專利名稱：甘露聚糖結合凝集素(mbl)在治療與癌癥相關的免疫削弱的病癥中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及甘露聚糖結合凝集素(mannan-binding lectin, MBL)亞基和寡 聚物在予貞防性和/或治療性治療免疫削弱(immunocompromised)的個體(如 患有實體肺瘤或血液學癌癥的受試者)中的用途。實體腫瘤包括諸如女性 的癌癥、男性的癌癥、呼吸系統的癌癥、腸胃系統、腎臟系統的癌癥、和 更進一步地，患有曱狀腺癌和黑素瘤的個體。血液學癌癥包括白血病、淋 巴瘤和骨髓瘤。個體的免疫削弱的病癥可由本文所述的癌癥疾病或治療所 述癌癥疾病而造成。
背景技術：
實體腫瘤
實體腫瘤是除了血液、骨髓、或淋巴系統之外的身體組織的癌癥。實 體腫瘤的例子包括乳腺癌、前列腺癌、和肺、膀胱、腎、結腸和曱狀腺癌。 呈現出實體腫瘤的癌癥可分成幾組，被稱為女性的癌癥、男性的癌癥、呼 吸系統的癌癥、腸胃系統的癌癥、腎臟系統的癌癥，并可進一步描述成曱 狀腺癌和黑素瘤。
治療
對上述癌癥疾病之任一的治療，可包括外科手術、化療和/或放射療法。 根據要治療的癌癥，外科手術可以是小型的或大型的。尤其對于多數 通常用于治療癌癥(如胃癌)的外科手術，肯定要包括術后恢復。患者要 經歷術后疼痛、虛弱、疲勞、無食欲和其他效應。手術過程還可造成淋巴
細胞減少-血液中淋巴細胞(白血球)數量少。
化療是使用摧毀癌細胞的藥物的全身性治療。它最常以口服或靜脈內 施用，然而局部治療也可用于特定的疾病。化療也影響健康的分裂細胞， 如消化道內壁、發根、和血細胞。因此，在治療癌癥中所用的化療的副作 用包括惡心、嘔吐、虛弱、無食欲(厭食)、疲勞、頭痛、增加感染的風險、
脫發(禿頭癥)、白血球減少癥、中性白細胞減少癥和貧血。貧血的特征在 于減弱了白血球攜帶氧氣的能力、減弱了血凝結的能力并減弱了免疫應答, 其中免疫應答減弱與疲勞和虛弱感有關。中性白細胞減少癥的特征在于增 加感染的風險，這是由于缺少嗜中性粒細胞和單核細胞而減弱吞噬功能所 造成的。其他治療諸如胃癌、膀胱癌和尿道癌的副作用可包括腹瀉、口瘡、 腹痛、膀胱刺激、視力模糊、呼吸短促、過量出血和瘀傷，
放射療法利用高能X射線摧毀癌細胞并減輕癥狀(被稱為姑息療法)。放 射療法的副作用取決于所影響局部區域，并通常包括皮膚刺激、纖維化、 腹瀉、疲勞和惡心。治療諸如膀胱癌可帶來副作用，如直腸發炎(直腸炎)、 失禁、血尿(尿中有血)、纖維化、和陽萎，而治療尿道癌的最常見的副作
用是造成尿道中異常通路的異常愈合(痿)、皮膚燒傷(類似于曬傷)、膀胱 發炎(膀胱炎)和尿道狹窄(狹窄；造成排尿困難)。
因此，上述治療——外科手術、化療和放射療法，對身體有嚴重的影 響，并通常伴隨有對個體免疫系統和吞噬細胞的抑制，由此患者增加了對 微生物感染(如細菌、病毒和真菌感染)的易感性。這些感染對已經由于 癌癥疾病而衰弱的人有嚴重的影響，因此預防或治療癌癥患者的感染也可 改善癌癥恢復情況，并由此其本身也就是對癌癥的治療。
MBL
在人體中已知有幾組凝集素，即碳水化合物結合蛋白。 一組是C-型凝 集素。C-型凝集素包含4丐依賴性碳水化合物識別結構域(carbohydrate recognition domain ) (C-型CRD)1 。甘露聚糖結合凝集素(MBL),與甘露糖結 合凝集素、甘露聚糖結合蛋白或甘露糖結合蛋白(MBP)同義，屬于C-型凝 集素亞組(被稱為膠原凝集素)，這是因為這些可溶性蛋白質由亞基組成， 所述亞基帶有三個附在膠原柄上的CRD2。 MBL與由大量微生物所提呈的 碳水化合物的相互作用，越來越多的證據顯示，它在先天免疫防御中起重 要的作用3。當與碳水化合物結合時，MBL能夠活化補體系統。
補體系統可通過三條不同途徑來活化經典途徑、可選途徑、和新近 記載的第三條途徑一一甘露聚糖結合凝集素(MBL)途徑，其通過MBL與由 微生物所提呈的碳水化合物的結合而引發。可選途徑和MBL途徑的成分是 先天免疫防御(也被稱為天然或非克隆免疫防御)的部分，而經典途徑包
括與特定免疫防御抗體的協作4。
人MBL蛋白包括至多18個相同的32kDa多肽鏈27，每條鏈包括含三 個半胱氨酸殘基的21個氨基酸的N-末端短片段，其后有由Gln殘基間隔的 7個膠原基序重復片段Gly-X-Y,其后有另外12個Gly-X-Y重復片段。小 的34個殘基的"頸區"將93個氨基酸的C-末端CaZ+依賴性凝集素結構域 28與該分子的膠原部分相連。
三個多肽鏈的膠原區結合，形成由二硫鍵橋接共價穩定的亞基。單個 亞基通過二硫鍵橋接和非共價相互作用而連接27。
可是，這些二硫鍵橋接的位置還沒有完全明確。在非還原條件下 SDS-PAGE分析MBL，顯示表觀分子量(m.w.)大于200 kDa的條帶，據推測 代表了 3、 4、 5乃至6聚的亞基的團塊27。
在天然人MBL蛋白中的實際亞基數量仍有爭議。Lipscombe等(1995) 通過應用超離心而獲得的數據提示，25%的人血清MBL由2-3個亞基組成， 而只有少部分達到6個亞基的大小。對來自離子交換層析的級分進行 SDS-PAGE分析，借助免疫印跡的密度計量法(用化學發光27顯像)來進行 相對定量，其中共價連接的MBL亞基鏈的主要種類是由四聚體組成的，而 只有五聚或六聚復合物才能活化補體。相反，凝膠滲透層析(GPC)分析卻 提示，MBL與Cl復合物大小相當。在能研究MBL分子形成過程中弱蛋白 -蛋白相互作用的重要性的條件下，進行GPC。 GPC級分中的MBL含量可 通過標準MBL測試技術來確定。
MBL在肝中由肝細胞合成并分泌到血液中。它與細菌、酵母、寄生性 原生動物和病毒上的碳水化合物結構結合，通過活化終末、溶胞的補體成 分或通過促進吞噬作用(調理素作用)殺死微生物，來展示出抗細菌活性。 MBL的郁金香束(sertiform)結構與經典途徑中第一成分的免疫球蛋白結 合亞成分3——Clq的花束樣結構相當相似。Clq與兩個絲氨酸蛋白酶 (Clr和Cl)相連，形成了 Cl復合物。相似地，MBL與兩個絲氨酸蛋白 酶MASP-P和MASP-26、和另一個被稱為Mapl^的蛋白質相連。MASP-1 和MASP-2具有與Clr和Cls相同的模式結構6。 MBL與碳水化合物的結 合誘導MASP-1和MASP-2活化。然后，MASP-2通過裂解C4和C2來產 生C3轉化酶——C4bC2b。有報道提示，MASP-1可直接活化C3 。關于 MBL/MASP復合物的化學計量法和活化序列還未知。在其他動物中，如在
嚙齒動物、牛、雞和猴中，MBL也被表征。
人血清中MBL的濃度主要由遺傳決定，但有報道在急性相反應期間會 增加多至3倍8。 3個造成結構改變的突變和2個在啟動子區域中的突變與 MBL缺乏相關9。 MBL缺乏與對各種感染的易感性相關。檢查5位患有罕 見并嚴重感染的成年個體，顯示有3位的結構性MBL突變是純合的，而2 位是雜合的1Q。調查丹麥國家醫院中229個因非HIV相關免疫缺陷而住院 的兒童，顯示結構性MBL突變等位基因的純合頻率比對照組中所見的要高 10倍11。對在倫敦StMary，s醫院持續住院的617個兒童進行同種異型分析 (allotype)顯示，感染的兒童中突變同種異型的純合和雜合頻率都顯著高 于未感染的12。
有許多寡糖能結合MBL。由于靶位糖通常并不以高密度暴露于哺乳動 物細胞表面上，因此MBL通常不識別自決定簇，但特別好地適于與帶有重 復碳水化合物決定簇的微生物細胞表面相互作用。在體外，酵母(白色念珠 菌(CanW(ia a/6〖cara )和新型隱球菌(0，fococcws weo/ormam1))、 病毒 (HIV-1 、 HIV-2 、 HSV-2 、和各類甲型流感病毒)和許多細菌顯示出能被MBL 識別。對于一些細菌來說，莢膜的存在能削弱與MBL的結合13。可是，即 使莢膜包被的細菌(腦膜炎奈瑟球菌(A^^en'a wem'"g/^fo ))也顯示出能 與MBL牢固結合14。
感染MBL缺陷個體的微生物，呈現出許多不同種的細菌、病毒和真菌 來源12'15—17。缺陷也與習慣性流產相關18。當然，MBL可能是抗大多數細 菌的廣譜防御分子，因而被視為是使這么多細菌不致病的 一個原因。
盡管越來越多的數據支持MBL有保護效果的看法，而也有觀察結果提 示一些微生物的感染，特別是細胞內病源體的感染，在MBL充足的個體中 要比MBL缺陷的個體的感染頻率要更高19'2Q。這符合動物實驗的結果，在 這些動物實驗中發現HSV-2在預先注射人MBL的小鼠肝中數量增加了 21 。
臨床等級的MBL得自血液供體的血漿，并顯示出在輸注時是安全的22。 已經能制備據信與天然MBL有相似結構和活性的重組MBL (專利申請 PA 1999 00668/C5/KH)。
發明簡述
本發明的特征在于純化自天然來源或來自由重組技術生產的材料、或 任何合適的產MBL細胞系的MBL用于預防和/或治療患有實體腫瘤或血液
學癌癥和/或接受過針對這些癌癥疾病的醫學治療的個體的感染的用途。因 此感染性疾病可與治療性或醫學治療(如外科手術和用細胞毒性療法)相
關。可在醫學治療開始之前或之后給予MBL并持續認為是合適的任何時間。 本發明還涉及治療有正常MBL水平的個體，因為這些個體可能從在外
科手術或細胞毒性治療開始之前和/或之后進行的MBL施用中受益。
因此在一個方面，本發明涉及治療和/或預防患有免疫削弱的病癥的個
體的感染，或治療由于已知與免疫削弱的病癥發生相關的醫學治療而可能
免疫削弱的個體。
如上述許多類型的癌癥的醫學治療通常涉及外科手術，由此去除患病 組織。外科手術很少是唯一的治療，這是因為外科手術與化療和放射療法 (如X射線治療等)組合在一起以獲得更好的結果。
外科手術被認為是免疫抑制療法，這是因為手術后癥狀包括疼痛、虛 弱、無食欲和貧血，其中受試者免疫應答強度減弱了，由此受試者更易于 感染。
化療和放射療法被作為治療幾種癌癥形式的方式，目的在于通過治療 性治療手段來減緩疾病進程或逆轉所述進程。化療和放射療法是免疫削弱 療法，這是因為免疫系統的細胞可能被殺死，因而導致免疫抑制狀態，尤 其其特征在于中性白細胞減少。細胞毒性治療也間接影響免疫系統，這是 因為遍及全身的組織損傷可阻礙免疫系統正常地對感染物應答，由此使患 者對微生物物種更易感。
據信，MBL主要通過其調理素作用活性(準備微生物被吞噬)來發揮 其抗微生物活性。該活性依賴于MBL與微生物表面的結合和C4b和C3b 在微生物上的沉積后的補體活化。MBL也可通過活化補體的終末、溶胞途 徑并在膜中插入膜攻擊復合物(MAC),來促進直接的補體介導的微生物殺 傷。該機制被認為是較不重要的。許多微生物，如革蘭氏陽性菌(如肺炎 鏈球菌)，對MAC有抗性，但能通過調理吞噬作用而被清除。考慮到調理 吞噬作用是MBL介導的微生物清除中的主要的效應器機制，令人驚訝的是， MBL治療對缺少最重要的吞噬細胞(即中性白細胞)的人有益。
中性白細胞減少癥對患癌癥的接受細胞毒性化療的個體患嚴重感染的 風險的重要性在將近30年前就已經被認識到了 23。因此，感染在接受化療
和其他免疫削弱性治療措施的癌癥患者中很頻繁地發生。同時強化使用化 療，則會增加感染的問題，這在現在是支持性護理中的主要挑戰24。因此， 所有的癌癥科室使用許多資源來對抗感染。由于出現多抗性細菌菌林，這 種對抗正逐步變得越發艱難。
具有免疫削弱的病癥或接受免疫削弱治療、缺乏免疫系統的重要細胞 成分的個體，依賴于有效的先天體液免疫系統，如補體系統。這包括經歷 中性白細胞減少癥的時期的個體。當前還沒有足夠正確并可靠的預測因素 能來預測接受化療、放射療法、或其他免疫削弱治療的個體嚴重感染增加 的風險24。因此，由醫學治療造成的免疫削弱的病癥可能使可能的個體處于 較高的感染風險之中。根據本發明，在已知能產生這種的病癥的治療之前
生這種的病癥的治療之前或期間通過用MBL來預防性治療，可預防繼發的
感染或減少個體由于免疫削弱的病癥而患感染的風險。 一旦個體被感染，
如在造成免疫削弱的病癥的治療之后，也可通過向個體施用本發明的MBL 組合物而來治療感染。
本發明也針對通過輸注MBL來治療這些缺乏癥。此外，本發明針對 MBL血漿濃度用于預測接受諸如化療的個體感染風險的用途。
在另一方面，本發明涉及包含至少一種甘露聚糖結合凝集素(MBL)亞 基、或含至少一種甘露聚糖結合凝集素(MBL)亞基的至少一種寡聚物的組合 物的用途，用于制備預防性、改善性或治療性治療具有由實體腫瘤或血液 學癌癥或/和治療所述腫瘤或癌癥而造成的免疫削弱的病癥的個體、和/或有 患上由實體肺瘤或血液學癌癥或/和對所述腫瘤或癌癥進行醫學治療而造成 的免疫削弱的病癥風險的個體的感染。
在具體實施方式
中，個體最初具有的MBL血漿水平超過50ng/ml。特 別是，個體可在遺傳上具有MBL缺乏癥的傾向，或已經患上MBL缺乏癥， 造成患感染風險的增加。因此，本發明也關注治療患甘露聚糖結合凝集素 (MBL)缺乏(包括MBL產生和/或MBL功能缺乏)的個體的感染。
在又一方面，提供了估計由實體腫瘤或血液學癌癥或治療所述癌癥疾 病而造成免疫削弱的個體的臨床上顯著的感染的發生概率的方法，所述方 法包括測量得自個體的血漿或血清中MBL濃度，并根據所測得的濃度來估 計概率。 在本文中，"免疫削弱"按其常規含義使用，即由于正常免疫防御系統 的一個或多個元件中誘導或非誘導性原發或繼發缺陷而使個體不能引發足 夠的免疫應答。
發明詳述
本發明描述了 ，可通過MBL治療來改善實體腫瘤或血液學癌癥的治療， 并進一步描述了可通過MBL治療來防止患有這些癌癥的患者并發感染。
以下將描述幾組實體癌癥，即被稱為女性的癌癥、男性的癌癥、呼吸 系統的癌癥，腸胃系統的癌癥、腎臟系統的癌癥和另外的曱狀腺癌和黑素瘤。
女性的癌癥
最常見而且嚴重的女性特異性惡性腫瘤發生于乳腺、卵巢、子宮內膜 (子宮內壁)、子宮頸、外陰、和陰道。這些起源位置通常被認為是屬于同一 組的，雖然疾病的行為學可以不同。包括乳腺癌、子宮頸癌、子宮癌和卯 巢癌在內的女性癌癥是嚴重的疾病，當前通過外科手術、放射療法和/或化 療來治療。由于治療方法不足夠有效，因此也可用幾種實驗性治療。發展 為女性的癌癥的風險會在以下女性中增加；服用雌激素的、絕經后的、肥 胖的、或患高血壓的。由于許多女性的癌癥會被遺傳，因此可在有發展成 癌癥高風險的個體中使用定期篩查，由此可在早期和更易治療的階段檢測 出疾病。
男性的癌癥
最常見男性的癌癥是前列腺癌和睪丸癌。前列腺是分泌精液的腺體。 當細胞在前列腺腺體中異常生長以形成腫瘤時，發生前列腺癌。前列腺腫 瘤生長可由雄性激素——睪丸激素而增強。睪丸是男性生殖系統的一部分， 能產生幾種雄性激素，包括睪丸激素。激素控制生殖器官的發育，并控制 其他男性特征。睪丸癌是最可醫治的癌癥形式之一。當睪丸癌擴散時，癌 細胞被血液或淋巴帶走。睪丸癌的確切病因還不知道。可能的風險因素包 括如下的年齡(在15至40歲癌癥多發)，未降到陰嚢的睪丸、Klinefelter 綜合癥、家族歷史、另一側睪丸癌癥的個人病史、種族和種族特征(高加索
人種比其他人群更易患睪丸癌)和HIV感染，然而許多患睪丸癌的男人不具 有所提及的風險因素。當前，如果在早期被診斷出，則男性的癌癥是最可 醫治的癌癥中的那些。使用的治療方法取決于個體和疾病階段。根除性腹 股溝睪丸切除手術用于去除肺瘤和睪丸，可用外部輻射，而且可用化療乃 至高劑量化療并接著進行干細胞移植來幫助患者產生健康的血細胞。
呼吸系統的癌癥
呼吸系統的組織極大地受我們呼吸的空氣影響。呼吸系統的癌癥的例 子包括本文下述的鼻咽癌和肺癌。
鼻咽癌
鼻咽位于鼻子后面的喉嚨上部——鼻孔對著它，而且鼻咽邊上的開口 連通耳。許多因素可影響鼻咽癌的發展，包括飲食(烹調腌肉和魚時釋放出
的亞硝胺可分布于鼻咽粘膜(鼻咽粘膜)上)、諸如Epstein-Barr病毒(EBV)的 病毒和遺傳易感性。該疾病也與某些其他癌癥相關，包括Burkitt淋巴瘤、 免疫母細胞淋巴瘤。放射療法是幾乎所有鼻咽癌的標準療法。由于很可能 涉及淋巴結，因此治療通常包括向頸部兩邊進行放射療法。在該病的晚期 形式時，單獨進行放射很難有效控制腫瘤生長。患晚期腫瘤的患者通常用 化療和放射組合治療，然后進行輔助化療——對被認為癌癥已經擴散到它 們原來位置之外的患者用額外的藥物治療。 肺癌
肺是身體主要的呼吸器官。組成肺的兩個關鍵部分各位于胸廓內胸的 一邊。肺氣管支氣管叢壁由柱狀上皮細胞(柱狀表面細胞)和產生粘液和漿 液(清漿)的腺體組成。纖毛(柱狀上皮上的毛發狀突起)以恒定的搖擺動作移 動，清除氣道中的外來物體和感染性生物。因吸煙或暴露于其他有毒物質 而損傷的肺，其纖毛通常有缺陷或缺失，并在組織壁上顯示出其他異常情 況。肺癌的主要風險因素是吸煙，而其他風險因素包括吸二手煙、石棉、 氡氣、職業性暴露、年齡、種族、性別，遺傳也對肺癌發展起作用。另夕卜， 有些研究提示，肺癌可受飲食影響，這是因為諸如類胡蘿卜素、維生素C、 維生素E和硒的飲食微量營養素似乎有積極效果。
肺癌通常分成兩類小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，
其中后者包括鱗狀細胞癌、腺癌、和大細胞癌。大細胞癌和腺癌通常在肺 外周(外部邊緣)被找到，而且可作為獨立的節結、塊狀、或疤形癌存在。 相反，鱗狀細胞癌和小細胞癌通常位于中心，并顯示為肺炎(肺部炎癥)、肺 膨脹不全(坍縮的肺)、或凹樣塊。
外科切除手術或切除肺瘤是常用的治療方法，其針對未擴散出肺部的 疾病，而小細胞肺癌可用包括化療的全身性方法和用放射療法的局部控制 來治療。如果腫瘤更具侵入性和/或擴散了 ，則也必須使用化療和放射療法 (放射療法)。不幸的是，外科手術過程可造成淋巴細胞減少——血液中淋巴 細胞(白血細胞)數量降低——其與患晚期肺癌的患者的較短的生存時間有
關聯。盡管肺癌存活率已經改善了，然而存活率相對于其他癌癥仍然低。 胃腸道系統的癌癥
諸如胃、肝、胰腺、結腸、和脾的器官都彼此接近地位于腹腔內。腎 與腎上腺也位于相似位置，而影響這些器官之一的癌癥可容易牽涉到一個 或多個臨近器官。因此所包括的癌癥有胃癌、胰腺癌、結腸直腸癌和肝癌。 也包括腹膜的癌癥。
胃癌
胃的主要功能涉及食物消化。吞咽后，食物暫時容納于胃中。胃的粘 膜壁分泌酸性胃液。這些胃液作用于食物，并開始使其化學降解。胃的周 期性收縮，與幽門瓣的開合組合在一起，使部分消化的食物進入十二指腸。 有各種與胃癌相關的風險因素，如年齡、種族、飲食(胃癌與大量攝取干和/
或含鹽食物有關)、醫學因素，這是因為胃癌在有以下病史的個體間是最常
見的惡性貧血、萎縮性胃炎(Menetrier氏癥)，腸內息肉(非癌性蘑菇樣生 長)、以前得過胃癌、和幽門螺旋桿菌感染(這種細菌與胃潰瘍有關，而潰瘍 本身似乎并不與胃癌有關)和吸煙。
胰腺癌
胰位于胃和小腸附近。胰腺的兩個主要功能是產生幫助食物消化的酶 (外分泌功能)和產生幾種具有不同功能的激素(內分泌功能)。胰腺癌可 發生在外分泌的胰腺(經典胰腺腺癌)或在內分泌的胰腺上。發展出胰腺
癌的風險因素包括吸煙、飲食、諸如長期暴露于某些化學物質(如汽油和 相關化合物以及某些殺蟲劑)的環境因素、醫學/外科手術因素，例如如下
的病癥的歷史硬化(慢性肝病)、慢性胰腺炎、糖尿病或對上消化道的外
科手術和遺傳因素。由于診斷困難、胰腺癌內在的侵害性、和可供利用的 全身性療法選擇較少，使得胰腺癌的存活率低。
結腸直腸癌
胃腸道在幾個地方可受惡性腫瘤影響。結腸和直腸位于小腸和肛門之 間的腹部中。結腸和直腸共同組成大腸或大腸道。闌尾是大腸(升結腸) 起始處的小突出袋。因此，諸如腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌和闌尾癌 的胃腸道癌癥是很相關的。
結腸直腸癌的風險因素包括；年齡、飲食、種族、久坐的生活方式、 遺傳易感體質和醫學因素，其在有如下病史的個體中是最常見的腸內息 肉(非癌性蘑菇樣生長)、慢性炎性腸病(潰瘍性結腸炎或Crohn's結腸炎)、 和以前得過結腸直腸癌。有乳腺、子宮或卵巢癌的婦女也有較高的風險發 展出結腸直腸癌。
肝膽腫瘤
肝、膽管、和膽道(將膽汁從肝或膽囊輸送到小腸的管)癌癥被統稱 為肝膽肺瘤，并包括肝細胞癌(原發性肝癌)。肝位于腹部的右側并由胸廓保 護。肝對于生命是必不可少的，執行許多功能，如清潔血管，將食物轉換 成能量，制造必需的身體蛋白質(這些蛋白質將與正常血凝結和抗感染相 關的物質轉運到血液中)、產生膽汁(其消除身體中的有毒物質并幫助消 化)、幫助調節性激素、曱狀腺激素、可的松和其他腎上腺激素的平衡、產 生、分泌、并轉化身體的膽固醇成為其他必需物質，調節身體必需維生素 和礦物質(如鐵和銅)的供應。致肝癌物質是天然產生的物質。這些試劑 中研究得最好并最有力的似乎是由曲霉屬真菌產生的黃曲霉素Bl,其能在 各種儲存的谷物中被找到。其他天然存在的試劑包括千里光屬植物和蘇鐵 類植物。其他風險因素包括如硬化和代謝疾病的醫學的病癥。硬化由各種 的病癥誘發，如肝病毒(主要是乙型肝炎和丙型肝炎)感染；過度飲酒； 自體免疫性慢性活動性肝炎；和隱發性硬化(來源不明或未知來源的硬化)。
代謝疾病有如血色素沉著(在肝和其他器官中積累鐵)；糖原貯積病 (glycogen storage diseases ); Wilson氏癥(身體中積累銅)；和半乳糖血癥(血 中積累半乳糖)。風險因素進一步包括諸如過分暴露于釷氧膠(造影劑，其 曾經用于X射線檢查但現在廢止不用了 )、雄性類固醇和聚氯乙烯。
諸如胃癌、胰腺癌、結腸直腸癌和肝癌的腸胃系統的癌癥的治療選擇 通常是外科手術。其他可能的治療包括化療、放射和免疫療法及其組合。 在許多情況下，例如針對胃癌的外科手術將需要大的腹部切口 。
腎臟系統的癌癥
腎與尿道(腎盂、輸尿管、膀胱、尿道) 一起形成了腎臟系統。腎由約 一百萬個微小的被稱為腎小球的"過濾嚢，，組成。腎小球從血中去除尿毒性廢 物。腎小球產生的尿向下移至腎小管。腎小球和腎小管一起形成被稱為腎 單位的單元。每個腎單位連接逐漸增大的小管分支，直到它到達被稱為腎 盂的大匯集區域。腎盂形成了輸尿管上部的漏斗狀部分(腎盂)。尿通過輸尿 管流出腎盂，然后到達膀胱并最終通過尿道排出體外。除了過濾尿，腎還 產生三種重要的激素促紅細胞生成素(EPO)、腎素、和維生素D。腎臟系 統的癌癥的風險因素包括；吸煙、暴露于尿中的致癌原、個人膀胱癌歷史、 慢性膀胱炎癥(復發性泌尿道感染、泌尿結石)、埃及血吸蟲(Schistosoma haematobium)(在許多發展中國家能找到的寄生蟲)感染、食用馬兜鈴 U&to/oc/n'fl/fl"gcW)(用于一些減肥配方的草藥)、膀胱癌的家族史、用某 些藥物治療或職業性暴露于某些藥物(抗腫瘤藥，如環磷酰胺和含苯胺的染 料)、年齡、性別、種族和飲食。
有幾類癌癥可在腎臟系統中發生。腎細胞癌(RCC)是最常見的腎癌形 式。在RCC中，癌(惡性腫瘤)細胞在腎小管壁上產生。在大多數情況下， 會產生單個腫瘤，但在一個或兩個腎中會產生出超過一個的腫瘤。膀胱癌 經常會發生，而尿道癌則少見并通常與侵入性膀胱癌有關。
治療腎臟系統的癌癥取決于發病階段、癌癥類型、和患者年齡和整體 健康狀況。可選擇的包括外科手術、化療、放射、激素療法和免疫療法。 在一些情況下，可組合治療。為了治療早期的膀胱癌，化療可通過尿道輸 注入膀胱中(被稱為膀胱內化療)。通常用于治療膀胱癌的藥物包括伐如比星 (Valstar )、硫替派(Thioplex⑧)、絲裂霉素、和阿霉素(Rubex⑧)。對于治療
尿道癌，常用順鉑(Platino1⑧)、長春新堿(Oncovin⑧)、和氨曱喋呤(Trexa11⑧)。 內分泌系統的肺瘤
腎上腺、曱狀旁腺和曱狀腺也是癌癥疾病所針對的對象。曱狀旁腺腺 瘤、腎上腺肺瘤和曱狀腺癌都是內分泌系統的癌癥的例子。
曱狀腺癌
曱狀腺是蝴蝶狀腺體，其位于頸部，在喉結之下。由曱狀腺產生的激 素能調節心律、血壓、體溫、代謝，并影響神經系統、肌肉和其他器官。 因而，曱狀腺癌對許多身體功能有嚴重的影響。有四種主要類型的曱狀腺 癌乳頭狀、濾泡狀、髓質、和退行性的。乳頭狀癌發生于產生激素的細 胞中。乳頭狀癌生長非常緩慢并包含與健康的曱狀腺細胞相似的細胞。治 療乳頭狀癌通常會成功。濾泡狀癌也發生于產生激素的細胞中。許多濾泡 狀癌能痊愈，然而如果癌癥侵入血管或生長入頸部附近結構，則該病難以 控制。涉及髓質癌的細胞能產生降血鉤素。髓質癌比乳頭狀和濾泡狀曱狀 腺癌更能以控制，這是因為癌細胞傾向于擴散到身體其他部分。退行性癌 是生長最快的曱狀腺癌的類型。癌細胞極端異常并迅速擴散到身體其他部 分。在這四類曱狀腺癌中，僅有髓質曱狀腺癌有清楚的遺傳易感性。這種 傾向是由于RET基因的變化造成的。繼承了該變化的個體幾乎肯定能在他 們生命中的某一時間發展成髓質曱狀腺癌。
曱狀腺癌的風險因素包括年齡、性別、種族、X射線療法、放射活性產 物，包括放射性碘(主要是I131)。
對于大多數曱狀腺癌類型，外科手術是主要的治療方法，而包括放射 性碘療法和放射療法的其它療法可根據你所具有的曱狀腺癌類型來使用。 活性碘療法有兩種功能，既摧毀外科手術后保留的任何正常組織，也摧毀 擴散出甲狀腺的任何癌癥。放射性碘療法是濾泡狀癌的標準治療方法，而 且有時可用于患乳頭狀癌的人。
黑素瘤
黑素瘤發生在你皮膚的大多數產生黑色素的細胞(黑素細胞)中。它也可 以在眼中形成(目艮內黑素瘤)，而且在少見的情況下，形成在內部器官(如，
腸)中。黑素瘤比其他皮膚癌癥更可能轉移，因而更難以治療。黑素瘤的 風險因素包括暴露于紫外線(UV)放射(陽光或曬皮膚的燈)、年齡、致癌原 和遺傳。如果在早期階段發現，黑素瘤可以成功治療。未擴散出皮膚的黑 素瘤的標準療法是外科手術來去除癌癥，或者通過簡單切除，或者在更有 侵入性的腫瘤的情況下，進行大范圍局部切除。當黑素瘤擴散到身體其他 部分時，可選擇的包括外科手術、化療、放射療法、生物學療法、實驗性 療法或組合。
血液學癌癥
血液學癌癥——白血病、淋巴瘤和骨髓瘤——是發生在異常血或骨髓 細月包上的癌癥。
白血病
有四種主要類型的白血病急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性髓樣 白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性髓樣白血病(CML)和第 五種較不常見的白血病；毛細胞白血病。慢性疾病發生得非常慢，而急性 疾病發展得快。
在髓樣癌癥中，有太多粒性白細胞(母細胞)被產生并釋放到血中，然而 還沒有成熟并且不能正常工作。其他類型的血細胞的產生也被^t壞，如白 血球異常分裂和成熟。
淋巴細胞癌癥是過度產生未成熟的淋巴細胞，其充滿了骨髓并阻止其 正確地產生血細胞。淋巴細胞繁殖非常快而且存活非常久，因此有太多的 這種細胞在血液中循環。它們未發育完全，不能正常工作。過了一段時間， 異常的細胞代替了骨髓中正常的白細胞、紅細胞和血小板，由此影響紅細 胞和血小板的產生。
淋巴瘤
主要有兩類淋巴瘤。 一類被稱為霍奇金氏癥，另一類被稱為非霍奇金 氏淋巴瘤。大約有20種不同類型的非霍奇金氏淋巴瘤，其包括退行性大細 胞、濾泡狀、小淋巴細胞、淋巴母細胞、節外邊緣區(MALT)、包膜細胞(mantle cell)、原發大縱隔、脾邊緣區、節邊緣區、原發滲出、B細胞幼稚淋巴細胞、 前體B淋巴母細胞、節邊緣區B細胞、擴散的大B細胞、外周T細胞、皮
膚T纟田月包、Waldenstroms巨球蛋白血癥(淋巴漿細胞的)和Burkitt氏。
骨髓瘤
骨髓瘤，也被稱為多發性骨髓瘤或骨髓瘤病，是漿細胞的癌癥。癌細 胞充滿骨髓并干擾正常白細胞、紅細胞和血小板產生。骨髓瘤細胞通常產 生大量一種類型的異常抗體，被稱為病變蛋白或M蛋白。因此，骨髓瘤干 擾免疫系統。骨髓瘤細胞有能力擴散遍及骨髓并進入許多身體部分上的骨 骼的堅硬外層中。骨髓瘤很少能治愈而且治療通常僅能控制它，使癥狀改 善并提高生活質量。化療，通常與類固醇組合在一起，是針對骨髓瘤的主 要療法。也可用干細胞移植。放療能增強骨并減輕受影響區域的疼痛。偶 爾外科手術也可用于強化虛弱的骨，防止骨折，或在很少的情況下能去除 壓在重要區域(如，脊髓)上的骨髓瘤區域。需要其他療法，如用止痛劑 治療骨痛，如果你貧血，就要輸血，或者如果腎衰，就需要腎透析。
MBL
到現在為止，MBL被用于治療MBL缺乏，其被定義為低于50ng/ml、 更常見的是低于10ng/ml血清的任意水平，其通常與各種MBL測試實^r的 靈敏度相同，因此該水平被設為在各種現有技術測試中基本不能檢測到 MBL的水平。
本發明描述了在免疫削弱的個體中預防和/或治療感染，其中受試者是 免疫削弱的或預計將因為治療疾病(如醫治各種實體腫瘤或血液學癌癥) 而變得免疫削弱了。
醫治實體腫瘤或血液學癌癥通常伴隨著抑制個體的免疫系統，由此患 者增加了對微生物感染(如，細菌、細菌和真菌感染)的易感性。這些感 染對已經因癌癥疾病而虛弱的人有嚴重影響，因此預防或治療癌癥患者的 感染可改善癌癥康復，由此治療了癌癥。慢性或復發性感染也被認為是幾 種癌癥的風險因素，因此MBL治療可被認為是預防性療法，預防癌癥發生。
因此，在進行另一實體肺瘤(如，女性的癌癥、男性的癌癥、呼吸系 統的癌癥、腸胃系統、腎臟系統的癌癥和此外曱狀腺癌和黑素瘤)的治療 之前、同時或之后，MBL可用于預防性或治療性治療。
因此，在進行另一血液學癌癥(如，白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，其中
白血病可以是急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性髓樣白血病(AML)、慢 性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性髓樣白血病(CML)或毛細胞白血病，而且 其中淋巴瘤可以是霍奇金氏癥或非霍奇金氏淋巴瘤)的治療之前、同時或 之后，MBL可進一步用于預防性或治療性治療。
這種治療獨立于免疫削弱個體的血清MBL水平。尤其，向這些MBL 水平超過50ng/ml血清的個體施用MBL，來預防免疫削弱的個體的感染。 另夕卜，MBL水平超過75 ng/ml血清的個體也需要治療，如MBL水平超過 100ng/ml血清的個體，和MBL水平超過150 ng/ml血清的個體。
通過向這些個體聯合施用MBL和相關抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑， 也可用MBL進行感染的治療或預防。
于在治療前、過程中或也許治療后用MBL進行預防性治療，以此預防與免 疫削弱的病癥(如感染)相關的疾病。
而不取決于他們特定的MBL水平。其背后的原因是，感染可導致MBL消 耗，因此增加MBL水平的MBL"增強劑"最初會降低消耗MBL到缺乏水平 以下的水平的風險，并可通過施用重組或來自天然血漿的MBL來加強這些 患者的免疫防御力。尤其是向MBL水平超過50ng/ml血清的個體施用 MBL，可預防感染。另外，MBL水平超過75ng/ml血清的個體可能需要治 療，如MBL水平超過100 ng/ml血清的個體、和MBL水平超過150 ng/ml 血清的個體。
本發明人在本文中也揭示了 MBL水平低于500 ng/ml血清的個體尤其 將得益于與免疫削弱的病癥有關的MBL治療。因此，MBL水平低于 400 ng/ml的個體尤其將得益，如MBL水平低于300 ng/ml的個體，如MBL 水平j氐于250 ng/ml的個體，如MBL水平4氐于200 ng/ml的的個體。
因此，在優選的實施方式中，本發明涉及MBL用于制備針對血清MBL 水平在50-500 ng/ml范圍、如100-500 ng/ml范圍的個體的用于治療和/或預 防感染的藥物的用途，尤其是與個體免疫削弱的病癥有關的感染。
免疫削弱的病癥可以由上述醫學治療(即化療、放射療法或其他免疫 抑制治療)造成，如由用類固醇、環磷酰胺、硫唑嘌呤、氨曱喋呤、環孢 霉素、和/或雷帕霉素、或其它用于癌癥治療中的藥物治療而誘導出。
另外，外科手術可被認為是免疫抑制療法，這是因為逐漸康復期內的 患者是虛弱的，因此增加了患感染的風險。
此外，MBL水平高于50ng/ml并低于500 ng/ml的個體一般將受益于 MBL治療，以此防止感染，尤其是慢性感染。
一組需要MBL治療來預防和/或治療感染的個體是具有低功能性MBL 水平的個體，而不取決于MBL本身的水平。這是以下事實造成的，即對于 一些MBL突變，發現盡管MBL亞基和其寡聚物在血清中表達，但其功能 性卻是低的。MBL的功能性或功能活性可通過其形成MBL/MASP復合物 引起補體系統活化的能力來評估。當C4被MBL/MASP裂解時，暴露出活 性硫醇酯，而且C4共價連接于附近的親核基團。由此，C4b的實質部分將 與包^L的塑料孔相連并可由抗C4抗體^f全測。
針對MBL功能活性的定量TRIFMA由如下方式進行l)用溶于100 ml 緩沖液的lmg甘露聚糖包被微滴定孔；2)用Tween20封閉；3)應用測試 樣品，如稀釋的MBL制品；4)應用MBL缺乏的血清(這能形成MBL/MASP 復合物)；可選地，MBL和MBL缺乏的血清可在微滴定孔中應用前就混和； 5)以5mg/ml應用純化的補體因子C4; 6)于37。C孵育一小時；7)應用標 記了 Eu的抗C4抗體；8)應用增強溶液；和9)通過時間解析熒光計對Eu 進行讀數。除了步驟8和9之間，在每步之間，于室溫孵育平板并洗滌。
可相似地用ELISA來進行評估，如通過在步驟7中應用生物素標記的 抗C4; 8)應用堿性磷酸酯酶標記的抗生物素蛋白；9)應用底物；和10)讀出 色密度。
功能性可被表示成MBL的比活，如l單位MBL活性/ng MBL。無功 能的MBL可被定義為比活低于50 %血漿MBL比活的MBL，如低于25 % 血漿MBL比活，其中血漿MBL純化自沒有任何MBL突變的個體。參照血 漿特別可以是血漿庫LJ 6.57 28/04/97。
因此，本發明還涉及預防和/或治療在其MBL基因中有突變的個體的感 染，所述突變導致MBL表達減少和/或非功能性的MBL表達。
MBL基因中的這些突變尤其是造成了氨基酸第52位從精氨酸變為半 胱氨酸的、氨基酸第54位從甘氨酸變為天冬氨酸的或氨基酸第75位從甘 氨酸變為谷氨酸的改變(編號包括MBL的前導肽)。
另外，在MBL基因啟動子區域中的突變可導致降低MBL水平。尤其
是在第221位的突變對MBL的表達有影響。
MBL序列可在swiss.prot中被找到，其登錄號為11226 本發明的一個方面涉及包含至少一種甘露聚糖結合凝集素(MBL)亞基、
或含至少一種甘露聚糖結合凝集素(MBL)亞基的至少一種甘露聚糖結合凝
集素(MBL)寡聚物的組合物在制備預防和/或治療以下個體感染的藥物中的
用途
a) 具有由實體肺瘤或血液學癌癥或/和醫治所述腫瘤或癌癥而造成的免 疫削弱的病癥的個體，和/或
b) 有患上由實體腫瘤或血液學癌癥或/和醫治所述腫瘤或癌癥而造成的 免疫削弱的病癥風險的個體。
用于制備MBL藥物的MBL組合物可從任何可供利用的MBL來源中 產生。MBL來源可以是天然MBL，由此MBL在天然宿主機體中產生，這 是指MBL由正常表達MBL的細胞產生。一個常失見的產生MBL組合物的方 法是從人體液(如血清或血漿)中提取MBL，但是MBL也可從肝細胞培 養物中收獲。
在另一方面，MBL寡聚物由非天然表達MBL多肽的宿主生物體、如 通過重組技術產生。
在第一個具體實施方式
中，MBL來源是血清，通過其可由合適的純化 方法純化血清、血漿、奶制品、初乳等來獲得MBL組合物，如利用碳水化 合物衍生的基質(如甘露糖或甘露聚糖偶聯基質)進行親和層析。該方法 在W099/64453中有描述，其中在去除病毒步驟后進行純化過程，以此從 MBL來源中去除感染原，這是因為從體液中純化蛋白質的 一個主要問題是 隨著所需蛋白質一起導入感染原的風險。W099/64453納入本文參考。
用于制備MBL藥物的MBL組合物優選包含大小分布基本等同于血清 中MBL大小分布的MBL寡聚物，如大小分布圖譜至少50%等同于血清 中MBL大小分布圖譜。等同是指，當用SDS-PAGE和/或免疫印跡分析時， 至少50%寡聚物具有大于200kDa的表觀分子量。
在更優選的具體實施方式
中，大小分布圖譜至少75%等同于血清中 MBL大小分布圖譜，如至少90%等同于血清中MBL大小分布圖譜，更優 選是至少95%等同于血清中MBL大小分布圖譜。
當從最初具有另一大小分布圖譜的MBL來源進行純化時，優選用親和
層析純化MBL來源，使純化出的寡聚物具有大于200 kDa的表觀分子量。 這可通過利用碳水化合物衍生的基質來實現，所述基質基本無對MBL亞基 和/或二聚體的親和性。優選碳水化合物衍生的基質基本僅對四聚、五聚和/ 或六聚重組MBL有親和性。
基質可用任何能結合MBL、優選結合較大的MBL寡聚物的碳水化合 物或碳水化合物混合物來衍生。碳水化合物衍生的基質優選是己糖衍生的 基質，如甘露糖或N-乙酰-葡糖胺衍生的基質，如最優選甘露糖衍生的基質。
基本無親和性，尤其對MBL三聚體或更小的寡聚物無親和性而獲得。這可 通過基質不含碳水化合物而保證。基質尤其不應該包含任何瓊脂糖等。優 選基質由含聚合物材料(如Fractogel TSK珠)的非碳水化合物組成。 基質可以是任何適于層析的形式，多數是珠形，如塑料珠。 在上樣MBL來源后，洗柱，優選利用非變性緩沖液進行，其具有能清 除蛋白質而不洗脫較大的MBL寡聚物的組成、pH和離子強度。例如，緩 沖液可以是TBS。用選擇性釋放劑來進行MBL洗脫，所述釋放劑能有效洗 脫較大的MBL寡聚物，有如含釋放劑的TBS,如EDTA(例如5 mMEDTA) 或甘露糖(例如50 mM甘露糖)，并且收獲MBL寡聚物。該純化方法在國 際專利申請WO 00/70043中有描述，其標題為"重組人甘露聚糖結合凝集 素"。
在優選的方面，臨床級別的MBL組合物可利用由重組技術產生的MBL 來源來獲得，其中MBL來源是來自培養產MBL細胞的培養基。
因此，本發明涵蓋由產重組甘露聚糖結合凝集素(MBL)過程產生的 MBL，其包括以下步驟
-制備基因表達構建體，其包括編碼MBL多肽或其功能等價物的DNA 序列，
-用構建體轉化宿主細胞培養物，
-培養宿主細胞培養物，由此使多肽表達并分泌入培養基，接著 -獲得含人重組MBL的培養基。
然后，可如上所述加工含人重組MBL多肽的培養基來純化MBL 。 MBL多肽優選是哺乳動物MBL多肽，如更優選是人MBL多肽。基 因表達構建體可以通過技術人員已知的常規方法來產生，如美國專利5，270， 199中所述的。
在另一個具體實施方式
中，基因表達構建體的制備如丹麥專利申請PA 1999 00668或待審的國際專利申請WO 00簡43所述。
表達優選在諸如哺乳動物細胞中進行，本發明所述的制品得自含MBL 基因一個或多個內含子序列和至少一個外顯子序列的表達載體的使用。考 慮到可用轉基因動物作為表達系統，在本文中，該術語是基因修飾的動物， 其含有并表達人MBL基因或其片段或模擬物。
除了純化方法，優選基因表達構建體和宿主細胞也易于產生較大的寡 聚物，發現通過利用含人MBL基因的基因或其功能等價物的至少 一個內含 子序列的表達構建體而使其變得可行。
MBL組合物尤其可用于治療和/或預防個體中與免疫削弱的病癥相關 的感染，其中該病癥可由實體腫瘤或血液學癌癥或治療這些疾病而造成。 任何微生物感染(即任何微生物物種造成的感染)都可用MBL來治療和/ 或預防。
因此，MBL組合物可用于預防和/或治療免疫削弱個體的感染，其中微 生物物種是真菌、酵母、原生動物和/或細菌。特別關注的真菌物種是念珠 菌屬菌種和曲霉屬菌種。
另外，MBL組合物可用于治療其中微生物物種對常規藥物有抗性的感 染，如對至少一種抗生素藥物有抗性的細菌菌種感染。更重要的是預防和/ 或治療有多重抗性的細菌菌種感染。
免疫削弱的個體可患上由病原性細菌菌種(如肺炎鏈球菌、沙門氏菌 屬和葡萄球菌菌種)造成的感染。
可是，公知的是，免疫削弱的個體還經常患上由通常是非病原性的細 菌菌種(即條件致病菌，如大腸桿菌菌種)造成的感染，而且許多這些菌 種對常規抗生素治療有抗性。
與免疫削弱的病癥相關的感染也可以是病毒感染，如病毒是反轉錄病 毒的病毒感染。由流感病毒造成的病毒感染或由單純皰疹病毒造成的病毒 感染可與免疫削弱的病癥相關。其他病毒包括SARS病毒(嚴重急性呼吸綜 合癥病毒)。
另外，免疫削弱的病癥可以是反轉錄病毒人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。 可是，根據本發明治療和/或預防的病毒感染通常不是由反轉錄病毒造成的，但可以由諸如DNA病毒造成。
藥物可通過利用從親和層析上獲得的洗脫物而產生。可是優選洗脫物 在使用前進行進一步的純化步驟。
除了 MBL寡聚物，藥物可包含藥學上可接受的栽體物質和/或載體。尤 其是可加入穩定劑以使MBL蛋白穩定。穩定劑可以是糖醇、糖類、蛋白質 和/或氨基酸。穩定劑的實例可以有麥芽糖或白蛋白。
例如，根據施用形式，可將其他常規添加劑加入到藥物中。在一個具 體實施方式中，藥物是適于注射的形式。可用常規的載體物質，如等滲鹽 水。
在另一個具體實施方式
中，藥物是適于肺部施用的形式，如為可吸入 的粉末、用于局部應用的膏體或液體。
施用途徑可以是任何合適的途徑，如靜脈內、皮下或皮內施用。另外， 肺部或局部施用也包括在本發明內。
MBL組合物也可以與另一種治療同時、順序或分開施用使用，所述另 一種治療能導致個體免疫削弱的病癥，如化療。在開始進行化療等之前一 段時間和化療中的至少 一段時間內，可施用該藥物。
MBL組合物以合適的劑量方案進行施用，它尤其至少在化療的一段時 間內、優選在整個化療期間以合適的間隔重復施用，如一周一次或兩次， 始于開始化療前，并以一段間隔保持施用，例如一周一次。
每劑藥通常施用1-100 mg，如2-10mg，多數為每劑藥5-10 mg,這取 決于要治療的個體，例如施用約0.1 mg/kg體重。
MBL組合物也可以應用于包含各個部分的試劑盒(kit-of-parts )中，所 述試劑盒還包括其他藥物，如抗真菌、抗酵母、抗細菌和/或抗病毒藥物。
抗病毒藥物可以是能減弱和/或清除病毒的藥物。
本發明還涉及一個方面，即利用MBL水平測量值作為用于評估個體患 感染風險的預測標記并由此作為需要治療的指標。特別是，低于500 ng/ml 的MBL水平是指示要用MBL治療的預測標記，這尤其與患實體肺瘤或血 液學癌癥的個體、而該個體由于治療所述腫瘤而免疫削弱或有患上免疫削 弱的風險有關。
預測標記可以與任何感染有關，但尤其是與個體的敗血癥或肺炎相關 的預測標記，所述個體接受免疫削弱性細胞毒性療法或外科手術治療，如 接受治療實體腫瘤或血液學癌癥的個體。
因此，本發明還涉及一種方法，即利用MBL組合物預防和/或減輕患實 體腫瘤或血液學癌癥的個體的感染，該方法包括以下步驟
i) 確定個體的MBL血清水平
ii) 估計個體發生顯著臨床感染的概率，并任選， 向個體施用MBL組合物。
在血清或血漿中測量MBL水平，而且其可以通過時間解析的免疫熒光 試驗(time resolved immunofluorescent assay ) (TRIFMA)、 ELISA、 RIA或比
濁法來確定。
MBL水平也可通過根據導致MBL水平降低的MBL突變，分析上述 MBL基因的基因型來得到。
實施例
對MBL的測試
用溶于100 |il PBS (0.14 M NaCl， 10 mM磷酸鹽，pH 7.4)的500 ng抗人 MBL抗體(Mab 131-1,國家血清研究所，哥本哈根，丹麥)孵育過夜，使 微滴定孔(fluoroNunc, Nunc, Kamstrup，丹麥)用抗體包被。用含Tween 的緩沖液(TBS, 0.14MNaCl， 10 mMTris/HCl， 7.5mMNaN3， pH7.4,含 0.05% Tween 20)洗滌后，加入溶于TBS/Tween、含額外的NaCl (至0.5 M ) 和10mMEDTA的測試樣品(血漿1/20)和校正稀釋液。
于4。C孵育過夜并洗滌后，加入溶于TBS/Tween、并含有25 EDTA 的顯色用銪標記的抗體(12.5 ng Mab 131-1，根據廠商(Wallac， Turku,芬 蘭)說明，其用含Eu的螯合劑異硫氰酸苯曱酰-二乙烯基-三胺-四乙酸標 記)。
孵育2 h并洗滌后，加入焚光增強溶液(Wallac)并在時間解析的熒光計 (Delfia 1232， Wallac)上對平板讀數。用 一標準血漿稀釋液畫出校正曲線， 其等分并保存于-80。C。該血漿中的MBL濃度可通過與用定量氨基酸分析 定量的高度純化的MBL比較來確定。 參考文獻
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權利要求
1.包含至少一種甘露聚糖結合凝集素(MBL)亞基、或含至少一種甘露聚糖結合凝集素(MBL)亞基的至少一種甘露聚糖結合凝集素(MBL)寡聚物的組合物在制備預防和/或治療以下個體的感染的藥物中的用途a)具有由實體腫瘤或血液學癌癥或/和醫治所述腫瘤或癌癥而造成的免疫削弱的病癥的個體，和/或b)處于患上由實體腫瘤或血液學癌癥或/和醫治所述腫瘤或癌癥而造成的免疫削弱的病癥風險的個體。
2. 根據權利要求1所述的用途，其中實體腫瘤選自下組女性的癌癥、 男性的癌癥、呼吸系統的癌癥、腸胃系統的癌癥、腎臟系統的癌癥、內分 泌系統的癌癥和黑素瘤。
3. 根據權利要求1所述的用途，其中血液學癌癥選自下組白血病、 淋巴瘤和骨髓瘤。
4. 根據前述權利要求之任一項所述的組合物的用途，其中組合物包含 含至少一種甘露聚糖結合凝集素(MBL)亞基的至少一種甘露聚糖結合凝集 素(MBL)寡聚物。
5. 根據前述權利要求之任一項所述的組合物的用途，其中所述寡聚物 優選選自由四聚體、五聚體和/或六聚體組成的寡聚物組。
6. 根據前述權利要求之任一項所述的組合物的用途，其中具有免疫削 弱的病癥的個體的MBL血清水平超過50 ng/ml血清。
7. 根據前述權利要求之任一項所述的組合物的用途，其中有患上由醫清。 '、u "" '' 、'召
8. 根據權利要求6和7所述的組合物的用途，其中血清MBL水平是功 能性血清MBL水平。
9. 根據前述權利要求之任一項所述的組合物的用途，其中所述免疫削 弱的病癥是中性白細胞減少癥。
10. 根據前述權利要求之任一項所述的組合物的用途，其中所述免疫削 弱的病癥是自體免疫性中性白細胞減少癥。
11. 根據權利要求3所述的組合物的用途，其中所述醫學治療是外科手術。
12. 根據權利要求3所述的組合物的用途，其中所述醫學治療是化療。
13. 根據權利要求3所述的組合物的用途，其中醫學治療是放射療法。
14. 根據前述權利要求之任一項所述的組合物的用途，其中感染是由微 生物物種造成的感染。
15. 權利要求14的用途，其中微生物物種是真菌。
16. 根據權利要求15所述的用途，其中真菌是念珠菌屬菌種。
17. 根據權利要求15所述的用途，其中真菌是曲霉屬菌種。
18. 權利要求14的用途，其中微生物物種是酵母。
19. 權利要求14的用途，其中微生物物種是細菌。
20. 權利要求19的用途，其中細菌菌種對至少一種抗生素藥物有抗性。
21. 權利要求19的用途，其中細菌菌種具有多種抗性。
22. 權利要求19的用途，其中細菌菌種是病原性的。
23. 權利要求14的用途，其中微生物物種是病毒。
24. 權利要求23的用途，其中病毒是單純皰滲病毒。
25. 權利要求23的用途，其中病毒是流感病毒。
26. 權利要求23的用途，其中病毒是SARS。
27. 權利要求23的用途，其中病毒是反轉錄病毒。
28. 權利要求27的用途，其中反轉錄病毒是人免疫缺陷病毒。
29. 權利要求1的用途，在由各個部分組成的試劑盒中進一步包括能減 弱和/或消除微生物物種的抗微生物藥物。
30. 權利要求29的用途，其中抗微生物藥物包括能減弱和/或清除細菌 的抗菌藥物。
31. 權利要求1的用途，其中MBL亞基或MBL寡聚物是在天然宿主 生物體中產生的。
32. 權利要求31的用途，其中天然宿主生物體是天然表達MBL亞基或 MBL寡聚物的人細胞。
33. 權利要求1的用途，其中MBL亞基或MBL寡聚物是由非天然表 達MBL多肽的宿主生物體產生的。
34. 權利要求1的用途，其中MBL亞基或MBL寡聚物是由包括至少 一個體外重組DNA技術的步驟的方法產生的。
35. 權利要求33和34任一項的用途，其中MBL亞基或MBL寡聚物 的產生受到并不天然與MBL多肽表達相關的表達調控序列控制。
36. 權利要求31至35之任一項的用途，其中MBL亞基或MBL寡聚 物分離自宿主生物體。
37. 權利要求36的用途，其中MBL亞基或MBL寡聚物由包括至少 一個涉及親和層析的步驟的方法分離。
38. 權利要求37的用途，其中親和層析步驟能從還包括其他MBL寡聚 物和/或MBL亞基的組合物中分離MBL四聚體、五聚體和/或六聚體。
39. 權利要求32至38之任一項的用途，其中MBL亞基和/或MBL寡
40. 權利要求1的用途，其中MBL亞基是哺乳動物MBL亞基。
41. 權利要求40的用途，其中哺乳動物MBL亞基是人MBL亞基。
42. 權利要求1的用途，其中在造成個體免疫削弱的病癥的其他醫學 治療之前、過程中和/或之后向個體施用所述藥物。
43. 權利要求1的用途，其中與造成個體免疫削弱的病癥的醫學治療同 時、順序或分開向個體施用所述藥物。
44. 權利要求42的用途，其中在所述醫學治療之前、過程中和之后向 個體施用所述藥物。
45. 前述權利要求之任一項的用途，其中所述治療是預防性治療。
46. 權利要求42的用途，其中所述醫學治療是化療。
47. 權利要求42的用途，其中所述醫學治療是放射療法。
48. 權利要求42的用途，其中所述醫學治療是外科手術。
49. 權利要求1至48之任一項的用途，其中在MBL血清水平高于預先 確定的最小MBL血清水平的個體中，所述藥物是MBL血清水平增高劑。
50. 權利要求49的用途，其中所述個體的MBL血清水平低于預先確定 的最大MBL血清水平。
51. 權利要求1或49的用途，其中所述個體的MBL血清水平超過75 ng/ml。
52. 權利要求1或49的用途，其中所述個體的MBL血清水平超過100 ng/ml。
53. 權利要求1或49的用途，其中所述個體的MBL血清水平超過150 ng/ml。
54. 權利要求1或50的用途，其中所述個體的MBL血清水平低于 500 ng/ml。
55. 權利要求1或50的用途，其中所述個體的MBL血清水平低于 400 ng/ml。
56. 權利要求1或50的用途，其中所述個體的MBL血清水平低于 300 ng/ml。
57. 前述權利要求之任一項的用途，其中個體的MBL血清或血漿水平 由定量分析確定。
58. 權利要求57的用途，其中分析包括ELISA、 TRIFMA、 RIA或比 濁法中的至少一種。
59. 根據權利要求2所述的用途，其中實體腫瘤是女性的癌癥。
60. 根據權利要求59所述的用途，其中女性的癌癥選自下組乳腺癌、 卵巢癌和子宮癌。
61. 根據權利要求2所述的用途，其中實體腫瘤是男性的癌癥。
62. 根據權利要求61所述的用途，其中男性的癌癥選自下組前列腺 癌和睪丸癌。
63. 根據權利要求2所述的用途，其中實體腫瘤是腸胃系統癌癥。
64. 根據權利要求63所述的用途，其中癌癥選自下組胃癌、胰腺癌、 肝癌和結腸直腸癌，包括小腸癌、結腸癌、直腸、肛門和闌尾癌。
65. 根據權利要求2所述的用途，其中實體腫瘤是腎臟系統的癌癥。
66. 根據權利要求65所述的用途，其中腎臟系統的癌癥選自下組腎 癌、尿道癌和膀胱癌。
67. 根據權利要求2所述的用途，其中實體腫瘤選自內分泌系統。
68. 根據權利要求2所述的用途，其中實體腫瘤是黑素瘤。
69. 用MBL組合物防止和/或減輕在由實體腫瘤或血液學癌癥或/和治 療所述腫瘤或癌癥和/或治療所述肺瘤或癌癥造成的免疫削弱的個體中的感 染的方法，該方法包括以下步驟.' a) 確定個體中MBL的血清水平，b) 估計個體發生顯著臨床感染的概率，并任選，c) 向個體施用MBL組合物。
全文摘要
本發明涉及甘露聚糖結合凝集素(MBL)亞基和寡聚物在預防和/或治療免疫削弱的個體(如患有實體腫瘤或血液學癌癥的受試者)中的用途。實體腫瘤包括諸如女性的癌癥、男性的癌癥、呼吸系統的癌癥、腸胃系統、腎臟系統的癌癥和更進一步地，患甲狀腺癌和黑素瘤的個體。血液學癌癥包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。個體的免疫削弱的病癥可由本文所述的癌癥疾病或治療所述癌癥疾病而造成。
文檔編號A61K38/17GK101193651SQ200680020814
公開日2008年6月4日 申請日期2006年4月6日 優先權日2005年4月11日
發明者馬丁·邦德 申請人:內蒂穆恩公司