專利名稱：：含有雙胍化合物的顆粒制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及包含雙胍化合物的穩定的顆粒制劑，其在貯存過程中不發生凝結。
背景技術：
：諸如二曱雙胍等雙胍化合物能有效治療非胰島素依賴型糖尿病等，因其優異的功效而被廣泛使用。就制劑而言，日本、歐洲等市場上目前有片劑，美國市場上目前有片劑和溶液劑。在諸如二曱雙胍等雙胍化合物中，片劑因高劑量而體積大，這使得老年人、孩子等服用困難。此外，在糖尿病人中，經常需要變化劑量。但是，使用片劑很難根據癥狀來控制劑量。雖然溶液能夠控制劑量，是容易服用的制劑，但它們在化學穩定性、衛生(例如細菌控制等)方面劣于固體制劑。顆粒制劑容易服用，易于控制劑量，由于它們是固體，相比于溶液具有良好的穩定性，衛生問題較少。作為雙胍化合物(例如二曱雙胍等)的顆粒制劑的例子，專利文獻l公開了由雙胍化合物和有^L酸組成的口服制劑(細粒和顆粒)。作為防止顆粒或粉末制劑凝結的方法的例子，專利文獻2公開一種修復損傷皮膚的粉末制劑，其由蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮碘和水溶性載體聚合物組成，所述載體聚合物選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或其鹽、出芽短梗霉聚糖(pullulan)、羧乙烯基聚合物、曱基纖維素、羥曱基纖維素、鞋丙基曱基纖維素和羧甲基纖維素或其鹽。眾所周知，對顆粒或粉末制劑的防凝結劑的選擇取決于所含的藥物，這是一個重要問題。但是，上述文獻等全然沒有公開有關特定水溶性載體聚合物或無機化合物與特定藥物(特別是雙胍化合物)的組合的防凝結效果的信息。在藥物添加劑用途中，出芽短梗霉聚糖用作基質、粘合劑、包衣材料、糖衣材料或稀釋劑；在食品添加劑用途中，出芽短梗霉聚糖用作粘合劑、增稠劑、保濕劑、膜劑等。在藥物添加劑用途中，糊精用作吸附劑、粘合劑、粘附劑、增稠劑、稀釋劑、分散劑和崩解劑。但是，尚未發現使用出芽短梗霉聚糖或糊精作為顆粒制劑的防凝結劑的實例。專利文獻l:JP-A-2002-512953專利文獻2:JP-A-8-1258
發明內容本發明要解決的問題是提供包含雙胍化合物(例如二曱雙胍等)的顆粒制劑，其在貯存過程中不發生凝結。本發明人發現JP-A-2002-512953所公開的包含雙胍化合物和有機酸的口服制劑存在著問題，因為主藥的性質決定了高含量的二曱雙胍顆粒制劑在貯存期間產生凝結，有時不能從容器中取出。在這種情況下，認為口服給藥性受到削弱(口服給藥困難)。本發明人進行了深入研究，發現通過在雙胍化合物(例如二曱雙胍等)的顆粒制劑中添加聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸鈉、硬脂酸鎂、糊精、氯化4丐、聚丙烯酸鈉或輕質無水硅酸，使制劑在貯存期間不發生凝結并可得到穩定的制劑，從而實現本發明。本發明人還發現，當防凝結劑為出芽短梗霉聚糖或糊精時，適口性(滋味和口感)優異。因此本發明涉及以下方面(1)一種顆粒制劑，其包含雙胍化合物和防凝結劑；(2)根據(1)的顆粒制劑，其中所述雙胍化合物為二曱雙胍或其藥學上可接受的鹽；(3)^f艮據(1)的顆粒制劑，其中所述雙胍化合物為鹽酸二曱雙胍；(4)根據(1)-(3)中任一項的顆粒制劑，其中所述防凝結劑為聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸鈉、硬脂酸鎂、糊精、氯化鈣、聚丙烯酸鈉、輕質無水硅酸或它們的混合物；(5)根據(1)-(3)中任一項的顆粒制劑，其中所述防凝結劑為出芽短梗霉聚糖或糊精；—(6)根據(1)-(3)中任一項的顆粒制劑，其中所述防凝結劑為出芽短梗霉聚糖；(7)根據(1)-(6)中任一項的顆粒制劑，其粒徑不超過170(Vm;(8)才艮據(1)-(7)中任一項的顆粒制劑，其為口腔崩解劑型；(9)根據(1)-(8)中任一項的顆粒制劑，其進一步包含水溶性糖醇；(10)根據(9)的顆粒制劑，其中所述水溶性糖醇為赤蘚糖醇；(11)根據(10)的顆粒制劑，其中所述赤蘚糖醇的含量為總量的10~90重量％;(12)根據(1)-(11)中任一項的顆粒制劑，其進一步包含有機酸；(13)根據(12)的顆粒制劑，其中所述有機酸為杵檬酸或蘋果酸；(14)根據(1)-(13)中任一項的顆粒制劑，其進一步包含高強度甜味劑；或(15)根據(1)-(14)中任一項的顆粒制劑，其中所述雙胍化合物的含量為總量的1090重量％,防凝結劑的含量為總量的0.1~10重量％。根據本發明，可提供一種在貯存期間不發生凝結的雙胍化合物(例如二曱雙胍等)的顆粒制劑，從而可提供容易服用，易于控制劑量，具有良好的穩定性，衛生問題較少的制劑。具體實施例方式本發明中，雙胍化合物表示具有雙胍結構的藥物，包括諸如鹽酸鹽等的藥學上可接受的鹽的形式。具體例子包括二曱雙胍、丁雙胍、苯乙雙胍或其藥學上可接受的鹽。優選的雙胍藥物的例子包括二甲雙胍及其藥學上可接受的鹽，其中更優選鹽酸二曱雙胍。本發明中，諸如鹽酸二曱雙胍等雙胍化合物的濃度不受特別限制。其優選為1090重量％，更優選為20~90重量％,進一步優選為20~80重量％,特別優選為3070重量％。本發明中，防凝結劑例如可列舉為聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸鈉、硬脂酸鎂、糊精、氯化鉤、聚丙烯酸鈉或輕質無水硅酸等。優選為出芽短梗霉聚糖、糊精、氯化鉤或輕質無水硅酸，更優選為出芽短梗霉聚糖或糊精，特別優選為出芽短梗霉聚糖。本發明中，出芽短梗霉聚糖通常是其中麥芽三糖規則地以a-1,6鍵合的天然多糖，其以淀粉為原料，通過培養出芽短梗霉(;w〃w/a"s)(短梗霉屬的一種)得到。優選未經修飾的出芽短梗霉聚糖，所述修飾例如可列舉為通過化學反應引入取代基等。不對出芽短梗霉聚糖進行特別限制，只要在藥學使用上可接受即可，其平均分子量優選為1萬100萬，更優選為5萬50萬，進一步優選為10萬~30萬。本發明中，糊精是直至麥芽糖的中間產物的通用術語，其一般通過熱處理千淀粉獲得，是式(C6H10O5)n.xH20表示的多糖。糊精不受特別限制，只要在藥學使用上可接受即可，其平均分子量優選為1000~20000,更優選為2000-10000,進一步優選為30006000。本發明中添加防凝結劑方法的例子包括包括在雙胍化合物(例如二曱雙胍等)的顆粒制劑中添加粉末形式的防凝結劑的方法；包括通過已知的制備方法在雙胍化合物(例如二曱雙胍等)的顆粒制劑上噴霧防凝結劑溶液的方法；包括在雙胍化合物(例如二曱雙胍等)上噴霧防凝結劑溶液，對化合物進行制粒以得到顆粒制劑的方法；包括將雙胍化合物(例如二曱雙胍等)與防凝結劑混合，然后用已知的制粒方法制備顆粒制劑的方法等等。優選的顆粒制劑例如可列舉為含有雙胍化合物(例如二曱雙胍等)的顆粒制劑與防凝結劑的顆粒制劑。獲得本發明顆粒制劑的方法包括已知的制粒方法，例如可列舉為擠出制粒法、流化床制粒法、轉鼓制粒法(rotorgranulation)等。本發明中，雖然不特別限制防凝結劑的濃度，其一般為0.110重量％,優選為0.59重量％，更優選為1~8重量％,特別更優選為27重量％。本發明中，顆粒制劑還可以含有制劑領域常用的無毒且非活性的添加劑。此類添加劑包括實質上不影響本發明效果，常用于口服制劑的添加劑。優選用于口腔崩解劑型的添加劑，所述口腔崩解劑型服用后在口腔中迅速溶解。此類添加劑的例子為水溶性糖醇，例如可列舉為甘露醇、赤蘚糖醇、木糖醇或山梨糖醇等。特別地，赤蘚糖醇的使用使得制劑具有更好的適口性(滋味和口感)。此外，可添加矯味劑，例如有機酸(抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等)等；高強度甜味劑(例如甘草酸二鉀、糖精、糖精鈉、天冬酰苯丙氨酸曱酯、乙酰磺胺酸鉀、三氯蔗糖等)；或加香劑香料(檸檬、檸檬酸橙、葡萄、李子、酸奶等)等，在這種情況下，得到更佳的適口性。優選的有機酸可列舉為檸檬酸或蘋果酸。代表性的有機酸可列舉為檸檬酸。其它代表性的有機酸可列舉為蘋果酸。本發明中的赤蘚糖醇一般為分子量為122的四糖，其以酶水解淀粉得到的葡萄糖為原料，通過酵母發酵法得到。不特別限制赤蘚糖醇的濃度，優選為1090重量％,更優選為10~80重量％，進一步優選為20~80重量％,特別優選為20~70重量％。時，顆粒制劑不能經常顯示良好的適口性。粒徑不超過850|Lim且不小于500^mi的顆粒的含量不超過總量的5%的制劑稱為散劑，而粒徑不超過75)Lim的顆粒的含量不超過10%的制劑稱為細粒，它們具有較佳的適口性。顆粒制劑的劑型例子還包括口腔崩解劑型等。口腔崩解劑型的特征在于，例如，30秒內總服藥量在口腔中溶解或崩解至200pm以下等。15秒內其總服藥量溶解或崩解至75pm以下的細粒或散劑具有更佳的適口性。本發明口腔崩解劑型的平均粒徑優選為751700jim，更優選為75~850(am,進一步優選為75~500(am,特別優選為75300nm。當口腔崩解劑型中含有出芽短梗霉聚糖和糊精作為防凝結劑時，制劑在口腔中特別迅速地溶解，不影響滋味，適口性好。以下通過參照實施例對本發明進行更詳細的描述，實施例并不解釋為對本發明的限制。實施例1以下表示實施例1-14以及比專交例1-16的配方和制備方法。表1<tablecomplextableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表5<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表6〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例1-8混合鹽酸二甲雙胍(200g)、檸檬酸(8g)、三氯蔗糖(20g)和赤蘚糖醇(600g)。將玉米淀粉(5g)溶解于純凈水(495g)中，加熱至95°C，冷卻至室溫，加入純凈水至總重量為500g，得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒機中對混合物進行制粒，經干燥得到鹽酸二曱雙胍口腔崩解細粒。將該細粒(95g)與聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、出芽短梗霉聚糖、糊精、海藻酸鈉、氯化鈣、硬脂酸鎂或聚丙烯酸鈉(各5g)混合。實施例9按實施例1-8中的相同方法制備鹽酸二曱雙胍口腔崩解細粒。混合該細粒(98g)和輕質無水硅酸(2g)。實施例10混合鹽酸二曱雙胍(300g)、檸檬酸(9g)、三氯蔗糖(21g)和赤蘚糖醇(510g)。將玉米淀粉(2.8g)溶解于純凈水(277.2g)中，加熱至95°C,冷卻至室溫，加入純凈水至總重量為280g,得到粘合〉容液。4吏用粘合溶液在流化床制粒機中對混合物進行制粒，經干燥得到鹽酸二甲雙胍口腔崩解細粒。混合該細粒(95g)與出芽短梗霉聚糖(5g)。實施例11混合鹽酸二曱雙胍(700g)、檸檬酸(35g)、三氯蔗糖(10.5g)和赤蘚糖醇(560g)。將玉米淀粉(7g)溶解于純凈水(630g)中，加熱至95°C,冷卻至室溫，加入純凈水至總重量為700g,得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒機中對混合物進行制粒，經干燥得到鹽酸二曱雙胍口腔崩解細粒。混合該細粒(95g)與出芽短梗霉聚糖(5g)。實施例12-14混合鹽酸二曱雙胍(460g)、蘋果酸(18.4g)、三氯蔗糖(13.8g)和赤蘚糖醇(805g)。將玉米淀粉(7g)溶解于純凈水(630g)中，加熱至95°C,冷卻至室溫，加入純凈水至總重量為700g，得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒機中對混合物進行制粒，經干燥得到鹽酸二曱雙胍口腔崩解細粒。將該細粒(95g)與氯化鉤以及出芽短梗霉聚糖或糊精(各5g)混合。比專交例1-12按實施例1-8中的相同方法制備鹽酸二甲雙胍口腔崩解細粒。將該細粒(95g)與聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、羥丙基纖維素、幾丙基曱基纖維素、乳糖、碳酸4丐、無水磷酸氫4丐、硬脂酸4丐、聚丙烯酸、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉或羧曱基纖維素鈣(各5g)混合。比4支例13按照實施例1-8中的相同方法制備鹽酸二曱雙胍口腔崩解細粒。比壽炎例14按照實施例10中的相同方法制備鹽酸二曱雙胍口腔崩解細粒。比專交侈'15按照實施例11中的相同方法制備鹽酸二曱雙胍細粒。比#交例16按照實施例12-14中的相同方法制備鹽酸二甲雙胍口腔崩解細粒。試驗例1穩定性對實施例1-14以及比較例1-16所得到的細粒進行穩定性試驗。將細粒(5g)各自放置于玻璃容器中，密封該容器并在4(TC下貯存1周。鹽酸二甲雙胍細粒在4CTC下貯存1周后的外觀。表7<table>complextableseeoriginalpage12</column></row><table>外觀〇當將小容器轉向180度時，內容物流動，或者輕度的物理刺激使流動性恢智久。x:當將小容器轉向180度時，內容物完全不流動，或者存在塊，其在物理刺激下不崩解。在細粒中加入聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸鈉、糊精、硬脂酸鎂、氯化鈣、聚丙烯酸鈉或.輕質無水硅酸時，40。C下觀察到防止凝結的效果。聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、幾丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、乳糖、碳酸釣、無水磷酸氫4丐、硬脂酸鉤、聚丙烯酸、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和羧曱基纖維素釣不顯示防止凝結的效果。試-驗例2適口性實施例15-16按照實施例1-8中的相同方法制備鹽酸二甲雙胍口腔崩解細粒。將該細粒(95g)與香#+(YogurtMicronH-85180,由TakasagoInternationalCorporation生產)(O.lg)及出芽短梗霉聚糖或糊精(5g)混合。實施例17按照實施例10中的相同方法制備鹽酸二曱雙胍口腔崩解細粒。將該細粒(95g)與香料(LemonMicronH-80661,由TakasagoInternationalCorporation生產)(O.lg)和出芽短梗霉聚糖(5g)混合。實施例18-19按照實施例12-14中的相同方法制備鹽酸二甲雙胍口腔崩解細粒。將該細粒(95g)與香料(LemonMicronH-80661,由.TakasagoInternationalCorporation生產)(O.lg)和出芽短梗霉聚糖或糊精(5g)混合。比凈交例17-21按照實施例1-8中的相同方法制備鹽酸二甲雙胍口腔崩解細粒。將該細粒(95g)與香料(YogurtMicronH-85180，由TakasagoInternationalCorporation生產)(O.lg)及聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、海藻酸鈉、氯化鈣或硬脂酸鎂(5g)混合。，比凈交例22按照實施例1-8中的相同方法制備鹽酸二甲雙胍口腔崩解細粒。將該細粒(98g)與香料(YogurtMicronH-85180,由TakasagoInternationalCorporation生產)(O.lg)及輕質無水硅酸(2g)混合。比較例23按照實施例12-14中的相同方法制備鹽酸二曱雙胍口腔崩解細粒。將該細粒(95g)與香料(LemonMicronH-80661，由TakasagoInternationalCorporation生產)(O,lg)和氯化鈣(5g)混合。將實施例15-19以及比較例17-23中所得到的口腔崩解細粒劑(lg)放入口中，測定其溶解時間。此外，在滋味和適口性(滋味與口感，特別在溶解時)方面，將它們與不含防凝結劑的對照細粒劑進行比較。試驗完成后，吐出細粒劑，用水徹底^^款洗口腔。溶解時間、滋p未和適口性表8<tablecomplextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例15-19的細粒劑在口腔中在5-10秒內迅速溶解，防凝結劑不影響滋味，適口性好。比較例17-23中，雖然溶解性質良好，但防凝結劑影響適口性(滋p木禾口口感)。從適口性方面，可以了解到出芽短梗霉聚糖和糊精是用于口腔崩解細粒劑的特別優異的防凝結劑。工業實用寸生本發明能提供在貯存期間不發生凝結的雙胍化合物的穩定顆粒制劑，例如鹽酸二曱雙胍顆粒制劑等。此外，本發明能提供容易服用，易于控制劑量，具有良好穩定性，衛生問題較少的制劑。權利要求1.一種顆粒制劑，其包含雙胍化合物和防凝結劑。2、根據權利要求1所述的顆粒制劑，其中所述雙胍化合物為二曱雙胍或其藥學上可接受的鹽。3、根據權利要求1所述的顆粒制劑，其中所述雙胍化合物為鹽酸二甲雙胍。4、根據權利要求1-3中任一項所述的顆粒制劑，其中所述防凝結劑為聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸鈉、硬脂酸鎂、糊精、氯化4丐、聚丙烯酸鈉、輕質無水硅酸或它們的混合物。5、根據權利要求1-3中任一項所述的顆粒制劑，其中所述防凝結劑為出芽短梗霉聚糖或糊精。6、根據權利要求1-3中任一項所述的顆粒制劑，其中所述防凝結劑為出芽短梗霉聚糖。7、根據權利要求1-6中任一項所述的顆粒制劑，其粒徑不超過1700pm。8、根據權利要求1-7中任一項所述的顆粒制劑，其為口腔崩解劑型。9、根據權利要求1-8中任一項所述的顆粒制劑，其進一步包含水溶性糖醇。10、根據權利要求9所述的顆粒制劑，其中所述水溶性糖醇為赤蘚糖醇。11、根據權利要求10所述的顆粒制劑，其中所述赤蘚糖醇的含量為總量的10-90重量％。12、根據權利要求1-11中任一項所述的顆粒制劑，其進一步包含有機酸。13、根據權利要求12所述的顆粒制劑，其中所述有機酸為檸檬酸或蘋果酸。14、根據權利要求1-13中任一項所述的顆粒制劑，其進一步包含高強度甜味劑。15、根據權利要求1-14中任一項所述的顆粒制劑，其中所述雙胍化合物的含量為總量的10~90重量％，防凝結劑的含量為總量的0.1~10重量％。全文摘要一種含有雙胍化合物和防凝結劑的顆粒制劑，其在貯存過程中不發生凝結，可避免服藥困難。文檔編號A61K31/155GK101198319SQ20068002183公開日2008年6月11日申請日期2006年4月26日優先權日2005年4月26日發明者松井康博,落合康申請人:大日本住友制藥株式會社