專利名稱：使用射頻識別標簽的口服用藥依從性監視的制作方法
技術領域：
本發明涉及口服用藥依從性監視，更具體地說，涉及與藥物配方 一起使用由患者攝入的射頻識別標簽。
背景技術：
患者對于他們的醫生開處的用藥方案(drug regimen)的非依從 性導致醫療成本增加、并發癥發生率增加以及藥物浪費。非依從性是 指不能在規定的時間服用規定的劑量，這會導致治療不足或治療過度。 在57份非依從性研究的調查中，不管藥物治療、患者人口特性、所提 供的藥物或研究方法如何，在所有的研究人群中，非依從性的范圍為 從15 %到高達95 % ( Greenberg, Clinical Therapeutics, 6(5):592-599， 1984 )。
在臨床用藥階段，準確測量依從性可導致多種益處，諸如提高 臨床研究的統計可靠性；使臨床研究更快完成；以及按非依從程度的 函數來確定非依從性的效果。在治療階段，準確測量依從性具有許多 重要益處，諸如關于出現與較差依從性有關的耐藥感染的可能性， 向患者進行警告；以及識別與服藥過量有關的藥物副作用。
在使用產生條目以顯示依從性的常規方法(例如，紙質日記)時， 在任何臨床試驗期間對于給予患者的指令的依從性通常在相對較短的
時期內小于50 %并且在較長期的試驗中小于40% (Vrijens和 Goetghebeur， Statist, Med. 23， 531-544, 2004 )。對于慢性疼痛患者的臨床試驗而言，當給予患者紙質日記(其被秘密裝備成可跟蹤日記的
使用)時，僅報告了 11%的依從性，而偽造條目高達80% ( Stone等， Control Clin. Trials. 24， 182-199， 2003 )，其中，在32%的研究天數 中，紙質日記沒有被打開，而這些天的依從性條目超過90%。在臨床 研究中還高頻率地出現如下情況通過同時去除全部或大部分的藥物， 在去門診之前故意傾倒藥物(Courts等，Arch. Dis. Child. 67, 332-333， 1992; Rand等，Am. Rev. Respir. Dis. 146， 1559-1564， 1992; Rudd等， Clin. Pharmacol. Therap. 46， 169-176， 1989; Simmons等，Chest. 118， 290-295， 2000)。因此，非依從患者中的欺騙行為頻繁出現在臨床試 驗中，并且常常不被常規的監視方法所揭示。其結果是，產生難以解 釋、較差并且對于可靠預測臨床試驗的有效性無用的數據。更好地監 視實際藥物攝入時間將幫助緩解這些問題中的許多問題。例如，為了 與依賴于指示患者服用藥物的時間相比更好地解釋藥物代謝/藥效，可 針對實際藥物攝入時間來校正藥物的血液水平。但是，在臨床試驗中 使用的大多數當前跟蹤裝置僅跟蹤藥物攝入過程的開始，即，跟蹤藥 物容器被打開或激活的時間。為了更準確地監視臨床試驗的依從性， 需要更完善的監視攝入藥物的方法。
通過受過訓練的人員直接觀察來確認用藥依從性是有效的，但在 大多數情況下是不實際的。通過血樣或尿樣分析確認用藥依從性在大 多數情況下也是不實際的。已開發了固定到患者皮膚上的透皮檢測裝 置，該裝置透過皮膚檢測攝入的藥物成分，并且這種裝置可向位于諸 如保健機構的外部地點處的遠程接收器發射信號，參見USP 6，663，846 和USPAP 2005/0031536 。已開發了在患者的呼吸中檢測攝入的藥物成 分的電子傳感器系統，參見USPAP 2004/0081587。射頻識別(RFID) 標簽已被加入藥丸中，當被相應的射頻"讀取器"詢問時，每個標簽 能夠通過由標簽發射的唯一代碼來識別藥物的類型、其劑量及其批號， 參見USP 6,366,206。可將'206專利的RFID加入例如檢測pH值變 化的生物傳感器，以確定丸劑是否已溶解從而使RFID標簽暴露于胃 腸系統的環境。'206專利的技術需要高度專門化的球形RFID半導體和生物傳感器。如果可以以復雜性較低的方式使用RFID技術，那 將是本領域的進步。
發明內容
本發明至少部分地是對于以上所述問題的解決方案。本發明提供 了大量的新的和改進的通過使用RFID標簽來確定用藥依從性的可選 方案。
更具體地，本發明是一種用于口服藥物提供的裝置，該裝置包括 (a)被設計為分散于胃腸系統中的膠囊、片劑或丸劑；(b)位于所 述膠囊、片劑或丸劑中的RFID標簽，該RFID標簽包含天線；(c) 選自包含磁體、鐵磁物體、鐵素體物體和電磁屏蔽物體的組的物體， 該物體位于所述RFID標簽的所述天線之內、之上或附近以改變所述 RFID標簽的天線特性，使得如果所述RFID標簽在所述膠嚢、片劑 或丸劑分散到胃腸系統中之前被詢問，那么所述RFID標簽的響應被 充分地改變或衰減，從而確定所述膠嚢、片劑或丸劑尚未分散于胃腸 系統中，并且使得如果所述RFID標簽在所述膠嚢、片劑或丸劑已經 分散到胃腸系統中之后被詢問，那么所述物體與所述RFID標簽分開， 使得所述RFID標簽的響應可被充分檢測，從而確定所述膠囊、片劑 或丸劑已分散于胃腸系統中。
在另一實施例中，本發明是一種用于口服藥物提供的裝置，該裝 置包括(a)被設計為分散于胃腸系統中的片劑、丸劑或膠囊；(b) 位于片劑、丸劑或膠囊中的RFID標簽，該RFID標簽包含開關，該 開關響應于胃腸系統中的狀況而接通或關斷，使得如果所述RFID標 簽在所述片劑、丸劑或膠嚢分散到胃腸系統中之前被詢問，那么所述 RFID標簽的響應表示所述膠嚢尚未分散于胃腸系統中，并且使得如 果所述RFID標簽在所述片劑、丸劑或膠嚢分散到胃腸系統中之后被 詢問，那么所述RFID標簽的響應表示所述片劑、丸劑或膠嚢已分散 于胃腸系統中。
在另一實施例中，本發明是一種用于口服藥物傳送的裝置，該裝置包括(a)被設計為分散于胃腸系統中的膠嚢、片劑或丸劑；(b) 位于所述膠嚢中的第一非反碰撞RFID標簽；(c)位于所述膠囊中的 第二非反碰撞RFID標簽，使得如果這些RFID標簽在所述膠嚢、片 劑或丸劑分散到胃腸系統中之前被RFID讀取器詢問，那么這些RFID 標簽的響應發生碰撞，并且使得在所述膠嚢的可分散材料已經分散于 胃腸系統中由此允許第一非反碰撞標簽和第二非反碰撞標簽彼此分開 之后，這些RFID標簽的響應彼此充分不同，從而確定所述膠囊已分 散于胃腸系統中。
圖1是口服藥物提供系統的部分為截面、部分完整的放大圖，該 口服藥物提供系統包含在RFID標簽之上含有一對鐵素體環的凝膠膠 嚢；
圖2是圖1的口服藥物提供系統在膠嚢已分散到胃腸系統中之后
的放大圖3是口服藥物提供系統的部分為截面、部分完整的放大圖，該 口服藥物提供系統包含在RFID標簽之上含有圓筒形磁體的片劑或丸
劑；
圖4是口服藥物提供系統的部分為截面、部分完整的放大圖，該 口服藥物提供系統包含含有分別位于RFID標簽的兩端的一對鐵素體 盤的藥物片劑；
圖5是口服藥物提供系統的部分為截面、部分脫離、部分完整的 放大圖，該口服藥物提供系統包含含有位于RFID標簽的鄰近其天線 線圏的空腔中的磁體的膠嚢；
圖6是口服藥物提供系統的部分為截面、部分完整的放大圖，該 口服藥物提供系統包含含有位于RFID標簽附近的鐵棒的藥物片劑；
圖7是凝膠膠嚢的部分為截面、部分完整的放大圖，該凝膠膠嚢 包含具有被金箔杯屏蔽的天線的RFID標簽；
圖8是凝膠膠嚢的部分為截面、部分完整的放大圖，該凝膠膠嚢包含具有被嵌入凝膠膠囊中的金粒子屏蔽的天線的RFID標簽；圖9是凝膠膠嚢的部分為截面、部分完整的放大圖，該凝膠膠嚢包含具有被嵌入涂敷在RFID標簽上的阿拉伯樹膠中的金粒子屏蔽的天線的RFID標簽；圖IO是藥物片劑的部分為截面、部分完整的放大圖，該藥物片劑包含具有被嵌入涂敷在RFID標簽上的阿拉伯樹膠中的金粒子屏蔽的天線的RFID標簽；圖ll是具有使RFID標簽的天線短路的外部細鐵絲的RFID標簽的放大圖；圖12是圖11的RFID標簽在其被暴露于胃液十分鐘被腐蝕并切 斷了細鐵絲之后的放大圖；圖13是在暴露于胃液的情況下接通的開關的部分為截面、部分完 整的放大側視圖；圖14是圖13的開關在暴露于胃液之后的部分為截面、部分完整 的放大側視圖；圖15是凝膠膠嚢的部分為截面、部分完整的放大圖，該凝膠膠囊 包含由動力發電機供電的有源RFID標簽并加入了傳導性開關；圖16是更詳細地示出了圖15的傳導性開關的示意圖；圖17是藥物片劑的部分為截面、部分完整的放大圖，該藥物片劑 包含由通過與電池的陽極和陰極接觸的胃腸系統的電解質的作用而激 活的電池供電的有源RFID標簽；圖18是藥物片劑的部分為截面、部分完整的放大圖，該藥物片劑 包含有源RFID標簽和溶解性鏈接開關；圖19是藥物膠嚢的部分為截面、部分完整的放大圖，該藥物膠嚢 包含有源RFID標簽和基于開關的傳感器；圖20是藥物片劑的部分為截面、部分完整的放大圖，該藥物片劑 包含有源RFID標簽和基于電容器的開關；圖21是藥物膠嚢的部分為截面、部分完整的放大圖，該藥物膠嚢 包含有源RFID標簽和基于溫度的開關；圖22是典型的現有技術RFID系統的示意圖，該RFID系統包含 無源RFID標簽和RFID讀取器或詢問器；圖23示出了包含被RFID讀取器詢問的一對無源非反碰撞RFID 標簽的凝膠膠囊的截面圖；圖24示出了包含被RFID讀取器詢問的一對無源非反碰撞RFID 標簽的片劑的截面圖；以及圖25示出了被RFID讀取器詢問的一對分開的無源非反碰撞 RFID標簽。
具體實施方式
現在參照圖1，該圖示出了本發明的口服藥物提供系統10，該系 統包含上凝膠膠囊部分11和下凝膠膠囊部分12。 Texas Instruments 7>司的低頻RFID標簽14位于系統10的膠嚢內。標簽14 ,皮封裝在玻 璃內并包含被編碼用以識別藥物類型、劑量、批號等的RFID芯片。 標簽14包含天線。系統10的膠嚢內的剩余體積當然可用于容納藥物 配方13。 一對鐵素體環15和16位于RFID標簽14周圍以改變RFID 標簽的天線特性，從而如果RFID標簽14在膠嚢11/12分散到胃腸系 統中之前被詢問，那么RFID標簽的響應通過鐵素體環15/16被充分 地改變或衰減，以確定膠嚢、片劑或丸劑沒有分散于胃腸系統中。術語"改變RFID標簽的天線特性"指的是改變天線的諧振頻率 和/或降低來自天線的有效信號強度。在本發明中使用的具體RFID標 簽并不是關鍵的。例如，該RFID標簽不必為低頻RFID標簽。當然， RFID標簽應被充分封裝或以另外的方式進行保護，從而使它在胃腸 系統的環境中工作足夠長的時間以實現其目的。如本領域^^知的那樣， RFID標簽可被預先編程或者是可編程的。在本發明中可使用任何類 型的RFID標簽。RFID標簽優選由來自RFID讀取器的信號供電的 無源RFID標簽。但是，如下面更詳細地說明的那樣，在本發明中也 可以使用有源RFID標簽(例如，通過與RFID標簽相關聯的電池供 電的有源RFID標簽)以及有電池輔助的無源RFID標簽。現在參照圖2，當圖1的口服藥物提供系統被咽下時，膠嚢部分 分散在胃或腸道中，由此允許RFID標簽14與鐵素體環15/16分開， 使得RFID標簽14的響應可被充分檢測，從而確定膠嚢已分散于胃腸 系統中。應當理解，在本發明中有用的膠嚢可由凝膠以外的諸如羥丙 基甲基纖維素的材料制成。本發明的膠囊也可由分散于酸環境中但不 分散于水中的諸如聚(N，N-9- 二乙氨乙基曱基丙烯酸酯 (diethylaminoethyl methacrylate ))的材料制成。使用的具體RFID讀取器在本發明中并不是關鍵的。優選地， RFID讀取器系統由電池供電并被包含在通過帶子配戴在腕部的袋子 中。RFID讀取器可被編程為感測和記錄藥物的類型及其給藥時間， 以供以后下載或優選用于無線下載至例如保健專家，該保健專家甚至 可向系統發送提醒信號以向患者提醒他/她的不依從行為。另選地， RFID讀取器系統可被加入配戴在腕部的表狀器具中。或者，RFID讀 取器系統可類似夾在腰帶上的手機那樣被夾在腰帶上。現在參照圖3，該圖示出了口服藥物提供系統20的部分為截面、 部分完整的放大圖，該口服藥物提供系統20包括在RFID23標簽之上 包含圓筒形磁體22的片劑或丸劑21。磁體22改變RFID標簽的天線 特性，使得如果RFID標簽在片劑或丸劑21分散到胃腸系統中之前被 詢問，那么RFID標簽23的響應被充分地改變或衰減，從而確定片劑 或丸劑21尚未分散于胃腸系統中，并且使得如果RFID標簽23在片 劑或丸劑21分散到胃腸系統中之后被詢問，那么圓筒形磁體22與 RFID標簽23分開，使得RFID標簽23的響應可充分檢測，從而確 定片劑或丸劑21已分散于胃腸系統中。現在參照圖4，該圖示出了口服藥物提供系統30的部分為截面、 部分完整的放大圖，該口服藥物提供系統30包括包含分別位于RFID 標簽34的兩端的一對鐵素體盤32/33的藥片31。鐵素體盤32/33改變 RFID標簽34的天線特性，使得如果RFID標簽34在片劑31分散到 胃腸系統中之前被詢問，那么RFID標簽34的響應被充分地改變或衰 減，從而確定片劑31尚未分散于胃腸系統中，并且使得如果RFID標簽34在片劑31分散到胃腸系統中之后被詢問，那么鐵素體盤32/33 與RFID標簽34分開，使得RFID標簽34的響應可充分被檢測，從 而確定片劑31已分散于胃腸系統中。現在參照圖5，該圖示出了口服藥物提供系統40的部分為截面、 部分脫離、部分完整的放大圖，該口服藥物提供系統40包括膠嚢 41/42，該膠嚢41/42含有位于RFID標簽44的鄰近其天線線圏45的 空腔中的磁體43。磁體43改變RFID標簽44的天線特性，使得如果 RFID標簽44在系統40分散到胃腸系統中之前被詢問，那么RFID 標簽44的響應被充分地改變或衰減，從而確定系統40尚未分散于胃 腸系統中，并且使得如果RFID標簽44在系統40分散到胃腸系統中 之后被詢問，那么磁體43與RFID標簽44分開，使得RFID標簽44 的響應可被充分檢測，從而確定系統40已分散于胃腸系統中。另選地， RFID標簽的空腔例如(不是對其進行限制)可填充有可在系統40被 攝入時會分散到胃腸系統中的可分散鐵素體成分。現在參照圖6，該圖示出了口服藥物提供系統50的部分為截面、 部分完整的放大圖，該口服藥物提供系統50包括含有位于RFID標簽 53附近的鐵棒52的藥片51。鐵棒52改變RFID標簽53的天線特性， 使得如果RFID標簽53在系統50分散到胃腸系統中之前被詢問，那 么RFID標簽53的響應被充分地改變或衰減，從而確定系統50尚未 分散到胃腸系統中，并且使得如果RFID標簽53在系統50分散到胃 腸系統中之后被詢問，那么鐵棒52與RFID標簽53分開，使得RFID 標簽53的響應可被充分檢測，從而確定系統50已分散于胃腸系統中。現在參照圖7，該圖示出了本發明的口服藥物提供系統10a，該口 服藥物提供系統10a包括上凝膠膠嚢部分lla和下凝膠膠嚢部分13a 的。Texas Instruments公司的低頻RFID標簽14a位于系統10a的膠 嚢內。標簽14a被封裝在玻璃15a內并包含被編碼用以識別藥物類型、 劑量、批號等的RFID芯片16a。標簽14a包含具有與芯片16a連通 的鐵素體芯19a的銅線圏天線18a和電容器17a。系統10a的膠囊內 的剩余體積20a當然可用于容納藥物配方。如本領域公知的那樣，RFID標簽可被預先編程或者是可編程的。 銅線圏天線18a和鐵素體芯19a是優選的用于本發明的RFID標簽14a 的天線系統，這是因為即使工作波長相對較長，該天線系統也是緊湊 的。與銅線圏天線18a尺寸相同的常規偶極天線需要相對較短的工作 波長，由于這種短波長輻射容易被水吸收或衰減，因此，所述短的波 工作波長可使通過人體組織的電磁波通信變復雜或者甚至受到阻礙。金箔杯12a位于上凝膠膠嚢部分11a內。當用RFID讀取器(諸 如例如可從Texas Instruments 7〉司或從Stoelting公司(Wood Dale, IL)得到的RFID讀取器)詢問系統10a時，由于金箔12a屏蔽了天 線18a，因此系統10a不能響應。但是，當系統10a被咽下時，膠嚢 部分11a和13a分散于胃或腸道內，由此使RFID標簽14a脫離金箔 杯12a的屏蔽作用，從而RFID標簽14a現在將響應RFID讀取器。上凝膠膠嚢部分lla可分散于胃或腸道內。但是，在圖7所示的 實施例中，由于只要下膠嚢部分13a分散于胃或腸道內，RFID標簽 就會與金箔12a分開，因此上膠嚢部分是否這樣可分散并不是關鍵的。 雖然優選如圖1所示將金箔12a放在上膠嚢部分11a內，但金箔12a 可4皮放在上膠嚢部分11a的外面。雖然金是屏蔽RFID標簽14a的天 線18a的優選材料，但也可以使用可有效屏蔽電磁波并被準許攝入的 任何金屬或其它材料(例如，鐵和鎳被FDA列為 一般視為可安全攝 入)。應當理解，在本發明中有用的膠嚢可由凝膠以外的諸如羥丙基曱 基纖維素的材料制成。本發明的膠嚢也可由分散于酸環境中但不分散 于水中的諸如包含N，N-9-二乙氨乙基曱基丙烯酸酯的聚合物的材料制 成。類似地，代替作為用于包含電磁屏蔽材料的涂敷材料的阿拉伯樹 膠，可以使用諸如包含N，N-9-二乙氨乙基甲基丙烯酸酯的聚合物、羥丙基甲基纖維素或凝膠的材料。現在參照圖8，該圖示出了本發明的另一口服藥物提供系統21a, 該口服藥物提供系統21a包括上凝膠膠囊部分23a和下凝膠膠嚢部分 22a。 Texas Instruments公司的低頻RFID標簽25a位于系統21a的膠嚢內。標簽25a被封裝在玻璃26a內并包含被編碼用以識別藥物類 型、劑量、批號等的RFID芯片27a。標簽25a包含具有與芯片27a 連通的鐵素體芯30a的銅線團天線29a和電容器28a。系統21a的膠 嚢內的剩余體積31a當然可用于容納藥物配方。上膠嚢23a包含金粒 子24a。當用RFID讀取器詢問系統21a時，由于金粒子24a屏蔽了 天線29a，因此系統21a不能響應。但是，當系統21a被咽下時，膠 嚢部分23a和22a分散于胃或腸道內，由此使RFID標簽25a脫離金 粒子24a的屏蔽作用，從而RFID標簽25a現在將響應RFID讀取器。 下凝膠膠嚢部分22a可分散于胃或腸道內。但是，在圖8所示的實施 例中，由于只要上膠嚢部分23a分散于胃或腸道內，RFID標簽就會 與下膠嚢部分22a分開，因此下膠嚢部分是否這樣可分散并不是關鍵 的。現在參照圖9,該圖示出了本發明的另一口服藥物提供系統32a， 該口服藥物提供系統32a包括上凝膠膠嚢部分34a和下凝膠膠嚢部分 33a。 Texas Instruments公司的低頻RFID標簽35a位于系統32a的 膠囊內。標簽35a被封裝在玻璃36a內并包括被編碼用以識別藥物類 型、劑量、批號等的RFID芯片37a。標簽35a包含具有與芯片37a 連通的鐵素體芯40a的銅線圏天線39a和電容器38a。系統32a的膠 嚢內的剩余體積43a當然可用于容納藥物配方。RFID標簽35a的上 端涂敷有包含金粒子42a的阿拉伯樹膠層41a。當用RFID讀取器詢 問系統32a時，由于金粒子42a屏蔽了天線39a,因此系統32a不能 響應。但是，當系統32a被咽下時，阿拉伯樹膠41a分散于胃或腸道 內，由此使RFID標簽35a脫離金粒子42a的屏蔽作用，從而RFID 標簽35a現在將響應RFID讀取器。現在參照圖IO，該圖示出了本發明的另一口服藥物提供系統44a， 該口服藥物提供系統44a包括含有藥物配方的片劑或丸劑45a。 Texas Instruments公司的低頻RFID標簽46a位于片劑或丸劑45a內。標簽 46a被封裝在玻璃47a內并包括被編碼用以識別藥物類型、劑量、批 號等的RFID芯片48a。標簽46a包含具有與芯片48a連通的鐵素體芯51a的銅線圏天線50a和電容器49a。 RFID標簽46a涂敷有包含金 粒子53a的阿拉伯樹膠層52a。當用RFID讀取器詢問系統44a時， 由于金粒子53a屏蔽了天線50a，因此系統44a不能響應。但是，當 系統44a被咽下時，片劑或丸劑45a以及阿拉伯樹膠52a分散于胃或 腸道內，由此使RFID標簽46a脫離金粒子53a的屏蔽作用，從而RFID 標簽46a現在將響應RFID讀取器。應當理解，包含金粒子53a的阿 拉伯樹膠層52a也可位于片劑或丸劑45a的表面上。在另一實施例中，本發明是一種口服藥物提供裝置，該口服藥物 提供裝置包括(a)被設計為分散于胃腸系統中的藥物片劑、丸劑或 膠嚢；(b)位于所述片劑、丸劑或膠囊中的RFID標簽，該RFID標 簽包含開關，該開關響應于胃腸系統中的狀況而接通或關斷，使得如 果RFID標簽在所述片劑、丸劑或膠嚢分散到胃腸系統中之前被詢問， 那么RFID標簽的響應表示膠嚢尚未分散于胃腸系統中，并且使得如 果RFID標簽在所述片劑、丸劑或膠嚢已經分散到胃腸系統中之后被 詢問，那么RFID標簽的響應表示該片劑、丸劑或膠囊已分散于胃腸 系統中。如果RFID標簽是有源RFID標簽，那么所述開關優選在片 劑、丸劑或膠嚢已分散于胃腸系統中之后打開RFID標簽(因此，術 語"詢問"在本發明中始終包含從這種有源RFID標簽讀取信號)。 另選地，所述開關可被用于改變RFID標簽的邏輯功能，這不是限制 性的。現在參照圖11，該圖示出了具有從中突出的細鐵絲55a的RFID 標簽54a。鐵絲55a用作RFID標簽的"開關"，當鐵絲55a被切斷 時關閉RFID標簽或優選地打開RFID標簽。例如，鐵絲55a可被定 位為使RFID標簽54a的天線短路，從而當鐵絲55a被切斷時，RFID 標簽54a將響應RFID讀取器。現在參照圖12，該圖示出了在RFID 標簽54a已暴露于胃的酸性環境之后的圖11的RFID標簽54a。細鐵 絲55a已因腐蝕被切斷。圖11的RFID標簽可由此被放置在藥物膠嚢 內或者加工在藥物片劑或丸劑中，從而當膠囊、片劑或丸劑被攝入時， RFID標簽將響應RFID讀取器。應當理解，可以使用其它材料來代替鐵絲55a，諸如在暴露于胃腸系統中時會分散的導電材料，如包含 N，N-9-二乙氨乙基甲基丙烯酸酯的聚合物的層，該層包含相對較高濃 度的印刷于膠嚢或片劑上的金粒子，使得在其分散于胃腸系統中之前 該層是導電的。現在參照圖13,該圖示出了 RFID標簽(未示出)的開關系統， 該開關系統用于在開關的觸點閉合時將RFID標簽打開。圖13的開關 系統包含具有滲水盤57a的小殼體56a和水膨脹凝膠62a。上觸點59a 與從殼體56a延伸出的第一電引線58a連接。下觸點60a與從殼體56a 的底部延伸出的第二電引線61a連接。現在參照圖14，當該開關系統 暴露于水中時(例如，在攝入到胃中之后)，水膨脹凝膠62a膨脹并 將上觸點59a推至與下觸點60a電接觸，由此關閉開關，以關斷或優 選打開(或關閉)RFID標簽。這種RFID標簽可^L置于藥物膠囊中 或加工在藥物片劑或丸劑中，從而當膠嚢、片劑或丸劑被攝入時，RFID 標簽將響應(或停止響應)RFID讀取器。現在參照圖15，該圖示出了本發明的一個口服藥物提供系統實施 例10b的部分為截面、部分完整的放大圖，該口服藥物提供系統實施 例10b包含上凝膠膠嚢部分lib和下凝膠膠嚢部分12b。凝膠膠嚢 11b/12b包含藥物配方13b和由動力發電機供電并加入了傳導性檢測 器的有源封裝RFID標簽14b。動力發電機由懸掛在線圏17b中的磁 體18b構成。電容器19b向RFID電路16b提供電力。當口服藥物提 供系統10b進入胃腸系統中時，凝膠膠嚢11b/12b、藥物配方13b和 有源RFID標簽14b被分散于胃腸系統的電解質溶液中，并且磁體18b 在線圏17b中的移動使電容器19b充電以向RFID電路16b供電。當 傳導性檢測器系統感測胃腸系統的電解質溶液的導電性時，傳導性檢 測器系統的電極20ab和20bc激活RFID電路16b。 RFID電路16b 與天線15b (示為纏繞在鐵素體芯上的銅線圏)連接，該天線發射優 選被編碼用以識別藥物配方、劑量和批號的信號。另選地(并且優選 地)，動力發電機由電池代替。現在參照圖16，該圖更詳細地示出了圖15的傳導性檢測器的示意圖。加入p-FET晶體管22b和偏壓電阻器21b，以在通過電極20ab 和20bg檢測胃腸系統的電解質溶液的導電性時從電容器19b激活 RFID電路16b。另夕卜，可以使用本領域公知的電子設計方法用n-FET、 CMOS門或其它電子電路來代替p-FET電路。現在參照圖17，該圖示出了藥物片劑30b的部分為截面、部分完 整的放大圖，該藥物片劑30b包含藥物配方31b和由通過與電池的銅 陽極33b和鋅陰極34b接觸的胃腸系統電解質溶液的作用而激活的電 池供電的有源RFID標簽32b。在本實施例中，開關和RFID電源是 統一的，即，當片劑30b的RFID標簽被分散于胃腸系統中時，其電 解質溶液通過銅陽極33b和鋅陰極34b產生用于RFID標簽32b的電 力。本實施例的在陽極中使用銅并在陰極中使用鋅在本發明中并不重 要，即，可以使用諸如碳和鋅或者銀和鋅的任何適當的材料對。現在參照圖18，該圖示出了藥物片劑40b的部分為截面、部分完 整的放大圖，該藥物片劑40b包含藥物配方41b和包含與天線系統45b 連接的RFID電路43b的有源RFID標簽42b。 RFID電路43b由電池 44b供電。凝膠48b中由粉末狀銀、碳或其它導電材料形成的導電層 在電極46b和47b之間提供導電，使得當片劑40b分散于胃腸道中時， 其電解質溶液溶解凝膠48b并改變電極46b和47b之間的傳導性，由 此激活RFID電路43b。現在參照圖19，該圖示出了本發明的一個口服藥物提供系統實施 例50b的部分為截面、部分完整的放大圖，該口服藥物提供系統實施 例50b包含上凝膠膠嚢部分51b和下凝膠膠嚢部分52b。凝膠膠嚢 51b/52b包含藥物配方53b和包含與天線系統57b連接的RFID電路 55b的有源封裝RFID標簽54b。 RFID電路55b由電池56b供電。水 膨脹聚合物60b的墊盤被定位為，當口服藥物提供系統50b分散于胃 腸系統中時，其電解質溶液使水膨脹聚合物60b膨脹，從而導致電導 體58b接觸電導體59b，改變了導體58b和59b之間的導電性，由此 激活RFID電路55b。應當理解，水膨脹聚合物60b的膨脹可容易地 被布置為打開開關而不是關閉開關。例如，水膨脹聚合物的膨脹可容易地被布置為打開圖19所示類型的開關或斷開細絲。另選地，導體 58b和59b之間的空間可填充有會溶解于胃腸系統中的可溶性材料， 從而允許導體接觸和關閉開關。另選地，可以使用壓力開關以在本發 明的有源RFID標簽分散于胃腸道中時感測增加的壓力。現在參照圖20,該圖示出了本發明的一種口服藥物提供片劑61b 的部分為截面、部分完整的放大圖。片劑61b包含藥物配方62b和包 含與天線系統66b連接的RFID電路64b的有源封裝RFID標簽63b。 RFID電路64b由電池65b供電。水膨脹聚合物68的膜位于第一電容 板69b和第二電容板70b之間，從而當口服藥物提供系統61b分散于 胃腸道中時，其電解質溶液使水膨脹聚合物70b膨脹，從而改變板69b 和70b之間的電容，由此通過電導體67b和68b激活RFID電路55b。 另選地，電容板69b和70b可包含置于63b的表面附近的導電絲或墊 盤，使得周圍的介電常數隨著(從空氣到胃腸電解質的)攝入而變化， 從而改變電容，由此激活RFID電路。現在參照圖21,該圖示出了本發明的一個口服藥物提供系統實施 例70b的部分為截面、部分完整的放大圖，該口服藥物提供系統實施 例70b包含上凝膠膠嚢部分71b和下凝膠膠嚢部分72b。凝膠膠囊 71b/72b包含藥物配方73b和包含與天線系統77b連接的RFID電路 75b的有源封裝RFID標簽74b。 RFID電路75b由電池76b供電。熱 敏電阻78b與RFID電路75b電連通，從而當口服藥物提供系統70b 分散于胃腸道中時，RFID電路75b可感測由此帶來的溫度變化，并 開始通過天線系統77b發送(或改變)其信號。RFID電路75b優選 被編程為區分在患者咽下口服藥物提供系統70b時和在將口服藥物提 供系統70b例如放入一杯熱水中時出現的溫度隨時間分布圖。另選地， 可以使用感溫開關來代替熱敏電阻78b。在另一實施例中，本發明是一種口服藥物提供裝置，該口服藥物 提供裝置包括(a)被設計為分散于胃腸系統中的膠嚢、片劑或丸劑； (b)位于所述膠嚢中的第一非反碰撞RFID標簽；(c)位于所述膠 嚢中的第二非反碰撞RFID標簽，使得如果RFID標簽在所述膠嚢、片劑或丸劑分散到胃腸系統中之前被RFID讀取器詢問，那么RFID 標簽的響應碰撞，并且在所述膠嚢的可分散材料分散于胃腸系統中由 此允許第一和第二非反碰撞標簽相互分開之后，RFID標簽的響應充 分相互不同，從而確定膠囊已分散于胃腸系統中。現在參照圖22,該圖示出了典型的RFID系統10c的示意圖，該 RFID系統10c包含無源RFID標簽lie和通常與用于數據存儲和操縱 的主機計算機或微處理器系統13c相關聯的RFID讀取器或詢問器 12c。 RFID讀取器或詢問器12c發射射頻供能/命令信號14c，該射頻 供能/命令信號14c被RFID標簽11c接收以產生要由讀取器12c接收 的返回數據信號15c。現在參照圖23，該圖示出了凝膠膠嚢21c/22c的截面圖，該凝膠 膠嚢21c/22c包含藥物配方25c、第一非反碰撞無源RFID標簽23c、 第二非反碰撞無源RFID標簽24c，使得如果RFID標簽23c和24c 在膠嚢21c/22c分散到胃腸系統中之前被來自RFID讀取器26c的供能 /命令信號28c詢問，那么RFID標簽23c/24c的響應數據信號29c發 生"碰撞"。有源RFID標簽是具有其自身電源(通常為電池)的RFID 標簽。無源RFID標簽是由進入的射頻信號供電的RFID標簽。術語 "碰撞"在本領域中被公知為同時來自兩個或更多個有源或無源RFID 標簽的數據信號在RFID讀取器處相互干擾("碰撞")(例如，參 見Microchip Technology Inc., microID 13,56 MHz RFID System Design Guide (2004)的第7頁)。因此，術語"非反碰撞RFID標簽" 指的是這樣的RFID標簽，該RFID標簽的數據信號將在RFID讀取 器處與來自另一非反碰撞RFID標簽的數據信號碰撞和干擾。由于 RFID標簽23c和24c是非反碰撞標簽并且由于RFID標簽23c和24c 一起處于膠嚢系統21c/22c中，因此，來自RFID標簽23c和24c的數 據信號29c在讀取器26c處碰撞。提供計算機或微處理器系統27c用 于數據存儲和操縱。現在參照圖24，該圖示出了片劑30c的截面圖，該片劑30c包含 藥物配方31c、第一非反石並撞有源RFID標簽32c、第二非反碰撞有源RFID標簽33c,使得如果RFID標簽32c和33c在片劑30c分散到胃 腸系統中之前被RFID讀取器34c詢問，那么RFID標簽32c/33c的數 據信號37c在讀取器34c處發生"碰撞"。提供計算機或微處理器系 統35c用于數據存儲和操縱。現在參照圖25，該圖示出了被來自RFID讀取器43c的供能/命令 信號45c/47c詢問的一對分開的無源非反碰撞RFID標簽41c和42c(例 如，它們在胃腸系統中分開的情況)。RFID標簽41c和42c產生要由 讀取器43c接收的數據信號46c和48c。 RFID標簽41c相比于RFID 標簽42c足夠接近讀取器43c，使得數據信號46c和48c可被讀取器 43c區分。提供計算機或微處理器系統44c用于數據存儲和操縱。優選地，在本發明中使用 一對有源或無源的非反碰撞RFID標簽。 但應當理解，可以使用多于兩個的這種RFID標簽。各個非反碰撞 RFID標簽優選被編碼用以(通過其數據信號)識別藥物類型、劑量 和批號。在本發明中使用的具體非反碰撞RFID標簽并不是關鍵的。 但是，優選用諸如玻璃的惰性材料來封裝RFID標簽。例子1用纟失素體環(National Magnetics Group, Bethlehem PA )覆蓋一 系列六個唯一編碼的玻璃封裝的動物永久識別RFID標簽(Stoelting Company, Wooddale IL )并將其放在具有由食品級乳糖構成的模擬藥 物配方的凝膠膠嚢中(大致如圖1所示)。用便攜式RFID讀取器(兼 容AllflexISO的RF/ID^更攜式讀取器，型號:930002-001 )分別詢問 各膠嚢，但讀取器指示"沒有發現標簽"。在攪拌的情況下，將膠囊 放入一系列包含900mL的37°C的USP才莫擬胃液的一升燒杯中。膠 嚢分散，并且與各RFID標簽保持約IO厘米的距離的讀取器在以下的 時間作出"發現標簽"的響應1.50、 1.80、 1.85、 1.87、 1.88和1.95 分鐘。例子2用鐵素體環(National Magnetics Group, Bethlehem PA )覆蓋一 系列六個唯一編碼的玻璃封裝的動物7Jc久識別RFID標簽(StoeltingCompany, Wooddale IL )并將其放在具有由食品級乳糖構成的模擬藥 物配方的凝膠膠嚢中(大致如圖l所示，只是使用了三個鐵素體環)。 用便攜式RFID讀取器(兼容Allflex ISO的RF/ID便攜式讀取器， 型號:930002-001 )分別詢問各膠嚢，但讀取器指示"沒有發現標簽"。 在攪拌的情況下，將膠嚢放入一系列包含900mL的37°C的USP模擬 胃液的一升燒杯中。膠嚢分散，并且與各RFID標簽保持約IO厘米 的距離的讀取器在以下的時間作出"發現標簽"的響應1.58、 2.22、 2.33、 3.25、 3.50和7.92分鐘。 例子3用 一對鐵素體環(National Magnetics Group, Bethlehem PA )覆 蓋一系列唯一編碼的玻璃封裝的動物永久識別RFID標簽(Stoelting Company, Wooddale IL )并將其放在具有由食品級乳糖構成的模擬藥 物配方的凝膠膠嚢中(大致如圖l所示)。令四只健康的成年比格犬 口服包含所述RFID標簽和鐵素體環的單個膠囊。為了從RFID標簽 讀取無線電信號，將接收器(Stoelting Company, Wooddale IL )手動 保持在距離犬的腹部區域的皮膚約2cm以內。以l分鐘的間隔確定在 膠嚢溶解并且鐵素體套筒提供之后的RFID標簽的第一次讀取的時 間，直到成功實現第一次讀取。然后，隨時間(1、 2、 4、 8和24小 時)讀取隨后的信號，直到RFID標簽和鐵素體環穿過胃腸(GI)道 從而被從收集的糞便中重新獲得為止。RFID標簽和鐵素體環穿過GI 道的時間及其在糞便中出現的時間也在各個收集間隔(例如，0-24和 24-48小時)被監視。犬在最初的實驗中在給藥前后均可自由進食。 犬在隨后的實驗中在頭天晚上(-16小時)禁食，然后在給藥之后4 小時可自由進食。在未禁食的犬中，在給藥之后10.3±5.1分鐘內讀取到無線電信號， 個體差異為4~16分鐘。在給藥頭天晚上禁食，將至檢測到第一信號的 時間縮短到給藥之后6土1分鐘，個體差異更低，在5至7分鐘之間。 很容易在隨后的時間點(給藥之后的1、 2、 4、 8和24小時)通過RFID 讀取器讀取到由RFID標簽發射的無線電信號，從而指示所述裝置在GI道的不同區域內的位置。對于未禁食的犬，在24-30小時內，而對 于禁食的犬，在24-48小時之間，從糞便中重新獲得了所有裝置。除 了其信號強至足以從身體以外10-12cm讀取到的一個標簽以外，從 RFID標簽發射的無線電信號的可讀性在距離動物體2-3cm內。 例子4在凝膠膠嚢中放置如圖23所示并在一起的兩個Stoelting公司的 動物永久識別無源RFID標簽(符合Allflex ISO的FDX-B發射應答 器；可植入12mm )。膠嚢的剩余部分填充有藥物成分。用便攜式RFID 讀取器(兼容Allflex ISO的RF/ID便攜式讀取器，型號:930002-001 ) 來詢問膠囊，但是即使在Ocm讀取距離的情況下，讀取器也指示"沒 有發現標簽"。在攪拌的情況下，將該膠囊放在一升燒杯中的37°C 下的900mL的USP模擬胃液中。膠嚢在約兩分鐘之后分散，并且與 該一升燒杯保持約IO厘米的距離的讀取器作出"發現標簽"的響應。 以10cm的讀取距離執行了六次相同的實驗，以下是其至成功讀出的 時間(分:秒的形式):1:45、 2:02、 1:45、 2:10、 1:45和1:49。例子5大致如圖7所示在包含藥物配方的加有金箔的凝膠膠嚢中放置 433MHz無源RFID標簽。用便攜式RFID讀取器(Intermec 1P3 Intellkag便攜式讀取器)來詢問膠嚢，但是讀取器指示"沒有發現標 簽"。^#的情況下，將該膠嚢放入一升燒杯中的37°C下的900mL 的USP模擬胃液中。膠嚢在約兩分鐘之后分散，并且與該一升燒杯保 持約IO厘米的距離的讀取器作出"發現標簽"的響應。例子6大致如圖15所示在包含藥物配方的大凝膠膠嚢中放置具有傳導 性開關的433MHz有源RFID標簽(只是該RFID標簽由電池供電并 且天線螺旋盤繞在電介質中)。在攪拌的情況下，將該膠嚢放在置于 包含40升37。C的USP模擬胃液的50升聚乙烯槽的中心的塑料絲網 籃中。 一接收偶極天線位于槽的底部。另一接收偶極天線位于槽外。 凝膠膠嚢在模擬胃液內分散，并且傳導性開關打開RFID標簽，該
權利要求
1. 一種用于口服藥物提供的裝置，包括(a)會分散于胃腸系統中的膠囊、片劑或丸劑；(b)位于所述膠囊、片劑或丸劑中的RFID標簽，該RFID標簽包含天線；(c)選自包含磁體、鐵磁物體、鐵素體物體和電磁屏蔽物體的組的物體，該物體位于所述RFID標簽的所述天線之內、之上或附近以改變所述RFID標簽的天線特性，使得如果所述RFID標簽在所述膠囊、片劑或丸劑分散到胃腸系統中之前被詢問，那么所述RFID標簽的響應被充分地改變或衰減，從而確定所述膠囊、片劑或丸劑尚未分散于胃腸系統中，并且使得如果所述RFID標簽在所述膠囊、片劑或丸劑已經分散到胃腸系統中之后被詢問，那么所述物體與所述RFID標簽分開，使得所述RFID標簽的響應可被充分檢測，從而確定所述膠囊、片劑或丸劑已分散于胃腸系統中。
1. 一種用于口服藥物提供的裝置，包括(a)會分散于胃腸系 統中的膠囊、片劑或丸劑；(b)位于所述膠嚢、片劑或丸劑中的RFID 標簽，該RFID標簽包含天線；(c)選自包含磁體、鐵磁物體、鐵素 體物體和電磁屏蔽物體的組的物體，該物體位于所述RFID標簽的所 述天線之內、之上或附近以改變所述RFID標簽的天線特性，使得如 果所述RFID標簽在所述膠囊、片劑或丸劑分散到胃腸系統中之前被 詢問，那么所述RFID標簽的響應^皮充分地改變或衰減，從而確定所 述膠嚢、片劑或丸劑尚未分散于胃腸系統中，并且使得如果所述RFID 標簽在所述膠囊、片劑或丸劑已經分散到胃腸系統中之后被詢問，那 么所述物體與所述RFID標簽分開，使得所述RFID標簽的響應可被 充分檢測，從而確定所述膠囊、片劑或丸劑已分散于胃腸系統中。
2. 根據權利要求1所述的裝置，其中，部件(c)的所述物體在 胃腸系統中分解。
3. 根據權利要求1所述的裝置，其中，部件(c)的所述物體在 胃腸系統中與所述RFID標簽分開。
4. 根據權利要求1所述的裝置，其中，所述RFID標簽選自包含 有源RFID標簽和無源RFID標簽的組。
5. 根據權利要求4所述的裝置，還包括位于所述片劑、丸劑或膠 嚢中的藥物配方。
6. —種用于口服藥物提供的裝置，包括(a)被設計為分散于 胃腸系統中的片劑、丸劑或膠嚢；(b)位于片劑、丸劑或膠嚢中的 RFID標簽，該RFID標簽包含開關，該開關響應于胃腸系統中的狀 況而接通或關斷，使得如果所述RFID標簽在所述片劑、丸劑或膠嚢 分散到胃腸系統中之前被詢問，那么所述RFID標簽的響應表示所述 膠囊尚未分散于胃腸系統中，并且使得如果所述RFID標簽在所述片 劑、丸劑或膠嚢分散到胃腸系統中之后被詢問，那么所述RFID標簽 的響應表示所述片劑、丸劑或膠嚢已分散于胃腸系統中。
全文摘要
本發明涉及使用射頻識別標簽的口服用藥依從性監視。提供了一種用于口服藥物提供的裝置，包括(a)被設計為分散于胃腸系統中的膠囊、片劑或丸劑；(b)位于膠囊、片劑或丸劑中的RFID標簽，該RFID標簽包含天線；(c)選自包含磁體、鐵磁物體、鐵素體物體和電磁屏蔽物體的組的物體，該物體位于RFID標簽的天線之內、之上或附近以改變RFID標簽的天線特性，使得如果RFID標簽在膠囊、片劑或丸劑分散到胃腸系統中之前被詢問，那么RFID標簽的響應被充分地改變或衰減，從而確定膠囊、片劑或丸劑尚未分散于胃腸系統中，并且使得如果RFID標簽在膠囊、片劑或丸劑分散到胃腸系統中之后被詢問，那么所述物體與RFID標簽分開，使得RFID標簽的響應被可充分檢測，從而確定膠囊、片劑或丸劑已分散于胃腸系統中。另選地，開關可被用于通知裝置的攝入并改變裝置的響應。在另一實施例中，本發明是一種用于口服藥物提供的裝置，該裝置包括(a)被設計為分散于胃腸系統中的膠囊、片劑或丸劑；(b)位于膠囊中的第一非反碰撞RFID標簽；(c)位于膠囊中的第二非反碰撞RFID標簽，使得如果這些RFID標簽在膠囊、片劑或丸劑分散到胃腸系統中之前被RFID讀取器詢問，那么這些RFID標簽的響應發生碰撞，并且使得在膠囊的可分散材料分散于胃腸系統中由此允許第一和第二非反碰撞標簽彼此分開之后，這些RFID標簽的響應彼此充分不同，從而確定膠囊已分散于胃腸系統中。
文檔編號A61K9/48GK101217945SQ200680025119
公開日2008年7月9日 申請日期2006年5月18日 優先權日2005年5月20日
發明者保羅·E.·克蘭雷, 克里斯·W.·麥克多加爾, 克里斯托佛·M.·瓊斯, 克里斯汀·L.·達諾斯基, 加伊米·西蒙, 弗洛·A.·卡斯蒂洛, 彼得·K.·墨丘利, 德伊德里·A.·斯特朗得, 托馬斯·H.·卡蘭塔, 拉里·孫, 米歇爾·A.·布萊斯勒, 羅伯特·B.·弗萊特謝爾, 羅伯特·P.·哈萊, 蘇姍·J.·巴比尼科, 貝蒂娜·M.·羅斯納, 道格拉斯·P.·懷特, 馬克·Sb·菲里克斯, 馬克·T.·伯尼尤斯, 馬爾科姆·W.·沃倫 申請人:陶氏環球技術公司