使用微球和非離子型造影劑的組合物和方法

專利名稱：使用微球和非離子型造影劑的組合物和方法
使用微球和非離子型造影劑的組合物和方法 相關申請的交叉參考本申請要求2005年5月9日提交的美國臨時申請系列60/679,348號的 優先權，該文獻被全部納入本文作為參考。發明領域本發明涉及使用微球通過藥物遞送和/或治療性檢化來治療疾病和病 癥，包括癌癥和各種其它血管發生依賴性疾病、血管功能障礙、動靜脈畸 形(AVM)和出血過程，以及治療疼痛，尤其是腫瘤相關性疼痛的組合物和方 法。更具體地，本發明涉及包含非離子型造影劑的微球、包括這些微球的 組合物、以及制備和使用這些組合物進行遞藥和/或栓化治療的方法。此外， 本發明涉及使用可檢測的微球進行耙向遞藥的組合物和方法，不考慮是否 需要栓化。發明背景治療性血管堵塞(栓化)是用于原位治療某些病理學癥狀的技術，涉及將 栓化材料注射到相關血管內。例如，通過向滋養肺瘤的血管注射檢化材料 故意阻塞該血管。在腫瘤的情況下值得注意的是，血管堵塞可抑制疼痛、 限制手術干涉的血液損失以隨后栓化、或者甚至導致腫瘤壞死并避免手術。在血管畸形如AVM或動靜脈瘺的情況下，血管堵塞可使血液流入將被正常化的組織內，幫助手術并限制出血危險。在出血過程中，血管堵塞可減少流動，這樣可1足進動^K開口結瘢。栓化能夠用于治療子宮纖維瘤、產后和/或剖宮產術后出血、術后陰道 出血、預防和/或治療來自異位妊娠的出血、在子宮肌瘤切除術前的預防和 處于高出血危險的產科患者，例如具有前置胎盤、侵入性胎盤、和孿生死 胎的那些患者。栓化還能夠用于停止失控的出血，或者在手術之前或手術 過程中減緩出血，并用于將內滲物密封到動脈瘤囊中。每種上述疾病或病 癥均包含在本發明的范圍內。此外，根據所治療的病理學狀況，遞藥和/或治療性栓化能夠臨時和永 久地進行。通常通過導管進行栓化，從而可能將顆粒堵塞劑(栓子)置于循環系統 內。為了精確定位，需要一些可視控制。因此，希望使用通過添加造影劑 而適于標記的松化材料。為了減少導管的干擾，固體檢化材料比液體栓化 材料更優選，因為液體栓化材料能夠附著到導管上。已經使用微球作為4皮 動栓化的合適固體材料，即在體內機械地堵塞具體的血管或位置。微球的其它優點是它們作為試劑用于遞藥或主動松化治療的潛能。在 遞藥時，微球被用作藥物/治療藥或活性劑的載體，然后在期望的體內位置 處從微球中釋放所述藥物/治療藥或活性劑，不考慮是否需要機械阻塞。在主動栓化治療中，微球具有雙重功能機械阻塞(栓化)和高度局部化、原位 地遞送治療藥。這種藥劑能夠用于，例如與化療藥或放療藥一起使用治療 腫瘤。這種類型的區域性治療能夠將治療局限在胂瘤位置上。因此能夠減 少對健康組織的潛在位置影響和損傷，尤其當使用細胞毒性化療藥或放療 藥時。區域性施用藥物/藥劑(通過主動栓化或遞藥)具有提高把組織的峰藥物濃度的額外優點。這不僅有利于施用化療藥或放療藥，而且有利于施用 例如4b療藥或疼痛緩解藥。然而，已經發現裝載到微球上的造影劑類型可改變微球的性質，例如 減少可膨脹材料的可膨脹性、減少負載額外組分如藥物的容量、或降低通 過導管注射的適當性。因此，提供適合松化的微球是有益的，該微球不僅 被標記，而且還能夠吸附或以其它方式運載藥物。類似地，本發明的微球 可用于將藥物或其它治療藥遞送到具體細胞、組織或器官。因此，證明需要進一步開發包括造影劑、藥物、和/或另一種治療藥的 微球，所述微球任選地能夠膨脹至大于其初始尺寸的尺寸。因此，本發明 的目的是提供對藥物負載和/或遞送具有優良容量的包含造影劑的微球。本 發明的另一個目的是提供具有優良膨脹性質的包含造影劑的微球。本發明 的又一個目的是提供具有水凝膠樣行為的包含造影劑的微球。所述包含造 影劑的微球能夠適合主動4全化治療和/或遞藥，尤其是用于治療血管發生依 賴性疾病和/或減輕腫瘤相關性疼痛。發明概迷在治療中，通常希望使用這樣的微球，其在施用過程中可以被醫師看 見，并且包含以低濃度緩慢釋放的藥物，從而使與藥物相關的副作用最小 化。緩慢釋放對期望的治療是足夠的，因為微球已經位于藥物將要被遞送 的位置或靶上。此外，所述微球應該具有優良的負載容量，即微球能夠在 造影劑存在時負載最大量的藥物。最適合用于主動栓化和/或遞藥的微球是基于親水聚合物的，例如包括 羥基和/或胺基的親水聚合物。在一些實施方案中，能夠使用具有帶正電荷的基團或帶負電荷的基團或兩者的聚合物或共聚物。所述微球可以包括聚合物或共聚物，例如聚乙烯醇(PVA)， PVA基聚合 物，PVA共聚物，或由基于丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸酯的單體制備的聚 合物或共聚物，即丙烯酸酯和/或其衍生物，例如甲基丙烯酰胺、甲基丙烯 酸酯、甲基丙烯酸等。所述聚合物和/或共聚物可以是交聯的或未交聯的。在使用丙烯酰胺的實施方案中，可以將氨基官能團質子化，以產生帶 正電荷的基團。在^f吏用丙烯酸的實施方案中，可以通過將酸官能團去質子 化來產生帶負電荷的基團。在使用丙烯酸酯的實施方案中，能夠通過水解 酯基團來產生離子化基團。還能夠通過使用合適的交聯劑來產生離子化基 團，在這種情況下所得聚合物或共聚物是交聯的。所述微球還能夠具有下 文所述的 一種或多種或全部性質。在某些實施方案中，待遞送的藥物是水溶性的。在具體實施方案中， 藥物為鹽的形式，例如選自鹽酸鹽、氯化鐘、氯化銨、疏酸鈉或疏酸鉀的 鹽。此外，所述藥物可以具有發明詳述中所述的一種或多種或全部性質。本發明的目的是提供適合主動栓化治療和/或遞藥的微球，該微球包括 (a)—種或多種親水聚合物或離子型聚合物，和(b)藥物，如鹽形式的藥物， 其中該微球具有期望的緩釋藥物性質，在某些實施方案中，在造影劑存在 時具有優良的藥物負載容量，并且在將微球施用至其耙時可以被醫師看到。用于上述體系的合適造影劑是非離子型造影劑。所述造影劑可以具有 發明詳述中所述的一種或多種或全部性質。在一個實施方案中，本發明提供了使用微球作為載體，將藥物、疫苗、 多核苷酸、多肽、抗體、多糖、和/或診斷劑或成像劑遞送至哺乳動物的組 合物和方法。在最優選的實施方案中，本發明提供了包括非離子型造影劑的微球，用于遞送至少一種藥物、造影劑或其組合。
在一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球形
的微球，所述微球包括(a)包括PVA的可生物相容的聚合材料，和(b)非離 子型造影劑；其中微球例如在藥學上可接受的溶液中是可膨脹的，并且膨 脹前的直徑為約10 pm至約1000 pm。在一些實施方案中，所述非離子型造 影劑選自X-射線、計算機化斷層顯像(CT)、順磁或超順磁造影劑，在一些 實施方案中，所述造影劑包含碘。
在另一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球 形的微球，所述微球包括(a)包括PVA的可生物相容的聚合材料，(b)非離 子型造影劑，和/或(c)藥物，其中所述微球例如在藥學上可接受的溶液中是 可膨脹的，并且膨脹前的直徑為約10 pm至約1000(im。在一些實施方案中， 所述非離子型造影劑選自X-射線、CT、順磁或超順磁造影劑，在一些實施 方案中，所述造影劑包含碘。
在又一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，該藥物組合物包括 (a)適合栓化和/或遞藥的基本上為球形的微球，所述微球包括(i)包括PVA 的可生物相容的聚合材料，(ii)非離子型造影劑，和(iii)藥物，其中所述微球 具有均勻的尺寸，直徑為約10 pm至約1000 和(b)藥學上可接受的液 體。在一些實施方案中，所述非離子型造影劑選自X-射線、CT、順磁或超 順磁造影劑，在一些實施方案中，所述造影劑包含碘。
在另一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，該藥物組合物包括 (a)適合栓化和/或遞藥的基本上為球形的微球，所述微球包括(i)包括PVA 的可生物相容的聚合材料，(ii)非離子型造影劑，和(iii)藥物，其中所述微球 具有均勻的尺寸，直徑為約10 nm至約1000 和(b)藥學上可接受的液體。在一些實施方案中，所述非離子型造影劑選自X-射線、CT、順磁或超 順磁造影劑，在一些實施方案中，所述造影劑包含碘。
在另一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球
形的微球，所述微球包括(a)未交聯的PVA， (b)非離子型造影劑，和(c)藥 物；其中所述微球具有均勻的尺寸，直徑為約10pm至約1000 pm。在一些 實施方案中，所述藥物是化療藥或疼痛緩解藥。
在另一個實施方案中，本發明提供了適合松化和/或遞藥的基本上為球 形的微球，所述微球包括(a)未交聯的PVA， (b)非離子型X-射線造影劑， 和(c)藥物；其中所述微球具有均勻的尺寸，直徑為約10 (im至約1000 pm。
在另 一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球 形的微球，所述微球包括(a)未交聯的PVA, (b)非離子型造影劑，和(c)選 自多柔比星、順鉑、絲裂霉素C、他莫昔芬和紫杉醇的藥物；其中所述樣i 球具有均勻的尺寸，直徑為約10 pm至約1000 nm。
在另一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球 形的微球，所述微球包括(a)交聯的PVA， (b)非離子型造影劑，和(c)選自 多柔比星、順鉑、絲裂霉素C、他莫昔芬和紫杉醇的藥物；其中所述微球 具有均勻的尺寸，直徑為約10pm至約1000 pm。
在另 一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球 形的微球，所述微球包括(a)交聯的PVA, (b)非離子型X-射線造影劑，和 (c)藥物；其中所迷孩l球具有均勻的尺寸，直徑為約10 (im至約1000 (xm。
在另一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球 形的微球，所述微球包括(a)交聯的PVA, (b)非離子型造影劑，和(c)選自 多柔比星、順鉑、絲裂霉素C、他莫昔芬和紫杉醇的藥物；其中所述微球具有均勻的尺寸，直徑為約10 (am至約1000 |im。
在另一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球 形的微球，所述微球包括(a)聚乙烯醇-丙烯酸共聚物，(b)非離子型造影劑， 和(c)藥物，例如化療藥或疼痛緩解藥；其中所述微球具有均勻的尺寸，直 徑為約10 pm至約1000 pm。在一些實施方案中，所述微球例如在藥學上可 接受的溶液中是可膨脹的。在某些實施方案中，所述聚合物是高吸水性聚 合物。在具體實施方案中，所述聚乙烯醇-丙烯酸共聚物是乙烯醇和丙烯酸 酯共聚物，例如丙烯酸鈉聚合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球 形的微球，所述微球包括(a)聚乙烯醇-丙烯酸共聚物，(b)非離子型X-射 線造影劑，和(c)藥物；其中所述微球具有均勻的尺寸，直徑為約10^m至 約1000 pm。在一些實施方案中，所述微球例如在藥學上可接受的溶液中是 可膨脹的。在某些實施方案中，所述聚合物是高吸水性聚合物。在具體實 施方案中，所述聚乙烯醇-丙烯酸共聚物是乙烯醇和丙烯酸酯共聚物，例如 丙烯酸鈉聚合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了適合栓化和/或遞藥的基本上為球 形的微球，所述微球包括(a)聚乙烯醇-丙烯酸共聚物，(b)非離子型造影劑， 和(c)選自多柔比星、順鉑、絲裂霉素C、他莫昔芬和紫杉醇的藥物；其中 所述微球具有均勻的尺寸，直徑為約10 至約1000 ^m。在一些實施方案 中，所要這微球例如在藥學上可接受的溶液中是可膨脹的。在某些實施方 案中，所述聚合物是高吸水性聚合物。在具體實施方案中，所述聚乙烯醇-丙烯酸共聚物是乙烯醇和丙烯酸酯共聚物，例如丙烯酸鈉聚合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了基本上為球形的微球，所述微球包括(a)聚乙烯醇-丙烯酸共聚物，(b)選自碘帕醇(IsovueTM)、碘克沙醇 (Visipaque )、碘海醇(Omnipaque )、碘普胺(Ultravist )和碘佛醇 (OptirayTM)的非離子型造影劑，和(c)藥物如化療藥；優選藥物選自多柔比星、 順鉑、絲裂霉素C、他莫昔芬和紫杉醇；其中所述微球具有均勻的尺寸， 直徑為約lOiim至約1000 iam。在一些實施方案中，所述微球例如在藥學上 可接受的溶液中是可膨脹的。在某些實施方案中，所述聚合物是高吸水性 聚合物。在具體實施方案中，所述聚乙烯醇-丙烯酸共聚物是乙烯醇和丙烯 酸酯共聚物，例如丙烯酸鈉聚合物。
在還一個實施方案中，本發明提供了包括上述微球和可藥用液體的可 注射藥物組合物。
在還一個實施方案中，本發明提供了制備藥物組合物的方法，該藥物 組合物包括(a)適合主動栓化和/或遞藥的基本上為球形的微球，所述微球 包括(i)包括PVA的可生物相容的聚合材料，(ii)非離子型造影劑，其中所 述^f效球具有均勻的尺寸，直徑為約10 jim至約1000 (im;和(b)藥學上可接 受的液體。該方法包括使直徑為約10 jim至約1000 (im的微球與含有在藥 學上可接受的液體中的非離子型造影劑的溶液接觸。在某些實施方案中， 所述微球例如在藥學上可接受的溶液中是可膨脹的，在膨脹前的直徑為10 pm至1000 ^m。可以將所述孩i:球任選地滅菌，例如通過照射(例如丫-或卩-照射)滅菌。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備藥物組合物的方法，該藥物 組合物包括(a)適合主動栓化和/或遞藥的基本上為球形的微球，所述微球 包括(i)包括PVA的可生物相容的聚合材料，(ii)非離子型造影劑，和(iii) 藥物；其中所述微球例如在藥學上可接受的溶液中是可膨脹的，具有均勻的尺寸，并且直徑為約10 (im至約1000 和(b)藥學上可接受的液4本。 該方法包括(a)使直徑為約10 至約1000 pm的微球與非離子型造影劑 在藥學上可接受的液體中的溶液接觸，該溶液包含飽和所述微球所必需量 的約10%至約90%的造影劑，和(b)添加藥物在可藥用溶液中的溶液，直到 微球飽和。可以將所述微球任選地滅菌，例如通過照射(例如y-或P-照射) 滅菌。在另 一個實施方案中，本發明提供了制備包含微球的可注射藥物組合 物的方法，所述方法包括(a)使直徑為10 pm至1000 pm的可膨脹性;徵球 與藥物的溶液接觸，該微球包含含有聚乙烯醇的可生物相容聚合材料，該 溶液包含飽和所述微球所必需量的約10%至約卯％的藥物，和(b)添加非離 子型造影劑在可藥用溶液中的溶液，直到微球飽和。然后可以將微球任選 地滅菌，例如通過照射(例如y-或P-照射)滅菌。在另 一個實施方案中，提供了在哺乳動物體內進行主動栓化的方法， 該方法包括向哺乳動物施用本發明的孩i球或本發明的藥物組合物。在另 一個實施方案中，提供了在哺乳動物體內進行主動栓化的方法， 該方法包括向具有血管發生依賴性疾病的哺乳動物施用本發明的孩t球或本 發明的藥物組合物。在另一個實施方案中，提供了向哺乳動物遞藥、進行或不進行栓化的 方法，該方法包括向哺乳動物施用本發明的j鼓球或本發明的藥物組合物。在另一個實施方案中，提供了向哺乳動物遞藥、進行或不進行栓化的 方法，該方法包括向具有血管發生依賴性疾病的哺乳動物施用本發明的孩￡ 主求或本發明的藥物組合物。在另一個實施方案中，提供了向哺乳動物遞藥、進行或不進行栓化的方法，該方法包括向具有肺瘤或其它癌癥形式的哺乳動物施用本發明的微 球或本發明的藥物組合物。在某些實施方案中，在腫瘤或其它癌癥形式的 位置處局部施用所述微球或藥物組合物，例如直接進入腫瘤塊中。在其它實施方案中，提供了治療哺乳動物4本內的種瘤或其它癌癥的方 法，該方法包括向具有肺瘤或其它癌癥形式的哺乳動物施用本發明的微球 或本發明的藥物組合物。在某些實施方案中，將所述微球或藥物組合物局 部施用到肝瘤或其它癌癥形式的位置處，或直接進入腫瘤或其它癌癥形式 的位置內。在一些實施方案中，通過局部遞藥治療肝瘤或其它癌癥形式。 在其它實施方案中，通過局部遞藥和栓化的組合來治療胂瘤或其它癌癥形 式。在本發明的另一個方面，提供了治療腫瘤切除位置的方法，該方法包 括在切除后向腫瘤的切除邊緣施用本發明的微球或本發明的藥物組合物， 從而在該位置處抑制癌癥的局部復發和新血管的形成。其它方面，提供了將非胂瘤源性、血管發生依賴性疾病中的血管栓化的方法，該方法包括向血管遞送本發明的;(鼓球或藥物組合物，從而有效地 堵塞血管。在其它方面，提供了治療器官的新血管疾病的方法，該方法包括向有 需要的患者遞送本發明的微球或本發明的藥物組合物，從而抑制新血管的 形成。在其它方面，提供了治療腫瘤相關性疼痛的方法，該方法包括向有需 要的患者遞送本發明的微球或本發明的藥物組合物。在一些實施方案中， 通過單獨使用本發明的微球遞藥或與栓化組合來治療疼痛。通過參考下列詳述和附圖
，本發明的這些和其它方面將變得清楚。此外，下列各種參考文獻均被全部納入本文作為參考。 發明詳述為了清楚地公開而非限制，將本發明的詳述分成下列的部分。 定義在用于本文時，"微球"指被制成各種尺寸的形體的聚合物或聚合物的組 合。微球可以是任何形狀，盡管它們通常基本上為球形。在某些實施方案 中，當單獨或者作為可注射溶液的形式時，微球是無菌的。可以通過本領域已知的任何技術將微球滅菌，例如通過照射，例如y-或(3-照射滅菌。在 一些實施方案中，在小于1000倍的放大倍率下，微球的表面顯得光滑。本 發明的微球可以包含本文描述和定義的其它材料。在用于本文時，"基本上為球形"通常指接近完美球體的形狀，完美球體 定義為代表最低外表面面積的體積。具體地，本發明的"基本上為球形"指當 觀察微球的任何截面時，主要直徑與次要直徑之間的差異小于20%、小于 10%或小于5%，這取決于所用的實施方案。在用于本文時，術語"約"或"大約"指在給定值或范圍的20%以內、優選 10%以內、更優選5%以內(或1%或更小)。在用于本文時，本發明的"細胞粘附促進劑"指如下任意材料由于其存 在或與微球的結合，而促進或增強細胞對微球表面的粘著性。這些材料通 常為通過共價鍵或以互穿聚合方式與微球表面結合的蛋白質。在用于本文時，本發明的"治療藥"指對血管發生依賴性疾病的過程提供 治療作用或對血管發生依賴性疾病提供生物學或生理學響應的任何物質。治療藥的例子是預防或減少與血管發生依賴性疾病相關的炎癥作用的抗炎藥。在用于本文時，"親水相互作用"指基本可以與水結合、吸收水和/或溶 于水的分子或分子的部分。這可以導致可逆凝膠的膨脹和/或可逆凝膠的形成o在用于本文時，"疏水相互作用"指基本不與水結合、不吸收水和/或不 溶于水的分子或分子的部分。在用于本文時，"可膨脹的"微球指這樣的微球在某些條件下，例如在 與水性液體或生理流體接觸時，其尺寸能擴大，并仍然保留基本上相同的 形狀。在某些實施方案中，可膨脹的微球可以擴大至其原始尺寸的約15倍， 或擴大至其原始體積的約64倍。在某些實施方案中，在與鹽水(0.9%氯化 鈉溶液)接觸后，可膨脹的微球擴大至其原始尺寸的約4倍或其原始體積的 64倍。在一些實施方案中，"可膨脹的"微球指具有吸水能力的微球。例如， 在某些實施方案中，可膨脹微球的吸水率為至少約750 g/g。通過控制因素 如微球懸浮于其中的溶劑和用于制備微球的具體聚合物，能夠控制膨脹的 程度。在某些實施方案中，調整交聯程度，在其它實施方案中，沒有調整 交聯，或者不存在交聯。這種性質使得微球可通過例如18至30規格或更 小的針頭注射，并仍然能夠在注射位置被擴大和固定，并具有足夠的尺寸 以避免或減少被哺乳動物的淋巴系統或免疫系統消除的可能。在用于本文時，"高吸水性聚合物"指這樣的聚合物當吸收水時，其能 吸收至少5%重量的水，或者能夠將其干重增加至其原始重量的約20倍。 在一些實施方案中，微球是"超吸水性聚合物"，超吸水性聚合物能夠吸收其 初始重量的高至約300倍、高至約400倍、高至約500倍、高至約600倍、高至約700倍或高至約750倍或更多的生理流體。例如，在室溫(25。C)和大 氣壓力下，1 g干燥微球能夠吸收高至約300 g、高至約400 g、高至約500 g、 高至約600 g、高至約700g或高至約750g或更多的去離子水。在某些實施方案中，本發明的微球能夠包括"親水性"粒子。在用于本文 時，術語"親水性"指粒子能夠溶于水或水性溶液、吸收水或水性溶液或易于 與水或水性溶液混合。在用于本文時，"可注射的"指能夠通過注射器、導管、針頭或用于注射 或輸注液體介質內的微球的其它手段施用、遞送或運載至體內。在用于本文時，"治療"指通過施用 一種或多種治療(包括但不限于施用 本發明的微球)，來減少或改善給定疾病的進程、嚴重性和/或持續時間。在 某些實施方案中，該術語指減少與一種或多種疾病或狀況相關的疼痛。在用于本文時，"施用"指通過注射或以其它手段將存在于體外的物質 (例如本發明的抗體)物理遞送至患者體內的行為，例如但不限于通過肺(例 如吸入)、祐膜(例如鼻內)、皮內、靜樂jc內、肌內遞送和/或本文所述或本領 域已知的任何其它物理遞送方法。當治療疾病或其癥狀時，治療(例如本發 明的孩i球)的施用通常發生在疾病或其病癥發生之后。當預防疾病或其癥狀在用于本文時，術語"有效量"指足夠減少和/或改善給定疾病和/或其相 關癥狀的嚴重性和/或持續時間的治療(例如本發明的微球或組合物)的量。在用于本文時，術語"宿主"指動物，優選哺乳動物，最優選人。在用于本文時，術語"嬰兒"指年齡小于24個月，優選小于16個月、小 于12個月、小于6個月、小于3個月、小于2個月或小于1個月的人。在用于本文時，術語"聯合"在施用其它治療的上下文中指使用多于一種治療。使用術語"聯合"不會限制將治療施用至具有感染的個體的順序。可以 在將第二治療施用至曾患有給定疾病、正患有給定疾病或易患有給定疾病的個體之前(例如1分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4 小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、l周、2周、 3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同時、或者之后(例如1分鐘、15 分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24 小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8 周或12周)施用第 一治療。任何額外的治療可以以任何順序與其它額外治療 一起施用。在某些實施方案中，可以將本發明的微球與一種或多種治療(例 如同時施用以預防、治療、控制和/或改善給定的疾病或該疾病涉及的其它 癥狀的非本發明微球的治療)聯合施用。能夠與本發明微球聯合施用的治療 的非限制性例子包括止痛藥、麻醉藥、抗生素或免疫調節劑，或美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)和/或醫師用藥參考(Physician，s Desk reference)所列的4壬何其 它藥劑。在用于本文時，術語"控制"指個體獲自治療(例如本發明的微球)的有益 作用，該有益作用不會導致感染治愈。在某些實施方案中，給個體施用一 種或多種治療，以"控制"給定的疾病或該疾病所涉及的一種或多種癥狀，從 而防止該疾病的進化或惡化。在用于本文時，術語"藥學上可接受的"指被聯邦或州政府的規則機構批準、或列于美國藥典、歐洲藥典或其它公認藥典中用于動物、更具體為人 的。在用于本文時，術語"預防"指總體或部分地抑制給定的疾病；在個體體 內總體或部分地抑制給定疾病或其相關癥狀的疾病進程的發展或發生；總體或部分地抑制給定疾病或其相關癥狀的進程。在用于本文時，術語"個體"和"患者"互換使用。在用于本文時，個^f本優 選為哺乳動物，例如非靈長類(例如牛、豬、馬、貓、狗、大鼠等)和靈長類 (例如猴子和人)，最優選人。在一些實施方案中，個體為嬰兒、兒童、成年 人或老年個體。在用于本文時，術語"治療"指能夠用于控制、治療和/或改善給定疾病 或其相關癥狀的任何方案、方法和/或藥劑。在某些實施方案中，術語"治療" 指用于控制或治療給定疾病或其相關癥狀的生物學治療、支持性治療、和/ 或本領域技術人員已知的其它治療，例如醫務人員。微球在某些實施方案中，可通過萸光檢查看到本發明的微球。也就是說， 在一些實施方案中，微球負載有、結合有、或以其它方式包含合適的造影 劑，例如非離子型造影劑。在一些實施方案中，本發明的微球可以通過熒光檢查看到，并且包括藥物。一個所述實施方案是基本上為球形的包含PVA 的可膨脹微球，其包含非離子型造影劑和抗癌藥。另一個實施方案是基本 上為球形的包含PVA的可膨脹微球，其包含非離子型造影劑和化療藥或疼 痛緩解藥。在某些實施方案中，用于本發明的;f鼓球是可生物相容的、親水的、基 本上為球形和無毒的，并且包括至少一種聚合物。在一些實施方案中，所 述聚合物為親水聚合物。在具體實施方案中，所述聚合物是高吸水性或超 吸水性聚合物。在一些實施方案中，干燥形式的微球在接觸或以其它方式 暴露于液體如水、鹽水溶液、緩沖液或生理流體時是可膨脹的。在某些實施方案中，微球可通過18規格或更小的針頭注射，并且不能 被免疫系統或淋巴系統消除。在一些實施方案中，聚合物涂有促進細胞粘 附的試劑。在具體實施方案中，將活細胞附著到微球上，從而在微球上面 或內部形成多層細胞，該層可聯接周圍的組織并能增強珠子的長期穩定性。微球在懸浮時是穩定的，這允許對微球進行配制并貯存在懸浮液中， 并用不同的液體注射。更具體地，微球的親水性允許將它們置于懸浮液中， 尤其是無菌和高熱(無熱原)可注射溶液的形式中，同時避免形成聚集物或者 粘附到貯存容器和植入裝置如導管、注射器、針頭等的壁上。本發明的微球能夠通過例如注射而植入機體的各個位置。用于本發明 的聚合材料對組織和細胞是無毒的，并且是可生物相容的，即通常不會引 起炎癥。 一旦植入期望的位置，微球能夠保持它們的總體形狀和位置。本 發明的微球是可壓縮的，在具體實施方案中，能夠通過18規格或更小的針 頭注射。可通過兩個步驟獲得這些性質。首先，通過使用適當的溶劑、鹽濃度和pH水平并確定飽和時微球的最終尺寸，可以小心地控制注射前的微球尺 寸。在已經確定最終尺寸和獲得飽和必需的液體量后，可以調整注射前的 微球，以使得它們保留其原始尺寸，或者通過與溶劑接觸而膨脹至一定程 度。膨脹取決于所用的溶劑，包括pH和溶劑的離子強度。控制注射前的膨 脹，從而易于通過18規格或更小的針頭(例如30規格)注射微球。第二，在 注射并與注射位置處的組織接觸后，微球能夠進一步膨脹至預定尺寸或保 留其注射前的尺寸，上述每種尺寸都將允許將微球固定在注射位置。在某 些實施方案中，微球還獲得了栓化效果。通過所用的具體微球、被治療缺 陷的性質和位置、以及用于膨脹的溶劑，能夠確定注射前的膨脹程度和因此注射后的膨脹程度。用于本發明的微球是柔性的，從而它們能夠容易地進入并通過注射裝 置和小的導管，而不會被永久改變，但微球還可耐受在植入過程之中和之后產生的肌肉收縮壓力。微球還是熱穩定的，這允許容易方便地滅菌、和 在室溫下、冷凍或凍結貯存。在某些實施方案中，微球基本上為球形，也就是說它們具有接近完美 球體的形狀，完美球體定義為代表最低外表面面積的體積。在一些實施方案中，在小于IOOO倍的放大倍率下，微球的表面顯得光滑。微球可以在藥學上可接受的液體如水、緩沖溶液、鹽水、體液、水性鹽溶液中膨脹。在一些實施方案中，當在室溫(25。C)下用液體如去離子水飽 和時，干燥微球可膨脹至干燥微球直徑的約2倍、約5倍或約10倍。在某些實施方案中，干燥微球是高吸水性聚合物和/或超吸水性聚合物。 在用于本文時，"超吸水物"指在室溫(25。C)和常壓下，1 g干燥微球能夠吸 收高至約300 g、高至約500 g或高至約700 g去離子水。在某些實施方案中，微球具有均勻的尺寸。這意味著個體微球之間的 直徑差異為約0 pm至約100 (xm、約0 jxm至約50 jim或約0 (im至約25 pm。 在一些實施方案中，微球的直徑差異為100pm或更小、約50iim或更小、 約25 pm或更小、約10 pm或更小或約5 pm或更小。在干燥形式下，即在膨脹前，本發明個體^1球的直徑范圍能夠為約10 pm至約1000 pm、約10 jam至約400 jim、約50 pm至約100 jim、約100 pm 至約150 pm、約150 fim至約200 (im或約100 jxm至約400 pm。在用于本 文時，"干燥的"微球指包含小于約10%、小于約7%、小于約5%(例如約 4%-5%)、小于約3%或小于約1%液體如水的微球。干燥的微球可以為粉末的形式。在一些實施方案中，微球在膨脹前的直徑為約40 fxm至約1000 pm、 約40 pm至約400 jim、約50 pm至約300 pm、約50 nm至約200 |im、約 70 pm至約120 pm、約10 pm至約400 pm、約10 [im至約200 jim、約10 pm 至約120 ^m、約10 pm至約50 pm、約53 |im至約106 ^n、約106 pm至 約150 (im、約150 pm至約212 pm、約200 (im至約250 jim、約212 jim至 約250 jim、約250 pm至約300 [im、約300 pm至約350 pm、約350 pm至 約400pm、約400 pm至約450 (rni、或約450 pm至約500 |im。最優選地，微球群中大于68%的微球直徑為平均直徑士20%、平均直徑 ±10%、或平均直徑±5%。在一個實施方案中，微球群中大于75%的微球直 徑為平均直徑±20%、平均直徑±10%、或平均直徑±5%。例如，在一個實施 方案中，微球直徑為約200 fim至約250 jim或約212jim至約250 pm。在某 些實施方案中，微J求的平均直徑為225 [im,在一些實施方案中，群中75% 的微球直徑范圍為225 pm平均直徑士 10%(即225 pm ± 22.5 pm)。在具體實施方案中，干燥微球在與藥學上可接受的液體接觸時膨脹。 在它們的膨脹或部分膨脹形式中(即當微球不再為千燥粉末，而作為懸浮液 或水凝膠的形式時)，微球的直徑范圍能夠為約40 pm至約2000 pm、約200 ixm至約2000 ^m、約500 jam至約1500 pm、或約1000 (im至約1500 pm。 可以通過例如顯;f效鏡確定^f敬球的直徑。還能夠通過本領域技術人員已知的 許多方法如激光系統確定微球的直徑。在一些實施方案中，干燥微球膨脹 至膨脹前干燥微球直徑的約2倍、約3倍、約4倍、約5倍或約6倍。因 此，在一些實施方案中，膨脹孩t球的直徑可以為本文別處公開的干燥微球 直徑或其直徑范圍內的任一直徑的約2倍至約6倍。本發明的一個方面提供了微球，該微球包含(a)聚合材料，(b)非離子型造影劑，和(C)藥物如鹽形式的藥物。在某些實施方案中，聚合材料包括 選自聚乙烯醇、聚丙烯酰胺或聚丙烯酸酯的聚合物或共聚物。優選地，聚 合材料還包括帶電基團，如帶正電荷或帶負電荷的基團，所述基團可以例 如作為共聚物的官能團或交聯單元存在，或者可以通過聚合物的化學修飾 而引入。離子型基團可以是帶正電荷的基團、帶負電荷的基團或兩者。在 某些實施方案中，離子型基團可以是質子化的氨基或去質子化的羧酸基團 (例如水解的酯基團)。本發明的聚合材料包括但不限于丙烯酸聚合物或共聚物、聚丙烯酰胺 聚合物或共聚物、或聚乙酸乙烯酯聚合物或共聚物。聚合材料還可以包含 聚乳酸聚合物或共聚物、聚酸酐聚合物或共聚物、聚丙烯腈聚合物或共聚 物、多糖聚合物或共聚物、及其混合物。在一些實施方案中，聚合材料包括PVA。更優選地，聚合材料包括PVA 共聚物。聚合材料還可以包括聚丙烯酸酯聚合物或共聚物。在某些實施方 案中，聚合材料為PVA-聚丙烯酸酯共聚物。在其它實施方案中，聚合材料 是PVA-丙烯酸鈉共聚物。另一種合適的聚合物是丙烯酸聚合物或共聚物。還一種合適的材料是 丙烯酰胺聚合物或共聚物。聚合材料可以包括一種或多種聚合物、 一種或多種聚合物混合物、共 聚物、共聚物混合物、或聚合物-共聚物混合物。在某些實施方案中，聚合材料是基本親水的。這意味著微球包含至少 一種親水聚合物或共聚物，但它還可以包括疏水聚合物或共聚物，只要微 球的整體性質是基本親水而不是疏水的。在一些實施方案中，親水聚合物 是包含-OH和/或-NH2基團的聚合物。在其它實施方案中，親水聚合物包含離子型基團。聚合材料可以包含的合適聚合物為聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰 胺、聚丙烯腈、聚乙酸乙烯酯、或聚乙烯醇縮醛。本發明的聚合物是包含聚乙晞醇或聚乙酸乙烯酯單元和丙烯酰胺基團 的聚合物。本發明的另 一種聚合物是在其質子化或去質子化的包含抗衡離子的形 式中包含聚乙烯醇或聚乙酸乙烯酯單元和丙烯酸的聚合物。在一個實施方案中，聚丙烯酸酯是水解的聚丙烯酸酯。聚丙烯酸酯的 例子為但不限于聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鉀、聚丙烯酸銨或其混合物。聚合物材料如PVA可以是交聯的或未交聯的。在一些實施方案中，當使用包括PVA-聚丙烯酸酯共聚物的聚合材料時，PVA單元與聚丙烯酸酯單元的比率為約2比8(約2:8)到約8比2(約8:2)。 在一些實施方案中，丙烯酸酯部分與乙烯醇部分的比率為約2比8到約8 比2，例如在丙埽酸鈉和乙烯醇共聚物中。當PVA被交聯時，聚合材料可以包括約0.5%重量至20%重量的交聯劑。 交聯劑的量可以為聚合物單元的約0%至約5%、約10%、約15%、約20%、 約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70°/。、約80%或約90%或 更高。在一些實施方案中，微球包括約1%重量至約95%重量聚乙烯醇。在某 些實施方案中，；敏球所含的聚乙烯醇的量選自1%重量、約5%重量、約10% 重量、約15%重量、約200/。重量、約25%重量、約30%重量、約35。/。重量、 約40%重量、約45%重量、約50%重量、約55%重量、約60%重量、約65% 重量、約70%重量、約75%重量、約80%重量、約85%重量、約90%重量和約95%重量。在一些實施方案中，用于制備PVA共聚物的親水丙烯酸單元選自丙烯酰胺及其衍生物、甲基丙烯酰胺及其衍生物、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酰羥 基甲酯。在一些實施方案中，所得共聚物是急化的。可以通過在合成聚合材料時使用雙官能或多官能的單體來進行交聯。 或者，還能夠在合成聚合物后對其進行交聯，例如通過用醛如戊二醛、甲醛等處理聚合物(例如PVA)。能夠用于制備交聯共聚物的雙官能單^^的例子 包括但不限于單官能或雙官能的丙烯酰胺，例如N,N'-亞甲基-雙丙烯酰胺、 N',N'-二烯丙基丙烯酰胺或乙二醛-雙丙烯酰胺。在一些實施方案中，本發明的微球包括非離子型造影劑。造影劑可以 被負載到微球上、與微球結合、被微球吸附或以其它方法包含在微球之內 或微球之上。或者，造影劑是微球的載體溶液。優選地，將造影劑負載到 徵球內。在其它實施方案中，微球不包括造影劑如非離子型造影劑。本發明的非離子型造影劑可以是X-射線、CT、 MRT造影劑或其組合。 造影劑可以是順磁或超順磁的。在一些實施方案中，本發明的造影劑為X-射線造影劑(也稱為熒光檢查劑或不透射線)或CT造影劑。在某些實施方案 中，造影劑包含碘。非離子型造影劑可以是單體、二聚的或多聚的。本發明的非離子型造影劑的例子為但不限于甲泛葡胺、碘帕醇 (IsovueTM或IopamironTM)、硤克沙醇(VisipaqueTM)、石典海醇(OmnipaqueTM)、碘普胺(UltravistTM)、硤比醇、碘美普爾、跌噴托、硤必樂、碘昔蘭、碘曲侖、釓雙胺、釓特醇、碘十醇、碘佛醇(OptirayTM)或其組合。在某些實施方案中，造影劑不是碘帕醇。在其它實施方案中，微球包括碘帕醇、至少一種其它的非離子型造影劑、和/或至少一種藥物。在具體實施方案中，能夠使用的非離子型造影劑為碘克沙醇、碘海醇、琪普胺和碘佛醇。在另一個 實施方案中，非離子型造影劑為釓雙胺或釓特醇。微球的例子提供于例如EP 1 128 816 Bl; WO 01/72281; JP 6-56676、 JP 54-37994;和美國專利4,320,040號和4，367,323號，這些文獻被納入本文作 為參考。可以通過懸浮聚合、逐滴聚合或本領域已知的任何其它方法來制備凝: 球。所選的微球制備模式通常將取決于期望的性質，例如所得微球的微球 直徑和化學組成。本發明的微球能夠通過本領域描述的標準聚合方法制備 (參見例如E. Boschetti, Microspheres for Biochromatography and Biomedical Applications. Part I, Preparation of Microbeads, In: Microspheres, Microencapsulation and Liposomes. John Wiley & Sons, Arshady R.纟扁，vol. 2, 第171-189頁(1999)，該文獻被納入本文作為參考)。在一些實施方案中，從 單體的水溶液開始制備微球，并任選地包含細胞粘附劑如膠原或明膠(明膠 是變性的膠原)。然后將溶液與水不混溶性溶劑混合，以產生小滴的懸浮液， 然后通過合適的催化劑來聚合單體，以將懸浮液轉變為固體凝膠。然后通 過過濾或離心收集微球，洗滌并任選地滅菌。由于乳液聚合或懸浮聚合從 分散的小滴開始，所以在聚合后將獲得球形微球。攪拌速度決定形成的小 滴的大小。因此，可以通過聚合過程中使用的攪拌速度來控制所得微球的 尺寸。在某些實施方案中，攪拌速度范圍為約100RPM至約250RPM，例 如約100 RPM、約125 RPM、約150 RPM〈約200 RPM、約225 RPM或約 250 RPM。通過在親和色譜法中以術語"配體固定"指示的公知化學偶合程序，可以將細胞粘附促進劑或標記劑任選地引入到^^球上面或內部。另 一種引入方 法是在構成微球的凝膠網絡內擴散，然后通過沉淀或化學交聯將擴散的分 子截留在原位。還能夠通過本領域如法國專利2,378,808、美國專利5,648,100、 5,635,215 和4,480,044所述的標準聚合方法獲得本發明的微球，上述每個文獻均被納 入本文作為參考。通常，在約0。C至約IO(TC和約4(TC至約6(TC的溫度下， 在聚合反應引發劑的存在下，在溶液中進行單體的聚合。有益地在氧化還原體系中選擇聚合引發劑。還能夠使用堿金屬過疏酸鹽與N,N,N',N'-四甲基乙二胺的組合或與二 甲基氨基丙腈、有機過氧化物如過氧化苯甲酰或2,2'-偶氮-雙異丁腈的組合。 本領域技術人員可使所用的引發劑數量適應單體的數量和所追求的聚合速 率。可以進行本體聚合、乳液聚合或懸浮聚合。在本體聚合的情況下，包含不同溶解成分的水溶液和引發劑在均勻的 介質中進行聚合。這使得可能獲得水凝膠塊，然后例如通過篩網將水凝膠 塊分離成微球。在具體實施方案中，制備方法是乳液聚合或懸浮聚合，這使得可能直 接獲得具有期望尺寸的球形微球。例如，任選地在乳化劑的存在下，可以 通過攪拌將包含不同溶解成分(例如不同的單^f本和任選的細胞軲附劑)的水 溶液與水不混溶性液體有機相混合。可以調整攪拌速率，從而在有機相中 獲得水相乳液，以形成具有期望直徑的小滴。然后可以通過添加引發劑開 始聚合。聚合可能伴有放熱反應，然后可以在其發展后測量反應介質的溫 度。在一些實施方案中，可能使用植物油或礦物油、某些石油蒸餾產物、氯化經、或這些不同溶液的混合物作為有機相。此外，當聚合引發劑包括幾種組分(氧化還原體系)時，可能在乳化前向 水相中添加其中的 一種組分。然后可以通過冷卻、傾析和過濾回收由此獲得的^f敫球。然后可以通過 尺寸分類，例如通過使用具有具體尺寸的網或篩子將微球分離，并洗滌以 消除任何痕量的次要產物。聚合階段后面可以是使細胞軲附劑形成網狀的階段，和當在合成后通 過接枝使得微球可識別的情況下，可能的標記試劑階段。然后可以任選地使微球與包含造影劑如非離子型造影劑的溶液接觸。 如果微球還要負載藥物，則造影劑的負載沒有進行至完全飽和的程度。為 了這個目的，首先確定微球能夠吸收的液體量。然后用被包含造影劑的溶液完全飽和所必需的溶液量的約10%重量、約20%重量、約30%重量、約 40°/。重量、約50%重量或約60%重量、高至約70%重量或約80%重量飽和 干燥微球。然后可以用包括一種或多種藥物或其它藥劑的溶液將微球負載 至部分或完全飽和。或者，可以首先用藥物溶液將微球負載至部分或完全 飽和，隨后(或同時)負載造影劑。如本文別處所述，可能只對必需完全飽和的一部分溶液進行負載，并 允許在微球預期植入、注射或以其它方式施用的組織位置內完全飽和(膨 脹)。因此，能夠通過下述方法，在施用藥物溶液之前、同時或之后施用已 經負載了藥物的微球、或者還未負載或只部分負載了藥物的微球。當微球 和藥物例如被同時、分別或按順序施用時，包括(a)微球、(b)造影劑和(c)一 種或多種藥物的試劑盒也是預期的。在具體實施方案中，用約4ml至約12ml、優選約5 ml至約10 ml鹽 水溶液(0.9% wt NaCl)負載100 mg本發明的干燥微球。通常，可以以每100 mg干燥微球約1 mg至約800 mg、約10 mg至約 400 mg或約20 mg至約300 mg藥物來負載本發明的微球。通常，可以以每100 g干燥微球約100 mg至約1500 mg碘的造影劑如 非離子型造影劑(例如包含碘的造影劑)來負載微球。可以用包含碘的造影劑，以每毫克微球約100 mg至約1500 mg碘和每 100 mg干燥微球1至約800 mg、約10至約400 mg、約20 mg至約300 mg 藥物來負載4鼓主求。可以通過將待負載材料的已知溶液添加到已知量(例如100 mg)的干燥 微球中來確定負載量。添加溶液直到達到飽和，即直到形成上清液。然后 分離上清液并分析負載材料的量。然后從用于負載的總量中減去該量，以 得到負載在微球上的材料量。藥物組合物本發明還涉及包括任何上述微球和藥學上可接受的液體或其它可生物 相容的載體的藥物組合物。組合物可以是懸浮液、水凝膠或乳液的形式。 組合物還可以是所述微球在所述液體內的懸浮液。在一些實施方案中，組 合物是無菌的。藥學上可接受的液體可以是但不限于鹽水、緩沖溶液、水、等張溶液、 生物流體或其混合物。液體還可以是鹽溶液，優選含有選自鈉、鉀、鈣、 鎂、鐵、鋅、和銨的陽離子，例如約0.01 M至約5M的陽離子。組合物可以包括約10%重量至約90%重量的微球和約10%重量至約卯％重量的液體(或其它可生物相容的載>[本)。組合物還可以包括約10%重量至約50%重量的微球和約50%重量至約90%重量的液體(或其它可生物相容的載體)。在一些實施方案中，可生物相容的載體是水基溶液、水性有機溶液、 有機溶液、非水性溶液、或其混合物。在某些實施方案中，可生物相容的載體包括含有陽離子，例如鈉、鉀、4丐、鎂、鐵、鋅、銨及其混合物的鹽， 例如約0.01 M至約5 M的陽離子。負載到微球上面或內部的化合物可能由于生理過程而在體內釋放。負 載到微球上的藥物或其它藥劑的釋放可能受到pH和鹽濃度的影響。例如， 通過在微球周圍的環境中建立pH變化或改變離子強度，可以加速藥物釋 放。例如，多柔比星的藥物釋放在約7.5的pH下比在約5.3的pH下釋放 得更緩慢。本領域技術人員可以容易地確定所述最佳釋藥條件。在一些實施方案中，藥物在特定的小時數、天數或周數內釋放。在一 個實施方案中，在特定的時間段后，例如在約3小時、約6小時、約12小 時、約18小時后，或在約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6 天后，或在約1周、約2周、約3周、約4周、約5周、約6周、約7周、 約8周、約9周、或約10或更長時間后，從微球中釋放了約10%、約15%、 約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、 約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或 約100%藥物。釋藥性質將部分取決于所用具體藥物的性質，但可由本領域 技術人員容易地確定。在一些實施方案中，藥物在特定的天數或周數內從微球中釋放。在一 個實施方案中，在約72小時的時間段內、在約96小時的時間段內、在一周的時間段內、在兩周的時間段內、或在四周的時間段內，釋放了大于約 1%但小于約5%的藥物。在另一個實施方案中，在約72小時的時間段內、在約96小時的時間段內、在一周的時間段內、在兩周的時間段內、和在四周的時間段內，釋放了大于約1%但小于約15%的藥物。在還一個實施方案中，在約72小時的時間段內、在約96小時的時間 段內、在一周的時間段內、在兩周的時間段內、和在四周的時間段內，釋 放了大于約1 %但小于約20%的藥物。在還一個實施方案中，在約72小時的時間段內、在約96小時的時間 段內、在一周的時間段內、在兩周的時間段內、和在四周的時間段內，釋 ;故了大于約1 %但小于約25%的藥物。在還一個實施方案中，在約72小時的時間段內、在約96小時的時間 段內、在一周的時間段內、在兩周的時間段內、和在四周的時間段內，釋 放了大于約1 %但小于約30%的藥物。可以在0.9。/。鹽7jc(NaCl溶液)的存在下，在室溫(25t:)和攪拌下，在體 外測量上述釋放。實施例5描述了典型的釋放測量法。治療方法本發明提供了適合治療腫瘤或其它癌癥、非胂瘤源性血管發生依賴性 疾病、或疼痛，如涉及肺瘤或其它癌癥的存在的疼痛的組合物和方法。所 述癌癥包括但不限于肝癌、卵巢癌、乳腺癌、腎癌、肺癌、胰腺癌、甲 狀月泉癌、前列腺癌、子宮癌、皮"夫癌、頭頸胂瘤、乳腺胂瘤和卡波西肉瘤、 以及膀胱癌的淺表形式。所述治療方法可以是局部(或全身)遞送由載藥^f敖球釋放的藥物的單獨結果或與微球的檢化作用("主動檢化")的組合結果。在某 些實施方案中，將本發明的載藥微球施用至血管以外的位置特異性區域(例 如直接進入肝瘤塊)，沒有發生血管栓化。然而，除了癌癥外，還可以用本發明的微球或藥物組合物治療許多以 血管的異常生長為特征的其它非腫瘤源性血管發生依賴性疾病。所述非胂 瘤源性血管發生依賴性疾病的代表性例子包括但不限于肥厚性瘢痕和瘢痕 疙瘩、過度增生性糖尿病性視網膜病、類風濕性關節炎、動靜脈畸形、動 脈粥樣硬化性斑塊、延遲的傷口愈合、血友病性關節、不連接骨折、奧-韋 綜合征、牛皮痺、化膿性肉芽胂、硬皮病、沙眼、月經過多和血管粘連。類似地，本發明的微球和組合物可以用于將藥物遞送至有需要的各種 細胞、組織或器官。例如，所述微球和組合物可以用于治療胂瘤或癌癥、 炎性疾病或涉及炎癥的其它疾病、或其癥狀。應該理解，適合用本發明的微球進行被動栓化、主動栓化或遞藥的患 者包括人和動物，優選人，包括男性和女性嬰兒、兒童和成年人，包括老 年人。處于肝細胞疾病如肝炎或肝癌的危險中、或目前患有所述疾病的患者是特別優選的患者群，例如年齡為18至75歲的高加索或亞洲(例如包括 但不限于具有日本血統的人)人患者。在一些實施方案中，患者年齡為25-75、 25-50、 50-75或18-25歲。在一個實施方案中，患者年齡小于18歲(例如年 齡為卜5、 5-10、 10-15、 15-18歲)。在另一個實施方案中，患者年齡大于 75歲。在一些實施方案中，本發明的微球用于治療、控制或預防患者4本內的 肝細胞疾病。在一個實施方案中，患者為Child-Pugh A類。在另一個實施 方案中，患者為Child-PughB類。在還一個實施方案中，患者為Child-PughC類。Child-Pugh分類在本領域中是公知的，參見例如Child和Turcotte(l964) Surgery and portal hypertension, In: The liver and portal hypertension (Edited by: Child CG). Philadelphia, Saunders 1964， 50-64;該文獻后來由Pugh等， Transection of the esophagus in bleeding oesophageal varices(1973) Br. J. Surg. 60:648-652修改。在一些實施方案中，患者感染有丙型肝炎病毒。本發明的微球和藥物組合物能夠用于被動檢化治療和主動栓化治療。 該微球還能夠被用作具有或不具有栓化作用的遞送體系，例如作為遞藥體 系。^:球可以包含造影劑如非離子型造影劑、和至少一種(例如一種、兩種、 三種、四種或更多)藥物或其它藥劑。所述藥物可以是抗胂瘤藥、抗血管發 生藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗炎藥、抗菌藥、細胞毒性藥、化療藥或疼 痛緩解藥和/或抗組胺藥中的任何一種或多種。藥物可以是例如激素、甾4本、 維生素、細胞因子、趨化因子、生長因子、白介素、酶、抗過敏藥、循環 藥、抗結核藥、抗心絞痛藥、抗原生動物藥、抗風濕藥、麻醉藥、強心苷 藥、鎮靜藥、局麻藥、全麻藥及其組合中的任何一種或多種。當用于治療 疼痛時，本發明的微球優選負載疼痛緩解藥。在一個實施方案中，微球包括抗血管發生藥或抗肺瘤藥。在另一個實 施方案中，微球包括化療藥或疼痛緩解藥。在一些實施方案中，徵球包括 一種或多種抗胂瘤藥和一種或多種化療藥或疼痛緩解藥。抗血管發生藥或抗胂瘤藥的例子包括但不限于烷化劑、氮芥、抗代 謝藥、促性腺激素釋放激素拮抗藥、雄激素、抗雄激素、抗雌激素、雌激 素、及其組合。具體例子包括但不限于放線菌素D、阿地白介素、阿侖 單抗、阿利維A酸、別噤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、氨魯米特、兩性霉素B、安吖啶、阿那曲唑、安絲菌素、阿拉伯腺。票呤、三氧化二砷、天冬酰胺酶、 歐文氏菌屬天冬酰胺酶、活BCG、苯甲酰胺、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來 霉素、3-溴丙酮酸鹽、白消安、卡普睪酮、卡培他濱、卡鉑、卡折來新、卡 莫司汀、塞來考昔、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、環磷酰胺、阿糖胞芬、阿拉伯糖苷胞嘧啶、達卡巴溱、放線菌素D、阿法達貝泊汀、柔紅霉素、道諾霉素、地尼白介素-毒素連接物、右雷佐生、地塞米松、多西他賽、多 柔比星、屈他雄酮、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、雌莫司汀、依托泊苷、VP-16、依西美坦、非格司亭、氟尿普、氟達拉濱、5-氟尿嘧啶(5-FU)、 氟他胺、氟維司群、demcitabine、吉西他濱、吉姆單抗、醋酸戈舍瑞林、鞋 基脲、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷磷酰胺、伊馬替尼、干擾素(例如干 擾素a-2a、干擾素a-2b)、伊立替康、來曲唑、亞葉酸、亮丙立德、洛莫司 汀、meciorthamine、甲地孕酮、美法侖(例如PAM、 L-PAM或苯丙氨酸氮 芥)、巰嘌呤、巰基聚賴氨酸、美鈉、甲磺酸鹽、甲氨蝶呤、甲氧沙林、普 卡霉素、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸南諾龍、諾瓦得士、奧普 瑞白介素、奧沙利鉑、紫杉醇、帕米膦酸鈉、培加酶、培門冬酶、PEG化 非格司亭、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、葉吩姆鈉、丙卡巴肼、未帕 林、雷替曲塞、拉布立酶、核苷、利妥昔單抗、沙格司亭、螺鉑、鏈佐星、 他莫昔芬、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯、硫鳥嘌呤、塞 替派、組織型纖溶酶原激活物、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥 單抗、曲奧舒凡、維A酸、曲洛司坦、戊柔比星、長春堿、長春新堿、長 春地辛、長春瑞濱、唑來膦酸、其鹽、或其混合物。在一些實施方案中，鉑化合物為螺扭、順鉑、或卡鉑。在具體實施方 案中，藥物為順鉑、絲裂霉素、紫杉醇、他莫昔芬、多柔比星、他莫昔芬或其混合物。其它抗血管發生藥或抗腫瘤藥包括但不限于AGM-1470(TNP-470)， 血管靜止甾體，血管生長抑制素，抗avp3抗體，抗bFGF抗體，抗IL-1抗 體，抗TNF-a抗體，抗VEGF抗體，金諾芬，疏唑噪呤，BB-94和BB-2516， 堿性FGF可溶性受體，羧基酰氨基-三唑(CAI)，軟骨來源的抑制劑(CDI)， 殼多糖，氯喹，CM 101，可的松/肝素，可的松/透明質烷，脫氧皮甾醇/肝 素，CT-2584,環磷酰胺，環胞菌素A，地塞米松，雙氯芬酸/透明質烷，嗜 酸性粒細胞主要基礎蛋白，纖維結合蛋白肽，膠質瘤來源的血管發生抑制 因子(GD-AIF), GM 1474,氯化金，疏代蘋果酸金，肝素酶，透明質烷(高 分子量和低分子量種類)，氫化可的松P-環糊精，布洛芬，W哚美辛，干擾 素-a,干擾素y可誘導的蛋白質10,干擾素-y， IL-1， IL-2， IL-4， IL-12， 昆布氨酸，左旋咪唑，利諾胺，LM609， martmastat(BB-2516)，甲羥孕酮， 密都錠，二甲胺四環素，氧化氮，奧曲肽(生長抑素類似物)，D-青霉胺，戊聚糖多聚硫酸鹽，胎盤多育曲霉素相關性蛋白質，胎盤RNA酶抑制劑，纖 維蛋白酶原激活因子抑制物(PAI),血小板因子-4(PF4),潑尼松龍，催乳素 (16-kDa片段)，多育曲霉素相關性蛋白質，前列腺素合成酶抑制劑，魚精 蛋白，類視色素，生長抑素，P物質，蘇的明，SUIOI，替可加蘭鈉(05-4152), 四氫可的索-sthrombospondins(TSP)，金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP 1 、 2、 3),沙利度胺，3-氨基沙利度胺，3-羥基沙利度胺，沙利度胺、3-氨基沙利 度胺、3-羥基沙利度胺的代謝物或水解產物，維生素A和玻璃體液。在另 一個優選實施方案中，抗血管發生藥選自沙利度胺，3-氨基沙利度胺，3-羥基沙利度胺和沙利度胺、3-氨基沙利度胺、3-幾基沙利度胺的代謝物或水 解產物。在優選實施方案中，抗血管發生藥為沙利度胺。上述抗血管發生藥公開于美國專利5,593,990、 5,629,327和5,712,291; Norrby, APMIS， 1997, 105:417-437; O'Reilly, Investigational New Drugs, 1997, 15:5-13 ;和J. Nat '1 Cancer Instil, 1996， 88(12):786-788 ，這些文獻的內容被納入本文作為參考。疼痛緩解藥的例子為但不限于止痛藥或抗炎藥，例如非甾類抗炎藥 (NSAID)、布洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、苯托沙敏、氯苯那敏、咬洛芬、萬 絡、西樂葆、托西莫單抗、萘丁美酮、阿司匹林、可待因、磷酸可待因、 對乙酰氨基酚、樸熱息痛、賽羅卡因、和萘普生。在一些實施方案中，疼痛緩解藥為阿片。通常由于阿片類的有效止痛 或疼痛緩解性質而開阿片處方。落入該類的化合物包括麻醉藥，例如嗎啡、 可待因和相關藥物。阿片類的其它例子包括羥考酮、右丙氧芬、氫可酮、 氬嗎啡酮和"泉替咬。栓化作用的遞送體系的其它化合物、藥物或其它藥劑。 血液產品血液產品包括例如但不限于紅細胞生成素、胃腸道外的鐵、氯化高鐵 血紅素和血外p林及其衍生物。 生物響應調節劑生物響應調節劑包括例如但不限于胞壁酰二肽、胞壁酰三肽、淋巴 因子(例如細胞內霉素，例如脂多糖、巨噬細胞激活因子)、細菌的亞單位(例 如分枝桿菌、棒狀桿菌)、合成肽、N-乙酰基-胞壁酰-L-丙氨酰基-二谷氨酸、 和前列腺素。抗真菌藥抗真菌藥包括例如但不限于酮康唑、制霉菌素、灰黃霉素、氟胞嘧咬(5-fc)、咪康唑、兩性霉素B、蓖麻蛋白、和(3-內酰胺抗生素(例如磺胺澤 辛)。激素和甾體激素和甾體包括例如但不限于生長激素、促黑素細胞激素、促腎上 腺皮質激素、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、可的松、醋酸 可的松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、環戊丙酸氫化可的松、氫化可的 松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、潑尼松、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、潑 尼松龍磷酸鈉、潑尼松龍叔丁乙酯、潑尼松龍三甲基乙酯、曲安西龍、曲 安奈德、己曲安奈德、醋酸曲安西龍、甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、琥鈉甲 潑尼龍、氟尼縮4公、二丙酸卩咅氯米松、倍他米松磷酸鈉、倍他米枉、 vetamethasone石粦酸二鈉、vetamethasone石奔西復鈉、醋酸4^{也米#公、倍<也米爭> 磷酸二鈉、醋酸氯潑尼松、皮質酮、去氧皮質酮、醋酸去氧皮質酮、匹伐 酸去氧皮質酮、去羥米松、雌二醇、氟氫可的松、醋酸氟氫可的松、醋酸 二氯松、氟氫可的松、氟米龍、氟潑尼松、帕拉米松、醋酸帕拉米松、雄 酮、氟甲睪酮、醛固酮、美雄酮、甲雄烯二醇、甲睪酮、諾乙雄龍、睪酮、 庚酸睪酮、丙酸睪酮、去氫馬烯雄酮、馬烯雄酮、雌二醇苯甲酸酯、雌二 醇二丙酸酯、雌三醇、雌酮、苯甲酸雌酮、乙酸孕烯諾龍、醋酸阿那孕酮、 醋酸氯地孕酮、醋酸氟孕酮、幾甲基黃體酮、醋酸幾甲基黃體酮、羥孕酮、 醋酸羥孕酮、己酸羥孕酮、醋酸美侖孕酮、甲基諾龍、孕烯諾龍、黃體酮、 炔雌醇、美雌醇、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、炔諾酮、醋酸炔諾酮、 諾塞甾酮、氟輕松、氟氫縮松、氟尼縮松、氫化可的松琥珀酸鈉、琥鈉甲 潑尼龍、潑尼松龍磷酸鈉、曲安奈德、幾二酮鈉螺內酯、氧雄龍、鞋甲蟑 龍、prometholone、環戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、環丙酸雌二醇、和異炔諾酮。維生素維生素包括例如但不限于維生素B12、維A酸、類視色素及其衍生 物，例如維生素A棕櫚酸酯、a-生育酚、萘醌、維生素D3、葉酸和四氬葉酸鹽。肽和肽類似物肽和肽類似物包括例如但不限于錳超氧化物歧化酶，組織型纖溶酶 原激活物(t-PA)，谷胱甘肽，胰島素，多巴胺，包含RGD、 AGD、 RGE、 KGD、 KGE或KQAGDV(對GPEXma受體具有親和力的肽)的肽配體，阿 片肽、腦啡肽、內啡肽及其類似物，人絨毛膜促性腺激素(HCG),促腎上腺 皮質激素釋放因子(CRF)，縮膽嚢素及其類似物，緩激肽及其類似物和促進 劑和抑制劑，彈性蛋白，血管升壓素，胃蛋白酶，胰高血糖素，P物質，整 聯蛋白，卡托普利，依那普利，賴諾普利和其它ACE抑制劑，促腎上腺皮 質激素(ACTH),催產素，降鈣素，IgG或其片段，IgA或其片段，IgM或 其片段，效應細胞蛋白酶受體(所有亞型)的配體，凝血酶，鏈激酶，尿激酶， t-PA及所有活性片段或類似物，蛋白激酶'C及其結合配體，干擾素(a-IFN， P-IFN， y-IFN)，集落刺激因子(CSF)，粒細胞集落刺激因子(GCSF)，粒細胞 巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，腫瘤壞死因子(TNF)，神經生長因子 (NGF)，血小板來源的生長因子，淋巴毒素，表皮生長因子，成纖維細胞生 長因子，血管內皮細胞生長因子，紅細胞生成素，轉化生長因子，制癌蛋 白M,白介素(IL-1、 IL墨2、 IL陽3、 IL-4、 IL-5、 IL-6、 IL國7、 IL-8、 IL-9、 IL-IO、 IL-ll、 IL-12、 IL-13、 IL-14、 IL畫15、 IL-16、 IL-17、 IL-18、 IL-19、 IL-20 等)，金屬蛋白激酶配體，膠原酶及其激動劑和拮抗劑。抗體抗體包括例如但不限于基本上純化的抗體或其片段，包括非人抗體或 其片段。在各種實施方案中，基本上純化的抗體或其片段能夠為人、非人、 嵌合和/或人源化的抗體。所述非人抗^L可以是山羊、小鼠、綿羊、馬、雞、兔或大鼠抗體。或者，本發明的非人抗體可以是嵌合和/或人源化的抗體。 完全的人抗體用于治療人患者是特別合意的。嵌合抗體是其中不同部分源自不同動物種類的分子，例如具有源自鼠單克隆抗體(mAb)的可變區域和人 免疫球蛋白穩定區域的那些抗體(Cabilly等人，美國專利4,816,567;和Boss 等人，美國專利4，816,397，這些文獻被全部納入本文作為參考)。此外，非 人抗體可以是多克隆抗體或單克隆抗體。用于本發明微球的任何抗體均能 夠共軛至治療部分或可檢測的物質。能夠與本發明的抗體共軛的可檢測物 質的非限制性例子為酶、輔基、熒光材料、發光材料、生物發光材料、和 放射活性材料。在用于本文時，術語"單克隆抗體"或"單克隆抗體組合物" 指只包含一種能夠與特定抗原決定部位發生免疫反應的抗原結合位置的抗 體分子群。通過用本發明的多肽作為免疫原使合適的個體免疫能夠如上所 所述制備多克隆抗體。優選的多克隆抗體組合物是這樣的組合物其中所 選的抗體用于對抗一種或多種多肽，例如要用本發明的組合物治療的腫瘤 的癌細胞表面受4本。 抗有絲分裂因子抗有絲分裂因子包括但不限于雌莫司汀及其磷酸化衍生物、雌莫司 汀-磷酸鹽、多柔比星、amphethinile、考布他汀A4、和秋水仙石威。 疫苗疫苗包括例如但不限于肺炎球菌疫苗，脊髓灰質炎疫苗，炭疽疫苗，結核桿菌(BCG)疫苗，甲型肝炎疫苗，霍亂疫苗，腦膜炎球菌A、 C、 Y疫 苗，W135疫苗，鼠疫疫苗，狂犬病(人雙倍體)疫苗，黃熱病疫苗，流行性 乙型腦炎疫苗，傷寒(苯酚和熱殺滅的)疫苗，乙型肝炎疫苗，diptheria疫苗， 破傷風疫苗，百日咳疫苗，H流感b型疫苗，脊髓灰質炎疫苗，麻滲疫苗， 腮腺炎疫苗，風滲疫苗，水痘疫苗，肺炎鏈球菌Ty(活突變細菌)疫苗，Vi(Vi 莢膜多糖)疫苗，DT(類霉素)疫苗，Td(類霉素)疫苗，aP(滅活細菌抗原 /accelular(DtaP》疫苗，Hib(細菌多糖-蛋白質共扼物)疫苗，乙型肝炎病毒(滅 活血清來源的病毒抗原/重組抗原)疫苗，流感疫苗，輪狀病毒疫苗，呼吸道 合胞體病毒(RSV)疫苗，人星狀病毒疫苗，輪狀病毒疫苗，人流感A和B 病毒疫苗，甲型肝炎病毒疫苗，減活副流感病毒3型疫苗，腸道病毒疫苗， 逆轉錄病毒疫苗，和細小核糖核酸病毒疫苗。 抗過敏藥抗過壽i:藥包括例如但不限于amelexanox。 抗凝血藥抗凝血藥包括例如但不限于苯丙香豆素和肝素。 循環藥循環藥包括例如但不限于普萘洛爾。 iiL結核藥抗結核藥包括例如但不限于對氨基水楊酸、異煙肼、硫酸巻曲霉素、 環絲氨酸、鹽酸乙胺丁醇、乙疏異煙胺、吡噪酰胺、利福平、和硫酸鏈霉 素。抗病毒藥抗病毒藥包括例如但不限于阿昔洛韋、金剛烷胺、疊氮胸苷(AZT或齊多夫定)、利巴韋林、和一水合阿糖胞普(阿糖腺芬、ara-A)。 抗心絞痛藥抗心絞痛藥包括例如但不限于地爾石克卓、硝苯地平、維4立帕米、丁 四硝酯、二硝酸異山梨酯、硝酸甘油(三硝酸甘油酯)、和戊四硝酯。 抗生素抗生素包括例如氨苯砜、氯霉素、新霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨千、 頭孢氨芐、頭孢拉定、紅霉素、克林霉素、林可霉素、阿莫西林、氨節西 林、巴氨西林、羧千西林、雙氯西林、環青霉素、picloxacillin、海他西林、 甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、替卡西林、利福平、和四環素。抗炎藥和止痛藥抗炎藥和止痛藥包括例如二氟尼柳、布洛芬、吲吶美辛、甲氯芬那 酸鹽、甲芬那酸、萘普生、羥布宗、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、 阿司匹林和水楊酸鹽。抗原生動物藥抗原生動物藥包括例如但不限于氯唾、甲硝噠唑、羥氯喹、奎寧、 和銻酸葡胺。抗類風濕藥抗類風濕藥包括例如但不限于青霉胺。 麻醉藥麻醉藥包括例如但不限于鴉片樟腦酊和阿片類，例如可待因、海洛 因、美沙酮、嗎啡和阿片。 強心芬藥強心苷藥包括例如但不限于去乙酰毛花苦、洋地黃毒普、地高辛、 毛地黃芬和毛地黃。神經肌肉阻斷藥神經肌肉阻斷藥包括例如但不限亍甲磺酸阿曲庫銨、戈4立碘銨、己 芴溴銨、碘二甲箭毒、泮庫溴銨、氯化琥珀膽堿(氯化琥珀膽堿)、氯筒箭毒 》威、和維庫溴銨。鎮靜藥(催眠藥)鎮靜藥包括例如但不限于異戊巴比妥、異戊巴比妥鈉、阿普比妥、 仲丁比妥鈉、水合氯醛、乙氯維諾、炔己蟻胺、鹽酸氟西泮、格魯米特、 鹽酸左美丙。秦、甲乙哌酮、鹽酸咪達唑侖、副醛、戊巴比妥、戊巴比妥鈉、 苯巴比妥鈉、司可巴比妥鈉、他布比妥、替馬西泮、和三唑侖。局麻藥局麻藥包括例如但不限于鹽酸布比卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸依 替卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸普魯卡因、和鹽酸丁卡因。 全麻藥全麻藥包括例如但不限于氟哌利多、依托咪酯、枸櫞酸芬太尼-氟哌 利多、鹽酸氯胺酮、美索比妥鈉、和疏噴妥鈉。 放射活性粒子或離子放射活性粒子或離子包括例如但不限于鍶、錸、釔、锝和鈷。 細胞粘附促進劑。在一些實施方案中，微球可能包括細胞轱附促進劑。本領域公知的各 種類型的細胞粘附促進劑均可用于本發明。具體地，細胞粘附促進劑可以 選自膠原、明膠、葡糖胺基聚糖、纖維結合蛋白、卵磷脂、聚陽離子(例如聚賴氨酸、殼聚糖等)、或任何其它天然或合成的生物細胞粘附劑。優選地， 細胞粘附促進劑以約0.1至約1 g/ml所停留微球的量存在于徵球或其它固體基質中。本發明的靶向方面還可降低用于治療的劑量，因為治療位置處的有效 濃度在體內保持不被稀釋。要施用至患者的本發明藥物或藥劑的量取決于 例如所用的具體藥物或藥劑，藥物z藥劑被施用的方法，和患者的年齡、性 別、體重和身體狀況。通常，以小劑量開始治療，然后可以以小的增量提 高劑量，直到在獲得期望的效果。此外，本領域技術人員可以依賴參考資料，例如由Medical Economics Company at Montvale, NJ出版的醫師用藥參 考(Physician，s Desk Reference)，以確定具體藥物/藥劑的適當量，并因此可 以使用本發明的方法將該劑量或更低或更高的劑量應用至患者。根據本發 明，為了例如治療患者的狀況(即疾病狀態、疾病、病癥等)，將前藥遞送至 患者(例如在患者的一個區域內)。可以如上所述使用前藥，或者可以將前藥 加入到其它實施方案如乳液中。預期用本發明的組合物和方法治療的疾病包括例如但不限于涉及肝、 腎的腫瘤、急性成淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、尤因肉瘤、妊娠 滋養層肉瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫性大細胞 性淋巴瘤、濾泡性混合性淋巴瘤、成淋巴細胞淋巴瘤、；鏡紋肌肉瘤、睪丸 癌、維爾姆斯瘤、肛門癌、膀胱癌、乳腺癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性 髓細胞源性白血病、多毛細胞白血病、頭頸癌、腦膜瘤、神經纖維瘤、血 管纖維瘤、肺(小細胞)癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、 卵巢癌、腦瘤(星形細胞瘤)、宮頸癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、人大肝細胞 癌、卡波西肉瘤、肺(非小細胞)癌、黑素瘤、胰腺癌、前列月泉癌、軟組織肉瘤、乳腺癌、結腸直腸癌(n階^a)、骨瘤、骨源性肉瘤、卵巢癌、子宮纖維瘤、睪丸癌、或其組合。可以以至少三種主要方式利用本發明的松化治療和/或藥物遞送，以幫助控制或治療腫瘤(l)決定性的腫瘤治療(通常為良性)；(2)用于術前栓化； 和(3)用于治標性栓化。簡言之，有時可以只用栓化治療來成功地治療良性 腫瘤。所述肺瘤的例子包括血管源性簡單胂瘤(例如血管瘤)、內分泌腫瘤如 副甲狀腺腺瘤、和良性骨瘤。對于其它腫瘤(例如腎腺癌)，為了減少手術的血液損失、縮短手術的持 續時間、和減少由于手術操縱腫瘤所致的存活惡性細胞分散的危險，可以 在手術切除前幾小時或幾天使用術前栓化和/或遞藥。可以成功地栓化許多 腫瘤，和/或可以在術前遞送許多藥物，包括例如鼻咽瘤、頸靜脈球瘤、腦 膜瘤、化學感受器瘤、和迷走神經神經瘤。應該明白，可以使用本發明的方法和組合物，例如通過栓化和/或遞藥 來治療各種腫瘤。簡言之，通常將腫瘤分成兩類良性和惡性。在良性腫 瘤中，細胞保留其分化特征，不會以完全失控的方式分裂。此外，胂瘤是 局部和非轉移性的。在惡性胂瘤中，細胞變得未分化，不會響應身體的生 長和激素信號，并以失控的方式繁殖；肺瘤是侵略性的并能傳播至遙遠的 位置(轉移)。在本發明的一個方面，可以利用本發明的組合物和方法，通過栓化治 療和/或遞藥來治療肝的轉移(次發性腫瘤)。簡言之，可以通過股動脈或臂 動脈插入導管，通過在熒光檢查的指導下操縱導管通過動脈系統，使導管 前進到肝動脈中。導管能夠前進到允許完全阻斷供應胂瘤的血管所必需的 遙遠肝動脈樹中，同時保留盡可能多的供應正常結構的動月永分枝。在某些實施方案中，這將是肝動脈的部分分枝，但可能將需要阻斷遠離胃和十二 脂腸動脈源的整個肝動脈，或者甚至多個獨立的動脈，這取決于腫瘤的程 度及其個體血液供應。 一旦獲得了期望的導管位置，就可以如下栓化動脈 通過動脈導管注射抗血管發生治療組合物，直到組合物流入要被阻斷終止的動脈內，優選甚至在觀察約5分鐘后栓化。可以如下證實動脈的堵塞 通過導管注射不透射線的造影劑，并通過熒光檢查或X-射線膜證明前面填 充有造影劑的血管不再包含造影劑。可以對要堵塞的每個供應動脈重復相 同的禾呈序。在本發明的另 一個方面，可以在手術過程中使用主動治療性栓化療法 來除去腫瘤或血管塊或癌性器官。此外，本發明的另一方面涉及使用主動 治療性栓化療法預防或改善轉移瘤。如上所述，良性和惡性肺瘤兩者均是本發明組合物和方法的耙。良性 肝瘤的代表性例子包括肝細胞腺瘤、海綿狀血管瘤和局灶性結節性增生。 還可以治療其它更稀少并且通常不具有臨床指征的良性腫瘤。這些腫瘤包 括膽管腺瘤、膽管囊腺瘤、纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、 軲液瘤、和再生性結節性增生。通常將惡性肝瘤再分成兩類原發性和次發性。原發性肺瘤直接來自 發現它們的組織。因此，原發性肝瘤最初源自構成肝細胞的細胞(例如肝細 胞和膽細胞)。可以通過動脈栓化治療的原發性肝惡性病的代表性例子包括 肝細胞癌、膽管癌、血管肉瘤、嚢^_癌、鱗狀細胞癌、和成肝細胞瘤。次發性腫瘤或轉移瘤是源自身體別處但隨后傳播到遙遠器官的胂瘤。 轉移的普通途徑是直接生長到鄰近結構內、通過血管或淋巴系統傳^"、以 及沿著組織平面和身體空間(腹膜液、腦脊髓液等)發展。次發性肝瘤是癌癥患者中最常見的死亡原因之一，到目前為止是肝瘤的最普通形式。盡管最終任何惡性病均可能轉移至肝，但最可能傳播至肝的腫瘤包括胃、結腸 和胰腺的癌癥；黑素瘤；肺、口咽和膀胱的胂瘤；霍奇金和非霍奇金淋巴 瘤；胸、卵巢和前列腺的腫瘤。每一種上述原發性肺瘤均具有可通過動月永 栓化治療的許多不同腫瘤類型(例如但不限于，據報道有超過32種不同類型的卵巢癌)。施用方法可以通過向有需要的哺乳動物施用治療有效量的本發明微球或藥物組 合物東治療或預防上述疾病或病癥。微球可以以其完全膨脹的狀態施用， 或者還可以以部分膨脹的狀態施用。通常通過注射進行施用。在某些實施方案中，通過導管施用微球。在 其它實施方案中，使用連接至注射器的針頭注射微球。在一些實施方案中， 將微球施用到血管內。在其它實施方案中，直接施用到作用位置，例如進 入腫瘤塊、或進入需要所述治療的細胞、器官或組織中。可以施用已經載 有藥物的本發明微球。在其它實施方案中，將孩t球與藥物溶液組合施用， 其中在施用孩O求之前、同時或之后施用藥物溶液。當施用時，微球或藥物組合物適合注射。在具體實施方案中，微球或 包括微球的組合物是無菌的。試劑盒本發明還涉及包括一個或多個容器的藥物包裝和試劑盒，所述容器填 充有上述本發明組合物的一種或多種成分。試劑盒可以包括微球、造影劑、和包含一種或多種藥物的溶液，其中一種、兩種、三種或多種組分可以處 于一個、兩個、三個或多個小瓶內。伴隨所述容器的可以是符合政府機構 規定形式的注意事項，規定藥品或生物產品的制備、使用或銷售，反應產 品的制造、使用或銷售機構批準用于患者(例如人或其它哺乳動物)服用。本 文所述的任何測定或方法的試劑均可以被包括作為試劑盒的組分。在 一 個試劑盒形式中，本發明的微球在 一 個小瓶內存在于可生理相容 的液體溶液中。在另一個試劑盒形式中，可以在一個小瓶內提供干燥形式 的本發明微球，可以在第二和/或任選的第三小瓶內提供藥物溶液和造影劑。 在某些實施方案中，包括造影劑的微球存在于一個小瓶內，藥物溶液存在 于另一個小瓶內。在這種形式中，可以在施用之前或施用之時將兩個小瓶i 的內容物混合到一起。在其它實施方案中，在一個小瓶內，以千燥形式才是 供包括造影劑和藥物的微球。然后可以在施用前將粉末懸浮在合適的液體 中，或者提供第二小瓶，該小瓶包含可注射的溶液，在施用之前或施用之 時將兩個小瓶的內容物合并。最后，在另一個試劑盒形式中，本發明的微球存在于一個小瓶中，第 二小瓶包含含有造影劑的可藥用溶液。第 一 小瓶內的微球可以預先負載藥 物，或者藥物溶液可以任選地存在于第三小并瓦中。然后例如在施用之前或 施用之時，可以將微球與藥物溶液和/或造影劑混合到一起。通過說明而非限制的方式提供下列實施例。 實施例1-微球的制備將作為聚合引發劑的半克過氧化苯甲酰添加到60 g乙酸乙烯酯和40 g丙蜂酸甲酯中。將它們分散到300ml水中，該水包含作為分散穩定劑的3g部分皂化的聚乙烯醇和〗0gNaCl。在65。C進行懸浮聚合6小時。在除去溶 劑后，在凍干機中將聚合物干燥24小時。將20克干燥粉末懸浮在包含200 g甲醇和10 g水的皂化流體中。然后通過將反應保持在10°C ，滴加40 ml ION NaOH溶液，然后在3(TC將反應進行24小時。在完成皂化反應后，用甲醇 洗滌反應產物，然后在干燥后獲得15.8 g球形干燥皂化產物，粒徑為約50 fim至約240 fim。然后篩選產物并校準到例如約50 增量，以得到幾個 尺寸范圍，例如約50(im-100 ^trn、約100 (im-150 pm、約150|am-210 (im。 然后可以將經篩選的產物凍干。實施例2-含非離子型造影劑的微球的制備將按上述實施例1獲得的100 mg干燥微球添加到10 ml碘克沙醇溶液 中(例如VisipaqueTM, Nycorned, 320 mg石典/ml),剩余約1 ml上清液。可以通過例如照射將(濕)微球滅菌，然后備用。或者，可以將微球凍干 并貯存。實施例3-含有非離子型造影劑的載藥微球的制備向在實施例1中獲得的100 mg凝:球中添加5 ml多柔比星溶液(例如 Adriamycin , 2 mg /ml)，溶液^皮完全吸收。然后添加5 ml碘克沙醇溶液(例 4口 VisipaqueTM, Amersham, 320 mg/ml硤)。剩余約1 ml清》散的上清液。可以任選地將微球滅菌并用于注射到患者體內。實施例4-含有造影劑的載藥微球的制備為了比較包含非離子型造影介質的含PVA載藥微球相對于離子型造影介質的含PVA載藥微球的膨脹性、壓縮性和負載容量，可以進行下列實驗。 盡管該實驗使用離子型造影劑，但還使用非離子型造影劑進行了平行實驗 (參見例如實施例5)。向在實施例1中獲得的100微克微球中添加5 ml多柔比星溶液(例如 Adriamycin , 2mg/ml)，溶液^皮完全吸收。然后添加5 ml珙克沙酸鹽(例 如Hexabrix ), Mallinckrodt, 320 mg/ml珙)溶液。上清液顯示多柔比星溶液 為紅色，這說明在添加離子型造影劑后，多柔比星從^徵球中滲漏。相對于非離子型造影劑，在離子型造影劑存在時的載藥微球比較結果 顯示，與包括離子型造影劑的含PVA微球相比，包括非離子型造影劑的含 PVA微球具有提高的負載容量。例如，在一些情況下，微球加人血清(例如 5 ml)和離子型造影劑(50Z50)導致約3.9的膨脹率，而具有非離子型造影劑的 相同混合物導致約4.8的膨脹率(123%)。實施例5-比爭支藥物#奪;^可以如下進行典型的釋放實驗將鹽酸多柔比星溶液(50 mg鹽酸多柔比星的5 ml鹽水溶液，來自 Haorui Pharaia Chem, Inc.)添加到按實施例1所述制備的100 mg干燥微球 中。使用尺寸范圍為50 pm至100 [tm的微球。在25分鐘后，添加5 ml造 影劑。在獨立的實驗中使用兩種不同的造影劑Hexabrix 320⑧(離子型造影 劑)和Visip叫ue 320 (非離子型造影劑)。然后將微球懸浮液轉移到10 ml透 析膜(Spectrapor⑧，MW 100,000)中，而不除去上清液，將透析膜密封。將透析膜安裝在填充有450 ml鹽水溶液(0.9% wt. NaCl)和50 ml甲醇的 分級圓筒中。向圓筒中添加攪拌棒，攪拌速度設置為低。在不同的時間間隔內采集150 pl樣品，檢測多柔比星的濃度。通過HPLC(Waters, Interchrom columnUptisphere，在480 nm處進行UV檢測)測量樣品中多柔比星的濃度。 實驗顯示，在約72小時后，從載有非離子型造影劑的微球中釋放了約 0.8 % wt原始存在的多柔比星，而從包含離子型造影劑的微球中釋放了 3.0 %的多柔比星。上述本發明的實施方案僅用于示例，本領域技術人員將意識到，或者 使用常規實驗就能夠確定本文所述具體程序的許多等價物。認為所有這些 等價物均處于本發明的范圍內，并由下列權利要求所覆蓋。此外，在用于 本說明書和權利要求書時，除非內容另有清楚地說明，單數形式不定冠詞 和定冠詞包括復數形式。因此，例如，指示"藥物"包括兩種或多種所述藥物 的混合物，指示"微球"包括兩種或多種所述微球的混合物，等等。此外，普 通技術人員將意識到，為了解釋和主張，必須以一些具體順序列出操作順 序，但本發明預期所述具體順序以外的各種變化。本文所述的所有參考文獻的內容均據此納入本文作為參考。其它實施方案包含在下列權利要求內。
權利要求
1.一種適合主動栓化和/或遞藥的基本上為球形的微球，該微球包括非離子型造影劑，至少一種藥物，和可生物相容的聚合材料，該聚合材料包括聚乙烯醇、丙烯酸聚合物或共聚物、丙烯酰胺聚合物或共聚物、丙烯酰胺聚合物或共聚物、或丙烯酸酯聚合物或共聚物，其中該微球在藥學上可接受的溶液中是可膨脹的，并且膨脹前的直徑為約10μm至約2000μm。
2. 權利要求l的微球，其中所述非離子型造影劑選自X-射線、CT、順 磁或超順》茲造影劑。
3. 權利要求l的微球，其中所述非離子型造影劑包含碘。
4. 權利要求l的微球，其中所述聚合材料是超吸水性的。
5. 權利要求l的微球，其中所述聚合材料還包括聚丙烯酸酯、聚縮醛、 聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、聚酰亞胺、聚烯烴、聚氨酯、聚苯乙烯、多糖、 及其混合物。
6. 權利要求l的微球，其中所述聚合材料包括聚乙烯醇共聚物。
7. 權利要求l的微球，其中所述聚合材料包括聚乙烯醇-聚丙烯酸酯共 聚物。
8. 權利要求7的微球，其中所述聚丙烯酸酯選自丙烯酸鈉、丙烯酸鉀、 丙烯酸銨、及其混合物。
9. 權利要求l的微球，其中所述聚合材料包括聚乙烯醇-聚丙埽酸酯共 聚物。
10. 權利要求9的微球，其中所述聚丙烯酸酯選自丙烯酸鈉、丙烯酸鉀、 丙烯酸銨、及其混合物。
11. 權利要求l的微球，其中所述可生物相容的聚合材料由聚乙烯醇和 丙烯酸鈉共聚物組成。
12. 權利要求l的微球，其中所述聚乙烯醇是未交聯的。
13. 權利要求l的微球，其中所述聚乙烯醇是交聯的。
14. 權利要求12的微球，其中所述聚合材料包含約0.5%至約20%交聯劑。
15. 權利要求7的微球，其中所述丙烯酸酯部分與乙烯醇部分的比率為約2比8到約8比2。
16. 權利要求l的微球，其中所述藥物選自抗腫瘤藥、抗血管發生藥、 抗真菌藥、抗病毒藥、抗炎藥、抗菌藥、抗組胺藥、及其混合物。
17. 權利要求l的微球，其中所述藥物是抗肝瘤藥。
18. 權利要求17的微球，其中所述抗肺瘤藥選自放線菌素D、阿地白 介素、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、氨魯米特、 兩性霉素B、安吖啶、阿那曲唑、安絲菌素、阿拉伯腺噤呤、三氧化二砷、 天冬酰胺酶、歐文氏菌屬天冬酰胺酶、活BCG、苯甲酰胺、貝伐單抗、貝 沙羅汀、博來霉素、3-溴丙酮酸鹽、白消安、卡普睪酮、卡培他濱、卡鉑、 卡折來新、卡莫司汀、塞來考昔、苯丁酸氮芥、順鉑、克4立屈濱、環磷酰 胺、阿糖胞苷、阿拉伯糖普胞嘧啶、達卡巴溱、放線菌素D、阿法達貝泊 汀、柔紅霉素、道諾霉素、地尼白介素-毒素連接物、右雷佐生、地塞米松、 多西他賽、多柔比星、屈他雄酮、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、雌 莫司汀、依托泊苷、VP-16、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟達拉濱、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、氟維司群、demcitabine、吉西他濱、吉姆單抗、 醋酸戈舍瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷磷酰胺、伊馬替 尼、干擾素(例如干擾素ot-2a、干擾素a-2b)、 伊立替康、來曲唑、亞葉酸、 亮丙立德、洛莫司汀、meciorthamine、甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、巰基 聚賴氨酸、美鈉、甲磺酸鹽、甲氨蝶呤、甲氧沙林、普卡霉素、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸南諾龍、諾瓦得士、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、 紫杉醇、帕米膦酸鈉、培加酶、培門冬酶、PEG化非格司亭、噴司他丁、 哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆鈉、丙卡巴肼、米帕林、雷替曲塞、拉布立 酶、核苷、利妥昔單抗、沙格司亭、螺鉑、鏈佐星、他莫昔芬、替加氟-尿 嘧啶、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯、硫鳥嘌呤、塞替派、組織型纖溶酶原激活物、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥單抗、曲奧舒凡、維A酸、曲洛司坦、戊柔比星、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、唑 來膦酸、其鹽、或其混合物。
19. 權利要求17的微球，其中所述抗胂瘤藥是鉑化合物、甾體或其混 合物。
20. 權利要求19的微球，其中所述柏化合物是螺鈾、順柏或卡柏。
21. 權利要求18的微球，其中所述美法侖為PAM、 L-PAM或苯丙氨酸氮芥。
22. 權利要求l的微球，其中所述藥物為順鉑、絲裂霉素、紫杉醇、他 莫昔芬、多柔比星、他莫昔芬、或其混合物。
23. 權利要求l的微球，其中所述造影劑為甲泛葡胺、碘克沙醇、碘海 醇、碘佛醇、碘普胺、碘比醇、碘美普爾、碘噴托、碘昔蘭、碘曲侖、釓 雙胺、軋特醇、或其混合物。
24. 權利要求l的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約40nm至約 1000 ,。
25. 權利要求24的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約40 [im至 約400 nm。
26. 權利要求25的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約50 (im至 約300 ,。
27. 權利要求26的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約50 |im至 約200 ,。
28. 權利要求27的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約70 pm至 約120 nm。
29. 權利要求1的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約10 (im至約 400 ,。
30. 權利要求29的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約10 pm至 約200 (im。
31. 權利要求30的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約10 pm至約120 ,。
32. 權利要求1的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約10 pm至約 50 |im。
33. 權利要求l的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約50 pm至約 100 pm。
34. 權利要求1的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約53 pm至約 106 fxm。
35. 權利要求l的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約100 pm至 約150 ,。
36. 權利要求l的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約106 pm至 約150 ,。
37. 權利要求l的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約150 ^m至 約200 )jm。
38. 權利要求l的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約150 ^m至 約212 pm。
39. 權利要求l的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約200 pm至 約250 ,。
40. 權利要求1的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約212 至 約250 ,。
41. 權利要求1的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約250 pm至 約300 (im。
42. 權利要求1的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約300 pm至 約350 (im。
43. 權利要求1的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約350 ^im至 約400 pm。
44. 權利要求l的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約400 ^un至 約450 ,。
45. 權利要求l的微球，其中所述微球在膨脹前的直徑為約450 pm至 約500 (mi。
46. 權利要求1的微球，其中所述微球在膨脹后的直徑為約10 nm至約 2000 pim。
47. 權利要求46的微球，其中所述微球在膨脹后的直徑為約10 (im至 約1500 ,。
48. 權利要求47的徵球，其中所述微球在膨脹后的直徑為約10 pm至 約1000 pm。
49. 權利要求48的微球，其中所述微球在膨脹后的直徑為約10 pm至 約500拜。
50. 權利要求49的微球，其中所述微球在膨脹后的直徑為約10 (im至 約250阿。
51. '權利要求50的微球，其中所述微球在膨脹后的直徑為約10 ,至 約150 nm。
52. 權利要求46的微球，其中所述凝:球在膨脹后的直徑為約750 至 約880 ,。
53. 權利要求46的微球，其中所述微球在膨脹后的直徑為約1050 pm 至約1230 jim。
54. 權利要求l的微球，其中所述微球在注射到患者體內之前膨脹。
55. 權利要求53的微球，其中所述微球在注射到患者體內之后進一步 膨脹。
56. 權利要求l的微球，其中所述徵球在注射到患者體內之后膨脹。
57. 權利要求1的微球，其中所述微球膨脹至其原始尺寸的高至約15倍。
58. 權利要求l的微球，其中所述微球包括約1%至約95%重量的聚乙烯醇。
59. 權利要求58的微球，其中所述微球含有選自約1%重量、約5%重 量、約10%重量、約15%重量、約20%重量、約25%重量、約30%重量、 約35%重量、約40%重量、約45%重量、約50%重量、約55%重量、約60% 重量、約65%重量、約70%重量、約75%重量、約80%重量、約85%重量、 約90%重量和約95%重量的量的聚乙烯醇。
60. 權利要求l的微球，其中所述微球包括兩種或多種藥物。
61. 權利要求60的微球，其中所述微球包括三種或多種藥物。
62. —種可注射的組合物，其包含權利要求l的微球和可生物相容的載體。
63. 權利要求62的組合物，其中所述組合物是懸浮液的形式。
64. 權利要求62的組合物，其中所述組合物是水凝膠形式。
65. 權利要求62的組合物，其中所述組合物包括約10%至約90%重量 的微球和約90%至約10%重量的可生物相容的載體。
66. 權利要求62的組合物，其中所述組合物包括約10%至約50%重量 的微球和約50%至約卯％重量的可生物相容的載體。
67. 權利要求62的組合物，其中所述組合物是所迷;f鼓球在所述可生物 相容的載體中的懸浮液。
68. 權利要求62的組合物，其中所述可生物相容的載體是乳液。
69. 權利要求62的組合物，其中所述可生物相容的載體是選自水基溶 液、水性有機溶液、有機溶液、非水性溶液、及其混合物的溶液。
70. 權利要求62的組合物，其中所述可生物相容的載體包括含有選自 鈉、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銨及其混合的陽離子的鹽，量為約0.01M至約 5M。
71. 權利要求62的組合物，其中所述非離子型造影劑包括碘。
72. 權利要求62的組合物，其中所述造影劑為甲泛葡胺、碘克沙醇、 碘海醇、碘佛醇、碘普胺、碘比醇、碘美普爾、碘噴托、碘昔蘭、碘曲侖、 釓雙胺、釓特醇、或其混合物。
73. 權利要求62的組合物，其中所述組合物可通過約18規格或更小的 針頭注射。
74. —種適合主動栓化或遞藥的基本上為球形的微球，該微球包括 非離子型造影劑，至少一種藥物，和可生物相容的聚合材料，該聚合材料包括聚乙蜂醇和丙烯酸鈉共聚物， 其中該微球在藥學上可接受的溶液中是可膨脹的，并且膨脹前的直徑 為約10 pm至約2000 (am。
75. —種組合物，其包括適合主動栓化的基本上為球形的微球，該微球包括至少 一種藥物和含 有聚乙烯醇的可生物相容的聚合材料，和 非離子型造影劑，其中該微球在藥學上可接受的溶液中是可膨脹的，并且膨脹前的直徑 為約10^n至約2000pm。
76. —種組合物，其包括適合主動松化的基本上為球形的微球，該微球包括至少一種藥物和含 有聚乙烯醇和丙烯酸鈉共聚物的可生物相容的聚合材料，和 非離子型造影劑，其中所述微球在藥學上可接受的溶液中是可膨脹的，并且膨脹前的直徑為約10 nm至約2000 |im。
77. 在哺乳動物體內進行主動栓化的方法，該方法包括向需要此種治療 的哺乳動物施用權利要求1-61和74任一項的微球。
78. 向哺乳動物遞藥的方法，該方法包括向需要此種治療的哺乳動物施 用權利要求1-61和75-76任一項的微球。
79. 在哺乳動物體內進行主動栓化的方法，該方法包括向需要此種治療 的哺乳動物施用權利要求62-73和75-76任一項的組合物。
80. 向哺乳動物遞藥的方法，該方法包括向需要此種治療的哺乳動物施 用權利要求62-73和75-76任一項的組合物。
81. 權利要求1-61和75-76任一項的微球，其中所述微球用非離子型 造影介質飽和約10%至約90%,用至少 一種藥物飽和約90%至約10%，其 中所述百分比指示該微球的最大飽和百分比。
82. 權利要求62-73和75-76任一項的組合物，其中所述微球用非離子 型造影介質飽和約10%至約90%,用至少一種藥物飽和約90%至約10%, 其中所述百分比指示該微球的最大飽和百分比。
83. 權利要求l的微球，其中所述藥物為疼痛緩解藥。
84. 權利要求83的^L球，其中所述藥物選自布洛芬、酮洛芬、右酮洛 芬、苯托沙敏、氯苯那敏、呋洛芬、萬絡、西樂葆、托西莫單抗、萘丁美 酮、阿司匹林、可待因、磷酸可待因、對乙酰氨基酚、呋洛芬、樸熱息痛、 賽羅卡因、及鹽及其組合。
85. 權利要求74的微球，其中所述藥物為疼痛緩解藥。
86. 權利要求85的微球，其中所述藥物選自布洛芬、酮洛芬、右酮洛 芬、苯托沙敏、氯苯那敏、呋洛芬、萬絡、西樂葆、托西莫單抗、萘丁美 酮、阿司匹林、可待因、磷酸可待因、對乙酰氨基酚、呋洛芬、樸熱息痛、 賽羅卡因。
全文摘要
本發明涉及使用微球通過遞藥和/或治療性栓化來治療疾病和病癥以及治療疼痛，尤其是腫瘤相關性疼痛的組合物和方法，所述疾病和病癥包括癌癥和各種其它血管發生依賴性疾病、血管功能障礙、動靜脈畸形(AVM)、出血過程。更具體地，本發明涉及包含非離子型造影劑的微球、包括這些微球的組合物、以及制備和使用這些組合物進行栓化治療的方法。本發明還涉及使用可檢測的微球進行靶向遞藥的組合物和方法，不考慮是否還需要栓化。
文檔編號A61K49/04GK101237857SQ200680024919
公開日2008年8月6日 申請日期2006年5月9日 優先權日2005年5月9日
發明者菲力浦·雷博 申請人:生物領域醫療公司