專利名稱：含抗濫用系統的口服劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種口服固體劑型，其含有一種或多種具有止痛性質 含有效成分液體抽提而有意或無意濫用。
更具體而言，存在于口服固體劑型中的止痛有效成分(AAP)是
一種藥學上可接收的鹽。在本文中所到的止痛有效成分是指止痛有效 成分藥學上可接收的鹽。
背景技術：
止痛劑，尤其是阿片類或嗎啡衍生物，常常被濫用。這種濫用可 以是含有止痛有效成分的固體口服藥被以不同于衛生主管部門官方 許可的目的而有意或無意的消費。這是一個非常復雜而難以解決的問 題。原因在于藥品濫用，而且非常不幸地，現在甚至青少年也已找到 方法從片劑中相當容易地回收藥物。
例如，如今青少年為周六聚會用氧可酮配制伏特加雞尾酒，氧可 酮是他們很容易地用水或醇從片劑提取的。該過程包括將片劑破碎、 將粉末倒入一杯伏特加或水中，然后，等候足夠長的時間以幾乎完全 提取所有的嗎啡衍生物。他們通常在服用前提取這種藥物。這種行為 在美國以及在歐洲都很廣泛。這正在成為社會機構以及美國食品和藥 品管理局和歐洲政府部門關注的 一 個現實的社會問題，這些機構期望 開發預防這類濫用的劑型。
濫用阿片類還有其它方式，如提取上述藥物并進行靜脈注射或將 藥物干燥以獲得能被吸入的粉末。
有現有技術描述了不同方法來避免遞送系統中所含阿片藥物的 濫用。 已知專利申請US-A-2003/0224051披露了用于氧可酮改性釋放的 滲透傳送劑型。該劑型包含氧可酮核或其可接受的鹽、至少部分包裹 核芯的半透膜以及允許氧可酮釋放的貫穿該膜的出孔。這類片劑使得 能夠用水輕易提取，例如在12小時或更久之后，因而并不提供特別 令人滿意的^!氐抗濫用的方法。
避免阿片藥物濫用的另 一種方法是將阿片藥物與其拮抗劑如納 曲酮結合。已知專利申請WO-A-03/013479披露了一種口服劑型，其 包含治療有效量的阿片止痛劑、阿片拮抗劑(納曲酮)和苦味劑。當 藥品濫用者將片劑破碎時，阿片藥物及其拮抗劑被釋放，阿片藥物效 用 一皮中和。
這種系統不能防止特別是用水的提取，因為與環丙曱羥二羥嗎叫卄 酮相反，阿片藥物可以不經破碎^f皮提取。
已知公開的歐洲專利申請EP-A-1293209描述了一種藥物濫用可 能減少的固體口服藥劑型。該發明的口服劑型是一種基于含有阿片衍 生物的離子交換樹脂的持續釋放劑型。然而，這種劑型不能防止以長 于正常藥物釋放時間的提取時間進行的溶劑提取。如果所述口服劑型 放入一杯水中經歷24小時，絕大部分藥物將被提取。
正如可從前述的現有技術可知的，提供了不同方法以防止改性釋 放固體劑型中藥物阿片的濫用。
然而，沒有一種方法已知可以防止尤其是用水、醇或任何其它類 型可飲溶劑的提取。
發明內容
在這些狀況下，本發明的主要目的之一是彌補現有技術。 因而，根據本發明的一個方面，發明目的是提供一種新型固體口 服止痛藥/劑型，使得能夠防止液體提取如止痛有效成分的"長期，，液 體提取后的口服濫用，在這一方面無需借助止痛有效成分的拮抗劑。 "長期液體提取"是指藥物濫用者計劃的液體提取持續10分鐘以上。
根據本發明的另一方面，發明目的是提供一種含有止痛有效成分
的固體口服劑型，所述劑型具有以下特性
-在正常處方的服用條件下，該劑型應當具有期望的療效，例如
持續12小時或24小時；
-在濫用者不適當地提取止痛藥的任何試圖下，該口服劑型將不 能提供止痛劑進入血液循環的快速吸收。
本發明的另一個目的是提供一種新型固體口服劑型，防止通過長 期液體提取以及通過簡單液體提取和/或通過破碎而致的濫用。
本發明的另 一個目的是提供一種新型固體口服止痛劑型
-能夠被難以吞咽大片劑的病人輕易服用，其中包括嬰兒、兒童 和老人；
-單一劑型中允許若干止痛有效成分甚或與其它非止痛有效成 分的結合，甚至當所述有效成分與另 一種不相容時和/或當所述有效成 分具有不同的釋放動力學時；
-允許提供一天一次或一天多次服用的止痛有效成分甚或其它 非止痛有效成分的口服藥劑型，能夠容易地并獨立地調節這些有效成 分的釋放速度和釋放時間。
本發明的另一個目的是提供一種止痛有效成分的口服藥劑型，其 體外溶出分布獨立于止痛有效成分的劑量。
本發明的另一個目的是提供一種止痛有效成分的口服藥劑型，其 可被例如一天一次服用，限制了因所述有效成分局部過濃而致組織損 傷的風險。
本發明的再一個目的是提供一種止痛有效成分的口服藥劑型，其 能夠成型為不同的制劑形式，如片劑、粉末、小袋、膠嚢及類似形式。
本發明的一個目的是提供一種新型固體口服藥，其防止濫用而不 危害遵從常規治療的病人的治療，特別是該病人對有效成分劑量相關
的需求。
本發明的再一個目的是提供一種防止濫用的新型固體口服藥，該 制備容易制備而且其制備過程并不會過度增加其制造成本。
發明概述
為實現這些目的，本發明人已經找到，適于在為濫用目的而將止 痛有效成分如阿片藥物從劑型提取出時將其猝滅的方法。
根據本發明的一個方面，該劑型具有以下特性
在正常處方的服用條件下，該劑型具有期望的療效，例如持續 12小時或24小時；
在破碎或不破碎而提取止痛劑的任何企圖下，止痛劑被安全甚 至通常公認為安全的物質(GRASS)體夕卜淬滅，以防止它被迅速吸收 進入血液循環，由此中和藥物的快速作用；
.淬滅劑構成一種復合物，其在從胃到大腸的任何生理pH下在 水中難以溶解。
根據本發明的這個方面，提供一種包含至少 一種淬滅劑的固體口 服劑型，當止痛劑的鹽從固體口服劑型釋放于溶液中時，這種淬滅劑 適于引發止痛有效成分的復合(complexation )。
在本發明的意義中，"淬滅劑"是一種試劑，以游離形式即非復 合的形式存在于劑型中，"非復合，，是指淬滅劑與存在于劑型中的止 痛有效成分無復合或化學作用。只有當止痛活性劑與淬滅劑在溶劑中 結合時，例如在企圖違法提取的情形下，淬滅劑適于引發在文中所述 常用溶劑中與止痛有效成分的復合或化學作用。當淬滅劑在至少 一種 常用溶劑中適于引發(止痛有效成分的)所述復合時，認為淬滅劑"適 于？ 1發本發明意義內的止痛有效成分的復合"，所述常用溶劑選自水 和水性溶劑體系，如水-醇混合物、醇、酒精飲料、蘇打、醋和/或過
氧化氫，及其混合物。有利地，淬滅劑適于在一種以上的這些溶劑中 引發(止痛有效成分的)所述復合。
本發明的另 一方面提供一種固體口服劑型，其中淬滅劑不能從系 統中除去。
換句話說，根據一個方面，本發明涉及一種固體口服劑型，包含 至少一種止痛有效成分的至少一種鹽和包含至少一種淬滅劑的抗濫 用系統，當止痛有效成分鹽被不適當地特別是被藥物濫用者從所述口
服固體劑型體外提取到溶液中時，所述淬滅劑適于引發所述止痛有效 成分鹽的復合。
這種方法并非不證自明的，因為需要確定一種有效且安全或公認 安全的淬滅添加物，防止藥物濫用者試圖提取藥物。同時，該系統必 須允許將藥物遵循目標藥物動力學分布釋放到體內。換句話說，當劑 型未被濫用時，止痛有效成分的期望藥理學效用不被淬滅劑損害。這
種新系統以下將被稱為"引發鎖"(Trigger Lock )系統。
本發明提供一種固體劑型，其包含包嚢型鹽形式的止痛有效成分 和至少一種淬滅劑，如包嚢型淬滅劑。在包嚢型淬滅劑的情形中，所 述淬滅劑以這種速度釋放當其自身經提取從口服固體劑型釋放時它 能將止痛有效成分復合。當淬滅劑與止痛劑(例如阿片藥物)已被溶 劑體外提取時發生淬滅，形成難以溶于胃液的復合物。因此，在提取
后保留在溶液中的止痛有效成分的濃度低，即保留在溶液中的有效成 分的量不足以提供藥品濫用者期望的效力。
可選擇地，淬滅劑可以是離子交換樹脂，這種情形中當正確使用 時，止痛有效成分不與離子交換樹脂形成復合物。例如，淬滅劑可以 是陰離子交換樹脂的鹽，其陽離子是H+、金屬陽離子和/或NH4+。 更準確地說，根據本發明的這一方面，所述離子交換樹脂包含在與第 二相分開的第 一相中，所述第二相包含所述止痛有效成分。
根據 一 個方面，所述劑型包含止痛有效成分的微粒和淬滅劑的微 粒，例如離子交換樹脂的微粒，這些微粒具有相同的粒度分布、相同 的密度并且不可篩分，即不易分離。
引發鎖系統的后面這些特征確保止痛有效成分一旦被藥物濫用 者攝取，復合物的攝取不會導致有效成分的任何快速再生和/或快速提 取。由此，避免了如藥物濫用者所期望的止痛劑大量吸收及隨之而來 的較高止痛劑血液濃度。
根據本發明的另一方面，止痛有效成分和淬滅劑都是改性釋放形 式。例如止痛劑和淬滅劑都能按照持續釋放動力學釋放。因而，不可 能，或者至少極難分別獨立地體外提取止痛有效成分和淬滅劑。換句話說，止痛有效成分和淬滅劑必定被共同提取，由此形成難溶解的復 合物。
當根據本發明的劑型按照衛生機構的處方口服時，所述劑型在胃 液中緩慢釋放止痛有效成分和淬滅劑，它們均在其中被稀釋，從而不 發生復合。于是，止痛有效成分能被正確地生物吸收。
根據本發明的一個方面，該劑型包含多個微粒。
本發明人還設計了 一種微粒系統，其包含帶藥物的第 一微粒群和
帶淬滅劑的第二微粒群。兩個微粒群均包含多個微粒，例如超過1,000
個微粒。相信允許所有微粒的快速分散可避免淬滅劑與止痛有效成分 在體內的相互作用。
作為非限制性的例子，本發明優選活性成分包衣顆粒具有小于或
等于1000nm的平均直徑，優選50到800jum之間，再優選100到 600ym之間，更優選IOO到300lam之間。
根據本發明的一個方面，為了在淬滅劑中和止痛有效成分之前在 體內有足夠時間分散微粒，使淬滅劑延遲釋放也是本發明的 一個方案。
根據本發明的另一方面，按照衛生機構的處方服用劑型之后，止 痛劑緩慢釋放，但淬滅劑的釋放僅在通常0.25-3小時的延遲時間之后 開始。在該延遲時間期間，止痛劑的微粒和包含淬滅劑的微粒廣泛分 散于胃腸道中，淬滅劑不再能中和止痛劑。
這種淬滅劑在胃中的改性釋放，非必須地在改性延遲時間之后釋 放，可以通過將含有淬滅劑的微粒以膜包衣的形式包衣而便利地得 到，其組成以下詳細描述。
根據本發明的再一 方面，微粒劑型較不易破碎或咀嚼。 優選地，淬滅劑與止痛劑的復合物在常用溶劑如水-乙醇混合物 中的溶解性差。換句話說，保留在溶液中的止痛有效成分的濃度低， 即溶液中止痛有效成分的量不足以產生藥物濫用者期望的效力。
優選地，本發明的新型口服固體劑型不含止痛有效成分的拮抗劑。
具體實施例方式
本發明的根本概念在于將淬滅試劑(淬滅劑)即一種鹽包含入一 種固體口服劑型中。這種鹽包含在溶液中具有與止痛有效成分相反的 極性的離子。優選有機離子如離子交換樹脂。也可以是金屬離子。
當在溶液中時，所述離子取代止痛有效成分的原始反離子，形成 基本不溶的復合物。結果，止痛有效成分在溶液中不再游離。"在溶 液中不再游離，，或"低濃度"是指保留在溶液中的止痛有效成分的濃 度低于藥物濫用者期望的濃度，或者不足以產生藥物濫用者期望的效 力。
相反，當按照衛生機構的規范處方服用該口服劑型時，淬滅劑在 胃腸道液體中的稀釋足以防止淬滅劑與止痛有效成分的反應。由此獲得止痛有效成分的藥效。
優選地，本公開物中所提到的有效成分是止痛有效成分。也可包 括非止痛的有效成分。在本說明書中，提到"有效成分"或"該有效 成分，，包括單種和多種以及不同有效成分的混合物。
相同規則適用于提到"淬滅劑"或"該淬滅劑"時。包括單種、 多種或不同淬滅劑的混合物。
"口服劑型"在本申請中是指有效成分包含在片劑(整體式劑型) 或微粒(多微粒劑型)中的任何劑型。這些劑型可以是即釋劑型或改 性釋放劑型。在后一種情形中，含有有效成分的片劑或微粒核可用聚 合物涂層包衣，控制有效成分在口服后的釋放速度。
"即釋劑型"是指體外溶出實驗期間，在1.4-6.8之間的任何pH 下，有效成分的大部分在短時間內釋放的劑型，例如70%的有效成分 在l小時內釋放，優選在30分鐘內。
"
改性釋放劑型，，是指其中至少部分有效成分以低于即釋劑型的 速度釋放的任何劑型。該"部分，，可以在1-100%之間，優選在10-100 %之間，更優選在30-100%之間。改性釋放劑型可以包含即釋相和持 續釋放或延遲釋放相。改性釋放劑型為本領域公知，例如參見 Remington: The science and practice of pharmacy,第19版，Mack出版社，Pennsylvania, USA。改性釋放特別包括持續釋放、延遲釋》文和 脈沖釋放。
"長期液體提取"是指藥物濫用者計劃的液體提取持續10分鐘以上。
"家用溶劑"或"常用溶劑"是指通常可在家中找到并且可用作 提取溶劑的液體。例如，指水和水性溶劑體系，如水-乙醇混合物、 醇、酒精飲料、蘇打、醋和/或過氧化氫，及其混合物。水-乙醇混合 物也包含其中。
在申請中還給出了一些其他定義。
用于捕獲止痛有效成分的淬滅劑對常規使用者無害。這些淬滅劑 為藥理惰性的，為負責藥品市場準入的藥品與衛生管理部門所許可。 選擇淬滅劑以使在試圖在水溶液或醇水溶液中提取有效成分期間， 所述淬滅劑與有效成分在溶液中形成低溶性復合物。
優選地，淬滅劑包括一種鹽，所述鹽包含與所述止痛有效成分在 溶液中形成復合物的離子。所述離子優選在溶液中具有與止痛有效成 分相反極性的有機離子。當止痛有效成分鹽在溶液中為陰離子形式 時，淬滅劑包含有機陽離子、金屬離子或其混合物。類似地，當止痛 有效成分鹽在溶液中為陽離子形式時，淬滅劑包含有機陰離子。 例如，可以列出以下含有有機陰離子的鹽
-有機陰離子鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；
.陰離子聚合物，如(甲基)丙烯酸共聚物(例如Eudragit⑧S 和L)、交聯聚丙烯酸(例如Carbopol)、纖維素羧甲基纖維素及其衍 生物、交聯羧甲基纖維素及其衍生物和其他多糖(例如藻酸鹽、黃原 膠或阿拉伯樹膠)、(磺化)丙二醇藻酸酯；
-單價或多價鹽，如葡萄糖醛酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、 葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、三硅酸鹽、富 馬酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、磺胺、丁磺氨；
急化脂肪酸，如乙酸、琥珀酸、檸檬酸、硬脂酸、棕櫚酸的鹽 以及自乳化單油酸甘油酯；
聚氨基酸、蛋白質或肽，如清蛋白、酪蛋白、球蛋白和酶；
及其混合物。
在另一種實施方式中，所述在溶液中具有與止痛有效成分相反才及 性的離子為金屬陽離子、有機陽離子或其混合物。例如，可以列出以
下含有有機陽離子或金屬陽離子的鹽
-金屬陽離子鹽，如以丁磺氨、醋酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、 碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、氫氟酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄 糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、氫氧化物、碘酸鹽、氬碘酸鹽、乳酸鹽、氧 化物、磷酸鹽、三硅酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、磺胺、酒
石酸鹽形式的Ca、 Fe、 Mg、 Zn;
-有機陽離子鹽，如季銨鹽，特別是三曱基十四烷基溴化銨或苯 索氯銨；
陽離子聚合物，如殼聚糖和(曱基)丙烯酸共聚物(例如
Eudragi艦S, RL或E );
聚氨基酸、蛋白質或肽；
及其混合物。
淬滅劑可以是陰離子交換樹脂，在這種情形中止痛有效成分不與 離子交換樹脂形成復合物。例如，淬滅劑可以是陰離子交換樹脂的鹽， 其陽離子為H+、金屬陽離子和/或NH4+。更確切地說，所述離子交 換樹脂包含在與第二相分離的第 一相中，所述第二相包含所述止痛有 效成分。
淬滅劑Q可以是離子交換樹脂，優選強酸型陽離子交換樹脂，此 時活性成分是陽離子型；或強堿型陰離子交換樹脂，此時活性成分是 陰離子型。優選地，該離子交換樹脂包含在與第二相不同的第 一相中， 所述第二相包含活性成分。
在本發明的一種實施方式中，淬滅劑是強酸型陽離子交換樹脂， 其衍生自例如苯乙烯與二乙烯基苯的磺化共聚物，如來自Rohm & Haas的 Amberlite IRP69 、 Amberlite⑧IRP69F 、 Amberlite 200 、 Amberlite⑧200C，或來自Dow的Dowex 88,以及類似物。
在本發明的另 一 種實施方式中，淬滅劑是強堿型陰離子交換樹 脂，其衍生自例如具有季銨功能團的苯乙烯與二乙烯基苯的共聚物，
^口來自 Rohm & Haas的Duolite⑧AP143 、 Amberlite⑧IRA958 、
Amberlite⑧IRP67200、 Amberlite⑧200C,或來自Dow的Dowex⑧22。
根據一種具體實施方式
，淬滅劑是離子交換樹脂，并且淬滅劑存 在于與至少一種第二相分開的第一相中，所述至少一種第二相包含活
性成分鹽。例如，第一相包含含有淬滅劑的微粒，與包含含有活性成 分鹽的微粒的第二相分離。含有活性成分鹽的微粒和含有淬滅劑的微 粒可以是這種形式它們具有相似的粒度分布、相似的密度并且不可 篩分。
根據一種具體實施方式
，淬滅劑是離子交換樹脂，并且淬滅劑存 在于與至少一種第二相分隔的第一相中，所述至少一種第二相包含活 性成分鹽。例如，第一相包含含有淬滅劑的微粒，與包含含有活性成 分鹽的微粒的第二相分離。含有活性成分鹽的微粒和含有淬滅劑的微 粒可以是這種形式它們具有相同的粒度分布、相同的密度并且不可 篩分。
在本發明的一種具體實施方式
中，淬滅劑Q選自 -陰離子有機鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉； -陽離子有機鹽，如季銨鹽，特別是三甲基十四烷基溴化銨或苯 索氯銨；
-強酸型陽離子交換樹脂，或強堿型陰離子交換樹脂，取決于活 性成分的極性。
在本發明的另一種具體實施方式
中，淬滅劑Q選自
-強酸型陽離子交換樹脂，如來自 Rohm & Haas的 Amberlite IRP69 、 Amberlite IRP69F 、 Amberlite 200 、 Amberlite⑧200C,或來自Dow的Dowex 88,以及類似物和其混合物， 其中活性成分是陽離子型；
-強堿型陰離子交換樹脂，如來自 Rohm & Haas的 Duolite AP143、 Amberlite IRA958、 Amberlite IRP67,或來自Dow的Dowex⑧22，及其混合物，其中活性成分是陰離子型。
淬滅劑的量由本領域技術人員通過計算捕獲劑型中所含全部或
部分量的有效成分所需離子電荷的化學計量量來調整。該量必須至少
足以使有效成分被復合至這樣的程度在非法提取的企圖下濫用者不
能用保留在溶液中的有效成分獲得期望的效力。優選該量至少足以復
合劑型中保留的全部活性成分。
跟據所針對的有效成分的化學性質，特別是在溶液中的離子形
式，選擇淬滅劑。
為了液體提取止痛有效成分，通常將含有有效成分的劑型放入提
取溶劑如家用液體(水、有機溶劑、蘇打、酒精飲料)中持續10分
鐘以上的時間。
優選地，根據本發明的劑型不含有拮抗止痛有效成分的有效成 分，特別是在阿片激動劑的情形中。
優選地，根據本發明的劑型包含所述止痛有效成分的改性釋放單 元和所述淬滅劑的改性釋》文單元。例如，所述改性釋放單元包含選自 以下的微粒持續釋放微粒、延遲釋放微粒、脈沖釋放微粒，及其混 合物。
優選的具體實施方式
為多微粒劑型。優選當劑型包含止痛有效成 分的微粒和淬滅劑的微粒時，這些微粒具有相同的粒度分布、相同的 密度并且不可篩分。
所述劑型可以是整體式劑型。
根據一種優選具體實施方式
，包含在本發明口服固體劑型中的淬 滅劑遵照改性釋放動力學釋放。優選地，淬滅劑包含在膜包衣的微粒 中，最優選地，包含在膜包衣的微粒中且該膜包衣與用于包衣包含止 痛有效成分的微粒的膜包衣相同。
根據一種優選的具體實施方式
，該劑型包含其它抗濫用劑。所述 其它抗濫用劑旨在防止在可能的破碎和液體提取后通過注射的藥物 濫用。在另外的具體實施方式
中，所述其它抗濫用劑用于防止在可能 的破碎和液體提取后通過吸入的藥物濫用。因而，所述其它抗濫用劑
包含抗破碎劑(a)和/或增粘劑(b)。
優選地，所述抗破碎劑(a)包含
所述微粒上的保護性外包衣，所述外包衣具有至少一種以下 性質
-粘彈性，以吸收破碎期間消散的能量；
-低粘結性，以利于破碎期間外包衣的破碎而非微粒的破
碎；
-低表面能，以利于破碎期間微粒之間的滑動； -在高剪切下形成膏體的能力； *和/或游離添加劑，即不包含在樣l粒內也不擔載在其上的添加 劑，所述添加劑適于減弱、甚至完全防止含有所述止痛有效 成分的藥物劑型的破碎。 在提供外包衣保護劑型如微粒的情形中，制備外包衣以使甚至 在劑型已破碎之后止痛有效成分也是非立即釋放的。 更準確地說，該劑型的外包衣包含 (i)至少一種成膜聚合物，確保外包衣的粘結； .和至少一種以下化合物 -(ii)潤滑劑/結塊劑
-(m)粘彈化合物
-(iv)增塑劑。
實踐中，所述成膜聚合物(i)選自纖維素衍生物、丙烯酸聚合 物及其混合物。
所述潤滑劑/結塊劑(ii)選自
.硬脂酸、硬脂酸鹽，優選硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或硬脂酸鎂， 氧化鎂， 泊洛沙姆， 苯曱酸鈉，
.陰離子型、陽離子型或非離子型表面活性劑， 淀粉，優選玉米淀粉，
滑石， 硅膠，
-
蠟，優選氫化植物油，更優選氫化棉油、氫化大豆油、氫化
棕櫚油、山崳酸甘油酯、氫化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘 油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黃蠟、白蠟、固體脂肪、無水乳品脂肪、 羊毛脂、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯
(macrogolglycerid)、十六烷醇、聚二異硬脂酸甘油酯、二甘醇單硬 脂酸酯、單硬脂酸乙二醇酯、co-3脂肪酸，及其混合物，
.栓劑脂肪基，包含甘油、甘油三酸酯、可可油、可可脂，及其 混合物，
其混合物。
所述粘彈化合物(iii)選自 .聚-N-乙烯酰胺， 樹膠， 脂肪醇，
.聚-N-乙烯內酰胺， .聚乙烯醇， 聚氧乙烯， 聚乙二醇， .聚右旋糖，
.氫化單糖、二糖和多糖，
聚乙烯吡咯烷酮，優選此類，
.及其混合物。
所述增塑劑(iv)選自
.甘油、甘油酯，優選乙酰化甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三醋酸
甘油酯、三丁酸甘油酯，
.鄰苯二甲酸酯，優選鄰苯二曱酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、 鄰苯二曱酸二曱酯、鄰苯二曱酸二辛酯，
-檸檬酸酯，優選檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯，
.
癸二酸酯，優選癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯， 己二酸酯， 壬二酸酉旨 苯甲酸酯，
-植物油，優選棉油、豆油、棕櫚油、蓖麻油，及其混合物，
.富馬酸酯，優選富馬酸二乙酯，
.蘋果酸酯，優選蘋果酸二乙酯，
.草酸酯，優選草酸二乙酯，
-琥珀酸酯，優選琥珀酸二丁酯，
丁酸酯，
十六烷醇酯，
甘油三乙酸酯，
丙二酸酯，優選丙二酸二乙酯， 及其混合物。
可以包含在抗石皮碎劑(a)中的添加劑優選自壓縮劑、和/或惰 性微珠、和/或樹膠和/或如上定義的粘彈化合物。
為防止可能的液體提取后止痛有效成分被濫用，增粘劑旨在增加 提取液的粘度，從而減弱濫用，特別是通過注射的濫用。
增粘劑優選位于包含所述增粘劑的微嚢中，和/或位于包含有效成 分的微嚢上，和/或位于所述劑型的部分或全部外包衣中，和/或游離 于所述劑型。
優選地，所述增粘劑選自 -丙烯酸聚酸及其衍生物，和/或 ■聚氧乙烯，和/或 聚乙烯醇，和/或 .聚乙烯吡咯烷酮，和/或 明膠
-纖維素衍生物，例如羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、羥乙基
纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素，和/或
多糖，優選藻酸鈉、果膠、瓜耳膠、黃原膠、角叉菜膠、結冷
膠(gellanes ), 和/或
其混合物。
根據本發明的口服劑型具有至少 一種以下顯著特性
不能或難以轉化成干燥的可吸入形式；
不能或難以轉化成液體的可注射形式；
通過咀嚼對止痛有效成分的提取效率低；
.但對止痛有效成分的液體提取導致所述有效成分復合，由此使 得口服途徑無效。
根據本發明的劑型除了止痛有效成分的改性釋放微囊構成的微 單元之外，還可以包含不同于微嚢的止痛有效成分的農i單元，其中包 括即釋型微粒。有利地，所述微粒不經包衣，并且類型與用于制備根 據本發明的微嚢的那些相同。
有利地，所述止痛有效成分為鹽形式的阿片有效成分，優選阿片 激動劑。優選地，所述阿片有效成分選自阿尼利定、醋托啡、醋阿 曱芬太奴、醋氬可待因、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙羅定、阿醋美沙 朵、阿法美羅定、阿法羅定、阿法美沙朵、阿甲芬太奴、阿曱噻芬太 奴、阿法羅定、阿尼利定、阿托品、布托啡諾、芐替啶、苯甲基嗎啡、 倍他羥芬太奴、倍他羥甲-3-芬太奴、倍醋美沙朵、倍他美羅定、倍他 美沙朵、倍他羅定、倍其米特、丁丙諾啡、馬苯丁酯、氯尼他秦、環 佐辛、大麻、曱哌酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、 地佐辛、地美沙朵、馬苯丁酯、地匹哌酮、地素嗎啡、右嗎拉胺、右 丙氧芬、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬諾辛、雙氫可待因、二氫埃托啡、 雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、地匹哌酮、 羥地巴酚、依他佐辛、依所庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、 厄告寧、麻黃堿、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、依托利 定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氫可酮、氫嗎啡醇、氫嗎啡酮、羥噥 替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷(levallorphane)、洛芬太尼、左美沙芬(levomethorphane)、 左嗎拉胺、左芬啡烷 (levophenacylmorphane)、左啡諾、美普他酚、口底##咬、美1也佐辛、美 沙酮、曱地索啡、曱二氫嗎啡、哌甲酯、曱基-3-噻芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、嗎散痛、嗎哌利定、嗎啡、mppp、麥羅啡、納布啡、 那碎因、尼可嗎啡、去曱左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、 尼可待因、煙氫可待因、尼可嗎啡、諾美沙朵、去曱可待因、去甲左 啡諾、去曱美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、氧可酮、羥嗎啡酮、 阿片全堿、苯嗎庚酮、苯哌利定、三曱利定、丙哌利定、丙吡蘭、右 丙氧芬、對氯芬太尼、pepap、噴他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那 佐辛、非諾啡烷(phenomorphane)、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、 哌腈米特、普羅庚秦、萘心安、丙哌利定、丙吡蘭、消旋甲啡烷 (racemethorphane)、消旋嗎拉胺、消旋啡烷(racemorphane)、瑞芬太尼、 舒芬太尼、醋氫可酮、替巴因、噻芬太尼、替利定、三甲利定、曲馬 朵(tramodol),其藥學上可接受的鹽及其混合物。
根據本發明的口服劑型可以包含至少 一種與止痛有效成分不同 的其它有效成分。這種非止痛有效成分優選自抗抑郁藥、安非它明、 減食欲藥、抑痛藥、抗癇藥、抗偏頭痛藥、抗帕金森病的藥劑、止咳 藥、抗焦慮藥、巴比妥、苯并二氮雜萆類藥物、催眠藥、輕瀉劑、精 神抑制藥、精神興奮藥、精神調理藥、鎮靜劑、興奮劑、抗炎藥劑， 其藥學上可接受的鹽及其混合物。
關于抗炎有效成分，可以列出以下布洛芬、樸熱息痛、雙氯芬 酸、萘普生、苯噁洛芬、氯比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲 哚洛芬、吡洛布洛芬(piroprofen)、卡布洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬
(pmmoprofen )、 米洛芬(muroprofen )、石克噁洛芬(trioxaprofen )、 舒洛芬、胺洛芬、噻洛芬、氯洛芬、布氯酸、吲哚美辛(indomethacine )、 舒林酸、托耳米丁 (tolmetine)、佐美酸、石危平酸、齊多美辛
(zidometacine )、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸、環氯茚酸、奧昔平 酸(oxpinac)、曱芬那酸、曱氯芬那酸、氯芬那酸、尼氯酸、托芬那 酸、二氟尼柳(diflurisal)、氯芬柳、吡羅昔康、舒多昔康、依索昔康， 其藥學上可接受的鹽及其混合物。
該劑型可以是改性釋放劑型，或改性釋放劑型與即釋型的組合。 有效成分可以包含入改性釋放微粒中，也可以包含入即釋微粒中。
根據本發明的口服止痛有效成分組合物的改性釋放;微粒形式可
以是
儲庫型
和/或基質型。
"儲庫型"在本申請中意指包含有效成分的材料體積完全被至 少 一層膜覆蓋的劑型，所述膜控制有效成分穿過不包含有效成分的連 續薄膜(膜)的擴散釋放速度。這種釋放的發生是系統能夠與胃腸道 液體接觸的結果。包含有效成分的材料例如為有效成分本身、藥物添 加劑的混合物，或者藥物添加劑與有效成分的混合物。儲庫型包含例 如多個獨立的包衣微嚢，或者整體式系統如經包衣片劑、片劑，或者 任何其它含有多個包衣微嚢的藥物劑型。
"基質型"在本申請中意指止痛有效成分分散在固體連續(聚合
物的)相(基質)中的劑型，所述基質控制有效成分的擴散釋放速度。 所述基質可以或者不可以消蝕。所述基質例如由本領域技術人員公知 的藥學上可接受的添加劑構成。基質型包括例如多個含有有效成分的 基質微粒(基質單元)。這些基質單元未經包衣或者經部分包衣。基 質型例如也可以是整體式系統(基質單元)，例如未經至少一層連續 膜完全涂覆的片劑，不包含任何儲庫型。由此，基質型例如可以是含 有多個有效成分即釋細粒或有效成分持續釋放細粒的片劑，所述細粒
分散在聚合物基質中。
在本發明的一種具體實施方式
中，該劑型包含多個用于所述止痛 有效成分改性釋放的微粒，每個微粒獨立地包含核以及所述核上的包 衣。核包含至少一種止痛有效成分，包衣控制所述有效成分的改性釋
放。優選地，所述微粒具有小于或等于l，OOO)am的平均直徑(體積)。 在根據本發明的劑型的第一種具體實施方式
中，止痛有效成分的 改性釋放型為具有如下體外釋放分布的持續釋放型70%的有效成分
在1至24小時之間的時間期間內釋放，優選2至12小時之間，更優 選2至8小時之間。
有利地，根據第一種具體實施方式
，微粒各自涂層或微粒基質的 組成對應以下兩力芙A和B之一
A族
-Al-至少一種成膜聚合物(Pl ),不溶于胃腸道液體，基于包 衣組合物總質量的干基重，以50_90%的比例存在，優選50- 80%， 由纖維素的至少 一種水不溶性纖維素衍生物構成，
-A2-至少一種含氮聚合物(P2)，基于包衣組合物總質量的干 基重，以2-25%的比例存在，優選5-15%,由至少一種聚丙烯酰胺和 /或至少一種聚-N-乙烯基酰胺和/或至少一種聚-N-乙烯基內酰胺構
成，
.-A3-至少一種增塑劑，基于包衣組合物總質量的干基重，以2-20 %的比例存在，優選4-15%,由至少一種以下化合物構成甘油酯、 鄰苯二曱酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、十六烷基醇酯、蓖麻油和水楊
酸；
-A4-至少 一種表面活性劑和/或潤滑劑，基于包衣組合物總質量 的千基重，以2-20%的比例存在，優選4-15%,選自陰離子表面活性 劑和/或選自非離子表面活性劑，和/或選自潤滑劑，對于所述試劑而 言，可以包含上述產品的一種或其混合物。
A》矣可以示例4口下 .-Al-乙基纖維素和/或醋酸纖維素， .-A2-聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮； .-A3-蓖麻油,
.—A4-脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽，優選硬脂酸和/或油酸；聚 氧乙烯化山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；硬脂酸鹽，優選 硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅。 B族
.-Bi-至少一種不溶于胃腸道液體的成膜聚合物；
-B2-至少一種水溶性聚合物；
-B3-至少一種增塑劑；
-B4-非必須的至少 一種表面活性劑/潤滑劑，優選包含至少 一種 陰離子型表面活性劑和/或至少 一 種非離子型表面活性劑，
B族可以示例々口下
.-B1-
-水不溶性纖維素衍生物，特別優選乙基纖維素和/或醋酸纖維
素；
-丙烯酸衍生物； -聚醋酸乙烯酯； -及其混合物；
-B2-
-水溶性纖維素衍生物；
-聚丙烯酰胺；聚-N-乙烯基酰胺；
-聚-N-乙烯基內酰胺；
-聚乙烯醇；
-聚氧乙烯；
-聚乙烯吡咯烷酮(優選后者)；及其混合物；
-B3-
-
甘油及其酯，優選自以下子組乙酰化甘油酯、單硬脂酸甘 油酯、三醋酸甘油酯和三丁酸甘油酯；
-鄰苯二甲酸酯，優選自以下子組鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯 二甲酸二乙酯、鄰苯二曱酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯；
-檸檬酸酯，優選自以下子組檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸 乙酰基三乙酯、杼檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯；
-癸二酸酯，優選自以下子組癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯；
-己二酸酯；
-壬二酸酯；
-苯曱酸酯；
-植物油5
-富馬酸酯，優選富馬酸二乙酯； -蘋果酸酯，優選蘋果酸二乙酯； -草酸酯，優選草酸二乙酯；
-琥珀酸酯，優選琥珀酸二丁酯；
-丁酸酯；
-十六烷醇酯；
-水楊酸；
-甘油三乙酸酯；
-丙二酸酯，優選丙二酸二乙酯； -蓖麻油(特別優選) -及其混合物； -B4-
-脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽，優選硬脂酸和/或油酸；
-聚乙氧基油，優選聚乙氧基氫化蓖麻油；
-聚氧化乙烯/氧化丙烯共聚物；
-聚乙氧基山梨糖醇酯；
-聚乙氧基蓖麻油衍生物；
-硬脂酸鹽，優選硬脂酸鈣、鎂、鋁或鋅；
-富馬酸硬脂酸鹽，優選富馬酸硬脂酸鈉；
-山崳酸甘油酯；
-及其混合物。
優選地，包衣包含單層，其重量占所述微粒總重的1至50 wt% 之間，優選5-40 wt %之間，
對于這種包衣組合物的至少一些組分，更多細節特別是有關質和 量的細節，可以參考例如歐洲專利EP-B-0709087或PCT申請 WO-A-2004/010983和WO-A-2004/010984，其內容結合入本申請作為 參考。
根據本發明固體口服劑型的第二種具體實施方式
，止痛劑的改性
釋放固體口服劑型是具有如下體外溶出行為的持續釋放劑型
止痛劑的釋放受兩種不同引發機制的方式限制， 一種基于pH 的變化，另 一種使有效成分在胃中在預定的保留時間之后釋放。
在恒定pH1.4下，溶出分布包含小于或等于7小時的滯后段， 優選小于或等于5小時，更優選在0.25至5小時之間；
pH 1.4至pH7.0的變化導致無任何滯后時間開始釋放階段。 更優選地，經在體外溶出實驗測量，根據這第二種
具體實施例方式
的改性釋放固體口服劑型具有如下體外溶出行為 少于20。/。的止痛劑在pH 1,4下2h后釋放； 至少50wt。/。的止痛劑在pH1.4下16h后釋放。 根據本發明的第二種具體實施方式
，止痛有效成分按照雙引發機
制從含有所述有效成分的微粒體外釋放。用于有效成分改性釋放的包
衣或基質包含
至少 一 種帶有在中性pH下離子化的基團的親水性聚合物(I)，
至少一種疏水性化合物(II);
所述微粒的平均直徑小于2000 ia m,優選在50至800 |a m之間， 更優選在100至600 ia m之間。
根據另 一個有利特征，用于低溶解度有效成分改性釋放的包衣的 組成材纟牛I-II如此
11/I重量比在0.2至1.5之間，優選在0.5至1.0之間，
并且疏水性化合物II選自具有熔點MpB》4(TC的固態晶體產 品，優選MpB》50。C，更優選40。C《MpB《90。C。 根據優選的種類，親水性聚合物(I)選自
I.a (曱基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，及其 混合物；
I.b纖維素衍生物，優選醋酸纖維素，鄰苯二曱酸纖維素、琥 珀酸纖維素及其混合物，更優選鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素、醋酸 羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基曱基纖維素及其混合物；
及其混合物。
更優選的聚合物(I)為(曱基)丙歸酸和(曱基)丙烯酸烷基(例如CI - C6烷基)酯的共聚物。這些聚合物例如為R6hm Pharma Polymers公司以注冊商標EUDRAGIT L和S系列銷售的那些類型
(如EUDRAGIT⑧L100、 S100、 L30 D-55和L100-55 )。這些共聚物 為陰離子腸溶型共聚物，在胃中所遇的pH之上可溶于水性介質中。
仍然根據優選的具體實施方式
，化合物(II)選自以下產品
II.a獨立或以其相互混合物使用的植物蠟；
II.b獨立或以其相互混合物使用的氫化植物油；
n.c甘油和至少一種脂肪酸的單酯和/或二酯和/或三酯；
II.d甘油和至少一種脂肪酸的單酯和/或二酯和/或三酯的混合
物；
及其混合物。
更優選地，化合物(II)選自以下產品
氫化棉籽油、氫化豆籽油、氫化棕櫚油、山崳酸甘油酯、氫化蓖 麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黃蠟、 固體脂肪或用作栓劑基的脂肪、無水乳品脂肪、羊毛脂、棕櫚硬脂酸 甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十六烷醇、聚二異 硬脂酸甘油酯、二甘醇單硬脂酸酯、單硬脂酸乙二醇酯、co-3,及其 任何混合物，
優選自以下產品氫化棉籽油、氫化豆籽油、氫化棕櫚油、山崳 酸甘油酯、氫化荒麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三肉豆 蔻酸甘油酯及其任何混合物。
實踐中，非限制性的，優選化合物(II)選自 以下類商標銷售的產品Dynasan 、 Cutina 、 Hydrobase 、 Dub 、 Castorwax 、 Croduret 、 Compritol 、 Sterotex 、 Lubritab 、 Apifil 、 Akofine 、 Softtisan 、 Hydrocote 、 Livopol 、 Super Hartolan 、 MGLA 、 Corona 、 Protalan 、 Akosoft⑧、Akosol 、 Cremao⑧、Massupo1⑧、Novata⑧、Suppocire⑧、Wecobee⑧、Witepsol 、 Lanolin 、 Incromega 、 Estaram 、 Suppoweiss 、 Gelucire⑧、Precirol 、Emulcire 、 Plurol diisostearique 、 Geleol 、 Hydrine⑧和Monthyle⑧，
及其混合物；
'代碼如下的添加劑E901、 E907、 E 903及其混合物；
.以及優選以以下商標銷售的產品組Dynasan P60 、 Dynasan 114 、Dynasan 116 、Dynasan⑧118 、Cutina⑧HR 、 Hydrobase 66-68 、 Dub HPH 、 Compritol 888 、 Sterotex⑧NF 、 Sterotex K、 Lubritab⑧及其混合物。
根據這種具體實施方式
的另一個有利特征，用于有效成分改性釋 放的包衣不含滑石。
根據這種具體實施方式
的這些微粒，特別是具有中性核的具體實 施方式，其中所述核包有至少 一層包含有效成分的活性層和至少 一層 用于有效成分改性釋放的外包衣，有關其制備的更多細節可以參考 PCT申請WO-A-FR03/030878的內容，其內容作為參考引入本申請。
根據本發明的第三種具體實施方式
，該劑型包含至少兩群不同的 微粒。每群改性釋放微粒可以與上述第一種具體實施方式
對應，或者 與第二種具體實施方式
對應。
根據本發明的第四種具體實施方式
，該劑型包含即釋微粒群和至 少一種改性釋放微粒群。
上述經包衣的微粒可以具有不同的結構。根據第一種結構， 一些 微粒包含含有有效成分的核和覆蓋核的包衣，所述包衣允許有效成分 的改性釋放。
根據第二種結構， 一些微粒包含含有中性核的核和至少 一層含有 有效成分并覆蓋中性核的層，所述微粒還包含覆蓋核的包衣，所述包 衣允許有效成分的改性釋^L。
優選地，在根據本發明的劑型中，抗濫用劑位于 含有所述抗濫用劑的微粒中，和/或 .含有所述止痛有效成分的基質中，和/或 含有所述止痛有效成分的孩i粒包衣中，和/或 所述劑型的部分或全部外包衣中，和/或
游離于所述劑型。 至于含有淬滅劑的微粒，可涂有膜包衣，包衣組成從以上披露的 A族和B族中選擇(含有止痛有效成分劑型的第 一種具體實施方式
)。
含有淬滅劑的這些微粒例如以下述體外釋放分布釋放淬滅劑70 %的淬滅劑在1至24h之間的時間期間釋放，優選2至12 h，更優選 2至8 h。
含有淬滅劑的微粒(釋放淬滅劑)也可以包有上述對第二種具體 實施方式披露的包衣。淬滅劑例如以具有如下體外溶出行為的體外釋 放分布釋放
淬滅劑的釋放受兩種不同引發機制的方式限制， 一種基于pH 的變化，另 一 種使有效成分在胃中在預定的保留時間之后釋放；
.在恒定pH 1.4下，溶出分布包含小于或等于7小時的滯后段， 優選小于或等于5小時，更優選在0.25至5小時之間；
pH 1.4至pH7,0的變化導致無任何滯后時間開始釋放階段。 更優選地，經在體外溶出實驗測量，根據這第二種
具體實施例方式
的改性釋放固體口服劑型具有如下體外溶出行為，例如 .少于20%的淬滅劑在pH 1.4下2 h后釋放； .至少50wt。/o的淬滅劑在pH1.4下16h后釋放。 有利地，這些結構、形式和組成新穎的劑型以片劑、粉末小嚢、
用于多劑量懸浮液重構的粉末小嚢、片或膠嚢的形式存在。
附圖簡述
圖1說明實施例2。它是如下獲得的溶液的圖片
A:溶液A是水中5 g/L的鹽酸氧可酮
B:溶液B是水中5 g/L的SDS
A + B: A與B的混合i容液，捕獲氧可酮而形成的沉淀物
圖2顯示參照實驗中實施例3微粒的體外溶出分布(對應于時間 的溶出活性成分％ )。
圖3表示用肉眼(A)和光學顯微鏡(B)所見的根據實施例4
的膠嚢的內容物圖片。 實施例
實施例1:抗濫用氧可酮膠嚢
步驟1:
將600 g鹽酸氧可酮和60 g Klucel EF (羥丙基纖維素/Aqualon ) 溶解在5000 g水中。在GPCG1 Glatt噴涂機中將該溶液噴涂到300 g 中性微球(Asahi-Kasei)上。將35 g乙基纖維素(Ethocel 20 Premium /Dow )、 5 g Plasdone K29/32 (聚乙烯吡咯烷酮/ISP )、 2.5 g Cremophor RH 40 (聚乙二醇甘油羥基硬月旨酸酉旨(Macrogolglyceroli hydroxystearas)/BASF )和7.5 g蓖麻油分散在60%異丙醇與40%丙酮 的混合物中。將該溶液噴涂到350 g先前制備的氧可酮細粒上。
步驟2:
將550 g十二烷基硫酸鈉(SDS )和50 g Klucel EF (羥丙基纖 維素/Aqualon)分散在3000 g乙醇中。在GPCGl Glatt噴涂機中將該 溶液噴涂到300 g中性孩t球(Asahi-Kasei)上。將30 g HPMC
(HypromelloseK15MP/Dow)、 10 g Plasdone K29/32 (聚乙烯吡咯 烷酮/ISP)、 2.5 g Crem叩hor RH 40 (聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯 /BASF )和7.5 g蓖麻油分散在60 %異丙醇與40 %丙酮的
混合物中。 將該溶液噴涂到450 g先前制備的SDS細粒上。
步驟3:
將146 mg步驟1中得到的微粒與105 mg步驟2中得到的微粒混 合，放入l號尺寸的硬膠嚢中。
如果將膠嚢破碎并倒空在 一杯水中，則得到含有氧可酮的沉淀
實施例2:在水中用十二烷基硫酸鈉淬滅鹽酸氧可酮
在實施例2中，制備兩種溶液。溶液A為自來水中5g/L的鹽酸 氧可酮。溶液B為自來水中5 g/L的SDS (十二烷基硫酸鈉)。
將溶液A添加到溶液B中。所得溶液A + B渾濁。幾分鐘后，沉 淀出含有氧可酮的復合物。即使用大量的自來水稀釋(2倍以上)，該 復合物仍然保持穩定。
因此，無論是通過口服還是通過注射濃縮溶液，氧可酮均不能被濫用。
實施例3:抗濫用氧可酮膠嚢
步驟1:細粒
將1615 g氧可酮和85 g聚乙烯吡咯烷酮(Pasdone K29-32/ISP ) 分散在60: 40v/v水/乙醇中。在流化床涂覆機(Glatt GPCG1 )中將 該溶液噴涂到300 g纖維素小球(Asahi-Kasei)上。
步驟2:抗破碎微粒
將315 g乙基纖維素(Ethocd 20 Premium/Dow)、 81 g聚乙烯吡 咯烷酮(Plasdone K29/32/ISP )、 18 g大甘油羥基硬脂酸酯(Cremophor RH 40/BASF )和36 g蓖麻油(Garbit Huilerie)溶解在60: 40v/v丙酮/ 異丙醇中。將該溶液噴涂到450 g步驟l得到的細粒上。
包衣質量為經涂覆微粒總質量的50wt%，產生圖2的溶出分布。 該溶出實驗按照標準溶出實驗進行。
實施例4:抗濫用氧可酮"交嚢
將230 mg實施例3步驟2中得到的微粒、100mg破碎并過篩的 Amberlite IR69F (聚苯乙烯磺酸鈉)、70 mg過篩Polyox WSR 303 Sentry (聚環氧乙烷)、3.8mg硬脂酸鎂和1.9 mg Aerosil 200 (硅膠)
裝填入0號尺寸的膠嚢中。
該氧可酮膠嚢受到抗濫用保護。
如圖3A (肉眼)和3B (光學顯微鏡)所示，活性成分微粒和增 粘劑微粒不能區分并且不能篩分。
權利要求
1.一種口服固體劑型，其含有至少一種止痛有效成分的至少一種鹽和包含至少一種淬滅劑的抗濫用系統，當止痛有效成分鹽被特別是藥物濫用者從所述口服固體劑型不適當地體外提取入溶液時，所述淬滅劑適于引發所述止痛有效成分鹽的復合。
2. 根據權利要求1的劑型，其中當劑型未被濫用時，止痛有效 成分的期望藥效不被淬滅劑削弱。
3. 根據權利要求1或2的劑型，其中提取后，保留在溶液中的 止痛有效成分的濃度低。
4. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中所述淬滅劑包含鹽， 所述鹽含有與提取在溶液中的所述止痛有效成分鹽形成復合物的離 子。
5. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中所述淬滅劑包含鹽， 所述鹽含有與溶液中的止痛有效成分鹽極性相反的離子，優選有機離 子，所述離子與提取在溶液中的所述止痛有效成分鹽形成復合物。
6. 根據權利要求5的劑型，其中與溶液中的止痛有效成分鹽極 性相反的所述離子為有機陰離子。
7. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中淬滅劑包含選自以下 的鹽-有機陰離子鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉； 陰離子聚合物，如(甲基)丙烯酸共聚物(例如Eudragit⑧S 和L)、交聯聚丙烯酸(例如Carbopol)、纖維素羧曱基纖維素及其衍 生物、交聯羧曱基纖維素及其衍生物和其他多糖(例如藻酸鹽、黃原 膠或阿拉伯樹膠)、(磺化)丙二醇藻酸酯；.單價或多價鹽，如葡萄糖醛酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、 葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、三硅酸鹽、富 馬酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、磺胺、丁磺氨； 急化脂肪酸，如乙酸、琥珀酸、檸檬酸、硬脂酸、椋櫚酸的鹽以及自乳化單油酸甘油酯； 聚氨基酸、蛋白質或肽，如清蛋白、酪蛋白、球蛋白和酶； 及其混合物。
8. 根據權利要求1至5任一項的劑型，其中與溶液中的止痛有 效成分鹽極性相反的所述離子為金屬陽離子、有機陽離子或其混合物。
9. 根據權利要求8的劑型，其中淬滅劑包含選自以下的鹽 -金屬陽離子鹽，如以丁磺氨、醋酸鹽、己二酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、氫氟酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄 糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、氫氧化物、碘酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、氧 化物、磷酸鹽、三硅酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、磺胺、酒 石酸鹽的形式的Ca、 Fe、 Mg、 Zn;-有機陽離子鹽，如季銨鹽，特別是三曱基十四烷基溴化銨或苯 索氯銨； 陽離子聚合物，如殼聚糖和(曱基)丙烯酸共聚物(例如Eudragit RS， RL或E );-聚氨基酸、蛋白質或肽； .及其混合物。
10. 根據權利要求1至7任一項權利要求的劑型，其中淬滅劑是 陰離子型交換樹脂的鹽，其陽離子為H+、金屬陽離子和/或NH4+。
11. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中淬滅劑為離子交換樹 脂的鹽。
12. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中淬滅劑選自 -陰離子有機鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉； -陽離子有機鹽，如季銨鹽，特別是三曱基十四烷基溴化銨或苯索氯銨；-強酸型陽離子交換樹脂，或強堿型陰離子交換樹脂，取決于活 性成分的極性。
13. 根據權利要求11或12的劑型，其中所述離子交換樹脂是強酸型陽離子交換樹脂，其中活性成分是陽離子型；或強堿型陰離子交 換樹脂，其中活性成分是陰離子型。
14. 根據權利要求11至13任一項的劑型，其中所述樹脂衍生自 磺化苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
15. 根據權利要求11至13任一項的劑型，其中所述樹脂衍生自帶有季銨基團的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，或其鹽。
16. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中包含所述止痛有效成 分的改性釋放單元和所述淬滅劑的改性釋放單元。
17. 根據權利要求16的劑型，其中所述改性釋放單元包含選自 以下的微粒持續釋放微粒、延遲釋放微粒、脈沖釋放微粒及其混合 物。
18. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中所述劑型為多微粒劑型。
19. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中所述劑型為整體式劑型。
20. 根據前述權利要求任一項的劑型，其包含止痛有效成分微粒 和淬滅劑微粒，這些微粒具有相同的粒度分布、相同的密度并且不可 篩分。
21. 根據權利要求l的劑型，其包含另外的抗濫用劑。
22. 根據前述權利要求的劑型，其中所述另外的抗濫用劑包括抗破碎劑。
23. 根據權利要求21或22的劑型，其中所述另外的抗濫用劑包 括增粘劑。
24. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中所述抗濫用劑位于 包含所述抗濫用劑的微粒中，和/或.包含所述止痛有效成分的基質中，和/或.含有所述止痛有效成分的微粒的包衣中，和/或-所述劑型的部分或全部外包衣中，和/或 游離于所述劑型。
25. 根據權利要求22的劑型，其中所述抗破碎劑包含*所述微粒上的保護性外包衣，所述包衣具有至少一種以下性 質-粘彈性，以吸收破碎期間消散的能量； -低粘結性，以利于破碎期間外包衣的破碎而 一 卄微粒的破碎； -低表面能，以利于破碎期間微粒相互之間的滑動； -在高剪切下形成膏體的能力， *和/或游離添加劑，即不包含在微粒內也不擔載在其上的添加 齊'J，所述添加劑適于減弱、甚至完全防止含有所述止痛有效 成分的藥物劑型的破碎。
26. 根據權利要求25的劑型，其中所述外包衣包含 (i)至少一層成膜聚合物，確保外包衣的粘結；'和至少一種以下化合物-(ii)潤滑劑/結塊劑 隱(iii)粘彈化合物 -(iv)增塑劑。
27.根據權利要求26的劑型，其中所述成膜聚合物(i)選自 纖維素衍生物、丙烯酸聚合物及其混合物。
28.根據權利要求26的劑型，其中所述潤滑劑/結塊劑(ii)選白-硬脂酸、硬脂酸鹽，優選硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或硬脂酸鎂， 氧化鎂， 泊洛沙姆， 苯曱酸鈉，-陰離子型、陽離子型或非離子型表面活性劑， 淀粉，優選玉米淀粉， .滑石， 硅膠，,蠟，優選氫化植物油，更優選氫化棉油、氫化大豆油、氫化 棕櫚油、山崳酸甘油酯、氫化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘 油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黃蠟、白蠟、固體脂肪、無水乳品脂肪、 羊毛脂、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、 十六烷醇、聚二異硬脂酸甘油酯、二甘醇單硬脂酸酯、單硬脂酸乙二 醇酯、CO-3脂肪酸，及其混合物，.栓劑脂肪基，包括甘油、甘油三酸酯、可可油、可可脂，及其 混合物， 其混合物。
29. 根據權利要求26的劑型，其中所述粘彈化合物(iii)選自 聚-N-乙烯酰胺，.樹膠， -脂肪醇，.聚-N-乙烯內酰胺， .聚乙烯醇， ■聚氧乙烯， 聚乙二醇， 聚右旋糖， 氫化單糖、二糖和多糖， -聚乙烯吡咯烷酮，優選此類， .及其混合物。
30. 根據權利要求26的劑型，其中所述增塑劑(iv)選自 .甘油、甘油酯，優選乙酰化甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯，.鄰苯二曱酸酯，優選鄰苯二曱酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、 鄰苯二甲酸二曱酯、鄰苯二曱酸二辛酯，.檸檬酸酯，優選乙酰基檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、 檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯，.癸二酸酯，優選癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯， 己二酸酯， 壬二酸酯 .苯曱酸酯，.植物油，優選棉油、豆油、棕櫚油、蓖麻油，及其混合物，.富馬酸酯，優選富馬酸二乙酯，-蘋果酸酯，優選蘋果酸二乙酯，.草酸酯，優選草酸二乙酯，-琥珀酸酯，優選琥珀酸二丁酯， 丁酸酯，.十六烷醇酯， 甘油三乙酸酯，-丙二酸酯，優選丙二酸二乙酯， -及其混合物。
31. 根據權利要求25的劑型，其中所述添加劑選自 壓縮劑，和/或 惰性微珠，和/或 樹膠，和/或 如權利要求29定義的粘彈化合物。
32. 根據權利要求23的劑型，另外包含增粘劑，該增粘劑適于 增加由所述劑型制得的提取液的粘度，從而削弱對所述劑型的濫用。
33. 根據權利要求32的劑型，其中所述增粘劑選自 丙烯酸聚酸及其衍生物，和/或.聚氧乙烯，和/或.聚乙烯醇，和/或.聚乙烯吡咯烷酮，和/或 明膠，-纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、曱基纖維素、羥乙基 纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素，和/或.多糖，優選藻酸鈉、果膠、瓜耳膠、黃原膠、角叉菜膠、結冷 膠，和/或 其混合物。
34. 根據權利要求l的劑型，其中所述劑型包含多個用于所述止痛有效成分改性釋放的微粒，每個微粒包含核以及所述核上的包衣， 其中核包含至少一種止痛有效成分，而包衣控制所述有效成分的改性釋放，所述微粒具有小于或等于1000Mm的平均直徑。
35. 根據前述權利要求任一項的劑型，其中所述止痛有效成分包 含鹽形式的阿片類有效成分。
36. 根據權利要求35的劑型，其中所述阿片類有效成分選自 阿尼利定、醋托啡、醋阿曱芬太奴、醋氫可待因、醋美沙朵、阿芬太 尼、烯丙羅定、阿醋美沙朵、阿法美羅定、阿法羅定、阿法美沙朵、 阿甲芬太奴、阿曱噻芬太奴、阿法羅定、阿尼利定、阿托品、布托啡 諾、芐替啶、苯曱基嗎啡、倍他羥芬太奴、倍他羥曱-3-芬太奴、倍醋 美沙朵、倍他美羅定、倍他美沙朵、倍他羅定、倍其米特、丁丙諾啡、 馬苯丁酯、氯尼他秦、環佐辛、大麻、曱哌酮、氯尼他秦、可待因、 古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、馬苯丁酯、地匹旅酮、 地素嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬諾辛、 雙氫可待因、二氫埃托啡、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻 丁、地芬諾酯、地匹哌酮、羥地巴酚、依他佐辛、依所庚嗪、乙甲噻 丁、乙基嗎啡、依托尼秦、厄告寧、麻黃堿、乙甲噻丁、乙基嗎啡、 依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氫可酮、 氬嗎啡醇、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、 洛芬太尼、左美沙芬、左嗎拉胺、左芬啡烷、左啡諾、美普他酚、哌 替啶、美他佐辛、美沙酮、曱地索啡、曱二氫嗎啡、哌曱酯、甲基-3-噻芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、嗎散痛、嗎哌利定、嗎啡、mppp、 麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯 丙嗎啡、去甲嗎啡、尼可待因、煙氫可待因、尼可嗎啡、諾美沙朵、 去甲可待因、去曱左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、 氧可酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、苯嗎庚酮、苯哌利定、三甲利定、丙 哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、對氯芬太尼、pepap、噴他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、福爾可定、匹米諾 定、哌腈米特、普羅庚秦、萘心安、丙哌利定、丙他蘭、消旋曱啡烷、 消旋嗎拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氫可酮、替巴因、 噻芬太尼、替利定、三曱利定、曲馬朵，其藥學上可接受的鹽及其混 合物。
37. 根據前述權利要求任一項的劑型，包含至少一種非止痛有效成分，選自抗抑郁藥、安非它明、減食欲藥、抑痛藥、抗癇藥、抗 偏頭痛藥、抗帕金森病的藥劑、止咳藥、抗焦慮藥、巴比妥、苯并二 氮雜萆類藥物、催眠藥、輕瀉劑、精神抑制藥、精神興奮藥、精神調 理藥、鎮靜劑、興奮劑、抗炎藥劑，其藥學上可接受的鹽及其混合物。
38, 根據權利要求l的劑型，其為片劑、粉末、小袋或膠嚢的形式。
全文摘要
一種包含一種或幾種具有止痛性質的有效成分的口服固體劑型，所述劑型防止了通過采用常用溶劑將其中所含有效成分液體提取而被濫用。所述口服固體劑型包含至少一種止痛有效成分的至少一種鹽、和包含至少一種淬滅劑的抗濫用系統，當止痛有效成分鹽被特別是藥物濫用者從所述口服固體劑型不適當地體外提取入溶液時，所述淬滅劑適于引發所述止痛有效成分鹽的復合。
文檔編號A61K9/51GK101198317SQ200680020991
公開日2008年6月11日 申請日期2006年5月24日 優先權日2005年6月13日
發明者F·甘貝爾特奧, F·達爾熱拉斯, G·蘇拉, R·蘇拉 申請人:弗拉梅技術公司