專利名稱：：通過噴霧施用的包含長效β<sub>2</sub>-激動劑的藥物制劑的制作方法通過噴霧施用的包含長效P2-激動劑的藥物制劑本發明涉及一種通過噴霧施用的隨時可用制劑形式的液體、不含拋射劑的藥物制劑，包含P廠激動劑8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-曱基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮的水溶性鹽作為活性成分。該活性成分在制劑中是化學穩定的，所述制劑提供了適當的適合商業分配、貯存和使用的貯存期限。
背景技術：
：氣道阻塞是很多嚴重的呼吸系統疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)的特征。特別地，哮喘是一種越來越盛行的疾病，而且是兒童期最常見的疾病。由于在治療中最重要的因素是實現支氣管平滑肌細胞的松弛，因此選擇具有P2-腎上腺素受體激動活性(下文作P廣激動劑)的化合物作為治療該疾病的藥物。這些P2-激動劑包括屬于第一代苯基烷基氨基衍生物類的化合物例如沙丁胺醇、丙卡特羅、非諾特羅和特布他林，以及屬于笫二代的化合物(長效P廠激動劑)例如福莫特羅{2-羥基-5-((lRS)-l-羥基-2-(((1RS)-2-(對甲氧基苯基)-1-曱基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺}和沙美特羅，第二代藥物克服了特別是對夜間哮喘患者的作用持續時間較短的缺點。現在是經肺遞送P廣激動劑，這依賴于通過口和喉吸入氣霧劑，以使藥物可以到達肺。吸入途徑優于全身途徑的優點之一是可以直接將藥物遞送到作用位點，避免了任何的全身性副作用，因此導致臨床應答更快和治療指數更高。施用該藥物，可以作為液體(水性或含水酒精)制劑通過噴霧器施用，作為干燥粉末通過干粉吸入裝置(DPIs)或在卣代烷烴拋射劑中施用，其中所述拋射劑需要適當的增壓定量氣霧器(pMDIs)在每次操作后釋放出定量的藥物。液體制劑，特別是水性制劑是易于施用的，因為它們是在正常呼吸時通過口操縱桿或面罩來施用的。因此它們特別適合青年和老年人，而青年和老年人恰恰是最需要該治療的患者并且難以忍受使用其他的裝置。式I的8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-曱氧基苯基)-l-曱基乙基]氨基]乙基]-2(lH)-喹啉酮式I的奮啉酮化合物可以是四種立體異構體的混合物的形式，或是兩種立體異構體的混合物的形式，例如(R)00-和(R)(S)-立體異構體的混合物(其中術語(R)(S)-立體異構體是指在-CH(CH3)-位上的不對稱碳原子具有(R)構型，在-CH(OH)-位上的不對稱碳原子具有(S)構型)。在一個優選的實施方案中，喹啉酮(I)是純凈的(R)(R)-對映體(下文用推薦的國際非專利藥名稱(INN)卡莫特羅(carmoterol)來表示)的形式，它是一種非常有效的長效P廣激動劑，特征在于快速開始作用，其在EP147719中第一次公開。在現有技術中，它的鹽酸化物也稱作TA2005或CHF4226。從化學觀點出發，卡莫特羅是2(1H)-喹啉酮/喹諾酮衍生物，特征在于存在8-羥基-2(lH)-喹啉酮/喹諾酮環和l-羥基-2_[2_(4-曱氧基苯基)-l-曱基乙基]氨基]乙基側鏈。與其他pf激動劑相似，卡莫特羅會遭遇在溶液中化學穩定性的問題。特別是，卡莫特羅分子的烷氨基側鏈上存在的羥基會發生氧化。在氧化后會發生分子分解，氧化主要是由分子氧和/或溶液中存在的重金屬離子雜質例如高鐵離子催化的。另一方面，它的化學結構可以用于解釋其他苯烷基氨基衍生物分解的不同降解速率和所分解的更多和不同的機制。此外，卡莫特羅具有特別高的效力，因此以非常低的濃度進行配制。眾所周知，越稀釋溶液中的活性成分，化學穩定性問題越大。因此，特別有利地是發現提供不含液體拋射劑，特別是水性制劑的適當條件，卡莫特羅在其中是化學穩定的。現有技術EP147719第一次公開了2-羥喹啉衍生物及其鹽，卡莫特羅屬于該通式。它只報道了關于該制劑的一般信息。EP1157689和W02005/084640涉及與增壓定量氣霧器(MDIs)使用的卡莫特羅氣霧劑藥物溶液制劑，其中屬于苯烷基氨基衍生物的P廣激動劑例如TA2005和福莫特羅在HFA拋射劑和共溶劑的溶液中，通過加入無機酸穩定該P2-激動劑。Boehringer名下的WO2005/013994和WO2005/013945關注的是通過吸入施用的藥物組合物，包含P2-激動劑分別與抗膽堿能劑和類固醇的組合，其中，該P2-激動劑的式子對應于卡莫特羅或其對映體。它僅提供了關于適合吸入的制劑的寬泛和一般性的教導。至于本文所關注的不含拋射劑的可吸入制劑，則提出了很多種類的包含廣泛范圍的賦形劑的可能的制劑。可以通過使用無機或有機酸來調節pH。優選的無機酸是鹽酸和硫酸，而優選的有機酸是抗壞血酸、富馬酸和檸檬酸。特別優選的是使用鹽酸。Dey名下的W002/083079C079)公開了在藥學適當的液體中的支氣管擴張劑例如P廠激動劑的溶液形式的制劑，其中藥學適當的液體包含水，所述制劑在長期的貯存期間是穩定的。該組合物可以包含緩沖劑。提供了可能的緩沖劑的較長列表。在一個實施方案中，緩沖劑是檸檬酸/磷酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑或磷酸鹽緩沖劑。在另一個實施方案中，所述緩沖劑是檸檬酸鹽緩沖劑(檸檬酸/檸檬酸鈉)。可行的公開和特定的組合物只用于福莫特羅特別地，該發明人指出，其動力學-pH特征取決于緩沖劑濃度和在較低和約中性的條件下，緩沖劑濃度從5mM提高到20mM會顯著地提高分解的速率常數。另一方面，他們也觀測到，在約4.5到約5.5的pH區，當緩沖劑濃度從5mM提高到20mM時速率常數沒有顯著的差異。在很長的支氣管擴張劑列表中僅一般性地列舉出TA2005。在Chen等人(JPharmSci1987，76，703-706)的文章中研究了2-羥會啉衍生物丙卡特羅降解的動力學。評價了pH、溫度和高鐵離子對于反應速率的影響。用乙酸鹽緩沖劑制備pH4.0、4.5、5.0和5.5的溶液，通過加入乙酸鈉和磷酸二氬鈉制備pH6.O的溶液。溶液中的丙卡特羅在越酸性pH中越穩定，并避免受空氣侵害。在pH4.O得到的降解速率最低。除了使用pH6.0的乙酸鹽和磷酸鹽的混合緩沖劑的溶液以外，高鐵離子的存在提高了丙卡特羅自氧化的速率，縮短了誘導期的持續時間。其作者建議，磷酸鹽是一種良好的金屬絡合劑，它可以結合痕量的高鐵離子，因此金屬對于氧化催化作用變得無效。總之，現有技術的一些文獻提供了非常有限和一般性的公開，其他人則提出了不同的可能的和可替代的解決方法，而他們很少指出每種P2-激動劑都需要特定的條件以便在水性溶液中穩定化。特別地，至于所關注的2(1H)-喹啉酮/2-羥喹啉衍生物例如CHF4226,現有技術提供的可行的教導僅僅是包含HFA拋射劑的制劑。發明簡述本發明提供一種通過噴霧施用的隨時可用制劑形式的液體、不含拋射劑的藥物制劑，包含i)8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-l-曱基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-會啉酮的生理學可接受的水溶性鹽，其可以是四種立體異構體的混合物的形式，或是兩種立體異構體的混合物的形式，例如(R)(R)-和(R)(S)-立體異構體的混合物(其中術語(R)(S)-立體異構體是指在-CH(CH3)-位上的不對稱碳原子具有(R)構型，在-CH(OH)-位上的不對稱碳原子具有(S)構型)。在一個優選的實施方案中，喹啉酮(I)是作為活性成分的純凈的(R)(R)-對映體(卡莫特羅)的形式；ii)溶劑，選自水或包含至少50%v/v水和與水可混溶的共溶劑的水性溶液；iii)緩沖劑其中所述溶液的pH包括在4.0到5.0之間，所述緩沖劑包含檸檬酸。卡莫特羅的生理學可接受的水溶性鹽有利地以對應于w/v百分比為0.0001到0.004%之間的卡莫特羅游離堿的濃度存在。本發明也涉及包含本文所提供的藥物制劑和噴霧器的試劑盒。本發明進一步涉及本文提供的藥物制劑在預防和治療特征在于可逆的氣道阻塞的疾病例如哮喘或慢性阻塞性氣道疾病(COPD)中的用途。定義本文使用的術語"水溶性"是指根據歐洲藥典II，Ed5.22005，第565頁在水中可溶的溶質，例如溶解100mg溶質需要3ml的溶劑。本文使用的術語"化學穩定性，，是指制劑中的化合物隨時間顯示了基本的化學穩定性。優選地，它是指一種制劑，其中根據ICHGuidelineQ1A中"StabilityTestingofnewActiveSubstances(andMedicinalProducts)"的要求活性成分是穩定的，例如，當在加速條件(40°C，75%R.H.)下6個月后，其測定中改變小于其初始值的5%[R.H.=相對濕度]。本文使用的術語"通過噴霧施用的隨時可用的制劑"是指直接施用而無須進一步處理的制劑，其通過噴霧器，例如一種能產生非常小的液體微滴以吸入到肺里的裝置分散在空氣中以形成氣溶膠。本發明的制劑可以呈單位劑量的凍干劑形式，用于在溶液中重新溶解。在該可替代的實施方案中，單劑量的凍干劑可以使用前在溶液中用溶劑小瓶重新溶解。發明詳述本發明的一個目的是提供一種通過噴霧施用的隨時可用制劑形式的液體、不含拋射劑的藥物制劑，包含8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-曱氧基苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮作為活性成分，其中該活性成分是化學穩定的，所述制劑提供了適當的適合商業分配、貯存和使用的貯存期限。該喹啉酮化合物可以是四種立體異構體的混合物的形式，或是兩種立體異構體的混合物的形式，例如(R)(R)-和(R)(S)-立體異構體的混合物(其中術語(R)(S)-立體異構體是指在-CH(CH3)-位上的不對稱碳原子具有(R)構型，在-CH(OH)-位上的不對稱碳原子具有(S)構型)，更優選地是純凈的(R)(R)-對映體(卡莫特羅)的形式。提供了一種通過噴霧施用的隨時可用制劑形式的液體、不含拋射劑的藥物制劑，包含i)8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-曱基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮(卡莫特羅)的生理學可接受的水溶性鹽作為活性成分；ii)溶劑，選自水或包含至少50%v/v水和與水可混溶的共溶劑的水性溶液；iii)緩沖劑其中所述溶液的pH包括在4.0到5.0之間，所述緩沖劑包含檸檬酸。在凍干制劑的情況中，可以在進行凍干前加入緩沖劑和一種或多種任選的載體、稀釋劑或增溶劑。已經發現，在液體、不含拋射劑的制劑中，通過用非常特定種類的緩沖劑，例如包括檸檬酸的那些調節pH至非常狹窄的范圍，例如包括在4.0到5.O之間可以為卡莫特羅提供適合藥用的適當的穩定性。在不同的pH條件下進行了穩定性研究。作為水溶性鹽時，使用的是卡莫特羅的鹽酸鹽，稱作CHF4226。在貯存時形成的主要降解產物證明是卡莫特羅的烷基氨基側鏈存在的羥基的氧化，然后分子分解形成的兩種化合物，例如，5-曱酰基-8-羥基-2(lH)-喹啉酮(下文作CHF1756)，和對-曱氧基-苯丙胺(下文作PMA)。通過HPLC確定主要降解產物和CHF4226的總雜質和降解產物的總雜質和降解產物包括藥物中存在的起始雜質，在貯存期間形成的主要降解產物和其他次要的降解產物。在第一個研究中，研究了用不同類型的試劑調節相當寬范圍包括3.0到6.0之間的pH的效應。將不同制劑長期貯存(25。C，60。/。R.H.)并在加速(40。C，75%R.H.)條件下貯存3個月。在用檸檬酸鹽緩沖劑，例如濃度為約19mM的檸檬酸和檸檬酸鹽調節pH至4.5±0.l的水性溶液中，CHF4226的化學性質變得更為穩、定。特別地，在加速調節下3個月后，所述制劑中的CHF4226產生的總雜質/降解產物的量小于1.3重量％。在相同條件下，具有相同pH但用檸檬酸鹽以外的不同緩沖劑，即磷酸鹽、乙酸鹽或抗壞血酸鹽緩沖劑調節的制劑分別顯示了總雜質/降解產物的量高于3.5重量％，6重量％和27重量％。另一方面，在4.5的相同pH值下，用無機酸例如鹽酸、硫酸或磷酸調節pH的制劑是不穩定的，在加速條件下1個月后產生的總雜質/降解產物的量大于5%。在包含pH分別為3.0和6.0的磷酸或磷酸/磷酸鹽緩沖劑的制劑中觀測到了類似的行為。然后在用包含不同濃度的檸檬酸的緩沖劑調節的4.0到5.5的pH區間內研究了CHF4226的化學穩定性。將不同制劑在加速條件(40X:，75%R.H.)下貯存至少4個月。已經發現，特別的緩沖劑，特別是包含檸檬酸的緩沖劑增強了CHF4226在液體、不含拋射劑的制劑中的化學穩定性。也已經發現，在4.0到5.0，優選4.0到4.5的pH區間內改善了CHF4226的化學穩定性。此外，已經發現了，所述緩沖劑的濃度似乎會影響CHF4226的化學穩定性。與用濃度約17raM的檸檬酸鹽緩沖劑調節的制劑相比，在用濃度1OmM的檸檬酸鹽緩沖劑調節至pH4.5的制劑中，隨著時間總雜質/降解產物的量增加得較慢。上述發現是在鹽酸鹽中觀測到的。但是，由于通過羥基的氧化產生了主要的降解產物，因此卡莫特羅的任何生理學可接受的鹽都可以用于本發明的目的，條件是根據歐洲藥典IIEd5.22005，第565頁它是水溶性的。有利地，適當的卡莫特羅的鹽包括與無機酸的鹽例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、砩酸鹽和硫酸鹽，和與有機酸的鹽例如水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和扁桃酸鹽。在一個優選的實施方案中，本發明的制劑包含卡莫特羅的鹽酸鹽(稱作CHF4226)。有利地，卡莫特羅的生理學可接受的水溶性鹽的濃度對應于w/v百分比為0.0001到0.004°/。之間，優選0.0003到0.002%之間，更優選0.0005到0.001%之間的卡莫特羅游離堿。在本發明的藥物制劑中，卡莫特羅的生理學可接受的水溶性鹽溶解于水或包含至少50%v/v的水和與水可混溶的共溶劑的水性溶液中。所述共溶劑包括但不限于，包含一個或多個羥基或其他極性基團的極性化合物。例如，它包括醇例如乙醇、異丙醇，和多元醇包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、甘油和聚氧乙烯醇。在本發明的一個實施方案中，優選的共溶劑是丙二醇。優選該水性溶液包括至少60%v/v的水，更優選至少80%v/v的水。在本發明一個優選的實施方案中，該制劑僅包含水作為溶劑。本文提供的制劑具有的pH為4.0到5.0之間，優選4.0到4.5之間，用包含檸檬酸的緩沖劑，包括但不限于檸檬酸/檸檬酸鈉對(例如檸檬酸鹽緩沖劑)和檸檬酸/磷酸二鈉對調節其pH。可以使用水合物形式的檸檬酸和擰檬酸鈉。用本領域技術人員公知的方法以經驗確定達到本發明要求保護的pH區間所必需的就酸和鹽之間的比例而言的適當的緩沖劑組成。本領域技術人員也知道下列事實實驗的pH值可以有土O.l單位的差異。有利地，本文使用的緩沖劑的濃度各異，范圍是0.1mM到20mM，優選0.5到18mM，更優選1到15mM，甚至更優選2到1GmM。在本發明的一個實施方案中，優選的緩沖劑濃度包括在1到10mM之間。在其他實施方案中，緩沖劑濃度可以包括在5到10mM或者1到5mM之間。在本發明的制劑中，可以加入張力調節劑例如氯化鈉，以產生250到450mOsm/1，優選260到400，甚至更優選280到350mOsm/1之間的克分子滲透壓濃度范圍。本發明的藥物制劑也可以包含附加的活性成分，特別是懸浮或溶解于溶劑中的皮質類固醇或抗毒蕈堿/抗膽堿能藥。皮質類固醇的例子是二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、曲安奈德、布地奈德和其22R-差向異構體、環索奈德和羅氟奈德。抗毒蕈堿/抗膽堿能藥的例子是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨和格隆溴銨。如果附加的化學成分在本發明的pH條件下是化學不穩定的化合物，則優選將其配制成混懸液。在類固醇的情況中，優選以懸浮的形式使用，特別是如果使用的溶劑僅是水。但是，如果加入適當的共溶劑，該類固醇也可以是溶液的形式。例如，如果當溶解于水和丙二醇的混合物中時，布地奈德是充分溶解的。總之，本領域技術人員根據聯合使用的活性成分的穩定性以及水溶性的可用信息，將會適當地選擇化學穩定性與本發明制劑的緩沖劑的pH和類型相一致的那些物質并調節水性溶液中共溶劑的百分比，以達到它們的完全溶解。本發明的制劑可以分配在適當的容器中，例如多劑量玻璃瓶，或優選地，單劑量施用的單位劑量玻璃瓶。所述的單位劑量玻璃瓶可以是預滅菌的，或優選地，可以用"吹風、填充和封閉"技術無菌填充。優選在惰性氣氛下進行填充。有利地，溶液制劑可以通過過濾滅菌。單位劑量玻璃瓶優選是2ml。本發明的制劑是意欲用適當的裝置例如噴射噴霧器、超聲噴霧器、輕霧噴霧器例如Respimat⑧或其他裝置通過噴霧施用的。因此，本發明也涉及一種試劑盒，包括本文提供的填充在玻璃瓶中用于單劑量施用的藥物制劑，以及噴霧器。本發明進一步涉及本文提供的藥物制劑在預防或治療特征在于可逆的氣道阻塞的疾病例如哮喘或慢性阻塞性氣道疾病(COPD)包括慢性支氣管炎和肺氣腫、細支氣管炎、支氣管擴張、其他藥物治療引起的氣道高反應性惡化中的用途。通過下列實施例解釋說明本發明。實施例實施例1用檸檬酸鹽緩沖劑制備0.001%w/vCHF4226的不含拋射劑的液體制劑向21管中加入3.6g檸檬酸一水合物、5.2g檸檬酸鈉二水合物和15.4g氯化鈉。向所述管中加入純凈水(1700ml)，在500r.p.m.的磁攪拌下將各內容物混合io分鐘。加入CHF4226(20mg)，將該溶液進一步在1000r.p.m下攪拌30分鐘。用純凈水將所得到的溶液補足至21的最終體積，通過O.2nm尼龍濾器過濾，在氮氣凈化下分配到2ml單位劑量玻璃瓶中。2ml單位劑量玻璃瓶的組成如表1所報告。表1-制劑的組成<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將溶液的pH調節至4.48，克分子滲透壓濃度調節為283-287mOsm/kg。實施例2對實施例l的制劑進行穩定性研究在長期(25。C，60%R.H.)和加速條件(40r，75%R.H.)[R.H.=相對濕度]下評價填充于2ml玻璃瓶中的制劑的穩定性。通過HPLC確定CHF1756、PMA和CHF4226的總雜質/降解產物的量，用重量百分比表示。總雜質和降解產物包含藥物中存在的起始雜質、主要降解產物CHFl"6和PMA及其他在貯存期間形成的其他次要降解產物。在長期和加速條件下，本發明的制劑在至少3個月顯示是穩定的。在長期條件下3個月后，檢測到了總雜質/降解產物的量為0.29重量％，而在加速條件下3個月后其量為小于1.3重量％。實施例3在用包含不同濃度的檸檬酸的緩沖劑調節pH區間包括4.0到5.5的水性溶液中CHF4226的穩定性根據實施例1的方法制備各種包含0.001%w/vCHF4226的液體、不含拋射劑的制劑，但不加入氯化鈉以更好地理解緩沖劑濃度對化學穩定性的作用。用緩沖劑調節PH至包括4.0到5.5之間的區間，其中所述緩沖劑包括不同相對百分比的檸檬酸/檸檬酸鈉對或檸檬酸/磷酸氫二鈉對。將每種制劑分配于20ml玻璃瓶中。在加速條件(40。C，75%R.H.)下至少4個月來評價制劑的穩定性。用實施例2報告的試驗條件，通過HPLC確定CHF4226的雜質/降解產物。在表2中報告了制劑的組成的各方面pH、緩沖劑的類型/濃度以及重量百分比表示的降解產物的結果。在附圖1中報告了1、2、3和4個月后總雜質/降解產物的量的變化。結果表明，包含CHF4226的制劑在包括4.0到4.5之間的pH下顯示了與pH5.5時的制劑相比改善的化學穩定性。事實上，在4個月后，在前一制劑的情況中，總雜質/降解產物的量顯著低于5重量％(例如在1.5到3.8重量％的范圍內)，而后者的量升高至高于5重量％。該結果也表明，CHF4226的化學穩定性看起來受到了緩沖劑濃度的影響。從附圖1中可以清楚地看到，在貯存4個月后，與用濃度約17mM的檸檬酸鹽緩沖劑調節的制劑相比，在用濃度1OmM的檸檬酸鹽緩沖劑調節至pH4.5的制劑中，隨著時間總雜質/降解產物的量增加得更慢。表2-制劑的組成pH、緩沖劑的類型/濃度以及重量百分比表示的降解產物的結果。<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權利要求1.一種通過噴霧施用的隨時可用制劑形式的液體、不含拋射劑的藥物制劑，包含i)8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮(卡莫特羅)的生理學可接受的水溶性鹽作為活性成分；ii)溶劑，選自水或包含至少50％v/v水和與水可混溶的共溶劑的水性溶液；iii)緩沖劑其中所述溶液的pH包括在4.0到5.0之間，所述緩沖劑包含檸檬酸。2.根據權利要求1的藥物制劑，其中卡莫特羅的鹽選自與無機酸的鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽和硫酸鹽，和與有機酸的鹽例如水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽和扁桃酸鹽組成的組。3.根據權利要求2的藥物制劑,其中該鹽是鹽酸鹽，稱作CHF4226。4.根據權利要求1到3任一的藥物制劑，其中卡莫特羅的水溶性鹽的濃度對應于w/v百分比為包括0.0001和0.004%之間的卡莫特羅游離堿。5.根據權利要求4的藥物制劑，其中該鹽的濃度包括在0.0003到0.002%之間。6.根據權利要求5的藥物制劑，其中該鹽的濃度包括在0.0005到0.001%之間。7.根據前述任一權利要求的藥物制劑，其中該溶液的pH包括在4.0到4.5之間。8.根據前述任一權利要求的藥物制劑，其中該緩沖劑選自檸檬酸/檸檬酸鈉(檸檬酸鹽緩沖劑)或檸檬酸/磷酸氫二鈉對組成的組。9.根據權利要求8的藥物制劑，其中該緩沖劑的濃度包括在0.1到20mM之間。10.根據權利要求9的藥物制劑，其中該濃度包括在l到15mM之間。11.根據權利要求10的藥物制劑，其中該濃度包括在2到10mM之間。12.根據前述任一權利要求的藥物制劑，其中所述溶劑僅包含水。13.根據權利要求12的藥物制劑，進一步包含張力調節劑以提供250到450m0sm/1的克分子滲透壓濃度范圍。14.根據權利要求13的藥物制劑，其中所述張力調節劑是氯化鈉。15.根據權利要求1到11任一的藥物制劑，其中所述共溶劑是包含一個或多個羥基的極性化合物。16.根據權利要求15的藥物制劑，其中該極性化合物是丙二醇。17.根據前述任一權利要求的藥物制劑，進一步包含懸浮或溶解于所述溶劑中的附加的活性成分。18.根據權利要求17的藥物制劑，其中所述附加的活性成分是皮質類固醇。19.根據權利要求17的藥物制劑，其中所述附加的活性成分是抗毒蕈堿/抗膽堿能藥。20.前述任一權利要求的藥物制劑用于預防或治療特征在于可逆的氣道阻塞的疾病中的用途。21.根據權利要求20的用途，其中該疾病是哮喘或慢性阻塞性氣道疾病(C0PD)。22.—種試劑盒，包含a)填充于玻璃瓶中用于單劑量施用的根據權利要求l到19任一的藥物制劑；和b)噴霧器。全文摘要本發明涉及一種通過噴霧施用的隨時可用制劑形式的液體、不含拋射劑的藥物制劑，包含β<sub>2</sub>-激動劑8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮的水溶性鹽作為活性成分。該活性成分在所述制劑中是化學穩定的，所述制劑提供了適當的適合商業分配、貯存和使用的貯存期限。文檔編號A61K9/08GK101198313SQ200680021859公開日2008年6月11日申請日期2006年7月25日優先權日2005年8月1日發明者A·博德利亞,A·索里亞尼拉斯奇尼申請人:奇斯藥制品公司