專利名稱：：用作orl-1受體調節劑的新型3-螺環吲哚基衍生物的制作方法用作ORL-l受體調節劑的新型3-螺環吲哚基衍生物相關申請的交叉參考本申請要求2005年06月02日提交的美國臨時申請60/686,857的權益，該申請通過引用整體并入本文中。發明領域本發明涉及新型3-螺環吲哚基衍生物、包含它們的藥物組合物及其在治療ORL-l受體介導的疾病和病癥中的用途。更詳細地講，本發明化合物用于治療如焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮痺、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病等疾病和病癥，用于改善i人知或記憶以及用于情緒穩定。發明背景ORL-l(孤兒阿片樣物質受體)G-蛋白偶聯受體，又稱痛敏肽(nociceptm)受體，于1994年首次l艮道，是基于其與典型S-(OP-l)、(OP-3)和k-(OP-2)阿片樣物質受體的同源性發現的。ORL-lG-蛋白偶聯受體與阿片樣物質配體結合的親合力不強。ORL-l的氨基酸序列與全部阿片樣物質受體有47%的相同，在^爭膜結構域有64。/q相同(A^^m,1995,377,532)。ORL-l內源配體，又稱痛4丈肽，為強石咸性的17個氨基酸肽，于1995年從組織提取物中分離得到。因為當注射到小鼠大腦中時增加了對疼痛的壽丈感性，所以它稱為痛敏肽，又因為其末端苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)殘基分別與肽上N-和C-末端側面相連4妻，所以又稱為3瓜啡肽FQ(OFQ)。(PCT公開W097/07212)痛敏肽與ORL-l受體結合導致cAMP合成抑制、電壓控制釣通道抑制和鉀傳導激活。在體內，痛敏肽有時產生各種與阿片樣物質相反的藥理作用，包括痛覺過敏和抑制嗎啡誘導的鎮痛。缺少痛敏肽受體的突變小鼠在學習和記憶方面有很好的表現。這些突變小鼠對疼痛刺激也有正常反應。ORL-l受體在人體內廣泛分布/表達，包括在大腦和脊髓內。在脊髓內，ORL-l受體存在于后角和前角，且在后角表層發現前體mRNA,傷害性感受器初級傳入神經纖維終止。因此，ORL-l在脊髓傷害感受傳送方面起重要作用。最近的研究證實了這一點，其中當小鼠經i.c.v(腦室內)注射給予痛敏肽時，導致痛覺過敏和運動活性降低。(BnY.J.尸to脂co/.2000,1261.)現在，我們描述新型小分子ORL-l受體調節劑，用于治療ORL-l受體介導的疾病和病癥，如焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮躊、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認知或記憶和用于情緒穩定。其中a是0-2的整數；Ri選自卣素、羥基、Cw烷基、卣代d—4烷基、Cw烷氧基、鹵代Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、d—4烷基氨基和二(d—4烷基)氨基；R2選自氬、-Cw烷基、-Cw烷基-OH、-d—4烷基-環烷基、-d—4烷基-芳基、-Cw烷基-雜環基、烷基-C(O)OH、-d-4烷基-C(0)0-d-4烷基、-d-4烷基-OC(O)-Cw烷基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、發明概述本發明涉及式(I)化合物-CH2-CH(OH)-CH2-S-Rc、-C!—4烷基-環氧乙基和-d-4烷基-O-四氫-他喃-2-基；其中所述環烷基、芳基或雜環基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、CM烷基、卣代d-4烷基、d-4烷氧基、囟代d—4烷氧基、硝基、氰基、氨基、Cm烷基氨基或二(d-4烷基)氨基；其中RA和RB各獨立地選自氬、CM烷基、d-4烷基-芳基或-d-4烷基-雜環烷基，其中所述芳基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、CM烷基、卣代d—4烷基、d-4烷氧基或卣代d—4烷氧基；或者，RA和RB與其相連的氮原子一起結合形成一個5-6元飽和雜環烷基環；其中Rc選自CH2畫CH(C02H)陽NH2和CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3;RS選自d-u烷基、環烷基、-Cw烷基-環烷基、部分不飽和的碳環基、-CM烷基-部分不飽和的碳環基、芳基、-Cw烷基-芳基、雜芳基、-d—4烷基-雜芳基、聯苯基、-d—4烷基-聯苯基、-Cw烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(0)0-d—4烷基；其中所述環烷基、部分不飽和的碳環基、芳基或雜芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、羥基、Cw烷基、卣代d—4烷基、d—4烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、d-4烷基氨基或二(d—4烷基)氨基；或者，R3選自-A-苯基或-A-環烷基；其中A是-d—4烷基-,并且其中所述-Cw烷基-被1-2個氧基取代;且其中所述苯基或環烷基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、CM烷基、卣代d.4烷基、d—4烷氧基、卣代d—4烷氧基、硝基、氰基、氨基、Cw烷基氨基或二(d—4烷基)氨基；R4和R5各自是氫或一起結合為=0;條件是RS不是3-(9-乙基-9H-呼唑基)-曱基或5-(苯并[1,2,5]哺二唑)-乙基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是卣素、Cw烷基或d-4烷氧基，W是氫，并且114和115—起結合為=0時，則RS不是d-4烷基、叔丁氧基羰基、苯基或千基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是卣素、Cw烷基或硝基，R是d-4烷基或叔丁氧基羰基，并且R"和RS—起結合為-0時，則R2不是千基或二曱氧基千基；進一步地，條件是當a是0(R不存在)，W是曱氧基-羰基-甲基，且114和115—起結合為=0時，則R不是d—4烷基或叔丁氧基羰基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是d-4烷氧基、R"是d-4烷基，且R4和R5—起結合為K)時，則113不是(^.4烷基、-C(0)0-CM烷基、千基、苯乙基或吡啶基-乙基；進一步地，條件是當a是0(W不存在)，R2是氫或d-4烷基，R"是氫且RS是氫時，則W不是2-羥基-環己基、2-羥基-l，2,3,4-四氫萘基、5-(10,1l-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚基)-丙基-或4-氟苯基-羰基-丙基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是卣素，R"是氫或d-4烷基，114是氫且115是氫時，則R^不是d—4烷基、千基、苯乙基或叔丁氧基羰基；及其可藥用鹽。本發明進一步涉及制備式(I)化合物的方法。本發明進一步涉及式(XXIV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>)其中J是R3或適當的氮保護基團。本發明進一步涉及制備式(XXIV)化合物的新方法；本發明進一步涉及式(XXVI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(XXVI》其中J是R3或適當的氮保護基團。本發明進一步涉及制備式(XXVI)化合物的新方法。本發明舉例說明一種包含可藥用載體和任意一種上述化合物的藥物組合物。本發明的例證是通過混合上述任意一種化合物和可藥用載體制備的藥物組合物。本發明舉例說明一種制備藥物組合物的方法，其包含混合任意一種上述化合物和可藥用載體。本發明舉例說明在需要此的個體中治療ORL-l受體介導的疾病和病癥的方法，該方法包括給予所述個體治療有效量的任意一種上述化合物或藥物組合物。本發明的一個實例為一種在需要此的個體中治療選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性^"神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮痺、糖尿病、心律失常、過壽丈性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病的病癥，用于改善認知或記憶和用于情緒穩定的方法，該方法包括給予所述個體治療有效量的任意一種上述化合物或藥物組合物。本發明的另一個實例為任何本文所述化合物在制備用于治療需要此的個體的(a)焦慮、(b)抑郁癥、(c)恐慌、(d)躁狂癥、(e)癡呆、(f)雙相性精神障礙、(g)物質濫用、(h)神經病性痛、(i)急性疼痛、(i)慢性疼痛、(k)偏頭痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂癥、(p)癲癇、(q)高血壓、(r)肥胖癥、(s)進食障礙疾病、(t)癮癬、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)過敏性腸綜合征、(x)節段性回腸炎、(y)尿失禁、(z)腎上腺失調、(aa)注意力缺陷障礙(ADD)、(bb)注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、(cc)阿爾茨海默病和用于(dd)改善認知、(ee)提高記憶以及(ff)情緒穩定的藥物中的用途。發明詳述本發明涉及用于治療由ORL-l受體介導的疾病和病癥的3-螺環吲哚基衍生物。更具體而言，本發明的化合物是通式(I)化合物其中a、R1、R2、R3、114和115如本文所定義的，及其可藥用鹽。式(I)化合物用于治療由ORL-l受體介導的疾病和/或是用于治療由ORL-l受體介導的疾病的化合物合成中的中間體。例如，其中113是叔丁氧基-羰基的式(I)化合物用作合成其它式(I)化合物的中間體。更具體而言，ORL-l介導的疾病包括但不限于焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癬、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病，用于改善認知或記憶和用于情緒穩定。優選地，式(I)化合物用于治療焦慮、抑郁癥、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、'lt性疼痛、偏頭痛、咳啡大、高血壓、心律失常、過敏性腸綜合征和節段性回腸炎。本發明的一個實施方案中為式(I)化合物，其是ORL-l受體激動劑。本發明的一個優選實施方案中為式(I)化合物，其是ORL-l受體拮抗劑。本發明化合物進一步用作ORL-l受體標示物。式(I)化合物用作標示物時是例如由例如用氖原子取代至少一個氬原子進行的放射標記。領域內已知的其它標記4支術也可^f吏用。本發明的一個實施方案中，a是0-l的整數。A優選是0。本發明的一個實施方案中，R/基團結合于螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶]-2-酮核心的8-、9-或10-位。本發明的一個實施方案中，W選自鹵素、羥基、d—4烷基、鹵代d-4烷基、d—4烷氧基和囟代Cw烷氧基。本發明的另一實施方案中，W選自鹵素、羥基、CM烷基、d—4烷氧基和卣代d—4烷基。本發明的另一實施方案中，W選自氟、羥基、曱基、異丙基、曱氧基和三氟甲基。本發明的另一實施方案中，W選自9-氟、8-曱基、9-曱基、10-甲基和9-三氟曱基。優選地，R/選自9-氟、8-甲基和10-甲基。更優選地，W選自9-氟和8-甲基。本發明的一個實施方案中，W選自氫、-CM烷基、-CM烷基-OH、-d—4烷基-C02H、-C!—4烷基-環烷基、-Cm烷基-芳基、-C!-4烷基-C(O)O-Cw烷基、烷基-OC(O)-Cm烷基、-Cm烷基-環氧乙基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-Re和-Cm烷基-O-四氫-吡喃-2-基；其中所述環烷基或芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被l-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、CM烷基、卣代Cw烷基、d—4烷氧基或卣代d-4烷氧基。本發明的另一實施方案中，W選自氫、CM烷基、-d-2烷基-OH、烷基-C02H,-d-2烷基-環烷基、-d_2烷基-芳基、Cw烷基-C(0)0-Cw烷基、烷基-0。(0)-(^-2烷基、烷基-環氧乙基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3和-Cw烷基-0-四氬-p比喃-2-基；其中所述芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被一個選自d—4烷氧基的取代基取代。本發明的另一實施方案中，R"選自氫、曱基、乙基、正丙基、羥基-乙基-、羧基-曱基-、環丙基-甲基-、環己基-甲基-、芐基-、4-甲氧基-千基-、曱氧基-羰基-甲基-、甲氧基-羰基-乙基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、環氧乙基-甲基-、-CH2-CH(〇H)-CH2-N(乙基)(4-甲基-節基)、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-嗎啉基)、-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3和2-(四氫吡喃基)氧代-乙基-。本發明的另一實施方案中，W選自氬、曱基、羥基-乙基-、環己基-甲基-、,基-、曱氧基-羰基-甲基-、曱基-羰基-氧基-乙基-、環氧乙基-甲基-、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-嗎啉基)、-CH2-CH(OH)-CH2-N(乙基)(4-甲基-千基)和-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3。優選地，W選自曱基、曱氧基-羰基-甲基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、環氧乙基-曱基-、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-嗎啉基)和-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3。更優選地，R2選自甲基和環氧乙基-甲基-。本發明的一個實施方案中，RA和RB各獨立地選自氫、C!-4烷基、-C!-2烷基-芳基或Cu烷基-(6元雜環烷基)，其中所述芳基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、d—4烷基、卣代d—4烷基、Cm烷氧基或卣代Cw烷氧基。本發明的另一實施方案中，RA和RB各獨立地選自Ci—2烷基、烷基-苯基或-d.2烷基-(6元飽和雜環烷基)，其中所述苯基任選被d-4烷基取代。優選地，RA和RB各獨立地選自氫、乙基、4-甲基-芐基和4-嗎啉基-乙基-。本發明的一個實施方案中，RA和RB與其連接的氮原子一起結合形成5-6元飽和雜環烷基環。本發明的另一實施方案中，RA和RB與其連接的氮原子一起結合形成6-元飽和雜環烷基環。本發明的一個實施方案中，Re選自-CH2-CH(C02H)-NH2和-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3。本發明的一個實施方案中，W選自Cw2烷基、環烷基、-(:1-4烷基-環烷基、部分不飽和的碳環基，-CM烷基-部分不飽和的碳環基、芳基、-Cw烷基-芳基、聯苯基、《1-4烷基-聯苯基、-d-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(0)0-d—4烷基；其中所述環烷基、部分不飽和的碳環基或芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選^皮1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、羥基、C"烷基、鹵代d—4烷基、Cw烷氧基或卣代Cp4烷氧基。本發明的另一實施方案中，113選自C-u烷基、部分不飽和的碳環基、-d-2烷基-環烷基、d—2烷基-芳基、-^-2烷基-聯苯基、-Cu烷基-(苯基H噻吩基)和-C(O)O-Cw烷基；其中所述環烷基或芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被一個選自卣素、Cw烷基或氟代d-4烷基的取代基取代。本發明的另一實施方案中，W選自曱基、正己基、5-十一烷基、2-十氫萘基、環丙基-甲基-、環己基-曱基-、叔丁基-環己基-曱基-、環庚基-曱基-、環辛基-甲基-、環十二烷基-曱基-、l-苊基、2-(l,2,3，4-四氫萘基)、1-萘基-曱基、2-萘基-苯基、苯基-乙基-、4-氯芐基-、3-三氟曱基-芐基-、4-三氟甲基-芐基-、l-萘基-曱基-、4-聯苯基-甲基-、2-(3-噻吩基)-芐基-和叔丁氧基-羰基。本發明的另一實施方案中，RS選自正己基、4-叔丁基-環己基-甲基-、環庚基-甲基-、環辛基-曱基-、2-十氫萘基、l-苊基、1-萘基-曱基、2-萘基_甲基_、3-三氟甲基-千基-、4-氯節基-和叔丁氧基-羰基。優選地，113選自4-叔丁基-環己基-曱基-、環辛基-曱基-、2-萘基-曱基-和3-三氟曱基-千基-。更優選地，RS是環辛基-曱基-。本發明的一個實施方案中，113選自環烷基、-d—4烷基-環烷基、部分不飽和的碳環基、-(^-4烷基-部分不飽和的碳環基、芳基、-Cw烷基-芳基、雜芳基和-Cw烷基-雜芳基。本發明的另一實施方案中，RS選自-C!—4烷基-環烷基、-(^-4烷基-部分不飽和的碳環基、-01.4烷基-芳基和-(31-4烷基-雜芳基。本發明的再另一個實施方案中，W選自環烷基、-(^-4烷基-環烷基、部分不飽和的碳環基、-Cm烷基-部分不飽和的碳環基、芳基和-d—4烷基-芳基。本發明的再另一個實施方案中，R^選自雜芳基和-CM烷基-雜芳基。本發明的一個實施方案中，R選自-A-苯基或-A-環烷基；其中A是-CM烷基-,其中所述-d—4烷基-被1-2個氧基取代；并且其中所述苯基或環烷基任選^皮1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、d-4烷基、卣代CM烷基、Cw烷氧基或卣代d-4烷氧基。本發明的另一實施方案中，RS選自-A-苯基或-A-環烷基；其中A是-d-4烷基-,其中所述-d—4烷基-被1-2個氧基取代；且其中所述苯基或環烷基任選被一個選自Cw烷氧基的取代基取代。優選地，A選自-C(0)-和-C(0)-CH2CH2-C(0)-。優選地，R3選自4-甲氧基-環己基-羰基-和苯基-羰基-乙基-羰基-。本發明的一個實施方案中，114和115各自是氪。優選地，R"和R5一起結合為=0(氧代)。本發明的一個實施方案中，R"不是氫或Cw烷基。本發明的一個實施方案中，RS不是d—4烷基或-C(0)0-CM烷基。本發明的另一實施方案中，RS不是苯基、節基或苯乙基。本發明的另一實施方案中，W不是叔丁氧基羰基。本發明的再另一個實施方案中，R3不是-A-苯基或-A-環烷基。本發明另外的實施方案包括以下那些實施方案其中一個或多個本文定義變量(即a、R1、R2、R3、114和'115)選擇的取代基獨立選擇為選自本發明的另一實施方案中為選自下表1-2列出的代表性化合物的任何單一化合物或化合物的子集。本發明的代表性化合物如下表1中所列出。除非另外說明，其中立構中心(stereogeniccenter)存在于所列化合物中，該化合物以立體-構型混合物制備。如果存在立構中心，則S、和11*標示意名欠表示中心確切的立體構型尚未測定。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>13a=0甲氧基-羰基-甲基-4-聯苯基-甲基-149-三氟甲基曱基叔丁氧基-羰基-15a=0甲氧基-羰基-甲基-2-十氫萘基16a=0-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3環辛基-甲基-179-異丙基正丙基環辛基-甲基-18a=0氫環辛基-甲基-1910-羥基曱基環辛基-曱基-20a=0鞋基-乙基-環辛基-曱基-21a=04-曱氧基-卡基-環辛基-曱基-22a=0甲氧基-羰基-曱基-4-曱氧基-環己基-羰基-23a=0曱氧基-羰基-曱基-環丙基-甲基-24a=0甲氧基-羰基-甲基-環己基-曱基-25a=0曱氧基-羰基-曱基-2-(l，2,3,4-四氫-萘基)26a=0曱氧基-羰基-甲基-正己基27a=0甲氧基-羰基-曱基-環十二烷基-甲基-28a=0曱氧基-羰基-曱基-5-十一烷基29a=0曱氧基-羰基-甲基-4-叔丁基-環己基-甲基-30a=0甲氧基-羰基-曱基-1-苊基31a=0曱氧基-羰基-曱基-苯基-羰基-乙基-羰基-32a=0甲氧基-羰基-曱基-2-萘基-曱基-339-異丙基正丙基叔丁氧基-羰基-3410-曱氧基甲基叔丁氧基-羰基-3510-甲氧基曱基環辛基-曱基-36a=0氫曱基37a=0甲氧基-羰基-甲基-笨基-乙基陽38io-曱氧基乙基叔丁氧基-羰基-39a=0曱氧基-羰基-甲基-4-氯-芐基-40a=0曱氧基-羰基-曱基-2-(3-噻吩基)-芐基-41a=0羧基-甲基-環辛基-曱基-42a=0曱氧基-羰基-甲基-環辛基-甲基-43a=0甲氧基-羰基-曱基-1-萘基-甲基-44a=0芐基環辛基-甲基-45a=0甲基環辛基-曱基-46a=0曱基-羰基-氣基-乙基-環辛基-甲基-47a=02-(四氫-他喃基)氧基-乙基-叔丁氧基-羰基-48a=04-曱氧基-爺基-叔丁氧基-羰基-49a=0芐基叔丁氧基-羰基-50a=0甲基叔丁氧基-羰基-51a=0環己基-甲基-叔丁氧基-羰基-52a=0羥基-乙基-叔丁氧基-羰基-53a=0甲基-羰基-氧基-乙基-叔丁氧基-羰基-54io-曱氧基環丙基-曱基-叔丁氧基-羰基-55io-甲氧基乙基環辛基-甲基-569-甲基甲基叔丁氧基-羰基-579-甲基曱基環辛基-曱基-5810-甲基曱基環辛基-曱基-598-曱基曱基環辛基-曱基-60a=0環氧乙基-甲基-環辛基-甲基-61a=0-CH2.CH(OH)-CH2-NH-CH2CHH4-嗎啉基)環辛基-甲基-62a=0-CH2-CH(OH)-CH2-N(CH2CH3)-(4-曱基-芐基)環辛基-曱基-本發明另外的代表性化合物如表2中所述。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>化合物#63本文使用的，"鹵素"將表示氯、溴、氟和碘；優選氯、溴或氟，更優選氟。如本文使用的，不管單獨使用還是作為取代基一部分使用，術語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基鏈。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、5-十一烷基等。除非另外說明，當和烷基使用(如在d—4烷基中)時，"d-4"將表示1-4個碳原子的碳鏈成分(carbonchaincomposition),例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。同樣地，當和烷基使用(如在Cw2烷基中)時，"Cm"表示1-12個碳原子的碳鏈成分。如本文使用的，除非另外說明，術語"卣代Cw烷基"將表示如上文所定義的被至少一個鹵素原子取代的任何d-4烷基基團，優選被至少一個氟原子取代。適當的實例包括但不限于，-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。同樣地，術語"氟代d-4烷基"將表示如上文所定義的被至少一個氟原子取代的任何d-4烷基基團，優選1-3個氟原子。如本文使用的，除非另外說明，"烷氧基"將表示上文所述的直鏈或支鏈烷基基團的氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。除非另外說明，"d-4"當與烷氧基使用(如在d-4烷氧基中)時，將表示l-4個碳原子的碳鏈成分，例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基等。如本文使用的，除非另外說明，術語"卣代d—4烷氧基"將表示上文所述的被至少一個卣素原子取代的任何Q-4烷氧基基團，優選被至少一個氟原子取代。適當的實例包括但不限于，-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。同樣地，術語"氟代d—4烷氧基"將表示上文所述的被至少一個氟原子取代的任何Cw烷氧基基團，優選1-3個氟原子。如本文使用的，術語"d-4烷氧基羰基"將表示式-C(O)-O-d-4烷基的基團。例如，叔丁氧基羰基將表示式-C(0)-0-C(CH3)3的取代基團。如本文使用的，除非另外說明，"芳基"將指未取代的碳環芳香基團如苯基、萘基等；優選苯基或萘基，更優選苯基。如本文使用的，除非另外說明，術語"環烷基"將表示任何穩定的單環、二環、多環或橋接々包和環系統；優選單環或二環飽和環系統。適當的實例包括但不限于，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、十氫萘基、環十二烷基等。如本文使用的，除非另外說明，術語"部分不飽和的碳環基"將表示任何穩定的單環、二環、多環或橋接環系統(優選單環或二環環系統)，其中所述環系統包含至少一個不飽和鍵。部分不飽和碳環可進一步是苯并-稠和的和/或部分是芳香族的。適當的實例包括但不限于，l-荒基、環己烯基、1，2,3,4-四氫萘基等。如本文使用的，除非另外說明，術語"碳環基"將表示任何環烷基、部分不飽和的碳環基或芳基，如本文所定義的。如本文使用的，除非另外說明，"雜芳基"將表示任何包含至少一個雜原子的單環、二環、橋接或多環芳香環結構(優選單環或二環芳香環結構)，所述雜原子選自O、N和S,任選包含1個或多個獨立地選自O、N和S的另外的雜原子，優選l-4個，更優選l-2個。所述雜芳基可連接于環的任何雜原子或碳原子上，以便所得結果是穩定的結構。適當的雜芳基的實例包括但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、^惡唑基、咪唑基、吡唑基、異w惡唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠噪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、p引味基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并蓬唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。優選的雜芳基包括喹唑啉基、異喹啉基和噻吩基。如本文使用的，術語"雜環烷基"將表示任何包含至少一個雜原子的單環、二環、橋接或多環飽和、部分不飽和或部分芳香環結構(優選單環或二環環)，所述雜原子選自O、N和S,任選包含1個或多個獨立地選自O、N和S的另外的雜原子，優選l-4個，更優選l-2個。所述雜環烷基可連接于環的任何雜原子或碳原子上，以便所得結果是穩定的結構。適宜的雜芳基的實例包括但不限于，吡咯啉基、吡咯烷基、二氧雜環戊烷基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噹烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、色烯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、2,3-二氫苯并呋喃基等。優選的雜環烷基包括四氫吡喃基、嗎啉基、哌啶基和環氧乙基。當具體基團為"取代的"(例如環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基)時，該基團可具有獨立地選自所列取代基中的一個或多個取代基，優選1-5個取代基，更優選1-3個取代基，最優選1-2個取代基。關于取代基，術語"獨立地"表示當可能有多于一個這類取代基時，這些取代基相互之間可相同或不同。為提供更簡明的描述，本文給出的某些數量的表述不用術語"約"限定。應該理解，無論是否明確地使用術語"約"，本文給出的每一個數量表示實際所給的值，并且還表示根據領域內的普通技術合理推斷的此給出值的近似值，包括由于此給出值的實-瞼和/或測量條件的近似值。如本文使用的，除非另外說明，術語"離去基團"將表示在取代或置換反應期間脫離的帶電荷的或不帶電荷的原子或基團。適當的實例包括但不限于，Br、Cl、I、曱磺酸根、甲苯磺酸根等。如本文使用的，除非另外說明，術語"氮保護基團"將表示可連接于氮原子以防止所述氮原子參與反應以及在反應后很容易除去的一個基團。適當的氮保護基團包括但不限于，式-C(O)O-R的氨基甲酸酯類基團，其中R例如是甲基、乙基、叔丁基、千基、苯乙基、CHfCH-CH2-等；式-C(O)-R'的酰胺類基團，其中R'例如是甲基、苯基、三氟甲基等；式-302-11"的]^磺酰基衍生物-基團，其中R"例如是曱苯基、苯基、三氟曱基、2,2,5,7,8-五曱基色滿-6-基、2,3,6-三甲基-4-曱氧基苯等。其它適當的氮l呆護基團可以在如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991的正文中找到。在用于整個說明書中的標準命名原則下，首先描述指定側鏈的末端部分，接著描述鄰近連接位點的官能團。因此，例如，"苯基d-C6烷基氨基羰基CVQ烷基-"取代基指下式基團ocrc6烷基'crc6烷基-除非另外說明，式(I)化合物中的取代基是從吲哚基的氮原子開始圍繞核心順時針編號，如下所示用于本說明書，特別是用在方案和實施例中的縮寫如下所示BINAP=2,2'-二(二苯基膦基)-U'-聯萘基BOC或Boc=叔氧基-羰基-CBz=千氧基羰基(C6H5-CH2-0-C(0)-)DCC=N，N-二環己基石友二亞胺DCM=二氯甲烷DIPEA或DIEA二二異丙基乙胺DMF=N,N-二甲基甲酰胺DMSO=二甲基亞砜EGTA=乙二醇-0,0'-二(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸Et3N=三乙胺Fmoc二9-藥基曱氧基羰基HATU=0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N",N"-四曱基鈾六氟磷酸鹽HOBT=1-羥基苯并三唑KO-f-Bu=叔丁醇鐘LAH=氬化鋁4里LiHMDS=二(三甲硅烷基)氨基化鋰NaHMDS=二(三甲硅烷基)氨基化鈉NaBH(OAc)3=三乙酰氧基硼氬化鈉NMP=N誦甲基-2-他咯烷酮Pd(dba)2=二(二亞千基丙S同)合鈀Pd2(OAc)2=乙酸釔(II)Pd2(dba)3=三(二亞千基丙酮)合二釔(O)P(t-Bu)3=三^又丁基膦t-BuONa或NaO-t-Bu=^又丁醇鈉TEA=三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氪吹喃TrisHC1或Tris-Cl=三[羥曱基]氨基甲基鹽酸鹽如本文使用的，術語"個體"指動物，優選哺乳動物，最優選人類，其是或已經是治療、觀察或試驗的對象。如本文使用的，術語"治療有效量"指在組織系統、動物或人中引起生物或藥物反應的活性化合物或藥物的量，而這正是研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正在尋求的，包括緩解所治療疾病或障礙的癥狀。如本文使用的，術語"組合物"意欲包括包含規定量的特定成分的產品，以及任何由規定量的特定成分的組合直接或間接產生的產品。本發明的化合物可根據如下文方案和實施例中所詳細描述的方法制備。其中尺4和115—起結合為=0的式(1)化合物可根據方案1中概述的方法制備。方案1相應地，適當取代的式(v)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，其中Q是第一個適當的離去基團，如C1、Br、I等)與適當取代的活性式(Vl)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，其中X是第二個適當的離去基團如C1、酐等，并且其中P^是適當的氮保護基團如叔丁氧基羰基(BOC)、CBz、Fmoc、二苯曱基、三苯基曱基、4-甲氧基千基、苯甲酰基等)在堿如NaH、KH、三曱硅烷基氨基化鈉、TEA、DIPEA等存在下反應，其中所述堿以等于或高于約1摩爾當量的量存在于有機溶劑如THF、NMP、DMF、DCM等中，以得到對應的式CVII)化合物。或者，式(V)化合物與式(V1)化合物在偶合試劑如HATU、HOBT、DCC等存在下反應。知方i制備的化合物，ItY是^三個適當的離去l^團如Ci,Br、I、曱苯磺酸根、曱磺酸根等)在堿如NaH、KH、三曱硅烷基氨基化鈉、NaHMDS、LiHMDS等存在下反應，其中所述堿以等于或高于約1摩爾當量的量存在于有才幾溶劑如THF、NMP、DMF等中，以得到對應的式(IX)化合物。式(IX)化合物在催化劑如Pd(OAc)2、Pcb(dba)3等存在下，在膦配體如BINAP、P(tBu)3等存在下，在堿如Na2C03、tBuONa等存在下，在有機溶劑如甲苯、二-惡烷等中，優選在約30。C約120。C范圍內的升高的溫度下反應，以得到對應的式(X)化合物。式(X)化合物通過已知的方法脫保護，以得到對應的式(XI)化合物。例如，其中PgH呆護基團是Boc,式(X)化合物與酸如TFA、HC1等反應。式(XI)化合物與適當取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，其中Z是第四個適當的離去基團如Cl、Br、I、曱苯磺酸根、曱磺酸根等)在堿如TEA、DIPEA、吡啶、Na2C03、K2C03等存在下反應，其中所述堿以等于或高于約l摩爾當量的量存在于有機溶劑如DMF、DMSO、NMP等中，以得到對應的式(Ia)化合物。或者，式(XI)化合物與適當取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，其中Z是醛(-CHO))在還原劑如NaBH(OAc)3、Na(BH3)CN等存在下反應，以得到對應的式(Ia)化合物。再或者，式(XI)化合物與適當取代的式(XII)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，其中Z是酸(-C02H)或酰基氯(-C(0)C1))在偶合試劑如HATU、DCC等存在下反應，以得到對應的式(Ia)化合物。其中R4和R5各自是氬的式(I)化合物可由對應的其中R4和R5—起結合為=0的式(XI)化合物根據方案2概述的方法制備。方案2相應地，適當取4戈的式(XI)化合物與適當的還原劑如LAH、LiHDMS、NaHDMS等，在有機溶劑如DMF、THF等中，優選在約0°C~約80。c范圍內的溫度下反應，以得到對應的式(xm)化合物。然后，式(xm)化合物與適當取代的如上文方案i所述的式(xn)化合物反應，以得到對應的式(Ib)化合物。其中R2選自-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB或-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3的式(I)化合物可根據方案3概述的方法制備。。RB方案3相應地，適當取代的式(XX)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，其中J是R^或Pg2,—個適當的氮保護基團)與式(XXI)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，其中W是適當的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>離去基團如C1、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根等)在堿如NaH、KO-t-Bu、K2C03、NaHMDS、LiHMDS等存在下，在有機溶劑如NMP、DMF、THF等中反應，以得到對應的式(xxn)化合物。過已:方法制備的化合物;在有積:^劑如曱醇、乙醇、異丙醇、乙;、THF等中反應，以得到對應的式(XXIV)化合物。本領域技術員將認識到其中式(XXIV)化合物，J是R3，則上文所述的方法得到對應的式(I)化合物。本領域技術人員將進一步認識到其中式(XXIV)化合物，J是Pg2(適當的氮保護基團)，式(XXIV)化合物可進一步被脫保護并與適當取代的式(xn)化合物反應，如上文方案i中所述，以得到對應的式(I)化合物。或者，式(XXII)化合物與適當取代的(xxv)化合物(已知的化合物或通過已知方法制備的化合物)在石咸如TEA、DIPEA、吡咬等存在下，在質子溶劑如甲醇、乙醇、NMP等中，優選在約50。C約100。C范圍內的溫度下反應，以得到對應的式(XXVI)化合物。本領域技術人員將認識到其中式(XXVI)化合物，J是R3，則上文所述的方法得到對應的式(I)化合物。本領域技術人員將進一步認識到其中式(XXVI)化合物，J是Pg2(適當的氮保護基團)，式(XXVI)化合物可進一步一皮脫保護并與適當取代的式(XII)化合物反應，如上文方案1中所述，以得到對應的式(I)化合物。本領域技術人員將認識到其中如本文所述的任何一種方法，多于1個的適當的離去基團存在于一個或多個試劑和/或中間體中，各離去基團獨立地選自所列出的適當的離去基團，并且可以相同或不同。本領域技術人員將進一步認識到依靠反應步驟、條件和中間體，所列出的試劑和/或中間體的適當離去基團可以改變，并進一步認識到所述試劑和/或中間體的適當離去基團的鑒別由本領域技術人員很容易測定。當本發明化合物制備方法生成立體異構體混合物時，這些異構體可通過如制備色譜法的常規技術分離。化合物可制備成外消旋體，或單獨的對映異構體可通過對映有擇(enantiospecific)合成制備或通過拆分制-對曱苯甲酰-D-酒^酸和/或(+)二-對曱苯曱、酰-L-酒石酸等光學活性酸成鹽形成非對映異構對，然后分級結晶并再產生游離堿。化合物也可通過形成非對映異構酯或酰胺，然后層析分離并除去手性助劑來分開。或者，化合物可用手性HPLC柱分開。在本發明化合物的任何制備過程中，可能必需和/或需要保護所涉及的任何分子的敏感基團或反應性基團。這可通過常規保護基實現，如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie編輯,Plenum出版社，1973;及T.W.Green&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中描述的那些保護基。保護基可在適當的后續步驟用本領域已知方法除去。本領域技術人員將進一步認識到其中如本文所述的反應步驟可在多種溶劑或溶劑系統中進行，所述反應步驟還可以在適當的溶劑或溶劑系統中進行。當含有至少一個手性中心時，本發明化合物可相應地以對映異構體存在。當化合物含有兩個或多個手性中心時，它們可以非對映異構體另外存在。應當理解所有這些異構體及其混合物(例如外消旋化合物等)都包括在本發明范圍內。優選地，其中本發明的化合物以對映異構體存在，所述對映異構體以高于或等于約80%的對映體過量存在，更優選地，以高于或等于約90%的對映體過量存在，再更優選地，以高于或等于約95%的對映體過量存在，再更優選地，以高于或等于約98%的對映體過量存在，最優選地，以高于或等于約99%的對映體過量存在。同樣地，其中本發明的化合物以非對映異構體存在，所述非對映異構體以高于或等于約80%的非對映體過量存在，更優選地，以高于或等于約90%的非對映體過量存在，再更優選地，以高于或等于約95%的非對映體過量存在，再更優選地，以高于或等于約98%的非對映體過量存在，最優選地，以高于或等于約99%的非對映體過量存在。而且，本發明化合物的一些結晶形態可以多晶型物存在，且這些多晶型物同樣包括在本發明范圍內。另外，一些化合物可與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，且這些溶劑合物也將包括在本發明范圍內。本發明在其范圍內包括本發明化合物的前藥。一般而言，這些前藥將為這些化合物的功能性衍生物，在體內可容易地轉變成所需化合物。因此，在發明的治療方法中，術語"給予"將包括用具體公開的化合物治療描迷的各種疾病，或用可能未具體公開但給予患者后在體內轉變成具體化合物的4匕合物治療。例如，在"DesignofProdrugs",編輯H.BundgaardElsevier，1985中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的常4見方法。對于在藥物中的用途，本發明化合物的鹽是指無毒的"可藥用鹽"。然而，其它鹽可用于制備根據本發明的化合物或其可藥用鹽。適當的化合物的可藥用鹽包括酸加成鹽，其可以例如通過將4匕合物溶液和可藥用酸溶液混合形成，所述可藥用酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、枸櫞酸、酒石酸、碳酸或磷酸。并且，當本發明化合物攜帶酸性部分時，其適當的可藥用鹽包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及與適當的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性可藥用鹽包括以下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、枸櫞酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二石黃酸鹽、丙酸十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二盼(hexylresorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氬溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸酸、溴曱烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-葡萄糖銨鹽、油酸鹽、樸酸鹽(雙羥萘酸鹽)、椋櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、辟u酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。可用于制備可藥用鹽的代表性酸和石成包括以下酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、已二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-門冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰胺基苯曱酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸櫞酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基錄u酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、曱酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧-戊二酸、羥乙酸、馬尿酸、氪溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(土)-DL-乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2^黃酸、萘-l,5-二磺酸、l-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、^fu酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯石黃酸和十一碳烯酸；以及堿包括銨、L-精氨酸、苯乙千胺、千星青霉素G、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明鹽、1H-咪唑、L-賴氨酸、氬氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌。秦、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。本發明進一步包含含有一個或多個式(I)化合物和可藥用載體的藥物組合物。含有一個或多個本文所述的本發明化合物作為活性成分的藥物組合物可通過將化合物或化合物和可藥用載體根據常規藥學配料技術混合制備。根據希望的給藥途徑(例如，經口、胃腸外)，載體可采用廣泛變4t的形式。因此，對于液體口JI良制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑，適當的載體和添加劑包括水、乙二醇、油脂、醇類、香料、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對于固體口服制劑如粉末、膠嚢和片劑，適當的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口月l制劑還可以用如斗唐的物質包衣或包腸溶衣，以{更調整吸收的主要部位。對于胃腸外給藥，載體將通常包括無菌水，并且可加入其它成分以增加溶解度或防腐性。可注射的混懸劑或溶液劑也可使用水性載體和適宜的添加劑制備。為了制備本發明的藥物組合物，將作為活性成分的一個或多個本發明化合物與藥物載體根據常規藥學配料技術混合，其中根據希望給藥的制劑形式(例如，口服或胃腸外如肌內)載體可采用廣泛變化的形式。制備口服劑型中的組合物時，可使用任何通常的藥學介質。因此，對于液體口服制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑，適當的載體和添加劑包括水、水、乙二醇、油脂、醇類、香料、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對于固體口服制劑如粉末、膠嚢、膠嚢型片劑、軟膠嚢和片劑，適當的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為其易于給藥，片劑和膠嚢代表了最有方便的口服劑量單位形式，在此情況下明顯使用固體藥物載體。如果需要，片劑通過標準技術可包糖衣或腸溶衣。對于胃腸外制劑，所述載體通常將包含無菌水，可包括其它成分，例如為了助溶或為了防腐。也可制備可注射的混懸劑，在此情況下可使用適宜的液體載體、懸浮劑等。本文的藥物組合物，每劑型單位例如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、茶匙劑等，將包含一定量的需要的活性成分以釋放如上文所述的有效劑量。本文的藥物組合物，每劑型單位例如片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等，將包含約0.1-500mg,并且可以約0.01-10.0mg/kg/天，優選約0.l-5.0mg/kg/day，更優選約0.5-5.0mg/kg/天的劑量給予。然而，所述劑量可根據患者的要求、要治療的病癥的嚴重程度和所使用的化合物而變化。可使用日給藥或周期后給藥。優選這些組合物為單位劑型，如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用于腸胃外口服給藥、鼻內給藥、舌下或直腸給藥、或經吸入或吹入給藥。或者，組合物可以適用于每周一次或每月一次給藥的形式存在；活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合提供用于肌內注射的貯存制劑。對制備像片劑這樣的固體組合物，將主要活性成分與像玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠這樣的常規制片組分的藥用載體以及如水這樣的其他藥用稀釋劑混合，以形成含有本發明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。當指這些預制劑組合物均勻時，意味著活性成分均勻地分散在組合物中，以便該組合物可容易分成如片劑、丸劑和膠嚢劑這樣的相等有效的劑型。所述固體預制劑組合物于是分成含有0.1-約500mg本發明活性成分的上述類型的單位劑型。新組合物的片劑或丸劑可包衣或另外組合成提供長效優勢的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內部劑量組分和外部劑量組分，后者包裹覆蓋前者。這兩種組分通過腸溶層隔離，所述腸溶層起到防止在胃中崩解的作用，進而使內部組分完全進入十二指腸或延遲藥物釋放。多種材料可用于這類腸溶層或包衣，這類材料包括如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等多種聚合酸材料。可加入本發明新組合物用于口力良或注射給藥的液體形式包括水溶液劑、適當調味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油這樣的食用油調味的乳劑，以及酏劑和類似藥用溶媒。適用于水性混懸劑的分散劑或懸浮劑包括如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠這樣的合成膠和天然膠。本發明中描述的治療ORL-l受體介導疾病的方法也可用包含本文定線115的數量超過組織113的衰減效應(attenuationaffect)時，該多個超聲線115將到達內部感興趣的目標或組織121，下文中將其稱為感興趣的組織。本領域普通技術人員應該理解，具有不同的聲阻抗的組織之間的組織邊界或界面將在多個超聲線115的基頻諧波處引發超聲響應。如圖1進一步示出的那樣，這種諧波響應可以由超聲反射117表示。那些數量超過穿越組織層113的衰減效應的超聲反射117可以由RF開關104和換能器102的組合監測并轉換成電信號。可以在ADC110處接收超聲反射117的電表示，并在ADC110將其轉換成數字信號。耦合到ADC110的輸出的時間增益控制放大器112可以配置成關于特定超聲線115穿越組織層113所需的總時間來調整放大率。這樣，來自一個或多個感興趣的組織121的響應信號將被增益校正，從而從相對淺表的物體產生的超聲反射117在數量上不會大于從聲穿透的物體產生的超聲反射117，其將進一步從換能器102移除。經由波束形成器114、濾波器116和信號處理器118可以對時間增益控制放大器112的輸出進行波束形成、濾波和解調。然后可以將經過處理的響應信號送至視頻處理器120。然后可以將響應信號的視頻版本送至顯示器122，在此可以察看響應信號圖像。本領域普通技術人員還應當理解，超聲成像系統100可以配置成產生一個或多個圖像和域示波軌跡連同其它制成表格的和域計算的信息，這些對操作者而言可能很有用。當與造影劑結合使用時，諧波成像也可能特別有效。在如上所述的造影劑成像中，稱為微泡的氣體或液體填充的微球造影劑通常注入到媒介中，通常用血流作為媒介。由于當以特定頻率聲穿透時其具有很強的非線性響應特征，用超聲換能器很容易就可以檢測到造影劑共振。入射的超聲壓力波的能量或機械指數直接影響造影劑的聲學響應。在較低的能量下，以形成殼體的物質封裝一種或多種氣體造影劑所形成的微泡發生共振并發出發射頻率的諧波。這些微泡諧波的數量取決于激勵信號脈沖的數量。在較高聲學能量下，微泡破裂并發出很強的寬帶信號。聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯或水凝膠的兩性嵌段共聚物。本發明化合物可以任何前述組合物給藥，并且當需要治療ORL-l受體介導的疾病時，需按照本領域確立的劑量方案給藥。所述產物的每成人每天日劑量可在0.01-500mg的寬范圍內變化。對于口月艮纟會藥，所述組合物優選以含O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg劑量活性成分的片劑形式提供給需要治療的患者用于癥狀調節。所述藥物的有效量通常以每天約O.Olmg/kg-約300mg/kg體重的劑量水平供給。優選該范圍為每天約0.01~約10.0mg/kg體重，更優選為每天約0.1~約5.0mg/kg體重，再更優選為每天約0.5~約5.0mg/kg體重。所述化合物可才艮據每天l-4次的方案給藥。給藥的最佳劑量可容易地由本領域那些技術人員確定，而且將隨所用具體化合物、給藥方式、制劑規格及病情的嚴重程度變化。另外，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間在內的與被治療的具體患者相關的因素將導致需要調整劑量。以下實施例將有助于理解本發明，但無意且不應以任何方式理解為限定下文所述的本發明的權利要求。在以下實施例中，某些合成產物以被分離的殘余物列出。本領域的普通技術人員應當理解，術語"殘余物"不限制被分離的產物在其中的物理狀態，并且可以包括例如固體、油狀物、泡沫、膠體、糖漿等。將哌啶-l,4-二羧酸單叔丁酯(10.0g,43.61mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(62mL)和干燥的吡啶(9.0mL)中。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物實施例14-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酉i中加入亞硫酰氯(6.23g,52.34mmol)，并在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中連續加入2-溴-苯胺(8.25g,47.98mmo1)、干燥的三乙胺(15.45g,0.152mol)、干燥的二氯曱烷(76mL)、4-(二甲氨基)p比啶(0.53g，4.36mmo1),并將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然后，將反應混合物分配于2NHC1水溶液和叔丁基甲基醚中。有機層用2NHC1水溶液、NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品/人乙酸乙酯再結晶得到固體標題化合物。1HMMR(300MH2，DMSO)S9,4S(1H,s),7'6Sm)7,54(1H,m》，7,35(1H，m),7'15(1H,m),3-99(2H，m),286-2,76(2H，2,70-2,幼(1H,m),1,83(2H,m),1.58-1,41(2H,m),1,42(9H,s)MSm/z407,0(MNa)十實施例24-(2-溴-5-曱氧基-苯胺羰基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯將哌啶-l,4-二羧酸單叔丁酯(2.9g,12.68mmol)溶解于干燥的二氯曱烷(19mL)和干燥的吡啶(2.61mL)中。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中加入亞硫酰氯(1.81g,15.22mmo1),并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中連續加入2-溴-5-曱氧基-苯胺(2.82g,13.95mmo1)、干燥的三乙胺(4.49g,44.40mmo1)、干燥的二氯甲烷(23mL)、4-(二甲氨基)吡啶(0.15g，1.26mmo1),并且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然后，將反應混合物分配于2NHC1水溶液和叔丁基曱基醚中。有機層用2NHC1水溶液、NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到固體標題化合物。，HNMR(300MHz,CDCI3)58,09(1H,bs),7.71(1H,bs),7.39(1H，d,J-8.9Hz),6.59-6.55(1H'm),4,19-4.11(2H,m)，3.80(3H,s),2.86-2.78(2H'm),2.50-2.42(1H，m)'1.98-1.94(2H,m),1.81-1.68《2H,m》，1.47(9H,s)MS(ES+)m々435.1(M+H)+將哌啶-l,4-二羧酸單叔丁酯(2.25g,9.80mmol)溶解于干燥的二氯曱烷(18mL)和千燥的吡啶(2.02mL)中。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中加入亞硫酰氯(1.40g,11.76mmol),并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中連續加入5-芐氧基-2-溴-苯胺(3.0g,10.78mmo1)、干燥的三乙胺(3.50g,34.32mmo1)、干燥的二氯曱烷(20mL)、4-(二曱氨基)p比啶(0.12g,0.98mmo1),并將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然后，將反應混合物分配于2NHC1水溶液和叔丁基曱基醚中。有才幾層用2NHCl水溶液、NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品從乙酸乙酯/己烷再結晶，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7,66(1H,bs),7.50-7.32(5H，m),7.21(1H,bs)，6.75-6.71(1H'm),5.15(2H,s),4.20(2H,bs),2.82-2.71(2H,m),2.37-2.32(1H,m),1.87-1.80(2H,m),1.78-1.70(2H,m>，1.47(9H's)MS(ES+)m/z513.1(M+H)+實施例34-(5-芐氧基-2-溴-苯胺羰基V哌啶-l-羧酸叔丁酉;實施例44-(2—溴-4-異丙基-苯胺羰基V哌啶-l-羧酸叔丁酉i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將哌啶-l,4-二羧酸單叔丁酯(2.97g,13mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(25mL)和干燥的吡啶(2.7mL)中。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中加入亞石克酰氯(1.86g,15.6mmol),并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中連續加入2-溴-4-異丙基-苯胺(3.0g,14mmo1)、干燥的三乙胺(4.6g,45.5mmo1)、干燥的二氯甲烷(20mL)、4-(二甲氨基)p比啶(0.16g,1.3mmo1),并將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然后，將反應混合物分配于2NHC1水溶液和叔丁基甲基醚中。有機層用2NHC1水溶液、NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品從乙酸乙酯/己烷再結晶，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)88.2.(1H，d)，7.6(1H,bs),7.39(1H,bs),7.26(1H,m)，4.2(2H,bs),2.85(3H,m)'2.4(1H,m)，1.9(2H,d)'1.75(2H,m)，1.47(9H,s)'1.2(6H，m)'MS(ES+)m/z447.1(MNa.)實施例54-(2-溴-3-甲基-苯胺羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯將哌啶-l,4-二羧酸單叔丁酯(5.0g,21.80mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(32mL)和干燥的吡啶(4.50mL)中。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中加入亞硫酰氯(3.11g,26.17mmo1),并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中連續加入2-溴-3-曱基-笨胺(如J.C/綴.1998,53,1170-1176中所述)(4.46g,23.99mmol)、干燥的三乙胺(7.72g,76.33mmol)、干燥的二氯甲烷(40mL)、4-(二甲氨基)吡啶(0.26g,2.18mmol),并將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然后，將反應混合物分配于2NHC1水溶液和叔丁基曱基醚中。有機層用2NHC1水溶液、NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經快速色譜法(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S8.16(1H,d，J=8.2Hz)，7.82(1H,bs)，7.23-7.18(1H，m),7.02-6.99(1H,m),4.19-4."(2H,m)，2.86-2.78(2H'm)，2.51-2.44(1H'm),2.42(3H,s)，2.04-1.96(2H,m),1.78-1.69(2H,m)，1.47(9H,s)MS(ES+)m/2419.0(M+H)+將哌啶-l,4-二羧酸單叔丁酯(4.90g,21.00mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(30mL)和干燥的吡啶(4.30mL)中。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中加入亞硫酰氯(3.00g,25.20mmo1),并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中連續加入2-溴-4-三氟甲基-苯胺(5.60g，23.50mmo1)、干燥的三乙胺(7.43g,73.5mmo1)、干燥的二氯曱烷(38mL)、4-(二甲氨基)口比啶(0.26g,2.18mmo1),并將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然后，將反應混合物分配于2NHC1水溶液和^又丁基甲基醚中。有機層用2NHC1水溶液、NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，纟尋到油狀4且品。該油一大4且品通過快速色譜法(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到油狀標題化合物。1HNMR(300MHz'CDCI3)S8.5(1H,d'J=9Hz)，7.6(1H,bs)7.5(1H'd,J=7.0Hz),7.3(1H,d,J=8Hz),4.18(2H,m),2.8(2H,m)'1.9(2H，d),1.8(2H,m),1.47(9H,s)MS(ES+)m/z475.0(MNa)+實施例64-(2-溴-4-三氟曱基-苯胺羰基)-哌啶-l-羧酸叔丁酉;實施例74"2-溴-4-氟-苯胺羰基V哌啶-l-羧酸叔丁酯將哌啶-l,4-二羧酸單叔丁酯(16.5g,72.00mmol)溶解于干燥的二氯曱烷(100mL)和干燥的吡啶(15mL)中。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中加入亞硫酰氯(10.28g,86.40mmo1)，并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中連續加入2-溴-4-氟-苯胺(15.0g,79.00mmo1)、干燥的三乙胺(25.50g,252.0mmo1)、干燥的二氯甲烷(120mL)、4-(二曱氨基)吡啶(0.87g,7.20mmo1),并將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然后，將反應混合物分配于2NHC1水溶液和叔丁基甲基醚中。有機層用2NHC1水溶液、NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)58.3(1H,m),7.5(1H,bs),7.3(1H，dd),7.09(1H,m)，4.19-4.15(2H，m)，2.85-2.79(3H,m),1.98(2H,m),1.79-1.66(2H,m),1.47(9H，s)MS(ES+)425.0(MNa)+將4-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.50g,1.30mmol)溶解于干燥的N,N-二曱基曱酰胺(5.0mL)中。然后，氮氣氣氛下于0°C向反應混合物中加入氳化鈉(以60%儲存于礦物油中，63.6mg,1.59mmo1),并將反應混合物于0。C攪拌1小時。然后，于o°c向反應混合物中加入千基實施例84-『芐基-(2-溴-苯基)-氨基甲酰基i-哌啶-i-羧酸叔丁酉;溴(0.267g,1.56mmol)。反應混合物于0°C攪拌1小時，然后于室溫在氮氣氣氛下攪拌1天。然后，將反應混合物加入過量水水，并形成膠狀物。該膠狀物通過抽吸過濾，用水洗滌并干燥，得到固體粗品。此固體粗品通過快速色譜法(30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)87.74-7.67(1H,m),7.32-7.13(7H,m)'6.78-6.73(1H,m),5.62(1H,d,J=14.3Hz)，4.15-4.04(2H,m),3.97(1H,d,J=14.3Hz)'2.50-2.26(2H,m)，2.11-2.02(1H，m),1.92-1.45(4H,m)，1.42(9H,s)MS(ES+)m/z497,2(M+H)+將4-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.50g,1.30mmol)溶解于干燥的N,N-二曱基甲酰胺(5.0mL)中。然后，在氮氣氣氛下于0°C向反應混合物中加入氫化鈉(以60%儲存于礦物油中，62.6mg，l.56mmol),并將反應混合物于0°C攪拌1小時。然后，于0°C向反應混合物中加入碘甲烷(0.241g，1.70mmol)。反應混合物于0。C攪拌1小時，然后在氮氣氣氛下于室溫攪拌3小時。然后，將反應混合物加入過量水水中，并形成膠狀物。該膠狀物通過抽吸過濾，用水洗滌并干燥，得到固體粗品。此固體粗品通過快速色譜法(25%乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.73-7.70(1H,m)'7.43-7.38(1H,m),7.30-7.25(2H'm)，4.28-4.04(2H,m),3.18(3H,s)，2.55-2.38(2H,m),2,13-2.03(1H,m)'1.85-1.45(4H,m),1.42(9H,s)MS(ES+)m/z419,0(MNa廣44(2-溴-苯基V「2"四氫-。比喃-2-基氧代)-乙基l-氨基曱酰基V哌啶-l-羧酸實施例94-[(2-溴-苯基)-曱基-氨基甲酰基l-哌啶-l-羧酸叔丁酉;實施例10叔丁酯將4-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.0g,2.60mmol)溶解于干燥的N,N-二甲基曱酰胺(10.0mL)中。然后，在氮氣氣氛下于0。C向反應混合物中加入氬化鈉(以60%儲存于礦物油中，127.3mg,3.18mmo1),并于0。C攪拌反應混合物1小時。然后，于0°C向反應混合物中加入2-(2-溴-乙氧基)-四氬-他喃(0.6g,2.86mmo1)。反應混合物于0。C攪拌1小時，然后在氮氣氣氛下于室溫攪拌18小時。然后，將反應混合物分配于水水和二氯曱烷中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(25%乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到膠狀標題化合物。—1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.71-7.68(1H,m)，7.42-7.35(2H，m),7.29-7.23(1H'm),4.61-4.22(2H,m),4.13-3.92(3H,m),3.82-3.69(2H，m)'3.56-3.18(2H，m),2.55-2.37(2H,m),2.12-2.02(1H,m)'1.85-1.45(10H，m),1.424-f(2-溴-苯基V環己基甲基-氨基甲酰基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯將4-(2-溴-苯胺羰基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.0g,2.60mmol)溶解于干燥的N,N-二甲基曱酰胺(10.0mL)中。然后，在氮氣氣氛下于0°C向反應混合物中加入氫化鈉(以60%儲存于礦物油中，127.3mg,3.18mmo1),并(9H,s)MS(ES+)ah/z534.2(MNa)+實施例11于0。C攪拌反應混合物1小時。然后，于0。C向反應混合物中加入溴甲基-環己烷(0.55g,3.13mmo1)。反應混合物于0°C攪拌1小時，然后在氮氣氣氛下于室溫攪拌18小時。然后，將反應混合物加入過量水水中，并沉淀固體。該固體通過抽吸過濾，用水洗滌并干燥，得到固體粗品。該固體粗品通過快速色譜法(25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.74-7.70(1H,m),7.43-7.37(1H,m),7.30-7.22(2H,m),4.10-4.0(3H,m)'2.91-2.84(1H,m),2.55-2.30(2H,m)，2.04-1.98(1H，m),1.82-1.44(9H,m)，1.42(9H's),1.2-0.96(6H,m)MS(ES十)m/z503,2(MNa)+實施例124-「(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙基-氨基曱酰基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯將4-(2-溴-5-甲氧基-苯胺羰基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.5g,1.21mmo1)溶解于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中。然后，在氮氣氣氛下于0°C向反應混合物中加入氫化鈉(以60°/"諸存于礦物油中，60.0mg,1.45mmo1),并將反應混合物于0。C攪拌1小時。然后，于0°C向反應混合物中加入碘乙烷(0.226g,1.45mmol)。反應混合物于0。C攪拌1小時，然后在氮氣氣氛下于室溫攪拌18小時。然后，將反應混合物加入過量的水水中，并沉淀固體。該固體通過抽吸過濾，用水洗滌并干燥，得到固體粗品。此固體粗品通過快速色諳法(25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到固體標題化合物。1H,(300MHz,CDCI3)37.59(1H，d,J-8.8Hz),6.86-6.82(1H,m),6.76(1H,d,J=2.95Hz),4.07-3.98(3H,m),3.82(3H,s),3.39-3.32(1H,m),2,50-2.30(2H,m),2.09-2.04(1H,m),1.81-1.46(4H,m),1.42(9H,s)MS(ES+)m々465.1(MNa廣實施例134-『(2-溴-5-曱氣基-苯基)-環丙基甲基-氨基甲酰基"l-哌啶-l-羧酸叔丁酯根據上文實施例12中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7,57(1H'd,J-8.8Hz),6.88-6.82(2H,m),4.07-3.98(2H,m),3.94-3.87(1H,m)，3.82(3H's),3.16-3.09(1H,m),2.50-2.30(2H,m),2.11-2.08(1H'm)，1,82-1.45(4H,m),1.42(9H,s)'0.97-0.92(1H,m),0.45-0.39(2H,m),0.12-0.06(2H，m)MS(ES+)m/2491.0(斷〉+.實施例144-「(2_溴-4-異丙基-苯基)-丙基-氨基甲酰基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯根據上文實施例12中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。^NMR(300MHz'CDCf3)S7,55(1H'd，J-1.90Hz),7.23-7,20(1H,m),7."(1H,d,7=8.02Hz),4.03-3.93(3H，m)'3.16-3.09(1H,m)，3.06-2.92(1H,m),2.50-2,30(2H,m),2,08-2.01(1H,m),1,81-1.44(6H,m),1.42(9H,s)'1.28(6H，d'J-6.92Hz)'0.90-0.85(3H'm)MS(ES十)/T7々491.2(MNa廣實施例154一「2_溴_3-曱基-苯基)-甲基-氨基甲酰基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯50根據上文實施例12中概述的方法制備標題化合物，得到泡沫狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)57,29-7.27(1H,m),7.11-7.08(2H,m),4.03-3.93(2H,m),3.17(3H,s)，2.49(3H,s)，2.49-2.30(2H，m)'2.10-2.04(1H,m)'1.82-1.45(4H,m),1.42(9H,s)MS(ES+)m^z435.1(MNa)+4-「(2_溴_4-三氟曱基-苯基V甲基-氨基曱酰基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯根據上文實施例12中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz'CDGI3)88.01(1H,m),7.7(2H,d),7.4(1H,d)4.04(2H,m)'3.19(3H,s),2,49(3H,m)，2.15(2H,m)，1.7-1.65(2H,m),1.43(9H,s)MS(ES+)m々489.0(MNa廣根據上文實施例12中概述的方法制備標題化合物，得到固體。實施例16實施例174-r(2-溴-4-氟-苯基v甲基-氨基曱酰基卜哌啶-i-羧酸叔丁酉;[旨1HNMR(300MHz,CDCI3)57.47(1H'd),7.29(1H'm)，7.15(1H,m)4.04(2H'm)'3.16(3H,s),2,49(2H,m),2.05(1H,m)，1,82-1.65(4H,m),1,43(9H,s)MS(ES+)m/z437.0(MNa)+,實施例184-R7-溴-4-異丙基-苯基)-甲基-氨基甲酰基l-哌啶-l-羧酸叔丁酯才艮據上文實施例12中概述的方法制備標題^S合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz，CDCI3)S7.54(1H'm),7.28-7.18(2H,m)'4.03(2H,m),3.16(3H，s),2.97-2.94(1H,m),2.49-2.30(2H,m)，2.13(1H,m)'1.83-1,45(4H,m)'1.42(9H's)，1.29-1.27(6H,d)、MS(ES+)m々461.0(MNa廣.4-r(2-溴-苯基)-甲氣羰基甲基-氨基甲酰基i-哌啶小羧酸叔丁酯根據上文實施例12中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7,72-7.63(2H,m)'7.41-7.38(1H,m),7.30-7.24(1H,m),4,98(1H,d)，4.09-3.92(2H，m),3.72(3H's)，3.58(1H'd)，2.55-2,38(2H,m)，2.20-2.11(1H,m),1.78-1.56(4H'm),1.42(9H,s)MS(ES+)m/z477,1(MNa)十.實施例19實施例201-(曱氧基羰基-曱基)-螺「二氫吲哚-3、4'-哌啶l-2-酮廣C02CH:NH根據Org.Prep.Proced.Int.(1995),27(6),691-694中所述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz,CDCI3)57.46-7.41(1H'm)，7.29-7.25(1H'm)，7.11-7.06(1H，m)，6.74-6.71(1H，m),4.47(2H,s)，3.75(3H，s)，3.44-3.36(2H,m),3.12-3.05(2H，m)，2.11(1H,bs)'1.94-1.76(4H,m)MS(ES+)m/2275.0(M+H)+l-((四氪吡喃-2-基)氧基-乙基V5-叔丁氧基羰基-螺「二氫吲哚-3,4'-哌將Pd(dba)2(0.068g,0.109mmo1)、外消旋-BIHAP(0.078g,0.085mmo1)和叔丁醇鈉(0.22g,2.28mmol)并入壓力瓶中。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中加入干燥的1,4二嚅烷(3mL),并將得到的混合物攪拌1分鐘。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中加入4-{(2-溴-苯基)-[2-(四氬-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基曱酰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.78g,1.52mmol)在干燥的1,4-二哺烷(9mL)中的溶液。將壓力瓶密封，在高真空下除氣，并實施例21啶1-2-酮(化合物#47)線115的數量超過組織113的衰減效應(attenuationaffect)時，該多個超聲線115將到達內部感興趣的目標或組織121，下文中將其稱為感興趣的組織。本領域普通技術人員應該理解，具有不同的聲阻抗的組織之間的組織邊界或界面將在多個超聲線115的基頻諧波處引發超聲響應。如圖1進一步示出的那樣，這種諧波響應可以由超聲反射117表示。那些數量超過穿越組織層113的衰減效應的超聲反射117可以由RF開關104和換能器102的組合監測并轉換成電信號。可以在ADC110處接收超聲反射117的電表示，并在ADC110將其轉換成數字信號。耦合到ADC110的輸出的時間增益控制放大器112可以配置成關于特定超聲線115穿越組織層113所需的總時間來調整放大率。這樣，來自一個或多個感興趣的組織121的響應信號將被增益校正，從而從相對淺表的物體產生的超聲反射117在數量上不會大于從聲穿透的物體產生的超聲反射117，其將進一步從換能器102移除。經由波束形成器114、濾波器116和信號處理器118可以對時間增益控制放大器112的輸出進行波束形成、濾波和解調。然后可以將經過處理的響應信號送至視頻處理器120。然后可以將響應信號的視頻版本送至顯示器122，在此可以察看響應信號圖像。本領域普通技術人員還應當理解，超聲成像系統100可以配置成產生一個或多個圖像和域示波軌跡連同其它制成表格的和域計算的信息，這些對操作者而言可能很有用。當與造影劑結合使用時，諧波成像也可能特別有效。在如上所述的造影劑成像中，稱為微泡的氣體或液體填充的微球造影劑通常注入到媒介中，通常用血流作為媒介。由于當以特定頻率聲穿透時其具有很強的非線性響應特征，用超聲換能器很容易就可以檢測到造影劑共振。入射的超聲壓力波的能量或機械指數直接影響造影劑的聲學響應。在較低的能量下，以形成殼體的物質封裝一種或多種氣體造影劑所形成的微泡發生共振并發出發射頻率的諧波。這些微泡諧波的數量取決于激勵信號脈沖的數量。在較高聲學能量下，微泡破裂并發出很強的寬帶信號。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到泡沫狀物。NMR(300MHz,CDCI3)S7,30-7.24(2H，m),7.07-7.02(1H,m),6.86(1H,d，J-7,7Hz),3.91-3.79(4H,m)'3.52(2H,d,J=7.4Hz),1.85-1.62(5H,m),1.50(9H,s)'1.47-1.01(10H'm)MS(ES+)A77/z421.0(Mna)十實施例24l-乙泉-5-叔丁氣基羰基-10-甲氧基-螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酉同(化合物#38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)87.20(1H'd，J=8.2Hz)'6.54(1H,dd'J=2.3和8,2Hz)，6.46(1H,d,J=2.3Hz),3.91-3.83(5H,m),3.81-3.68(4H，m),1.86-1.65(4H,m),1.50(9H,s),1,28-1.22(3H,m)MS(ES+)m/z383.2(MNa)+1"環丙基-曱基)-5-叔丁氧基羰基-10-甲氧基-螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶1-2-酮實施例25(化合物#54)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到泡沫狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)57.20(1H,d,J=8.0Hz),6.57-6.52(2H,m),3.91-3.81(5H,m),3.74-3.69(2H,m).3.56(2H,d,J=6.8Hz)，1.87-1.70(4H,m),1.50(9H,s),1.17-1.13(1H，m),0.54-0.48(2H,m),0.39-0.34(2H,m)MS(ES+)m/2409.1(MNa)+.實施例261_曱基-5-叔丁氧基羰基-10-甲氧基-螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶1-2-酉同(化合物#34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz'CDCI3)57.20(1H，d,J-8.2Hz),6.55(1H,dd,J=2.3和8.2Hz)，6.44(1H,d,J=2.3Hz),3.92-3.83(5H,m),3.73-3.68(2H,m)'3.18(3H's),1.87-1,69(4H,m)，1.50(9H's)MS(ES+)m/369.1(MNa)+.實施例27l-乙基—5-叔丁氧基羰基-9-異丙基-螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酉同(化合物#33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1H剛R(300MHz,GDCI3)37.14-7.11(2H,m)'6.79(1H'd,J-7.9Hz)，3.86-3.82(4H，m),3.67-3.62(2H'm),2.92-2.87(1H,m),1.84-1.65(6H'm)，1.51(9H，s),1.25(6H'd,J-6.9Hz),0.96-0.91(3H,m)MS(ES+)m/z409.1(MNa)+.h曱基-5-叔丁氣基羰基-9-曱基-螺『二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物弁56)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.10-7.08(2H，m)，6.76-6,73(1H,m)，3.89-3.78(4H,m),3.18(3H,s),2,35(3H,s),1.85-1.73(4H'm),1,50(9H,s)MS(ES+)m/z353.0,a)+,實施例291_甲基_5-叔丁氣基羰基-9-異丙基-螺「二氳吲哚-3.4'-哌啶1-2-酮(化合物弁6)實施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,6DCI3)S7.17-7.14(2H,m),6.79-6.76(1H'm),3.86-3.82(4H,m)，3，18(3H,s)，2.92-2.88(1H'm),1.85-1.76(4H,m),1.51(9H,s),1.25(6H，d,Hz)MS(ES+)m/z381.0(MNa)+.1_甲基_5-叔丁氧基羰基-9-氟-螺「二氳吲哚-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#10)根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.05-6.96(2H'm),6.79-6.75(1H'm)，3.89-3.78(4H,m)，3.19(3H，s),1.85-1.71(4H，m),1.50(9H,s)MS(ES+)m/z357.1(MNa)+,1一甲基-5-叔丁氧基羰基-9-三氟曱基-螺「二氬吲哚-3,4'-哌啶1-2-酮實施例30實施例31(化合物#14)根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。^NMR(300MHz,CDCI3)S7.60-7,56(2H,m)'7.48(1H,s>6.92-6.89("IH,m),3.89-3.78(4H，m),3.20(3H,s),1.85-1,76(4H,m),1.50(9H,s)MS(ES+)/71/z407.0(MNa)+,l-〖曱基羰基氧基-乙基)-5-叔丁氧基羰基-螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化將1-(四氫吡喃-2-基-氧基-乙基)-5-叔丁氧基羰基-螺[二氳吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.021g,0.05mmol)溶解于甲醇(2mL)中。然后，室溫下向反應混合物中加入1.0NHCl(80)iL)水溶液，并將反應混合物攪拌30分鐘。然后，將反應混合物分配于Na2C〇3水溶液和乙酸乙酯中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑得到固體。將該固體溶解于干燥二氯甲烷(2mL)中。然后，氮氣氣氛下于0°C向反應混合物中加入三乙胺(0.12g,0.12mmol)和醋酸酐(0.02g,0.2mmol),并于0。C將反應混合物攪拌30分鐘，并在室溫攪拌18小時。然后，將反應混合物分配于Na2C03水溶液和二氯曱烷中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S〇4干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到膠體狀標題化合物。實施例32合物#53)，HNMR(300MHz,CDCI3)87.30-7.25(2H,m)'7.09-7.04(1H,m),6.94-6.91(1H,m)，4.34-4.30(2H,m)，3.98-3.94(2H'm),3.90-3.80(4H'm),1.96(3H,s)'1.85-1.79(4H，m),1.50(9H,s)MS(ES+)m^411,1(MNa廣實施例331_甲泉_5-叔丁氣基羰基-螺〖二氫吲哚-3、4'-哌啶1-2-酮(化合物#50)根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到膠體。1HNMR(300MHz,CDCI3)57,32-7.26(2H'm),7.09-7.04(1H,m)'6.87-6.84(1H，m)，3.91-3.70(4H'm),3.21(3H,s),1.86-1.70(4H'm)'1.50(9H,s)MS(ES+)m/z339,1(MNa)+,1_辛基_5-叔丁氯基羰基-螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶1-2-酮(化合物#49)根據上文實施例21中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。實施例341HNMR(300MHz,CDCI3)S7.34-7.24(6H,m),7.19-7.14(1H,m),7.05-7.00(1H,m)'6.74(1H,d,J=7.6Hz),4.90(2H，s),3.93-3.72(4H,m),1.92-1.71(4H,m),1.51(9H's)MS(ES+)m/2415,1(MNa廣.將l-乙基-10-甲氧基-5-叔丁氧基羰基-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.18g,0.5mmol)溶解于干燥的二氯曱烷(15mL)中。然后，在氮氣氣氛下于0°C向反應混合物中加入30%三氟醋酸在二氯曱烷(5mL)中的溶液，并于0。C將反應混合物攪拌30分鐘。真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。將該油狀4且品溶解于二氯曱烷(15mL)中。然后，向反應混合物中加入MP-Carbonate(fromArgonaut,容量3mmol/g)(0.5g),并4夸反應〉'昆合物在室溫下攪拌2小時。然后，過濾反應混合物，用二氯曱烷洗滌樹脂，并在真空中蒸發溶劑，得到泡沫狀標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.23(1H，d,J=8.2Hz),6.60(1H,dd,J=.2.2和8.2Hz),6.45(1H,d,J=2.2Hz)，3.96-3.87(2H,m),3.83(3H,s),3.75-3,68(2H,m)'3.39-3.34(2H，m),2.44-2.34(2H，m)，1.87-1.78(3H，m),1.28-1.23(3H,m)MS(ES+)A77/Z261.1(M+H)+實施例361-(曱基羰基氧基-乙基)-螺「二氬吲哚-3,4'-哌啶1-2-酉同實施例35l-乙基-10-曱氧基-螺r二氫吲哚-3、4'-哌啶l-2-酮根據上文實施例35中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)57.42-7.39(1H,m)'7.30-7.25(1H，m),7.10-7.05(1H'm),6.93-6,91(1H'm)，4.34-4.30(2H,m)，3.98-3.94(2H,m),3,52-3.44(2H，m),3,17-3.09(2H,m)，2.45(3H,bs),1.96(3H,s),1.91-1.81(2H,m)MS(ES+)An/z289.0(M+H廣根據上文實施例35中一既述的方法制備標題化合物，得到泡沫狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.38-7.36(1H,m)'7.21-7.18(3H,m),7.17-7.06(1H,m)，6,86-6.82(2H'm),6.78-6.76(1H，rn),5.29(1H,bs)，4.83(2H，s)'3,79-3.71(5H，m),3.32-3,26(2H,m)'2.26-2,16(2H,m),1.93-1.88(2H,m)實施例37l-(4一曱氣基-爺基V螺f二氫吲哚-3.4'-哌啶l-2-酮MS(ES+)nVz323.2(M+H)+.實施例38l-(環丙基-甲基V10-曱氧基-螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>根據上文實施例35中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz，CDCI3)87.22(1H，d,J=8.2Hz)'6.61(1H,dd'J-2.2和8.2Hz)，6.52<1H，d,J=2,2Hz),4.73(1H,bs)'3.95-3.86(3H'm),3.83(3H,s),3.55(2H,d,J=6.9Hz),3.41-3.38(2H，m)，2.41-2.33(2H，m),1.89-1.86(2H,m)，0.55-0.50(2H，m)，0.38-0.34(2H,m)根據上文實施例35中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。'HNMR(300MHz,GDCI3)57.33(1H,d,J-8.2Hz),6.56(1H,dd，J=2.2和8.2Hz),6.44(1H,d,J-2.2Hz)'3.83(3H,S),3.40-3.32(2H,m)，3.18(3H，s),3.11-3.02(2H，m),1.89-1.81(3H，m),1.71-1.67(2H,m)MS(ES+)m/z247.1(M+H廣.MS(ES+)/7T/z287.1(M+H)+.實施例391-曱基-10-甲氣基-螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶1-2-酮實施例40l-乙基-9-異丙基-螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>根據上文實施例35中概述的方法制備標題化合物，得到泡沫狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)87.20(1H,bs),7.16-7.13(2H,m),6.79(1H，d，J=8,0Hz)，3.94-3.85(2H，m)，3.66-3.62(2H,m)，3.38-3.34(2H'm〉'2.95-2.86(1H,m)'2.43-2.32(2H,m)，1.88-1.83(2H,m),1.76-1.64(2H,m)'1,25(6H，d,J=6,9Hz),0.97-0.92(3hl,m)MS(ES+)An/z287.2(M+H)+.實施例411-甲基-9-曱基-螺「二氫吲哚-3、4'-哌啶1-2-酉同根據上文實施例35中概述的方法制備標題化合物，得到泡沫狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)57.13-7.10(2H,m>,6.76-6.74(1H,m),3.96-3.89(2H'm)'3.41-3.37(2H,m)'3.18(3H,s),2.46-2-35(5H,m)，1.89-1.84(2H,m)MS(ES+)231.1(M+H)+.實施例42卜(甲基羰基氧基-甲基)-5-(環辛基-曱基V螺f二氳吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#1)將l-溴甲基-環辛烷(0.026g,0.216mmol)和l-(甲基羰基氧基-乙基)-螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶]-2-酮(0.029g,0.105mmol)溶解于乙腈(1.5mL)中。加入碳酸鉀(0.044g,0.316mmol)和催化劑量的碘化鉀，并將反應混合物于45。C在氮氣氣氛下攪拌18小時。然后，將反應混合物分配于水和乙酸乙酯中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(3%曱醇/二氯曱烷)純化，得到油狀標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)87.46(1H,d,J-7.0Hz),7.27-7.22(1H,m)'7.09-7,04(1H,m),6.72(1H,d'J=7.7Hz),4.46(2H，s)'3.76(3H,s),2.05-1.89(4H，m)'1.72-1.62(2H，m)，1.61-1.33(12H,m),1.28-1.23(3H,m),.88-.79(2H,m)MS(ES+)m々385.2(M+H)+.實施例43l-(甲基羰基氧基-曱基V5-(4-氯芐基V螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#39)將l-(甲基羰基氧基-甲基)-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.026g,0.095mmol)和4-氯-苯曱醛(0.02g,0.14mmol)溶解于干燥的1,2-二氯乙烷(1.5mL)中。然后，在氮氣氣氛下向反應混合物中加入水醋酸(0.006g,0.095mmo1)，并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，氮氣氣氛下于室溫向反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.034g,0.16mmo1),并將反應混合物在室溫下攪拌18小時。然后，將反應混合物分配于NaHC03水溶液和二氯甲烷中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(2.5%甲醇/二氯曱烷)純化，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7,42-7.37(1H'm)，7.35-7,23(5H，m),7.12-7.05(1H,m)，6.73-6.68(1H,m),4.46(2H,s),3.74(3H,s),3.63(2H.s)，2.94-2.87(2H，m),2.74-2.64(2H，m),2,04-1.86(4H,m)MS(ES+)m/z399.1(M+H)+實施例441_爺基_5"環辛基-曱基)-螺「二氳。引咮-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#44)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將l-溴甲基-環辛烷(0.087g,0.424mmol)和1-芐基-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.030g,0.141mmol)溶解于千燥的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。加入碳酸鉀(0.078g,0.565mmol)和催化劑量的碘化鉀。然后，反應混合物于55。C在氮氣氣氛下攪拌18小時。將反應混合物分配于水和乙酸乙酯中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到油狀標題化合物。，HNMR(300MHz,CDCl3>57.46(1H，d,J-6.8Hz),7.33-7.24(5H,m),7.22-7.12(1H,m),7,03-6.91(1H,m)，6.72(1H,d,J=7.7Hz),4.90(2H,s),2.94-2,87(2H，m)，2.69-2.61(2H,m),2.26(1H,d,J=7.1Hz),2.08-2.00(2H，m),1.87-1.49(15H,m)'1.31-1.24(2H,m)MS(ES+)m^417.3(M+H)+實施例455-(環辛基-曱基)-螺『二氫吲哚-3,4'-哌啶1-2-酮〖化合物#18)氮氣氣氛下于-78。C向磁力攪拌的液氨溶液(10mL)中加入鋰(20mg),使溶液變為深藍色。然后，向反應混合物中加入l-芐基-5-(環辛基-曱基)-螺[二氬吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.025g,0.06mmol)在干燥的THF(2mL)中的溶液。反應混合物在氮氣氣氛下于-78。C攪拌數分鐘，然后加入氯化銨，并將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物分配于水和乙酸乙酯中。有才幾層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到泡沫狀標題化合物。，HNMR(300MHz,CDCI3)57.96(1H,bs),7.45(1H'd,J=7.5Hz),7.23-7,18(1H，m),7.04-6.99(1H,m),6.89(1H'd,J-7.7Hz)，3.85-3.80(2H，m),2.90-2.82(2H,m),2.66-2.56(2H,m),2.25(1H，d,J=7.1Hz),2.05-1.97(2H,m),1.91-1.20(17H，m)MS(ES+)m/z327.2(M+H廣1_甲基_5-(環辛基-甲基)-螺「二氳。引咮-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#45)實施例46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.46(1H，d,J=7.1Hz),7,30-7.25(1H,m),7.07-7.02(1H，m),6.84(1H,d,J=7.7Hz)，3.2(3H,s),2.91-2.84(2H,m),2.65-2.57(2H,m)，2.25(1H,d,J-7.1Hz)，2.03-1.94(2H，m),1.79-1.40(15H,m)，1.30-1,20(2H'm)MS(ES+)m/z341.2(M+H)+.實施例47l-〖曱基羰基氧基-乙基V5-(環辛基-甲基)-螺「二氫吲哚-3.4'-哌啶l-2-酮(化合物#46)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到膠狀物1HNMR(300MHz,CDCI3>S7.45(1H,d，J-7.1Hz)，7.29-7.23(1H,m),7.07-7.01(1H,m)，6.92-6.89(1H,m),4.33-4.29(2H,m),3.98-3.94(2H,m),2.88-2.82(2H'm),2.66-2.59(2H,m)，2.24(1H,d'J=7,0Hz),2.04-1.92(5H,m),1.78-1.48(15H,m)，1.29-1,23(2H,m)MS(ES"m/413.2(M+H)+.實施例48l-(4-甲氧基-芐基V5-〖環辛基-曱基)-螺『二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#21)才艮據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz，CDCb)87.45(1H,d,<7=7.0Hz),7.21-7.12(3H，m)，7.02-6.97(1H，m),6.85-6.80(2H,m),6.74(1H,d,J-7.6Hz),4.83(2H's)，3.76(3H's)，2.93-2.86(2H,m)，2.68-2.61(2H,m),2.26(1H,d，J-7.0Hz)，2,06-1.98(2H,m)，1.84-1.49(15H，m)'1.30-1.25(2H,m)MS(ES+)m/2r447.3(M+H廣，實施例491-(羥乙基)-5-(環辛基-曱基)-螺「二氪吲咮-3,4'-哌咬1-2-酮(化合物#20)^^^OH將l-(甲基羰基氧基-乙基)-5(環辛基-甲基)-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.012g，0.028mmoI)溶解于甲醇(1.5mL)中。然后，在室溫下向反應混合物中加入甲氧基鈉在甲醇中的25。/。溶液(50)iL)，并將反應混合物攪拌30分鐘。在真空中蒸發溶劑，得到油狀物，然后將其分配于O.INHC1水溶液和二氯曱烷中。有才幾層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(35%乙酸乙g旨/己烷)純化，得到油狀標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)57.46(1H,d,J=7.0Hz),7.29-7.24(1H,m),7.08-7.03(1H,m)，6.96-6.90(1H,m),3.95-3.85(4H，m),2.92-2.81(2H'm),2.70-2.56(2H,m),2.25(1H,d,/-6.7Hz),2.04-1.94(2H,m)，1.79-1.48(15H'm),1,30-1,23(2H,m)MS(ES+)m々371.2(M+H廣.實施例501-乙基_5-(環辛基-甲基)-10-甲氧基-螺「二氳吲哚-3，4'-哌啶1-2-酉同(化合物#55)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCb)57.36(1H,d,J=8.2Hz),6.52(1H，dd,J=2.2和8.2Hz),6.44(1H，d,J=2.2Hz),3.82(3H，s),3.77-3.70(2H,m),2.91-2.88(2H，m),2.62-2.52(2H,m),2.25-2.23(2H'm),1,99-1.93(2H,m),1.77-1.44(15H,m)，1.29-1.22(5H,m)MS(ES+)m/z385,3(M+H)+.實施例511_曱基_5_(環辛基-曱基)_io-曱氧基-螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶1-2-酉同(化合物#35)根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.37(1H,d,J-8.2Hz),6.54(1H，dd,J=2.2和8.2Hz)，6.43(1H，d，J-2.2Hz),3.83(3H,s)'3,17(3H,s)，2.91-2.80(2H,m),2.62-2.50(2H,m),2.25-2.23(2H'm),1.99-1.94(2H'm)'1.77-1.43(15H,m),1.29-1,19(2H,m)MS(ES+)m/z371.2(M+H)+實施例521_甲基_5_(環辛基-甲基)-10-羥基-螺『二氬吲咮-3，4'-哌啶1-2-酉同(化合物#19)將l-甲基-5-(環辛基-甲基)-10-曱氧基-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.014g,0.039mmol)溶解于乙酸(0.5mL)中。然后，室溫下向反應混合物中加入48%的HBr(0.5mL)水溶液，并將反應混合物再回流48小時。在真空中蒸發溶劑，得到油狀物，然后將其分配于NaHC03水溶液和二氯甲烷中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到膠狀標題化合物。，HNMR(300MHz^CDCl3)S7.23(1H,d，J=8.0Hz),6.53-6,50(1H，m),6.43-6.42(1H,m》,3.15(3H,s)，3.12-2.98(2H,m),2.85-2.70(2H,m),2.39-2,37(2H,m),1.93-1.47(17H'm),1.38-1.25(2H，m)MS(ES+)m/z357.2(M+H)+實施例53l-(正丙基)-5-〖環辛基-甲基)-9-異丙基-螺『二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#17)根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz，CDCI3)57.31(1H,d'J=1.6Hz)'7.11(1H,dd,J=1.6和8.0Hz),6.76(1H，d，J=8.0Hz),3.66-3.61(2H'm)'2.94-2.85(3H,m),2.71-2.56(2H,m),2.30-2.20(2H,m),1.98-1.90(2H，m),1,85-1.42(19H,m),1.25(1H'd，J-6,9Hz),0.96-0.91(3H'm)MS(ES+)m/z4",2(M+H)+,實施例541_甲基_5-(環辛基-甲基)-9-甲基-螺「二氫吲哚-3，4'-哌啶1-2-酮(化合物#57)根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)87.27-7.26(1H,m),7.08-7.06(2H,m),6.73(1H,d'J-7.9Hz)'3.17(3H，s),2.96-2.82(2H,m),2.69-2.55(2H，m),2.35(3H,s)'2.27-2.25(2H,m),2.00-1,92(2H,m)，1.82-1.45(15H,m),"K30-1.21(2H,m)MS(ES+)/n/z355.3(M+H)+.實施例55l-甲基-5-(環辛基-甲基)-10-曱基-螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#58)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)87.35(1H,d，J-7.5Hz),6.86(1H,d,J=7.5Hz),6,67(1H,s),3.18(3H,s),2.94-2.78(2H,m)，2.65-2.53(2H,m),2.38(3H,s)，2.29-2.17(2H,m),2.02-1.88(2H，m),1.82-1.42(15H,m)，1,28-1.20(2H，m)MS(ES+)m/z355.3(M+H)+.1-曱基-5-(環辛基-曱基)-8-甲基-螺「二氫吲咮-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#59)實施例56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>線115的數量超過組織113的衰減效應(attenuationaffect)時，該多個超聲線115將到達內部感興趣的目標或組織121，下文中將其稱為感興趣的組織。本領域普通技術人員應該理解，具有不同的聲阻抗的組織之間的組織邊界或界面將在多個超聲線115的基頻諧波處引發超聲響應。如圖1進一步示出的那樣，這種諧波響應可以由超聲反射117表示。那些數量超過穿越組織層113的衰減效應的超聲反射117可以由RF開關104和換能器102的組合監測并轉換成電信號。可以在ADC110處接收超聲反射117的電表示，并在ADC110將其轉換成數字信號。耦合到ADC110的輸出的時間增益控制放大器112可以配置成關于特定超聲線115穿越組織層113所需的總時間來調整放大率。這樣，來自一個或多個感興趣的組織121的響應信號將被增益校正，從而從相對淺表的物體產生的超聲反射117在數量上不會大于從聲穿透的物體產生的超聲反射117，其將進一步從換能器102移除。經由波束形成器114、濾波器116和信號處理器118可以對時間增益控制放大器112的輸出進行波束形成、濾波和解調。然后可以將經過處理的響應信號送至視頻處理器120。然后可以將響應信號的視頻版本送至顯示器122，在此可以察看響應信號圖像。本領域普通技術人員還應當理解，超聲成像系統100可以配置成產生一個或多個圖像和域示波軌跡連同其它制成表格的和域計算的信息，這些對操作者而言可能很有用。當與造影劑結合使用時，諧波成像也可能特別有效。在如上所述的造影劑成像中，稱為微泡的氣體或液體填充的微球造影劑通常注入到媒介中，通常用血流作為媒介。由于當以特定頻率聲穿透時其具有很強的非線性響應特征，用超聲換能器很容易就可以檢測到造影劑共振。入射的超聲壓力波的能量或機械指數直接影響造影劑的聲學響應。在較低的能量下，以形成殼體的物質封裝一種或多種氣體造影劑所形成的微泡發生共振并發出發射頻率的諧波。這些微泡諧波的數量取決于激勵信號脈沖的數量。在較高聲學能量下，微泡破裂并發出很強的寬帶信號。實施例581-(環己基-甲基)-5-(環辛基-甲基)-螺『二氫"引咮-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#3)根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.47-7.45(1H,m),7.28-7.23(1H,m),7.06-7.01(1H,m)，6.86-6,83(1H,m)，3.55-3.47(3H,m),3.03-2.95(2H,m>.2.84-2.65(2H,m),2.42-2.6(2H,m)，1.9-1.87(2H,m),1.76-1.54(14H,m),1.29-1.25(3H，m),1.23-1.08(10H，m)MS(ES+)m/2423.0(M+H廣實施例591-(環己基-曱基)-5-0-苊基)-螺「二氬吲哚—3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#4)根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到固體。，HNMR(300MHz,CDCI3)57,87-7.56(4H,m)，7.35-7.29(4H，m),7.7,05-7.01(1H,m)，6.83-6.81(1H,m),5.76-5.73(2H,m),5.05-5.03(1H,m)，3.86-3.78(2H,m),3.58-3.50(2H,m),3.29-3.23(2H,m),3.11-3.08(1H，m),1.92-1.81(4H，m),1.76-1.62(10H,m)MS(ES+)m々451.0(M+H)+.實施例60l-(環丙基-甲基)-5-(環辛基-曱基V10-甲氧基-螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#5)根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。'HNMR(300隨,CDCI3)S7.41-7.39(1H,m),6.55-6.52(2H,m),3,88-3.81(2H,m),3.83(3H，s),3.56-3.54(2H，m),1.94-1.84(4H,m)，1.76-1.57(4H，m),1.55-1.44(15H,m)'1.2-1.12(1H,m),.53-.44(2H,m),.39-.3392H'm)MS(ES+)m/z411.0(M+H廣.實施例611-曱基_5-(環辛基-曱基)-9-異丙基-螺「二氬吲哚-3，4'-哌啶1-2-酉同根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300圖z'CDCla)57,3-7.26(1H,rn),7.16-7.12(1H,m),6.79-6.74(1H,m),3.化(3H,s),2.95-2.86(2H,m),2.69-2.63(1H,m)，2.26-2.25(2H,m),1.95-1.92(1H，m),1.88-1.86(4H,m),1.61-1.4§(14H,m),1.27-1.24(6H，d)MS(ES+)m/z383.0(M+H)+.實施例621_甲基-5-(環辛基-甲基)-9-三氟甲基-螺「二氛吲咮-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.8(1H,s),7.58-7.50(1H,m),6.85-6.84(1H,m)，3.16(3H,s)，2.89-2.82(2H,m)，2.79-2.59(2H,m),2,2-2.18(2H，m)，1.97-1.92(1H,m)，1.8-1.71(4H,m)，1.64-1.42(14H,m)MS(ES+)m/z409.0(M+H)+.實施例631-甲基-5-(環辛基-甲基)-9-氟-螺「二氫吲咮-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到泡沫狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7,26-7.21(1H,m)'7.01-6.97(1H,m),6.77-6.72(1H,m),3.19(3H,s),2.75-2.62(2H，m),2.42.2.29(2H,m)，2.07-1.96(2H,m)，1.76-1-68(4H,m),1.61-1.38(15H,m)MS(ES+)359.0(M+H)+.實施例64l-(甲基羰基氧基-曱基)-5-(4-三氟曱基-芐基V螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮〖化合物#11)根據上文實施例43中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz,CDCI3>S7.62-7.59(2H，m),7.56-7.51(2H，m)，7.41-7.38(1H,m),7.28-7.23(1H,m),7.11-7.04(1H,m),6.72-6.68(1H'm),4.45(2H,s)'3.73(3H,s),3.68(2H,s),2.97-2.92(2H，m),2.74-2.67(2H，m),2.01-1.98(4H'm)MS(ES+)m/z433.0(M+H)+.實施例65l-(曱基羰基氧基-甲基)-5-(3-三氟甲基-芐基V螺『二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#11)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>根據上文實施例43中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz,CDCI3)57.68-7.63(1H,m)7.61-7.58(1H，m),7.52.7.49(1H,m)'7.45-7.38(2H'm),7.27-7.19(1H,m),7.09-7.03(1H'm),6.72-6.67(1H,m)，4.46(2H，s)，3.72(3H,s),3.70(2H,s),2.98-2.87(2H,m)，2.74-2.64(2H,m)，2.05-1.87(4H,m)MS(ES+)m/z433.0(M+H廣.實施例66l-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(4-聯苯基-甲基V螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#13),G02GH3根據上文實施例43中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz,CDCI3>S7.61-7.57(4H,m),7.52-7.38(2H，m),7.35-7.32(1H,m),7.29-7.22(4H,m),7.12-7.06(1H,m),6.73-6.67(1H'm)，4.40(2H's),3.92(2H,s),3.71(3H,s)，3.2-2.84(4H'm),2.09-2.02(2H,m),2.00-1,97(2H，m)MS(ES+)m/z441.0(M+H)十.實施例67l-(環氧乙基-甲基)-5-(環辛基-曱基)-螺「二氳吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#60)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>將5-(環辛基-甲基)-螺[二氬吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.075g,0.231mmol)溶解于N,N-二曱基曱酰胺(5mL)中。然后，氮氣氣氛下于0°C向反應混合物中加入氳化鈉(以60%儲存于礦物油中，0.028g,0.69mmol)。反應混合物于0°C攪拌40分鐘。然后，于0°C向反應混合物中加入環氧氯丙烷(0.075g,0.808mmol)。反應混合物于0°C攪拌1小時，然后在氮氣氣氛下于室溫攪拌18小時。然后，將反應混合物分配于水和乙酸乙酯中。有機層用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(3%甲醇/二氯曱烷)純化，得到泡沫狀標題化合物。1HNMR(300MHz，CDCI3)S7.45(1H，d,J=7.1Hz)'7.30-7.24(1H,m),7.08-702(2H，m),4.22(1H，dd，J=3.1和15.0Hz)，3.61(1H,dd，J=5.5和15.0Hz)，3.28-3.14(1H'm),2.95-2.80(3H,m),2.83-2.62(3H'm),2.27-2.24(2H,m)，1.98-1.92(2H,m)，1.80-1.39(15H,m)，1.26-1.22(2H，m)MS(ES+)m々383.2(M十H)+,實施例68l一〖3-(4-嗎啉基-乙基-氨基)-2-羥基-正丙基V5-(環辛基-甲基V螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#61)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將l-(環氧乙基-曱基)-5-(環辛基-甲基)-螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶]-2-酮(O.Olg,0.026mmol)溶解于無水乙醇(0.6mL)中，與2-嗎啉-4-基-乙胺(10.4mg,0.079mmol)混合，并在攪拌下于70。C加熱過夜。蒸發溶劑，并將得到的殘余物通過快速色譜法(4.0%[2.0M曱醇氨溶液]/二氯甲烷)純化，得到油狀標題化合物。，HNMR(300MHz,CDGI3)S7.44(1H'd,J-7.3Hz)，7.29-7.23(1H,m)，7.07-7.02(2H,m),3,94-3.86(2H,m),3.72-3.62(5H,m),2.89-2.81(2H,m),2.76-2.59(6H，m),2.54-2.36(7H,m)，2.24(1H,d,J=7.1Hz),1,98(2H，m),1.82-1,48(15H,m),1.29-1.20(2H,m)MS(ES+)/n/z513.4(M+H)+.實施例69l-「(2R-甲基羰基氨基-2-羧基-乙基)-硫代-〖2-羥基-正丙基〗l-5-(環辛基-甲基V螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將-(環氧乙基-曱基)-5-(環辛基-甲基)-螺[二氬吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.009g,0.023mmol)溶解于無水乙醇(0.6mL)中，與N-乙酰基-L-半胱氨酸(11.5mg,0.070mmol)混合，并于70。C攪拌下過夜。蒸發溶劑，并將得到的殘余物通過快速色譜法(4.0%[2.0M曱醇氨溶液]/二氯甲烷)純化，得到油狀標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.46(1H,d,J=7.2Hz)，7.31-7.26(1H,m),7.10-6.91(2H,m),6.44(1H，bs),4.894.79(1H,m)，4.31-4.15(2H,m),3.95-3.75(2H,m)，3.05-2.96(2H,m),2.88-2.73(2H,m),2.66-2.56(2H，m)，2.25-2.23(2H,m)'2.09(3H,s)，2.07-1.94(2H，m)，1.85-1.48(15H,m)，1.28-1.22(2H，m)MS(ES+)m/z546.3(M+H)+.實施例70l-r2-羥基-3-(N-乙基-N-(4-曱基芐基)-氨基)-正丙基l-5-〖環辛基-曱基)-螺「二氬卩引咮-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#62)將l-(環氧乙基-甲基)-5-(環辛基-甲基)-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(O.Olg，0.026mmol)溶解于無水乙醇(0.6mL)中，與甲基-(4-甲基-千基)-胺(11.7mg,0.078mmol)混合，并于70。C攪拌下過夜。蒸發溶劑，得到的殘余物通過快速色譜法(5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到油狀標題化合物。1HNMR(300MHz，CDCI3)57,42(1H，d,J=6.7Hz),7.27-7.22(1H'm)，7.13-7.01(6H,m>,3.95-3.60(4H，m),3.44-3.39(1H,m),2.90-2.78(2H,m)，2.67-2.54(4H,m),2.53-2.40(4H,m),2.30(3H'm),2.29-2.19(2H，m)'1,92-1,39(15H，m),1.32-1.18(2H,m>，1.04-0.99(3H,t,J-7.1Hz)MS(ES+)m/z532.3(M+H)+.實施例711-乙基-10-曱氧基-螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮將1-乙基-10-曱氧基-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.048g,0.184mmol)溶解于干燥的THF(3.5mL)中。然后，氮氣氣氛下于0。C向反應混合物中加入氳化鋁鋰l.O在THF(4.6mL,4.6mmol)中的溶液。將反應混合物再回流4小時，冷卻至室溫，然后冷卻至0。C。然后向反應混合物中加入NH4C1水溶液。將反應混合物過濾，并分配于水和乙酸乙酯中。有機層用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(15yo[2.0M曱醇氨溶液]/二氯曱烷)純化，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)56.93(1H,d，J=8.0Hz),6.19(1H，dd，J=2.2和8.0Hz),6.04(1H，d'J-2.2Hz),3.76(3H,s),3.27(3H,s)，3.18-3,06(4H,m),2.76-2.72(2H，m)'2.34(1H'bs),1.84-1.65(4H,m)，1.16(3H,t,J=7.2Hz)MS(ES+)m々247.0(M+H)+.實施例72l-乙基—5-(環辛基-甲基)-10-甲氧基-螺「二氳吲哚-3,4'-哌啶l-2-酉同(化合物#55)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>將l-溴甲基-環辛烷(0.027g,0.129mmol)和1-乙基-5-(環辛基-甲基)-10-甲氧基-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶](O.Olg,0.043mmol)溶解于干燥的N,N-二曱基甲酰胺(2mL)中。加入碳酸鉀(0.024g,0.172mmol)和催化劑量的碘化鉀，并且在氮氣氣氛下于60。C將反應混合物攪拌18小時。反應混合物分配于水和乙酸乙酯中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(3.5%曱醇/二氯曱烷)純化，得到油狀標題化合物。，HNMR(300MHz,CDCI3)86.94(1'H,d'J-8.0Hz),6.18(1H,dd,J=2.2和8.0Hz),6.03(1H,d,J=2.2Hz),3.76(3H,s)，3.22(2H's),3.17-3.10(2H，m)，2.82-2.78(2H，m),2.11-1.85(6H，m),1.78-1.41(15H,m)'1.28-1.21(2H,m),1.16(3H,W=7.2Hz)MS(ES+)m/z371.0(M+H)+.實施例73l-(甲基羰基氧基-曱基)-5-(苯基-羰基-乙基-羰基)-螺[二氫吲哚-3,4'-哌咬1-2-酮(化合物#31)將4-氧-4-苯基-丁酸(0.010g,0.058mmol)懸浮于干燥的二氯甲烷(2mL)中。然后，加入l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl鹽(0.017g,0.087mmol)和二甲基-嘧啶-4-基-胺(0.014g,0.1166mmo1),并將反應混合物再回流30分鐘。氮氣氣氛下加入卜(甲氧基羰基-甲基)-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.016g,0.058mmol)在干燥的二氯甲烷中的溶液，并將反應混合物再回流18小時，然后冷卻至室溫。然后，反應混合物用0.5M線115的數量超過組織113的衰減效應(attenuationaffect)時，該多個超聲線115將到達內部感興趣的目標或組織121，下文中將其稱為感興趣的組織。本領域普通技術人員應該理解，具有不同的聲阻抗的組織之間的組織邊界或界面將在多個超聲線115的基頻諧波處引發超聲響應。如圖1進一步示出的那樣，這種諧波響應可以由超聲反射117表示。那些數量超過穿越組織層113的衰減效應的超聲反射117可以由RF開關104和換能器102的組合監測并轉換成電信號。可以在ADC110處接收超聲反射117的電表示，并在ADC110將其轉換成數字信號。耦合到ADC110的輸出的時間增益控制放大器112可以配置成關于特定超聲線115穿越組織層113所需的總時間來調整放大率。這樣，來自一個或多個感興趣的組織121的響應信號將被增益校正，從而從相對淺表的物體產生的超聲反射117在數量上不會大于從聲穿透的物體產生的超聲反射117，其將進一步從換能器102移除。經由波束形成器114、濾波器116和信號處理器118可以對時間增益控制放大器112的輸出進行波束形成、濾波和解調。然后可以將經過處理的響應信號送至視頻處理器120。然后可以將響應信號的視頻版本送至顯示器122，在此可以察看響應信號圖像。本領域普通技術人員還應當理解，超聲成像系統100可以配置成產生一個或多個圖像和域示波軌跡連同其它制成表格的和域計算的信息，這些對操作者而言可能很有用。當與造影劑結合使用時，諧波成像也可能特別有效。在如上所述的造影劑成像中，稱為微泡的氣體或液體填充的微球造影劑通常注入到媒介中，通常用血流作為媒介。由于當以特定頻率聲穿透時其具有很強的非線性響應特征，用超聲換能器很容易就可以檢測到造影劑共振。入射的超聲壓力波的能量或機械指數直接影響造影劑的聲學響應。在較低的能量下，以形成殼體的物質封裝一種或多種氣體造影劑所形成的微泡發生共振并發出發射頻率的諧波。這些微泡諧波的數量取決于激勵信號脈沖的數量。在較高聲學能量下，微泡破裂并發出很強的寬帶信號。，HNMR(300MHz,CDCI3)57.44(1H,d,J-7.1Hz),7,27-7.22(1H,m),7.09-7.04(1H,m),6.71(1H,d，J=7.7Hz),4.46(2H,s),3.74(3H,s)，2.95-2.81(2H,m),2.72-2.58(2H,m)，2.36-2.24(2H,m)，2.02-0.91(14H,m),0.84(9H,s)MS(ES+)m/z427.3(M+H)+,實施例75l-(甲基羰基氧基-甲基V5"5-正十一烷基V螺f二氬口引咮-3,4'-派咬l-2-酮(化合物#28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)57.49-7.47(1H,m),7.28-7.22(1H，m)，7.10-7.05(1H,m)，6.72(1H，d,J=7.7H2),4.46(2H,s),3.74(3H，s)，2.92-2.81(2H，m),2.71-2.55(2H,m),2.38-2.24(2H,m),2.04-1.78(4H，m),1.41-1.14(16H,m)，0.93-0.85(6H'm)MS(ES+)m/z443.4(M+H廣.實施例76l-(甲基羰基氧基-甲基)-5-正己基-螺f二氫吲咮-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#26)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>根據上文實施例43中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.39(1H,d，J-7.4Hz),7.28-7.21(1H，m),7.10-7.04(1H,m)，6.71(1H'd，J=7.7Hz),4.46(2H,s),3.74(3H,s),2.97-2.89(2H,m)'2.77-2.70(2H，m)，2.53-2-48(2H，m)'1.98-1.95(3H,m),1.78-1.31(9H，m),0.92-0.87(3H，m)MS(ES+)m/2r359.2(M+H)+實施例771-(曱基羰基氧基-曱基)-5-(4-甲氧基-環己基-羰基)-螺f二氫吲哚-3,4'-哌咬1-2-酮(化合物#22)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>將4-曱氧基-環己烷羧酸(0.006g,0.036mmol)懸浮于干燥的二氯曱烷(lmL)和干燥的N,N-二曱基曱酰胺(0.05mL)中。加入l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl鹽(0.005g,0.04mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.006g,0.047mmo1)，并在氮氣氣氛下于室溫將反應混合物攪拌30分鐘。在氮氣氣氛下加入l-(甲氧基羰基-曱基)-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(O.OlOg,0.036mmol)在干燥的二氯甲烷(lmL)中的溶液，并將反應混合物在氮氣氣氛下于室溫攪拌18小時。然后，將反應混合物分配于水和二氯曱烷中。有機層用NaHC03水溶液、0.5NHC1、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色譜法(4。/o[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)純化，得到油狀標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.28-7.24(2H'm),7.12-7.09(1H，m>,6.74(1H,d,J=7.7Hz)，4.48(2H,s),4.3CM.22(2H,m),4-06-3.97(2H,m),3.82-3.73(5H,m)，3.37(3H，s),3.22-3.13(1H,m),2.57-2.47(1H，m),2.20-2,16(2H,m),1.96-1.78(5H,m)，1.75-1,68(1H，m),1.29-1.18(4H，m)MS(ES+)/r^z415.1(M+H)+.實施例781-羧甲基-5-(環辛基-曱基)-螺「二氫吲哚-3,4，-哌啶1-2-酮(化合物#41)于0°C向在THF/水/甲醇(lmL/0.5mL/0.5mL)混合物中的l-(曱基羰基氧基-甲基)-5-(環辛基-甲基)-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.026g,0.065mmol)中加入氳氧化鋰(0.0068g,0.163mmo1),并將反應混合物于0°C攪拌3小時。然后，將反應混合物分配于3NHC1水溶液和二氯甲烷中。有機層用N2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到固體標題化合物。'HNMR(300幽，CDCI3>512.2-12.05(1H,m)，7.45-7,32(1H'm),7.26-7.18(1H，m)，7.08-7.03(1H,m),6.75-6.73(1H,m),3.78-3.49(2H,m)，3.40-3.37(2H,m)，3.14-3,05(2H'm),2.89-2.87(2H，m),2,11-2.04(1H'm)，1.72-1.61(4H,m)，1.54-1.43(14H,m)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>實施例79l-(曱基羰基氧基-曱基)-5-(苯基-乙基)-螺「二氫吲哚-3,4，-哌啶l-2-酮(化合物#37)根據上文實施例43中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz,CDCI3)57.43-7.38(1H,m),7.31-7.29(6H,m),7.13-7,06(1H,m),6.6.73-6.68(1H,m)，4.46(2H,s)'3.75(3H，s),3.08-2.92(2H,m)，2.90-2.83(2H,m),2,80-2.71(4H,m),2.08-1.91(4H,m),MS(ES+)/7T/z379.1(M+H)+.實施例80l-(曱基羰基氣基-甲基V2-〖2-萘基-曱基)-螺r二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#32)根據上文實施例43中概述的方法制備標題化合物，得到固體。，HNMR(300MHz,CDCI3)87.84-7.81(4H,m),7.59-7.56(1H,m),7.48-7.42(3H,m),7.29-7.24(1H,m)，7.1-7.05(1H,m>,6.72-6,70(1H,m),4.47(2H,s),3.83(2H,s),3.74(3H，s)，2.98-2.95(2H'm)，2.79-2.75(2H,m)，2.04-1.92(4H，m)MS(ES+)m/z415.1(M+H)+.實施例81l-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(l-苊基V螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#30)將l-溴-苊(0.022g,0.093mmol)和l-(曱氧基羰基曱基)-螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.013g,0.046mmol)溶解于干燥的N,N-二曱基甲酰胺(lmL)中。然后，加入碳酸鉀(0.02g,0.14mmo1),并且在氮氣氣氛下于室溫將反應混合物攪拌18小時。反應混合物分配于水和乙酸乙酯中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品通過快速色鐠法(5%甲烷/二氯曱烷)純化，得到泡沫狀標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.7-7.69(1H,m>，7.68-7.59(2H,m),7.50-7.28(4H,m),7.27-7.23(1H,m),7,13-7.07(1H，m),6.75-6.71(1H'm)，5.06-5-04(1H,m),4.44(2H,s),3.72(3H,s),3.24-3.07(2H,m),2.89-2.85(1H，m)'2.61-2.57(1H,m),1.98-1.79(5H,m)'1.61-1.50(1H,m)MS(ES+>m/z427.0(M+H)+.實施例821-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(2-十氫萘基)-螺f二氫吲哚-3，4'-哌啶1-2-酉同(化合物#15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>將1-(曱氧基羰基曱基)-螺[二氳吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(0.013g,0.049mmol)溶解于干燥的THF(l.OmL)和干燥的1,2-二氯乙烷(0.3mL)中。加入八氫陽萘-2-酮(0.008g,0.054mmo1)、水醋酸(0.003g,0.049mmo1)、MP-氰基硼氫化物(由Argonaut支持的聚合物)(0.043g，0.099mmol),并將反應混合物在室溫下攪拌18小時。然后過濾混合物，用二氯曱烷洗滌樹脂，并在真空中蒸發溶劑，得到化合物粗品。該化合物粗品通過快速色語法(5%曱醇/二氯甲烷)純化，得到泡沫狀標題化合物。'HNMR(300MHz,CDCI3)57.47-7.44(1H,m)，7.28-7.23(1H'm)，7.17-7.08(1H,m)'6.73-6.71(1H,m),4.45(2H,s),3.76(3H,s),3.62-3.37(2H,m),3.28-3.11(2H,m),2.31-2.12(1H，m)，2,02-1.83(4H,m),1.72-1.05(16H，m)MS(ES"m々411.2(M+H)+,實施例831-(曱基羰基氧基-曱基)-5-(環十二烷基-甲基)-螺「二氳吲哚-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#27)根據上文實施例44中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)57.49-7,47(1H'm),7.29-7.22(1H，m)，7.10-7.05(1H,m),6.73-6.71(1H,m)，4.46(2H，s),3.75(3H,s),2.85-2.78(2H，m)'2.72-2.51(2H，m),2.39-2.34(2H，m),2.06-1.98(2H,m)，1.85-1.67(2H,m),1.59-1.41(1H，m)，1.35-1.25(18H,m)MS(ES+)m/z455.4(M+H)+實施例84l-(甲基羰基氧基-甲基)-5-〖2-n，2丄4-四氬萘基)V螺「二氫吲哚-3,4'-哌咬1-2-酮(化合物#25)根據上文實施例82中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.42-7.39(1H,m),7.28-7.22(2H，m),7.13-7.09(4H,m),6.74-6.71(1H,m),4.47(2H,S),3,75(3H,S),3.35-3.24(2H,m)，3.05-2.85(6H，m),2.24-2.19(1H,m),2.11-1.91(4H,m),1.86-1.77(2H，m)MS(ES+)m/2405.2(M+H)+實施例85l-(甲基羰基氧基-甲基)-5-(環己基-甲基)-螺r二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#24)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>根據上文實施例43中初克述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.45-7.43(1H,m),7.28-7.21(2H,m)'7.09-7.04(1H,m),6.72-6.70(1H,m),4.46(2H，s)'3.74(3H,s),2.94-2.81(2H'm),2.73-2.61(2H'm),2.34-2.27(1H,m),2.08-1.85(4H'm),1.82-1.54(6H,m),1.27-1,12(4H,m),1.02-.87(2H,m)MS(ES+)m/z371.2(M+H)+l-(曱基羰基氧基-甲基)-5-(環丙基-甲基)-螺『二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮根據上文實施例43中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。1HNMR(300MHz,CDCI3)S7.40-7.37(1H，m)，7.28-7.22(1H,m)，7.10-7.05(1H,m),6.73-6.71(1H,m)，4.46(2H,s)'3.74(3H，s),3.02-2.92(2H，m),2.88-2.81(2H,m),2.47-2.45(2H,m)r2.07-1.94(4H,m)，1.44-.97(1H，m),0.59-0.52(2H,m)，0.18-0.16(2H,m)MS(ES+)m々329.2(M+H)+1-(曱基羰基氧基-甲基V5-(1-萘基-甲基)-螺「二氳吲哚-3，4'-哌啶1-2-酮實施例86(化合物#23)實施例87〖化合物#43)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>根據上文實施例43中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz'CDCI3)S8,41-8.37(1H,m),7.88-7.83(1H,m),7.81-7.76(1H，m)，7.54-7.41(5H,m)'7.26-7.23(1H,rn)，7.11-7.06(1H'm)'6,72-6.68(1H，m),4.46(2H,s),4.08(2H，s)，3.74(3H，s)，3.04-2.94(2H,m),2.83-2.75(2H,m)，2.02-1.94(2H,m),1.91-1.82(2H，m)MS(ES+)m/z415.1(M+H廣l-(曱基羰基氧基-甲基V5-(2-(3-噻吩基V芐基V螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-實施例88酮(化合物#40)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>根據上文實施例43中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。，HNMR(300MHz,CDCI3)37.61-7.52(2H，m),7.46-7.24(7H,m)，7.10-7.04(1H'm),6.73-6.68(1H,m),4.46(2H，s)，3.74(3H，s),3.61(2H,s)'2.97-2.87(2H，m)，2.74-2.65(2H，m),2.04.1.94(2H,m),1.89-1.78(2H'm)MS(ES+)m/z447.1(M+H廣根據Org.Preo.Proced.Int.(1995)27(6),691-694中概述的方法制備標題化合物，得到固體。1HNMR(300MHz'CDCI3》S7,88-7.8291H,m),7.38-7.33(1H,m),7.27-7.17(1H,m),7.06-6.98(1H,m),6.89-6.83(1H,m),3.12-2,95(2H,m)，2.87-2.74(2H,m)，2.51(3H,s),2.18-2.03(2H，m),1,99-1.89(2H,m)MS(ES+)m/2217.1(M+H)+實施例901-(羥乙基)-5-叔丁氣基羰基-螺「二氫吲哚-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#52)實施例895_甲基—螺『二氪。引哚-3,4'-哌啶1-2-酮(化合物#36)將1-(四氫吡喃-2-基-氧基-乙基)-5-叔丁氧基羰基-螺[二氫吲哚-3,4'-哌咬]-2-酮(0.021g,0.05mmol)溶解于甲醇(2mL)中。然后，室溫下向反應混合物中加入l.ONHC1水溶液(80iiL)，并將反應混合物攪拌30分鐘。然后，將反應混合物分配于Na2C03水溶液和乙酸乙酯中。有機層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發溶劑，得到固體標題化合物。1HNMR(300MHz,CDCI3)87.30-7.25(2H，m),7.09-7.04(1H，m),6.96-6.93(1H,m)，3,89-3.85(4H，m)，3.82-3.79(4H'm)，2.6(brs,1H),1,86-1.76(4H,m),1.50(s,9H)MS(ES+)m/z369.2(M+H)+實施例91表達ORL-l、5、k或u受體的細胞制備HEK293細胞用痛敏肽受體(ORL-l,人mRNAGenBank#AF348323)或任何阿片樣物質受體亞型S(5,人mRNAGenbank#U07882)、k(k,人mRNAGenbank^U17298)及pO，人mRNAGenbank弁L29301)轉染。所用載體為pCi-neo(G418系列)。該轉染用下述方法通過LipofectAMINE2000(LifeTechnologies目錄編號#11668-019)實現。轉染前一天，以每孔2xl()S細胞接種在24孔板上，在0.5ml正常生長培養基(MEM+EBSS+NEAA+10%BCS)中。每種準備兩孔和一孔無DNA對照。轉染的每一孔中，0.8jigDNA稀釋加入到50(il(總體積)OPTI-MEMI還原血清培養基(LifeTechnologies目錄編號#51985-034)中。轉染的每一孔中，2^1LipofectAMINE2000(LF2000)稀釋加入到50^1(總體積)OPTI-MEMI培養基，并于室溫溫育5分鐘。合并稀釋的DNA及LF2000,并于室溫溫育20分鐘。從每孔中吸出生長培養基并替換成lmlOPTI-MEMI。向每孔中加入總量100pl的DNA-LF2000復合物，并輕輕地旋轉混合。該板于37。C、5XC02中溫育5小時。從轉染的每孔中吸出OPTI-MEMI培養基并替換成lml生長培養基。該板再用恒溫箱溫育24小時。胰蛋白酶化各孔并向100mm組織培養皿(每孔2亞)中加入細胞。該培養jni溫育24小時。從每皿中吸出培養基并替換成含400pg/mlGeneticm(G418)選擇性抗生素的生長培養基。該板每3-4天檢查一次。大約3周后出現明顯的菌落。在一周后，每皿中約100菌落中的48個再次培養至1孔中，兩個24孔板中每一個含lml選擇性培養基/孔。合并的各孔擴展到6孔板中，然后到T25瓶和T75瓶中。除去生長不好的細胞系。由各細胞系制備膜，并通過受體結合測試來確定受體活性。實施例92ORL-l受體親和力才全測方法痛敏肽受體結合測試可檢測"5l-Ty—4-痛敏肽(2200Ci/mmo1,NewEnglandNuclear)與人HEK293細胞膜上的痛敏肽受體(ORL-l)之間的結合。HEK293纟田月包月莫(3要Pulito,V丄.等，2000,尸/2ar柳"co/.Ejcp.772e廣294,224-229描述的方法制備)除所用緩沖液為50mMTns-HClpH7.8、5mMMgCh和lmMEGTA夕卜)，以l昭/孔加到PEI處理的WGA閃氺反(FlashPlates)(NewEnglandNuclear),在50mMTris-HClpH7.8、5mMMgCl2和ImMEGTA的結合緩沖液中。1251-丁乂1"14-痛敏肽以0.5nM的最終濃度加入，體積用結合緩沖液調節至50fil。于室溫溫育板2小時，吸去反應液，并用200|il結合緩沖液洗滌孔兩次，然后注入200w結合緩沖液。然后密封該板并用PackardT叩Count計數以確定結合至膜的放射活性。各受試化合物都以幾種濃度測定其總結合率(。/Unh),其IC5q(50%的結合被抑制時的濃度)由X=濃度的對數對Y^響應的圖示確定，采用下列計算Y=(最小值)+(最大值-最小值)(l+10log(EC50-x))代表性的本發明化合物與HEK細胞系中與ORL-l受體的結合能力，以放射標記的痛敏肽作為可替換的配體，按上述方法測定，其結果列于表3。(注意對測試過多于一次的化合物，列于表3中的值為計算的平均值。)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>，HNMR(300MHz,CDCI3)57,87-7.56(4H,m)，7.35-7.29(4H，m),7.7,05-7.01(1H,m)，6.83-6.81(1H,m),5.76-5.73(2H,m),5.05-5.03(1H,m)，3.86-3.78(2H,m),3.58-3.50(2H,m),3.29-3.23(2H,m),3.11-3.08(1H，m),1.92-1.81(4H，m),1.76-1.62(10H,m)MS(ES+)m々451.0(M+H)+.實施例60l-(環丙基-甲基)-5-(環辛基-曱基V10-甲氧基-螺f二氫吲哚-3,4'-哌啶l-2-酮(化合物#5)根據上文實施例42中概述的方法制備標題化合物，得到油狀物。'HNMR(300隨,CDCI3)S7.41-7.39(1H,m),6.55-6.52(2H,m),3,88-3.81(2H,m),3.83(3H，s),3.56-3.54(2H，m),1.94-1.84(4H,m)，1.76-1.57(4H，m),1.55-1.44(15H,m)'1.2-1.12(1H,m),.53-.44(2H,m),.39-.3392H'm)MS(ES+)m/z411.0(M+H廣.實施例611-曱基_5-(環辛基-曱基)-9-異丙基-螺「二氬吲哚-3，4'-哌啶1-2-酉同參數，使用PackardTopCount計數器，每孔計數1分鐘。計算各反應中放射活性配體相對于DMSO對照的最大結合(非抑制)百分率。繪出曲線并用GraphpadPrizm軟件(V3.0)確定IC50s。用上述方法、細胞膜和配體測試了本發明代表性化合物與p、k和5阿片樣物質受體的結合，其結果列于表4中。(注意對測試過多于一次的化合物，列于表4中的值為計算的平均值。)表4<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>實施例940RL-1功能測定為測定受試化合物的功能，使用過度表達ORL-l受體的HEK-293細胞系和Gqi5G蛋白(分子裝置)。通過使用鈣流測定，檢測了0RL-1受體的激動劑和拮抗劑。測定之前兩天將HEK-293細胞接種于板中。為了測定，將50)il介質中的細胞和50^1染料(分子裝置)于37。C溫育1小時。以標示的最終濃度的2倍加入lOOnl在Hank's緩沖鹽溶液(HBSS)中該稀釋的受試化合物，使用FLIPR384(分子裝置)每隔1秒鐘取時間點，持續1分鐘，并每隔3秒鐘取時間點，持續另外的l分鐘。然后，以標示的最終濃度的5倍加入50pl痛敏肽(Neosystems,SA),每隔1秒鐘記錄另外的時間點，持續1分鐘，且每隔3秒鐘記錄時間點，持續另外的1分鐘。使用MicrosoftExcel6.0處理得到的數據，并使用GraphPadPrism3.0測定EC5o值。對于激動劑，EC5。由加入受試化合物后得到的初始鈣信號測定。對于用作拮抗劑的化合物，計算由隨后加入的痛敏肽得到的信號的抑制百分數或IC50。根據上述方法，測試了本發明的代表性化合物，如下表5中所列出。在標題為"抑制劑"的列中，標明的"否"表示該化合物用作抑制劑，標明的"是"注明表示該化合物用作抑制劑，以及標明的"未確定的"表示數據不能清楚地表明該化合物是否用作拮抗劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>實施例95作為口服組合物的具體實施方案，100mg如實施例63中所制備的化合物#9與粉碎得足夠細的乳糖一起配制，提供總量580-590mg以填充0號硬力交嚢。雖然上述說明書闡述了本發明的原則，并且提供了舉例說明目的的實施例，但應理解本發明的實施將包括所有常規變化、調整和/或修改，并在以下權利要求及其等價內容的范圍內。權利要求1.一種式(I)化合物或其可藥用鹽，其中a是0-2的整數；R1選自鹵素、羥基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；R2選自氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-環烷基、-C1-4烷基-芳基、-C1-4烷基-雜環基、-C1-4烷基-C(O)OH、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OC(O)-C1-4烷基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-RC、-C1-4烷基-環氧乙基和-C1-4烷基-O-四氫-吡喃-2-基；其中RA和RB各獨立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-雜環烷基，其中所述芳基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵代C1-4烷氧基；或者，RA和RB與其相連的氮原子一起結合形成一個5-6元飽和雜環烷基環；其中Rc選自CH2-CH(CO2H)-NH2和CH2-CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；其中所述環烷基、芳基或雜環基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；R3選自C1-12烷基、環烷基、-C1-4烷基-環烷基、部分不飽和的碳環基、-C1-4烷基-部分不飽和的碳環基、芳基、-C1-4烷基-芳基、雜芳基、-C1-4烷基-雜芳基、聯苯基、-C1-4烷基-聯苯基、-C1-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-C1-4烷基；其中所述環烷基、部分不飽和的碳環基、芳基或雜芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或者，R3選自-A-苯基或-A-環烷基；其中A是-C1-4烷基-，其中所述-C1-4烷基-被1-2個氧基取代；且其中所述苯基或環烷基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；R4和R5各自是氫或一起結合為氫或＝O；條件是R3不是3-(9-乙基-9H-咔唑基)-甲基或5-(苯并[1，2，5]二唑)-乙基；進一步地，條件是當a是0-1的整數，R1是鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R2是氫，并且R4和R5一起結合為＝O時，則R3不是C1-4烷基、叔丁氧基羰基、苯基或芐基；進一步地，條件是當a是0-1的整數，R1是鹵素、C1-4烷基或硝基，R3是C1-4烷基或叔丁氧基羰基，并且R4和R5一起結合為＝O時，則R2不是芐基或二甲氧基芐基；進一步地，條件是當a是0，R2是甲氧基-羰基-甲基，且R4和R5一起結合為＝O時，則R3不是C1-4烷基或叔丁氧基羰基；進一步地，條件是當a是0-1的整數，R1是C1-4烷氧基，R2是C1-4烷基，且R4和R5一起結合為＝O時，則R3不是C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、芐基、苯乙基或吡啶基-乙基；進一步地，條件是當a是0，R2是氫或C1-4烷基，R4是氫且R5是氫時，則R3不是2-羥基-環己基、2-羥基-1，2，3，4-四氫萘基、5-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚基)-丙基-或4-氟苯基-羰基-丙基；進一步地，條件是當a是0-1的整數，R1是鹵素，R2是氫或C1-4烷基，R4是氫且R5是氫時，則R3不是C1-4烷基、芐基、苯乙基或叔丁氧基羰基。2.—種如權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中a是0-l的整數；Ri選自鹵素、羥基、d—4烷基、卣代CM烷基、d—4烷氧基和鹵代C"4坑氧基；R2選自氫、-d-4烷基、-(31-4烷基-011、-(^4烷基-0)211、-CM烷基-環烷基、-d—4烷基-芳基、-Cm烷基-C(0)0-d—4烷基、-Cw烷基-OC(0)-C!-4烷基、-CM烷基-環氧乙基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-Rc和-d陽4烷基隱O國四氫-"比喃曙2-基；其中RA和RB各獨立地選自氫、Cw烷基、-d-2烷基-芳基或-C!-2烷基-(6元雜環烷基)，其中所述芳基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、d—4烷基、鹵代d—4烷基、d—4烷氧基或鹵代C]-4烷氧基；或者，RA和RB與其連接的氮原子一起結合形成一個5-6元飽和雜環烷基環；其中R0是選自CH2-CH(C02H)-NH2和CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3;其中所述環烷基或芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自以下基團的取代基取代卣素、d—4烷基、卣代d—4烷基、d-4烷氧基或鹵J戈CM烷氧基；113選自Cw2烷基、環烷基、-CM烷基-環烷基、部分不飽和的碳環基、-(:1-4烷基-部分不飽和的碳環基、芳基、-d—4烷基-芳基、聯苯基、-d-4烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(0)0-d—4烷基；其中所述環烷基、部分不飽和的碳環基或芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、羥基、d—4烷基、卣代d—4烷基或卣代d—4烷氧基；或者，RS選自-A-苯基或-A-環烷基；其中A是-Cw烷基-,其中所述-d—4烷基-被1-2個氧基取代；并且其中所述苯基或環烷基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、d—4烷基、卣代d—4烷基、Cw烷氧基或鹵4戈d-4烷氧基；R4和R5各自是氫或一起結合為=0;條件是當a是0-的整數，W是卣素、Cw烷基或d—4烷氧基，W是氫，且114和115—起結合為=0時，則l^不是d-4烷基、叔丁氧基羰基、苯基或千基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是卣素或4烷基，W是d-4烷基或叔丁氧基羰基，且114和尺5—起結合為=0時，則W不是千基或二甲氧基芐基；進一步地，條件是當a是O,R是曱氧基-羰基-甲基，且W和R5一起結合為K)時，則W不是d-4烷基或叔丁氧基羰基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是cm烷氧基，R"是Cm烷基，且R4和R5—起結合為K)時，則R3不是d-4烷基、-C(0)0-d-4烷基、千基或苯乙基；進一步地，條件是當a是O,W是氬或CM烷基，R"是氫且RS是氬時，則113不是2-羥基-環己基、2-羥基-l,2,3,4-四氫萘基、5-(10,ll-二氬-5H-聯苯并[a,d]環庚基)-丙基-或4-氟苯基-羰基-丙基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是卣素，R"是氫或d-4烷基，R^是氬且R"是氫時，則RS不是C^烷基、千基、苯乙基或叔丁氧基羰基。3.—種如權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中a是0-l的整數；W選自卣素、羥基、d-4烷基、d-4烷氧基和囟代d—4烷基；R2選自氫、d—4烷基、-(:1-2烷基-011、-(^-2烷基-0)211、-CM烷基-環烷基、-d-2烷基-芳基、d_2烷基-C(0)0-d-2烷基、烷基-OC(0)-d-2烷基、-C!-2烷基-環氧乙基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3和-d-2烷基-O-四氫-吡喃-2-基；其中RA和RB各獨立地選自d—2烷基、-d-2烷基-苯基或-d-2烷基-(6元飽和雜環烷基)，其中所述苯基任選被一個d—4烷基取代；或者，RA和RB與其連接的氮原子一起結合形成一個6-元飽和雜環烷基環；其中所述芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被一個選自Cw烷氧基的取代基取代；RS選自Cw2烷基、部分不飽和的碳環基、-d—2烷基-環烷基、d-2烷基-芳基、-Cw烷基-聯苯基、-d—2烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(0)0-d-4烷基；其中所述環烷基或芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被一個選自卣素、Cw烷基或氟代d-4烷基的取代基取代；或者，RS選自-A-苯基或-A-環烷基；其中A是-d—4烷基-,其中所述-Cw烷基-被1-2個氧基取代；并且其中所述苯基或環烷基任選被一個選自d-4烷氧基的取代基取代；R4和R5各自是氬或一起結合為=0;條件是當a是0-1的整數，R/是卣素、CM烷基或CM烷氧基，R2是氫，且114和尺5—起結合為=0時，則RS不是d—4烷基、叔丁氧基羰基或爺基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，Ri是卣素或d-4烷基，W是d-4烷基或叔丁氧基羰基，且R"和115—起結合為=0時，則R"不是芐基；進一步地，條件是當a是O,R是甲氧基-羰基-曱基，且W和R5一起結合為=0時，則R3不是CM烷基或叔丁氧基氧基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是d-4烷氧基，R"是d-4烷基，且114和115—起結合為=0時，則R3不是d—4烷基、-C(0)0-d-4烷基、千基或苯乙基；進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是卣素，W是氫或d-4烷基，W是氫，且R"是氫時，則R^不是d—4烷基、芐基、苯乙基或叔丁氧基羰基。4.一種如權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中a是0-l的整數；W選自氟代、羥基、曱基、異丙基、甲氧基和三氟曱基；R"選自氫、甲基、乙基、正丙基、羥基-乙基-、羧基-曱基-、環丙基-曱基-、環己基-曱基-、千基-、4-曱氧基-芐基-、曱氧基-羰基-甲基-、曱氧基-羰基-乙基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、環氧乙基-曱基-、-CH2-CH(OH)-CH2-N(乙基)(4-甲基-千基)、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-嗎啉基)、-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3和2-(四氫吡喃基)氧基-乙基-;Rs選自甲基、正己基、5-十一烷基、2-十氫萘基、環丙基-甲基-、環己基-甲基-、叔丁基-環己基-曱基-、環庚基-甲基-、環辛基-曱基-、環十二烷基-甲基-、l-荒基、2-(l,2,3,4-四氫萘基)、l-萘基-曱基-、2-萘基-甲基、苯基-乙基-、4-氯芐基-、3-三氟甲基-芐基-、4-三氟甲基-芐基-、1_萘基_曱基_、4-聯苯基-甲基-、2-(3-噻吩基)-爺基-和叔丁氧基-羰基-;或者，W選自4-甲氧基-環己基-羰基-和苯基-羰基-乙基-羰基-;R4和W各自是氫或一起結合為-O;條件是當a是0-l的整數，W是氟代、甲基、異丙基或甲氧基，R2是氫，且114和115—起結合為=0時，則R不是甲基或叔丁氧基-羰基-;進一步地，條件是當a是O,112是曱氧基-羰基-甲基，且W和R5一起結合為O時，則R3不是甲基或叔丁氧基-羰基-;進一步地，條件是當a是0-l的整數，W是甲氧基，R是曱基、乙基或正-丙基，且114和115—起結合為=0時，則RS不是曱基、苯基-乙基-或叔丁氧基-羰基-;進一步地，條件是當a是0-l的整數，Ri是氟代，W是氬、甲基、乙基或正丙基，W是氬，且RS是氫時，則W不是甲基、苯基-乙基-或叔丁氧基-羰基-。5.—種如權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中a是0-l的整數；R/選自9-氟代、8-甲基、9-曱基、10-甲基和9-三氟甲基；W選自氫、曱基、羥基-乙基-、環己基-甲基-、芐基-、曱氧基-羰基-曱基-、甲基-羰基-氧基-乙基-、環氧乙基-曱基-、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-嗎啉基)、-CH2-CH(OH)-CH2-N(乙基)(4隱曱基-千基)和-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2畫CH(C02H)-NH-C(0)隱CH3;RS選自正己基、4-叔丁基-環己基-曱基-、環庚基-曱基-、環辛基-曱基-、2-十氫萘基、l-苊基、1-萘基-曱基、2-萘基-甲基-、3-三氟曱基-芐基-、4-氯千基-和叔丁氧基-羰基；R4和R5—起結合為二0;條件是當a是0-l的整數，W是9-氟代、8-甲基、9-曱基或10-曱基，W是氫，且114和115—起結合為=0時，則W不是叔丁氧基-羰基；進一步地，條件是當a是O,W是曱氧基-羰基-甲基，且W和R5一起結合為=0時，則R3不是叔丁氧基羰基。6.—種如權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中a是0-l的整數；Ri選自9-氟代、8-曱基和10-甲基；R"選自甲基、甲氧基-羰基-甲基-、曱基-羰基-氧基-乙基-、環氧乙基-曱基-、-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH2CH2-(4-嗎啉基)和-CH2-CH(OH)-CH2-S-CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3;RS選自4-叔丁基-環己基-甲基-、環辛基-曱基-、2-萘基-甲基-和3-三氟曱基-卡基-;114和115—起結合為=0。7.—種如權利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中a是0-l的整數；W選自9-氟代和8-曱基；112選自甲基和環氧乙基-甲基-;R"是環辛基-甲基-;R4和R5—起結合為K)。8.—種藥物組合物，其包含可藥用載體和權利要求1的化合物。9.一種通過混合權利要求1的化合物和可藥用載體制備的藥物組合物。10.—種制備藥物組合物的方法，其包含將權利要求1的化合物和可藥用載體混合。11.一種治療由ORL-l受體介導的疾病的方法，其包含給需要此治療的個體治療有效量的權利要求1的化合物。12.權利要求ll所述的方法，其中由ORL-l受體介導的疾病選自焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哞喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮絝、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病的病癥，改善認知、改善記憶和情緒穩定。13.—種治療由ORL-l受體介導的疾病的方法，其包含給予需要此治療的個體治療有效量的權利要求8的化合物。14.一種在需要此治療的個體治療選自以下病癥的方法焦慮、抑郁癥、恐慌、躁狂癥、癡呆、雙相性精神障礙、物質濫用、神經病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇、高血壓、肥胖癥、進食障礙疾病、癮癖、糖尿病、心律失常、過敏性腸綜合征、節段性回腸炎、尿失禁、腎上腺失調、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、阿爾茨海默病的病癥，改善認知、改善記憶和情緒穩定，其包含給予所述個體治療有效量的權利要求1的化合物。15.如權利要求l中的化合物用于治療需要此的個體的(a)焦慮、(b)抑郁癥、(c)恐慌、(d)躁狂癥、(e)癡呆、(f)雙相性精神障礙、(g)物質濫用、(h)神經病性痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏頭痛、(l)津喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂癥、(p)癲癇、(q)高血壓、(r)肥胖癥、(s)進食障礙疾病、(t)癮癖、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)過敏性腸綜合征、(x)節段性回腸炎、(y)尿失禁、(z)腎上腺失調、(aa)注意力缺陷障礙(ADD)、(bb)注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、(cc)阿爾茨海默病和用于(dd)改善認知、(ee)提高記憶以及(ff)情緒穩定的藥物中的用途。16.—種制備式(Ia)化合物或其可藥用鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(la)a是0-2的整數；W選自鹵素、羥基、CM烷基、鹵代d-4烷基、C!-4烷氧基、鹵代C"烷氧基、硝基、氰基、氨基、d-4烷基氨基和二(d—4烷基)氨基；W選自氫、-Cw烷基、-CM烷基-OH、-d-4烷基-環烷基、-CM烷基-芳基、-Cw烷基-雜環基、-d-4烷基-C(O)OH、-d-4烷基-C(0)0-d-4烷基、-d-4烷基-OC(O)-C!-4烷基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-Rc、勵d.4烷基隱環氧乙基和-Cw烷基-O-四氬』比喃-2-基；其中所述環烷基、芳基或雜環基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代囟素、Cw烷基、卣代Cw烷基、d—4烷氧基、卣代d—4烷氧基、硝基、氰基、氨基、Cj_4烷基氨基或二(Cw烷基)氨基；其中RA和RB各獨立地選自氫、Cw烷基、d-4烷基-芳基或-d—4烷基-雜環烷基，其中所述芳基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、d—4烷基、卣代d—4烷基、4烷氧基或鹵代d—4烷氧基；或者，RA和RB與其連接的氮原子一起結合形成一個5-6元飽和雜環烷基環；其中Rc選自CH2-CH(C02H)-NH2和CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3;W選自Cm烷基、環烷基、-(:1—4烷基-環烷基、部分不飽和的碳環基、-CM烷基-部分不飽和的碳環基、芳基、-CM烷基-芳基、雜芳基、-Cw烷基-雜芳基、聯苯基、-CM烷基-聯苯基、-Cm烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(0)0-d—4烷基；其中所述環烷基、部分不飽和的碳環基、芳基或雜芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、羥基、d—4烷基、卣代d-4烷基、d—4烷氧基、卣代CM烷氧基、硝基、氰基、氨基、Cw烷基氨基或二(CM烷基)氨基；或者，R"選自-A-苯基或-A-環烷基；其中A是-Cw烷基-,且其中所述-d—4烷基-被1-2個氧基取代；并且其中所述苯基或環烷基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、Cw烷基、卣代Cw烷基、CM烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、Cw烷基氨基或二(d—4烷基)氨基；R4和R5—起結合為K);所述方法包括將式(xi)化合物與式(xn)化合物(其中z是第四個離去基團)反應，得到相應的式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>17.如權利要求16中所述的方法，其進一步包括將式(X)化合物的脫保護，其中Pgi是氮保護基團，得到對應的式(XI)化合物N—RNH18.如權利要求17中所述的方法，其進一步包括在偶合試劑存在下，在膦配體存在下及在堿存在下，環化式(IX)化合物，其中Q是笫一個離去基團且其中？81是氮保護基團，得到對應的式(X)化合物19.如權利要求18中所述的方法，其進一步包括將式(VII)化合物和式(VIII)化合物反應，其中Y是第三個離去基團，得到對應的式(IX)化合物20.如權利要求19中所述的方法，其進一步包括將式(V)化合物，其中Q是第一個離去基團，與式(VI)化合物反應，其中X是第二個離去基團并且其中？§1是氮保護基團，得到對應的式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>21.—種制備式(Ib)化合物或其可藥用鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>a是0-2的整數；W選自鹵素、羥基、d—4烷基、卣代d—4烷基、C"4烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、d-4烷基氨基和二(CL4烷基)氨基；R2選自氫、.d—4烷基、4烷基-OH、-C!.4烷基-環烷基、-d.z(烷基-芳基、-d-4烷基-雜環基、烷基-C(O)OH、-d-4烷基-C(0)0-C!-4烷基、-d-4烷基-OC(O)-Cw烷基、-CH2-CH(OH)-CH2-NRARB、-CH2-CH(OH)-CH2-S-Rc、-d-4烷基-環氧乙基和-Cw烷基-O-四氳-他喃-2隱基；其中所述環烷基、芳基或雜環基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代囟素、Cw烷基、卣代Cw烷基、Cw烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、Cw烷基氨基或二(d—4烷基)氨基；其中RA和RB各獨立地選自氫、d—4烷基、d-4烷基-芳基或-Cw烷基-雜環烷基，其中所述芳基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、Cw烷基、卣代Cw烷基、d—4烷氧基或卣代d—4烷氧基；或者，RA和RB與其連接的氮原子一起結合形成一個5-6元飽和雜環烷基環；其中Rc選自CH2隱CH(C02JH)-NH2和CH2-CH(C02H)-NH-C(0)-CH3;W選自Cw2烷基、環烷基、-Cw烷基-環烷基、部分不飽和的碳環基、-CM烷基-部分不飽和的碳環基、芳基、-CM烷基-芳基、雜芳基、-CM烷基-雜芳基、聯苯基、-CM烷基-聯苯基、-Cm烷基-(苯基)-(噻吩基)和-C(O)O-CM烷基；其中所述環烷基、部分不飽和的碳環基、芳基或雜芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、羥基、CM烷基、鹵代d-4烷基、d-4烷氧基、鹵代Ci-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、CM烷基氨基或二(CM烷基)氨基；或者，R3選自-A-苯基或-A-環烷基；其中A是-Cw烷基-，并且其中所述-Cm坑基-被1-2個氧基取代；并且其中所述苯基或環烷基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、d-4烷基、鹵代Cm烷基、CM烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、Cw烷基氨基或二(d—4烷基)氨基；R4和R5各自是氫；所述方法包括將式(XIII)化合物和式(XII)化合物反應，其中Z是第四個離去基團，得到對應的式(Ib)化合物H^。22.如權利要求18中所述的方法，其進一步包括將式(XI)化合物與還原劑反應，得到對應的式(XIII)化合物23.—種式(XXIV)化合物或其可藥用鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中a是0-2的整數；R^選自由素、羥基、CM烷基、卣代d—4烷基、Cw烷氧基、鹵代Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、d—4烷基氨基和二(d—4烷基)氨基；其中RA和RB各獨立地選自氫、Cw烷基、d-4烷基-芳基或-C!-4烷基雜環烷基，其中所述芳基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、Cw烷基、鹵代Cw烷基、d—4烷氧基或卣代d-4烷氧基；或者，RA和RB與其連接的氮原子一起結合形成一個5-6元飽和雜環烷基環；J是W或氮保護基團；113選自Cw2烷基、環烷基、-Cw烷基-環烷基、部分不飽和的碳環基、-(^-4烷基-部分不飽和的碳環基、芳基、-Cw烷基-芳基、雜芳基、-Cw烷基-雜芳基、聯苯基、-CM烷基-聯苯基、-d.4烷基-(苯基H噻吩基)和-C(O)O-CM烷基；其中所述環烷基、部分不飽和的碳環基、芳基或雜芳基，無論是單獨還是作為取代基的一部分都任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、羥基、Cw烷基、鹵代d—4烷基、d—4烷氧基、鹵代Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、4烷基氨基或二(Cw烷基)氨基；或者，R3選自-A-苯基或-A-環烷基；其中A是-Cw烷基-,且其中所述-d—4烷基-被1-2個氧基取代；并且其中所述苯基或環烷基任選被1-2個獨立地選自下列基團的取代基取代卣素、卣代Cw烷基、d-4烷氧基、卣代Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、Ci4烷基氨基或二(C卜4烷基)氨基。全文摘要本發明涉及新型3-螺環吲哚基衍生物、包含它們的藥物組合物及其在治療由ORL-1受體介導的疾病和病癥中的用途。文檔編號A61K31/44GK101227903SQ200680026724公開日2008年7月23日申請日期2006年5月25日優先權日2005年6月2日發明者G·C·比南,J·J·劉,K·A·巴蒂斯塔,M·J·南爾西尼,P·J·康諾利,S·A·米德爾頓申請人:詹森藥業有限公司