用于改善尿毒癥的治療藥和處置方法

專利名稱：：用于改善尿毒癥的治療藥和處置方法
技術領域：
：本發明涉及一種用于改善治療困難的慢性腎衰竭患者的尿毒癥的治療藥及處置方法。
背景技術：
：所謂尿毒癥，是指由于血液中蓄積的尿的有害成分引起各種臟器、組織的功能出現異常而產生的顯示多種臨床癥狀的綜合癥。不論為何種誘發疾病，一旦由于腎臟功能的缺陷而不能將尿排出體外，就會發病。尿毒癥的臨床癥狀各種各樣，例如食欲不振、惡心、嘔吐、口臭、口腔炎、腸炎等消化系統異常；無欲、淡漠、記憶力低下、抑郁狀態、嗜睡、昏迷等神經系統異常；貧血、紅血球造血障礙、高血壓、缺血性心臟病、心膜炎、心肌炎等循環系統異常；色素沉著、騷癢感、皮下出血等皮膚異常。尿毒癥是由于血液中蓄積的尿毒物質而引起的。目前人們認為尿毒物質例如有甲胍、吲哚化合物、丙二醛、肌酸酐、(3-氨基異丁酸、轉羥乙酪酶抑制物、多胺、脂解抑制物、尿素、酚類等數十種以上(例如參照非專利文獻1)。但是，這些尿毒物質中，究竟哪種物質與尿毒癥發病本質上相關還不明確。而且，尿毒癥是僅由單一物質引起，還是上述多種物質的聯合作用也不清楚，但認為后者的可能性大。這些事實真實地揭示了藥物治療尿毒癥的難度。任何一種方法，只要不采取適當的措施將尿毒物質排出體外來降低血中尿毒物質的濃度，尿毒癥患者就難免一死。目前，在尿毒癥治療中被認為有效的治療法是腎臟移植、透析療法和活性炭制劑療法。后兩種治療法共同的的優點在于都可以通過物理手段將含有未知物的多種尿毒物質非特異性地除去或者稀釋。但是，也存在下述的各種缺點。活性炭制劑通過內服來使用。活性炭制劑的作用機理是吸附消化系統內產生的多種、多樣的尿毒物質并將其排出體外。因此，雖然活性炭制劑療法稱為內服劑，但也被認為是與下述的透析療法相同的物理治療手段。活性炭制劑除了治療效果有限之外，還存在服用困難、有強烈的誘發便秘的傾向等問題，絕不是可以滿足需要的療法。透析被認為是尿毒癥最有效的治療法。實際上，如果通過透析療法將尿毒物質排出體外，即使腎功能喪失，也可以避免患者因尿毒物質而導致死亡。但是，因透析療法而產生的并發癥成為了新的問題。例如，作為長期透析而產生的并發癥有貧血、腎性骨營養不良、腎癌、心外膜炎、鋁骨癥、淀粉樣變性癥、結晶性關節炎、多發性嚢泡腎等。而且，由于患者需經常往返于透析地點，從而也出現了社會生活層面的QDL的下降和高額費用的產生等醫療經濟上的問題。有人報告了不依賴物理方法而靠藥物將非蛋白性氮轉移至腸道內的方法，稱之為"體內透析"(專利文獻1)。這種現象是向腎衰竭模型大鼠給予15-酮-16-卣素-前列腺素E2類，通過其"enter叩ling"作用(使水分貯留在消化道內的作用)，將血中的血清肌酸肝(Cre)和血液尿素氮(BUN)與水分一起轉移至腸道。但是，由于enteropling作用是使水分貯留在消化道內的作用，因而必然會伴隨腹瀉，報告者也提及了該點。為了降低血中的血清Cre值或BUN值，長期實施這種伴有因腹瀉引起的體力消耗、脫水的危險性的本治療法，將給慢性腎衰竭患者造成了巨大的負擔，無論如何都難以忍受。因此，人們期待一種沒有上述問題點的尿毒癥治療方法或尿毒癥治療藥的問世。尿毒癥的發病伴隨著腎衰竭的發展，但兩者是按如下所述進行區別而定義的綜合癥。非專利文獻3中提到"多種多樣的、混亂的用語常常用來表示腎功能及其惡化"，通過定義關聯用語明確地區別了兩者。即，"所謂腎衰竭，是指腎功能下降，且異常(高氮血癥和尿濃縮能力的降低)持續的狀態，比特定的疾病更能指示臟器的功能水平"，與"所謂尿毒癥，是指血中有尿存在，，相區別來定義，引起了人們對兩者概念不同的注意(參考非專利文獻2)。至于其他的腎臟學專業書籍，尿毒癥與腎衰竭，兩者都"不是疾病名稱"，而是分別將其定義為另外一種說法"綜合癥"來進行記載。腎衰竭還分為急性腎衰竭和慢性腎衰竭兩種不同的綜合癥。急性腎衰竭發病急，但是其腎功能障礙在多數情況下是可逆的。實際上，已經存在有效的藥物或治療方法，很多也是僅僅去除誘因就能使患者的腎功能恢復正常。另一方面，由于對慢性腎衰竭的發病時期難以明確認識，因而慢性腎衰竭經過數月至數年緩慢發病，而且其產生的腎障礙是不可逆的(例如參考非專利文獻4),對各種醫藥、治療法有抵抗性。因此，對伴有慢性腎衰竭的發展而發病的尿毒癥的治療是特別重要的。到目前為止的使用腎炎模型動物或者腎衰竭模型動物的研究結果，發現了對慢性腎衰竭或其誘發疾病的各種預防和治療藥。例如，針對腎小球腎炎，給予雙嘧達莫(dipyridamole)、鹽酸地拉萆(dilazepdihydrochloride)、曲匹地爾(trapidil)、阿司匹林等抗血小板藥，肝素、華法令等抗凝藥，在慢性腎衰竭的誘發疾病為本體性高血壓的情況下，給予噻。秦類利尿藥、髓袢利尿藥、血管緊張素轉換酶(ACE)阻斷藥、地爾硫萆(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)等鈣拮抗藥等，上述多種藥品在臨床上被使用。但是，這些藥物對任意一種腎功能的降低等的腎衰竭狀態的進行僅僅起到延遲作用，對尿毒癥的改善、消除效果則完全沒有報告。本申請的通式(I)所表示的化合物中，有人報告了在專利文獻2中公開的貝列前素鈉對慢性腎衰竭的誘發疾病有效。例如，在腎小球腎炎沖莫型中，Utsunomiya等人對自然發病的免疫復合體誘發腎小球腎炎小鼠NZB/WF1自在發病前起就給予貝列前素鈉，以尿中白蛋白排泄量的減少效果作為指標顯示了其可以抑制發病的事實(非專利文獻5)。同樣地，Kushiro等人使用大鼠腎小球腎炎模型，在給予腎炎誘發物質前預防性地給予貝列前素鈉，以尿中白蛋白排泄量的減少效果顯示了防止腎炎發病的事實(非專利文獻6)。Stier等人對自然發病高血壓大鼠，在給予作為高血壓誘發刺激的食鹽水和專用食物的同時給予貝列前素鈉，從尿中蛋白質排泄量和腎小球的組織切片中顯示了預防腎小球腎炎的發病的事實(非專利文獻7)。另外，有人報告了通過給予貝列前素鈉降低糖尿病性腎病患者的尿中微量白蛋白(非專利文獻8)。進而，還有關于除通式(I)所示化合物以外的前列腺素12書f生物(以下也簡稱為PGl2衍生物)的報告。例如，已知西卡前列素對于鏈脲菌素誘發糖尿病性腎病大鼠(非專利文獻9)或通過摘除一只腎與高鈉和高蛋白負荷誘發的腎功能障礙具有抑制作用(非專利文獻10)。同樣地，在Thy-l誘發的腎炎才莫型中，如果在誘發腎炎前預防性地給予PGl2衍生物伊洛前列素，則尿蛋白降低(非專利文獻11)。另外，蛋白尿是由于腎的高分子屏蔽功能降低而產生的。因此，蛋白尿是了解作為腎功能的一方面的腎小球功能的良好的指標，但其本身并不直接決定尿毒癥的嚴重程度。另外，雖然蛋白尿是腎小球腎炎或糖尿病性腎病等在初期階段的良好的指標，但對于慢性腎衰竭，由于其對低分子物質的過濾功能降低，蛋白尿已經不能成為好的指標。而且，在上述任意一種腎炎發病前給予PGl2衍生物，具有預防效果，而并無治療效果。另外，雖然提到了腎功能，但也完全沒有任何提到改善尿毒癥的啟示。關于通式(I)表示的化合物對于腎衰竭的效果，有以給予腎小球基底膜的抗體而誘發的腎炎作為誘發疾病的大鼠腎衰竭才莫型的報告(專利文獻3)。在該報告中，當肌酸酐或BUN比正常值高時被認定為規定的腎衰竭，一旦給予本申請通式(I)的化合物，則顯示伴隨腎衰竭的發展而上升的尿中蛋白排泄量、血清Cre值、BUN值這些腎衰竭指標的升高，與對照組相比顯示出受到抑制。進而在臨床上，有人報告由于貝列前素鈉的給予，慢性腎衰竭患者以肌酸酐清除率或血清肌酸酐的倒數的降低為標志的保存期腎衰竭的腎功能降低也受到了抑制(非專利文獻12)。但是，在這些報告中，也沒有任何涉及尿毒癥或尿毒癥癥狀的語言或啟示。腎病中有一種溶血性尿毒癥綜合癥(HUS),它是因血栓性微小血管癥而發病的。HUS顧名思義，表示以尿毒癥為臨床癥狀。對于這種HUS的1個病例，Series等人報告了給予作為PGIz衍生物的一種的伊洛前列素(il叩rost),有效地改善了作為腎衰竭指標的血清Cre值(非專利文獻13)。但是，HUS是上述易恢復的急性腎衰竭導致的綜合癥，而與恢復無望且內環境穩定性顯著降低的慢性腎衰竭患者的尿毒癥，在對藥物、治療方法的抵抗性方面是完全不同的病態。因此，在該報告中，也完全沒有關于針對更嚴重的綜合癥，即慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療的適用可能性的記述。另一方面，Siegler等人報告了PGl2沒有抑制HUS發展的作用(非專利文獻14)。甚至在體外實驗(Invitro)中，關于被認為與HUS發病有關系的腎臟的血管內皮細胞的PGL產生能力，有降低的報告(非專利文獻15)和毫無變化的報告(非專利文獻16)。即，PGl2衍生物對于HUS的藥理學效果還處于極為才莫糊的狀況，上述的Series等人，由于其1個病例屬于極稀少的樣本，記載的HUS與PGl2的關系仍然存在矛盾，有必要進一步研究并作出更嚴謹的結論。不管怎樣，在內環境穩定性恢復能力占優勢的HUS中甚至PGl2的作用都處于模糊的狀態，則完全不能推定PGI2對于內環境穩定性恢復能力顯著低下或者完全喪失的慢性腎衰竭患者的尿毒癥的有效性等。如上所述，通式(I)的化合物，進而也包括其他的PGl2衍生物，都沒有涉及慢性腎衰竭患者的尿毒癥癥狀的惡化或改善的記載。另一方面，近年來，不僅在人體醫學，在獸醫學領域，慢性腎衰竭患者的增加也成為一大問題。貓或狗等寵物可以享受營養價值更高的食物或更好的獸醫醫療服務。其結果是，寵物同人一樣壽命變長，患有老齡化相關疾病或難以治療的慢性疾病的患者急劇增加。在多種寵物中發現慢性腎衰竭，下面以貓為例來與人作比較。貓的慢性腎衰竭的發病率特別高(例如參考非專利文獻17)。在15歲以上的貓中，慢性腎衰竭在所有疾病中達到30%,成為貓的主要死因(例如參考非專利文獻18)。而且，患貓在進入動物醫院時，處于嚴重的進行性慢性腎衰竭狀態，且并發尿毒癥的病例非常多。一般地，貓慢性腎衰竭的診斷，包括除了聽取既往病史、臨床所見以外，還有作為臨床腎功能指標的血清肌酸酐(Cre)或血液尿素氮(BUN)值偏高的檢驗。Cre或BUN的異常值是在兩腎的腎單位的75%處于功能喪失的狀態時檢驗出來的，該腎功能指標的異常值的高低與腎功能的殘余比例的關系與人同樣相關。貓的尿毒癥癥狀表現為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、體重減輕、活動性低下、多飲多尿、口腔潰瘍等。而食欲不振、口腔潰瘍導致的攝水量不足也引發脫水癥狀及便秘。一旦病情進一步惡化，除了貧血、紅血球造血障礙、食欲喪失、抑郁狀態以外，還可以看到尿毒素引起的腦、神經障礙。如上所述，慢性腎衰竭的病情的發展及相伴而生的尿毒癥癥狀的多樣化與人相同。由于患有進^f亍性尿毒癥的貓容易陷入脫水癥狀，作為對癥療法，也可以進行以水分補給、稀釋尿毒物質為目的的靜脈內或皮下的點滴補液(例如參考非專利文獻3)。針對尿毒癥貓的貧血，也可以給予具有造血作用的促紅細胞生成素。由于貧血常引起食欲下降，也可以根據情況平行實施食欲增進治療。另外，為改善嘔吐、腹瀉、口腔炎等癥狀，多根據癥狀使用對癥治療的藥。針對這些尿毒癥癥狀所選擇的個別對癥療法也與人尿毒癥患者的情況相同。另外，貓和其他動物在藥物代謝方面存在不同點，例如，人可以安全使用的對乙酰氨基盼會誘發貓的嚴重的副作用(對乙酰氨基酚中毒)。此外，許多抗生素、抗炎藥作為必須引起注意的藥被列舉出來。另外有的出現尿毒癥癥狀的貓，由于處于內環境穩定性的維持功能更低的狀態，有必要充分注意和考慮藥劑的用法和用量。同人一樣，貓和狗的尿毒癥治療也使用活性炭制劑。人用的藥品名為KREMEZIN、動物藥的名稱為COVALZIN。這是一種經每日口月良，吸附消化道內成為尿毒癥誘因的物質，再與糞便一同排出體外的治療方法。但是，同人一樣，它難以攝取且也誘發食欲減退或便秘。另外，還同人一樣，透析也是治療貓尿毒癥的極有效的治療方法。但是由于需要高額費用，不作為一般的治療法。腎臟移植作為慢性腎衰竭、尿毒癥根本的解決手段，也可以對貓實施，但屬于費用高昂的治療法，也幾乎未得到普及。如上所述，慢性腎衰竭的病情、并發的尿毒癥的臨床癥狀、治療法、對癥療法等，在各個方面動物的尿毒癥與人的尿毒癥相同。而且，由于存在與人相同的治療法的問題，患病動物的委托人(飼養主人)或治療獸醫也希望一種優異的尿毒癥治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發明內容本發明要解決的課題在于，提供一種完全解決目前的上述問題，除物理吸附尿毒物質再排出的手段以外的，服用簡單，副作用少，且醫療經濟方面花費不高的人和動物的尿毒癥治療藥及處置方法。雖然人們強烈希望創制尿毒癥的治療藥及處置方法，但阻礙其實現的理由之一在于沒有能確立合適的尿毒癥實驗^t型。本發明者們經過一系列的調查和研究，結果發現高頻率地并發尿毒癥的患有慢性腎衰竭的貓來動物醫院就醫，而由于經濟上、技術上的原因等不能接受透析療法，導致大多數的患貓死亡的現實。因此，對患貓進行反復的深入研究，根據即使腎衰竭指標處于持續增高的狀態，尿毒癥癥狀也得到減輕、消除的這種新發現，結果發現了腎功能的改善與尿毒癥的改善并不直接聯系，并且含有下列通式(I)所表示的化合物作為有效成分的藥物對于該尿毒癥的治療是有效的，從而完成了本發明。即，本發明是1.一種含有通式(I)所表示的化合物作為有效成分的慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>[式中，RV是(A)COOR2,其中R是1)氬或藥理學上可以接受的陽離子，2)碳原子數為1~12的直鏈烷基或碳原子數為3~14的支鏈烷基，3)-Z-R3，其中Z是價鍵、或者是CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1~6的整數，W是碳原子數為3~12的環烷基或者被1~3個R4取代的碳原子數為3~12的取代環烷基，R"是氫或碳原子數為1~5的烷基，4)-(CH2CH20)nCH3,其中，n為1~5的整數，5)-Z-Ar1，其中Z與上述定義相同，A—是苯基、a-萘基、|3-萘基、2-p比咬基、3-吡啶基、4-吡咬基、a-吹喃基、P-吹喃基、a-噻吩基、卩-噻吩基或者取代苯基(其中取代基為選自氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1-4的烷基、硝基、氰基、曱氧基、苯基、苯氧基、對乙酰胺基苯曱酰胺基、畫CH=N-NH-C(=0)-NH2、-NH隱C(=O)-Ph、國NH畫C(=0)-CH3及-NH-C(=0)-NH2中的至少1種中的至少1個)，6)-CtH2tCOOR4,其中CtH2t、R4與上述定義相同，7)-CtH2tN(R4)2、其中CtH2t、R4與上述定義相同，8)-CH(R5)-C-(=0)-R6,其中R5是氫或者苯曱酰基，R6是苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基、對苯曱酰胺基苯基、2-萘基，9)-CpH2p-W-R7，其中，W是畫CH-CH國、國CH=CR7國或者-C三C國，R7是氫、碳原子數為1~30的直鏈或支鏈烷基或者碳原子數為7~30的芳烷基，p是l5的整數，或者10)-CH(CH2OR8)2,其中RS是碳原子數為1~30的烷基或者是碳原子數為1~30的酰基，(B)-CH2OH,(C)-C(=0)N(R9)2,其中W表示氫、碳原子數為1~12的直鏈烷基、碳原子數為3~12的支鏈烷基、碳原子數為3~12的環烷基、碳原子數為4~13的環烷基亞烷基、苯基、取代苯基(其中取代基與上述(A)5的情況相同)、碳原子數為7-12的芳烷基或者-S02R1。，R^表示碳原子數為1~10的烷基、碳原子數為3~12的環烷基、苯基、取代苯基(這里的取代基與上述(A)5的情況相同)、碳原子數為7~12的芳烷基，兩個119可以相同也可以不同，但當其中一個表示-S02R"時，另外一個R^不為-S02R1、或者(D)-CH2OTHP(THP是四氪吡喃基)，A是1)-(CH2)m-、2)-CH=CH-CH2-、3)-CH2-CH=CH-、4)-CH2-0-CH2-、5)-CH=CH-、6)-0-CH2-、或者7)-C三C-,其中，m表示l至3的整數，Y是氬、碳原子數為1~4的烷基、氯、溴、碘、甲酰基、甲氧基或者硝基，B是-X-C(RH)(R12)01113,其中，RH是氫或者碳原子數為1~4的烷基、R"是氳、碳原子數為1~14的酰基、碳原子數為6~15的芳酰基、四氬吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧乙基或者叔丁基，X是1)-CH2-CH2-、2)-CH=CH-、或者3)-C三C-,RU是1)碳原子數為1~12的直鏈烷基、碳原子數為3-14的支鏈烷基，2)-Z-Ar2,其中Z與上述定義相同，A—是苯基、a-萘基、|3-萘基、或者被至少1個選自氯、溴、氟、碘、三氟曱基、碳原子數1~4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基及苯氧基中的至少l種取代基取代的苯基，3)-CtH2tOR"，其中CtH2t、R"與上述定義相同，R"是碳原子數為1~6的直鏈烷基、碳原子數為3~6的支鏈烷基、苯基、被至少1個選自氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數l-4的烷基、硝基、氰基、曱氧基、苯基及苯氧基中的至少1種取代基取代的苯基、環戊基、環己基、或者由1~4個碳原子數為1~4的直鏈烷基取代的環戊基或環己基，4)-Z-R3,其中Z、R與上述定義相同，5)-CtH2rCH=C(R15)R16，其中CtH2t與上述定義相同，R"和R"相互獨立地為氫、甲基、乙基、丙基或丁基，或者6)-CuH2u-COR17，其中u是1~7的整數，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R"表示碳原子數為1~6的直鏈烷基，E是氫或-OR18，其中R"表示碳原子數為1~12的酰基、碳原子數為7~15的芳酰基或者R、其中R與上述定義相同)，通式(I)表示d體、l體或dl體]。2.上述1項所述的慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥，在通式(I)中，W是COOR2,其中112是氫或藥理學上可以接受的陽離子，A是-(CH2)m-,其中m為1至3的整數，Y是氳，B是-X-C(RH)(R12)01113,其中RH和R"為氫，X是-CH-CH-,RU是-CuH2u-OC-R17,其中u為l7的整數，CuH加為直鏈或支鏈亞烷基，R"為碳原子數l6的直鏈烷基，E是氬或-OR、其中R2與上述定義相同)。3.上述1項所述的慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥，在通式(I)中，Ri是COOR2,其中R2是氫或鈉離子，A是-(CH2)m-，其中m為3,Y是氫，B是-X-C(RH)(R,OR13,其中R11和R13為氫，X是-CH-CH-,R12是-CuH2u-C三C-R17,其中u為3，CuH2u為支鏈亞烷基，R17為曱基，E是-OH。4.一種用于改善慢性腎衰竭患者的尿毒癥癥狀的處置方法，包含向患者給予1至3中任一項所述的由通式(I)表示的化合物。5.上述1至3中任一項所述的由通式(I)表示的化合物用于制備慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥的用途。本發明含有由通式(I)表示的化合物的用于慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥，可以實現無副作用地改善慢性腎衰竭患者并發的尿毒癥、恢復降低的食欲、改善活動性、增加體重等。而且，由于不是依賴物理性的尿毒物質的吸附、排出手段，可以提供一種服用簡便、且在醫療經濟上花費不高的尿毒癥治療藥及處置方法。本發明的效果是盡管腎衰竭狀態，特別是腎功能低下繼續發展，也可以觀察到本發明的效果，即可以作為臨床癥狀進行確認的明顯的尿毒癥癥狀的減輕或者消失。在作為尿毒癥判斷的理想模型的貓身上得到的這個顯著的效果，可以與人尿毒癥患者身上通過透析療法而得到的治療效果相媲美。[圖l]貝列前素鈉對健康貓的心率的作用。貝列前素鈉按圖中所示的用量經口給藥。顯著性差異檢驗采用t-檢驗(對應的2組)。*p<0.05、**p<0.01。(a)圖的縱軸表示實際測量的心率數。圖的橫軸表示貝列前素鈉給藥后的時間。(b)圖的縱軸是以貝列前素鈉給藥前的心率數為100%,表示貝列前素鈉給藥后的％變化的增減。圖的橫軸表示貝列前素鈉給藥后的時間。[圖2]貝列前素鈉對健康貓的血壓(實測值)的作用。貝列前素鈉按圖中所示的用量經口給藥。(a)貝列前素鈉對收縮壓的作用。(b)貝列前素鈉對舒張壓的作用。(c)貝列前素鈉對脈壓的作用。[圖3]對慢性腎衰竭貓的貝列前素鈉給藥(病例-A、貝列前素鈉單獨給藥)。圖(a)中的空心棒表示僅給予貝列前素鈉的給藥期間。給藥結束后沒有給予任何物質，進而在貝列前素鈉給藥結束后的第6個月進行目測觀察，完全未見尿毒癥癥狀，由于腎功能指標均維持在正常值范圍可知僅給予貝列前素鈉也治愈了慢性腎衰竭本身。(a)通過對慢性腎衰竭貓(病例-A)單獨給予貝列前素鈉后的尿毒癥癥狀(臨床癥狀)的改善效果。橫軸是貝列前素鈉給藥后的月數。(b)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的BUN值的變化。(c)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的血清Cre值的變化。[圖4]對慢性腎衰竭貓的貝列前素鈉給藥(病例-B、貝列前素鈉單獨給藥)。(a)通過對慢性腎衰竭貓(病例-B)單獨給予貝列前素鈉后的尿毒癥癥狀(臨床癥狀)的改善效果。橫軸是貝列前素鈉給藥后的月數。圖(a)中的空心棒表示僅給予貝列前素鈉的給藥期間。(b)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的BUN值的變化。(c)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的血清Cre值的變化。[圖5]對慢性腎衰竭貓的貝列前素鈉給藥(病例-C、貝列前素鈉單獨給藥)。圖(a)中的空心棒表示僅給予貝列前素鈉的給藥期間。(a)通過對慢性腎衰竭貓(病例-C)單獨給予貝列前素鈉后的尿毒癥癥狀(臨床癥狀)的改善效果。橫軸是貝列前素鈉給藥后的月數。(b)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的BUN值的變化。(c)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的血清Cre值的變化。[圖6]對慢性腎衰竭貓的貝列前素鈉給藥(病例-D、貝列前素鈉單獨給藥)。圖(a)中的空心棒表示僅給予貝列前素鈉的給藥期間。(a)通過對慢性腎衰竭貓(病例-D)單獨給予貝列前素鈉后的尿毒癥癥狀(臨床癥狀)的改善效果。橫軸是貝列前素鈉給藥后的月數。(b)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的BUN值的變化。(c)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的血清Cre值的變化。[圖7]對慢性腎衰竭貓的貝列前素鈉給藥(病例-E,并用療法)。圖(a)中的實心棒是在貝列前素鈉的的基礎上，并用活性炭制劑、碳酸鈣制劑、k/d食(k/d食)。空心棒的期間食由于出現嚴重的便秘，中止了活性炭制劑的給予。(a)通過對^性腎衰竭貓(病例-E)給予貝列前素鈉后的尿毒癥癥狀(臨床癥狀)的改善效果。橫軸是貝列前素鈉給藥后的月數。本例中除了給予處方食物以外，并用活性炭制劑、碳酸鈣制劑直到整個觀察期間的中途為止，由于中途(第4個月)引起的出現嚴重的便秘，僅中止給予活性炭制劑。(b)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的BUN值的變化。(C)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的血清Cre值的變化。[圖8]對慢性腎衰竭狗的貝列前素鈉給藥(病例-F，并用療法)。圖(a)中的點狀棒(dotbar)炭制劑和碳酸鈣制劑的并用期間，實心棒是表示除上述以外，再并用貝列前素鈉的期間。雖然在貝列前素鈉給藥開始前的2個月內未見尿毒癥癥狀的改善，但是在貝列前素鈉給藥后，迅速出現尿毒癥癥狀的改善，且持續。這期間，作為腎功能指標的血清Cre值仍然持續上升。(a)通過對慢性腎衰竭貓(病例-F)給予貝列前素鈉后的尿毒癥癥狀(臨床癥狀)的改善效果。橫軸是貝列前素鈉給藥后的月數。(b)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的BUN值的變化。(c)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的血清Cre值的變化。[圖9]對慢性腎衰竭狗的貝列前素鈉給藥(病例-H,貝列前素鈉單獨給藥)。圖中的點狀棒是表示單獨給予活性炭制劑(COVALZIN)的治療期間，空心棒是表示中止活性炭給藥，從轉換成貝列前素鈉單獨給藥起的治療期間。雖然在COVALZIN單獨給藥的2個月內很難觀察到尿毒癥癥狀的改善，但是在貝列前素鈉給藥開始后，尿毒癥癥狀迅速減輕并改善，臨床分數(score)達到滿分。但是，這期間，作為腎功能指標的血清Cre值仍然持續上升。貝列前素鈉給藥期間中完全未見嘔吐、腹瀉等有害作用。(a)通過對慢性腎衰竭狗(病例-H)給予貝列前素鈉后的尿毒癥癥狀(臨床癥狀)的改善效果。橫軸表示觀察期間(月數)。(b)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的BUN值的變化。(C)貝列前素鈉給藥引起的作為腎功能指標的血清Cre值的變化。具體實施方式作為本發明治療藥的有效成分的由通式(I)表示的化合物中，作為R1,優選COOH、COONa、COOMe，特別優選COONa,作為A,優選-(ch2)2-、-(CH2)3-、-CH=CH-、-0-CH2-,特別優選-(CH2)3-，作為Y,特別優選氫，B是用-X-C(RH)(rU)OR"來表示，其中，作為R11、R"特別優選氬,作為X，優選-CH-CH-，特別優選反式的-CH-CH-,作為R12,優選己基、戊基、l-曱基丙基、2-氯苯基、丙氧甲基、環己基、4-己炔-2-基、2-甲基-4-己炔-2-基，特別優選4-己炔-2-基。作為E,特別優選-OH。作為由通式(I)表示的化合物的優選具體化合物，可以列舉16-曱基-18,18,19,19-四脫氫-5,6,7-三基-4,8-互間亞苯基(16—^于A".—18,18,19,19—亍卜，ftK口一5'6,7—卜!)//1^一4,8—一y夕一m—7工工Vi/)PGl2(通用名貝列前素)、16-曱基-18,18,19,19-四脫氫-5,6,7-三基-4,8-互間亞苯基PGI2鈉鹽(夕卜消旋-(lR,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-四氫-2-羥基-l-[(E)畫(3S,4RS)-3-輕基-4-甲基辛-l-烯-6-炔基]-lH-環戊[b][l]苯并呋喃-5-丁酸鈉通用名貝列前素鈉)(Sodiumrac-(lR,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-l-[(E)-(3S,4RS)曙3-hydroxy-4-methyloct-1隱en-6-ynyl]曙1H-cyclopenta[b][1]benzofuran-5-butanoate)等，但其中優選的是貝列前素鈉。但是這些只不過是表示具體例，并不限于此。本發明中，由通式(I)表示的化合物，特別是貝列前素鈉，除了長期穩定以外，口服給藥的生物利用度高。因此對于腎病患者，特別是慢性腎病患者，由于要求長期服用，因而特別優選使用。本發明中使用的由上述通式(I)表示的化合物本身是公知的，可以通過例如日本特公平1-53672號>報、日本特7>平7-5582號公才艮、日本特開平3-7275號公報、日本特公平6-62599號公報等所記載的公知方法來制備。本發明的由通式(I)表示的化合物，可以單獨使用，也可以2種以上組合使用。本發明中所謂的慢性腎衰竭，是指發揮功能的腎單位數減少，氮代謝產物的排泄不充分，持續地長期處于不能維持機體內環境穩定性的腎的異常功能狀態。具體地說，血液中的血液尿素氮(BUN)或血清肌酸酐(Cre)值顯示持續上升的狀態，或者可以稱之為綜合癥。該定義與
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項中所記載的教科書上的定義本質上是相同的。更具體地說，當通過酶法(大原智子、河合忠、腎與透析，Vol.391995.IO)測定的血清肌酸酐值為1.4mg/dL以上時，則可以判定為慢性腎衰竭。但是，一旦通過透析治療等現有治療來降低上升的Cre值的情況下，即使為更低的值，也不妨礙判斷為慢性腎衰竭。作為上述慢性腎衰竭的誘發疾病，可以列舉出例如腎結石、尿路閉塞癥、糖尿病性腎病、急性腎小球腎炎和慢性腎小球腎炎、腎并綜合癥、多發性嚢腎、感染引起的腎病、狼瘡性腎炎、間質性腎炎、急性腎小管間質性腎炎、慢性腎小管間質性腎炎、肝硬變、肝性浮腫、缺血性心衰。另外，對以慢性腎小球腎炎-微小腎小球變化性腎炎、巢狀/分節狀腎小球腎炎、彌漫性腎小球腎炎、腎小球系膜增殖性腎小球腎炎、彌漫性管內性增殖性腎炎、半月體形成性腎炎、彌漫性硬化性腎小球腎炎、IgA腎病為誘發疾病的尿毒癥也是有效的。另外，本發明所說的尿毒癥，是指由于伴隨者腎衰竭的發展，廢棄物不能從血中除去，呈現出選自惡心、嘔吐、食欲不振、食欲喪失、體重減輕、活動性低下、腹瀉、多飲多尿、口腔潰瘍、胃腸道障礙、尿閉、腦、神經障礙、循環系統異常、貧血、紅血球造血障礙、皮膚癥狀及眼部癥狀等中的至少一種的癥狀或者綜合癥。書中更單純地定義成"所謂尿毒癥，是指血中有尿存在"，上述各種癥狀中也有的給予"尿毒癥綜合癥"這種另外的稱謂來定義，但本發明所說的尿毒癥是包含該尿毒癥綜合癥定義的各種癥狀。作為尿毒癥的具體癥狀的例子，除了惡心、嘔吐、食欲不振、體重減輕、活動性低下、多飲多尿、口腔潰瘍、貧血、紅血球造血障礙、食欲喪失、抑郁狀態之外，可以列舉出尿毒素導致的腦、神經障礙，上述癥狀可以出現1種或2種以上。因此，本發明的治療藥，是提供一種上述定義的慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥。另外，關于本發明的治療藥的效果判斷最需要注意的是，不能拘泥于血清Cre值、BUN值的變化。這些值歸根結底是腎衰竭，特別是腎的低分子物質濾過功能的指標，不是反應尿毒癥的輕重程度的指標。事實上，在本發明中，通過給予通式(I)的化合物，即使腎衰竭指標值本身仍然增大，腎功能處于持續降低的狀況，尿毒癥癥狀本身也消失或者改善。該現象在首次診斷時的血清Cre值為2mg/dL以上的個體中，可以特別明確地觀察到。另一方面，雖然機理尚不明確，但通過通式(I)的化合物使得尿毒物質無毒化或被除去，可能出現腎的器質性再生并從脫離腎衰竭本身。因此，從這個觀點來看，在治療期間監測血清Cre值或BUN值是有意義的。對本發明的治療藥有效的患者沒有特別限定，可以是在上述定義中判斷為慢性腎衰竭引起的尿毒癥的對象，但優選為哺乳類，更優選貓、狗或人。其中，對于患有慢性腎衰竭引起的尿毒癥的貓，當給予本發明的通式(I)所包含的貝列前素鈉作為治療藥時，尿毒癥癥狀改善，長期給藥期間完全未產生腹瑪、嘔吐等副作用，進而，對于尿毒癥程度輕的慢性腎衰竭貓，可以看到除了尿毒癥的臨床癥狀的改善以外，作為腎衰竭指標的血清Cre值、BUN值也急劇減少，正常化，而且由于該正常化狀態長期持續的這種所謂從慢性腎衰竭本身的恢復效果(restitution),可以說本發明的治療藥在貓身上顯示了顯著效果。另外，鑒于慢性腎衰竭是不可逆的綜合癥，現行治療藥產生的效果僅僅是延遲慢性腎衰竭的發展的現狀，本發現應該是令人驚奇的。實際上，本發明的病例中，在被試驗物給藥6個月后，即使進一步經過長時期，已恢復的腎功能也完全保持為正常值，一般狀態下非常健康。這些發現不是在任意的腎衰竭模型動物中，而是在自然發病的慢性腎衰竭患貓的尿毒癥病例中得到的，其意義極大。作為本發明治療藥的有效成分的由通式(I)所表示的化合物的給藥量，通常一次量為0.01昭/kg600mg/kg,優選為O.Oljig/kg~60mg/kg，更優選為0.01叱/kg10mg/kg,進一步優選為0.03|ig/kg~3mg/kg,最優選為0.1^ig/kg~lmg/kg。以本用量按l日14次的給藥7天以上，優選連續30天以上給藥，但對此并不限定。作為本發明的藥物組合物的給藥形態，可以使用各種劑型，具體地當經口給藥時，可以做成片劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、片劑、水劑、糖漿劑、膠嚢劑、丸劑、噴霧劑。進而對成型品也可以進行薄膜包衣、糖衣包衣、膠嚢充填。優選的劑型可列舉出片劑、散劑、微粒劑、顆粒劑、片劑、液體制劑、糖漿劑、膠嚢劑。另外，也可以以殺菌溶液等的形態進行非經口給藥，也可以使用其它的溶質，例如^^液體等滲的充足的氯化鈉或葡萄糖等。本發明的治療和預防藥除了上述口服用的制劑以外，可以使用各種注射劑和栓劑。另外，根據各藥物的特性，個別地也可以進行緩釋化、釋放延遲化等釋放控制。例如，本藥物也可以用既有的方法賦予緩釋化功能，來用體內埋植型的緩釋性泵(例如7個lf:5工求y:/)等非口服的寬范圍的給藥方法。進一步地，腎病是有必要長期治療的慢性疾病，本發明的治療藥也可以在醫師或獸醫的指導下預先添加到腎病患者專用的處方食物中。另外，可以與現有的尿毒癥治療藥活性炭制劑連續使用，或者同時、或者間隔地經口給予。在連續使用的情況下，當本發明的治療藥先行使用一定時期時，由本發明的治療藥切換到活性炭制劑可以幾乎在同時進行。另一方面，當由活性炭切換到本發明的治療藥時，由于通式(I)所表示的化合物被活性炭吸附而有可能影響藥效，因此優選設定適當的停藥期間。另外具有尿毒癥改善效果的本藥可以與上述各種用作腎衰竭改善藥的藥物，例如以血管緊張素轉換酶抑制劑或ATII受體阻滯劑為首的、4丐阻滯劑、，阻滯劑等降壓藥并用，或者制成混合制劑來給藥。本發明進一步公開了慢性腎衰竭患者的尿毒癥癥狀的處置方法。對于人，可以用本發明的方法治療的是并發尿毒癥的慢性腎衰竭患者。不僅可以適用于透析療法開始前的尿毒癥患者，也可以適用于正接受透析療法處置的尿毒癥患者。另外，也可以適用于由于透析療法產生并發癥的患者、由于活性炭制劑產生副作用的患者。而且，可以同時使用在透析合并癥中使用的對癥療法藥物，例如貧血或造血障礙時的促紅細胞生成素等。同樣地，本發明也適用于接受活性炭制劑治療的慢性腎衰竭而引起的尿毒癥患者。但是，鑒于活性炭具有非特異性的物質吸附能力，優選考慮到兩藥的并用時機再進行實施。另外，當產生活性炭制劑引起的副作用時，可以中止活性炭制劑療法，切換到本發明的方法。對于貓、狗以外的寵物的尿毒癥也可以用本發明同樣地進行治療。對寵物物種沒有特別限定，作為獸醫療的對象，由委托人(飼養主人)請求診斷、治療，并且經過獸醫診斷為慢性腎衰竭引起的尿毒癥的動物均可作為對象，優選應用于哺乳類。動物按分類學被分為科、屬、種，可以同等適用。例如對于貓來說，一般為家貓(Feliscatus),但除了優選適用于其他的貓科貓屬的動物以外，同屬于貓科的，例如豹屬、獵豹屬、云豹屬、猞猁屬的動物也可以適用。當然，作為貓以外的寵物，也可以優選適用于由于慢性腎衰竭引起的尿毒癥的犬科的動物。而且，即使對于貓科、犬科以外的所有哺乳動物由慢性腎衰竭引起的尿毒癥，均可以利用本發明的方法來進行治療。當然，對于寵物，不僅可以適用于透析療法開始前的尿毒癥患者，也可以適用于正接受透析療法處置的尿毒癥患者。另外，也可以適用于由于透析療法產生并發癥的患者。而且也可以適用于由于活性炭制劑產生副作用的患者，但是鑒于活性炭具有非特異性的物質吸附能力，在并用時優選考慮到兩藥的給藥途徑、并用時機等再進行實施。實施例下面基于實施例，更具體地說明本發明，但不限定于下述實施例。實施例1:配合貝列前素鈉的片劑的制作造粒溶液容量及粘度對顆粒及片劑含量均一性的影響<吏用貝歹'J前素鈉(BeraprostSodium(:夕卜消^走-(111,211,3&8,8&3)-2,3，3^81>四氫-2國羥基國1-[(6)-(3S,4RS)-3-羥基-4-曱基辛-l—烯-6-炔基]-lH-環戊[b][l]苯并呋喃-5-丁酸鈉)(BPS》作為給予藥物。將貝列前素鈉和基體粉末(乳糖(Pharmatose200M,OMV日本公司)77.5份、結晶纖維素(:rt、、ir》PH-101、旭化成)20.0份)投入高速攪拌造粒機，混合攪拌l分鐘后，將事先制備好的貝列前素鈉，與作為粘合劑的最終為2份量的含有羥丙基纖維素(HPC-M、信越化學工業)的造粒用的水溶液，按規定量加入，進行攪拌造粒。將造粒物放入粉碎機中粉碎，然后在6(TC下熱風干燥10小時，用20目的整粒機進行整粒，得到干燥顆粒。添加相對于干燥顆粒重量的0.5%的硬脂酸鎂，置于V型混合機混合30秒，再置于旋轉式連續打片機，使用6mm、8R的沖模得到80mg/片的棵片。將得到的棵片放入包衣裝置中，用包衣液(才八卞、》rTM(才7化"^OYS-9607、日本力，n乂公司)進行噴霧，在80。C下進行包衣，得到薄膜包衣片劑。包衣量為3mg/片，另外貝列前素鈉的含量設定為40嗎/片和150)ig/片。實施例2:配合貝列前素鈉的膠嚢劑將按實施例1所示方法得到的干燥顆粒充填到夕才y力7^膠嚢(Qualicaps、size5、LOK-CAPS、SHIONOGI)中制成顆粒膠嚢劑。另夕卜，溶液膠嚢劑是如下制備將貝列前素鈉用聚乙二醇(和光純藥)稀釋成給藥量為10、30、70、100)ig/28iil/kg后，再充填到夕才y力7^膠嚢中。利用微量移液管制作成配合貝列前素鈉的膠嚢劑，同樣地還制作了只充填了聚乙二醇28|il/kg的膠嚢劑作為安慰劑。實施例3:對于健康貓的貝列前素給藥量的研究研究中使用動物醫院飼養的經臨床和血液檢查未見異常的年齡為3~6歲、雄性3只、雌性2只共計5只日本貓。將供試貓放入可自由攝水的單個籠子中，在必要項目測定后給予食物1日2次。為使其預先習慣實驗環境，在2周內進行1日2次的非觀血式血壓測定。對健康貓給予貝列前素鈉引起的一般臨床癥狀的觀察按照如下方式進行。以使用大鼠和狗的試驗報告作為參考，由于貝列前素鈉的過量給藥，預計會產生步行失調、鎮靜、躺下、視粘膜的紅潮、流淚、流涎、嘔吐、腹瀉、失禁、呼吸狀態變化等，觀察有無出現上述有害事項。在給藥前和連續7日給藥的每次給藥后的30分鐘、1、2、3小時進行觀察。判斷分別設定為4個等級，呼吸狀態分為無異常(等級0)、急促(等級1)、低下(等級2)、呼吸困難(等級3)。步行失調分為無異常(等級0)、輕度(等級l)、中度(等級2)、不能步行(等級3)。鎮靜(對呼喚發應)、躺下(對呼喚反應)分為無異常(等級0)、輕度(等級l)、中度(等級2)、無反應(等級3)。流淚、流涎、嘔吐、腹瀉、失禁的評價分為無異常(等級0)、輕度(等級l)、中度(等級2)、重度(等級3)。血壓和心率數的測定按如下方式進行。使用日本光電公司制造的LifeScope9按示波法進行非觀血式測定。在貝列前素鈉給藥前、給藥后30分鐘、1、2、3小時，從貓的右前肢各測定5次收縮壓、舒張壓和心率數。5次測定中，去掉最大值和最小值，取其他3次測定值的平均值作為該時間點該個體的測定值。7日內每次進行的測定、各次給藥的反應差不多都是同樣一種才莫式。實施例中僅以首次給予貝列前素鈉時的成績(圖1和圖2)為代表來表示。血液和血液化學斥企查按照以下方式進行。在貝列前素鈉給藥前和以各用量連續給藥7日(下面將1只被試驗物連續給藥7日稱為l批(series))結束后的次日，空腹時采血進行檢查。血液檢查項目是RBC、WBC、PCV、Hb、Plat,血液化學檢查項目選取AST、ALT、T.P、BUN、Cre、Na、K、Cl。給藥方法如下所示。對5只健康貓，分為10、30、70、100jxg/kg(各連續給藥l周)的貝列前素鈉的4批和不含貝列前素鈉的安慰劑l批來依次進行給藥。為了正確地進行試驗藥的評價，各給藥批次的供試貓使用同一只貓。另外，為了排除先給藥的批次中受試藥的影響，在各批次結束后設置2周的停藥(washout)期。貝列前素鈉給藥批次和安慰劑給藥批次中，使用實施例2制備的溶液膠嚢劑。給藥以空腹口服，間隔12小時，1日2次，連續7天的方式進行。統計學分析使用統計軟件StatViewJ-4.5(AbacusConcepts)來進行。由于對同一個體在給藥前后的參數值進行比較，因此利用對應兩組的t檢驗來進行顯著性差異的檢驗。以任何一組的顯著性水平不到5%判定為具有顯著性差異。試^^結果如下所述。觀察臨床癥狀的結果是，10pg/kg/BID、30昭/kg/BID批次中未見任何有害事項。另一方面，70pg/kg/BID批次的2/5例，在給藥后的第2天至第6天，零散地出現程度基準1的腹瀉、嘔吐、鎮靜等有害事項。即，觀察到No.l貓在連續給藥的第6天、No.2貓在連續給藥的第2天和第5天出現基準1的腹瀉。另外100昭/kg/BID批次中，全部的貓在給藥期間從給藥開始的第2天開始頻頻出現程度基準2的嘔吐、腹瀉、鎮靜。即，分別在當天給藥后的2小時內，發現No.l貓在連續給藥的第2天、第3天腹瀉，No.2貓在第2、3天腹瀉，第5天腹瀉和嘔吐，No.3貓在第2天腹瀉、嘔吐，第3、4、5天腹瀉，No.4貓在第2天腹竭、嘔吐，第3天腹瀉，第5天嘔吐、軟便，第6天腹瀉，No.5貓第2天腹瀉、鎮靜，第3天腹瀉、嘔吐，第4天腹瀉。作為其他的有害臨床癥狀，100)ig/kg/BID組的No.5貓在給藥第2天觀察到鎮靜。但是，上述有害事項在最后一次給藥的次日消失。除10昭/kg/BID批次以外，從30|ig/kg/BID批次開始在貝列前素鈉給藥后30分鐘至1小時內出現用量依賴性的貝列前素鈉引起的有顯著性(pO.05)的心率數增力口(圖l(a)是實側值，圖l(b)是以各批次的給藥開始前的心率為100%時的變化率)。最大變動是給予100pg/kg/時，在第30分鐘時增加約25%。但是，任何一種給藥量均在2小時后恢復到給藥前值的水平。這種一過性、短時間的心率數增加才莫式，在首次貝列前素給藥試驗時和在連日給藥后的再次給藥時都相同。各用量的給藥批次對首次給藥時的血壓的影響如圖2所示。收縮期壓、舒張期壓、脈壓均未出現有顯著性意義的變化。血細胞數、電解質和腎功能、肝功能沒有出現任何有害的變化。下面，記載實施例4以后對顯示有起因于腎衰竭的尿毒癥的患者的試驗方法。慢性腎衰竭貓和狗的診斷基準和評價項目如下所述。尿毒癥、慢性腎衰竭的診斷是在臨床表現(包含尿毒癥表現)的基礎上，加入血液檢查、血液生物化學檢查、尿檢查的結果進行綜合性的判斷。作為尿毒癥的臨床表現，多飲多尿、脫水、食欲不振、體重減輕、貧血、嘔吐癥狀、脫水狀態的有無和程度的觀察，慢性腎衰竭的有無，一般地根據采取的血清Cre值來進行判斷，監測BUN值來作為確認慢性腎衰竭的發展程度的參考數據。血液檢查中進行RBC、WBC、PCV、Hg、PLT的測定，血液化學檢查中進行TP、Tcho、AST、ALT、ALP、Tbil、BUN、肌酸酐、4丐、無機磷、葡萄糖、鈉離子、鈣離子、氯離子的測定，尿檢查中進行蛋白量、pH、潛血、酮體、膽紅素、葡萄糖的測定。為了排除血液生物化學指標的日內變動和食物的影響，采血全部在中午前的喂食前(空腹時)進行。將血液4全查中的血清Cre值為1.4mg/dL作為本實施例中的貓和狗的慢性腎衰竭的更具體的診斷基準。血清Cre值通過肌酐脫氨酶-酰胺水解酶法測定，另外作為確認慢性腎衰竭的發展程度的參考數據BUN值通過脲酶-GLDH法來進行測定。本Pilot臨床試驗中，在試驗開始前向慢性腎衰竭貓的主人(委托人)進行醫患交流(informedconsent),說明貝列前素鈉已經作為治療人的'隄性動脈閉塞癥而被許可，是已經市售的藥品的事實及其安全性，以獲得委托人的同意。另外，將患者和委托人的利益放在第一，對于進行性腎衰竭的個體也適當并用現有的治療法。例如，作為并用藥的COVALZIN、夕l^i^/、氺7"-K等合適的活性炭，作為媽制劑的碳酸鈣，作為處方食物的k/d或者低蛋白食物，以及輸液。但是，在有合理的理由，并且獲得銅養主人的了解的情況下，對于進行性腎衰竭的個體，單獨進行貝列前素鈉給藥。另一方面，不并用認為對貝列前素鈉作用有影響的藥物、血管擴張藥(例如依那普利等)、利尿藥(例如呋塞米等)、影響腎血流的藥物(例如多巴胺等)和類固醇(例如潑尼松龍等)。貝列前素鈉給藥通過l日2次的經口給予150pg/片的片劑(實施例1)來進行(30C^g/只/天)。以連日給藥6個月為基本，經過試-驗期后，如果飼養主人愿意則繼續給藥。本發明的實施例中也含有未滿6個月和超過6個月的給藥例。尿毒癥癥狀的改善程度判定按以下方式進行。從尿毒癥相關的臨床癥狀中，選擇很少看漏的、整個試驗期間前后可以普遍性觀察到的活動度和食欲兩個指標。將活動度定為消失(分數0)、減退(分數1)、正常(分數2),食欲定為喪失(分數0)、不振(分數l)、稍微不振(分數2)、正常(分數3),以綜合點數(滿分為5點)來進行評價。即，點數越高意味著臨床癥狀好轉。實施例4:對慢性腎衰竭貓給予貝列前素鈉(病例-A、貝列前素鈉單獨給藥，圖3)。病例-A是5歲齡的雄貓，經綜合判斷的結果診斷為慢性腎衰竭。在獲得祠養主人(委托人)的同意后，開始只給予貝列前素鈉的治療。其結果是，在貝列前素鈉給藥第1個月分數為4,第2個月達到滿分5點，繼續6個月的貝列前素鈉給藥期。另一方面，BUN和Cre在貝列前素鈉給藥開始后就同時減少，BUN在開始第2個月達到最低值，血清Cre值在第5個月達到最低值。在6個月的給藥期結束時，無論臨床的還是生化學指標都與正常貓沒有區別。令人驚奇的是，從貝列前素鈉給藥結束后，再經過6個月在第12個月后進行跟蹤隨訪(followup),結果發現不僅臨床狀態極其良好，而且BUN、血清Cre值也仍然比正常值低。即，本病例中，不僅尿毒癥，而且腎衰竭狀態本身都得到完全治愈。貝列前素鈉在其給藥中,恢復了暫時降低的腎功能，從腎衰竭"脫離"或"恢復"本身是新的發現，但通過本病例，本發明者全新地發現在貝列前素鈉給藥結束后還能長期維持該狀態，所謂"腎衰竭本身完全治愈且持續的效果"。另外，在貝列前素鈉給藥過程中從未出現腹瀉、嘔吐等有害作用。實施例5:對慢性腎衰竭貓給予貝列前素鈉(病例-B、貝列前素鈉單獨給藥，圖4)。貝列前素鈉的給藥對象患者是體重4.0kg、4歲齡、雄性日本貓，初診發現貓患有由下部尿路綜合癥(FUS)引起的尿閉。進行利尿藥、抗生素的處置也僅僅得到暫時的稍微好轉的狀態，臨床分數為3點左右，這樣的狀況大約經過l年，綜合檢查的結果，診斷為慢性腎衰竭。開始貝列前素鈉的給藥，結果發現1個月后的臨床癥狀綜合分數從給藥前的3點改善為滿分5點。本病例中，貝列前素鈉給藥開始第1至第2個月中，臨床癥狀存在部分改善，另一方面BUN值和血清Cre值有上升傾向。但是，令人驚奇的是，從貝列前素鈉給藥開始第4個月起，BUN值和血清Cre值迅速減小而達到正常值，臨床分數也達到滿分5點。該病例中，從表面上可以看出臨床癥狀的改善與腎功能指標值的降低相關。隨著尿毒癥癥狀的改善，體重也增加。鑒于飼養主人(委托人)的強烈希望，貝列前素鈉的連續每天的給藥從開始后已經持續到l年半以上，但沒有發現任何由貝列前素鈉給藥而導致的有害現象，且Cre、BUN維持在正常值。即，貝列前素鈉可以長期安全地給藥這一事實得以判明。進而，貝列前素鈉不僅有優異的改善尿毒癥的效果，而且與現有的慢性腎衰竭改善的概念，即抑制或者阻止腎功能的惡化、進展，相區別開來。即，本例發現恢復暫時降低的腎功能貝列前素鈉這種全新的從慢性腎衰竭中"脫離"或"恢復效果"。另外，本例在貝列前素鈉給藥過程中從未出現腹瀉、嘔吐等有害作用。實施例6:對慢性腎衰竭貓給予貝列前素鈉(病例-C、貝列前素鈉單獨給藥，圖5)本病例為16歲齡的雌性貓，被診斷為慢性腎衰竭。由于并發進行性尿毒癥，要在以前則是并用其他藥的對象，但在向祠養主人(委托人)進行充分的說明和了解后，進行貝列前素鈉單獨給藥。在貝列前素鈉給藥開始第2周時，臨床分數由2點大幅改善到4點，第6周時再次降至2點，但其后為4點，2個半月以后達到滿分5點。在此期間，血清Cre值無變化，或有若干上升，而BUN值持續升高。本實施例中，貝列前素鈉雖然沒有呈現數值上改善腎衰竭的狀況，但改善尿毒癥的效果明確。本例在貝列前素鈉給藥期間從未出現腹瀉、嘔吐等的有害作用。實施例7:對慢性腎衰竭貓給予貝列前素鈉(病例-D、貝列前素鈉單獨給藥，圖6)貝列前素鈉的給藥對象患者是體重4.5kg、17歲齡的雄性暹羅貓，經綜合檢查的結果診斷為慢性腎衰竭。雖然其為進行性病例，但由綜合判斷后，停止一切并用藥、輸液等采用現有療法的治療，進行貝列前素鈉單獨給藥。貝列前素鈉給藥前的1個月間出現食欲、精神狀況不穩定，臨床分數為2點，但貝列前素鈉給藥開始后，結果發現l個月后的臨床癥狀綜合分數從給藥前的2點快速改善到5點，體重也增加。本例在貝列前素鈉給藥期間也從未出現腹瀉、嘔吐等有害作用。另一方面，反映腎功能的BUN值在貝列前素鈉給藥后也持續上升。血清Cre值也維持在高值。本病例中，雖然腎功能指標沒有改善，但明確發現貝列前素鈉本身的尿毒癥改善效果。本例在貝列前素鈉給藥期間也從未出現腹瀉、嘔吐等有害作用。實施例8:對慢性腎衰竭貓給予貝列前素鈉(病例-E、并用療法，圖7)貝列前素鈉的給藥對象患者是體重3.5kg、14歲齡的雄性日本貓。從約10年前開始反復發作由下部尿路綜合癥(FUS)引起的尿閉、膀胱炎。從數月前開始食欲減退，顯著消瘦，診斷為并發重度尿毒癥的腎衰竭。從數月前開始進行夕V,2:/200mg/BID、利尿藥、輸液、碳酸鈣制劑、處方食物(k/d食)處置，但完全沒有改善嘔吐、食欲降低、活動消失這些可見的尿毒癥癥狀，并且活性炭制劑也誘發便秘，給予消化系統功能異常治療藥/!iy^，》;x口y:/(藤澤藥品，通用制劑名稱為曱氧氯普胺(metocl叩ramide))進行應對，臨床分數為0。因此，在得到祠養主人的同意后，在COVALZIN200mg/BID、鈣制劑200mg/BID、處方食物和輸液的現有療法的基礎上，開始進行貝列前素鈉的給藥。發現貝列前素鈉給藥開始1個月后臨床癥狀綜合分數從給藥前的0點大幅改善至4點，然后出現暫時的分數降低，但約3個月時顯示為滿分5點，尿毒癥癥狀大幅改善。但是，這期間的腎功能評價中，血清Cre值維持高值，BUN值仍然持續上升，可以看到與尿毒癥癥狀的快速改善呈相反關系。脫水也完全消除，結果是這期間沒有必要進行輸液。治療開始后，在約第3個月的時COVALZIN的副作用便秘再次變得嚴重，于是在第4個月時僅中止并用療法中的COVALZIN給藥。從該時刻開始臨床癥狀為3點的低值，并持續了2個月左右，但通過含有貝列前素鈉的并用療法，從第7個月時到第8個月再次恢復到滿分5點，顯著改善尿毒癥癥狀。令人驚奇的是，在該尿毒癥改善的時刻，Cre仍為高值，BUN值更加大幅增加。中止COVALZIN給藥后便秘也完全消除。另一方面，即使繼續進行貝列前素鈉給藥，嘔吐、腹瀉等對消化道的有害現象，在其后也都未出現。綜上所述，在實施并用療法的進行性腎衰竭病例中，盡管表示腎衰竭的腎功能指標Cre和BUN仍然持續惡化，但明確地認定貝列前素鈉具有優異的尿毒癥改善效果。本例在貝列前素鈉給藥期間也從未出現腹瀉、嘔吐等有害作用。實施例9:對慢性腎衰竭貓給予貝列前素鈉(病例-F、糖尿病性腎病，圖8)患者為11歲齡的雄性貓，從既往病史和血液生物化學檢查數值中診斷為糖尿病性腎病引起的慢性腎衰竭，顯示尿毒癥癥狀。首先，2個月內，給予胰島素(精蛋白鋅胰島素，2單位/BID)作為抗糖尿病治療藥，給予碳酸鉤制劑和活性炭制劑作為慢性腎衰竭和尿毒癥的治療藥。其結果是，關于糖尿病，空腹血糖為100mg/dL,尿糖為士穩定，但關于腎衰竭狀態仍然呈現高BUN值，關于尿毒癥癥狀，臨床分數低，為2至3點，沒有得到改善。因此，在胰島素療法、其他藥物并用療法的基礎上，開始進行貝列前素鈉的連續每日給藥。貝列前素鈉給藥開始后，最早在第l個月時，臨床癥狀快速改善至滿分5點，尿毒癥癥狀也消失，然后該狀態持續10個月。另一方面，作為腎衰竭的BUN值即使在貝列前素鈉給藥開始后也維持高值，血清Cre值在整個給藥期間一味地持續上升。由本病例可以明確判斷出，貝列前素鈉在誘發疾病為糖尿病的l曼性腎衰竭患者的尿毒癥的治療方面可以安全并且有效地使用。另外，對于本患者，再次證明了即使腎衰竭本身沒有好轉，貝列前素鈉也具有改善尿毒癥的效果。本例在貝列前素鈉給藥期間也從未出現腹瀉、嘔吐等有害作用。實施例10:低貝列前素鈉含量片劑對尿毒癥癥狀的改善(病例-G,貝列前素鈉片劑單獨給藥)本實施例的慢性腎衰竭貓是作為手術時的輸血供血者進行管理和祠養的貓。經綜合診斷，診斷為慢性腎衰竭。該貓通過在適當時期的疫苗接種，無感染既往病史，通過各種血液檢查來定期跟蹤健康狀態。但是，根據綜合判斷，診斷為轉變成慢性腎衰竭，開始進行貝列前素鈉給藥。由于事先根據此前的臨床實施例信息，可以確認150pg/只/BID的貝列前素鈉給藥的有效性(抗尿毒癥效果)，因此在本病例(病例-G)給予更低用量的40^g/只/BID(實施例1)，4全查間隔也為2周。貝列前素鈉給藥前的BUN值為52.2mg/dL、血清Cre值為2.56mg/dL。在40ng/只/BID的貝列前素鈉給藥開始后，BUN值大體上以一定值演變，Cre在第28天為2.79mg/dL,在第56天繼續增加到3.02mg/dL。另一方面，在貝列前素鈉給藥開始后的早期可以看到體重增加，相對于貝列前素鈉給藥開始前的3.2kg,在第14天為3.83kg，第56天增加到3.95kg。早期也可以看到尿毒癥癥狀的恢復，相對于貝列前素鈉給藥開始時的分數3點，早期的第14天達到滿分5點，其后直至第56天維持滿分。即，由本實施例也可以確認，在血清Cre值仍然持續惡化的狀況下，即使給予更低用量的貝列前素鈉，伴有慢性腎衰竭的尿毒癥癥狀本身的改善效果也可以得到。本例在貝列前素鈉給藥期間也從未出現腹瀉、嘔吐等有害作用。實施例11:貝列前素鈉給藥引起的體重增加貝列前素鈉給藥明顯促進食欲和飲水欲的改善，增加慢性腎衰竭貓的體重。其例子如表2所示。從該表中也可以明顯看出所有個體均出現體重增加。除了貝列前素鈉給藥引起的活動度的改善和食欲增加等目測觀察的結果以外，體重恢復這種客觀數值所顯示的尿毒癥癥狀的減輕、消失不僅給予患者貓，也給予飼養主人4艮大的滿足感。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實施例12:對慢性腎衰竭狗給予貝列前素鈉(病例-H，圖9)貝列前素鈉的給藥對象患者是體重6.4kg的14歲齡的雌性狗(雜種)。住院主訴為活動度顯著低下。根據既往病史、臨床觀察、臨床檢查結果，診斷為慢性腎衰竭。初診時的臨床分數低，為2點，開始進行COVALZIN200mg/BID的治療。其結果是臨床分數在2周內稍微改善至3點，但其后的2個月內持續為3點的低值，未見比這更好的改善。因此，在得到委托人的同意后中止COVALZIN的治療，代替以貝列前素鈉單獨給藥。將貝列前素鈉用聚乙二醇(和光)稀釋，用微量移液管分裝入膠嚢(size5、y才乂年夕才y力:/;0,使給藥量為150]ig/膠嚢，1日2次，空腹時經口給藥。其結果如圖9所示，在給藥開始第1個月臨床分數增加到4點，第2個月達到滿分5點。另一方面，盡管貝列前素鈉給藥開始后臨床癥狀顯著改善，但作為腎衰竭指標的BUN幾乎不變，血清Cre值反而增加。這種臨床癥狀的改善與腎衰竭指標值的改善未必連動的現象與腎衰竭貓相同。另外，上述一系列的治療中未進行處方食物的喂食和輸液。本例在貝列前素鈉給藥期間也從未出現腹瀉、嘔吐等有害作用。綜上所述，對于除貓以外的狗慢性腎衰竭，盡管作為表示腎衰竭的腎功能指標的血清Cre和BUN值仍然持續惡化，但首次發現明顯地顯示貝列前素鈉的尿毒癥癥狀改善效果。權利要求1.一種含有通式(I)所表示的化合物作為有效成分的慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥，[式中，R1是(A)COOR2，其中R2是1)氫或藥理學上可以接受的陽離子，2)碳原子數為1～12的直鏈烷基或碳原子數為3～14的支鏈烷基，3)-Z-R3，其中Z是價鍵、或者是CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數，R3是碳原子數為3～12的環烷基或者被1～3個R4取代的碳原子數為3～12的取代環烷基，R4是氫或碳原子數為1～5的烷基，4)-(CH2CH2O)nCH3，其中，n為1～5的整數，5)-Z-Ar1，其中Z與上述定義相同，Ar1是苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或者取代苯基(其中取代基為選自氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙酰胺基苯甲酰胺基、-CH＝N-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3及-NH-C(＝O)-NH2中的至少1種中的至少1個)，6)-CtH2tCOOR4，其中CtH2t、R4與上述定義相同，7)-CtH2tN(R4)2、其中CtH2t、R4與上述定義相同，8)-CH(R5)-C-(＝O)-R6，其中R5是氫或者苯甲酰基，R6是苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基、對苯甲酰胺基苯基、2-萘基，9)-CpH2p-W-R7，其中，W是-CH＝CH-、-CH＝CR7-或者-C≡C-，R7是氫、碳原子數為1～30的直鏈或支鏈烷基或者碳原子數為7～30的芳烷基，p是1～5的整數，或者10)-CH(CH2OR8)2，其中R8是碳原子數為1～30的烷基或者是碳原子數為1～30的酰基；(B)-CH2OH；(C)-C(＝O)N(R9)2，其中R9表示氫、碳原子數為1～12的直鏈烷基、碳原子數為3～12的支鏈烷基、碳原子數為3～12的環烷基、碳原子數為4～13的環烷基亞烷基、苯基、取代苯基(其中取代基與上述(A)5的情況相同)、碳原子數為7～12的芳烷基或者-SO2R10，R10表示碳原子數為1～10的烷基、碳原子數為3～12的環烷基、苯基、取代苯基(其中取代基與上述(A)5的情況相同)、碳原子數為7～12的芳烷基，兩個R9可以相同也可以不同，但當其中一個表示-SO2R10時，另外一個R9不為-SO2R10，或者(D)-CH2OTHP(THP是四氫吡喃基)；A是1)-(CH2)m-、2)-CH＝CH-CH2-、3)-CH2-CH＝CH-、4)-CH2-O-CH2-、5)-CH＝CH-、6)-O-CH2-、或者7)-C≡C-，其中，m表示1至3的整數，Y是氫、碳原子數為1～4的烷基、氯、溴、碘、甲酰基、甲氧基或者硝基，B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中，R11是氫或者碳原子數為1～4的烷基，R13是氫、碳原子數為1～14的酰基、碳原子數為6～15的芳酰基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧乙基或者叔丁基，X是1)-CH2-CH2-、2)-CH＝CH-、或者3)-C≡C-，R12是1)碳原子數為1～12的直鏈烷基、碳原子數為3～14的支鏈烷基，2)-Z-Ar2，其中Z與上述定義相同，Ar2是苯基、α-萘基、β-萘基、或者被至少1個選自氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基及苯氧基中的至少1種取代基取代的苯基，3)-CtH2tOR14，其中CtH2t與上述定義相同，R14是碳原子數為1～6的直鏈烷基、碳原子數為3～6的支鏈烷基、苯基、被至少1個選自氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基及苯氧基中的至少1種取代基取代的苯基、環戊基、環己基、或者被1～4個碳原子數為1～4的直鏈烷基取代的環戊基或環己基，4)-Z-R3，其中Z、R3與上述定義相同，5)-CtH2t-CH＝C(R15)R16，其中CtH2t與上述定義相同，R15和R16相互獨立地為氫、甲基、乙基、丙基或丁基，或者6)-CuH2u-C≡C-R17，其中u是1～7的整數，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數為1～6的直鏈烷基，E是氫或-OR18，其中R18表示碳原子數為1～12的酰基、碳原子數為7～15的芳酰基或者R2(其中R2與上述定義相同)，通式(I)代表d體、l體或dl體。2.權利要求1所述的慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥，在通式(I)中，W是COOR2，其中R"是氬或藥理學上可以接受的陽離子，AA-(CH2)m-,其中m為1至3的整數，Y是氬，B是-X-C(RH)(R12)01113，其中R"和R"為氫，Xl-CH=CH-,RU是-CuH2u-OC-R17,其中u為1~7的整數，CuH2u為直鏈或支鏈亞烷基，R"為碳原子數1~6的直鏈烷基，E是氫或-OR、其中R2與上述定義相同)。3.權利要求1所述的慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥，在通式(I)中，R/是COOR2,其中R2是氬或鈉離子，A是-(CH2)m-,其中m為3,Y是氫，B是-X-C(RH)(R12)01^3，其中RU和R"為氫，X是KH-,R^是-CuH2u-C三C-R17,其中u為3，CuH2u為支鏈亞烷基，R17為曱基，E是-OH。4.一種用于改善慢性腎衰竭患者的尿毒癥癥狀的處置方法，包含向患者給予權利要求1至3中任一項所述的尿毒癥治療藥。5.權利要求1至3中任一項所述的由通式(I)表示的化合物用于制備慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥的用途。全文摘要本發明一種服用簡便、副作用少、且在醫療經濟上花費不高的人和動物的尿毒癥治療藥及處置方法。慢性腎衰竭患者的尿毒癥治療藥，含有貝列前素鈉這種具有特定結構的前列腺素I₂衍生物作為有效成分。尿毒癥治療藥可以實現無副作用地改善慢性腎衰竭患者并發的尿毒癥、恢復降低的食欲、改善活動性、增加體重等。盡管腎衰竭狀態，特別是腎功能低下繼續發展，也可以觀察得到尿毒癥的改善效果，即可以作為臨床癥狀來確認的明顯的尿毒癥癥狀的減輕或者消失。文檔編號A61K31/5578GK101217960SQ200680024883公開日2008年7月9日申請日期2006年7月7日優先權日2005年7月8日發明者井田亙隆,山根義久,竹中雅彥,車谷元申請人:東麗株式會社