作為D類β-內酰胺酶抑制劑的雙環6-亞烷基-青霉烯的制作方法

專利名稱：：作為D類β-內酰胺酶抑制劑的雙環6-亞烷基-青霉烯的制作方法
技術領域：
：本發明涉及充當D類酶的抑制劑的某些雙環6-亞烷基青霉烯。p-內酰胺酶水解p-內酰胺抗生素，且因此充當引起細菌抗性的主要原因。當與P-內酰胺抗生素組合時，本發明的化合物將提供對危及生命的細菌感染的有效治療。技術背景D類(3-內酰胺酶是活性位點絲氨酸P-內酰胺酶中最小的酶(27kDa)。這些酶沒有較常見且經良好了解的A類和C類)3-內酰胺酶的全部氨基酸序列(<20%的氨基酸一致性)(Naas,T.和Nordmann，P.Cmat.尸Aarm.Z)ew'g/7，1999,5,865)。截至目前，已知差不多30種D類酶。由于D類(3-內酰胺酶水解苯唑西林(oxacillin)和氯唑西林(cloxacillin)比水解經典青霉素(penicillin)(諸如，青霉素G)快2到4倍的能力，故也將其稱為苯唑西林酶(Ledent，P"Raquet，X,Joris，B.VanBeemen,J，Frere，丄Af.5f'oc&em./1993,292,555)。D類p-內酰胺酶被命名為OXA-l、OXA-2等，并且基于系統發育分析將其分為至少5個亞組(Barlow,M,Hall,B.G.丄編.￡voZ.2002，55，314.)。OXA-l是最常見的D類酶并且見于高達10%的大腸桿菌(&c/zeHcWflcoZO分離株、銅綠假單胞菌(T^ewdomom^aen<gZwora)禾口沙門氏菌(saZmo"eZZae)流行性菌株中(Medeiros，A.A.5r".MM./.1984,40,18)。大部分這些酶的基因都是由染色體或質粒介導載運，這將便利其在各種有機體之間傳播。目前有關D類(3-內酰胺酶催化機制的知識相當有限(Golemi.D，Maveyraud.L,Vakulenko.S,Tranier.S,Ishiwata,A，Kotra,L.P.,Samana，J-P,,Mobashery,S.丄Am.CA亂Soc.2000,122，6132)。D類酶為二聚體形式，然而，發現來自大腸桿菌的OXA-l在溶液和晶體中為單體形式(Sun,T，Nukuga,M，Mayama，K，Braswell,E.H.，K謹.J.R.iV咖Vz2003,12,82.)。由于點突變和質粒轉移，故已產生具有擴大的底物譜的天然OXA變異體(例如，OXA-15、OXA-18、OXA-19)，所述底物譜包括亞胺培南(imipenem)和第三代頭孢菌素(cephalosporin),諸如頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢曲松(ceftriaxon)和氨曲南(aztreonam)，同時諸如OXA-ll和OXA-14到OXA-20的新穎變異體展現超廣譜曲線(ESBL)。這些方面使其在臨床上顯得極為重要(Buynak,J,C"rr.MM.C/ze饑，2004,11,1951)。青霉素、頭孢菌素和碳青霉素烯(carbapenem)是臨床上最常見且最廣泛使用的(3-內酰胺抗生素。然而，不同病原體對!3-內酰胺抗生素的抗性的發展已對保持對細菌感染的有效治療產生破壞性作用(Coleman,K.JEx;e"Op!>i./we比Z)ra^1995，4,693:Sutherland,R./"/ec"o"1995，23191;Bush，K,Cm/:1999，5，839)。與細菌對P-內酰胺抗生素的抗性的發展有關的最重要的已知機制為A類、B類、C類和D類p-內酰胺酶的產生。這些酶將降解l3-內酰胺抗生素，從而導致抗菌活性的喪失。A類酶優先水解青霉素，B類酶水解包括碳青霉烯在內的所有(3-內酰胺，C類內酰胺酶具有偏愛水解頭孢菌素的底物概況，而D類P-內酰胺酶的底物偏好包括苯唑西林(Bush，K.;Jacoby,G.A.;Medeiros，A.A.Aw"7m'cra6.CAemW/ie/".1995，39，1211)。截至目前，已報導超過250種不同的p-內酰胺酶(Payne，D.J，Du,W和Bateson,J.H.五xp.Opj".Dragj2000，247)并且需要新一代的廣譜(3-內酰胺酶抑制劑。通過投與j3-內酰胺抗生素與抑制這些酶的化合物的組合將能夠顯著降低細菌對這些抗生素的抗性。諸如克拉維酸(clavulanicacid)、舒巴坦(sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)的市售(3-內酰胺酶抑制劑都對產生A類酶的病原體有效。臨床上將克拉維酸與阿莫西林(amoxicillin)和替卡西林(ticarcillin)組合使用；類似地，臨床上也將舒巴坦(sulbactam)與氨節西林(ampicillin)組合且將他唑巴坦(tazobactam)與哌拉西林(piperacillin)組合使用。然而，這些化合物對于產生C類酶的有機體無效。A類(3-內酰胺酶(諸如，PCI和TEM-1)失活的機制已經闡明(Bush,K.;Anfimicra&,AgenfsC&畫f&er.1993，37，851;Yang,Y.;Janota，K.;Tabei,K.;Huang,N.;Seigal,M.M.;Lin，Y.I.;Rasmussen,B.A.和Shlaes，D.M.丄S!'o/.CAem.2000，35，26674-26682)。截至目前，尚無有關臨床使用的D類酶抑制劑的報導。近來，US2004-0077622Al中已公開作為A類、B類和C類p-內酰胺酶抑制劑的具有雙環雜環的某些6-亞甲基青霉烯，所述專利是以引用的方式并入本文中。此外，US2004-00043978A1中也己公開多種作為A類、B類和C類(3-內酰胺酶抑制劑的具有三環雜環的6-亞甲基青霉烯。
發明內容本發明涉及新穎的低分子量廣譜P-內酰胺化合物，且尤其涉及具有P-內酰胺酶抑制活性的一類雙環雜芳基經取代6-亞烷基青霉烯，當與p-內酰胺抗生素組合使用時，其能夠增強對抗產生D類酶的有機體的活性且因此增強抗菌特性。因此，所述化合物可單獨或與其它抗生素組合治療人類或動物的抗菌感染。所述化合物可根據US2004-0077622A1進行制備，所述專利是以引用的方式并入本文中。根據本發明，提供通式I的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或活體內可水解的R5酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>A和B中的一個表示氫且另一個為視情況經取代的稠合雙環雜芳基。本說明書和權利要求中使用的表述"稠合雙環雜芳基"意謂包含兩個稠環的基團，其中一個環具有芳香族特性[即，休克爾規則(Huckel'srule)(4n+2)]且另一環為非芳香族環；稠合雙環雜芳基含有1到6個選自O、S、N和N-Ri的群組的雜原子；如式L中所示，稠合雙環雜芳基是經由芳香環中的碳原子與分子的剩余部分鍵結；稠合雙環雜芳基中的芳香環含有5或6個選自CR2、N、O、S或N-Rt的環原子(包括橋頭原子)。稠合雙環雜芳基中的芳香環含有0到3個選自O、S、N和N-Ri的群組的雜原子；稠合雙環雜芳基中的非芳香環含有5到8個選自CR4R4、N、N-R卜O、S(0)n(其中11=0-2)的環原子(包括橋頭原子)。稠合雙環雜芳基中的非芳香環含有0到4個選自N、N-R卜O或S(O)n(其中11=0到2)的雜原子。X為O或S，優選S;并且優選下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中:Rs為H、活體內可水解的酯(諸如，Cl-C6烷基、C5-C6環烷基、CHR3OCOCl-C6)或鹽(諸如，Na、K、Ca);優選Rs為H或鹽；R！為H、視情況經取代的-Cl-C6烷基、視情況經取代的-芳基、視情況經取代的-雜芳基或單環或雙環飽和雜環、視情況經取代的-C3-C7環烷基、視情況經取代的-C3-C6烯基、視情況經取代的-C3-C6炔基(條件是雙鍵與三鍵不應存在于與N直接相連的碳原子上)、視情況經取代的-Cl-C6全氟烷基、-S(O)p視情況經取代的垸基或芳基(其中p為2)、視情況經取代的-C-O雜芳基、視情況經取代的-C-O芳基、視情況經取代的-C-0(C1-C6)烷基、視情況經取代的-C-0(C3-C6)環烷基、視情況經取代的-C-O單環或雙環飽和雜環、視情況經取代的C1-C6烷基芳基、視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基、視情況經取代的芳基-Cl-C6烷基、視情況經取代的雜芳基-Cl-C6垸基、視情況經取代的Cl-C6烷基單環或雙環飽和雜環、視情況經取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基、-CONR6R7、-S02NR6R7、視情況經取代的芳基烷氧基烷基、視情況經取代的-烷基-O-烷基-芳基、視情況經取代的-烷基-O-烷基-雜芳基、視情況經取代的芳氧基垸基、視情況經取代的雜芳氧基垸基、視情況經取代的芳氧基芳基、視情況經取代的芳氧基雜芳基、視情況經取代的Cl-C6烷基芳氧基芳基、視情況經取代的Cl-C6烷基芳氧基雜芳基、視情況經取代的垸基芳氧基烷基胺、視情況經取代的烷氧基羰基、視情況經取代的芳氧基羰基、視情況經取代的雜芳氧基羰基。優選R!基為H、視情況經取代的垸基、視情況經取代的芳基、-C-0(C1-C6)垸基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、視情況經取代的環垸基、S02垸基、S02芳基、視情況經取代的雜環、-CONR6R7和視情況經取代的雜芳基。R2為氫、視情況經取代的Cl-C6烷基、具有1到2個雙鍵的視情況經取代的C2-C6烯基、具有1到2個三鍵的視情況經取代的C2-C6炔基、鹵素、氰基、N-R6R7、視情況經取代的Cl-C6烷氧基、羥基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、COOR6、視情況經取代的烷基芳氧基烷基胺、視情況經取代的芳氧基、視情況經取代的雜芳氧基、視情況經取代的C3-C6烯氧基、視情況經取代的C3-C6炔氧基、C1-C6垸基氨基-C1-C6垸氧基、亞垸基二氧基、視情況經取代的芳氧基-Cl-C6烷基胺、Cl-C6全氟垸基、S(O)q-視情況經取代的Cl-C6烷基、S(0)q-視情況經取代的芳基(其中q為0、1或2)、CONReR7、胍基或環胍基、視情況經取代的C1-C6垸基芳基、視情況經取代的芳基垸基、視情況經取代的Cl-C6烷基雜芳基、視情況經取代的雜芳基-Cl-C6垸基、視情況經取代的Cl-C6烷基單環或雙環飽和雜環、視情況經取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基、S02NR6R7、視情況經取代的芳基烷氧基烷基、視情況經取代的芳氧基烷基、視情況經取代的雜芳氧基烷基、視情況經取代的芳氧基芳基、視情況經取代的芳氧基雜芳基、視情況經取代的雜芳氧基芳基、視情況經取代的C1-C6烷基芳氧基芳基、視情況經取代的C1-C6烷基芳氧基雜芳基、視情況經取代的芳氧基烷基、視情況經取代的雜芳氧基垸基、視情況經取代的垸基芳氧基烷基胺。優選R2基為H、視情況經取代的烷基、視情況經取代的烷氧基、視情況經取代的雜芳基、鹵素、CN、羥基、視情況經取代的雜環、-CONR6R7、COOR6、視情況經取代的芳基、S(O)q-垸基和S(O)q-芳基。R3為氫、Cl-C6烷基、C5-C6環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基；優選R3基為H或C1-C6烷基；R4為H、視情況經取代的Cl-C6垸基，一個R4為OH、Cl-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7;或114114可一起為=0，或R4R4與其所連接的碳可一起形成存在或不存在選自N、O、S-(0)n(其中n=0到2)、N-Ri的雜原子的5元到8元螺系統；優選R4基為H、Cl-C6垸基、NR6R7，或R4R4與其所連接的碳可一起形成存在或不存在雜原子(例如氧、氮和硫中的一個或兩個)的5元到8元螺系統；R6和R7獨立地為H、視情況經取代的Cl-C6烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的C1-C6焼基芳基、視情況經取代的芳基烷基、視情況經取代的雜芳基垸基、視情況經取代的Cl-C6烷基雜芳基，Re和R7可一起形成視情況具有一個或兩個諸如N-Ri、O、S=(0)n(n=0-2)的雜原子的3-7元飽和環系統。優選Re和R7基為H、Cl-C6烷基、芳基烷基、雜芳基烷基，或R6和R7—起形成視情況具有一個或兩個雜原子的3-7元飽和環系統。化學定義術語烷基意謂具有1-12個碳、優選具有l-6個碳原子的直鏈與支鏈垸基部分。術語烯基意謂含有至少一個雙鍵且不含三鍵的具有2-8個碳原子的直鏈與支鏈烯基部分，優選所述烯基部分具有l或2個雙鍵。所述烯基部分可以E或Z構型存在；本發明的化合物包括兩種構型。在烯基的情況下，諸如O、S或N-R!等雜原子不應存在于與雙鍵鍵結的碳上。術語炔基包括含有2-6個碳原子且含有至少一個三鍵的直鏈與支鏈炔基部分，優選所述炔基部分具有1或2個三鍵。在炔基的情況下，諸如O、S或N-R,等雜原子不應存在于與雙鍵或三鍵鍵結的碳上。術語環烷基是指具有3-7個碳原子的脂環族烴基。術語全氟垸基在本文中用于指具有至少一個碳原子和兩個或兩個以上氟原子的直鏈和支鏈飽和脂肪族烴基。實例包括CF3、CH2CF3、CFzCF3和CH(CF3)2。術語鹵素定義為CI、Br、F和I。如果烷基、烯基、炔基或環烷基"視情況經取代"，那么一個或兩個以下基團為可能的取代基硝基、-芳基、-雜芳基、垸氧基羰基-、-垸氧基、-垸氧基-垸基、烷基-0-C2-C4烷基-O-、-氰基、-鹵素、-羥基、-N-R6R7、-COOH、-COO-烷基、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基、烷基芳基、R6R7N-垸基-、HO-Cl-C6-垸基-、垸氧基烷基-、烷基-S-、-S02N-R6R7、-S02NHR6、-C02H、CONR6R7、芳基-O-、雜芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s=0-2)、-烷基-0-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-垸基N-R6R7、Cl-C6烷基、烯基、炔基、環烷基、垸氧基-垸基-O-、R6R7N-烷基-和-S(0)s-雜芳基(其中s=0-2);烷基、烯基、炔基和環垸基的優選取代基包括鹵素、硝基、芳基、雜芳基、-COOH、-COO-烷基、烷氧基羰基-、垸氧基、-垸氧基-垸基、-氰基、羥基和-N-R6R7。芳基定義為選自以下群組的芳香族經部分苯基、a-萘基、P-萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基、亞聯苯基、苊基。優選芳基為苯基和聯苯基。雜芳基定義為芳香族雜環系統(單環或雙環)，其中所述雜芳基部分選自(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-l,2,4-三唑、1H-四唑、l-甲基四唑、苯并噁哇、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹哇啉、喹啉和異喹啉；(2)雙環芳香族雜環，其中苯基、吡接、嘧啶或噠嗪環(a)與具有一個氮原子的6元芳香族(不飽和)雜環稠合；(b)與具有兩個氮原子的5元或6元芳香族(不飽和)雜環稠合；(C)與具有一個氮原子以及一個氧原子或一個硫原子的5元芳香族(不飽和)雜環稠合；或(d)與具有一個選自O、N或S的雜原子的5元芳香族(不飽和)雜環稠合。優選雜芳基為呋喃、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唾、1,3,4-噁二唑、1，2，4-三唑、l-甲基-l,2,4-三唑、1H-四唑、l-甲基四唑、喹啉、異喹啉和萘啶。如果芳基或雜芳基"視情況經取代"，那么一個或兩個以下基團為可能的取代基硝基、-芳基、-雜芳基、垸氧基羰基-、-烷氧基、-烷氧基-垸基、垸基-0-C2-C4垸基-0、-氰基、-鹵素、-羥基、-N-R6R7、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基垸基、垸基芳基、R6R7N-烷基-、HO-Cl-C6-烷基-、烷氧基烷基-、烷基-S-、-S02N-R6R7、-S02NHR6、-C02H、CONR6R7、芳基-O-、雜芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s-0-2)、-烷基-0-垸基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、Cl-C6烷基、烯基、炔基、環垸基、垸氧基-烷基-O-、R6R7N-烷基-和-S(O)s-雜芳基(其中8=0-2);芳基和雜芳基的優選取代基包括烷基、鹵素、-N-R6R7、三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基和垸基芳基。芳基垸基定義為芳基-Cl-C6烷基-;芳基烷基部分包括苯甲基、l-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷基或芳基部分上的1個或2個取代基取代。垸基芳基定義為Cl-C6烷基-芳基-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的芳基或垸基部分上的1個或2個取代基取代。雜芳基-Cl-C6-垸基定義為經雜芳基取代的烷基部分，其中所述烷基鏈具有1-6個碳原子(直鏈或支鏈)。烷基雜芳基部分包括雜芳基-(CH2)L6-等。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷基或雜芳基部分上的1個或2個取代基取代。Cl-C6烷基雜芳基定義為連接到雜芳基部分的具有l-6個碳原子的烷基鏈(直鏈或支鏈)，所述雜芳基部分與所述分子的剩余部分鍵結,例如Cl-C6烷基-雜芳基-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷基或雜芳基部分上的l個或2個取代基取代。飽和或部分飽和的雜環基定義為選自以下部分的雜環氮丙啶基、氮雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己垸基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯垸基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烷基、二氫-l，4-二氧雜環己垸基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。優選的飽和或部分飽和雜環為氮丙啶基、氮雜環丁垸基、1,4-二氧雜環己垸基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、妣咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫咪唑基和二氫異噁唑基。Cl-C6垸基單環或雙環飽和或部分飽和雜環定義為經由碳原子或單原子連接到雜環(如上文所定義)且垸基鏈的另一端連接到所述分子的剩余部分的Cl-C6烷基(直鏈或支鏈)。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷基或所述分子的雜環部分上存在的1個或2個取代基取代。芳基烷氧基烷基定義為芳基-Cl-C6烷基-0-Cl-C6垸基。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷基和/或芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。垸氧基烷基定義為Cl-C6烷基-0-Cl-C6烷基-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷基部分上存在的1個或2個取代基取代。芳氧基垸基定義為芳基-0-Cl-C6烷基-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的垸基或芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。雜芳基烷氧基垸基定義為雜芳基-Cl-C6烷基-0-Cl-C6垸基。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷基或雜芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。芳氧基芳基定義為芳基-O-芳基-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。芳氧基雜芳基定義為芳基-O-雜芳基-或-芳基-O-雜芳基。在此定義中，芳基部分或雜芳基部分可連接到所述分子的剩余部分。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的芳基部分上或雜芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。烷基芳氧基芳基定義為芳基-0-芳基-Cl-C6烷基-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。烷基芳氧基雜芳基定義為雜芳基-0-芳基-Cl-C6垸基。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的芳基部分或雜芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。垸基芳氧基垸基胺定義為R6R7N-Cl-C6垸基-0-芳基-C1-C6烷基-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷基或芳基部分上存在的l個或2個取代基取代。Re和R7如上文所定義。垸氧基羰基定義為Cl-C6烷基-0-C-0-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷氧基部分的烷基部分上存在的1個或2個取代基取代。芳氧基羰基定義為芳基-O-C-O-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。雜芳氧基羰基定義為雜芳基-0-C=0-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的雜芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。烷氧基定義為Cl-C6烷基-O-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的垸基部分上存在的l個或2個取代基取代。芳氧基定義為芳基-O-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。雜芳氧基定義為雜芳基-O-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的雜芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。烯氧基定義為C3-C6烯烴-O-;例如烯丙基-O-、丁-2-烯-0-等部分。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烯烴部分上存在的l個或2個取代基取代，條件是并無諸如O、S或N-Ri等雜原子存在于與雙鍵連接的碳原子上。炔氧基定義為C3-C6炔烴-O-;例如CH三鍵C-CH2-0-等部分。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的炔烴部分上存在的l個或2個取代基取代，條件是并無諸如O、S或N-R,等雜原子存在于與雙鍵或三鍵連接的碳原子上。烷基氨基烷氧基定義為R6R7N-Cl-C6烷基-0-Cl-C6烷基-，其中連接到氧的末端烷基與所述分子的剩余部分連接。術語R6和R7已于上文定義。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烷基部分上存在的1個或2個取代基取代。亞烷基二氧基定義為-0-CH2-0-或-0-(CH2)2-0-。芳氧基垸基胺定義為R6R7N-Cl-C6烷基-0-芳基-，其中所述芳基與所述分子的剩余部分連接。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的垸基或芳基部分上存在的l個或2個取代基取代。芳基烯基定義為芳基-C2-C8烯烴-;條件是并無諸如O、S或N-Ri等雜原子存在于與雙鍵連接的碳原子上。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的烯烴或芳基部分上存在的1個或2個取代基取代。雜芳氧基烷基定義為雜芳基-0-Cl-C6垸基-。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的雜芳基部分上存在的l個或2個取代基取代。雜芳氧基芳基定義為雜芳基-O-芳基-，其中所述芳基部分與所述分子的剩余部分連接。術語"視情況經取代"是指未經取代或經如上文所定義的雜芳基部分或芳基部分上存在的l個或2個取代基取代。烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基和烷硫基烷氧基為垸基鏈具有1-6個碳原子(直鏈或支鏈)的部分。芳氧基、雜芳氧基、芳硫基和雜芳硫基為芳基和雜芳基如上文所定義的部分。芳基垸氧基、雜芳基烷氧基、芳基垸硫基和雜芳基垸硫基為芳基和雜芳基如上文所定義且垸基鏈具有l-6個碳原子(直鏈或支鏈)的部分。芳氧基垸基、雜芳氧基垸基、芳氧基垸氧基和雜芳氧基垸氧基為烷基具有l-6個碳原子的取代基。術語單垸基氨基和二烷基氨基是指具有一個或兩個烷基的部分，其中烷基鏈具有l-6個碳并且所述基團可相同或不同。術語單垸基氨基垸基和二烷基氨基烷基是指具有一個或兩個與連接到具有l-3個碳原子的烷基的氮原子鍵結的烷基(相同或不同)的單垸基氨基和二垸基氨基。稠合雙環雜芳基的實例為視情況經取代的環系統，諸如下述中的一者4，5,6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，其視情況經(例如)芳基烷基(諸如苯甲基)、垸氧基芳基烷基(諸如4-甲氧基苯甲基)、Cl-C6烷基(諸如甲基)、雜芳基垸基(諸如吡啶-3-基甲基)、芳基烷基CO-(諸如苯基乙酰基)或雜芳基CO-(諸如吡啶-3-基羰基)取代，例如，經烷基CO-(諸如乙酰基)取代；5，6，7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪，其視情況經(例如)Cl-C6烷基(諸如甲基)取代；5.6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噻嗪；6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑；5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噁嗪；5，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑；4，5,6,7-四氫吡唑并[l，5-a]吡啶；6-氧代-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡嗪，其視情況經(例如)Cl-C6垸基(諸如甲基)取代；6.7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l,4]噻嗪；4H-5-硫雜-l，6a-二氮雜并環戊二烯；7H-咪唑并[l，2-c]噻唑；4-氧代-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪；6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃；6,7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃；6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，其視情況經C2-C7垸氧基羰基取代；6,7,8，9-四氫-5H-咪唑并[l,2-a]氮雜卓；5,6，7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪，其視情況經(例如)芳基垸基(諸如苯甲基)取代；5.5-二氧代-4，5，6，7-四氫-5X6-吡唑并[5,l-c][l,4]噻嗪；4，5,6，7-四氫卩比唑并[l，5-a]卩比嗪；5.6-二氫-4H-環戊烯并[b]呋喃；4.5-二氫-6-硫雜-l，7a-二氮雜茚；5.6-二氫-8-H-咪唑并[2,l-c][l，4]噻嗪；4H-5-硫雜-l,6a-二氮雜并環戊二烯；2，3-二氫吡唑并[5，l-b]噻唑；2,3-二氫吡唑并[5，l-b]噁唑；6，7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l,4]噁嗪；6，7-5H-二氫吡唑并[5，l-b]噁嗪；和4,5，6，7-四氫吡唑并[l,5-a]吡嗪，其視情況經(例如)諸如2-甲氧基乙酰基的垸氧基烷基CO-或諸如甲氧基乙酰基的烷氧基垸基CO-取代。雙環雜芳基的實例為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>1-A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>1-B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>1-c在式l-A中，Zl、Z2和Z3獨立地為CR2、N、O、S或N-Rp并且Z1-Z3中的一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。在不破壞芳香性的任何組合中，當一個Z為CR2時，另兩個Z可為兩個N或一個N和O、S、N-R1;在不破壞芳香性的任何組合中，當兩個Z為CR2時，另一個Z可視情況選自一個N、0、S或N-RnW!、\￥2和\￥3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O、N-R!、C=0;條件是不會形成S-S或O-O或S-O鍵以形成飽和環系統；t-l到4。在式l-B中，Zl、Z2禾tJZ3獨立地為CR2、N、O、S或N-R"并且Z1-Z3中的一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。在不破壞芳香性的任何組合中，當一個Z為CR2時，那么另兩個Z可獨立地為CR2、N、O、S或N-R1;當兩個Z為N時，那么所述環中的另一個碳與如式L中所示的分子的青霉烯部分鍵結。W!、\￥2和\￥3獨立地為CR4R4、S、S0、S02、O、N-R"t=1至U4;Yj和Y2為N或C，條件是當芳香族雜環為咪唑時，飽和環在與橋頭碳相鄰處不可含S。在式l-C中，Zl、Z2、Z3和Z4獨立地為CR2或N，并且Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結。W!、\￥2和\￥3獨立地為CR4R4、S、S0、S02、O或N-R!;條件是不會形成S-S或0-0或S-0鍵以形成飽和環系統；1=1到4。Yj和Y2獨立地為C或N。式1^的更優選的實施例為1.t=l至U3。2.在式l-A中，Zl為N、S、N-Ri或O，并且Z2或Z3中的一個為CR2，且Z2或Z3中的另一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。3.在式l-A中，Z3為N、S、N-R!或O，并且Z2或Zl中的一個為CR2，且Z2或Zl中的另一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。4.在式l-A中，Z2為N、S、N-R!或O，并且Zl或Z3中的一個為CR2，且Zl或Z3中的另一個為與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結的碳。5.在式l-A中，Z1為N、N-R,、0或S且Z2為N、O或S,且Z3為與如式L中所示的分子的青霉烯部分鍵結的碳。6.在式l-A中，Z3為N、N-R!、0或S且Z2為N、O或S，且Zl為與如式L中所示的分子的青霉烯部分鍵結的碳。7.在式l-A中，Z1為N、N-Ri、0或S且Z3為N、O或S，且Z2為與如式L中所示的分子的青霉烯部分鍵結的碳。8.在式1^_中，Zl為N、S、N-Rj或O,并且Z2或Z3為CR2且Z2或Z3中的另一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W"\￥2和\￥3獨立地為CR4R4。9.在式l-A中，Z3為N、S、N-R,或O，并且Z2或Zl中的一個為CR2且Z2或Z1中的另一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W卜\￥2和W3獨立地為CR4R"10.在式l-A中，Z2為N、S、N-R!或O，并且Zl或Z3中的一個為CR2且Zl或Z3中的另一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W!、\￥2和W3獨立地為CR4R4。11.在式l-A中，Zl為N、N-R卜O或S且Z2為N、O或S,Z3為與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳；W2、W3獨立地為CR4R4。12.在式l-A中，Z3為N、N-R卜O或S;Z2為N、O或S;Zl為與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳；W2、W3獨立地為CR4R4。13.在式l-A中，Z1為N、N-R!、O或S;Z3為N、O或S;Z2為與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳；W"W2、W3獨立地為CR4R4。14.在式l-A中，Z3為N、N-R卜O或S;Zl為N、O或S;Z2為與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳；W"W2、W3獨立地為CR4R4。15.在式1^_中，Z1為N、S、N-Ri或O;Z2或Z3中的一個為CR2且Z2或Z3中的另一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；t=l-3;—個W2為N-Ri、0或S(O)n(n=0-2)且另一個W2為CR4R4。16.在式1^_中，Z3為N、S、N-R,或O;Z2或Zl中的一個為CRz且Z2或Zl中的另一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；t=l-3;—個W2為N-R,、0或S(O)n(n=0-2)且另一個\￥2為CR4R4。17.在式l-A中，Z2為N、S、N-R!或O;Zl或Z3中的一個為CR2且Zl或Z3中的另一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；t-l-3;—個W2為N-Ri、O或S(O)n(n-0-2)且另一個W2為CR4R4。18.在式l-A中，當Z1-N、N-R!、0或S且Z2二N、O或S且Z3=與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳，其中t-l-3時，那么一個W2-N-R,、O或S(O)n(n=0-2)且另一個W2=CR4R4。19.在式l-A中，當Z3二N、N-Ri、0或S且Z2:N、O或S且Zl=與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳，其中1=1-3時，那么一個W2-N-R卜O或S(O)n(n=0-2)且另一個W2=CR4R4。20.在式l-A中,當Z1-N、N-R!、0或S且Z3二N、O或S且Z2=與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳，其中t-l-3時，那么一個W2-N-Ri、O或S(Oh(n=0-2)且另一個W2=CR4R4。21.在式l-A中，Zl=N、S、N-R!或O且Z2或Z3=CR2,且Z2或Z3中另一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；那么Wi和W3-CH2，或亞甲基鍵上的兩個氫可經取代以形成存在或不存在選自O、S=(0)n(n=0到2)、的雜原子的螺系統以形成5元到8元環系統；t=1-3;—個W2-N-R!、O或S(0)n(n=0-2)，且另一個W2=CR4R4。22.在式l-A中，Z3=N、S、N-R,或0且Z2或Z1-CR2且Z2或Z1中的另一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；那么Wi和W3=CR4R4,其中t-l-3，那么一個\￥2=N-R丄、O或S(O)n(n=0-2)且另一個W2=CR4R4。23.在式l-A中，Z2=N、S、N-Ri或0且Z1或Z3=CR2且Zl或Z3中的另一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；那么Wi和W3=CR4R4，其中1=1-3，那么一個\￥2=N-R,、O或S(O)n(n=0-2)且另一個W2=CR4R4。24.在式l-A中，當Z1-N、N-Rh0或S且Z2-N、O或S時，那么Z3=與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳；那么Wi和W3=CR4R4，其中t-l-3，那么一個W2二N-RhO或S(O)n(n=0-2)且另一個W2=CR4R4。25.在式l-A中，當Z3-N、N-R!、O或S且Z2=N、O或S時，那么Zl=與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳；那么Wi和W3=CR4R4，其中1=1-3,那么一個W2二N-R卜O或S(O)n(n=0-2)且另一個W2=CR4R4。26.在式l-A中，當Z1-N、N-Ri、0或S且Z3-N、O或S時，那么Z2-與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳；那么Wi和W3=CR4R4;t=l-3;—個W2為N-R卜O或S(0)n(n=0-2)且另一個\￥2為CR4R4。27.在式1^_中，Z3為N、N-R,、O或S;Zl為N、O或S;Z2為與所述分子的青霉烯部分鍵結的碳；W!和W3獨立地為CR4R4;t=l-3;—個W2為N-R!、O或S(0)n(n=0-2)且另一個W2為CR4R4。式li的更優選的實施例為28.在式1^中，t=3。29.在式l-B中，Z1和Z3為N;Y1為N;Y2為C且Z2為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。30.在式1^_中，Z2禾nZ3為N;Yl為N;Y2為C且Zl為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。31.在式l-B中，Z1為N，Y1為N,Y2為C，Z2或Z3中的一個為CR2且Z2或Z3中的另一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。32.在式1;^中，Z1為N，Yl為C，Y2為N,Z2或Z3中的一個為CR2且Z2或Z3中的另一個為碳且與如式1_中所示的分子的剩余部分鍵結。33.在式l-B中，Z1為N，Y1為N，Y2為C，Z2或Z3中的一個為CR2且Z2或Z3中的另一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結，W,和W3獨立地為CR4R4;t=l-3;一個Wz為N-Rj、O、S=(0)n(n=0-2)，且另一個W2為CR4R4。34.在式l-B中，Zl為N，Yl為C，Y2為N,Z2或Z3中的一個為CR2且Z2或Z3中的另一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結，Wi和W3獨立地為CR4R4;t=l-3;一個W2為N-Rj、O、S=(0)n(n=0-2),且另一個W2為CR4R4。35.在式1;2_中，Z3為N;Y1為N;Y2為C;Zl或Z2中的一個為CR2且Z!或Z2中的另一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。36.在式1^中，Z2為N;Y1為N;Y2為C;Zl或Z3中的一個為CR2且Zt或Z3中的另一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。37.在式l-B中，Z1和Z2為N;Y1為N;Y2為C;且Z3為碳且與如式1_中所示的分子的剩余部分鍵結。38.在式l-B中，Zl、Z2和Z3獨立地為CR2;Yl為C;Y2為N;但Z1-Z3中的一個為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結。39.在式l-B中，Z1和Z3為N;Y1為N;Y2為C;Z2為碳且與如式L中所示的分子的剩余部分鍵結；且1=1-3。40.在式1^中，Z2和Z3為N;Y1為N;Y2為C;且Zl為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；且t-l-3。41.在式l-B中，Z2和Z3為N;Y1為C且Y2為N;且Zl為碳且與所述分子的剩余部分鍵結，且t-l-3。42.在式1^中，Z2和Z3為N,Y1為N;Y2為C;Zl為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W!和W3獨立地為CH2，或亞甲基鍵上的兩個氫可經取代以形成存在或不存在選自O、S(0)n(n=0-2)、N-Ri的雜原子的螺系統以形成5元到8元環系統；t=l-3,且\￥2為012、N-R,、O、S(0)n(其中n-0-2)。43.在式l-B中，Z3為N;Y1為N;Y2為C;Zl為CR2且Z2為與所述分子的剩余部分鍵結的碳原子。44.在式l-B中，Z3為N;Y1為N;Y2為C;Zl為CR2;Z2為與所述分子的剩余部分鍵結的碳原子；Wi、\￥2和W3獨立地為CR4R4;t-l到3。45.在式l-B中，Z3為N;Y1為N;Y2為C;Zl為CR2;Z2為與所述分子的剩余部分鍵結的碳原子；W,和W3獨立地為CR4R4;且一個W2為N-R卜O或S(0)n，且另一個Wz為CR4R4;t=l-3。46.在式l-B中，Z3為N;Y1為N;Y2為C;Zl為CR2;Z2為與所述分子的剩余部分鍵結的碳原子；Wi和W2獨立地為CR4R4;W3為N-R!、O或S(0)n;且t=2。47.在式1^_中，Z3為N;YI為N;Y2為C;Z1為CR2;Z2為與所述分子的剩余部分鍵結的碳原子；W!和\￥3獨立地為CR4R4;W2為N-R!、O或S(0)n;且1=1。48.在式l-B中，Z2為N;Y1為N;Y2為C;Z3為CR2;Zl為與所述分子的剩余部分鍵結的碳；Wi和W2為CH2，或亞甲基鍵上的兩個氫可經取代以形成存在或不存在選自O、S(O)n(n=0-2)、N-R,的雜原子的螺系統以形成5元到8元環系統；W3為N-I^、O或S(O)n;且t二3。49.在式l-B中，Z2為N;Yl為N;Y2為C;Z3為CR2;Zl為與所述分子的剩余部分鍵結的碳；Wi和W3獨立地為CH2，或亞甲基鍵上的兩個氫可經取代以形成存在或不存在選自O、S(0)n(n=0-2)、N-Ri的雜原子的螺系統以形成5元到8元環系統；且一個W2為N-R^O或S(O)n且另一個\￥2為CR4R4;且t=2。50.在式l-B中，Z2為N;Y1為N;Y2為C;Z3為CR2;Zl為與所述分子的剩余部分鍵結的碳；W!和W3獨立地為CH2，或亞甲基鍵上的兩個氫可經取代以形成存在或不存在選自O、S(0)n(n=0-2)、N-Ri的雜原子的螺系統以形成5元到8元環系統；W2為N-R!、O或S(0)n;且t=l。51.在式l-B中，Z2為N;Y1為N;Y2為C;Zl為CRyZ3為與所述分子的剩余部分鍵結的碳；W!和W3獨立地為CR4R4;且一個\￥2為N-R,、O或S(0)n，且另一個\￥2為CR4R4;且t=3。52.在式l-B中，Z2為N;Y1為N;Y2為C;Zl為CR2;Z3為與所述分子的剩余部分鍵結的碳；W!和\￥3獨立地為CR4R4;—個W2為N-R卜O或S(0)n，且另一個\￥2為CR4R4;且t-2。53.在式1^中，Z2為N;Y1為N;Y2為C;Z1為CR"Z3為與所述分子的剩余部分鍵結的碳；Wt和\￥3獨立地為CR4R4;W2為N-R!、O或S(0)n;且t-l。54.在式1^_中，Zl和Z2為N;Yl為N;Y2為C;Z3為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Wt和W3獨立地為CR4R4;—個W2為N-R!、O或S(0)n，且另一個W2為CR4R4;且1=3。55.在式l-B中，Z1和Z2為N;Y1為N;Y2為C;Z3為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W,和W3獨立地為CR4R4;—個W2為N-R!、O或S(0)n，且另一個W2為CR4R4;且t-2。56.在式l-B中,Z1和Z2為N;Y1為N;Y2為C;Z3為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Wi和\￥3獨立地為CR4R4;W2為N-R!、O或S(0)n;且1=1。57.在式l-B中，Zl和Z2獨立地為CR2;Yl為C;Y2為N;Z3為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W,和W3獨立地為CR4R4;—個W2為N-Ri、O或S(0)n;另一個\￥2為CR4R4;且t=3。58.在式l-B中，Zl和Z2獨立地為CR2;Yl為C;Y2為N且Z3為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W!和\￥3獨立地為CR4R4;且一個\￥2為N-R!、O或S(0)n;且另一個\￥2為CR4R4;且t=2。59.在式l-B中，Zl和Z2獨立地為CR2;Yl為C;Y2為N;Z3為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；WjH\￥3獨立地為CR4R4;W2為N-R"O或S(0)n;且t-l。60.在式l-B中，Zl和Z3獨立地為CR2;Y1為C;Y2為N;Z2為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Wi和W3獨立地為CR4R4;—個W2為N-R,、O或S(0)n;另一個W2為CR4R4;且t=3。61.在式l-B中，Zl和Z3獨立地為CR2;Y1為C;Y2為N;Z2為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W!和W3獨立地為CR4R4;且一個W2為N-R!、O或S(0)n;且另一個W2為CR4R4;且1=2。62.在式l-B中，Zl和Z3獨立地為CR2;Y1為C;Y2為N;Z2為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W!和W3獨立地為CR4R4;W2為N-Ri、O或S(0)n;且t-l。63.在式l-B中，Z3和Z2獨立地為CR2;Yl為C;Y2為N;Zl為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Wt和W2獨立地為CR4R4;—個W2為N-R卜O或S(0)n;另一個W2為CR4R4;且t=3。64.在式l-B中，Z3和Z2獨立地為CR2;Yl為C;Y2為N;Zl為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W!和Ws獨立地為CR4R4;—個W2為N-R!、O或S(0)n;另一個W;j為CR4R4;且t=2。65.在式l-B中，Z3和Z2獨立地為CR2;Yl為C;Y2為N;Zl為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W!和W3獨立地為CR4R4;W2為N-R!、O或S(0)n;且t-l。66.在式l-B中,Z3為N;Yl為N;Y2為C;Zl和Z2中的一個為CR2且另一個為C;W!為CR4R4;W2為CR4R4;W3為CH2、N-R!或O;且t=l。67.在式l-B中，Z3為N;Yl為N;Y2為C;Zl和Z2中的一個為CR2且另一個為C;W!為CR4R4;W2為C-0;W3為N-R!;且t-l。68.在式l-B中,Z3為N;Yl為N;Y2為C:Zl和Z2中的一個為CR2且另一個為C;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>69.在式l-B中，Z3為N;Yl為N;Y2為C;Zl和Z2中的一個為CRz且另一個為C;W!為C二O;W2為N-R!;W3為CH2;且t-l。式1;￡_的更優選的實施例為70.在式1￡_中，Zl、Z2、Z3和Z4獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Yi和Y2為C;t=1到3;且WbW2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R!。71.在式l-C中,Zl、Z2、Z3和Z4獨立地為CR2;且Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Yi禾BYfC或N;t-l到3;Wi、W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R!。72.在式l-C中，Zl、Z2、Z3和Z4獨立地為CR2;Yt和Y2為N;t-l至lj3;W!、W2和\￥3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R"73.在式l-C中,Zl為N且Z2、Z3和Z4獨立地為CR2;Yi和Y2為C;t=1到3;W。W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-Ri。74.在式l-C中,Z1為N且Z2、Z3和Z4獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y,為C;Y2為N;t=1到3;且W卜W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R"75.在式l-C_中，Z2=NiZl、Z3和Z4獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y,和Y2為C;t-l到3;且W!、\w2和\w3獨立地為CR4R4、s、so、so2、O或N-R!。76.在式1-C中，Z2為N且Z1、Z3和Z4獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y,為C;Y2為N;t=1到3;且W"W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R"77.在式1￡_中，Z3=N;Zl、Z2和Z4獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Yi和Y2為C;1=1到3;且W"W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R!。78.在式1-C中，Z3為N且Z1、Z2和Z4獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y!為C且Y2為N;t=l到3;且W,、\￥2和\￥3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-Ri。79.在式1^_中，Z4-N且Z1、Z2和Z3獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Yi和Y2為C;t-l到3;且W卜W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-Ri。80.在式1皿C中，Z4二N且Z1、Z2和Z3獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y!為N;Y2為C;t=1到3;且Wi、\￥2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R4。81.在式1^中，Z1為N且Z2、Z3和Z4獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y!和Y2為C;t=llj3;且W"W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N陽Ri。82.在式l-C中，Zl和Z2為N且Z3或Z4獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y!為C;Y2為N;t-l到3;且W"W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R!。83.在式1￡_中，Zl和Z3為N且Z2或Z4獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Yi為C;Y2為N;t-l到3;且W!、W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R"84.在式1;￡_中，Zl和Z4為N且Z2或Z3獨立地為CR2;Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y!為N;Y2為C;t=1到3;且W!、Wz和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R丄。85.在式l-C中，Zl、Z2、Z3為N，且Z4為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y！為C;Y2為N;t:l至lj3;且Wi、W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-R!。86.在式1^中，Zl、Z3和Z4為N，且Z2為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Y！和Y2為C;t-l至!]3;且Wi、W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-Ri。87.在式1^_中，Zl、Z2和Z4為N，且Z3為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Yt和Y2為C;且t-l至lj3;且Wi、W2和Ws獨立地為CR4R4、S、SO、S02、0或N-R丄。88.在式l-C中，Z2、Z3、Z4為N，且Zl為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；Yj禾口Y2為C;且t-l到3;且W!、W2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-Rp本發明的化合物具有P-內酰胺酶抑制特性和抗菌特性，并且可用于治療人類和動物感染。應注意，當與P-內酰胺抗生素組合使用時，本發明的化合物將引起對產生D類酶的有機體的抗菌活性的增加(協同作用)。P-內酰胺抗生素包括青霉素抗生素，諸如哌拉西林、阿莫西林、替卡西林、芐青霉素、氨芐西林、磺芐西林(sulbenicillin)、其它已知的青霉素；頭孢菌素，諸如頭孢曲嗪(cefatrizine)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、其它已知的頭孢菌素、氨曲南和拉氧頭孢(latamoxef)(頭孢羥羧氧酰胺(Moxalactam));和碳青霉烯，諸如美羅培南(meropenem)和亞胺培南。最優選將本發明的化合物與對革蘭氏陽性病原體和革蘭氏陰性病原體具有廣譜活性的哌拉西林或阿莫西林一起使用。本發明的化合物可在提供P-內酰胺抗生素之前、同時或之后提供("共同投藥")。預期"提供"包括將所述化合物直接或于活體內(例如，前藥)投與。當將本發明的化合物與(3-內酰胺抗生素共同投與時，所述化合物的量比所述(3-內酰胺抗生素的量的比率可在廣泛范圍內變化。P-內酰胺抗生素與P-內酰胺酶抑制劑的比率可在1:1到100:1的范圍內變化。優選P-內酰胺抗生素與P-內酰胺酶抑制劑的比率小于10:1。本發明的組合物可為適于經口(PO)、靜脈內(IV)或局部投與的形式。本發明的組合物可為適于注射或輸注的片劑、膠囊、乳膏、糖漿、懸浮液、無菌溶液的形式。優選將本發明的化合物與哌拉西林經靜脈內或與阿莫西林經靜脈內或經口共同投與。化合物的結構式包括任何互變異構體、任何立體異構體(除清楚注明立體化學的情況外)和任何結晶形式。無具體實施方式用于制備化合物的通用合成方案本發明還提供一種用于制備式I的化合物的方法，其包含使式II的化合物經受還原消除反應其中A'為如上文所定義的A或B，X為O或S，P為酯離去基團，例如乙酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，且R為保護基隨后視需要去除保護基以得到Rs為氫的式I的化合物；并且視需要，將其轉化成醫藥學上可接受的鹽或轉化成酯，其中R5為Cl-C6烷基、C5-C6環烷基或CHR3OCOCl-C6烷基。方便地，可通過新穎、溫和且簡便的方式，優選在-20'C到-4(TC下，在存在無水MgBr2或MgBr2:乙醚絡合物和諸如三乙胺或DBU或DMAP等堿的情況下，通過將經適當取代的醛i與結構L的6-溴-青霉烯衍生物縮合(方案l)來制備通式L的化合物。可用酰氯或酸酐將中間物醛醇產物l官能化為乙酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯f通過在20°C到35。C下在pH值6.5到8.0下使用金屬(諸如活性鋅)和磷酸鹽緩沖液進行的還原消除工藝可將化合物￡順利轉化成所需的產物。如果羧酸酯氧上的保護基為對硝基苯甲基取代基，那么還原消除和去保護可通過單一步驟實現。然而，如果保護基不為對硝基苯甲基取代基，那么視保護基的性質可采取兩步驟程序。可將產物分離為游離酸或堿金屬鹽形式。上文所提及的兩步驟程序可通過在不分離中間物￡的情況下進行整個過程而以一個步驟進行。就產率和經濟可行性來說，這是一個極為常用、相對簡單且有效的程序。這一程序可用于大規模合成并且適用于多種醛。或者，可在40psi壓力下在存在Pd/C(10%)的情況下于THF和磷酸鹽緩沖液(6.5)中使化合物^氫化以得到終產物。上文所提及的醛醇縮合反應用途極為廣泛，并且可將其用于其中羧基經除4-硝基苯甲基部分外的其它部分保護的任何溴青霉烯衍生物。其它保護基的實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基衍生物、苯甲醇、三苯甲基、垸基和烯丙基衍生物。然而，當保護基不為4-硝基苯甲基時，需要在還原消除程序后進行單獨的去保護步驟。去保護步驟中所涉及的化學已為所屬領域技術人員眾所周知。上文所提及轉化所需的醛i可通過Mn02氧化或通過斯文氧化(Swernoxidation)由其各自的醇衍生物制備。在一些情況中，可通過VilsmierHaack反應使用DMF/POCl3將所需醛官能團直接引入雜環部分中。本研究所需的醛可如方案2到5中所述加以制備。用DMF/POCl3處理N-(叔丁氧羰基)(即t-Boc)保護的4-哌啶酮以得到4-氯-3-甲酰基衍生物(方案2)。可對四氫-4H-吡喃-4-酮和相應的四氫-4H-噻喃-4-酮衍生物進行這一反應以得到相應的氧和硫衍生物。還可以對5元到8元環酮衍生物進行這一反應。可使氯甲酰基中間物與2-巰基乙酸乙酯反應以得到噻吩衍生物。可將酯轉化成醇，又可將醇轉化成起始醛官能團。方案3描述咪唑并-四氫吡啶衍生物和咪唑并吡嗪衍生物的制備。可使2-氨基吡啶或2-氨基吡嗪與溴代丙酮酸乙酯在沸騰的乙醇中反應以得到環化衍生物(方案3)。通過在Par裝置中在40psi壓力下在Pd/C上使環氫化可實現一個環的還原。隨后，可將酯基還原成醇并且轉化成醛。在X-N的情況中，可使用適當的R!Q(其中Q為離去基團或縮合基團)使中間物氨基酯衍生化。在方案3的情況中，R1=H的情形可通過方案4中概述的程序合成。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>實例24-32和34、35所需的醛是通過方案8到18中所述的途徑制備。以下實例將進一步說明本發明；不應將其解釋為限制本發明。所屬領域的一般技術人員將易于了解，可提出其它實施例，且所述實施例仍在本發明的精神和范圍內。實例l(5仏62)-6-「(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并「3,2-<:1吡啶-2-基)亞甲基1-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備步驟h5-苯甲酰基-4.5.6.7-四氫噻吩并「3,2-(;1吡啶-2-甲酸乙酯在0'C到5'C之間的溫度下，向經攪拌的無水DMF(7.3g，lOOmmol)中緩慢加入POCl3(12.25g，80mmol)。加入后，將凝固塊狀物溶解于CH2C12(20ml)中并且在室溫下攪拌2小時。再將溫度冷卻到0'C并且緩慢加入CH2Cl2中的l-苯甲酰基-4-哌啶酮。加入后，在室溫下將反應混合物攪拌2小時并且將其倒于碎冰和乙酸鈉中。在室溫下將其攪拌30分鐘。用CH2Cl2進行萃取；用水充分洗滌；用無水MgS04進行干燥并且濃縮。將粗產物溶解于CH2Cl2中，并且在室溫下緩慢加入巰基乙酸乙酯(9.6g，80mmol)/Et3N(10.1g，100mmo1)。使反應混合物回流2小時并且用水中止反應。用水充分洗滌CH2C12層；用無水MgS04進行干燥；過濾并且加以濃縮。通過以50%乙酸乙酯、己垸洗脫進行的Si02柱色譜純化所述產物。黃色油狀物；產量6.4克(25%);M+H316。步驟2:(5-苯甲基-4，5,6，7-四氫噻吩并「3,2-cl吡啶-2-基)甲醇(TC下，向經攪拌的LAH(2.0克)懸浮液中緩慢加入5-苯甲酰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(6.0g，19mmo1)于THF中的溶液。加入后，將反應混合物攪拌30分鐘并且用飽和NH4C1中止反應。將其用CHCl3稀釋并進行過濾。將濾液用飽和鹽水溶液洗滌并且用無水MgS04加以干燥。將其過濾并且不經純化即將其用于下一步驟中。產量4.5g，91%。黃色液體。步驟3:2-甲酰基-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3.2-(;1吡啶向經攪拌的(5-苯甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(4.0g，15.4mmo1)于CH2Ch(300ml)中的溶液中加入活性Mn02(20g，過量)并且在室溫下攪拌18小時。結束時，使反應混合物濾過硅藻土并且用CHCl3加以洗滌。將反應混合物用水充分洗滌，干燥并加以濃縮。發現產物為純品并且不經純化即將其用于下一步驟中。產量3.0g(76%);(M+H:257)。步驟4:4-硝基苯甲基-6-『(乙酰氧基)(5-苯甲基-4,5,6，7-四氫噻吩并『3,2-cl吡啶-2-基)甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚.2-烯-2-甲酸酯室溫下，在氬氣氛下，將2-甲酰基(5-苯甲基-4,5,6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(565mg，2.2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(772mg,2.0mmol)的無水THF溶液(20mL)依次加到無水MgBr2:0(Et)2(390mg，1.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20。C后，一次性加入Et3N(2.0mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌2小時并且用乙酸酐(1.04mL)—次性處理。將反應混合物升溫到OT:且在O'C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用乙酸乙酯:己垸(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量550mg，40%;M+H687。步驟S:(5R,6Z)-6-『(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并r3,2-cl吡啶-2-基)亞甲基1-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸將4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)(5-苯甲基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(450mg，0.65腿ol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。將反應混合物過濾，將其冷卻到3。C并且加入0.1MNaOH以將pH值調到8.5。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層得到黃色沉淀。將產物通過HP21樹脂反相柱色譜純化。最初用去離子水(2升)洗脫柱且隨后用10%CAN:水加以洗脫。收集含有產物的洗脫部分并且在減壓下在室溫下加以濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌并且進行過濾。干燥。產量50mg，18%;黃色晶體；熔點198'C;(M+H)411。'HNMR(DMSO-d6)Sd2.7(m，2H)，2.8(bm,2H)，3.4(m，2H)，3.8(s，2H)，6.3(s，1H)，6.5(s,1H),7.1(s，1H)，7.28(s，1H)，7.4(s,5H)。實例2(5R),(6ZV6-(7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,2-al吡嗪-2-基亞甲基V7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟l:咪唑并『1，2^1吡嗪-2-甲酸乙酯在室溫下，將溴丙酮酸乙酯(62.9g)加到2-氨基吡嗪(24.8g)的DME(258mL)溶液中并且攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻到O'C并且攪拌30分鐘得到淺褐色沉淀。將沉淀過濾并且用Et20洗滌得到淺褐色晶體。在回流溫度下加熱所述沉淀(66.1g)于EtOH(1.29L)中的懸浮液以使其變為澄清溶液。回流2小時后，減壓濃縮反應混合物，隨后將其與CHCb和飽和NaHC03水溶液混合。使混合物濾過硅藻土墊并且將所分離的有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加于硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用CHCl3-MeOH(99/1~97/3)洗脫，并且在減壓濃縮所收集的洗脫部分，隨后由CHCl3-Et20再結晶。獲得呈淺桃紅色晶體狀的標題化合物。產量10.9g(22%)。NMR(CDC13)Sd1.46(t，3H,J=7.2Hz),4.49(q，2H，J=7.2Hz),7.96(d,1H，J=4.7Hz),8.08(dd,1H,J=1.2,4.7Hz),8.26(s，1H)，9.21(d，1H,J=1.2Hz)。步驟2:5，6，7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯鹽酸鹽將0.46MHCl-EtOH(169mL)和腦Pd-C(509b潮濕)(1.37g)加到咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(13.7g)的EtOH(546mL)溶液中。在室溫下，在40psi的H2下將混合物氫化15小時。過濾反應混合物并且用EtOH洗滌Pd-C。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用CHCl3-MeOH(9/1~2/1)洗脫。獲得呈褐色晶體狀的標題化合物。產量10.4g(63%)。'HNMR(CDC13)Sd1.38(t,3H，J=7.1Hz)，3.90(t,2H，J=5.7Hz),4.40(q，2H，J=7.1Hz)，4.59(t,2H，J=5.7Hz)，4.80(s，2H)，8.20(s,1H)。步驟3:7-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯室溫下，將EtsN(3.44mL)、37%HCHO水溶液(2.02mL)和NaBH3CN(1.78g)依次加到5,6，7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(5.2g)的MeOH(75mL)溶液中，并且在氮氣氛下攪拌3.5小時。將混合物用CH2Cl2稀釋并且用50%K2C03水溶液加以洗滌。將有機層干燥(K2C03)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用CHCl3-丙酮(1/1~1/2)洗脫。獲得呈橙色油狀物的標題化合物。產量2.68g(57%)。'HNMR(CDC工3)Sd1.37(t，3H,J=7.1Hz)，2.50(s，3H),2.85(t,2H,J=5.5Hz),3.69(s,2H),4.06(t,2H,J=5.5Hz),4.36(t，2H，J=7.1Hz),7.52(s,1H)。步驟4:7-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-甲醛-78°<:下在氮氣氛下，將DIBAL于甲苯(13.6mL)中的1.01M溶液加到7-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-3]吡嗪-2-甲酸乙酯(1.8g)的無水CH2C12(86mL)溶液中并且攪拌2小時。將混合物用1MHC1中止反應。使反應混合物濾過硅藻土墊。用50%K2C03水溶液洗滌濾液并且用CH2Cl2萃取水層3次。將合并的有機層干燥(K2C03)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用CHCl3-MeOH(19/l~9/1)洗脫。獲得呈無色晶體狀的標題化合物5。產量591mg(42%)。&NMR(CDC13)5d2.51(s，3H),2.87(t，2H,J=5.5Hz),3.70(s，2H),4.10(t，2H，J=5.5Hz),7.53(s,1H),9.82(d，1H，J=1.4Hz)。步驟5:(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(非對映異構體混合物)室溫下，在氮氣氛下將7-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-甲醛U.19g)加到無水MgBr2(4.05g)的無水乙腈(97mL)溶液中。將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(3.32g)的無水THF溶液(97mL)加到混合物中，將其冷卻到-20'C，并且一次性加入Et3N(3.0mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌4.5小時并且用乙酸酐(1.36mL)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%貯檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用CHCb-丙酮(9/1-2/1)洗脫。獲得兩種非對映體混合物形式的標題化合物。紅色油狀物，產量1.13g。NMR(CDC13)5dL20(s，0.81x3H),2.24(s,0.19x3H),2.48(s，3H),2.80~2.84(m，2H),3.57~3.67(m,2H)，3.97~4.02(m,2H),5.27(d，1H,J=13.6Hz),5.42(d，0.19x1H，J=13.6Hz)，5.45(d，0.81xlH，J=13.6Hz),6.07(s,0.19xlH),6.30(s.0.81x2H)，6.79(s，0.19xlH)，6.80(s，0.19xlH)，7.02(s，0.81x1H),7國44(s,0.19xlH),7.47(s,0.81xlH),7.60(d,0.19x2H，J=8.2Hz)，7.62(d，0.81x2H，J=8.6Hz)，8.22~8.26(m，2H)。步驟6:(511)，(62)-6-(7-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-3]吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽將(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7—氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(1.11g)溶解于THF(32mL)和乙腈(32mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(4.46g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，48mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。使反應混合物濾過硅藻土墊，將其冷卻到3'C并且加入1MNaOH以將pH值調到7.5。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層。將濃縮物施加到DiaionHP-21(20mL，MitsubishiKaseiCo,Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0-95/5)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物。產量417mg(65免)；熔點20(TC(分解)；&NMR(D20)Sd2.32(s,3H),2.79~2.81(m,2H),3.54(s,2H),3.95(t，2H,J=5.6Hz)，6.39(s,1H)，6.85(s,1H)，6.87(s，1H)，7.26(s，1H)。實例3(5R),(6Z)-7-氧代-6-f5,6,7,8-四氡味唑并『l,2-al吡嗪-2-基亞甲基)-4-硫雜-l-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備2-爾某哌嗪2-酮基哌嗪可根據US2004-0077622A1中的程序制備。步驟l:4-對硝基苯甲氧基羰基-2-酮基哌嗪0'C下，將對硝基苯甲氧基羰酰氯于1,4-二噁垸(10.7mL)中的48.7%溶液加到2-酮基哌嗪(2.21g)和二異丙基乙胺(4.6mL)的二氯甲垸(110mL)溶液中并且在0'C下攪拌0.5小時。將水(300mL)加到反應混合物中，并且用二氯甲烷(3x100mL)進行萃取。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，用01<:13-甲醇(30:1)洗脫并且獲得呈白色固體狀的標題化合物(7.1g，定量)。!HNMR(d，CDC13)S3.42-3.45(m，2H),3.74(t，2H，J=5.4Hz)，4.19(s,2H),5.26(s，2H)，6.39(brs，1H)，7.52(d,2H，J=8.6Hz)，8.24(d，2H，J=8.6Hz)。步驟2:5-甲氧基-4-對硝基苯甲氧基羰基-l，2，3，6-四氫吡嗪在室溫下，將三甲基氧鎿四氟硼酸鹽(97%，3.7g)加到4-對硝基苯甲氧基羰基-2-酮基哌嗪(6.7g)的無水二氯甲烷(120mL)溶液中并且攪拌17小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物，并且分離有機層。用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取水層，隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機層。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈淺褐色固體狀的標題化合物。產量5.7g(80.6%)。NMR(d,CDC13)53.48(m，2H),3.57(m,2H),3.70(s，3H),3.97(s,2H),5.26(s,2H)，7.52(d,2H，J=8.7Hz)，8.23(d，2H,J=8.7Hz)。步驟3:2-亞氨基-4-對硝基苯甲氧基羰基哌嗪將5-甲氧基-4-對硝基苯甲氧基羰基-l，2，3，6-四氫吡嗪(5.7g)和氯化銨(1.6g)于無水乙醇(100mL)中的混合物加熱回流4小時。隨后，在減壓下濃縮反應混合物。將二氯甲烷(100mL)加到殘余物中且隨后用水(3x50mL)加以萃取，接著用二氯甲垸洗滌合并的水層。將水層用10%碳酸鉀水溶液中和，且隨后用二氯甲烷(8x50mL)進行萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈白色固體狀的標題化合物。產量4.9g(91.2%)。!HNMR(d，CDC13)S3.49(brs，4H),3.98(brs，2H),5.26(s，2H)，7,52(d,2H，J=8.6Hz),8.23(d，2H，J=8.6Hz)。步驟4:7-對硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-甲醛(9)和7-對硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氫咪唑射l，2-a]吡嗪-3-甲醛使2-溴-3-羥基丙烯醛(2.8g)、一水合對甲苯磺酸(33mg)和2-丙醇(3.5mL)于環己烷(28mL)中的混合物共沸直到氣相溫度上升到8(TC。在減壓下濃縮反應混合物。將殘余物溶解于無水乙腈(30mL)中。在室溫下加入2-亞氨基-4-對硝基苯甲氧基羰基哌嗪(4.7g)的無水乙腈(310mL)溶液。在室溫下將反應混合物攪拌3小時且隨后在真空中去除反應溶液。將殘余物溶解于乙酸乙酯(170mL)中并且加入三乙胺(2.4mL)，隨后將反應混合物加熱回流1.5小時。將反應混合物冷卻到室溫，且隨后將水(170mL)加到反應混合物中并分離。將水層用二氯甲烷(2xl00mL)進行萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，用CHC13-甲醇(50:1)洗脫并且獲得呈褐色固體狀的標題化合物(產量2.9g，51.6%)并且獲得其區位異構體(橙色非晶形固體，產量0.8g,14.9%)。NMR(d，CDC13)3.99(t,2H,J=5.4Hz)，4.14(t，2H,J=5.4Hz)，4.85(s，2H)，5.29(s，2H),7.54(d,2H,J=8.6Hz),7.57(s,1H)，8.24(d,2H，J=8.6Hz),9.85(s,lH)。位置異構體&NMR(d，CDC13)S3.95(t，2H，J=5,4Hz),4.44(t，2H，J=5.4Hz),4.87(s，2H)，5.29(s，2H),7.54(d，2H，J=8.7Hz)，7.78(s，1H)，8.24(d，2H，J=8.7Hz)，9.71(s，1H)。步驟5:(5議)-6-[乙酰氧基(7-對硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氫咪哇射1，2-3]吡嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯室溫下，在氮氣氛下將7-對硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-甲醛(1.6g)的無水乙腈(25mL)溶液加到MgBr2(2.2g)的無水乙腈(55mL)溶液中，隨后將混合物攪拌10分鐘。加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯—2陽甲酸4-硝基-苯甲酯(1.8g)的無水THF(80mL)溶液，將混合物冷卻到-20。C，隨后一次性加入三乙胺(1.6mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-2(TC下將反應混合物攪拌3小時并且用4,4-二甲基氨基吡啶(58.3mg)和乙酸酐(0.89mL)—次性處理。將反應混合物升溫到O'C且在O'C下攪拌15小時。將IO免檸檬酸水溶液(320mL)加到反應混合物中并且用乙酸乙酯(3xl60mL)萃取水層。用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，將其干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，用CH2Cl2-丙酮(20:1)洗脫并且獲得兩種非對映體混合物形式的標題化合物(81:19，褐色泡沫狀非晶形固體)。產量2.1g(59.9%)。NMR(d,CDC13)52.01(s,2.43H),2.24(s,0.57H),3.93-3.96(m，2H),4.02-4.05(m,2H)，4.74-4.76(m，2H)，5.28(d,1H，J=13.5Hz)，5.28(s，2H)，5.45(d，1H,J=13.5Hz)，6.07(s,0.19H)，6.29(s，0.81H)，6.31(s,0.81H)，6.80(s,0.19H)，6.83(s，0.19H)，7.08(s,0.81H),7.43(s，0.19H),7.46(s，0.81H)，7.54(d，2H,J=8.6Hz)，7.61(d,2H，J=8.8Hz),8.24(d，4H，J=8.3Hz)。步驟6:(511)，(62)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2.3]吡嗪-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽將(5R)-6-[乙酰氧基-(7-對硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯(2.0g)溶解于THF(63mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(7.9g)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，63mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。使反應溶液濾過硅藻土墊并且用水(150mL)和正丁醇(150mL)洗滌所述墊。分離水層且隨后用水(2x50mL)萃取有機層。將合并的水層濃縮到61g并且施加到DiaionHP-21樹脂(80mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)柱色譜上。吸附后，將所述柱用水且隨后用5%乙腈水溶液洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物。產量172mg(20.1%);熔點150°C(分解)；'HNMR(d，D20)S3.02(t,2H，J=5.6Hz)，3.82(s,2H)，3.89(d,2H,J=5.6Hz)，6.38(s,1H),6.84(s，1H),6.87(s,1H),7.24(s,1H);IR(KBr)。實例4(5R,6Z)-6-m5-(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并r3,2-cl吡啶-2-基)l亞甲基K7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2.甲酸的制備步驟l:6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯是根據如實例l(步驟1)中略述的程序制備。反應是由叔丁基-l-哌啶甲酸酯(9.9g,50mmol)、P0C13(6.3g，40mmol)和DMF(3.8g，50mmol)起始。使氯甲酰基中間物與巰基乙酸乙酯(6.0g，50mmol)和Et3N反應。通過以3:1的己浣:乙酸乙酯洗脫進行的Si02柱色譜純化產物。產量8.7g，56%;白色液體。(M+H)312。步驟2:2-(羥甲基)-6，7-二氫噻吩射3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯2-(羥甲基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯是根據實例1(步驟2)中略述的程序制備。反應是由6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯(l.Og，3.21mmo1)和LiA舊4(500mg，過量)起始，分離出807mg(92%產率)呈白色液體狀的醇衍生物。(M+H)270。步驟3:2-(甲酰基)-6，7-二氫噻吩并[3，2《]吡啶-5(411)-甲酸叔丁酯2-(甲酰基)-6,7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯是根據實例1(步驟3)中略述的程序制備。反應是由二氯甲垸(100mL)中的2-(羥甲基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(l.Og，3.7mmo1)和活性Mn02(5g,過量)起始，分離出800g(81%產率)呈褐色固體狀的醛衍生物。(M+H)268。步驟4:2-(甲酰基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶2-(甲酰基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶是由將2-(甲酰基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(l.Og，3.7mmo1)溶解于CH2C12(20ml)、MeOH(90%,20ml)和二噁垸(10ml)中的1NHC1中起始來制備。室溫下將反應混合物攪拌48小時。結束時，將反應混合物濃縮至干并且不經純化即將其用于下一步驟中。產量750mg(HC1鹽，定量)；M+H168。步驟5:2-甲酰基[5-(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶室溫下，向經攪拌的2-(甲酰基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(1.4g，5.2mmo1)于DMF(20mL)中的溶液中加入4-甲氧基苯甲基氯(0.94g，6.2mmol)和N,N-二異丙基乙胺(10ml，過量)。將反應混合物攪拌24小時并且用水中止反應。將反應混合物用氯仿萃取；用水充分洗滌并且用無水MgS04干燥。將其過濾并加以濃縮。通過以乙酸乙酯洗脫進行的Si02柱色譜純化產物。淺黃色油狀物。產量470mg(35%);M+H288。步驟6:4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)[5(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡疲-2-基)甲基]-6-溴.7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2.甲酸酯室溫下，在氬氣氛下，將2-甲酰基[5-(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(574mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(772mg，2.0mmo1)的無水THF溶液(20mL)依次加到無水MgBr2:0(Et)2(3卯mg，1.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20。C后，一次性加AEt3N(2.0mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌2小時并且一次性用乙酸酐(1.04mL)加以處理。將反應混合物升溫到0'C且在Or下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用乙酸乙酯:己垸(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量550mg，40%;M+H714和716。步驟7:(5R，6Z)-6-{[(5-(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亞甲基}-7-氧代-4.硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚.2-烯.2.甲酸將4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)(5-(4-甲氧基苯甲基)-4,5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(300mg，0.42mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。將反應混合物過濾，將其冷卻到3'C并且加入0.1MNaOH以將pH值調到8.5。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層得到黃色沉淀。將產物通過HP21樹脂反相柱色譜純化。最初用去離子水(2升)洗脫柱且隨后用10呢CAN:水加以洗脫。收集含有產物的洗脫部分并且在減壓下在室溫下加以濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌并且進行過濾。干燥。產量50mg，18%;黃色晶體；熔點127'C;(M+H)441。NMR(DMSO-d6)5d2.7(m，2H),2.8(bm，2H),3.4(m,2H)，3.74(s，3H)3.8(s，2H)，6.6(s，1H)，6.88(dd,2H)，7.14(s,1H)，7.24(dd，2H),7.4(s,1H),7.59(s,1H)。(5R),(6Z)-6-(5.6-二氫-8H-咪唑并『2,l-ciri,41噻嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備^Mj^5-甲硫基-3，6-二氫-2H-[l，4]噻嗪氫碘酸鹽5-甲硫基-3,6-二氫-2H-[1,4]噻嗪氫碘酸鹽可通過如US2004-0077622A1中所略述的方法制備。步驟2:3-亞氨基硫嗎啉鹽酸鹽將5-甲硫基-3，6-二氫-2H-[l,4]噻嗪氫碘酸鹽(7.1g)用10%K2C03水溶液(150mL)溶解，并且用CH2Cl2(5x70mL)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgS04)，過濾并且減壓濃縮。將氯化銨(1.7g)加到所獲得的于無水乙醇(128mL)中的殘余物中并且將其加熱回流l小時。將反應混合物冷卻到室溫。在真空中去除反應溶液并且獲得呈褐色固體狀的亞氨基硫嗎啉鹽酸鹽(4.3g，定量)。^NMR(d,DMSO-d6)S3.15(t，2H,J=5.9Hz)，3.74(t，2H，J=5.9Hz)，3.83(s,2H)，8.97(brs,1H)，9.38(brs,1H)，9.99(brs,1H)。步驟3:5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噻嗪-2-甲醛和5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][1，4]噻嗪-3-甲醛使2-溴-3-羥基丙烯酸(7，4.3g)、一水合對甲苯磺酸(52mg)和2-丙醇(5.3mL)于環己烷(43mL)中的混合物共沸直到氣相溫度上升到8CTC。在減壓下濃縮反應混合物。將殘余物溶解于無水乙醇(28mL)中。在室溫下加入3-亞氨基嗎啉鹽酸鹽(4.3g)的無水乙醇(143mL)溶液與甲醇鈉(5.0mL)的28%甲醇溶液的混合物。在室溫下將反應混合物攪拌l小時且隨后在真空中去除反應溶液。將殘余物溶解于氯仿(128mL)中并且加入三乙胺(3.6mL)，隨后將反應混合物加熱回流2.5小時。將反應混合物冷卻到室溫且隨后進行減壓濃縮。將殘余物用二氯甲垸(300mL)溶解并且用50%K2C03水溶液(2xl00mL)加以洗滌。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加于硅膠柱色譜上，用CHCl3-丙酮(10:1)洗脫并且獲得5，6-二氫-8H-咪唑并[2,l-c][l,4]噻嗪-2-甲醛(褐色固體，445mg，10.3%)和5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][1,4]噻嗪-3-甲醛(褐色固體，872mg，20.2%)。5,6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噻嗪-2-甲醛^NMR(d,CDC13)53.07(t，2H,J=5.7Hz),3.95(s，2H)，4.33(t，.2H，J=5.7Hz),7.55(s，1H)，9.83(s，lH)。5，6-二氫-8H-咪唑并[2,l-c〗[l，4]噻嗪-3-甲醛^NMR(d,CDC13)53.05(t，2H,J=5.7Hz),3.98(s，2H),4.61(t,2H,J=5.7Hz)，7.73(s,1H)，9.69(s，lH)。步驟4:(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噻嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噻嗪-2-甲醛(392mg)的無水乙腈(20mL)溶液加到MgBr2(1.1g)的無水乙腈(20mL)溶液中，隨后將混合物攪拌10分鐘。加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.0g)的無水THF(40mL)溶液，并且將混合物冷卻到-2(TC，隨后一次性加入三乙胺(0.8mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-2(TC下將反應混合物攪拌3.5小時并且用4-二甲基氨基吡啶(30mg)和乙酸酐(0.44mL)—次性處理。將反應混合物升溫到0。C且在0。C下攪拌14小時。將10免檸檬酸水溶液(240mL)加到反應混合物中并且用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取水層。用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機層，將其干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱色譜粗略純化，用CH2Cl2-丙酮(50:1)洗脫，并且獲得呈固體狀的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氫-8H-咪唑并[2,l-c][l,4]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品。通過以505乙酸乙酯:己垸洗脫進行的Si02柱色譜純化上文所獲得的固體。將所獲得的淺黃色固體溶解于THF(17mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(2.2g)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，17mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。使反應溶液濾過硅藻土墊并且用水(40mL)和正丁醇(30mL)洗滌所述墊。分離水層且隨后用0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，2x10mL)萃取有機層。將合并的水層濃縮到23g,加入1mol/LNaOH以將pH值調到7.25并且將其施加到DiaionHP-21樹脂(30mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)柱色譜上。吸附后，將所述柱用水且隨后用10%乙腈水溶液洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的活性洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噻嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽U68mg，20.9%)。熔點135'C(分解)；^NMR(d，D20)S3.00(t，2H，J=5.7Hz)，3.80(AB，2H，J=16.7，18.1Hz),4.19(t,2H，J=5.7Hz),6.44(d,1H，J=0.8Hz)，6.89(s,1H)，6.93(s,1H)，7.29(s,1H);M+H=322。實例6(510,(62).6-(6,7-二氫-511.吡咯并『1,2.31咪唑-2.基亞甲基)-7-氧代.4-硫雜-1-氮雜-雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟1:6，7-二氫-5H-吡咯并fl,2-al咪唑-2-甲醛室溫下，將28%甲醇鈉(5.26g)加到4，5-二氫-3H-吡咯-2-基胺鹽酸鹽(3.27g)的EtOH(250mL)溶液中。在室溫下攪拌5分鐘后，在室溫下將2-溴-3-丙氧基-丙烯醛(5.79g)加到此混合物中，隨后在室溫下將所述反應混合物攪拌1小時。在真空中使反應混合物干燥。將殘余物溶解于CHCl3(300mL)中并且加入三乙胺(3.8mL)。將混合物加熱回流3小時。將反應混合物冷卻到室溫，用50呢K2CO3洗滌，用無水K2C03干燥，過濾并且減壓蒸發。將殘余物施加于硅膠柱色譜上，用CHCl3-丙酮(2:1)洗脫并且獲得呈淺黃色固體狀的6,7-二氫-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑-2-甲醛(41%，1.51g)。NMR(d，CDC13):S2.62-2.7(m，2H),2.90-2.94(m,2H)，4.07(t,2H,J=7.2Hz)，7.59(s，lH),9,80(s，lH)。步驟2:(511)，(62)-6-(6，7-二氫-511-吡咯并[1，2-3]咪唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氬氣氛下將6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑-2-甲醛(1.36g)加到無水MgBr2(5.64g)的無水乙腈(155mL)溶液中。將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(3.86g)的無水THF溶液(155mL)加到此混合物中，將其冷卻到-2(TC，并且一次性加入Et3N(4.18mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌3小時并且用乙酸酐(1.89mL)和DMAP(370mg)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌14.5小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用1M檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSQ4)并過濾。將所述墊用乙酸乙酯洗漆。在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶解于THF(166mL)和乙腈(77mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(23.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，243mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。將反應混合物過濾，將其冷卻到3'C并且加入1MNaOH以將pH值調到8。用乙酸乙酯洗漆濾液并且分離水層。將lMNaOH加到水層中以再次將pH值調到8。在高真空下在35'C下濃縮所得混合物。將濃縮物施加到DiaionHP-21(20mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0~9/1)洗脫得到(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-吡咯并[l，2-a]咪唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽的經純化活性洗脫部分。在高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(681mg，24%，pH7.8)。熔點190。C(分解);&NMR(d，D20)52.48-2.56(m，2H),2.74-2.79(m，2H)，3.94-3.99(m，2H),6.47(d,1H，J=0.7Hz)，6.94(s,1H)，6.95(s，1H),7.36(s，1H);(M+H)291。實例7(5R).(6Z)-6-(5.6-二氫-8H-咪唑并「2,l.clU,41噁嗪-2-基亞甲基)-7-氧代.4.硫雜-l-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟l:嗎啉-3-酮嗎啉-3-酮是以USP5,349,045中的方法制備。步驟2:嗎啉-3-硫酮將嗎啉—3-酮(4.7g)和勞森試劑(Lawesson'sreagent)(10.3g)于無水THF(94mL)中的混合物加熱回流1.5小時。將反應混合物冷卻到室溫并且在真空中去除反應溶劑。將殘余物施加到硅膠柱色譜上并且用(^1(:13-甲醇(50:1)洗脫以獲得黃色固體。由己垸-乙酸乙酯再結晶粗產物得到黃色粉末狀標題化合物(4.0g，72.2%)。&NMR(CDC13)53.45(t,2H，J=5.1Hz)，3.91(t，2H,J=5.1Hz)，4.55(s，2H)。步驟3:5-甲硫基-3,6-二氫-2H-『l,41噁嗪在室溫下將嗎啉-3-硫酮(4.7g)和碘甲烷(13mL)于無水CH2C12(140mL)中的混合物攪拌15小時。過濾反應混合物并且用CH2Cl2洗滌固體。將所獲得的固體用50%K2C03水溶液(150mL)溶解并且用CH2C12(8x100mL)萃取水層。將合并的CH2C12層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈淺黃色油狀物的標題化合物(3.6g，67.8%)。&NMR(CDC13)52.32(s，3H)，3.71-3.74(m，4H),4.14-4.15(m,2H)。步驟4:3-亞氨基嗎啉鹽酸鹽將5-甲硫基-3，6-二氫-2H-[l,4]噁嗪(3.6g)和氯化銨U.5g)于無水乙醇(136mL)中的混合物加熱回流1小時。將反應混合物冷卻到室溫。在真空中去除反應溶劑并且獲得呈淺褐色固體狀的標題化合物(3.6g，97.7%)。NMR(DMSO-d6):S3.34(m，2H)，3.86(t，2H，J=5.2Hz)，4.47(s，2H)。步驟5:5,6-二氫-8H-咪唑并f2,l-cl『l,41噁嗪-2-甲醛(9)和5.6-二氫-8H-咪唑并「2.1-<;￥1.41噁嗪-3-甲醛使2-溴-3-羥基丙烯醛(4.1g)、一水合對甲苯磺酸(52mg)和2-丙醇(5.2mL)于環己烷(42mL)中的混合物共沸直到氣相溫度上升到80'C。在減壓下濃縮反應混合物。將殘余物溶解于無水乙醇(50mL)中。在室溫下加入3-亞氨基嗎啉鹽酸鹽(3.4g)的無水乙醇(200mL)溶液與甲醇鈉(4.8g)的28%甲醇溶液的混合物。在室溫下將反應混合物攪拌2小時且隨后在真空中去除反應溶劑。將殘余物溶解于氯仿(125mL)中并且加入三乙胺(3.5mL)，隨后將反應混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻到室溫且隨后進行減壓濃縮。將殘余物溶解于二氯甲垸(300mL)中并且用50%K2C03水溶液(2xl00mL)加以洗滌。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上并且用CHC13-丙酮(4:1)洗脫，獲得標題化合物(淺橙色固體，1.4g，36.3%)和另一位置異構體(淺橙色固體，609mg，16.1%)。所需產物'HNMR(CDC13)S4.08-4.15(m，4H)，4.88(s，2H)，7.58(s,1H),9.85(s,1H)。不合需要的位置異構體NMR(CDC13)S4.06(t,2H,J=5.2Hz),4.40(t，2H，J=5.2Hz),4.90(s，2H)，7.75(s，1H)，9.72(s，1H)。步驟6:(5R),(6Z)-6-(S,6-二氫-8H.咪唑并「2,l-ciri.41噁嗪-2-基亞甲某).7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環口.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將5,6-二氫-8H-咪唑并[2,l-c][l，4]噁嗪-2-甲醛(1.2g)的無水乙腈(66mL)溶液加到MgBr2(3.6g)的無水乙腈(66mL)溶液中，隨后將混合物攪拌10分鐘。加入(5R,6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸對硝基苯甲酯(3.4g)的無水THF(132mL)溶液并且將混合物冷卻到-20'C，隨后一次性加入三乙胺(2.8mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌4小時并且用4-二甲基氨基吡啶(100mg)和乙酸酐(1.5mL)—次性處理。將反應混合物升溫到O'C且在O'C下攪拌18小時。將10%檸檬酸水溶液(1L)加到反應混合物中并且用乙酸乙酯(3x500mL)萃取水層。用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機層，將其干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈褐色非晶形固體狀的(5R)-6-[乙酰氧基-(5,6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品。將新鮮的活性Zn粉(14g)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，72mL)迅速加到(511)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氫-811-咪唑并[2，1-(:][1,4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯的THF(72mL)溶液中。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2.5小時。使反應溶液濾過硅藻土墊并且用水(170mL)和正丁醇(170mL)洗滌所述墊。分離水層且隨后用0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5,2x50mL)萃取有機層。將合并的水層濃縮到90g,加入1mol/LNaOH以將pH值調到7.5并且將其施加到DiaionHP-21樹脂(120mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)柱色譜上。吸附后，將所述柱用水且隨后用5%乙腈水溶液洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的活性洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(756mg'29.1%)。熔點130°C(分解);NMR(DMSO-d。53.98-4.01(m，2H)，4.04-4.07(m，2H)，4.74(AB，2H，J=15.3，22.9Hz),6.40(d,1H,J=0.8Hz)，6.55(s,1H),6.95(d,1H，J=0.6Hz)，7.54(s，1H);IR(KBr)3412，1741，1672,1592，1549cm";X,(H2。)304nm。實例8(5R),(6Z)-6-(5,6-二氫-4H-吡咯并ri,2-b1吡唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟1:5,6-二氫-4H-吡咯并「1.2-bl吡唑-2-甲酸乙酯標題化合物是以與Ranganathan和同事(/"^m丄C/ie肌1991,30B,169-175)相同的方式制備。步驟2:(5,6-二氫-4H-吡咯并ri,2-bl吡唑-2-基)甲醇室溫下，在氮氣氛下將MeOH(2.73mL)加到LiBH4(1.63g)的THF(180mL)溶液中，且隨后將5，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯(8.11g)加到懸浮液中并在40。C下攪拌2小時。將反應混合物用1mol/LHCl(pH1)中止反應并且在室溫下攪拌1小時。將固體K2C03加到溶液中以將pH值調到8并且用AcOEt萃取混合物。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液得到呈褐色晶體狀的標題化合物(4.87g，78%)。NMR(CDC13)52.44(t，1H，J=5.8Hz)，2.54-2.62(m，2H),2.87(t，2H，J=7.4Hz),4.10(t，2H，J=7.2Hz),4.63(d，2H,J=5.8Hz)，5.96(s，1H)。步驟3:5,6-二氫-4H-吡咯并ri,2-bl吡唑-2-甲醛將Mn02(活性)(24.4g)加到(5,6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-基)甲醇(4.87g)的CHCl3(350mL)溶液中并且使其在氮氣氛下回流1小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。在減壓下減少濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己垸-AcOEt(1/1-1/2)洗脫。獲得呈黃色油狀物的標題化合物(4.35g，91%)。畫R(CDC13)52.63-2.71(m，2H),2.95(t，2H，J=7.4Hz)，4.22(t,2H,J=7.4Hz)，6.52(s,1H)，9.89(s,1H)。步驟4:(5R),(6Z)-6-(5,6-二氫-4H-吡咯并ri,2-bl吡唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將5，6-二氫-4H-吡咯并[l,2-b]吡唑-2-甲醛(1.36g)加到無水MgBr2(5.52g)的無水乙腈(148mL)溶液中。將(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量97%)(3.97g)的無水THF溶液(148mL)加到混合物中，將其冷卻到-20'C，并且一次性加入Et3N(4.18mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-2(TC下將反應混合物攪拌4小時并且用乙酸酐(1.89mL)和DMAP(123mg)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0。C下攪拌14小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO"并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶解于THF(106mL)和乙腈(49mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(22.5g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5,155mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.5小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。將水層冷卻到3'C并且加入1MNaOH以將pH值調到8.0。高真空下在35。C下濃縮混合物。將濃縮物施加到DiaionHP-21(79mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0-9/1)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(848mg，29%，pH7.1)。熔點190。C(分解);丄HNMR(D20)52.49(m,2H),2.78(t，2H，J=7.4Hz),4.02(t,2H，J=7.4Hz)，6.01(s，1H)，6.29(s，1H)，6.90(s，2H)。實例9(5R),(6Z).7-氧代-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[l,5-al吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜.l.氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟1:四氫吡啶并「l,2-clU,2,31-噁二唑酮0'C下在氮氣氛下，將濃HC1(1.96mL)和NaN02(2.2g)加到DL-哌啶酸(3.04g)的H20(21mL)溶液中并且攪拌l小時。用CH2Cl2萃取溶液并且用鹽水洗滌有機層。將混合物用Na2S04干燥并且減壓濃縮得到呈淺黃色晶體狀的(2RS)-l-亞硝基哌啶-2-甲酸粗品。0'C下，在氮氣氛下將三氟乙酸酐(1.93g)加到(2RS)-l-亞硝基哌啶-2-甲酸粗品的THF(92mL)溶液中并且在0'C下攪拌5小時且在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己烷-AcOEt(1/1-0/1)洗脫。獲得呈無色晶體狀的標題化合物(1.10g，33%)。NMR(CDC13):S1.93-1.99(m，2H),2.08-2.15(m，2H),2.65(t,2H，J=6.5Hz),4.26(t,2H，J=6.1Hz)。步驟2:4,5,6,7-四氫吡唑并ri,5-al吡啶-2-甲酸乙酯在氮氣氛下，將丙酸乙酯(804mg)加到四氫吡啶并[l,2-c][l，2,3]噁二唑酮(1.04g)的鄰二甲苯(15mL)溶液中并且使其回流16小時。在減壓下濃縮溶液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己烷-AcOEt(2/1-1/1)洗脫。獲得呈黃色油狀物的標題化合物(871mg，65%)，并且獲得呈黃色油狀物的4,5,6,7-四氫吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(345mg，26%)。NMR(CDC13)51.39(t,3H,J=7.1Hz)，1.84-1.91(m，2H)，2.02-2.09(m，2H),2.82(t,2H，J=6.4Hz),4.22(t,2H，J=6.2Hz)，4.39(q,2H，J=7.1Hz),6.53(s，lH)。步驟3:(4,5,6.7-四氫吡唑并U,5-al吡啶-2-基)甲醇室溫下，在氮氣氛下將MeOH(0.29mL)加到LiBH4(含量90呢)(174mg)的THF(19mL)溶液中，隨后將4,5,6，7-四氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(862mg)加到懸浮液中并在室溫下攪拌1小時且在40'C下攪拌1.5小時。將混合物用1mol/LHCl(pH1)中止反應并且在室溫下攪拌1小時。將固體K2C03加到溶液中以將pH值調到8并且用AcOEt萃取混合物。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(691mg，95%)。&NMR(CDC13):S1.80-1.87(m，2H),1.98-2.05(m，2H),2.77(t,2H，J=6.4Hz)，2.81-2.84(br，1H)，4.09(t,2H，J=6.1Hz),4.62(d，2H,J=5.3Hz),5.96(s，1H)。步驟4:4，5，6，7-四氫吡唑并ri,5-al吡啶-2-甲酸將Mn02(活性)(3.36g)加到(4，5，6，7-四氫吡唑并[l,5-a]吡啶-2-基)甲醇(673mg)的CHC13(44mL)溶液中并且使其在氮氣氛下回流1小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。在減壓下減少濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己烷-AcOEt(2/1-1/2)洗脫。獲得呈淺黃色油狀物的標題化合物(510mg，77%)。!HNMR(CDC13)S1.90(m，2H),2.10(m,2H),2.84(t，2H，J=6.4Hz)，4.23(t，2H，J=6.2Hz)，6.52(s,1H)，9.92(s,1H)。步驟5:(5R)(6Z)-7-氧代-6.(4,5,6,7-四氫咪唑并n,5-a1吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜-l-氮雜雙環r3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將4，5，6,7-四氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-甲醛(483mg)加到無水MgBr2(1.81g)的無水乙腈(48mL)溶液中。將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量97%)(1.28g)的無水THF溶液(48mL)加到混合物中，將其冷卻到-20'C，并且一次性加入Et3N(1.35mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌2小時并且用乙酸酑(0.61mL)和DMAP(40mg)—次性處理。將反應混合物升溫到0。C且在0。C下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5呢檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶解于THF(35mL)和乙腈(16mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(7.43g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5,51mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.5小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。用乙酸乙酯洗漆濾液并且分離水層。將水層冷卻到3r并且加入1MNaOH以將pH值調到8.0。高真空下在35。C下濃縮混合物。將濃縮物施加到DiaionHP-21(105mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0-85/15)洗脫。高真空下在35°C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(427mg，41%，pH7.7)。熔點190°C(分解);^蘭R(D2。)S1.67-1.71(m，2H)，1.85-1.89(m,2H),2.64(t，2H,J=6.3Hz)，3.97(t,2H,J=6.1Hz),5.97(s,1H),6.25(s,1H)，6.85(s，1H)，6.88(s,lH)。實例10(510,(62)-6-(7-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫-味唑并「1,2-31吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環『3.2.01庚-2-烯.2-甲酸鈉鹽的制備步驟1:5-甲氧基-l-甲基-3.6-二氫-lH-吡嗪-2-翻標題化合物是以與S.Rajappa和B.G.Advani(refraAMra".1973，29，1299-1302)相同的方式制備。步驟2:S-氨基-l.甲基-3,6-二氫-lH-吡嗪-2-酮室溫下，將5-甲氧基-l-甲基-3，6-二氫-lH-吡嗪-2-酮(2.3g)和氯化銨(936mg)于無水乙醇(32mL)中的混合物攪拌1小時且隨后使其回流2小時。將反應混合物冷卻到室溫且進行減壓蒸發。室溫下，將殘余物用氯仿濕磨30分鐘。濾出沉淀并且在真空中進行干燥。獲得呈淺褐色粉末狀的5-氨基-l-甲基-3,6-二氫-lH-吡嗪-2-酮鹽酸鹽(1.7g，66%)。0'C下，將5-氨基-l-甲基-3,6-二氫-lH-吡嗪-2-酮鹽酸鹽(662mg)于甲醇(10mL)中的溶液加到10免碳酸鉀水溶液中，且隨后在0'C下攪拌40分鐘。在減壓下濃縮混合物。室溫下，將殘余物用氯仿(18mL)和甲醇(2mL)濕磨30分鐘。濾出沉淀并且在真空中進行干燥。獲得呈淺褐色粉末狀的化合物(515mg，定量)。'H畫R(DMSO-d6)S2.88(s，3H),3.94(s,2H)，4.42(s,2H)。步驟3:7-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫-咪唑并ri,2-al吡嗪-2-甲醛和7-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫-咪唑并「1，2-31吡嗪-3-甲醛室溫下，將2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛(1.3g)于無水乙腈(60mL)中的溶液加到5-氨基-l-甲基-3，6-二氫-lH-吡嗪-2-酮(782mg)于無水乙腈(60mL)中的溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌20小時，加入三乙胺(0.95mL)且隨后使其回流2小時。將反應混合物冷卻到室溫且隨后進行減壓蒸發。將殘余物溶解于氯仿(10mL)中并且用50免K2CO3水溶液(10mL)加以洗滌。用氯仿萃取水層。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下蒸發濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上并且用CHC13-MeOH(95:5)洗脫以獲得淺黃色固體狀的標題化合物7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-甲醛(541mg，49.1%)和其呈淺黃色固體狀的位置異構體7-甲基-6-氧代-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-甲醛(128mg,11.6%)。7-甲基-6-氧代-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-甲醛:!HNMR(CDC13)S3.17(s,3H)，4.68(s,2H)，4.78(s，2H)，7.66(s，1H)，9.83(s，1H)。7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l,2-a]吡嗪-3-甲醛:NMR(CDC13)S3.16(s，3H)，4.70(s，2H)，5.03(s,2H)，7.82(s，1H)，9.73(s，1H)。步驟4:(5R.61^)-6-「乙酰氧基-(7-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-31吡嗪-2-基)-甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯室溫下，在氮氣氛下將7-甲基-6-氧代-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-甲醛(319mg)加到無水MgBr2(786mg)的無水乙腈(32mL)溶液中。將(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(687mg)的無水THF溶液(32mL)加到混合物中，將其冷卻至IJ-2(TC，并且一次性加入三乙胺(0.60mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-2(TC下將反應混合物攪拌3小時并且用4-二甲基氨基吡啶(44mg)和乙酸酐(0.35mL)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌20小時。將混合物用乙酸乙酯和H20加以稀釋。分離有機層后，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層并且用5%檸檬酸水溶液和鹽水加以洗滌。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后用氯仿洗脫。獲得非對映體混合物形式的標題化合物(黃色非晶形固體，410mg，38%)。JH醒R(5，CDC13)2.03(s，0.7x3H),2.09(s，0.3x3H)，3.15(s，3H)，4.59-4.62(m，2H)，4.66(s,0,3x2H),4.67(s,0.7x2H)，5.28(d，1H,J=13.5Hz)，5.43(d，0.3x1H，J=13.5Hz)，5.45(d，0.7x1H,J=13.5Hz)，6.07(s，0.3x1H),6.28(s,0.7x1H),6.32(s,0.7x1H),6.83(s,0.3x1H)，6.86(s,0.3x1H)，7.10(s，0.7x1H)，7.44(s，0.3x1H),7,47(s,0.7x1H),7.60(d，0.7x2H，J=8.6Hz),7.61(d,0.3x2H，J=8.6Hz)，8.24(d，2H,J=8.6Hz)。步驟5:(510,(62)-6-(7-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫-咪唑并『1,2-31吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽和(510,(6￡)-6-(7-甲基-6-氧代-5,6,7，8-四氫-咪唑并『1.2-al吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環r3.2.01庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽將(5R，6RS)-6-[乙酰氧基匿(7-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(481mg)溶解于THF(6.7mL)和乙腈(3.1mL)中。將新鮮的活性Zn粉(1.92g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，9.9mL)加到混合物中。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。使反應溶液與乙酸乙酯混合并使其濾過硅藻土墊。用水洗滌所述墊并且分離水層。將水層冷卻到3'C并且加入1MNaOH以將pH值調到8.0。高真空下在35。C下濃縮混合物并凍干。通過制備型HPLC(InertsilODS-2，GLScienceInc.,10x250mm,0.05mol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.1):CH3CN=93:7，4.0mL/min)分離殘余物。將經分離的(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽和(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽的洗脫部分冷卻到3'C并且分別加入1MNaOH以將pH值調到8.0。高真空下在35。C下濃縮各溶液。將各濃縮物施加到DiaionHP-21(60mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用水且隨后用5%乙腈-水洗脫。高真空下在35°C下濃縮合并的洗脫部分并凍干分別得到呈黃色非晶形固體的標題化合物(511)，(62)-6-(7-甲基-6-氧代-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽(125mg，44.4%,熔點115-117。C(分解))和呈黃色非晶形固體狀的化合物(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽(19mg，6.7%)。化合物(5R),(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽lHNMR(5，D20)2.99(s，3H),4.54(s,2H),4.66(s，2H)，6.38(s，1H),6.85(s，1H),6.90(s1H)，7.30(s，1H)。化合物(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽'HNMR(5，D20)2.94(s,3H)，4.45(s，2H),4.56(s，2H),6.22(s，1H)，6.48(s，1H)，6.94(s，1H)，7.69(s1H)。實例ll(5R)(6Z)-6-(6,7-二氫-4H-吡唑并r5,l-cl[1.41噻嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟l:(3R)-硫嗎啉-3-甲酸標題化合物是以與Shiraiwa禾口同事(Sios"'.別ofedz"oZ.A'ocAem.1998,62,2382-2387)相同的方式制備。步驟2:3-氧代-3a,4,6,7-四氫-3H-2-氧雜-5-硫雜-l-氮雜-7a-氮総茚化物0'C下，在氮氣氛下將NaN02(3.14g)加到(3R)-硫嗎啉-3-甲酸(4.96g)的1mol/LHC1(33.7mL)溶液中，并且攪拌0.5小時。用CHC13萃取溶液5次并且用鹽水洗滌有機層。將混合物用MgS04干燥并且減壓濃縮得到呈淺黃色晶體狀的(3R)-4-亞硝基硫嗎啉-3-甲酸粗品。(TC下，在氮氣氛下將三氟乙酸酐(7.07g)加到(3R)-4-亞硝基硫嗎啉-3-甲酸粗品的THF(169mL)溶液中并且在O'C下攪拌3小時且在室溫下攪拌17小時。在減壓下濃縮溶液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己垸-AcOEt(1/1-0/1)洗脫。獲得呈淺褐色晶體狀的標題化合物(3.41g，64%)。&NMR(CDC13)53.15(t，2H，J=5.5Hz),3.71(s，2H)，4.54(t，2H,J=5.5Hz)。步驟3:6,7-二氫-4H-吡唑并r5,l-cin,41噻嗪-2-甲酸乙酯在氮氣氛下，將丙酸乙酯(2.33g)加到3-氧代-3a，4，6,7-四氫-3H-2-氧雜-5-硫雜-l-氮雜-7a-氮鏺茚化物(3.41g)的鄰二甲苯(72mL)溶液中并且使其回流15小時。在減壓下濃縮溶液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己烷-AcOEt(2/1-1/1)洗脫。獲得呈黃色油狀物的標題化合物(3.13g，68%)，并且獲得呈黃色油狀物的另一不合需要的位置異構體6,7-二氫-4H-吡唑并[5,l-c][l,4]噻嗪-3-甲酸乙酯(556mg，12%)。NMR(CDC13)S1.31(t，3H，J=7.1Hz)，3.04(t，2HJ=5.7Hz),3.81(s，2H)，4.32(q:2H，J=7.1Hz),4.40(t，2H，J=5.7Hz)，6.54(s,1H)。步驟4:(6,7.二氫-4H-吡唑并「5,l-cl『l,41噻嗪-2-基)甲醇室溫下，在氮氣氛下將LiBH4(含量90%)(536mg)禾QMeOH(0.9mL)加到6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l,4]噻嗪-2-甲酸乙酯(3.13g)的THF(59mL)溶液中，且在40°C下攪拌3小時。將混合物用1mol/LHCl(pH1)中止反應并且在室溫下攪拌1小時。將固體K2C03加到溶液中以將pH值調到8并且用AcOEt萃取混合物。將有機層干燥(K2C03)并過濾。在減壓下濃縮濾液得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(2.51g，定量)。&NMR(CDC13)S2.58(br,1H)，3.07(t，2H,J=5.7Hz)，3.84(s，2H),4.33(t，2H，J=5.7Hz),4.63(d，2H,J=3.9Hz),6.05(s,1H)。步驟5:6,7-二氫-4H-吡唑并「5,l-cl「l,41噻嗪-2-甲醛將Mn02(活性)(11.46g)加到(6，7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l,4]噻嗪-2-基)甲醇(2.31g)的CHC13(135mL)溶液中并且使其在氮氣氛下回流1小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己烷-AcOEt(1/1)洗脫。獲得呈淺黃色晶體狀的標題化合物(1.78g，78%)。NMR(CDC13)53.15(t，2H，J=5.8Hz)，3.90(s，2H)，4.48(t，2H，J=5.8Hz)，6.58(s，lH)，9.92(s，lH)。步驟6:(5R)(6Z)-6-(6,7-二氫.4H-吡唑并「5,l-clU，41噻嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將6,7-二氫-4H-吡唑并[5,l-c][l,4]噻嗪-2-甲醛(841mg)加到無水MgBr2(1.88g)的無水乙腈(39mL)溶液中。將(5R，6S)-6陽溴-7陽氧代陽4-硫雜-l墨氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量99.7%)(1.93g)的無水THF溶液(39mL)加到混合物中，將其冷卻到-2(TC,并且一次性加入Et3N(2.79mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20。C下將反應混合物攪拌3小時并且用乙酸酐(0.94mL)和DMAP(61mg)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0。C下攪拌17小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶解于THF(83mL)和乙腈(39mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(7.72g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，122mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.5小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。用乙酸乙酯洗漆濾液并且分離水層。將水層冷卻到3'C并且加入1MNaOH以將pH值調到8.0。高真空下在35。C下濃縮混合物。將濃縮物施加到DiaionHP-21C150mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0-85/15)洗脫。高真空下在35°C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(371mg，22%，pH8.0)。熔點190°C(分解);'H畫R(D20)53.03(t，2H,J=5.7Hz)，3.75(s，2H)，4.22(t，2H，J=5.7Hz),6.07(s，1H),6.27(s，1H)，6.86(s，1H)，6.89(s，1H)。實例12(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫雜.l,6a.二氮雜并環戊二烯-2-基亞甲基)-4-硫雜-l-氮雜雙環r3丄01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟1:3.氧代-33,4.二氫-311,611-2-氧雜-5-硫雜.1-氮雜.63.氮鎗.33-并環戊二烯化物O'C下在氮氣氛下，將濃HC1(15mL)和NaN02(16.6g)加到L-硫代脯氨酸(24.3g)的H20(166mL)溶液中并且攪拌2小時。用CH2Cl2萃取溶液，將有機層用MgS04干燥并且減壓濃縮得到呈黃色固體狀的N-亞硝基衍生物粗品。(TC下，在氮氣氛下將三氟乙酸酐(5.0mL)加到N-亞硝基硫嗎啉粗品的THF(350mL)溶液中并且在0'C下攪拌5小時。減壓濃縮溶液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己烷-AcOEt(1:1)洗脫。獲得呈淺褐色固體狀的標題化合物(4.0g,15.1%)。!H腿R(CDC13)54.04(t，2H，J=1.7Hz),5.40(t，2H，J=1.7Hz)。步驟2:4H-5-硫雜-l,6a-二氮雜并環戊二烯-2-甲酸乙酯在氮氣氛下，將丙酸乙酯(3.1mL)加到3-氧代-3a，4-二氫-3H，6H-2-氧雜-5-硫雜-1-氮雜-6a-氮鑰-3a-并環戊二烯化物(4.0g)的鄰二甲苯(130mL)溶液中并且使其回流19小時。將溶液冷卻到室溫且進行減壓濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己垸-AcOEt(4:1)洗脫。獲得呈黃色固體狀的標題化合物(2.7g，49.3%)，并且獲得呈淺黃色晶體狀的4H-5-硫雜-l,6a-二氮雜并環戊二烯-3-甲酸乙酯(1.2g，21.7%)。!HNMR(CDC13)51.40(t,3H,J=7.1Hz)，4.11(d,2H，J=2.1Hz)，4.40(q，2H,J=7.1Hz)，5.24(t，2H，J=1.6Hz)，6.61(s，1H)。步驟3:(4H-5-硫雜-l,6a-二氮雜并環戊二烯-2-基)甲醇室溫下，在氮氣氛下將LiBH4(含量90%)(459mg)加到4H-5-硫雜-l，6a-二氮雜并環戊二烯-2-甲酸乙酯(2.5g)和MeOH(0.77mL)的乙醚(126mL)溶液中，且使其回流1.5小時。將混合物用1mol/LHCl(25mL)中止反應并且在室溫下攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中和混合物并加以分離。將水層用二氯甲垸(10x25mL)進行萃取。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后用AcOEt洗脫柱。獲得呈淺黃色固體狀的標題化合物(1.7g，87.9%)。NMR(CDC13)S2.95(t，1H,J=5.6Hz)，4.07(s，2H)，4.62(d，2H,J=5.1Hz),5.13(t,1H,J=1.6Hz)，6.04(s，1H)。步驟4:4H-5-硫雜-l,6a-二氮雜并環戊二烯-2-甲醛-78'C下，將二甲亞砜(2.2mL)的無水二氯甲垸(8mL)溶液逐滴加到草酰氯(2.0mL)的無水二氯甲烷(110mL)溶液中。在相同溫度下攪拌反應混合物15分鐘。-78°C下，將(4H-5-硫雜-l，6a-二氮雜并環戊二烯-2-基)甲醇(1.7g)的無水二氯甲垸(40mL)溶液逐滴加到反應混合物中，并且再持續攪拌15分鐘。使反應混合物升溫到-45'C且攪拌1小時。逐滴加入三乙胺(11.3mL)并且使反應混合物升溫到O'C。20分鐘后，加入飽和氯化銨溶液(50mL)和水(100mL)并且進行分離。將水層用AcOEt(3x150mL)進行萃取。用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌合并的有機層，將其干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用己烷-AcOEt(1:1)洗脫。獲得呈黃色固體狀的標題化合物(1.7g，定量)。*HNMR(CDC13)S4.13(s，2H)，5.26(d,2H，J=1.4Hz)，6.59(s，1H)，9.90(s,1H)。步驟5:(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫雜-l,6a-二氮雜并環戊二烯-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將4H-5-硫雜-l，6a-二氮雜并環戊二烯-2-甲醛(1.7g)的無水乙腈(92mL)溶液加到MgBr2(5.0g)的無水乙腈(92mL)溶液中，隨后將混合物攪拌IO分鐘。加入(5R,6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸對硝基苯甲酯(4.3g)的無水THF(184mL)溶液并且將混合物冷卻到-20。C，隨后一次性加入三乙胺(7.4mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌3小時并且用4-二甲基氨基吡啶(138mg)和乙酸酐(2.1mL)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌15小時。將lmol/L檸檬酸水溶液(1000mL)加到反應混合物中并且用乙酸乙酯(3x400mL)萃取水層。用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機層，將其干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈褐色非晶形固體狀的(5R)-6-[乙酰氧基-(4H-5-硫雜-l,6a-二氮雜并環戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品。將新鮮的活性Zn粉(19.3g)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，100mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(4H-5-硫雜-l，6a-二氮雜并環戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品的THF(100mL)溶液中。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2.5小時。使反應溶液濾過硅藻土墊并且用水(200mL)和正丁醇(200mL)洗滌所述墊。分離水層且隨后用0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，2x50mL)萃取有機層。將合并的水層濃縮到90g,加入1mol/LNaOH以將pH值調到8.0并且將其施加到DiaionHP-21樹脂(180mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)柱色譜上。吸附后，將所述柱用水且隨后用15%乙腈水溶液洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的活性洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(634mg，17.4%，pH7.25)。熔點150。C(分解);NMR(D20)S4.00(s，2H)，5.09(s，2H),6.14(s,1H),6.36(s,1H),6.91(s，1H),6.92(s,1H);IR(KBr)3381，1752，1683,1600,1558cm1;人隨恥0)292,196nm。實例13(5R)(6Z)-6-(7H-咪唑并「l,2-cl噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環f3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟l:噻唑烷-4-酮標題化合物是以與MarvinM.和AllenR.Harkness(re加/zed腿Le"e".1994,35,6971-6974)相同的方式制備。步驟2:噻唑烷-4-硫酮將勞森試劑(33.5g)加到噻唑烷-4-酮(14.2g)于無水THF(690mL)中的溶液中并且使反應混合物回流2小時。將混合物冷卻到室溫且進行減壓蒸發。室溫下，將殘余物用CHCl3:MeOH=7:3溶液(65mL)濕磨30分鐘。濾出沉淀，用CHCl3:正己垸=7:3溶液(15mL)洗滌并且在真空中干燥。獲得呈淺黃色粉末狀的噻唑烷-4-硫酮U0.7g，65%)。NMR(CDC13)S4.08(s,2H)，4.70(s,2H)。步驟3:4-甲硫基-2.5-二氫-噻唑將碘甲烷(28.4g)加到噻唑垸-4-硫酮(9.5g)于氯仿(400mL)中的沸騰溶液中并且使反應混合物回流1.5小時。以30-60分鐘的間隔分5份向反應混合物中再加入碘甲烷(56.8g)。再回流l小時后，將反應混合物冷卻到室溫。隨后，加入10%碳酸鉀水溶液(200mL)并且在室溫下攪拌15分鐘。分離有機層后，用CHCl3(100mLx3)萃取水層。將有機層合并，干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且于真空中進行干燥。干燥后，獲得呈褐色油狀物的標題化合物(ll.Og，定量)。畫R(CDC13)S2.51(s,3H)，3.91(t，2H，J=3.5Hz)，5.21(t,2H，J=3.5Hz)。步驟4:亞噻唑垸.4-基胺使4-甲硫基-2,5-二氫噻唑(10.7g)和氯化銨(6.4g)于無水乙醇(400mL)中的混合物回流27.5小時。將反應混合物冷卻到室溫且進行減壓蒸發。將殘余物溶解于氯仿(300mL)和10%碳酸鉀水溶液(200mL)中，隨后在室溫下將其攪拌20分鐘。分離有機層后，用氯仿(100mLx5)萃取水層。將有機層合并，干燥(MgS04)并過濾。減壓濃縮濾液并且在真空中干燥得到包括副產物的呈褐色固體狀的亞噻唑烷-4-基胺粗品(5.5g)，所述副產物為乙氧基衍生物和原材料4-甲硫基-2，5-二氫噻唑。通過^-NMR測定這三種化合物的比率分別為61:34:5。畫R(CDC13)53.75(t，2H,J=2.8Hz),4.97(t,2H，J=2.9Hz)。步驟5:7H-咪唑并「l，2-cl噻唑-2-甲醛室溫下，將2-溴-3-異丙氧基丙烯醛(6.9g)于無水乙腈(326mL)中的溶液加到亞噻唑烷4-基胺粗品(3.3g)于無水乙腈(326mL)中的溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌19.5小時，加入三乙胺(4.9mL)且隨后使其回流2小時。將反應混合物冷卻到室溫且隨后進行減壓蒸發。將殘余物溶解于二氯甲烷(300mL)中并且用50%碳酸鉀水溶液(20g)加以洗滌。過濾并分離后，用二氯甲烷(50mLx4)萃取水層。將有機層合并，干燥(MgS04)并過濾。在減壓下蒸發濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上并且用CHCl3-MeOH(100:3)洗脫以獲得呈褐色固體狀的7H-咪唑并[l，2-c]噻唑-2-甲醛粗品。O'C下將粗產物由CHC13-正己烷(第l次30:5;第2次30:60)再結晶兩次得到呈淺褐色晶體狀的所需醛(產量1.84g，15%)。NMR(CDC13)S4.09(t，2H,J=1.3Hz),5.08(t，2H,J=1.2Hz),7.63(s，1H)，9.81(s，1H)。步驟6:(5R)(6Z).6-(7H-咪唑并「l,2-cl噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將7H-咪唑并[l,2-a]噻唑-2-甲醛(841mg)加到無水MgBr2(2.93g)的無水乙腈(116mL)溶液中。將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯—2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量99.7%)(2.51g)的無水THF溶液(116mL)加到混合物中，將其冷卻到-2(TC,并且一次性加入Et3N(2.20mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌4小時并且用乙酸酐(1.26mL)和DMAP(160mg)一次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0。C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶解于THF(53mL)和乙腈(25mL)中。將新鮮的活性Zn粉(15.1g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，78mL)加到混合物中。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.5小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。用乙酸乙酯洗漆濾液并且分離水層。將水層冷卻到3'C并且加入1MNaOH以將pH值調到8.0。高真空下在35。C下濃縮混合物。將濃縮物施加到DiaionHP-21(321mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0-9/1)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(1.1g，51%,pH7.5)。熔點145。C(分解)；JHNMR(D20)53.85(s，2H)，4.88(s，2H)，6.32(s，1H)，6.78(s，1H),6.85(s，1H),7.27(s,1H)。實例14(5R),(6Z)-7-氧代-6-r(4-氧代-6,7-二氫-4H-吡唑并r5.1-ciri,41噁嗪-2-基)亞甲基l-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備步驟1:l-(24「叔丁基(二甲基)硅烷基愾基l乙基)-lH-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯氮氣下，向3,5-吡唑二甲酸二乙酯(2.17g,lOmmol)于乙腈(10ml)中的溶液中加入碳酸鉀(2.07g，15mmo1)和2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(2.90g，12mmo1)。回流下攪拌混合物18小時。隨后將其冷卻到室溫，用乙酸乙酯(20ml)稀釋并且使其濾過Magnesol。用2x10ml乙酸乙酯洗脫濾墊，并且蒸發合并的濾液。將殘余物溶解于己烷中并且使其通過硅膠(70g)柱。用己垸(100ml)洗脫后，用乙酸乙酯洗脫柱。蒸發乙酸乙酯洗脫液得到3.71g無色油狀物；MSm/e371(MH+)。步驟2:l-(24r叔丁基(二甲基)硅烷基愾基l乙基)-lH-吡唑-3,5-二甲醇(TC下，在氮氣下向l-(2-U叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-lH-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(0.74g，2mmo1)于二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入12ml二異丁基氫化鋁于二氯甲烷中的1.0M溶液。在0'C下攪拌0.5小時后，將混合物升溫到室溫達0.5小時。隨后將其用15ml飽和氯化銨溶液中止反應并且用乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥且蒸發得到0.44g白色固體；熔點82-83°C;MSm/e287(MH+)。步驟3:l-f24r叔丁基(二甲基)硅烷基l氧基l乙基)-lH-吡唑-3，5-二甲醛向經攪拌的l-(2-U叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-lH-吡唑-3，5-二甲醇(1.18g，4mmo1)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入4-甲基嗎啉-N-氧化物(2.89g，24mmo1)和分子篩4A(4g)。室溫下將反應混合物攪拌IO分鐘，且隨后用四丙基過釕酸銨(0.15g，0.4mmol)進行處理。持續攪拌2小時。將二氯甲烷溶液濃縮并且用乙醚(40ml)進行稀釋。使混合物濾過硅膠墊(40g)并且用2x20ml乙醚洗脫濾墊。將合并的洗脫液用INHC1和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥且蒸發得到0.79g白色固體；熔點63-64'C;MSm/e283(MH+)。步驟4:4-氧代-6,7-二氫-4H.吡唑并r5.1-ciri.41噁嗪-2-甲醛O'C下，向l-(2-U叔丁基(二甲基)硅垸基]氧基)乙基)-lH-吡唑-3，5-二甲醛(1.02g，6.07mmol)于THF(30ml)中的溶液中加入6.68ml四丁基氟化銨于THF中的1.0M溶液。攪拌1小時后，將混合物用10ml飽和氯化銨溶液處理并且用乙酸乙酯進行萃取。將有機溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，使其濾過Magnesol并且進行蒸發。將粗膠狀物用己垸洗滌，在真空中干燥且隨后將其溶解于二氯甲垸(20ml)中。向此溶液中加入4-甲基嗎啉-N-氧化物(2.89g，24mrao1)和分子篩4A(6g)。在室溫下將混合物攪拌10分鐘，且隨后用四丙基過釕酸銨(0.11g，0.3mmo1)進行處理。持續攪拌2小時。將二氯甲烷溶液濃縮并且用乙酸乙酯(40ml)進行稀釋。使混合物濾過硅膠墊(40g)并且用2x20ml乙酸乙酯洗脫濾墊。將合并的洗脫液用INHC1和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥且蒸發得到0.30g白色固體；熔點135-136°C;MSm/e167(MH+)。步驟5:(5R)-6-『(乙酰氧基)(4-氧代-6,7-二氫-4H-吡唑并r5,l-clfl,41噁嗪-2-基)甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯室溫下，在攪拌下于氮氣下向MgBr2(0.46g，2.52mmol)于乙腈(13ml)中的溶液中加入4-氧代-6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪-2-甲醛(0.14g，0.84mmol)。隨后加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(0.32g，0.84mmol)于THF(13ml)中的溶液，并且將混合物冷卻到-2(TC。引入三乙胺(0.35ml，2.52mmoI)，并且在-2(TC下在暗處將混合物攪拌4小時。隨后將其用乙酸酐(0.2ml，2.0mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(12mg，0.1mmol)處理，并且在O'C保持18小時。濃縮混合物并且將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將乙酸乙酯溶液用5%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且蒸發。用硅膠(EtOAc-CH2Cl2/l:5)色譜分離粗物質得到0.27g灰白色固體；熔點107-110°C;MSm/e595(MH+)。步驟6:(5R,6Z).7-氧代-6.r(4-氧代.6,7-二氫-4H.吡唑并rS,l-cl[l,41噁嗪-2-基)亞甲基1-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸氮氣下，向(5R)-6-[(乙酰氧基)(4-氧代-6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(0.22g，0.37mmol)于THF(15ml)中的溶液中加入15ml磷酸鹽緩沖溶液(0.5M,pH6.5)和80mg10%Pd/C。將混合物在40-50psi下氫化3小時，且隨后使其濾過硅藻土。將濾墊用THF洗滌，并且用乙酸乙酯萃取濾液。將有機萃取物用無水硫酸鎂干燥并且蒸發。用乙醚洗滌殘余物得到0.07g黃色固體;MSm/e320(MH+);'HNMR(DMSO-d6)S4.55-4.57(m，2H)，4.76-4.80(m,2H)，6.50(s,IH)，6.63(s，IH)，7.58(s，1H),7.76(s，IH)。實例156-(6,7.二氫-4H-噻吩并r3,2-cl吡喃.2-基亞甲基).7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備步驟1:6,7-二氫-4H-噻吩并r3,2-cl吡喃-2-甲醛的制備在3分鐘內將POCl3(3.83ml，50mmol)逐滴加到冰冷的DMF(3.85ml，50mmol)中。加入DCM(20ml)并且當反應介質呈現漿狀時移除加熱浴。在23'C下將反應保持2小時。隨后再將其冷卻到0'C。接著在3分鐘內逐滴加入10mlDCM中的4H-吡喃-4-酮(5g，50mmol)。在Ot:下將反應保持2小時。將混合物倒于冰和乙酸鈉溶液上并且用DCM(2x200)加以萃取。將已合并的有機層用硫酸鎂干燥。濾出干燥劑并且濃縮得到5.0g產物。將化合物溶解于DCM(200ml)中并且加入6.0g2-6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]噻喃-2-甲醛-乙酸乙酯和10mlTEA。使混合物回流18小時。隨后將其用水洗滌并且用硫酸鎂干燥。接著對其進行過濾，濃縮并且用己烷中的20乙酸乙酯進行快速色譜分離。將所收集的物質溶解于100mlTHF中，并且注入LAH(150ml，0.5M于THF中)并且將其置于23。C下達10分鐘。接著使其回流18小時。23'C下通過加入水中止反應并且最終加入1NHC1以凈化混合物。用乙酸乙酯(2x200ml)進行萃取并且用硫酸鎂干燥合并的有機層。過濾并濃縮得到2.3g產物。將粗物質溶解于DCM(300ml)和二氧化錳(加入15g)中。在23'C下使反應進行0.5小時。隨后每半小時分兩次加入各15g氧化劑。接著使所述物質濾過硅藻土墊，并濃縮。快速色譜法得到L206g(14%產率)油狀產物。H-NMR:59.84(s，1H),7.41(s,1H),4.74(s,2H),4.00(t，2H,J=5.6Hz)，2.96(t，2H,J=5.6Hz);MS:跳1(M+H)。步驟2:6-(6,7-二氫-4H-噻吩并『3，2-cl吡喃-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備將6,7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-甲醛(336mg,2mmol)溶解于20ml乙腈中且隨后在N2氣氛下加入溴化鎂(516mg，2mmo1)。在23'C下將混合物攪拌半小時。接著立即注入所有20mlTHF中的6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(770mg，2mmo1)，并且立即將混合物冷卻到-20。C。隨后注入三乙胺(1ml)并且在-20'C下將混合物攪拌3小時。隨后注入乙酸酐(0.4ml)并且在O'C將混合物攪拌18小時。隨后，將反應介質用400ml乙酸乙酯稀釋并且用100ml5呢檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。接著將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮。使用己垸中的20%乙酸乙酯進行的快速柱色譜得到491mg(41%)產物。隨后將此產物溶解于15mlTHF和15ml磷酸鹽緩沖水溶液(pH-6.5)中。接著以0.5克10%碳載鈀使混合物經受45psi的氫氣達1小時。隨后使其濾過硅藻土墊并且在真空中濃縮以去除大部分THF。接著將溶液冷卻到零度并且用1N氫氧化鈉將其堿化到pH-8。隨后通過使用2升水且隨后使用水中的5%乙腈進行的反相HPLC加以純化。然后通過在真空中濃縮去除水并且收集到100mg(38%)的產物；熔點〉250'C。H匿NMR:S7.36(s,1H),7.15(s，1H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，4.61(s，2H)，3.88(m,2H)，2.86(m,2H),2.27(m，2H),1.43(t，3H)。MS:320.3(M-H)。實例166-(6.7.二氫-4H-噻吩并「3,2-cl噻喃-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備歩驤1:6,7-二氫-4H.噻吩并f3,2-cl噻喃-2-甲醛的制備經3分鐘將P0C13(4.02ml，43mmol)逐滴加到冰冷的DMF(3.34ml，43mmol)中。加入DCM(20ml)并且當反應介質呈現漿狀時移除加熱浴。在23。C下保持反應2小時。隨后再將其冷卻到0°C。接著經3分鐘逐滴加入10mlDCM中的四氫-噻喃-4-酮(5g，43mmo1)。在O'C下保持反應2小時。用DCM(250ml)加以稀釋并且接著用冰冷的200ml飽和乙酸鈉水溶液進行洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥。濾出干燥劑，濃縮并且使用己烷中的10%乙酸乙酯進行的快速柱色譜得到1.3g(8mmol)產物。將化合物溶解于DCM(100ml)中，并且加入1.2ml(llmmol)2-巰基-乙酸乙酯和1mlTEA。使混合物回流18小時。接著，將其用水洗滌并且用硫酸鎂進行干燥。過濾、濃縮并且以己烷中的20乙酸乙酯進行快速色譜法得到1.1g(11%產率)的產物。H-NMR:S6.68(s，1H)，4.73(s，2H)，3.68(s，2H)，3.04(t，2H,J=7.6Hz)，2.91(t，2H,J=7.6Hz);MS(EI):185.99(M+)。將1.1g(4.8mmol)6,7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-甲酸乙酯溶解于100mlTHF中并且注入LAH(40ml，DMG中的0.5M)，且使反應在23'C下保持10分鐘。隨后使其回流18小時。在23'C下用水(10ml)中止反應。傾析出有機層并且用20mlDCM洗滌剩余部分。將合并的有機層用硫酸鈉干燥。過濾、濃縮并且用10-20%乙酸乙酯進行的快速柱色譜法得到940mg粗產物。將此粗物質溶解于DCM(40ml)和二氧化錳(加入2g)中。使反應在23'C下進行半小時。隨后使所述物質濾過硅藻土墊并且濃縮。快速柱色譜得到320mg(36%)產物。H-畫R:59.82(s,1H)，7.46(s，1H)，3.56(s，2H),3.15(t，2H，J=7.2Hz),2.95(t,2H，J=7.2Hz);MS(EI):228.02(M+)。步驟2:6.(6,7.二氫-411.噻吩并『3,2.(:1噻喃.2-基亞甲基)-7-氧代.4.硫雜.1.氮雜.雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備將6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-甲醛(320mg，1.72mmol)溶解于17ml乙腈中且隨后在N2氣氛下加入溴化鎂乙醚絡合物(450mg，1.74mmol)。在23'C下將混合物攪拌半小時。隨后立即注入所有17mlTHF中的6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(660mg，1.72mmo1)，且立即將混合物冷卻到-2(TC。隨后，注入三乙胺(lml)并且在-20。C下將混合物攪拌3小時。接著注入乙酸酐(0.4ml)并且在0'C下將混合物攪拌18小時。隨后將反應介質用400ml乙酸乙酯稀釋并且用100ml5呢梓檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。接著將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并進行濃縮。使用己烷中的20%乙酸乙酯進行的快速柱色譜得到461mg(44%)產物。隨后將此產物溶解于20mlTHF和20ml磷酸鹽緩沖水溶液(pH=6.5)中。接著以0.5g10%碳載鈀使混合物經受40psi的氫氣達1.5小時。隨后使其濾過硅藻土墊并且在真空中濃縮以去除大部分THF。接著將溶液冷卻到零度并且用1N氫氧化鈉將其堿化到pH=8。隨后通過使用2升水且隨后使用水中的5%乙腈進行的反相HPLC加以純化。然后通過在真空中濃縮去除水并且收集到21mg(8.6%)產物。烙點〉25CTC。H-NMR:7.34(s,1H),7.18(s,1H),6.59(s,1H)，6.44(s,1H)，3.71(s，2H)，2.93(s,2H),2.50(s'2H);MS:338.0(M+H)。實例176-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并『3,2-cl吡啶-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備步驟1:(5-甲基-4,5，6,7-四氫-噻吩并r3,2-cl吡啶-2-基)-甲醇的制備將6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(46g，163mmo1)溶解于200mlTHF中。在23"C下向溶液中注入300mlLAH(1M，THF)中。隨后在23°<3下將其攪拌18小時。用10ml水中止反應并且直接用硫酸鈉進行干燥。過濾并且濃縮得到29.3g(160mmol，98%)粗產物。H-NMR:6.55(s，1H),4.70(s，2H)，3.41(s，2H),2.86(t,2H，J=5.6Hz),2.73(t,2H，J=5.6Hz)，2.38(s，3H);MS:184.0(M+H)。步驟2:5-甲某-4.5.6.7-四氧-噻吩并「3,2-<:1吡啶.2-甲醛的制備將5mlCH2Cl2中的DMSO(1.7ml，24mmo1)冷卻到-50-60。C。隨后在50。C下經5分鐘加入20mlDCM中的草酰氯(1ml，11mmol)。在-50'C下將混合物保持5分鐘且隨后在50'C下加入20mlDCM中的1.67g(9mmol)(5-甲基-4,5,6，7-四氫-噻吩并[3，2-(;]-吡啶-2-基)-甲醇，且在50'C下再將混合物攪拌15分鐘。接著，在-50'C下加入三乙胺(7ml)并且于5分鐘后移除加熱浴，并使混合物自然升溫到23T:。將其用IOOml水洗滌并且用100ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥。過濾。濃縮并且使用乙酸乙酯中的0-15%甲醇進行的快速柱色譜得到736mg(45%產率)產物。H-顧R:9.81(s,1H)，7.42(s,1H)，3.56(s,2H),3.00(t,2H，J=5.6Hz)，2.91(t，2H，J=5.6Hz),2.51(s,3H);MS:182.1(M+H)。步驟3:6-(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并r3,2-cl吡啶-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備將2-甲酰基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸乙酯(724mg，4mmo1)溶解于40ml乙腈中且隨后在N2氣氛下加入溴化鎂乙醚絡合物(1.2g，4.65mmo1)。在23。C下將混合物攪拌半小時。隨后立即注入所有40mlTHF中的6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.54g，4mmo1)，且立即將混合物冷卻到-20。C。隨后，注入三乙胺(2ml)并且在-20。C下將混合物攪拌3小時。隨后注入乙酸酐(0.66ml)并且在O'C下將混合物攪拌48小時。隨后將反應介質用500ml乙酸乙酯稀釋并且用50ml5呢檸檬酸、50ml飽和碳酸氫鈉和50ml鹽水洗滌。再使用300ml乙酸乙酯洗滌各水溶液。接著將合并的有機層用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮并使用己烷中的20%乙酸乙酯進行的快速柱色譜得到1.56g(64%產率)產物。隨后將此產物溶解于20mlTHF和20ml磷酸鹽緩沖水溶液(pH=6.5)中。接著以0.5g10%碳載鈀使混合物經受40psi的氫氣達2小時。隨后使其濾過硅藻土墊并且在真空中濃縮以去除大部分THF。接著將溶液冷卻到零度并且用1N氫氧化鈉將其堿化到p1^8。隨后通過使用2升水且隨后使用水中的5%乙腈進行的反相HPLC加以純化。然后通過在真空中濃縮去除水并且收集到112mg(13%)產物。熔點〉250'C。H-薩R:S7.48(s，1H)，7.37(s，1H),7.21(s，1H),7.10(s，1H),3.41(s,2H)，2.88(s,2H)2.68(s,2H)，2.37(s,3H);MS:335舉+H)實例182-(2-羧基-7-氧代-4.硫雜.1-氮雜.雙環『3.2.01亞庚.2.烯.6.基甲基).6,7.二氫-很-噻吩并r3,2-cl妣啶-5-甲酸乙酯的制備將2-甲酰基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-甲酸乙酯(480mg,2mmo1)溶解于20ml乙腈中且隨后在N2氣氛下加入溴化鎂乙醚絡合物(516mg，2mmo1)。在23。C下將混合物攪拌半小時。隨后立即注入所有20mlTHF中的6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(770mg，2mmol)，且立即將混合物冷卻到-20'C。隨后，注入三乙胺(1ml)并且在-20。C下將混合物攪拌3小時。隨后注入乙酸酐(0.4ml)并且在O'C下將混合物攪拌48小時。隨后將反應介質用200ml乙酸乙酯稀釋并且依次用50ml5%貯檬酸、50ml飽和碳酸氫鈉和50ml鹽水洗滌。接著將有機層用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮并使用己垸中的20%乙酸乙酯進行的快速柱色譜得到690mg(50免產率)產物。隨后將此產物的一部分(456mg,0.69mmo1)溶解于15mlTHF和15ml磷酸鹽緩沖水溶液(PH=6.5)中。接著以0.5g10%碳載鈀使混合物經受40psi的氫氣達2小時。隨后使其濾過硅藻土墊并且在真空中濃縮以去除大部分THF。接著將溶液冷卻到零度并且用1N氫氧化鈉將其堿化到pH=8。隨后通過使用2升水且隨后使用水中的5%乙腈進行的反相HPLC加以純化。然后通過在真空中濃縮去除水并且收集到18mg(5%)產物。熔點〉250。C。H-NMR:7.35(s,1H)，7.24(s，1H)，6.61(s,1H)，6.45(s,1H),4.48(s,2H)，4.08(四重峰,2H，J=7.2Hz)，3.68(m，2H),2.87(m，2H),1,20(t，3H,J=7.2Hz);MS:393.0(M+H)。實例197-氧代-6-(6,7，8,9-四氫-5H-咪唑并ri,2-al氮雜卓-2.基亞甲基)-4-硫雜-l-氮雜-雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備步驟1:6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并U，2-al氮雜卓-2-甲醛的制備將硫代己內酰胺(6.45g，5Ommo1)溶解于400mlCH2C12中并且接著加入碘甲烷(16ml,5eq)。在氮氣氛下將混合物攪拌18小時。隨后將其用100ml碳酸鉀(50%水溶液)處理。隨后將有機層用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后獲得7.3g物質。將此物質溶解于300ml乙醇中并且加入2.83g氯化銨。使混合物回流1小時。隨后在真空中去除溶劑。將一半物質加入200ml乙醇中且隨后加入1.35g(25mmol)甲醇鈉和4.8g(25mmol)2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛，并且在23'C將混合物攪拌2小時。隨后去除溶劑并且加入200ml氯仿和10ml三乙胺。使混合物回流2小時且隨后將其冷卻到23'C。使反應介質在300mlDCM與2x150ml碳酸鉀(50%)之間分配。將有機層用硫酸鎂干燥。過濾并且濃縮后，獲得2.1g油狀產物。H-NMR:9.62(s,1H)，7.60(s,1H)，6.61(s，1H),6.45(s,1H)，4.58(s，2H),-2.96(2m，H)，1.90(m，2H),1.72(m，2H);MS:164，+H)。步驟2:7-氧代-6-(6,7,8,9-四氫-511-咪唑并[1.2-31氮雜卓-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜-雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備將6,7，8，9-四氫-5H-咪唑并[l，2-a]氮雜卓-2-甲醛(1.312g，8mmo1)溶解于80ml乙腈中且隨后在N2氣氛下加入溴化鎂乙醚絡合物(2.94g，8mmo1)。在23'C下將混合物攪拌半小時。隨后立即注入所有60mlTHF中的6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.155g，3mmo1)，且立即將混合物冷卻到-20'C。隨后，注入三乙胺(4ml)并且在-20'C下將混合物攪拌4小時。隨后注入乙酸酐(lml)并且在O'C下將混合物攪拌20小時。隨后將反應介質用500ml乙酸乙酯稀釋并且用100ml5%檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。接著將有機層用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮并使用己烷中的20%乙酸乙酯進行的快速柱色譜得到800mg產物。隨后將此產物溶解于20mlTHF和20ml磷酸鹽緩沖水溶液(pH=6.5)中。接著以0.5gl0呢碳載鈀使混合物經受40psi的氫氣達1小時。隨后使其濾過硅藻土墊并且在真空中濃縮以去除大部分THF。接著將溶液冷卻到零度并且用1N氫氧化鈉將其堿化到pH-8。隨后通過使用2升水且隨后使用水中的5%乙腈進行的反相HPLC加以純化。然后通過在真空中濃縮去除水并且收集到131mg(31%)產物。熔點〉250。C。H-NMR:S7.78(s，1H)，7,02(s，1H),6.94(s，1H)，6.36(s,1H)，3.92(m，2H)，2.80(m，2H)，1.78(m,2H),1.61(m，2H),L54(m，2H);MS:318.2(M+H)。實例20(510,(62)-6-(7-苯甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并『1,2-31吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟1:7-苯甲基-5，6，7,8-四氫瞇唑并ri,2-al吡嗪-2-甲酸乙酯室溫下，將Et3N(6.27mL)、PhCHO(4.92mL)依次加到5，6，7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(9.47g)的EtOH(81mL)溶液中，并且在氮氣氛下攪拌3小時。隨后將NaBH3CN(2.97g)加到反應混合物中并且攪拌19小時。使混合物濾過硅藻土墊并且用CH2Cl2進行稀釋，并用50%K2C03水溶液加以洗滌。將有機層干燥(K2C03)并過濾。減壓濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用CHC13-丙酮(1/0-9/1)和CHCl3-MeOH(19/1~9/1)進行洗脫。獲得呈淺黃色晶體狀的標題化合物(4.16g，36%)。^-NMR(CDCl3):S1.36(t，3H,J=7.1Hz),2.87(t,2H,J=5.2Hz)，3.71(s,2H)，3.75(s，2H)，4.01(m，2H)，4.34(q，2H，J=7.1Hz),7.25-7.34(m，5H)，7.51(s,1H)。步驟2:7-苯甲基-5，6,7,8-四氫咪唑并ri,2-al吡嗪-2-甲醛-78。C下，在氮氣氛下將DIBAL于甲苯(1mL+0.2mL+0.3mL)中的1.01M溶液加到7-苯甲基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(283mg)的無水CH2CI2(5mL)溶液中并且攪拌1.5小時。用1MHC1(5mL)中止混合物的反應。使反應混合物濾過硅藻土墊。將濾液用50%K2C03水溶液洗滌并且用CH2Cl2萃取水層。將合并的有機層干燥(K2C03)并過濾。減壓濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用CHCl3-丙酮(9/1~4/1)和CHCl3-MeOH(19/1)進行洗脫。獲得呈無色晶體狀的標題化合物(148mg，61%)。'H-NMR(CDCl3):S2.90(t，2H，J=5.5Hz),3.74(s，2H)，3.76(s，2H),4.06(t,2H,J=5.5Hz)，7.28-7.35(m,5H)，7.53(s，1H)，9.80(s，1H)。步驟3:(5R,6RS)-6-r(RS)-乙酰氧基(7-苯甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并ri,2-al吡嗪-2-基)甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(非對映體混合物)室溫下，在氮氣氛下將7-苯甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-甲醛(139mg)加到無水MgBr2(325mg)的無水乙腈(8.7mL)溶液中。將(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(223mg)的無水THF溶液(8.7mL)加到混合物中，將其冷卻到-20'C并且一次性加入Et3N(0.24mL)。將反應容器以箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌5小時并且用乙酸酐(0.11mL)和DMAP(7mg)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C并且在0'C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水加以洗滌。將有機層干燥(MgS04)并過濾。減壓濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己垸-AcOEt(3/1~1/1)進行洗脫。獲得兩種非對映體混合物形式的標題化合物(80/20，紫色非晶形固體，233mg，61%)。iH-NMR(CDCl3):51.99(s,0.8x3H)，2.23(s，0.2x3H),2.83-2.89(m,2H)，3.68(d，2H，J=4.9Hz),3.71(s,2H)，3.94-4.13(m，2H),5.27(d，1H，J=13.6Hz)，5.41(d,0.2xlH，J=13.6Hz)，5.45(d,0.8xlH，J=13.6Hz),6.05(s，0.2x1H),6.28(s.0.8x1H),6.31(s，0.8x1H),6.790(s,0.2x1H)，6.793(s，0.2x1H)，7.01(s,0.8x1H)，7.27-7.36(m,5H)，7.42(s,0.2x1H)，7.46(s,0.8x1H),7.61(d,2H，J=8.6Hz)，8.22(d,2H,J=8.6Hz)。步驟4:(5只),(62)-6-(7-苯甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并「1,2-31吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽將(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-苯甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(1.27g)溶解于THF(55mL)和乙腈(25mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(5.08g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，80mL)。將反應容器以箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。將水層冷卻到3'C并且加入1MNaOH以將pH值調到8.0。高真空下在35'C下濃縮混合物。將濃縮物施加到DiaionHP-21(79mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(I/O~4/1)洗脫。高真空下在35。C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(3卯mg，49%，pH7.7)。熔點180°C(分解)；！H-NMR(D20):S2.84-2.95(m，2H),3.61(d，2H,J=7.2Hz)，3.67(s,2H)，3.96(t,2H，J=5.7Hz)，6.43(s，1H)，6.89(s，1H)，6.93(s,1H),7.28-7.37(m,6H)。實例21(5議).(62)-7-氧代-6-"5-(吡啶-3-基甲基)-4.5,6,7-四氫噻吩并「3.2-(:1吡啶-2-基)1亞甲基卜7-氧代-4.硫雜-l-氮雜-雙環r3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備步驟1:2-甲酰基rS-(吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并lf3,2-cl吡啶室溫下，向經攪拌的2-(甲酰基)-6，7-二氫噻吩并[3,2-c]-5(4H)-吡啶(1.05g，5.2mmol)于DMF(20ml)中的溶液中加入3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(0.852g,5.2mmo1)和N,N-二異丙基乙胺U0ml，過量)。將反應混合物攪拌24小時并且用水中止反應。將反應混合物用氯仿萃取；用水充分洗滌并且用無水MgS04干燥。將其過濾并進行濃縮。通過以乙酸乙酯洗脫進行的Si02柱色譜純化產物。淺黃色半固體。產量800mg，59%;M+H259。步驟2:4-硝基苯甲基-6-r(乙酰氧基)r5-(吡啶-3-基甲基)-4,5.6,7-四氫噻吩并f3,2-cl吡啶.2-基)甲基1-6.溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸酯室溫下，在氬氣氛下，將2-甲酰基[5-(吡啶-3-基甲基)-4,5,6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(516mg,2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(772mg，2.0mmol)的無水THF溶液(20mL)依次加到無水MgBr2:0(Et)2(390mg，1.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-2(TC后，一次性加入Et3N(2.0mL)。將反應容器以箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌2小時并且用乙酸酐(1.04mL)—次性處理。將反應混合物升溫到0。C并且在0。C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用乙酸乙酯:己烷(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量700mg，51%;M+H685和687。步驟3:(5R,6Z)-64r5-(吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并「3,2-cl吡啶-2-基)l亞甲基}.7.氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸將4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)[5(吡啶-3-基甲基)-4，5,6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(686mg，l.Ommol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(5.2g)禾Q0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。將反應混合物過濾，將其冷卻到3'C并且加入0.1MNaOH以將pH值調到8.5。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層得到黃色沉淀。將產物通過HP21樹脂反相柱色譜純化。最初用去離子水(2升)洗脫柱且隨后用10呢CAN:水加以洗脫。收集含有產物的洗脫部分并且在減壓下在室溫下加以濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌并且進行過濾。干燥。產量50mg，12%;黃色晶體；熔點134-136°C;(M+H)412。!HNMR(DMSO-de)5d2.8(m，2H),2.92(bm，2H)，3.6(m，2H)，3.86(5,2H),6.3(s,1H)，6.41(s，1H)，7.17(s,1H),7.29(s，1H)，7.35(m，1H)，7.7(m，1H)，8.48(d,lH),8.54(s，1H)。實例22(5R.6ZV7-氧代-6-{『5-(吡啶-3-基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并「3,2-cl吡啶-2-基)1亞甲基1-7-氧代.4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備步驟1:2-甲酰基[5-(吡啶-3-基羰基)-4,S.6,7-四氫噻吩并f3,2-cl吡啶室溫下，向經攪拌的2-(甲酰基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]-5(4H)-吡啶(606mg，3.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入煙酰氯鹽酸鹽(531mg，3.0mmol)禾卩N,N-二異丙基乙胺(10ml，過量)。將反應混合物攪拌24小時并且用水中止反應。將反應混合物用氯仿萃取；用水充分洗滌并且用無水MgS04干燥。將其過濾并加以濃縮。通過以乙酸乙酯洗脫進行的Si02柱色譜純化產物。淺黃色半固體。產量600mg，73%;M+H273。步驟2:4-硝基苯甲某-6.『(乙酰氧基)「5-(吡啶-3-基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并「3,2-<:1吡啶-2-基)羰基1-6-溴-7-氧代-4.硫雜-1.氮雜雙環「3.2.01庚.2-烯-2-甲酸酯室溫下，在氬氣氛下，將2-甲酰基[5-(吡啶-3-基羰基)-4,5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(400mg，1.4mmoD和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(772mg，2.0mmo1)的無水THF溶液(20mL)加到無水MgBr2:0(Et)2(619mg，2.4mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20'C后，一次性加入Et3N(2.0mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-2(TC下將反應混合物攪拌2小時并且用乙酸酐(1.04mL)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用乙酸乙酯:己烷(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量300mg,30%;熔點71。C;M+H701。步驟3:(5R,6Z)-64r5-(吡啶-3-基羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并r3,2-cl吡啶-2-基)l亞甲基卜7-氧代-4-硫雜-1.氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽將4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)(5(吡啶-3-基羰基)-4，5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(800mg，1.14mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(5.2g)禾n0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。將反應混合物過濾，將其冷卻到3t:并且加入0.1MNaOH以將pH值調到8.5。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層得到黃色沉淀。將產物通過HP21樹脂反相柱色譜純化。最初用去離子水(2升)洗脫柱且隨后用10%CAN:水加以洗脫。收集含有產物的洗脫部分并且在減壓下在室溫下加以濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌并且進行過濾。干燥。產量50mg，12%;黃色晶體；熔點195'C;(M+H)426。實例23(5艮62)-7-氧代-64[5-(苯基乙酰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并「3,2-(:1吡啶-2-基)1亞甲基1-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備步驟1:2-甲酰基r5-(苯基乙酰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并ir3,2-cl吡啶室溫下，向經攪拌的2-(甲酰基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(0.41mg,2mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入苯基乙酰氯(0.35mg，2.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(lOmI，過量)。將反應混合物攪拌24小時并且用水中止反應。將反應混合物用氯仿萃取；用水充分洗滌并且用無水MgS04干燥。將其過濾并加以濃縮。通過以乙酸乙酯洗脫進行的Si02柱色譜純化產物。白色固體。產量510mg，89%;M+H286。步驟2:4-硝基苯甲基-6-r(乙酰氧基)r5-(苯基乙酰基)-4,5，6,7-四氫噻吩并『3,2-cl吡啶-2-基)甲基1-6-浪-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2.烯.2-甲酸酯室溫下，在氬氣氛下，將2-甲酰基[5-(苯基乙酰基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(340mg，1.2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(390mg，1.0mmol)的無水THF溶液(20mL)依次加到無水MgBr2:0(Et)2(310mg,1.2mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20'C后，一次性加入Et3N(2.0mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌2小時并且用乙酸酐(1.04mL)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%擰檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用乙酸乙酯:己烷(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量360mg，50%;M+H713。步驟3:(511.62)-64『5-(苯基乙酰基)-4.5.6,7-四氫噻吩并「3,2-(;1吡啶-2-基)1亞甲基1-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.01庚-2-烯-2-甲酸將4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)[5(苯基乙酰基)-4，5,6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(300mg，0.4mmo1)溶解于THF(50mL)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)中。在存在10%Pd/C(80mg)的情況下，在40psi壓力下使其氫化達2小時。結束時，使反應混合物濾過硅藻土墊并加以濃縮。將所分離的黃色固體溶解于乙酸乙酯中，并且用水充分洗滌。將有機層干燥并濃縮。將所分離的黃色固體用乙醚濕磨并且進行過濾。用乙醚充分洗滌黃色固體并且發現其為95%純的化合物。產量160mg，91%;黃色固體；熔點166-169'C;(M+H)439。實例24(SR).〖6Z)-6-(5,5-二氧代-4,5.6.7-四氫-5^吡唑并r5,l-ciri,41噻嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟1:5,5-二氧代-4,5,6,7-四氫-5X、吡唑并r5,l-ciri,41噻嗪-2-甲醛0'C下，將間氯過苯甲酸(含量69%)(6.36g)加到6，7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(1.86g)的CH2Cb(111mL)溶液中。在相同溫度下將反應混合物攪拌0.5小時并且在室溫下將其攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘余物用10mLTHF濕磨并且進行過濾獲得晶體。在減壓下濃縮濾液。將殘余物用5mLTHF濕磨并且進行過濾獲得晶體。在減壓下干燥合并的晶體得到呈無色晶體狀的標題化合物(1.96g，89免)。JHNMR(CDC13)53.60(t，2H,J=6.1Hz)，4.47(s，2H)，4.87(t,2H，J=6.1Hz)，6.71(s，1H)，9.94(s,1H)。步驟2:(5R),(6RS)-6-rfRS)-乙酰氧基-(5,5-二氧代.4,5,6,7-四氫-S^-吡唑并r5,l-c丌1,41噻嗪-2-基)-甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯室溫下，在氮氣氛下將5，5-二氧代-4，5，6,7-四氫-5^-吡唑并[5，l-c][l,4]噻嗪-2-甲醛(1.95g)加到無水MgBr2(含量989fc)(5.48g)的無水乙腈(112mL)溶液中。將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量96.5%)(3.88g)的無水THF溶液(112mL)加到混合物中，將其冷卻到-20'C，并且一次性加AEt3N(含量99%)(3.79mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌3小時并且用乙酸酐(含量97%)(3.79mL)和DMAP(含量99免)(120mg)一次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌16小時。向反應混合物中一次性加入乙酸酐(含量97%)(0.95mL)禾BDMAP(含量99%)(120mg)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%擰檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)，隨后減壓濃縮。用硅膠柱色譜(CHC13:丙酮=19:1-4:1)純化殘余物得到呈淺褐色非晶形固體狀的標題化合物(非對映體混合物(8:2)，1.35g，22%)。JHNMR(CDC13)52.07(s，3Hx0.2)，2.25(s,3Hx0.8)，3.45-3.60(m，2H),4.39(d，1H,J=17.0Hz),4.44(d，1H,/=17.0Hz)，4.65-4.78(m，2H),5.28(d,1H,/=13.5Hz),5.43(d,1Hx0.8,/=13.5Hz),5.44(d,1Hx0.2,/=13.5Hz),6.05(s,1Hx0.8),6.20(s，1Hx0.8)，6.22(s，1Hx0.2H)，6.38(s,1Hx0.2),6.39(s,1Hx0.2),6.79(s,1Hx0.8),7.42(s,1Hx0.8),7.44(s，1Hx0.2)，7.60(d，2H,/=8.7Hz),8.24(d，2H，/=8.7Hz)步驟3:(5R),(6Z)-6-(S,S-二氧代-4,5,6,7-四氫-S^-吡唑并r5,l-clfl,41噻嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜.1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯.2-甲酸，鈉鹽將(5R,6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5,5-二氧代-4,5,6,7-5i6-B比唑并[5，l-c][l,4]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(1.33g)溶解于THF(19mL)和乙腈(9mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(5.32g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，27mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.5小時。濾出不可溶物質并且用H20(27mL)進行洗滌。將濾液加到H20(27mL)中并且用乙酸乙酯(27mL)洗絡，并將水層冷卻到3'C，并且加入1MHC1以將pH值調到2.5。在相同溫度下將混合物攪拌1天并且將其加到H20(55mL)中，隨后在相同溫度下攪拌4天。在室溫下攪拌混合物IO小時。將所得混合物冷卻到3r并且加入1MNaOH以將pH值調到8。高真空下在35'C下濃縮混合物。將濃縮物用DiaionHP-21(80mL,MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜進行處理。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0-9/1)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(306mg,38%，pH7.4)。熔點180°C(分解);'H畫R(D20)S3.83(t，2H,J=6.1Hz)，4.68(s,2H)，4.72(t，2H,J=6.1Hz)，6.37(s,1H)，6.40(s，1H)，6.95(s，1H),6.98(s,1H)。實例25(5R),(6Z)-7-氧代-6-(4,5，6,7-四氫吡唑并ri,5-al吡嗪-2-基亞甲基)-4-硫雜-l-氮雜雙環『3.2.01庚.2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備哌嗪-2-甲酸二鹽酸鹽標題化合物是以與M.T.Wu和其同事(&oo/"g.Af".CAem.Le.1993,3,2023-2028)相同的方式制備。步驟l:哌嗪-l,3-二甲酸l-(4-硝基苯甲基)酯將CuCOvCu(OH)2.H20(15.8g)加到哌嗪-2-甲酸二鹽酸鹽(22.3g)的水(275mL)溶液中，隨后使混合物回流并攪拌IO分鐘。濾出不可溶物質并且用熱水(165mL)進行洗滌。將濾液冷卻到室溫，并且將NaHC03(9.2g)和1,4-二噁烷(220mL)加到深藍色溶液中。將混合物冷卻到0'C并且歷時0.5小時將NaHCO3(18.5g)和氯甲酸4-硝基苯甲酯于1,4-二噁垸中的50%溶液(61.7g)加到混合物中。在0'C下再攪拌1.5小時后，過濾沉淀并且用冷水(140mL)、EtOH(100mL)、丙酮(200mL)和Et20(100mL)洗滌，隨后使其在減壓下干燥得到淺藍色晶體。歷時30分鐘將晶體加到EDTA'2Na(20.5g)的1mol/LHCl(330mL)溶液中，并且在室溫下攪拌2小時。過濾懸浮液并且用EtOH-H20(7:3，550mL)稀釋經過濾的物質并使其回流10分鐘。過濾反應混合物獲得無色晶體。進行濾液再結晶3次以獲得額外的晶體。在減壓下干燥合并的晶體獲得呈無色晶體狀的標題化合物(26.25g，77%)。NMR(D20)52.54-2.61(m,1H)，2.89(dt,2H，J-12.7,3.4Hz)，2.97(br,1H),3.13(br，1H),3.62-4.04(m，2H),5.16(s,2H)，7.49(d，2H，J=8.6Hz),8.14(d,2H,J=8.6Hz)。步驟2:5-(4-硝基苯甲氧基羰基)-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-3H-2-氧雜-l,S-二氮雜-7a-氮総茚-3a-化物0'C下，在氮氣氛下歷時0.5小時將NaNO2(含量98.5%)(6.66g)的水(300mL)溶液加到哌嗪-l，3-二甲酸l-(4-硝基苯甲基)酯(26.72g)的乙酸(864mL)溶液中并攪拌1小時。此外，在0。C下，歷時0.5小時將NaNO2(含量98.5%)(2.41g)的水(132mL)溶液加到所述溶液中，并且攪拌1小時。減壓濃縮溶液并且將H20(500mL)加到殘余物中。用AcOEt萃取溶液(5次)并且用鹽水洗滌有機層。將混合物用MgS04干燥，過濾并且減壓濃縮得到淺褐色非晶形的4-亞硝基哌嗪-l,3-二甲酸l-(4-硝基苯甲基)酯粗品(27.83g(毛重)，25.77g(凈重)，88.2%)。(TC下，在氮氣氛下歷時15分鐘將三氟乙酸酐(24.0g)的THF(10mL)溶液加到4-亞硝基哌嗪-l,3-二甲酸l-(4-硝基苯甲基)酯粗品的THF(371mL)溶液中。在0'C下將溶液攪拌1.5小時并且在室溫下攪拌1小時。歷時5分鐘將三氟乙酸酐(8.0g)的THF(5mL)溶液加到所述溶液中并且在室溫下攪拌20小時。歷時5分鐘向所述溶液中加入三氟乙酸酐(8.0g)并且將溶液攪拌4小時。將沉淀過濾并且用THF和Et20洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物用THF濕磨，過濾并且用Et20洗滌。將這些物質合并并且減壓干燥得到呈無色晶體狀的標題化合物(22.3g，91%)。&醒R(CDC13)S4.06(t，2H，J=9.4HZ)，4.37(t，2H，/=5-4HZ)，4.63(s，2H),5.30(s,2H)，7.54(d，2H,/=8.7Hz),8.25(d，2H，/=8.7Hz)。步驟3:6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-al吡嗪-2,5-二甲酸2-乙酯5-(4-硝基苯甲基)酯在氮氣氛下，將丙酸乙酯(含量99%)(8.28g)加到5-(4-硝基苯甲氧基羰基)-3-氧代-3a,4，6，7-四氫-3H-2-氧雜-l，5-二氮雜-7a-氮鑰茚-3a-化物(22.3g)的鄰二甲苯(348mL)溶液中并且使其回流16小時。在減壓下濃縮溶液，隨后進行硅膠柱色譜3次(正己烷/AcOEt=2/l-1/3)。獲得呈淺黃色晶體狀的標題化合物(16.78g，64%)。此外，還獲得呈淺黃色晶體狀的6，7-二氫-4H-吡唑并[l，5-a]吡嗪-3,5-二甲酸3-乙酯5-(4-硝基苯甲基)酯(6.18g，24%)。'HNMR(CDC13)S1.39(t,3H,J=7.1Hz)，4.01(t，2H，J=5.5Hz)，4.31(t，2H，J=5.5Hz)，4.40(q，2H，J=7.1Hz)，4.79(s，2H),5.29(s,2H),6.64(s，1H)，7.54(d,2H，J=8.6Hz)，8.24(d，2H,J=8.6Hz)。步驟4:2-羥甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并ri,S-al吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酷室溫下，在氮氣氛下將LiBH4(640mg)和MeOH(1.2mL)加到6，7-二氫-4H-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2,5-二甲酸2-乙酯5-(4-硝基苯甲基)酯(10g)的THF(267mL)溶液中，且在40。C下攪拌3小時。再將LiBH4(523mg)和MeOH(1.0mL)加到所述溶液中并且在4CTC下攪拌1小時且在5(TC下攪拌1小時。用3mol/LHCl將混合物酸化到pH2并且在室溫下攪拌1小時，隨后將固體K2C03加到溶液中以將pH值調到8。濾出不可溶物質并且用AcOEt萃取濾液。將有機層干燥(K2C03)并減壓濃縮。用硅膠柱色譜(CHCl3/MeOH=49/1-19/1)純化殘余物得到呈淺黃色晶體狀的標題化合物(8.44g，95%)丄HNMR(CDC13)51.69(br,1H)，3.98(t，2H，J=5.5Hz),4.19(t，2H,J=5.5Hz),4.65(s，2H)，4.75(5，2H)，5.28(s，2H),6.08(s，1H)，7.53(d，2H,J-8.7Hz),8.24(d,2H，J=8.7Hz)。步驟5:2-甲酰基-6,7-二氫-4H-吡唑并n,S-al吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯將Mn02(活性)(84.2g)加到2-羥甲基-6，7-二氫-4H-吡唑并[l,5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯(8.42g)的CHClrMeOH(95:5，253mL)溶液中，并且在氮氣氛下使混合物回流1小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。將硅膠(20g)加到濾液中并且在減壓下去除溶劑以得到涂有粗反應物的硅膠。將上述硅膠吸附到硅膠柱色譜上，并且將所述柱用CHCl3-MeOH(49/l到19/1)洗脫。獲得呈黃色晶體狀的標題化合物(2.82g，34%)。!HNMR(CDC13)S4.05(t，2H,J=5.5Hz),4.32(t,2H，J=5.5Hz),4.81(s,2H)，5,29(s,2H),6.62(s,1H)，7.54(d,2H，J=8.7Hz)，8.24(d，2H,J=8.7Hz)，9.93(s，1H)。步驟6:24(RS)-乙酰氧基-r(5R,6RS)-6-溴-2-(4-硝基苯甲氧基羰基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-6-基1-甲基卜6,7-二氫-411-吡唑并「1,5-31吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯室溫下，在氮氣氛下將2-甲酰基-6，7-二氫-4H-吡唑并[l，5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯(2.71g)加到無水MgBr2(含量98%)(6.17g)的無水乙腈(164mL)溶液中。將(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量96.5%)(3.27g)的無水THF溶液(164mL)加到混合物中，將其冷卻到-20'C，并且一次性加入Et3N(含量99%)(9.24mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20。C下將反應混合物攪拌1.5小時并且用乙酸酐(含量97%)(3.19mL)和DMAP(含量99%)(203mg)一次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌1小時。將乙酸酐(3.19mL)加到溶液中并且在0'C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)，隨后減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物3次(正己烷-AcOEt(1/1到2/3)，CHCl3-丙酮(29/1到19/1)和CHC13-丙酮(29/1))。獲得黃色非晶形標題化合物(非對映體混合物(64:36)，3.30g，53%)。NMR(CDC13)52.06(s，3Hx0.36),2.26(s,3Hx0.64),3.95-4.04(m,2H),4.18(s,2H)，4.73(d，1H，/=18.2Hz)，4.78(d，1H,/=18.2Hz)，5.28(d，1H，/=13.5Hz)，5.28(s，2H)，5.43(d，1Hx0.64,/=13.5Hz),5.44(d,1Hx0.36),6.06(s,1Hx0.64),6.08(s，1Hx0.64)，6.24(s,1Hx0.36),6.27(s，1Hx0.36),6.41(s,1Hx0.36),6.79(s，1Hx0.64)，7.42(s,1Hx0.64),7.44(s,1Hx0.36),7.53(d，2H，/=8.6Hz)，7.60(d,2H,/=8.8Hz),8.24(d，2H，/=8.8Hz),8.24(d，2H，/=8.6Hz)步驟7:(510,(62)-7-氧代-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5.31吡嗪-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽向2-KRS)-乙酰氧基-[(5R，6RS)-6-溴-2-(4-硝基苯甲氧基羰基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-基]-甲基l-6，7-二氫-4H-吡唑并[l，5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯的THF(43mL)和乙腈(20mL)溶液中迅速加入Zn粉(12.36g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，63mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌L5小時。濾出不可溶物質并且用H20(63mL)進行洗漆。將濾液用乙酸乙酯(63mL)洗滌，并將水層冷卻到3'C,并且加入lMHCl以將pH值調到2.5。在相同溫度下將混合物攪拌4小時，并且加入H20(63mL)和1MHC1以將pH值調到2.5，隨后在相同溫度下攪拌17小時。向混合物中加入1MNaOH以將pH值調到8。高真空下在3fC下濃縮混合物。將濃縮物用DiaionHP-21(124mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜進行處理。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0-95/5)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(288mg，22%，pH8.8)。熔點160°C(分解);^NMR(D20)S2.94(t,2H，J=5.6Hz),3.67(d,1H，J=17.2Hz),3.70(d,1H，J=17.2Hz)，3.82(t，2H，J=5.6Hz)，5.84(s,1H)，6.03(s，1H)，6.65(s,1H)，6.67(s，1H)。實例26(5RK6Z)-6-(5,5-二甲基-4H-l,6a-二氮雜并環戊二烯-2-基亞甲基)■7-氧代.4-硫雜■l-氮雜雙環^3.2.0據-2-烯-2-甲酸，鈉鹽5,5-二甲基-2-哌啶酮的制備5，5-二甲基-2-哌啶酮是以Nagasawa(/.Aferf.CAem.，20,1176(1977))中的方法制備。步驟l:3,3-二氯-5,5-二甲基-2-哌啶酮以使溫度從不超過7'C的速率向經攪拌的5，5-二甲基-2-哌啶酮(30.2g，0.24mol)于475mLCHCl3中的冷(0'C)溶液中加入PCls(57.1g，0.26mol)。加入完成后，持續攪拌10分鐘。緩慢加入硫酰氯(96.6g，0.72mol)并且將混合物加熱回流1小時。在減壓下濃縮溶液。將殘余物在冰中冷卻并且用250mL冰水進行稀釋。隨后，將產物用CHC13(6x250mL)進行萃取并且將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用CHCl3-MeOH(50:1)洗脫。獲得呈白色固體狀的標題化合物(41.3g,88.8%)。UMed.CAew.,20,1176(1977).)'HNMR(CDC13)SI.17(s，6H)，2.76(s，2H)，3.19(d,2H,/-3.0Hz),6.82(brs,1H)。步驟2:3-氯-5,5-二甲基-2.哌啶酮向溶解于410mLAcOH中的40.8g(0.21mol)3，3-二氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮中加入騰Pd/C(50%潮濕，6.2g)和NaOAc-3H2。(62.4g，0.46mol)，并且使混合物在300kPa下氫化20分鐘。每5分鐘將氫氣壓力調節為300kPa。通過過濾去除催化劑并且減壓濃縮濾液。將CHCI3(400mL)和水(300mL)加到殘余物中并且用4mol/LNaOH中和水層。分離混合物并且將水層用CHC13(5x300mL)進行萃取并且將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用己垸-AcOEt(l:1)洗脫。獲得呈白色固體狀的標題化合物(20.4g，59.9%)(丄CA亂，201176(1977)。)'HNMR(CDC13)S1.10(s，3H)，1.12(s,3H)，2.02(dd,1H,/=10.8,13.6Hz)，2.20(ddd，1H，J=2.2,6.7,13.6Hz)，2.97(ddd,1H，/=2.3，3.9，12.1Hz)，3.22(d，1H，/=12.1Hz),4.44(dd，1H，J=6.8,10.7Hz)，6.66(brs，1H)。步驟3:4.4-二甲基吡咯垸-2-甲酸在Parr裝置中，在150'C下將20.4g(0.13mol)3-氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮和45.2g(0.14mo1)Ba(OH)3-8H20于252mL水中的懸浮液加熱6小時。隨后加入18.6g(0.14mol)硫酸銨。濾出沉淀并且減壓濃縮溶液至干。獲得呈白色固體狀的4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸粗品(37.5g)。(/CAem.,20，1176(1977)，EP0447704Al，第17頁)。力NMR(D20)S1.10(s，3H),1.11(s，3H)，1.88(dd，1H，/=7.8,13.2Hz),2.21(dd，1H，7=9.2，13.2Hz),3.12(dd,2H，/=11.5，23.5Hz)，4.22(dd,1H，/=8.1，8.9Hz)。步驟4:5,5-二甲基-3-氧代-3a,4-二氫-3H,6H-2-氧雜-5-l-氮雜-6a-氮鎗-3a-并環戊二烯化物室溫下，經15分鐘向37.5g4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酸粗品于420mLAcOH中的懸浮液中加入13.3g(0.19mol)NaN02于210mL水中的溶液并且攪拌3小時。在減壓下濃縮溶液。將丙酮(250mL)加到殘余物中并且濾出沉淀，并在減壓下將溶液濃縮至干，并且獲得呈褐色油狀物的4，4-二甲基-1-亞硝基吡咯烷-2-甲酸粗品。0'C下，在氮氣氛下向4，4-二甲基-1-亞硝基吡咯垸-2-甲酸粗品于252mL無水THF中的溶液中加入三氟乙酸酐(81.3g，0.39mol)并且在0'C下攪拌6小時。在減壓下濃縮溶液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用正己垸-AcOEt(2:1)洗脫。獲得呈褐色固體狀的標題化合物U2.0g，61.7%)。&NMR(CDC13)51.38(s，6H)，2.71(s,2H),4.12(s，2H)。步驟5:5.5.二甲甚.5.6-二氧-411-吡咯并「1.2.1)1吡唑-2-甲酸乙酯在氮氣氛下，使5,5-二甲基-3-氧代-3a，4-二氫-3H，6H-2-氧雜-5-l-氮雜-6a-氮鑰-3a-并環戊二烯化物(10.8g，0.07mol)和丙酸乙酯(10.8mL，0.11mol)于鄰二甲苯(350mL)中的溶液回流16小時。將溶液冷卻到室溫且進行減壓濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用正己垸-AcOEt(3:1)洗脫。獲得呈淺褐色固體狀的標題化合物(4.63g，31.7%)并且獲得呈黃色固體狀的5，5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[l,2-b]吡唑-3-甲酸乙酯(4.73g，32.4%)。5,5-二甲基-5，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯:NMR(CDC13)51,29(s,6H),1.40(t,3H,J=7.1Hz),2.71(s，2H),3.93(s,2H),4.39(q，2H，J=7.1Hz)，6.54(s,1H)。5,5-二甲基-5，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-3-甲酸乙酯:NMR(CDC13)S1,32(s，6H)，1.33(t,3H，J=7.1Hz),2.89(s，2H)，3.90(s，2H)，4.26(q，2H，J=7.1Hz)，7.90(s,1H)。步驟6:5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并ri,2-bl吡唑-2-甲醛(TC下，在氮氣氛下，向222mL無水THF中的4.63g(22.2mmol)5，5-二甲基-5，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯中加入LiA舊4(0.85g，22.3mmol)，且隨后攪拌1小時。用水(5.0mL)中止混合物的反應并且使沉淀濾過硅藻土墊，并將所述墊用水(50mL)和THF(150mL)洗漆。減壓濃縮濾液且隨后加入水(50mL)。將水層用CHC13(5xl00mL)進行萃取。將有機層干燥(MgS04)并過濾。減壓濃縮濾液并且獲得呈黃色固體狀的5，5-二甲基-5，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-基)甲醇粗品(3.19g)。室溫下，在氮氣氛下，向222mLCHCl3中的3.19g(5，5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇粗品中加入活性Mn02(18.5g)，且隨后使其回流1小時。使混合物濾過硅藻土墊并且減壓濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用己烷-AcOEt(3:1)洗脫。獲得呈褐色固體狀的標題化合物(2.48g，68.0%來自酯)。力NMR(CDC13)51.32(s，6H),2.73(s，2H),3.95(s,2H),6.52(s,1H)，9.90(s，1H)。步驟7:(510(62)-6-(5,5-二甲基-411-1，63-二氮雜并環戊二烯-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將5，5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-甲醛(2.48g，15.1mmol)的無水乙月青(16mL)溶液加到MgBr2(3.07g，16.4mmol)的無水乙月青(90mL)溶液中，且隨后將混合物攪拌15分鐘。加入(5R,6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸對硝基苯甲酯(5.30g，13.8mmol)的無水THF(106mL)溶液并且將混合物冷卻到-20'C,隨后一次性加入三乙胺(4.6mL，33.0mmo1)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-2(TC下將反應混合物攪拌3小時并且用4-二甲基氨基吡啶(172mg，1.4mmol)和乙酸酐(2.6mL，27.6mmol)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0。C下攪拌16小時。將乙酸乙酯(420mL)和1mol/L檸檬酸水溶液(210mL)加到反應混合物中并加以分離。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，將其干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得褐色非晶形的(5R)-6-[乙酰氧基-(5,5-二甲基-4H-l，6a-二氮雜并環戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品。將新鮮的活性Zn粉(32.0g)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，167mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(5，5-二甲基-4H-l，6a-二氮雜并環戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品的THF(114mL)和乙腈(53mL)溶液中。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.5小時。將反應溶液冷卻到0'C且隨后將pH值調到8.0。將乙酸乙酯(85mL)加到混合物中并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用水(120mL)洗滌。分離水層且隨后用0.5moI/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，2x50mL)萃取有機層。將合并的水層冷卻到0'C且隨后將pH值調到8.5。將混合物濃縮到325g且隨后將其施加到DiaionHP-21樹脂(240mL,MitsubishiKaseiCo.Ltd.)柱色譜上。吸附后，將所述柱用水(480mL)且隨后用乙腈水溶液(10%，480mL;20%，720mL)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的活性洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(2.00g，42.8%，pH7.16)。熔點15CTC(分解)；！HNMR(D20)51.19(s,6H),2.67(s,2H)，3.85(s，2H)，6.15(s，1H)，6.45(s,1H),6.96(s,1H)，7.03(s，1H);IR(KBr)3422,1752,1683,1598,1557cm";『x(h2o)296,198證。實例27(510.(62)-6-(5,6-二氫-411-環戊烯并『1>1呋喃-2.基亞甲基).7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備歩驟l:5.6-二氫-4H-環戊烯并rb條喃.2-甲酸甲酯標題化合物是根據TimJohnson和其同事(S，&f2001,5,646-648)的程序制備。步驟2:(5,6-二氫-4H.環戊烯并「b帳喃-2-基)甲醇(TC下，在氮氣氛下將5，6-二氫-4H-環戊烯并[b]呋喃-2-甲酸甲酯(2.24g)加到LiAlH4(511mg)的THF(59mL)溶液中并且在0。C下攪拌1小時。將混合物用10mL水中止反應并且過濾。減壓濃縮濾液并且用CHCl3萃取所獲得的水溶液。將有機層用鹽水洗滌并且用MgS04干燥并進行過濾。濃縮濾液得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.86g，定量)。JH畫R(CDC13)51.66(t，1H,/=5.9Hz)，2.38-2.46(m，2H)，2.50-2.55(m,2H)，2.65-2.70(m，2H),4.54(d，2H，/=5.9Hz)，6.15(s,1H)。步驟3:5,6-二氫-4H-環戊烯并rb條喃-2-甲醛將活性Mn02(9.3g)加到(5,6-二氫-4H-環戊烯并[b]呋喃-2-基)甲醇(1.86g)的CHC13(135mL)溶液中并且使其在氮氣氛下回流1小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用正己烷-AcOEt(9/1-7/1)洗脫。獲得呈黃色晶體狀的標題化合物(1.51g，77%)。匿R(CDC13)52.47-2.57(m，2H)，2.63(t，2H，/=6.8Hz)，2.78(t,2H，/=7.3Hz)，7.06(s，1H)，9.44(s，1H)。步驟4:(5仏6!^)-6-「(1^).乙酰氧基-(5.6-二氫-411.環戊烯并^1呋喃-2-基)-甲基卜6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯室溫下，在氮氣氛下將5，6-二氫-4H-環戊烯并[b]呋喃-2-甲酸(1.33g)的乙腈溶液(50mL)加到無水MgBr2(含量98%)(5.52g)的無水乙腈(101mL)溶液中。將(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量96.5%)(3.91g)的無水THF溶液(151mL)加到混合物中，將其冷卻到-2(TC,并且一次性加AEt3N(含量99%)(8.28mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-2(TC下將反應混合物攪拌2小時并且用乙酸酐(含量97%)(4.13mL)和DMAP(含量99免)(121mg)一次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)隨后過濾。在減壓下濃縮濾液。用硅膠柱色譜(正己垸AcOEt=4:l-3:1)純化殘余物得到呈褐色非晶形固體狀的標題化合物(3.34g，61%)。!HNMR(CDCI3)52.21(s，3H),2.40-2.48(m,2H)，2.53(t,2H,/=7.0Hz)，2.69(t，2H,/=7.0Hz)，5.28(d,lH，/=13.5Hz)，5.43(d,lH，/=13.5Hz)，6.00(s，1H)，6.37(s，1H),6.71(s，1H),7.41(s，1H)，7.60(d，2H，8.1Hz),8.24(d'2H，/=8.1Hz)。步驟5:(510,(62)-6-(5,6-二氫-411-環戊烯并『1)1呋喃-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽將(5R,6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(5,6-二氫-4H-環戊烯并[b]呋喃-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(3.28g)溶解于THF(46mL)和乙腈(21mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(13.12g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，67mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.25小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。將水層冷卻到3'C并且加入1MNaOH以將pH值調到8.0。高真空下在35'C下濃縮混合物。將濃縮物施加到DiaionHP-21(181mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0-85/15)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到標題粗產物(288mg)。通過DiaionHP-21(100mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜將其純化。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1/0-85/15)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(185mg，歸，pH7.2)。熔點170°C(分解);NMR(D20)S2.24-2.30(m，2H)，2.37(t，2H，《/=6.5Hz)，2.52-2.57(t，2H，《7=7.1Hz)，6.32(s，1H),6.55(s，1H)，6.73(s,1H)，6.86(s，1H)。實例28(5R)(6Z)-6-",5-二氫-6-硫雜.l,7a-二氮雜茚-2-基亞甲基)-7.氧代-4.硫雜.l-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟l:Z^-四氫-l,3-噻嗪-4-甲酸鹽酸鹽d四氫-l，3-噻嗪-4-甲酸鹽酸鹽是根據Lewis(丄CW,21，1070(1978))的方法制備。歩驟2:4,5-二氫-3aH,7H.2-氧雜-3-氧代-6-硫雜-l-氮雜-7a-氮鎗茚室溫下，經16分鐘向Z)L-四氫-l，3-噻嗪-4-甲酸鹽酸鹽(48.6g，0.26mol)于666mLAcOH中的懸浮液中加入27.4g(0.40mol)NaN02于333mL水中的溶液并且攪拌3小時。在減壓下濃縮溶液。將丙酮(300mL)加到殘余物中并且濾出沉淀。將濾液減壓濃縮至干并且獲得呈褐色非晶形固體狀的3-亞硝基[1，3]噻嗪-4-甲酸粗品。(TC下，在氮氣氛下經60分鐘向3-亞硝基[1，3]噻嗪-4-甲酸粗品于530mL無水THF中的溶液中加入三氟乙酸酐(168.4g,0.80mol)并且在0'C下攪拌5小時。在減壓下濃縮溶液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用正己垸-AcOEt(1:2)洗脫。獲得呈褐色粉末狀的標題化合物(28.0g，67.0%)。NMR(CDC13)S3,00(t,2H,J=5.7Hz)，3.07(t，2H,J=5.7Hz)，5.16(s，2H)。步驟3:4,5-二氫-6-硫雜-l,7a-二氮雜茚.2-甲酸乙酯在氮氣氛下，使4,5-二氫-3aH，7H-2-氧雜-3-氧代-6-硫雜-l-氮雜-7a-氮鎗茚(28.0g，0.18mol)和丙酸乙酯(27.0mL，0.27mol)于鄰二甲苯(590mL)中的溶液回流16小時。將溶液冷卻到室溫且進行減壓濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用正己垸-AcOEt(3:1)洗脫。獲得呈淺褐色針狀的標題化合物(22.1g，58.7%)并且獲得呈淺褐色晶體狀的4,5-二氫-6-硫雜-l，7a-二氮雜茚-3-甲酸乙酯(12.7g，33.9%)。4，5-二氫-6-硫雜-l，7a-二氮雜茚-2-甲酸乙酯:NMR(CDC13)S1.39(t,3H，/=7.1Hz),2.98(t，2H，J=6.1Hz)，3.21(t,2H，/=6.1Hz),4.40(q，2H,/=7.1Hz)，5.17(s，2H),6.60(s，1H)。4,5-二氫-6-硫雜-l,7a-二氮雜茚-3-甲酸乙酯:&NMR(CDC13)S1.34(t，3H，/=7.1Hz),2.99(t，2H，/=6.1Hz),3.45(t，2H，/=6.1Hz)，4.28(q，2H，/=7.1Hz)，5.11(s,2H),7.85(s，1H)。步驟4:4.S-二氫-6-硫雜-l,7a-二氮雜茚-2-甲醛0'C下，在氮氣氛下向520mL無水THF中的22.1g(0.10mol)4，5-二氫-6-硫雜-l,7a-二氮雜茚-2-甲酸乙酯中加入LiAlH4(3.95g,0.10mol)且隨后攪拌45分鐘。用水(20mL)中止混合物的反應并且使沉淀濾過硅藻土墊，并將所述墊用水(100mL)和THF(250mL)洗滌。減壓濃縮濾液且隨后加入水(300mL)。將水層用CH2C12(6x500mL)進行萃取。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈淺黃色晶體狀的粗品(17.2g)。室溫下，在氮氣氛下，向520mLCHCl3中的17.2g(4，5-二氫-6-硫雜-l,7a-二氮雜茚-2-基)甲醇粗品中加入活性Mn02(88.0g)，且隨后使其回流2小時。使混合物濾過硅藻土墊并且減壓濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用己烷-AcOEt(2:1)洗脫。獲得呈黃色晶體狀的標題化合物U3.0g，74.5%)。!HNMR(CDC13)S3.00(t,2H,/=6.0Hz),3.23(t，2H,/=6.0Hz)，5.18(s，2H)，6.58(s，1H),9.92(s，1H)。步驟5:(510(62)-6-(4，5-二氫-6-硫雜-1,73-二氮雜茚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2,01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將4，5-二氫-6-硫雜-l，7a-二氮雜茚-2-甲醛(1.70g，10.1mmol)的無水乙腈(llmL)溶液加到MgBr2(2.03g，ll.Ommol)的無水乙腈(60mL)溶液中，且隨后將混合物攪拌IO分鐘。加入(5R,6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸對硝基苯甲酯(3.55g，9.2mmol)的無水THF(71mL)溶液并且將混合物冷卻到-20'C，且隨后一次性加入三乙胺(3.1mL，22.2mmo1)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌3小時并且用4-二甲基氨基吡啶(0.11g,0.9mmo1)和乙酸酐(1.8mL，18.6mmol)—次性處理。將反應混合物升溫到O'C且在O'C下攪拌15小時。將乙酸乙酯(280mL)和1mol/L擰檬酸水溶液(140mL)加到反應混合物中并且分離。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，將其干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈褐色非晶形固體狀的(5R)-6-[乙酰氧基-(4，5-二氫-6-硫雜-l,7a-二氮雜茚-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品。將新鮮的活性Zn粉(21.4g)和0.5moI/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，112mL)迅速加到(511)-6-[乙酰氧基-(4,5-二氫-6-硫雜-1，73-二氮雜茚-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品的THF(76mL)和乙腈(36mL)溶液中。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.5小時。將反應溶液冷卻到O'C且隨后將pH值調到8.0。將乙酸乙酯(56mL)加到混合物中并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用水(150mL)洗漆。分離水層且隨后用0.5moI/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5,2x30mL)萃取有機層。將合并的水層冷卻到0'C且隨后將pH值調到8,0。將混合物濃縮到236g且隨后將其施加到DiaionHP-21樹脂(480mL,MitsubishiKasdCo.Ltd.)柱色譜上。吸附后，將所述柱用水(960mL)且隨后用乙腈水溶液(5%，960mL;10%,960mL;20%,960mL)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的活性洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(1.28g，40.5%,pH7.45)。熔點200°C(分解);NMR(D20)S2.95(t，2H，/=6.1Hz)，3.12(t，2H，J=6.1Hz),5.08(s，2H)，6.23(s,1H)，6.46(s，1H),6.97(s，1H)，7.01(s，1H);IR(KBr)3382,1752,1684,1597，1554cm";『X(H20)366，292,197證。實例29(5R),(6Z)-6-(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并「l,2.al吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟l:5,5-二甲基-2-哌啶酮的制備5，5-二甲基-2-哌啶酮(1)是以Nagasawa(/MeJ.C/iem"23,1176(1977))中的方法制備。步驟2:3.3-二甲基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫吡啶的制備在室溫下，將三甲基氧鑰四氟硼酸鹽(97%，11.9g，78mmo1)加到5,5-二甲基-2-哌啶酮(9.93g，78mmo1)的無水二氯甲烷(156mL)溶液中并且攪拌14小時。用10%碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，并且分離有機層。用乙酸乙酯(3xl20mL)萃取水層，隨后用10%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機層。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈淺黃色油狀物的標題化合物(9.0g，82.0%)。'HNMR(CDC13)50.92(s,6H),1.49(t，2H,/=7.0Hz)，2.18(t,2H,J=7.0Hz)，3.19(s，2H)，3.63(s，3H)。步驟3:5,5-二甲基亞哌啶-2-基胺單鹽酸鹽將3，3-二甲基-6-甲氧基-2,3，4，5-四氫吡啶(9.0g,64mmol)和氯化銨(3.4g，64mmol)于無水乙醇(160mL)中的混合物加熱回流2小時。隨后在減壓下濃縮反應混合物并且獲得呈白色固體狀的標題化合物(9.9g,94.6%)。!H畫R(DMSO-d6)50.95(s，6H)，1.52(t，2H，/=6.9Hz)，2.55(t，2H,/=6.9Hz)，2.99(d,2H,J-2.1Hz)。步驟4:6,6-二甲基-5.6,7,8-四氫咪唑并ri,2-al吡啶-2-甲酸和6,6-二甲基-5,6,7,8-四氧咪唑并n,2-al吡啶.3-甲醛使2-溴-3-羥基丙烯醛(10.1g,67mmo1)、一水合對甲苯磺酸(0.13g，0.6mmo1)和2-丙醇(12.6mL，165mmo1)于環己烷(100mL)中的混合物共沸直到氣相溫度上升超過80'C。在減壓下濃縮反應混合物。將殘余物溶解于無水EtOH(200mL)中。室溫下，加入5,5-二甲基亞哌P定-2-基胺單鹽酸鹽(9.9g，61mmo1)的無水EtOH(350mL)溶液和NaOMe(28%，11.7g，61mmol)的無水EtOH(50mL)溶液。在室溫下將反應混合物攪拌2小時且隨后在真空中去除反應溶液。將殘余物溶解于CHCl3(300mL)中并且加入三乙胺(8.5mL,61mmo1)，且隨后將反應混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻到室溫且隨后在真空中去除反應溶液。將殘余物溶解于CH2Cl2(600mL)中并且用50%K2C03水溶液(2x200mL)加以洗滌。將合并的水溶液用CH2C12(2x200mL)進行萃取。將合并的有機層干燥(MgSO"并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，用CHCl3-甲醇(50:1)洗脫并且獲得標題化合物6，6-二甲基-5，6,7,8-四氫咪唑并[1，2-3]吡啶-2-甲醛(褐色固體，4.4g，40.7%)和6，6-二甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡啶-3-甲醛(橙色固體，1.7g，15.8%)。6，6-二甲基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡啶-2-甲醛:&NMR(CDC13)S1.10(s,6H),1.78(t，2H，/=6.9Hz)，2.95(t,2H,/=6.9Hz),3.71(s,2H),7.46(s，1H)，9.83(s,1H)。6，6陽二甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡啶-3-甲醛&NMR(CDC13)S1.09(s，6H)，1.74(t,2H，《/=6.8Hz),2.97(t，2H,/=6.8HZ),4.05(s，2H)，7.74(s，1H)，9.64(s，1H)。步驟5:(SR)，(6Z)-6-(6,6-二甲基-5,6.7.8-四氫瞇唑并[l,2-al吡嗪-2-基亞甲基V7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽室溫下，在氮氣氛下將6,6-二甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-甲醛(4.55g，26mmol)的無水乙腈(28mL)溶液加到MgBr2(5.22g,28mmol)的無水乙腈(152mL)溶液中，且隨后將混合物攪拌10分鐘。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸對硝基苯甲酯(8.94g，23mmo1)的無水THF(180mL)溶液并且將混合物冷卻到-20。C，且隨后一次性加入三乙胺(7.8mL，56mmo1)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌3小時并且用4-二甲基氨基吡啶(0.29g，2.4mmo1)和乙酸酐(4.4mL，47mmol)—次性處理。將反應混合物升溫到O'C且在O"C下攪拌16小時。將乙酸乙酯(715mL)加到反應混合物中，且隨后用1moI/L檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈褐色非晶形固體狀的(5R)-6-[乙酰氧基-(6,6-二甲基-5，6，7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品。將新鮮的活性Zn粉(53.6g)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5,282mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(6,6-二甲基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯的THF(192mL)和乙腈(90mL)溶液中。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.5小時。將反應溶液冷卻到0'C且隨后將pH值調到7.6。將乙酸乙酯(140mL)加到反應混合物中，且隨后使混合物濾過硅藻土墊并且用水(200mL)洗滌所述墊。分離水層且隨后用0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，2x50mL)萃取有機層。將合并的水層的pH值調到8.1并且將混合物濃縮到584g。加入1mol/LNaOH以將pH值調到8.2并且將其施加到DiaionHP-21樹脂(420mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)柱色譜上。吸附后，將所述柱用2.5%(2倍床體積)、5%(2倍床體積)、10%(l倍床體積)和20%乙腈水溶液洗脫。高真空下在35。C下濃縮合并的活性洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的(5R)，(6Z)-6-(6,6-二甲基-5,6，7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽粗品(1.19g)。通過制備型HPLC(MightysilRP-18GP(5fim)，KantoChemicalCo.Inc.，35x250mm，0.05mol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.2):CH3CN=70:30，20mL/min)純化(5R)，(6Z)-6-(6，6-二甲基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽粗品。通過DiaionHP-21樹脂(50mL)柱色譜法使經純化的產物脫鹽并且獲得230mg(2.8%)呈黃色非晶形固體狀的標題化合物。熔點210。C(分解)；^NMR(D20)S0.91(s，3H)，0.93(s,3H),1.63(t，2H，/=6.8Hz),2.72(t,2H,J-6.8Hz),3.60(s,2H)，6.44(s,1H),6.90(s,1H)，6.91(s,1H),7.19(s，1H)。實例30(5R),(6Z).6-(5,6-二氫-8-H-瞇唑并f2.1-ciri,41噻嗪.3-基亞甲基V7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備室溫下，在氮氣氛下將5，6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噻嗪-3-甲醛(813mg)的無水乙腈(40mL)溶液加到MgBr2(2.2g)的無水乙腈(40mL)溶液中，隨后將混合物攪拌10分鐘。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸對硝基苯甲酯(2.1g)的無水THF(80mL)溶液，將混合物冷卻到-20'C，隨后一次性加入三乙胺(1.7mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌3.5小時并且用4，4-二甲基氨基吡啶(64mg)和乙酸酐(0.9mL)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0。C下攪拌14小時。將10%檸檬酸水溶液(500mL)加到反應混合物中并且用乙酸乙酯(3x200mL)萃取水層。用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，將其干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上并且用CH2C12-丙酮(20:1)洗脫，獲得呈褐色固體狀的(5R)-6-[乙酰氧基-(5,6-二氫-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噻嗪-3-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品。將上文通過色譜法獲得的固體溶解于THF(11mL)中。迅速加入新鮮的活性Zn粉(1.4g)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，11mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌2小時。使反應溶液濾過硅藻土墊并且用水(26mL)和正丁醇(26mL)洗滌所述墊。分離水層且隨后用0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，2x5mL)萃取有機層。將合并的水層濃縮到18g，加入1mol/LNaOH以將pH值調到7.3并且將其施加到DiaionHP-21樹月旨(20mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)柱色譜上。吸附后，將所述柱用水且隨后用5%乙腈水溶液洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的活性洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(81mg)。熔點145。C(分解)；！HNMR(D20)S3.05-3.08(m，1H)，3.83(s，1H)，4.13-4.16(m，1H)，6.37(s，1H)，6.91(s，1H)，7.01(s，1H),7.04(s，1H);IR(KBr)3371,1770,1672,1613cm";人麗恥0)314nm。(5R)(6Z)-6-(2,3-二氫吡唑并r5,l-bl噻唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟1:3-氧代-3a,4-二氫-3H,6H.2-氧雜-4-硫雜.l-氮雜-6a-氮鎗-3a-并環戊二烯化物的制備室溫下，經13分鐘向噻唑烷-2-甲酸(39.9g，0.30mol)于1000ml乙酸中的懸浮液中加入31.0g(0.45mol)亞硝酸鈉于500mL水中的溶液并且將其攪拌5小時。在減壓下濃縮反應溶液。將丙酮(500ml)加到殘余物中并且使沉淀濾過硅藻土墊。將所述墊用丙酮(500ml)洗滌。將濾液減壓濃縮至干并且獲得呈黃色固體狀的3-亞硝基噻唑垸-2-甲酸粗品。0'C下，在氮氣氛下經20分鐘向3-亞硝基噻唑烷-2-甲酸粗品于600ml無水四氫呋喃中的溶液中加入三氟乙酸酐(189.6g，0.90mol)并且在0'C下攪拌19小時。在減壓下濃縮溶液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用正己烷-乙酸乙酯(1:1)洗脫。獲得呈淺褐色晶體狀的標題化合物(19.2g，44.5%)。NMR(CDC13)S3.98(t,2H，J-7.7Hz)，4.65(t,2H,J=7.7HZ)。步驟2:2,3-二氫吡唑并[5,l-bl噻唑-6.甲酸乙酯和2,3-二氫吡唑并rS,l-bl噻唾-7-甲酸乙酯的制備在氮氣氛下，將丙酸乙酯(20.3ml,0.20mol)加到3-氧代-3a,4-二氫-3H,6H-2-氧雜-4-硫雜-l-氮雜-6a-氮鎗-3a-并環戊二烯化物(19.2g，0.13mol)的鄰二甲苯(600mL)溶液中并且使其回流21小時。將溶液冷卻到室溫且進行減壓濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用正己烷-乙酸乙酯(2:21到1:1)洗脫。獲得比率為1:1.5分別呈褐色油狀物的2，3-二氫吡唑并[5，l-b]噻唑-6-甲酸乙酯和2，3-二氫吡唑并[5，l-b]噻唑-7-甲酸乙酯的混合物(21.2g，產率80.0%)。2,3-二氫吡唑并[5,l-b]噻唑-6-甲酸乙酯:'HNMR(CDC13)51.39(t，3H，/=7.1Hz),3.82(t，2H,/=7.5Hz),4.39(q，2H,/=7.1Hz)，4.42(t,2H，/=7.5Hz),6.52(s，1H)。2,3-二氫吡唑并[5,l-b]噻唑-7-甲酸乙酯:NMR(CDC13)51.34(t，3H，/=7.1Hz),3.85(t,2H，/=7.8Hz)，4.28(q，2H，/=7.1Hz),4.39(t，2H,/=7.8Hz),7.87(s,1H)。步驟3:2,3-二氫吡唑并『5,l-bl噻唑-6-甲醛和2,3-二氫吡唑并r5,l-bl噻唑-7-甲醛0。C下,在氮氣氛下向[21.2g(0.11mol)]2，3-二氫吡唑并[5,l-b]噻唑-6-甲酸乙酯和2，3-二氫吡唑并[5,l-b]噻唑-7-甲酸乙酯于540ml無水四氫呋喃中的混合物中加入LiA舊4(4.05g，0.11mol)且隨后在室溫下將其攪拌2.5小時。將混合物用水(15ml)中止反應并且使沉淀濾過硅藻土墊。將所述墊用水(lOOmL)和四氫呋喃(500ml)洗滌。減壓濃縮濾液且隨后加入水(150ml)。將水層用二氯甲烷(15x250mL)進行萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)并過濾。減壓濃縮濾液并且獲得呈淺褐色油狀物的(2，3-二氫吡唑并[5,l-b]噻唑-6-基)甲醇和(2,3-二氫吡唑并[5,l-b]噻唑-7-基)甲醇的混合物(15.5g)。室溫下，在氮氣氛下向[15.5g(0.10mol)〗(2，3-二氫吡唑并[5，l-b]噻唑-6-基)甲醇和(2，3-二氫吡唑并[5，l-b]噻唑-7-基)甲醇于500ml氯仿中的混合物中加入活性MnO2(77.7g)且隨后使其回流3小時。使混合物濾過硅藻土墊并且減壓濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，且隨后將所述柱用己烷-乙酸乙酯(2:1到1:1)洗脫。獲得呈黃色晶體狀的標題化合物2,3-二氫吡唑并[5，l-b]噻唑-6-甲醛(2.50g，15.2%)并且獲得呈淺褐色固體狀的2，3-二氫吡唑并[5,l-b]噻唑-7-甲醛(5.57g，33.8%)。2，3-二氫吡唑并[5,l-b]噻唑-6-甲醛:NMR(CDC13)S3.86(t，2H，J=7.5Hz)，4.45(t，2H,J-7.5Hz),6.50(s，1H),9.83(s，1H)。2，3-二氫吡唑并[5，l-b]噻唑-7-甲醛&NMR(CDC13)53.92(t，2H，J=7.9Hz)，4.40(t,2H，J=7.9Hz),7.91(s，1H),9.76(s,1H)。步驟4:(5R)(6Z)-6-(2,3-二氫吡唑并r5,l-bl噻唑-6-基亞甲基V7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯1-甲酸，鈉鹽的制備室溫下，在氮氣氛下將2,3-二氫吡唑并[5，l-b]噻唑-6-甲醛(2.50g，16.2mmo1)的無水乙腈(19ml)溶液加到MgBr2(3.67g,19.9mmo1)的無水乙腈(106ml)溶液中，隨后將混合物攪拌10分鐘。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸對硝基苯甲酯(6.23g，16.2mmol)的無水四氫呋喃(125mL)溶液并且將混合物冷卻到-20。C，隨后一次性加入三乙胺(5.4mL，38.7mmo1)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌3小時并且用4-二甲基氨基吡啶(198mg,1.62mmol)和乙酸酐(3.1mL，32.9mmo1)一次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0。C下攪拌16小時。將乙酸乙酯(500mL)加到反應混合物中，且隨后用lmol/L檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液并且獲得呈褐色非晶形固體狀的(5R)-6-[乙酰氧基-(2，3-二氫吡唑并[5,l-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯粗品。將新鮮的活性Zn粉(37.4g)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，196mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(2，3-二氫吡唑并[5，l-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苯甲酯的四氫呋喃(134mL)和乙腈(62ml)溶液中。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在室溫下將反應混合物用力攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻到O'C且隨后將pH值調到8.0。將乙酸乙酯(100ml)加到反應混合物中。使混合物濾過硅藻土墊并且用水(300ml)洗滌所述墊。分離水層且隨后用0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，2x50mL)萃取有機層。將合并的水層的pH值調到8.0并且將混合物濃縮到426g。將濃縮物的pH值調到8.0且隨后將其施加到DiaionHP-21樹脂(540mL,MitsubishiKaseiCo.Ltd.)柱色譜上。吸附后，將所述柱用水(l倍床體積)且隨后用5%(2倍床體積)、10%(2倍床體積)和209fc乙腈水溶液洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的活性洗脫部分并且凍干得到呈橙色非晶形固體狀的標題化合物(2.09g，39,2%,pH7.10)。熔點150°C(分解);'H畫R(D2。)53.75(t，2H,/:7.5Hz)，4.27(t，2H，h7.5Hz),6.00(s，IH)，6.34(s,1H)，6.85(s，1H)，6.94(s,1H);IR(KBr)3392，1755，1596,1554cm";Xmax(H20)290,223nm。實例32(5議)(62)-6-(2.3-二氧吡哞并[5.1.1)1噁唑-6-基亞甲基).7.氧代.4.硫雜.1.氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯1-甲酸，鈉鹽的制備步驟1:2.3-二氫P比唑并r5.1-biri,31噁唑-6-甲酸乙酯的制備向經攪拌的5-羥基-lH-吡唑-3-甲酸乙酯(10.34g，0.66mol)和36.62g碳酸鉀于500ml乙腈中的懸浮液中加入13.68g1,2-二溴乙烷并且使其回流16小時。使反應混合物冷卻到室溫，隨后過濾，將固體用乙腈洗滌。將濾液濃縮成油狀物。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并且用水進行萃取。將有機相用MgS04干燥并且蒸發至千。獲得5.S0g所需產物(48%)。步驟2:2,3-二氫吡唑并「5,l-bl『l,31噁唑-6-甲醇的制備向經攪拌的2，3-二氫吡唑并[5，l-b][l，3]噁唑-6甲酸乙酯(5.47g，35mmol)于100mlTHF中的溶液中加入1.05g硼氫化鋰和1.54g甲醇。在4(TC下將溶液加熱2.5小時。將反應用1NHC1中止并且將pH值調到1.3，且在室溫下攪拌1小時。用K2C03將反應混合物的pH值調到8。用乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層用MgS04干燥并且濃縮成油狀物，并通過柱色譜得到2.68g所需產物(65%)。步驟3:2,3-二氫吡唑并r5,l-blU,31噁唑-6-甲醛的制備向經攪拌的2,3-二氫吡唑并[5，l-b][l，3]噁唑-6-甲醇(2.60g，18.5mmol)于60mlCH3C1中的溶液中加入12.9gMn02。在氮氣氛下使懸浮液回流1.5小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。將濾液濃縮得到黃色油狀物。通過色譜法純化產物。獲得2.15g產物(84,3%)。步驟4:(511)-6-「(乙酰氧基)(2.3-二氫吡唑并「5,1-1>1「1,31噁唑-6-基)-甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.01庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯室溫下，在氬氣氛下，將2，3-二氫吡唑并[5,l-b][l，3]噁唑-6-甲醛(607mg,4.3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.54g,4.6mmo1)的無水THF溶液(20mL)依次加到無水MgBr2:0(Et)2(2.21g，8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20。C后，一次性加入Et3N(2.0mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20。C下將反應混合物攪拌2小時并且用乙酸酐(1.04mL)一次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0。C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗漆。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用乙酸乙酯:己垸(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量1.9g，81%;M+H566。H-NMR(CDC13)8'24(2H,d,J=6.6HZ)，7.60(2H，d,J=6.6Hz),7.44(1H,s),6.34(1H,s),6.23(1H,s)，5.56(1H,s)，5.44(1H,d,J=10.2Hz)，5.27(1H，dJ=10.2Hz),5.04(2H,m),4.30(2H，m),2.10(3H，s)。C21H7BrN408S的分析計算值:C,44.61;H，3.03;N，9.91。實驗值C，45.00;H,3.14;N,9.53。步驟5:(5R,6Z)-6-(2,3-二氫吡唑并rS.l-biri,31噁唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.01庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽將4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)(2，3-二氫吡唑并[5，l-b][l，3]噁唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(700mg，1.2mmol)溶解于THF(20mL)、乙腈(lOmL)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)中并且在40psi壓力下以10%Pd/C將其氫化。4小時后，將反應混合物過濾，將其冷卻到3'C并且加入0.1MNaOH以將pH值調到8.5。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層得到黃色沉淀。將產物通過HP21樹脂反相柱色譜純化。最初用去離子水(2升)洗脫柱且隨后用10%乙腈:水加以洗脫。收集含有產物的洗脫部分并且在減壓下在室溫下加以濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌并且進行過濾。干燥。產量276mg，73%;黃色非晶形固體；(M+H+Na)314。!H-固R(D20);56.97(1H,s)，6.95(1H，s),6.46(1H，s),5.56(1H，s)5.07(2H，d，J=6.3Hz)，4.30(2H，t，J=6.3Hz)。實例33(5R,6Z)-6-r(5-乙酰基-4,5,6,7-四氫噻吩并r3,2-cl吡啶-2-基l亞甲基l-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸(E+Z異構體混合物，鈉鹽)的制備步驟1:5-乙酰基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3.2-(:1吡啶-2-甲醛干燥條件下，在N2氣氛下，在攪拌下向1.5g(7.4mmo1)4,5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛鹽酸鹽于50ml二氯甲烷中的冷(O'C)懸浮液中逐滴加入2.6mL(2.5eq)三乙胺。在0。C下RM攪拌30分鐘，并且逐滴加入0.7g(8.1mmol，1.1eq)乙酰氯于15mL二氯甲烷中的溶液，RM允許研究RT并且攪拌3小時。使其濾過硅藻土墊，用3x50mL水洗滌濾液，千燥，蒸發，得到1.1g(71.4免)呈粘性油狀物的標題化合物，(M+H)+210.3。步驟2:(510-6-[(乙酰氧基)(5-乙酰基-4,5.6,7-四氫噻吩并[3,2-(;1吡啶-2-基)甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2.烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯的制備室溫下，在氬氣氛下，將5-乙酰基-4,5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛(540mg，2.57mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(950mg，2.5mmol)的無水THF溶液(20mL)依次加到無水MgBr2:0(Et)2(2.21g，8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-2(TC后，一次性加入Et3N(2.0mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌2小時并且用乙酸酐(1.04mL)—次性處理。將反應混合物升溫到O'C且在O'C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%擰檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用乙酸乙酯:己垸(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量870mg,53%;熔點46-48。C;(M+H)+637.6。iH畫R(CDCl3):52.15(t,6H);2.8-3.0(m，2H);3.7-3.9(m，2H);4.58-4.68(m，2H);5.30-5.45(dd,2H);5.85(d,lH);6.71(s,lH);6.95(s，1H);7.35-7.45(d，1H);7.60(dd，2H);8.25(dd,2H)。步驟3:(5&62)-6-「(5-乙酰基-4,5,6,7-四氫噻吩并『3.2-(:1吡啶-2-基)亞甲基1-氧代-4-硫雜-1.氮雜雙環「3.2,01庚-2-烯-2-甲酸(E+Z異構體混合物，鈉鹽)在存在0.4g10%碳載鈀催化劑的情況下，在40psi下將0.77g(1.21mmol)(5R)-6-[(乙酰氧基)(5-乙酰基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯于40mLTHF和40mL磷酸鹽緩沖液(pH=6.36)中的溶液氫化3小時。使反應混合物濾過硅藻土墊，將濾液的pH值調到pH=8.0，在真空中濃縮，使用5%-10%ACN/水混合物作為溶劑于反相柱(amberlite)上純化殘余物，得到0.107g(23%)呈淡紅色晶體狀的標題化合物，熔點362.4'C,(M+H)+409.5。!HNMR:S2.08(s,3H);2.80-2.95(m，lH);3.74(m，2H);3.98-4.06(d,2H)6.32-6.42(s，lH);6.50-6.60(s，lH);6.98-7.20(s,lH);7.30-7.40(s，lH)。實例34(511).(62)-6-(6.7-二氫.411-吡唑并「5,1.(:1「1,41噁嗪-2-基亞甲某)-7-氧代.4.硫雜-1.氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備步驟l:4-亞硝基嗎啉-3-甲酸0'C下，在氮氣氛下向嗎啉-3-甲酸(6.96g，52mmo1)于水(20ml)中的溶液中加入濃鹽酸(4ml)，隨后分數小份加入亞硝酸鈉(5.0g,72mmo1)。O"C下攪拌混合物1小時且隨后在真空下在30到35。C下進行濃縮。將殘余物與200ml丙酮一起攪拌并且過濾。蒸發濾液并且用50mlTHF處理殘余物并進行濃縮。用2x50mlTHF重復此過程，得到11.87g淺黃色泡沫；MS(ESI)m/z159.2(M-H)。步驟2:6,7-二氫-4H-fl,2,31噁二唑并[4,3-clU,41噁嗪-8-絲.3-化物將步驟1的4-亞硝基嗎啉-3-甲酸(11.0g)粗品溶解于THF(250ml)中并且將其冷卻到0。C。攪拌下，經IO分鐘加入三氟乙酸酐(7.4ml，52mmol)于THF(20ml)中的溶液。在0'C下將所得混合物攪拌5小時，并且將其升溫到室溫達16小時。蒸發溶劑并且用250ml乙酸乙酯稀釋殘余物，并且將其與30g無水碳酸鉀一起攪拌。使混合物濾過硅藻土墊并且蒸發濾液。將殘余物用乙酸乙酯-乙醚混合物洗滌得到3.80g白色固體，熔點132-133°C;MS(ESI)m/z143.1(M+H)。步驟3:6，7-二氫-4H-吡唑并『5,l-clU,41噁嗪-2-甲酸乙酯向6，7-二氫-4H-[l，2，3]噁二唑并[4，3-c][l,4]噁嗪-8-鎗-3-化物(3.41g，24mmol)于鄰二甲苯(80ml)中的部分溶液中加入丙酸乙酯(2.7ml,26mmol)。在140。C下攪拌混合物3小時。隨后再加入2.0ml(19mmol)丙酸乙酯并且在回流下攪拌混合物18小時。真空下蒸發最終溶液，并且將殘余物溶解于二氯甲垸與己垸(1:5)的混合物中。使溶液通過硅膠墊并且用二氯甲烷-己垸隨后用乙酸乙酯洗脫濾墊。蒸發乙酸乙酯洗脫液并且將殘余物用己烷洗滌得到4.10g白色固體，熔點63'C;MS(ESI)m/z197.1(M+H)。歩驟4:6.7-二氫-4H-吡唑并f5.1-cl[1.41噁嗪-2-基甲醇(TC下，在氮氣下向6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][l,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(1.57g，8.0mmol)于二氯甲垸(30ml)中的溶液中加入24ml二異丁基氫化鋁于二氯甲垸中的1.0M溶液。在O'C下攪拌0.5小時后，將混合物升溫到室溫達2小時。隨后將其用30ml飽和氯化銨溶液處理并且用乙酸乙酯進行萃取。將有機溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾且蒸發得到1.27g無色油狀物；MS(ESI)m/z155.3(M+H)。步驟5:6,7-二氫-4H-吡唑并『5,l-ciri,41噁嗪-2-甲醛室溫下，在攪拌下向6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪-2-基甲醇(1.08g，7.0mmo1)于l，2-二氯乙烷(30ml)中的溶液中加入5.4g活性二氧化錳。將混合物加熱到60'C達1小時且隨后在室溫下攪拌16小時。使最終混合物濾過頂覆有硅藻土的硅膠柱。將濾墊用二氯甲垸隨后用乙酸乙酯洗脫。蒸發乙酸乙酯洗脫液并且將殘余物濕磨以得到0.81g白色固體，熔點91。C;MS(ESI)m/z153.2(M+H)。步驟6:(5R)-6-『(乙酰氧基)(6,7-二氫-4H-吡哇并「5,l-ciri,41噁嗪-2-基)甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯室溫下，在攪拌下于氮氣下向MgBr2(0.94g，5.1mmol)于乙腈(25ml)中的溶液中加入6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪-2-甲醛(0.26g，1.7mmol)。隨后加入(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(0.58g,1.5mmol)于THF(25ml)中的溶液，并且將混合物冷卻到-20。C。引入三乙胺(0.71ml，5.1mmo1)，并且在-20'C下在暗處將混合物攪拌5小時。隨后將其用乙酸酐(0.6ml，6.0mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(24mg,0.2mmo1)處理，并且在O'C下保持18小時。濃縮混合物并且將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將乙酸乙酯溶液用5%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且蒸發。用硅膠(EtOAc-CH2Cl2/l:5)色譜分離粗物質得到0.77g白色泡沫；MS(ESI)m/z578.9(M+H)。步驟7:(5R),(6Z)-6-(6.7-二氫-4H-吡唑并『5,l-cl[l,41噁嗪-2-基亞甲某〗.7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸氮氣下，向(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(0.35g，0.6mmol)于THF(20ml)中的溶液中加入20ml磷酸鹽緩沖溶液(0.5M，pH6.5)和120mg10%Pd/C。將混合物在40-50psi下氫化3小時，且隨后使其濾過硅藻土。將濾墊用THF洗滌，并且用乙酸乙酯萃取濾液。將有機萃取物用無水硫酸鎂干燥并且蒸發。用乙醚洗滌殘余物得到0.09g黃色固體；HRMS:C13HuN304S的計算值，305.0470;實驗值(ESI+)，306.05434;&NMR(DMSO-d6)54.07-4.09(t,2H)，4.13-4.17(t,2H),4.82(s，2H)，6.36(s，1H),6.55(s,1H)，7.17(s，1H)，7.55(s,1H)，12.80(bs，lH)。實例35(5R)(6Z).6.(6,7-5H-二氫吡唑并『5,l-bl噁嗪.2-基亞甲某)-7.氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環r3,2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備步驟1:6.7-二氫-5H-吡唑并rS,l-blU,31噁嗪-2-甲酸乙酯的制備向經攪拌的5-羥基-lH-吡唑-3-甲酸乙酯(10.34g，0.66mol)和36.62g碳酸鉀于500ml乙腈中的懸浮液中加入14.7g1.3-二溴丙垸并且使其回流16小時。使反應混合物冷卻到室溫，隨后過濾，將固體用乙腈洗滌。將濾液濃縮成油狀物。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并且用水進行萃取。將有機相用MgS04干燥并且蒸發至干。獲得8.80g所需產物(68%),熔點44-46。C，(M+H)+197.1。步驟2:2,3-二氫-5H-吡唑并r5,l-biri,31噁嗪-2-基甲醇的制備向經攪拌的6,7-二氫-5H-吡唑并[5,l-b][l，3]噁嗪-2-甲酸酯(4.0g，20mmo1)于100mlTHF中的溶液中加入0.71g硼氫化鋰和1.03g甲醇。在40。C下將溶液加熱2.5小時。將反應用1NHCl中止并且將pH值調到1.3，且在室溫下攪拌1小時。用K2C03將反應混合物的pH值調到8。用乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層用MgS04干燥并且濃縮成油狀物，并通過柱色譜得到2.08g所需產物(67%);(M+H)155。步驟3:6,7-二氫-5H-吡唑并『S,l-bl[l,31噁嗪-2-甲醛的制備向經攪拌的2，3-二氫-5H-吡唑并[5,l-b][l，3]噁嗪-2-基甲醇(2.08g，13.5mmol)于60mlCH3Cl中的溶液中加入9.38gMn02。在氮氣氛下使懸浮液回流2小時。使反應混合物濾過硅藻土墊。將濾液濃縮得到黃色油狀物。通過色譜法純化產物。獲得2.15g產物(78%)。步驟4:(510-6-[(乙酰氧基)(6,7-二氫-511-吡唑并[5,1-1)￥1,41噁嗪-2-基)甲基1-6-溴-7-氧代.4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯室溫下，在氬氣氛下，將6，7-二氫-5H-吡唑并[5,l-b][l,4]噁嗪-2-甲醛(330mg，2mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(0.794g，2.2mmo1)的無水THF溶液(20mL)依次加到無水MgBr2:0(Et)2(1.2g)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20。C后，一次性加入Et3N(2.0mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20。C下將反應混合物攪拌2小時并且用乙酸酐(1.04mL)一次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并且使其濾過硅藻土墊。將所述墊用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用乙酸乙酯:己垸(1:1)洗脫。在減壓下濃縮所收集的洗脫部分并且將非對映異構體的混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量0.76g，65%;M+H579。步驟-5:(510(62)-6-(6,7-511-二氫吡唑并「5,1-111噁嗪-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽將(5R)-6-[(乙酰氧基)(6,7-二氫-5H-吡唑并[5，l-b][l，3]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(350mg,0.6mmol)溶解于THF(20mL)、乙腈(10mL)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5,28mL)中并且在40psi壓力下以10%Pd/C將其氫化。4小時后，將反應混合物過濾，將其冷卻到3'C并且加入0.1MNaOH以將pH值調到8.5。用乙酸乙酯洗滌濾液并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層得到黃色沉淀。將產物通過HP21樹脂反相柱色譜純化。最初用去離子水(2升)洗脫柱且隨后用10%乙腈:水加以洗脫。收集含有產物的洗脫部分并且在減壓下在室溫下加以濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌并且進行過濾。干燥。產量103mg，52%;黃色非晶形固體；(M+H+Na)327。iH-NMR(D20);S6.97(1H,s)，6.93(1H，s)，6.47(1H,s)，5.65(1H，s)4.28(2H,m)，4.10(2H,m),2.21(2H，m;)實例36(5議,62)-6-[5-(3-羧基丙酰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-31吡嗪-2-基亞甲基1-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2.甲酸，二鈉鹽的制備以上所提及的化合物是通過所有上述實例中所略述的程序制備。由(5R,6Z)-6-(5-[3-(4-硝基苯甲氧基羰基)丙酰基]-4,5，6，7-四氫吡唑并[l,5-a]吡嗪-2-基亞甲基卜7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽(467mg)起始，并且將其用Pd/C(10%)氫化，分離出276mg(74%)黃色非晶形固體狀的(5R,6Z)-6-[5-(3-羧基丙酰基)-4,5，6，7-四氫吡唑并[l,5-a]吡嗪-2-基亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸二鈉鹽。熔點18(TC;!HNMR(D20)S2:41(t,2H)，2.42(t，2H)，2.67(t,2H),2.72(t,2H)，3.95-4.09(m，2H)，4.18(t，2H)，4.28(t，2H)，4.75(s，2H)，4.87(s，2H)，6.33(s，lH),6.34(s，1H),6.53(s，1H),7.00(s，1H)，7.09(s,1H)。實例37(5R,6Z)-6-r5-(2-甲氧基乙酰基)-4,5，6,7-四氫吡唑并『l,5-al吡嗪-2-基亞甲基l-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽的制備(5R),(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6,7-四氫吡唑并[l,5-a]吡嗪-2-基亞甲基)-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，鈉鹽(實例25)0'C下，向(5R),(6Z)-7-氧代-6-(4,5，6，7-四氫吡唑并[l,5-a]吡嗪-2-基亞甲基)-4-硫雜-l-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽(實例25)(638mg)的THF(64mL)和H20(64mL)溶液中緩慢加入0.1MNaOH水溶液以將pH值調到12.5。經5分鐘向混合物中加入甲氧基乙酰氯(0.28mL)。在0。C下將混合物攪拌0.5小時并且將甲氧基乙酰氯(0.09mL)加到混合物中。在相同溫度下將混合物攪拌0.5小時后，加入O.lMNaOH水溶液以將pH值調到8.05。高真空下在35。C下濃縮混合物。將濃縮物施加到DiaionHP-21(78mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用H20-MeCN(1:0到9:1)洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的洗脫部分并且凍干得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物(509mg，65%,pH7.58)。熔點170°C(分解);力NMR(D20)53.28(s，3Hx1/2),3.29(s，3Hx1/2)，3.78(t，2Hx1/2，J=5.4Hz),3.89-3.93(m，2Hx1/2),4.09(t,2Hx1/2，J=5.4Hz)，4.14(t，2Hx1/2，J=5.4Hz),4.20(s，2Hx1/2),4.25(s,2Hx1/2),4.61(s,2Hx1/2),4.66(s，2Hx1/2),6.19(s，1Hx1/2),6.22(s,1Hx1/2)，6.37(s，1Hx1/2)，6.372(s，1Hx1/2)，6.87(s，lH)，6.93(s，lH)。實例38(5R),(6Z)-6-『S-",5-二氫噻唑.2-基)-4,5,6.7-四氡吡唑并ri,5-al吡嗪-2-基亞甲基l-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環『3.2.01庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽的制備(4,5,6,7-四氫吡唑并ri,5-al吡嗪-2-基)甲醇將甲醇(150ml)加到2-羥甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[l,5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯(實例25)(2.38g)與10免Pd-C(50%潮濕，1.19g)的混合物中。在氫氣氛下將反應混合物攪拌2小時。將混合物過濾并且在減壓下進行濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用氯仿中的50免甲醇洗脫。獲得呈白色固體狀的標題化合物(1.08g，98%)。畫R(400MHz,CD3OD)53.22-3.25(m，2H),3.99(s,2H)，4.03-4.06(m,2H),4.52(s，2H)，6.06(s,1H)。r5-(4，5-二氫噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并『l,5-al吡嗪-2-基l-甲醇將乙醚(0.7ml)中的氯化氫(2mo1/1)溶液加到(4，5，6,7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基)-甲醇(1.08g)和2-甲基硫基-4,5-二氫噻唑(L03g)的甲醇(20ml)溶液中。使反應混合物回流4天。將混合物用少量飽和碳酸鉀溶液中止反應，干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后將所述柱用氯仿中的10%甲醇洗脫。獲得呈白色固體狀的標題化合物(1.49g，89%)。NMR(400MHz，CDC13)52.04(brs，1H)，3.39(t,2H,J=7.5Hz)，3.90(t，2H，J=5.3Hz),4.06(t,2H，J=7.5Hz),4.21(t,2H,J=5.3Hz),4.66(s，2H)，4.69(s，2H),6.07(s,1H)。(5R).f6Z)-6-r5-(4,5-二氫噻唑-2-基)-4.5,6,7-四氫吡唑并ri,5-al吡嗪-2-某亞甲基l-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽室溫下，將活性二氧化錳(IV)(16.75g)加到5-(4，5-二氫噻唑-2-基)-4,5，6,7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基]-甲醇(3.35g)的氯仿(180ml)溶液的混合物中。使反應混合物回流1小時。回流后，使混合物濾過硅藻土墊并且減壓濃縮濾液。在真空中干燥殘余物并且獲得呈無色固體狀的5-(4,5-二氫噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-甲醛粗品。室溫下，在氮氣氛下將由此獲得的粗醛(2.56g)加到MgBr2(7.36g)的無水乙腈(200ml)溶液中，隨后將混合物攪拌IO分鐘。加入WLJ20,014(4.16g)的無水THF(200mL)溶液并且將混合物冷卻到-2(TC,隨后一次性加入三乙胺(11.3mL)。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在-20'C下將反應混合物攪拌1.5小時并且用4-二甲基氨基吡啶(132mg)和乙酸酐(4.2mL)—次性處理。將反應混合物升溫到0'C且在0'C下攪拌20小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并且用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)并過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物施加到硅膠柱色譜上，隨后用正己垸-AcOEt(1:2)和氯仿-甲醇(9:1)洗脫。獲得(5R,6RS)-6-KRS)-乙酰氧基-[5-(4,5-二氫噻唑-2-基)-4，5,6，7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基]-甲基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(5.41g，75.4%)。將(5R,6RS)-6-KRS)-乙酰氧基-[5-(4，5-二氫噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基]-甲基卜6-溴-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(5.41g)溶解于THF(76ml)和乙腈(35ml)中。將新鮮的活性Zn粉(21.6g)禾n0.5mol/1磷酸鹽緩沖液(pH6.5，lllmL)加到混合物中。將反應容器用箔覆蓋以隔絕光線。在30到35'C下將反應混合物用力攪拌2小時。將反應混合物冷卻到0'C且隨后將pH值調到7.6。將乙酸乙酯加到反應混合物中并且使其濾過硅藻土墊。用水洗滌所述墊并且分離水層。高真空下在35'C下濃縮水層。將濃縮物施加到DiaionHP-21(170mL，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)樹脂柱色譜上。吸附后，將所述柱用水且隨后用5%到15%乙腈水溶液洗脫。高真空下在35'C下濃縮合并的活性洗脫部分并且凍干得到呈粗制的黃色非晶形固體狀的標題化合物(1.60g)。通過制備型HPLC(MightysilRP-18GP，KANTOCHEMICALCO.,INC.,35x250mm，0.05mol/1磷酸鹽緩沖液(pH7.1):乙腈=80:20，25ml/min)純化粗化合物，隨后于DiaionHP-21樹脂(150ml，MitsubishiKaseiCo.Ltd.)上脫鹽得到呈黃色非晶形固體狀的標題化合物U.06g,產率31.5%，pH8.33)。熔點100°C(分解);NMR(D20)53.18(t,2H,J=7.6Hz)，3.60(t,2H,J=5.3Hz)，3.73(t，2H,J=7.6Hz),3.94(t,2H，J=5.3Hz),4.37(s，2H),6.01(s，IH)，6.21(s，IH)，6.77(s,IH)，6.78(s,1H);IR(KBr)3381，1752，1606cm1;Xmax(H20)369,291，208nm。實例39(5議,62)-6-{『6-(乙氧基羰基)-4,5,6,7-四氫呋喃并『2,3-(;1吡啶-2-基1亞甲基}-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環r3丄01庚-2-烯-2-甲酸的制備2-r(乙酰氧基)((5R)-6-溴-2-(r(4-硝基苯甲基)氧基l羰基W-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環r3.2.01庚-2-烯-6-基)甲基l-4,7-二氫呋喃并f2，3-cl吡啶-6(5H)-甲酸乙酯的制備由0.669g2-甲酰基-4,7-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-6(5H)-甲酸甲酯和1.155g(5R)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯制備標題化合物，得到1.65g產物(84%)，直接將其用于下一步驟中。MS:652.2(M+H)。(5162)-6-{『6-(乙氧基羰基)-4,5,6,7-四氦呋喃并『2,3-(:1吡啶-2-基1亞甲基1-7-氣代-4-硫雜-1-氮雜雙環「3.2.01庚-2-烯-2-甲酸的制備由1,65g2-[(乙酰氧基)((5r)-6-溴-2-U(4-硝基苯甲基)氧基像基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-4，7-二氫呋喃并[2，3-c]吡啶-6(5h)-甲酸乙酯制備標題化合物，得到0.386g產物(41%)。熔點在175。C下分解。Ms:375.0(m-h)。H-nmr(d2o):S6.91(s，lh),6.84(s，lh)，6.62(s，lh),6.39(s，lh)，4.41(b，2h)，4.04(q,2h,j=5hz)，3.52(b，2h),2.42(b，2h),1.14(t，3h，j=5hz)。生物學測試程序的簡要描述和結果的文本概述抗菌敏感性測試通過如美國臨床實驗室標準化委員會(theNationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandard,NCCLS)所推薦的微量肉湯稀釋法測定抗生素(在此情況中為哌拉西林)對表達D類酶的抗性病原體的活體外活性。(NCCLS.2000.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobically;ApprovedStandards:M7-A5，第19巻NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,Villa麗a，PA)。將Mueller-HintonII肉湯(MHBII)(BBLCockeysville,MD)用于測試程序中。用50pL接種物接種含有每孔50pL與恒定量(4pg/ml)B-內酰胺酶抑制劑組合的哌拉西林的兩倍連續稀釋液的微量滴定板，以于100最終體積中得到適當的密度(105CFU/mL)。在35。C下在周圍空氣中將所述板培養18-22小時。所有分離株的最小抑制濃度(MIC5Q)定義為如通過裸眼檢測時完全抑制有機體生長的抗菌劑的最小濃度。通過上述程序獲得的MIC5Q數據列于表1中。作為對照的哌拉西林具有大于64pg/mL的MIC5o值。OXA-10與PSE-2都為D類(3-內酰胺酶。(Bush,K.;Jacoby，G.A.;Medeiros,A.A.4"f!>m'cra&.Agew"CTjewoA".1995，39.1211，1211)。表h最小抑制濃度(MIC50)(ng/mL)數據35t下培養18小時針對產生D類酶的有機體大腸桿菌GC2883(OXA-10+PSE-2)<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>權利要求1.一種抑制D類酶以治療有需要的患者的細菌感染的方法，其包含向所述患者提供有效量的式I的化合物其中A和B中的一個為氫且另一個為視情況經取代的稠合雙環雜芳基；X為O或S；R5為H、C1-C6烷基、C5-C6環烷基、CHR3OCOC1-C6烷基；且R3為氫、C1-C6烷基、C5-C6環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基；或其醫藥學上可接受的鹽。2.根據權利要求l所述的方法，其中所述化合物是與P-內酰胺抗生素共同投與。3.根據權利要求2所述的方法，其中p-內酰胺抗生素與所述化合物的比率在約1:1至U100:1的范圍內。4.根據權利要求3所述的方法，其中所述P-內酰胺抗生素與所述化合物的比率小于10:1。5.根據權利要求l所述的方法，其中所述雙環雜芳基為其中Zl、Z2和Z3獨立地為CR2、N、O、S或N-R!,條件是Zl-Z3中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W!、W2和\￥3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-Rp條件是不會形成S-S或0-0或S-0鍵以形成飽和環系統；t=1到4;Rj為H;視情況經取代的Cl-C6烷基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基或單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的C5-C7環烷基；視情況經取代的C3-C6烯基；視情況經取代的C3-C6炔基，條件是雙鍵與三鍵不應存在于與N直接相連的碳原子上；視情況經取代的C1-C6全氟烷基；-S(O)p視情況經取代的烷基或芳基，其中p為0-2;視情況經取代的-C-O雜芳基；視情況經取代的-C-O芳基；視情況經取代的-C二0(Cl-C6)垸基；視情況經取代的-C-0(C5-C6)環垸基；視情況經取代的-C-O單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的C1-C6垸基芳基視情況經取代的Cl-C6烷基雜芳基；視情況經取代的芳基-Cl-C6烷基；視情況經取代的雜芳基-Cl-C6烷基；視情況經取代的C1-C6烷基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基；-CONR6R7;-S02NR6R7;視情況經取代的芳基烷氧基烷基；視情況經取代的-烷基-O-烷基-芳基；視情況經取代的-烷基-O-烷基-雜芳基；視情況經取代的芳氧基垸基；視情況經取代的雜芳氧基烷基；視情況經取代的芳氧基芳基；視情況經取代的芳氧基雜芳基；視情況經取代的Cl-C6烷基芳氧基芳基；視情況經取代的Cl-C6烷基芳氧基雜芳基；視情況經取代的垸基芳氧基垸基胺；視情況經取代的烷氧基羰基；視情況經取代的芳氧基羰基或視情況經取代的雜芳氧基羰基；R2為氫；視情況經取代的C1-C6烷基；視情況經取代的C2-C6烯基；視情況經取代的C2-C6炔基；鹵素；氰基；N-R6R7;視情況經取代的Cl-C6烷氧基；羥基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基；COOR6;視情況經取代的烷基芳氧基烷基胺；視情況經取代的芳氧基；視情況經取代的雜芳氧基；視情況經取代的C3-C6烯氧基；視情況經取代的C3-C6炔氧基；Cl-C6垸基氨基-Cl-C6烷氧基；亞烷基二氧基；視情況經取代的芳氧基-Cl-C6垸基胺；Cl-C6全氟垸基；S(O)q-視情況經取代的Cl-C6烷基；S(O)q-視情況經取代的芳基，其中q為0、1或2;CONR6R7;胍基或環胍基；視情況經取代的Cl-C6烷基芳基；視情況經取代的芳基烷基；視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經取代的雜芳基-Cl-C6烷基；視情況經取代的Cl-C6烷基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基；S02NR6R7;視情況經取代的芳基烷氧基烷基；視情況經取代的芳氧基烷基；視情況經取代的雜芳氧基垸基；視情況經取代的芳氧基芳基；視情況經取代的芳氧基雜芳基；經取代的雜芳氧基芳基；視情況經取代的Cl-C6烷基芳氧基芳基；視情況經取代的Cl-C6垸基芳氧基雜芳基；視情況經取代的芳氧基垸基；視情況經取代的雜芳氧基垸基或視情況經取代的烷基芳氧基烷基胺；R4為H;視情況經取代的Cl-C6烷基，一個R4為OH、Cl-C6烷氧基、-S-C1-C6垸基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7;或114114可一起為=0，或114114與其所連接的碳可一起形成存在或不存在選自N、0、S=(0)n(其中11=0到2)和N-Ri的雜原子的5元到8元螺系統；且R6和R7獨立地為H、視情況經取代的C1-C6烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的C1-C6烷基芳基、視情況經取代的芳基垸基、視情況經取代的雜芳基垸基、視情況經取代的Cl-C6垸基雜芳基，或R6和R7可一起形成視情況具有一個或兩個選自N、O或S的雜原子的3-7元飽和環系統。6.根據權利要求l所述的方法，其中所述雙環雜芳基為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Zl、Z2和Z3獨立地為CR2、N、0、S或N-Rp條件是Zl-Z3中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；W"\￥2和W3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-Rnt=1到4;Y,和Y2獨立地為N或C，條件是如果所述雙環雜芳基的芳香環部分為咪唑，那么非芳香環部分在與橋頭碳相鄰處不可含S;Ri為H;視情況經取代的Cl-C6垸基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基或單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的C5-C7環烷基；視情況經取代的C3-C6烯基；視情況經取代的C3-C6炔基，條件是雙鍵與三鍵不應存在于與N直接相連的碳原子上；視情況經取代的C1-C6全氟烷基；-S(O)p視情況經取代的烷基或芳基，其中p為0-2;視情況經取代的-C-O雜芳基；視情況經取代的-C-O芳基；視情況經取代的-C-0(Cl-C6)垸基；視情況經取代的-C二0(C5-C6)環垸基；視情況經取代的-C-O單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的C1-C6烷基芳基；視情況經取代的Cl-C6烷基雜芳基；視情況經取代的芳基-Cl-C6烷基；視情況經取代的雜芳基-Cl-C6烷基；視情況經取代的Cl-C6烷基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基；-CONR6R7;-S02NR6R7;視情況經取代的芳基垸氧基烷基；視情況經取代的-烷基-O-烷基-芳基；視情況經取代的-垸基-O-烷基-雜芳基；視情況經取代的芳氧基烷基；視情況經取代的雜芳氧基烷基；視情況經取代的芳氧基芳基；視情況經取代的芳氧基雜芳基；視情況經取代的Cl-C6垸基芳氧基芳基；視情況經取代的Cl-C6垸基芳氧基雜芳基；視情況經取代的垸基芳氧基垸基胺；視情況經取代的垸氧基羰基；視情況經取代的芳氧基羰基或視情況經取代的雜芳氧基羰基；R2為氫；視情況經取代的Cl-C6垸基；視情況經取代的C2-C6烯基；視情況經取代的C2-C6炔基；鹵素；氰基;N-R6R7;視情況經取代的Cl-C6垸氧基；羥基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基；COOR6;視情況經取代的烷基芳氧基烷基胺；視情況經取代的芳氧基；視情況經取代的雜芳氧基；視情況經取代的C3-C6烯氧基；視情況經取代的C3-C6炔氧基；Cl-C6烷基氨基-Cl-C6垸氧基；亞烷基二氧基；視情況經取代的芳氧基-Cl-C6烷基胺；Cl-C6全氟垸基；S(O)q-視情況經取代的Cl-C6垸基；S(O)q-視情況經取代的芳基，其中q為0、1或2;CONR6R7;胍基或環胍基；視情況經取代的Cl-C6垸基芳基；視情況經取代的芳基垸基；視情況經取代的C1-C6垸基雜芳基；視情況經取代的雜芳基-Cl-C6烷基；視情況經取代的Cl-C6垸基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基；S02NR6R7;視情況經取代的芳基烷氧基垸基；視情況經取代的芳氧基垸基；視情況經取代的雜芳氧基垸基；視情況經取代的芳氧基芳基；視情況經取代的芳氧基雜芳基；經取代的雜芳氧基芳基；視情況經取代的Cl-C6烷基芳氧基芳基；視情況經取代的Cl-C6垸基芳氧基雜芳基；視情況經取代的芳氧基垸基；視情況經取代的雜芳氧基垸基或視情況經取代的烷基芳氧基垸基胺；R4為H;視情況經取代的Cl-C6烷基，一個R4為OH、Cl-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7;或尺4&4可一起為=0,或114114與其所連接的碳可一起形成存在或不存在選自N、O、S=(0)n(其中n=0到2)和N-R,的雜原子的5元到8元螺系統；且R6和R7獨立地為H、視情況經取代的C1-C6垸基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的C1-C6烷基芳基、視情況經取代的芳基烷基、視情況經取代的雜芳基烷基、視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基，或R6和R7可一起形成視情況具有一個或兩個選自N、0或S的雜原子的3-7元飽和環系統。7.根據權利要求l所述的方法，其中所述雙環雜芳基為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Zl、Z2、Z3和Z4獨立地為CR2或N，條件是Zl-Z4中的一個為碳且與所述分子的剩余部分鍵結；WhW2和\￥3獨立地為CR4R4、S、SO、S02、O或N-Ri，條件是不會形成S-S或O-O或S-0鍵以形成飽和環系統；t=1到4;Yj和Y2獨立地為C或N;R1為H;視情況經取代的Cl-C6垸基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基或單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的C5-C7環烷基；視情況經取代的C3-C6烯基；視情況經取代的C3-C6炔基，條件是雙鍵與三鍵不應存在于與N直接相連的碳原子上；視情況經取代的Cl-C6全氟烷基；-S(O)p視情況經取代的院基或芳基，其中p為0-2;視情況經取代的-0=0雜芳基；視情況經取代的-C-O芳基；視情況經取代的-C-0(Cl-C6)烷基；視情況經取代的-C-0(C5-C6)環烷基；視情況經取代的-C-O單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的C1-C6垸基芳基；視情況經取代的Cl-C6烷基雜芳基；視情況經取代的芳基-Cl-C6垸基；視情況經取代的雜芳基-Cl-C6烷基；視情況經取代的Cl-C6烷基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基；-CONR6R7;-S02NR6R7;視情況經取代的芳基烷氧基烷基；視情況經取代的-垸基-O-垸基-芳基；視情況經取代的-垸基-O-烷基-雜芳基；視情況經取代的芳氧基烷基；視情況經取代的雜芳氧基垸基；視情況經取代的芳氧基芳基；視情況經取代的芳氧基雜芳基；視情況經取代的Cl-C6烷基芳氧基芳基；視情況經取代的Cl-C6垸基芳氧基雜芳基；視情況經取代的垸基芳氧基垸基胺；視情況經取代的垸氧基羰基；視情況經取代的芳氧基羰基或視情況經取代的雜芳氧基羰基；R2為氫；視情況經取代的Cl-C6烷基；視情況經取代的C2-C6烯基；視情況經取代的C2-C6炔基；鹵素；氰基；N-R6R7;視情況經取代的Cl-C6烷氧基；羥基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基；COOR6;視情況經取代的烷基芳氧基烷基胺；視情況經取代的芳氧基；視情況經取代的雜芳氧基；視情況經取代的C3-C6烯氧基；視情況經取代的C3-C6炔氧基；Cl-C6烷基氨基-Cl-C6垸氧基；亞烷基二氧基；視情況經取代的芳氧基-Cl-C6烷基胺；Cl-C6全氟烷基；S(O)q-視情況經取代的Cl-C6垸基；S(O)q-視情況經取代的芳基，其中q為0、1或2;CONR6R7:胍基或環胍基；視情況經取代的Cl-C6烷基芳基；視情況經取代的芳基烷基；視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經取代的雜芳基-Cl-C6烷基；視情況經取代的Cl-C6垸基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8到16個碳原子的芳基烯基；S02NR6R7;視情況經取代的芳基烷氧基烷基；視情況經取代的芳氧基烷基；視情況經取代的雜芳氧基烷基；視情況經取代的芳氧基芳基；視情況經取代的芳氧基雜芳基；經取代的雜芳氧基芳基；視情況經取代的Cl-C6垸基芳氧基芳基；視情況經取代的Cl-C6烷基芳氧基雜芳基；視情況經取代的芳氧基烷基；視情況經取代的雜芳氧基烷基或視情況經取代的垸基芳氧基烷基胺；R4為H;視情況經取代的Cl-C6垸基，一個R4為OH、Cl-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7;或114114可一起為=0，或114114與其所連接的碳可一起形成存在或不存在選自N、0、S=(0)n(其中11=0到2)和N-Ri的雜原子的5元到8元螺系統；且R6和R7獨立地為H、視情況經取代的C1-C6烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的C1-C6烷基芳基、視情況經取代的芳基烷基、視情況經取代的雜芳基垸基、視情況經取代的C1-C6垸基雜芳基，或Re和R7可一起形成視情況具有一個或兩個選自N、0或S的雜原子的3-7元飽和環系統。8.根據權利要求2所述的方法，其中所述P-內酰胺抗生素選自由青霉素(penicillin)抗生素、碳青霉烯(carbapenem)抗生素和頭孢菌素(cephalosporin)抗生素組成的群組。9.根據權利要求8所述的方法，其中所述P-內酰胺抗生素選自由哌拉西林(piperacillin)、阿莫西林(amoxycillin)、替卡西林(ticarcillin)、節青霉素(benzylpenicillin)、氨節西林(ampicillin)、磺節西林(sulbenicillin)、頭孢曲嗪(cefatrizine)、頭孢噻瞎(cephaloridine)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢氨節(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、氨曲南(aztreonam)和拉氧頭孢(latamoxef)組成的群組。10.根據權利要求9所述的方法，其中所述P-內酰胺抗生素為哌拉西林或阿莫西林。11.根據權利要求io所述的方法，其中所述p-內酰胺抗生素為哌拉西林并且經靜脈內提供給所述患者。12.根據權利要求IO所述的方法，其中所述p-內酰胺抗生素為阿莫西林并且經口提供給所述患者。全文摘要本發明涉及充當D類酶抑制劑的某些雙環6-亞烷基青霉烯。β-內酰胺酶水解β-內酰胺抗生素，且因此是引起細菌抗性的主要原因。當與β-內酰胺抗生素組合時，本發明的化合物將針對危及生命的細菌感染提供有效治療。根據本發明，提供通式I的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或活體內可水解的R₅酯在通式(I)中A和B中的一個表示氫且另一個為視情況經取代的稠合雙環雜芳基；且X＝O或S。文檔編號A61K31/424GK101217955SQ200680025147公開日2008年7月9日申請日期2006年5月26日優先權日2005年6月1日發明者塔里克·蘇海爾·曼蘇爾,阿拉納帕卡姆·穆杜巴伊·文卡特桑申請人:惠氏公司