專利名稱：：包含奧洛他定的透皮吸收眼科制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用于預防或治療變應性眼病的透皮吸收制劑，該制劑包含奧洛他定(olopatadme)或其鹽作為活性成分。此外，本發明涉及將治療有效量的奧洛他定或其鹽透皮遞送到眼的前方部位(ananteriorocularsegment)以及用于預防或治療變應性眼病的方法。具體而言，這的透皮吸收制劑，由此使治療有效量的奧洛他定或其鹽從制劑中轉移到眼的前方部^t。
背景技術：
：美國專利5，116,863公開了具有抗變態反應活性的化合物奧洛他定(Z-ll-[3-(二甲基^J0亞丙基]-6,11-二氳二苯并^^]氧雜環庚三烯-2-乙酸)。關于眼科應用，美國專利5,641,805公開了含有奧洛他定活性成分的用于預防或治療變應性眼病的局部眼科制劑。該專利描述了用于局部眼利-給藥的制劑是溶液，并且該溶液以滴眼液形式施用。一般而言，局部眼科制劑的最常見劑型是滴眼液。事實上，鹽酸奧洛他定就是以滴眼液形式用于治療變應性結膜炎。然而，由于眼球表面上淚液的倒轉(turnover),滴眼液顯示出較低的局部生物利用度，因此為了維持對眼部的藥理作用，滴眼液須頻繁給藥。例如，包含鹽酸奧洛他定的市售滴眼液須每68小時給藥一次(即每日兩次或者更多次)。此外，許多滴眼液都含有防腐劑。因此，長期使用這類滴眼液，防腐劑會導致副作用，如剌激。基于上述，需要開發用于治療變應性眼病，如變應性結膜炎的能夠將治療有效量的藥物持續不斷地遞送眼的前方部位如結膜，從而對該部位發揮長效藥理作用的眼科制劑，并且與常規制劑如滴眼液相比，該制劑能夠降低副作用的危險性。WO2004/064817就記載了這樣一種眼科制劑。WO2004/064817公開了一種透皮吸收制劑，該制劑由一支持層和形成于該支持層上的包含眼病治療劑的藥膏層構成，并且該制劑一皮應用于包括眼瞼前表面的皮力夫表面，以使藥膏層中包含的治療劑通過皮膚而非系統血流轉移到眼部的局部組織。該制劑可在較短時間內通過皮膚將治療劑轉移到外部的眼組織，如結膜、淚腺組織和角膜，并對組織發揮長效藥理作用。作為眼病治療劑，WO2004/064817公開了酮替芬富馬酸鹽。但WO2004/064817沒有7>開將奧洛他定應用于透皮吸收制劑。另外，美國專利5,641，805沒有公開作為奧洛他定劑型的透皮吸收制劑。
發明內容因此，本發明的目的是提供一種預防或治療變應性眼病的制劑，該制劑能夠通過眼瞼皮膚而非系統血流將治療有效量的奧洛他定或其鹽持續不斷地遞送到眼的前方部位如結膜，,人而對該部位發4軍長效藥理作用，并且與常規制劑如滴眼液相比，該制劑能夠降低副作用的危險性。本發明者進行了深入的研究，發現通過控制奧洛他定或其鹽的含量和/或皮膚滲透性，和/或對包括眼瞼表面的皮膚表面的應用時間，可以使治療有效量的奧洛他定或其鹽持久地保持于眼的前方部位。本發明者基于這些發現完成了本發明。因此，本發明提供下列[1]一種將奧洛他定或其可藥用鹽遞送到哺乳動物的眼的前方部位的方法，該方法包括將包含奧洛他定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應用于所述動物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽從制劑轉移到所述動物的眼的前方部位。[2][l]的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。[3][l]的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少16小時。[4][l]的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。[5]—種預防或治療哺乳動物的變應性眼病的方法，該方法包括將包含奧洛他定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應用于所述動物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽從制劑轉移到所述動物的眼的前方部位。[6][5]的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。[7][5]的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少16小時。[8][5]的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。[9][1]至[8]的任一方法，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。[10][9]的方法，其中將粘附制劑應用于皮膚表面0.524小時。[ll]一種用于預防或治療哺乳動物的變應性眼病的包含奧洛他定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑，包括將包含奧洛他定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應用于所述動物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽從制劑轉移到所述動物的眼的前方部位。[12][ll]的制劑，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少16小時。[13][ll]的制劑，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。[14][11]至[13]的任一制劑，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。[15][14]的制劑，其中將其應用于皮膚表面0.524小時。[16]—種奧洛他定或其可藥用鹽用于制備預防或治療哺乳動物的變應性眼病的透皮吸收制劑的方法，該方法包括將包含奧洛他定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應用于所述動物的皮膚表面，包括眼險表面，由此使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽從制劑轉移到所述動物的眼的前方部位。[17][16]的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位^f呆持至少16小時。[18][16]的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。[19][16]至[18]的任一方法，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。[20][19]的方法，其中將粘附制劑應用于皮膚表面0.524小時。發明的最佳實施方式本說明書中使用的術語"包括眼瞼表面的皮膚表面"是指上眼瞼和下眼瞼的前方皮膚表面及其相鄰的皮力夫表面。本說明書中使用的術語"眼的前方部位"是指眼瞼、結膜、角膜、虹膜、睫狀體、淚腺組織等。變應性眼病的實例包括變應性結膜炎、春季卡他性結膜炎、巨乳頭突起性結膜炎、特應性角膜結膜炎和與特應性皮炎有關的特應性眼瞼炎。奧洛他定或其鹽可通過常規方法制備(例如美國專利5,116,863中公開的，該文獻結合于本說明書以供參考)。奧洛他定的鹽可以是可藥用鹽，包括例如無機酸鹽，如鹽酸鹽/硫酸鹽和磷酸鹽；有機酸鹽，如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽和酒石酸鹽；堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；》咸土金屬鹽，如4美鹽和4弓鹽；有機胺加成鹽，如嗎啉和哌啶；氨基酸加成鹽，如賴氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸。本發明優選使用奧洛他定鹽酸鹽。本發明的透皮吸收制劑是這樣一類劑型，通過將其應用于包括眼瞼表面的皮膚表面能夠遞送治療有效量的奧洛他定或其鹽。這類制劑的實例包括外用制劑，如粘附制劑、軟膏劑、凝膠劑和霜劑，粘附制劑、軟膏劑和凝膠劑是本發明優選的劑型。本說明書中使用的術語"粘附制劑"是指直接應用于皮膚表面的制劑，如泥敷劑、貼劑、帶劑和軟膏劑。如果需要，常用于制造藥物的任何組分都可加入到本發明的透皮吸收制劑中。這類組分的實例包括粘附制劑的基質、軟膏劑基質、凝膠劑基質、溶劑、油、交聯劑、表面活性劑、樹膠、樹脂、pH調節劑、穩定劑、抗氧劑、防腐劑、紫外吸收劑和潤濕劑。此外，如果需要，為控制通過皮膚遞送到眼的前方部位的奧洛他定或其鹽的皮膚滲透性，可加入頭皮吸收促進劑。粘附制劑的基質實例包括丙烯酸壓敏粘膠、硅酮壓敏粘膠和橡膠壓敏粘膠，這三種的任何之一都是適用的。基質可以保持于應用于皮膚表面的制劑，如帶劑、貼劑、泥敷劑和膏劑中常用的支持層的一個表面上，或者對于本發明而言沒有負面影響的任何材料組成的支持層的一個表面上。丙烯酸壓敏粘膠的實例包括丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、2-乙烯基己基丙烯酸酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物。硅酮壓敏粘膠的實例包括聚曱基苯基硅氧烷共聚物和丙烯酸-二甲基硅氧烷共聚物。橡膠壓敏粘膠包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、天然橡膠、聚異丁烯、聚丁烯與乙炔-乙酸乙烯酯的共聚物(EVA),如果需要，可以往其中加入增粘劑樹脂、軟化劑等。軟膏基質的實例包括脂肪和油性基質，如凡士林VaselmeTM、石蠟、液體石臘和聚乙烯的復合軟膏基質(plastibase)、硅酮、植物油、豬油、蠟和單純性油膏；乳劑基質是，例如親水性軟膏(雪花膏)、親水性凡士林、吸收性軟膏、汗水羊毛脂、純化羊毛脂和和親水性液體石臘和聚乙烯的復合軟膏基質(冷霜)。凝膠基質的實例包括增稠性聚合物，如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚丙烯酰胺、明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓜耳膠、黃原膠、瓊脂、殼聚糖和角叉菜膠；脂肪酸酯，如肉豆蔻酸異丙基酯、椋櫚酸異丙基酯和丙二醇油酸酯；脂肪酸，如乳酸、月桂酸、油酸、亞油酸(lmoleicacid)和亞麻酸(linolenicacid);脂族醇，如月桂醇和油醇；以及烴類，如角鯊烯和角鯊烷。溶劑的實例包括純水、曱醇、乙醇、l-丙醇、低級醇、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基曱基醚、吡咯烷酮、乙酸、乙腈、N，N-二甲基曱酰胺、丙酮、甲基乙基酮、曱基異丁基酮、四氬呋喃、氯仿和二曱苯。油的實例包括揮發性或非揮發性的油、溶劑和樹脂。油常用于皮膚外用制劑，室溫下其可以是液體、糊狀或固體。特別是，可列舉例如高級醇，如鯨蠟醇和異硬脂醇；脂肪酸，如異硬脂酸和油酸；多元醇，如甘油、山梨醇、乙二醇、丙二醇和聚乙二醇；以及酯類，如肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、月桂酸己基酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸異丙基酯和單硬脂酸甘油酯。交聯劑的實例包括聚異氰酸酯、有機過氧化物、有機金屬鹽、醇鹽和金屬鰲合物。聚異氰酸酯的實例包括間亞苯基二異氰酸酯、2,6-亞甲苯基二異氰酸酯、對亞二甲苯二異氰酸酯、4,4'-二笨甲烷二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯和異佛兒酮二異氰酸酯。有機過氧化物的實例包括過氧化苯曱酰、過氧化琥珀酰、過氧化碳酸(carbonateperoxide)、過氧化氬、二烷基過氧化物(如二4又丁基過氧化物)和二酰基過氧化物。有機金屬鹽的實例包括水楊酸鉛、水楊酸銅、水楊酸鎳、乙酸鋅、碳酸鋅、苯甲酸錳、檸檬酸鎂、乙酸鐵、硬脂酸鋅、乳酸亞鐵、水楊酸鉛銨、碳酸鋅銨和北京市鋅銨。醇鹽包括曱醇4里、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇4里、乙醇鈉、乙醇鉀、^又丁醇4里、；敘丁醇鈉和^又丁醇4甲。金屬鰲合物的實例包括l-羥基亞乙基-U-二膦酸、依地酸二鈉、依地酸四鈉和擰檬酸的鈉鹽或鉀鹽、聚磷酸、偏磷酸、葡糖酸、磷酸、抗壞血酸和琥珀酸。表面活性劑的實例包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑。陰離子表面活性劑的實例包括脂肪酸鹽、烷基硫酸鹽、聚氧乙烯烷基硫酸鹽、烷基磺基羧酸鹽和烷基醚羧酸鹽。陽離子表面活性劑的實例包括銨鹽和季銨鹽。非離子表面活性劑的實例包括聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。兩性表面活性劑的實例包括烷基甜菜堿、二曱基烷基甘油和卯磷脂。樹膠和樹脂的實例包括聚丙烯酸鈉、纖維素醚、藻酸鈣、羧乙烯基聚合物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮聚合物、乙烯醇-乙烯基吡咯烷酮共聚物、氮取代的丙烯酰胺聚合物、聚丙烯酰胺、陽離子聚合物如陰離子瓜耳膠、二曱基丙烯酰銨聚合物、丙烯酸-異丁烯酸共聚物、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯醇、支鏈淀粉、瓊脂、明膠、殼聚糖、源自羅晃子(tamarmdo)籽的多糖、黃原膠、角叉菜膠、高甲氧基果膠、低曱氧基果膠、瓜耳膠、阿拉伯膠、微晶纖維素、阿拉伯半乳聚糖、卡拉雅膠、黃蓍膠、藻酸鹽、白蛋白、酪蛋白、產堿桿菌多糖(curdlan)、凝膠糖、葡聚糖、纖維素、聚乙烯亞胺、高度聚合的聚乙二醇、陽離子硅酮聚合物、合成橡膠、丙烯酸硅酮、三曱基甲硅烷氧基硅酸酯和氟化硅酮樹脂。pH調節劑的實例包括氨水、鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸、乙酸鈉、乙酸4妄、琥珀酸、酒石酸、L-酒石酸鈉、苛性鈉、苛性鉀、石友酸鈉、石友酸氫鈉、乳酸、乳酸鈣、乳酸鈉、富馬酸鈉、丙酸鈉、硼酸、硼酸銨、馬來酸、石岸酸、石舞酸氫鈉、dl-蘋果酸、己二酸、三乙醇胺、二異丙醇胺、葡曱胺、單乙醇胺、^L酸和^琉酸鋁鉀。穩定劑的實例包括亞石克酸氳鈉、亞石克酸鈉、焦亞碌u酸鈉、甲醛次石克酸鈉、L-抗壞血酸、異抗壞血酸、L-半胱氨酸、硫代甘油、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、dl-a-生育酚、去甲二氫愈創木脂酸、l-羥基亞乙基-l,l-二膦酸、依地酸二鈉、依地酸四鈉無水物、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡糖酸、石壽酸、檸檬酸、抗壞血酸和琥珀酸。潤濕劑的實例包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、丙二醇、1,3-丁二醇和氫化麥芽糖糖漿。抗氧劑的實例包括亞石克酸氳鈉、亞石危酸鈉、焦亞石克酸鈉、甲醛次石危酸鈉、L-抗壞血酸、異抗壞血酸、L-半胱氨酸、石危代甘油、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基曱苯(BHT)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸椋櫚酸酯、dl-a-生育酚和去曱二氫愈創木脂酸。防腐劑的實例包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯代丁醇、千醇、苯乙醇、氯千烷銨、苯酚、曱酚、柳石克;泉、脫氫醋酸和山梨酸。紫外吸收劑的實例包括曱氧基肉硅酸辛酯、單辛酸二-對曱氧基肉硅酸甘油酯、2-羥基-4-曱氧基二苯曱酮、對氨基苯甲酸、對氨基苯曱酸甘油酯、N,N-二丙氧基-對氨基苯曱酸乙酯、N,N-二乙氧基-對氨基苯曱酸乙酯、N,N-二曱氧基-對氨基苯曱酸乙酯、N,N-二甲基-對氨基苯曱酸丁酯、N-乙酰基鄰氨基苯甲酸三甲環己基(homomenthyl)酯、水楊酸戊酯、水楊酸薄荷酯、水楊酸三曱環己基酯、水楊酸辛酯、水楊酸苯酯、水楊酸千酯和對異丙基苯基水楊酸酯。透皮吸收促進劑的實例包括脂族醇、脂肪酸及其鹽、脂肪酸酯、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、多元醇中鏈脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、乳酸烷基酯、辟烯類和有機胺。為控制奧洛他定或其鹽的皮膚滲透性，這些透皮吸收促進性可以單獨或者其兩種或多種結合使用。脂族醇的實例包括乙醇、甘油、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和高級脂族醇(具有12-22個碳原子的飽和的或不飽和的高級脂族醇，乳油醇、月桂醇和硬脂醇)。脂肪酸及其鹽的實例包括癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、異石更脂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸，以及它們的鹽(例如鈉鹽、鹽、釣鹽和鋁鹽)。脂肪酸酯的實例包括例如下列脂肪酸與低級脂族醇的酯肉豆蔻酸、棕櫚酸、月桂酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、新戊酸、己酸、庚酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、巴豆酸、山梨酸、馬來酸和癸二酸；所述低級脂族醇是例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇。脂肪酸酯的特別實例包括肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二異丙酯和癸二酸二乙酯。多元醇烷基醚的實例包括例如下列多元醇與鏈烷醇的醚甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、脫水山梨醇、山梨醇、曱基葡糖苷、寡糖和還原寡糖。多元醇烷基醚的烷基部分優選具有6-20個碳原子。優選的聚氧乙烯烷基醚具有6-20個碳原子的烷基部分和1-9個碳原子的重復單元(-0-CH2CH2-)的聚氧乙烯鏈。聚氧乙烯烷基醚的實例包括聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙丈希油基醚。優選的甘油酯是具有6-18個碳原子的脂肪酸甘油酯(如單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯及其混合物)。甘油酯的實例包括單月桂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。多元醇中鏈脂肪酸酯的實例包括乙二醇單辛酸酯、丙二醇單辛酸酯、甘油單辛酸酯、單2-乙二醇乙基己酸酯、單2-丙二醇乙基己酸酯、二(2-亞丙基)二醇乙基己酸酯和丙二醇二辛酸酯。聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的實例包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。烷基乳酸酯的實例包括乳酸曱酯、乳酸乙酯、2-甲氧基丙酸甲酯和2-曱氧基丙酸乙酯。辟烯的實例包括1-薄荷醇和d-檸檬烯。有機胺的實例包括單乙醇胺、三乙醇胺、肌酸酐和葡甲胺。上述透皮吸收促進劑中，脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚是優選的，肉豆蔻酸異丙基酯和聚氧乙烯油基醚是特別優選的。包含奧洛他定或其鹽的本發明透皮吸收制劑可通過常規方法制備。粘附制劑(例如泥敷劑、貼劑、帶劑和膏劑)可通過如下方法制備將奧洛他定或其鹽與基質和/或樹膠，并任選地與上述溶劑、油、表面活性劑、樹脂、透皮吸收促進劑和/或潤濕劑一起充分混合，將所得軟膏涂布在由無紡纖維、紡織纖維、塑料膜(包括薄膜)或其多層膜組成的支持層上，然后將釋放襯墊置于支持層上；或者將所得軟膏涂布在是否襯墊上，然后將支持層置于襯墊層上，并施壓使是否襯墊與支持層粘結。支持層優選具有充分的彈性以便于應用于包括眼瞼在內的皮膚表面。支持層的厚度可以根據劑型適當定制。優選的支持層的厚度為約10pm-6000,。軟膏劑可通過將奧洛他定或其鹽與軟膏基質和任選的上述溶劑、油、表面活性劑、樹膠、樹脂、透皮吸收促進劑和/或潤濕劑充分混合來制備。凝膠劑可通過下列方法制備將溶劑加到凝膠基質中，用pH調節劑中和該混合物，并可任選地將上述溶劑、油、表面活性劑、樹膠、樹脂、透皮吸收促進劑和/或潤濕劑混合到凝膠基質中，再將奧洛他定或其鹽與凝膠基質充分混合。霜劑可通過如下方法制備將油相與含奧洛他定或其鹽的水相混合，得到預乳化混合物，使用均勻攪拌器使該混合物乳化，然后將所得乳液脫氣、過濾并冷卻。水相可通過將奧洛他定或其鹽與水份保持劑在純水中于約7(TC下混合來制備。水份保持劑的實例包括丙二醇、透明質酸、透明質酸鈉、尿素、乳酸、羥乙酸、甘油和吡咯烷酮羧4匕物(carboxylate)。油相可通過在約7CTC下將上述表面活性劑、防腐劑和抗氧劑混合到含油物中來制備。含油物的實例包括白凡士林、硬脂醇和油醇。本發明的透皮吸收制劑可包含一種或多種其他成分，如上述的pH調節劑、穩定劑、抗氧劑、防腐劑、交聯劑和紫外吸收劑，只要它們不會對本發明產生負面影響。此外，本發明的透皮吸收制劑可包含除奧洛他定或其鹽外的一種或多種治療劑，例如甾類和非甾類抗炎劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗生素、磺胺類藥物、青光眼治療劑、血管加壓藥、白內障治療劑、縮瞳劑、散瞳劑和維生素，制藥它們不對本發明產生負面影響。雖然本發明制劑中的奧洛他定或其鹽的含量是適當確定的，以通過皮膚在眼的前方部位維持預防或治療變應性眼病的治療有效量的奧洛他定或其鹽，但該含量通常為0.1~40%重量，優選1~30%重量，更優選5~30%重量。雖然本發明制劑中透皮吸收促進劑的含量依使用的種類不同而不同，并且宜適當確定以通過控制奧洛他定或其鹽的皮膚滲透性在眼的前方部位維持預防或治療變應性眼病的治療有效量的奧洛他定或其鹽，但其含量通常為1~60%重量，優選5~50%重量，更優選10~40%重量。透皮吸收促進劑與奧洛他定或其鹽的比例一般為120重量份的透皮吸收促進劑比1重量份的奧洛他定或其鹽，優選1~10重量份的透皮吸收促進劑比1重量份的奧洛他定或其鹽，更優選1~5重量份的透皮吸收促進劑比1重量份的奧洛他定或其鹽。本發明制劑可應用于哺乳動物(例如人、大鼠、小鼠、豚鼠、兔、羊、天鵝、牛、馬、貓、狗、猴等)的包括眼瞼表面的皮膚表面。-陂施用者眼前方部位的奧洛他定或其鹽的量#4居施用者不同而不同，在成年人的情況下，該量一般為約0.3ng/g組織至約100pg/g組織，優選約3ng/g組織至約20|dg/g組織。再者，對皮膚表面的應用時間通常為約0.5~約24小時，優選約2~約12小時，更優選約4~約8小時。在粘附制劑的情況下，對皮膚表面的應用時間通常為約0.5約24小時，優選約2約12小時，更優選約4~約8小時。本發明的透皮吸收制劑可通過將其應用于包括眼瞼表面的皮膚表面而持續地預防或治療變應性眼病，由此使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽通過眼瞼皮膚而不是系統血流/人制劑遞送到眼的前方部位。此外，本發明的透皮吸收制劑可通過控制奧洛他定或其鹽的含量和/或皮膚奧洛他定或其鹽在眼的前方部位的量。因此，與常MJ'J劑，如滴眼液相比，本發明制劑通過單次應用就能發揮長效藥理作用。例如，就本發明的透皮吸收制劑，如粘附制劑、軟膏劑、凝膠劑和霜劑而言，在制劑應用于包括眼瞼表面的皮膚表面之后，用于預防或治療變應性眼病的治療有效量的奧洛他定或其鹽可在眼的前方部位維持至少8小時，優選至少16小時。特別是，當本發明的透皮吸收制劑應用于包括眼瞼表面的皮膚表面達約8小時時，在制劑/人皮膚移除后，用于預防或治療變應性眼病的治療有效量的奧洛他定或其鹽仍能在眼的前方部位維持較長時間(如8小時或更長)。進一步地，甚至在當本發明的透皮吸收制劑短時間(如4~8小時)應用于包括眼瞼表面的皮膚表面時，在制劑從皮膚移除后，用于預防或治療變應性眼病的治療有效量的奧洛他定或其鹽仍能在眼的前方部位維持較長時間(如8-12小時或更長)。在制劑從皮膚移除后，用于預防或治療變應性眼病的治療有效量的奧洛他定或其鹽仍能在眼的前方部位維持較長時間(如8小時或更長)。本發明透皮吸收制劑的劑量和給藥時間隨治療的疾病、癥狀、給藥對象、給藥途徑等的不同而不同。例如，含約0.1~40%重量奧洛他定或其鹽的粘附制劑每天1-5次貼0.5~24小時，優選每天1~3次貼2~12小時，更優選每天1次貼4~8小時。對于成人而言，本發明的透皮吸收制劑中奧洛他定或其鹽的劑量一4殳為0.05mg~5g/天，4尤選0.1mg~1g/天，更伊乙選1mg—0.2g/天。本發明的透皮吸收制劑的給藥時間理想地是1天至3個月，理想地是在該其間內重復給藥。本發明將借助下列實施例進行更詳細地說明，這些實施例不應對本發明構成限制。實施例(試驗實施例1:使用組胺誘導結膜水肺的豚鼠模型的藥理試驗)1.試驗制劑的制備(實施例1:含奧洛他定的粘附制劑)奧洛他定鹽酸鹽0.3g肉豆蔻酸異丙酯1.2g丙烯酸壓敏粘月交(PEdOO)14Mg(以固體含量計)交聯劑(CK401)0.0015g(以固體含量計)乙酸乙酯_^ii_總量3g將1500片(約203g)的AlldockTablets5(每片含5mg奧洛他定鹽酸鹽；KYOWAHAKKOCo.,Ltd.)用粉碎機(Oster,miniBlender)粉碎。將粉碎的粉末懸浮在乙醇(500mL)中，并在室溫攪拌約1小時。過濾收集所有不溶性物質，再將收集的不溶性物質用相同方法處理兩次。濃縮濾液(約1500mL),得到白色固體(10.85g)。將所得固體懸浮在2-丙醇(100mL)中，然后過濾。過濾后，再將固體懸浮于純水(約1500mL)(pH56),并過濾除去所有不溶性物質。使濾液吸附在DIAIONHP-20(500mL),用純水(約1200mL)洗滌，然后脫鹽。將吸附后的樹脂用乙醇(1500mL)洗脫，將(檢測)顯示單點的濾液(約300mL)濃縮，得到白色固體。然后將所得固體用2-丙醇:純水(3:l)溶液(100mL)重結晶。將重結晶后得到的晶體溶于2-丙醇:純水(3:l)溶液(50mL)中。將4N鹽酸/二^惡烷溶液(3.04mL)加到溶有結晶的溶液中。將該溶液濃縮，所得殘余物用丙酮:純水(2:1)溶液(約100mL)重結晶。將所得結晶再室溫下進行空氣干燥，再于室溫下進行10小時減壓干燥，得到奧洛他定鹽酸鹽(2.6g)。經核磁共振光鐠(^H-NMR)、熔點測定、水份含量測定和高壓液相(HPLC)證實了所得奧洛他定鹽酸鹽的化學結構、物理性質和純度。將所得奧洛他定鹽酸鹽與約2mL乙酸乙酯混合。然后將該混合物在一次性杯子中進行超聲處理30秒以溶解或分散奧洛他定鹽酸鹽，再與肉豆蔻酸異丙醚充分混合。將丙烯酸壓每文粘月交3.7125g(PE-300;丙烯酸共聚物；固體含量為40%重量(乙酸乙酯/曱苯混合溶劑)1.485g;NipponCarbideIndustriesCo.,Ltd.)和交聯劑0.015g(CK401;金屬鰲合物；固體含量為約10%重量(甲苯溶劑)0.0015g;NipponCarbideIndustriesCo.,Ltd.)順序加到該混合物中。將該混合物成分混合并脫氣。將該混合物用計量刀具或烤箱工具涂布到釋放襯墊層，放置直至有機溶劑全部揮發。隨后，將支持層放置在釋放襯墊層上并用滾筒施壓，然后在溫度控制在約4CTC的溫浴中交聯8~12小時，得到含奧洛他定鹽酸鹽的粘附制劑。(實施例2:軟膏劑)奧洛他定鹽酸鹽0.3g肉豆蔻酸異丙酯1.2g白凡士林1.5￡總量3g(實施例3:凝膠劑)奧洛他定鹽酸鹽0.3g肉豆蔻酸異丙酯1.2g2%羧乙烯基聚合物凝膠1.5g總量3g(實施例4:霜劑)奧洛他定鹽酸鹽l.Og硬脂酸0.2g鯨蠟醇0.3g白凡士林l.Og肉豆蔻酸異丙酯4.0g丙二醇0.5g聚山梨醇酯800.5g尼泊金甲酯0.02g尼泊金丙酯0.002g抗壞血酸0.1g苛性鉀適量純水適量總量10g(對比實施例l:含奧洛〗也定的滴眼液)將市售的含0.1%奧洛他定鹽酸鹽的滴眼液(PatanolTM滴眼液；Alcon)用作7于比實施例1。2.試〗全方法2-1.動物四周齡雄性SIc:Hartley豚鼠購自日本SLC。將每只豚鼠放在具有常頭見面積、溫度為23士2。C且濕度為55±10%的飼養室內。2-2.試-驗組別表1顯示了試-瞼組的構成。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>2-3.組胺溶液的制備為制備2%組胺溶液，將組胺二鹽酸鹽(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)溶于生理鹽水中，并通過孔徑為0.22|um的過濾器(MILLEXTM-GV)除去所有雜質。2-4.染料(伊文思藍)溶液的制備為制備2%染料溶液，將伊文思藍(Merck)溶于生理鹽水中，并通過孔徑為0.22|um的過濾器(MILLEXTM-GV)除去所有雜質。2-5.用組胺誘導結膜水肺為麻醉試一驗豚鼠，用帶有25G針頭的1mL注射器將相當于0.5mL/kg量的50mg/mL的氯胺酮注射液(動物用KetalarTM50;SANKYO)和20mg/mL的曱苯噻。秦注射液(SelactarTM2%注射液；Bayer)的混合物對豚鼠后肢大腿部肌肉進行肌內給藥。肌內給藥后3~4分鐘時，用帶有30G針頭的1mL注射器將1.0mL/kg(20mg/kg)的2°/^尹文思藍溶液靜脈注射到麻醉豚鼠的耳靜脈中。肌內給藥后5分鐘時，用帶30G針頭的100nL注射器將50(LiL組胺水溶液(0.2。/。)注射到結膜覆蓋的左眼的下眼瞼處，以對試驗豚鼠誘發結膜炎。在誘發結膜炎后30分鐘時，處死豚鼠。用電動剃須刀將豚鼠頭部剃凈，切取眼瞼和結膜區域，該區域由于與結膜有關的血管滲透性增高而已經被染成藍色。2-6.試驗制劑的給藥如下將試驗制劑給藥。生理鹽水結膜炎誘發前0.5小時時，用微量加液器對豚鼠的一只眼給予10含生理鹽水的滴眼液。對比實施例1的滴眼液在結膜炎誘發前8小時時，用微量加液器對豚鼠的一只眼給予10pL對比實施例1的滴眼液。實施例1的粘附制劑(治療組A)在結膜炎謙發前8小時時，將0.5cm2(0.5cmx1cm)的實施例1的粘附制劑應用于豚鼠左下眼瞼的皮膚(剃凈的)。(治療組B)在結膜炎誘發前16小時時，將0.5cm2(0.5cmx1cm)的實施例1的粘附制劑應用于豚鼠左下眼瞼的皮膚(剃凈的)，并且在在結膜炎誘發前8小時時，取下實施例1的粘附制劑。2-7.患結膜水腫組織的切取與由切取的組織萃取的染料的定量測定切取患結膜水胂的組織后，將組織浸入0.8mLIN氫氧化鉀溶液中，并在37。C下保溫過夜(C02保溫儀MCO-345;SANYO),以溶解組織。將所得溶解液中和并通過將7.2mL5:13(V:V)的0.6N磷酸和丙酮的混合液混合到溶解液中萃取染料。將所得混合物離心(3,000rpm,15mm)。用分光光度計(U-3010;Hitachi)測定上清液在620nm處的吸收。另外，測定標準4尹文思藍溶液的吸收，并由這些吸收值確定從每種樣品組織萃取的染料的量。2-8.評Y介方法通過每組萃取的染料量和下式計算的抑制率評價對結膜水胂的抑制率。抑制率(％)={1-(X/N)}x100X:試驗組萃取的染料的平均量N:生理鹽水給藥(對照組)萃取的染料的平均量3.結果表2顯示了針對組胺誘導的結膜水腫豚鼠模型的藥理作用的評價結果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>每個數值表示平均值±標準偏差。如表2所示，應用實施例1的粘附制劑的兩個組(治療組A和B)對組胺誘導的結膜水胂均顯示出高于對比實施例1的滴眼液給藥組的抑制率。特別是，應用實施例1的粘附制劑的組(治療組B)在制劑y^人皮膚上取下后8小時時仍顯示出藥理效果。另外，應用實施例1的粘附制劑的眼對組胺誘導的結膜水肺顯示出高于未應用該制劑的相對眼的抑制率。結果表明奧洛他定鹽酸鹽通過眼瞼皮膚而不是系統血流被遞送到了眼的前方部位。因此，本發明的透皮吸收制劑可長時間發揮持續藥理作用(抗變態反應作用)。此外，本發明制劑可通過應用于包括;波治療眼的眼瞼表面的皮膚表面局部地發揮藥理作用。(試-瞼實施例2:藥物向眼部組織遞送的評^介)將本發明的透皮吸收制劑應用于眼部的上眼瞼和/或下眼瞼的皮膚。使用高壓液相(HPLC)測定眼部組織(淚液和結膜)中的奧洛他定鹽酸鹽的量。工業實用性本發明的制劑能夠通過眼瞼皮膚而非系統血流將治療有效量的奧洛他定或其鹽持續遞送到眼的前方部位，對該部位發揮長效藥理作用，并且能夠降低副作用的危險性，因此可用作預防或治療變應性眼病的藥物。本申請以在美國遞交的申請號為No.60/697,368的申請為基礎，該申請的內容全文在此引作參考。權利要求1.一種將奧洛他定或其可藥用鹽遞送到哺乳動物的眼的前方部位的方法，該方法包括將包含奧洛他定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應用于所述動物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽從制劑轉移到所述動物的眼的前方部位。2.權利要求1的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。3.權利要求1的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少16小時。4.權利要求1的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。5.—種預防或治療哺乳動物的變應性眼病的方法，該方法包括將包含奧洛他定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應用于所述動物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽從制劑轉移到所述動物的眼的前方部位。6.權利要求5的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。7.權利要求5的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少16小時。8.權利要求5的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。9.權利要求1至8任一項的方法，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。10.權利要求9的方法，其中將粘附制劑應用于皮膚表面0.524小時。11.一種用于預防或治療哺乳動物的變應性眼病的包含奧洛^也定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑，包括將包含奧洛他定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應用于所述動物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此^吏治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽從制劑轉移到所述動物的眼的前方部位。12.權利要求11的制劑，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少16小時。13.權利要求ll的制劑，其中在/人皮膚上取下該制劑后，治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。14.權利要求11至13任一項的制劑，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。15.權利要求14的制劑，其中將其應用于皮膚表面0.524小時。16.—種奧洛他定或其可藥用鹽用于制備預防或治療哺乳動物的變應性眼病的透皮吸收制劑的方法，該方法包括將包含奧洛他定或其可藥用鹽的透皮吸收制劑應用于所述動物的皮膚表面，包括眼瞼表面，由此使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽從制劑轉移到所述動物的眼的前方部位。17.權利要求16的方法，其中使治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位j呆持至少16小時。18.權利要求16的方法，其中在從皮膚上取下該制劑后，治療有效量的奧洛他定或其可藥用鹽在所述動物的眼的前方部位保持至少8小時。19.權利要求16至18任一項的方法，其中透皮吸收制劑是粘附制劑。20.4又利要求19的方法，其中將粘附制劑應用于皮月夫表面0.524小時。全文摘要本發明提供用于預防或治療變應性眼病的透皮吸收制劑，該制劑包含奧洛他定或其鹽作為活性成分。此外，本發明提供預防或治療變應性眼病的方法，該方法包括向包括眼瞼皮膚表面的皮膚表面施用包含奧洛他定或其鹽的透皮吸收制劑，由此使治療有效量的奧洛他定或其鹽通過眼瞼皮膚而非系統血流從制劑中轉移到眼的前方部位。與常規制劑如滴眼液相比，本發明的制劑通過單次應用就能表現出長效藥理作用。文檔編號A61K9/00GK101217937SQ20068002489公開日2008年7月9日申請日期2006年7月7日優先權日2005年7月8日發明者中島朋子,大鳥聰,礒脇明治申請人:千壽制藥株式會社