥物尤其適用。參見Unger等人專利號為No.6,416，740的美國專 利，其全部內容通過引用在此引入。在本公開內容中，溶解的藥物與 高分子造影劑相結合而不是與脂類結合。使用高分子有利地獲得更長 的循環時間，并且允許對處理條件進行選擇，以獲得能更好控制藥物 劑量的充分窄的尺寸分布。應當注意，這里描述的實施方式還可以與聚焦超聲設備結合使 用，例如高強度聚焦超聲(HIFU)設備，其允許更高能量沉積。使 用聚焦超聲或高強度聚焦超聲可以沉積更多的能量以從粒子中輸送 藥物，當可以使用更高強度時，可以實現液體的變相。與在體溫下具 有氣芯的泡體相比，這些用液體填充的粒子在循環中具有更好的壽 命。對于局部藥物輸送，需要具有一種在體溫以上且在水的沸點以下 變相的制劑。與相應的垸烴相比，全氟化碳具有相對低的沸點。例如， 全氟辛烷的沸點是99'C，而全氟庚烷的沸點是8(TC。如果與水的蒸 發熱相比，蒸發熱較低，就可以使用超聲實現空化，尤其是用治療超 聲換能器。沸點在體溫之上還使得一旦停止了超聲并且感興趣區域 (ROI)中的溫度再次降低就發生濃縮。結果，由此最小化了形成無 法控制的大氣泡的風險。在一種實施方式中，高分子造影劑的制備包括有冷凍干燥步驟， 在該步驟中形成空心或微泡。本公開內容計劃在不能被凍干法(冷凍 干燥)移除的溶劑中溶解藥物，并添加可以被凍干法移除的第二液體。 通過使用這種組合，可以形成具有芯的微泡粒子，芯的部分填充有液 體并且部分填充有氣體。由此，將超聲應用于該粒子可以使微泡的芯 破裂并釋放藥物。在第二種可選實施方式中，可以使用含有兩種液體的粒子，其中 一種液體可以使用超聲被變相，而上述第二種液體可以使用諸如全氟 己烷、全氟庚烷、全氟辛烷、全氟辛基溴化物(perfluorooctylbromide) 的液體全氟化碳。由于這些液體不是必須被移除的，可以縮短或省略 凍干法步驟。使用乳化作用方法制造高分子超聲造影劑和藥物輸送載體。在示 范性實施方式中，合適的高分子或高分子的組合溶解在不易與水混合 的溶劑中。隨后制備乳劑。可以對這種乳劑進一步處理以移除溶劑，例如，可以通過Straub等人專利號為No.5,853，698的美國專利中公開 的噴霧干燥，其全部內容通過引用在此并入，或者通過溶劑的提取/ 蒸發。在處理的特定階段，高分子將會沉淀并形成殼體。通過對高分 子添加非溶劑可以更精確地控制后面的處理。該非溶劑控制乳劑小滴 的最大縮減，并由此增加膠囊的尺寸控制。如果乳劑小滴的縮減一直 持續到高分子的所有良好溶劑都已經消失并且所有的非溶劑都仍存 在，那么就可以獲得殼體厚度相對于膠囊直徑的最佳控制。在一個示范性實施方式中，非溶劑包含與難以通過凍干法移除的 非溶劑相結合的可以用凍干法移除的溶劑，從而允許親脂性藥物以油 相溶解(或者在處理完成后仍以油相溶解)。例如，如果非溶劑包 含與難以通過凍干法移除的非溶劑相結合的可以通過凍干法移除的 溶劑，可以通過凍干法移除的溶劑例如環辛垸、環癸烷或者十二烷， 難以通過凍干法移除的非溶劑例如石蠟或者植物油。還可以使用高級 烷烴(higher alkanes)，如十六垸。親脂性藥物，諸如脫氧柔比星 (deoxyrubicin)或者紫杉醇(paclitaxel)可以以油相溶解。圖2是液體填充的高分子膠囊的示意性表示。液體填充的膠囊 200包括高分子殼體202，該高分子殼體部分填充有包含疏水性藥物 的油204，且部分填充有第二流體206 (例如，氣體或液體)。例如， 第二流體206可以包括氣體或液體全氟化碳，但是并不僅限于此。適于高分子殼體202使用的高分子包括合成生物可降解高分子， 如聚交酯、聚乙交酯、聚已酸內酯(polycaprolactone)、聚氰基丙烯 酸酯(polycyanoacrylate)以及其共聚物。可用于本公開內容的生物可降 解高分子是例如右旋糖苷和清蛋白的生物高聚物，或者合成高分子， 例如聚(L—丙交酯酸(lactideadd))以及特定聚(甲基)丙烯酸鹽、 聚已內酯以及聚乙醇酸。特別感興趣的是組合了高分子嵌段兩者(例 如，疏水性的和疏水性的嵌段)特性的所謂的(嵌段)共聚物。任意 共聚物的例子是聚(L一乳酸一乙醇酸)(PLGA)和聚(d—乳酸一1一乳酸)(Pd， 1LA)。 二嵌段共聚物的例子是聚(乙二醇)一聚(L— 丙交酯)(PEG —PLLA)、聚(乙二醇)一聚(N —異丙基丙烯醯胺 (isopropylacryl amide)) (PEG—PNiPAAm)以及聚(環氧乙烷)一 聚(丙二醇)(PEO—PPO)。三嵌段共聚物的例子是聚(環氧乙烷) 一聚(丙二醇)一聚(環氧乙垸)(PEO—PPO—PEO)。聚乙二醇修 飾(Pegylation)改善血液的循環。優選地，限定膠囊內側的內表面 208是疏水性的以改善由如上列舉的高分子所制成的膠囊中的氣體保 留。這可以通過使用帶有烷基的高分子實現，或者優選地通過如 Gardella Jr.等人專利號為No.6，329，470的美國專利中公開的氟化端基 實現，其全部內容通過參考在此并入。目標部分(targeting moiety)可 以附著到限定膠囊202外側的外表面210。適用于這些高分子和共聚物的溶劑或者"良好"的溶劑是相對的 極性溶劑，諸如二氯甲烷、二氯乙垸、乙酸異丙酯(isopropylacetate)、 丙酮以及四氫呋喃，但是不僅限于此。產品流體(production fluid) 是該組成物質的溶液，即微球或者高分子殼體202將在溶劑中被制造 的物質。換言之最終微球的成分在溶劑中溶解。例如，在溶劑中， 高分子或者單體可以與用于高分子和藥物的非溶劑一起溶解。產品流 體中的溶劑應當在接收流體中與接收流體具有有限的溶解度。溶劑將 緩慢地擴散到接收流體中并隨后蒸發，這導致產品流體液滴的縮減。 在溶解度為大約1%時取得良好的結果，例如在二氯乙垸(DCE)或 二氯甲烷(DCM)在水中的情況。連續相是水成的并且可以包含高分子穩定劑，例如聚乙烯醇 (PVA)或者表面活性劑。如果使用聚乙二醇修飾的高分子(pegylated polymer),高分子穩定劑就不是必需的。當微球形成穩定膠體時，實現微球尺寸的良好保持和分布，由于 在接收流體中存在高分子或表面活性劑有助于穩定膠體的形成。從而 阻礙/防止小滴合并成較大的小滴。在優選實施方式中，成品液體包 括具有高密度的鹵化溶劑，如DCE或者DCM并且接收溶液是水成 的。在水中的溶解度很小(二氯乙烷是大約0.8%)，并且具有高蒸汽 壓力的鹵化溶劑對于從產品流體的液滴中緩慢且受控的移除而言是優選的。最終微球的成分在產品流體中溶解。對于要用于(靜脈內的) 活體內的成分，生物可降解高分子和(改性)磷脂是優選的載體物質， 藥物和成像造影劑可以結合到微球中并對準暴露在血管壁上的疾病 標志物，例如與腫瘤相關的血管形成標志物以及脆弱色斑標志物。在 注射之后，剩余的穩定劑可以通過一系列清洗步驟移除，并可以通過 凍干法(冷凍干燥)確保移除最后殘余的鹵化溶劑。如上面所指出的產生密集粒子的方法，其還產生密集的殼體，從 而給出液體或氣體的堅固封裝。為了實現該目的，成品液體必須以用于殼體成形物質的非溶劑來改性(modified)。在示范性實施方式中，可以使用機械攪拌來進行乳化，通過過濾 器和其它乳劑制備的常用裝置來擠出(extrusion)。對于需要粒子具 有很好定義的殼體厚度和狹窄尺寸分布的應用，諸如噴墨打印、交叉 流動乳化(cross flow emulsification)和微通道乳化的逐滴乳化技術是 優選的。以上述方式，如果初始乳劑小滴是單分散的，就可以實現小 尺寸微球的實質單分散分布。這可以通過將產品流體從浸沒的噴嘴直 接注射到接收流體中來實現(例如，不需要首先經過空氣)。該制造 過程包括將產品流體以相對高的注射速率注射到接收流體中。已經發 現，在產品流體中高分子的濃度低時，產生小滴的縮減，從而提供實 質上無孔的高分子微球。根據本公開內容的示范性實施方式，這種逐滴乳化技術對于可以 通過超聲激活的藥物輸送載體的制備來說是尤其優選的。尺寸和殼體 厚度的均勻性為并入的藥物量和打開殼體所需的能量提供了極好的 控制，所述殼體用于封裝用于體內釋放的藥物。在乳化后，溶劑被容易地移除，例如選擇二氯甲烷或二氯乙垸。 如上所述，由于這些溶劑在水中具有有限的溶解度并且其具有很高的 蒸汽壓力，因此可以使用。因此，對其進行攪動使得可以從乳劑中移 除這些溶劑。還可以通過提取來移除這些溶劑。當溶劑消除后，獲得 用液體填充的膠囊200，該液體包括要被蒸發的高分子的非溶劑206 和用于藥物的溶劑204 (圖2)。應當認識到，用于藥物的溶劑204優 選地同樣是高分子的非溶劑。然后對膠囊冷凍干燥。在使用環辛垸的情況下，可以在2mbar 的壓力下進行冷凍干燥。在要移除的揮發性液體(例如環癸烷或者十 二垸)較少的情況下，壓力降低到例如大約0.02mbar。該壓力不足以 同時移除諸如植物油或者石蠟的油，并且因此藥物將保持溶解在油或 者溶劑204中。圖3示出在冷凍干燥前后的尺寸分布300。更詳細地，圖3示出 噴墨式膠囊200的粒子尺寸分布，該噴墨式膠囊例如包含帶有溶解的 染料(例如，油溶品藍N)的石蠟和環癸烷(填充了的符號)302。 在冷凍干燥之后，環癸垸被移除，用(未填充的或者開放的符號)304 表示，其并不影響尺寸分布。尺寸分布很窄，使得能夠很好地控制施 予患者的藥量。在流體媒介中使冷凍干燥的膠囊再分散之后，可以將該膠囊注入 患者體內并使用超聲成像系統100施加超聲能來釋放藥物。藥物可以 用于受控釋放，例如通過超聲脈沖來實現局部輸送。當使用目標微球 時這最為有效。實施例通過將0.1%的聚乳酸(polylacticacid)、 0.05%的十二垸以及包 括10%藍染料(油溶品藍N)的0.05%的石蠟在二氯乙烷中的溶液 用浸沒在溶液中的噴墨噴嘴以25，000Hz的頻率注射到0.3%的水成 PVA溶液中來合成12 m的粒子。在沖洗5次后，通過蒸發移除剩 余的二氯乙烷，并且使用Coulter計數器測量粒子的尺寸，并且發現 12 m的模態直徑(modal diameter)。對采樣進行兩階段的冷凍干燥， 在存在葡萄糖和聚環氧乙垸的條件下，在2mbar下24小時之后，在 0.03mbar下24小時。在水中使這些粒子再分散。使這些粒子經受頻 率為lMHz且強度為2W/cn^的超聲。以每秒4000幀的顯微鏡觀察 染料的釋放。盡管其中參考示范性實施方式描述了本公開內容的系統和方法， 本公開內容并不受限于這種示范性實施方式。反之，這里公開的系統 和方法易于受各種修改、增加和/或變化的影響，而不會背離本公開 內容的精神或者其范圍。因此，本公開內容包含和包括這些落入隨附權利要求的范圍中的修改、增加和/或變化。
權利要求
1.一種體內高分子藥物輸送系統，該系統包括溶解在溶劑中的治療藥物，所述溶劑不會通過凍干法而移除；氣體和氣體前體中的一種，其與溶解在所述溶劑中的所述治療藥物相結合；以及高分子殼體，其中，通過應用超聲使所述高分子殼體破裂而從所述高分子殼體中釋放所述藥物。
2. 如權利要求1所述的系統，其中，所述高分子殼體部分以溶解 在所述溶劑中的所述治療藥物填充，且部分以所述氣體和所述氣體前 體中的一種填充。
3. 如權利要求1所述的系統，其中，所述溶劑和氣體前體這兩者 都是液體，并且這兩種液體中的一種使用超聲來變相。
4. 如權利要求1所述的系統，其中，限定所述高分子殼體的內表 面是疏水性的。
5. 如權利要求4所述的系統，其中，所述高分子殼體是帶有垸基 和氟化端基之一的高分子。
6. 如權利要求1所述的系統，其中，限定所述高分子殼體的外表 面包含目標部分。
7. 如權利要求1所述的系統，其中，所述溶劑是高級垸烴和油中 的至少一種。
8. 如權利要求1所述的系統，其中，所述高分子殼體是包括聚交 酯、聚乙交酯、聚已酸內酯、聚氰基丙烯酸酯以及前述中之一的共聚物中的一種的生物可降解高分子。
9. 如權利要求8所述的系統，其中，所述生物可降解高分子被聚 乙二醇修飾以改善血液的循環。
10. 如權利要求1所述的系統，其中，所述系統基本上是單分散的。
11. 如權利要求1所述的系統，其中，所述高分子殼體通過使用逐 滴乳化來形成，所述逐滴乳化包括噴墨打印、交叉流動乳化和微通道 乳化中的一種。
12. —種使用超聲進行體內高分子藥物輸送的方法，該方法包括 在溶劑中溶解治療藥物，所述溶劑不會通過凍干法而移除； 將氣體和氣體前體中的一種與溶解在所述溶劑中的所述治療藥物相結合，所述氣體和所述氣體前體可以通過凍干法移除；通過對與所述氣體和所述氣體前體中一種結合的溶解在所述溶 劑中的所述治療藥物的混合物執行乳化和凍干法來形成高分子殼體； 以及應用超聲使所述高分子殼體破裂并在體內釋放所述藥物。
13. 如權利要求12所述的方法，其中，所述高分子殼體部分以溶 解在所述溶劑中的所述治療藥物填充，且部分以所述氣體和所述氣體 前體中的一種填充。
14. 如權利要求12所述的方法，其中，所述溶劑和氣體前體這兩 者都是液體，并且這兩種液體中的一種使用超聲來變相。
15. 如權利要求12所述的方法，其中，限定所述高分子殼體的內 表面是疏水性的。
16. 如權利要求15所述的方法，其中，所述高分子殼體是帶有烷 基和氟化端基之一的高分子。
17. 如權利要求12所述的方法，其中，限定所述高分子殼體的外 表面包含目標部分。
18. 如權利要求12所述的方法，其中，所述溶劑是高級烷烴和油 中的至少一種。
19. 如權利要求12所述的方法，其中，所述高分子殼體是包括聚 交酯、聚乙交酯、聚己酸內酯、聚氰基丙烯酸酯以及前述中之一的共 聚物中的一種的生物可降解高分子。
20. 如權利要求19所述的方法，其中，所述生物可降解高分子被 聚乙二醇修飾以改善血液的循環。
21. 如權利要求12所述的方法，還包括 形成基本單分散的粒子。
22. 如權利要求12所述的方法，還包括通過使用逐滴乳化來形成所述高分子殼體，所述逐滴乳化包括噴 墨打印、交叉流動乳化和微通道乳化中的一種。
23. —種由超聲激活的高分子藥物輸送方法，該方法包括-制備在第一溶劑中溶解的至少一種高分子的乳劑和在第二溶劑中溶解的藥物； 添加非溶劑；通過攪袢和提取中的一種從所述乳劑中移除溶劑，留下包含要被 蒸發的所述高分子的非溶劑和所述藥物的溶劑的液體；使流體媒介中的所述膠囊再分散； 將具有所述膠囊的所述流體媒介注射到體內；以及 應用超聲以從所述膠囊釋放所述藥物。
24.如權利要求23所述的方法，還包括
全文摘要
公開了一種用于由超聲激活的高分子藥物輸送載體的系統和方法。該系統和方法包括高分子粒子，該粒子部分填充有氣體或者氣體前體，且部分填充有包含藥物的液體。通過使用超聲來局部釋放該藥物。由于藥物是溶解的，其輸送比與這種粒子的聚合物殼體結合或結合到這種粒子的高分子殼體中的藥物的輸送更有效。
文檔編號A61K9/00GK101227890SQ200680026897
公開日2008年7月23日 申請日期2006年7月11日 優先權日2005年7月22日
發明者M·博默 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司