哌嗪取代的環己烷1,4-二胺的制作方法

專利名稱：：哌嗪取代的環己烷1,4-二胺的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新化合物，更特別涉及治療良性前列腺肥大和/或下泌尿道癥狀的選擇性ala/ald腎上腺素受體調節劑的新哌溱取代的環己烷1,4-二胺。本發明還涉及包括上述新化合物的藥物組合物，制備這些新化合物的新方法，這些化合物作為c^/aw腎上腺素受體調節劑的用途和作為醫藥的新用途以及治療方法。
背景技術：
：去甲腎上腺素和腎上腺素通過腎上腺素受體(ARs)發揮其生物學活性，腎上腺素受體是許多重要治療藥物的靶點。ai-ARs在控制平滑肌收縮中發揮主要作用并且在控制血壓、鼻充血、前列腺功能和其他過程中發揮重要作用(Harrison等人，TrendsPharmacolSd;1991;62-67)。最初根據藥理學特性將a廣ARs分為兩種亞型ona和onb兩種亞型(Morrow和Creese,Mol.Pharmacol;1986;29:231-330;Mmneman等，Mol.Pharmacol;1988;33:509-514)。已經克隆了許多物種，包括人的三種編碼不同cn-AR亞型(ala、a比和(x!d)的基因(Schwimi等，J.BiolChem;1990;265:8183-8189;Ramarao等，JBiolChem;1992;267:21936-21945;Bruno等，BiochemBiophysResCommun;1991;179:1485-14卯)。根據對一系列拮抗劑化合物的相對親合力可最好地地將這三種克隆oti-ARs相互區分。人們一致的意見是dh和alb-ARs與藥理學上定義的ah和alb-ARs—致，而ald-ARs的功能作用還不太清楚，雖然其似乎介導某些血管的收縮(Goetz等，EurJPharmacol;1991;272:R5-R6)。象其他ARs—樣，a!-ARs是G-蛋白偶聯受體超家族的成員，并且在大多數細胞中活化全部ai-ARs亞型的主要功能性反應是增加細胞內Ca+增加。良性前列腺增生癥(BPH)是前列腺非惡性肥大并且使老年男性群體的很大一部分發生下泌尿道癥狀(LUTS)。將癥狀例如墜脹、尿遲#是(hesitancy)、尿'淋〉、離、尿纟田i乾(weakstream)禾口不完全4非空(incompleteemptying)分為排泄癥狀或梗阻癥狀。梗阻癥狀主要是由于增大的前列4泉的物理質量(靜態分量(staticcomponent))和前列&，間質和膀月先頸平滑肌伸縮性的增加對尿道產生的壓力(動態分量)(Caine,JUrol;1986;136:1-4)。與BPH有關的刺激性或貯尿癥狀是尿頻(frequency)、尿急(urgency)、夜尿(nocturia)、排尿困難和燒灼感。患者對這些癥狀的感受比才更阻癥狀更令人煩惱。當尿流減少時，由于膀胱出口櫝，阻，膀胱底周圍的壁增厚并且變得活動過度。功能研究已經證實通過W-ARs保持前列腺平滑肌伸縮性并且這些受體介導梗阻的動態分量。a!-AR拮抗劑已經成功用于治療與BPH有關的才更阻癥4犬(Jardin等，ScientificCommunicationsInt;1998;pp559-632)。此外。ala-AR亞型是人前列腺平滑肌中的主要a!-ARs并且顯示介導該組織的收縮。雖然最初被介紹為抗高血壓藥，但是on-AR拮抗劑在BPH治療中變得日益重要。ai-AR拮抗劑減少前列腺和下泌尿道平滑肌伸縮性，由此松弛膀胱出口并增加尿流。非選擇性a廣阻滯劑的主要缺點是它們不良反應特性，特別是導致眩暈、體位性低血壓、乏力和偶爾暈厥的血管擴張。因此，需要阻滯下泌尿道的a!-ARs而不會拮抗負責維持血管伸縮性的on-ARs。下泌尿道癥狀涉及很多因素。膀胱腎上腺素興奮由于(3-Ars支配介導收縮的a!-ARs而導致松弛。膀胱收縮主要由毒蕈堿的受體介導。一些研究表明on-ARs的貢獻增加了由于膀胱梗阻或其他病癥導致的膀胱活動過度(Perlberg等，Urology;1982;20:524-527);Restorick和Mundy，BrJUrol;1989;63:32-35)。^旦是，另一項研究發現正常膀胱和由于出口梗阻導致的肥厚膀胱之間的w-ARs受體功能沒有變化(Smith和Chappie,Ne腦logUrodyn;1994;12:414-415)。仍然不清楚哪一種a!-ARs在人膀胱中占優勢。一項研究報道了在膀胱頂、膀胱底和膀胱三角區中a!a亞型mRNA占優勢(Walden等，JUrol;1997;157:414—415)。另一項報道發現ald亞型在mRNA和蛋白水平為-ARs的66%，而(Xh,亞型為總量的34%，沒有關于a]b亞型的^E據(Malloy等，JUrol;1998;160:937-943)。僅選擇性拮抗ala-A亞型的藥物似乎對BPH刺激性癥狀幾乎沒有作用。報道了在臨床研究中放棄了一種ona亞型選擇性化合物，Ro-70004,當時發現其治療這些癥一大的歲爻力差(Blue等，Abstract5111InternationalConsultationonBPH(June25-28)2000)。在介導刺激性癥狀中涉及ald-ARs;但是這些ald-ARs的部4立是未殺口的(Piascik和Perez,JPharmacolExpTher;2001;298:403_410)。研究證明了on拮抗劑對貓膀胱交感神經和體流出的中樞神經系統(CNS)抑制作用(Danuser和Thor，JUrol;1995;153:1308-1312;Ramage和Wyllie，EurJPharmacol;1995;294:645—650)。鞘內施用多沙唑。秦引起正常大鼠和具有出口梗阻繼發的膀胱肥大的大鼠排尿壓力減少(Ishizuka等，BrJPharmacol;1996;117:962-966)。這些效果可能是由于脊髓和神經節副交感神經活性的降低。其他使用具有膀胱活動過度癥的自發性高血壓大鼠的研究證明了僅鞘內提供w-AR拮抗作用使排尿恢復正常(Persson等，AmJPhysiol;1998;275:R1366-1373，Steers等，1999;ExpPhysiol;84:137-147)。在膀胱附近動脈內施用拮抗劑，或切除周圍去甲腎上腺素能神經對于這些動物的膀胱活動過度癥沒有作用表明脊髓的a!-ARs控制膀胱活動。脊推om-ARs對于人BPH癥狀的藥理學治療也可能是重要的靶點。在人體中發現全部三種o^-AR亞型，卩旦是ond亞型mRNA的存在水平是其他亞型的兩倍，特別是在腹側骶運動神經元和自主副交感神經路徑(Stafford-Smith等，MoIBrainRes;1998;63:234-261)。這些對于在減少BPH癥狀中藥理學阻斷CNS中的ald-ARs具有臨床益處。CNS和膀胱中ald-ARs拮抗作用可能在減少BPH刺激性和充盈癥狀和改善患者癥狀分數中具有重要活性。坦洛新(Tamsulosm)(Flomax,Yamanuchi和BoehrmgerIngelheim)是一種a-AR拮抗劑，對于Oda和(Hd亞型的選擇性是(X化亞型的15倍。使用坦洛新的大量BPH患者臨床試驗顯示梗阻和刺激性癥狀的改善，但是觀察到心血管和勃起功能障礙的副作用(Abrams等，BrJUrol;1995;76:325-336;Chappie等，EurUrol;1996;29:155-167;Lepor,Urology;1998;51:892-900)。使用非選擇性拮抗劑治療的患者的梗阻和刺激性癥狀也得到改善，雖然血管副作用的風險更大。一般地，雖然在靜脈發現了全部三種亞型，但是a,a亞型在mRNA和蛋白水平在動脈中占優勢。特定的血管床是重要的因為ala是主要在內臟和冠狀動脈中發現的亞型，而在主動脈發現aui亞型占優勢。發現脈管系統中的a廣AR亞型隨年齡而發生變化。OHa亞型和OHb亞型介導哺乳動物動脈收縮。哺乳動物動脈中的a!受體數量隨年齡加倍，但是alb亞型增加的程度比ala亞型更大(Raudner等，Circulation;1999;100:2336-2343)。在老年患者中a化亞型在血管伸縮性中發揮更大作用。這提示c^和aw選擇性拮抗劑可能對老年BPH患者的脈管系統的作用更弱，使得心血管副作用比使用非選擇性on拮抗劑的更少，但是提供了梗阻和刺激癥狀的緩解。與當前市售的非選4奪性藥物，例如terazosin/Hytrm、doxazosin/Cardura、alfuzosin/Xatral/Uroxatral,和弱選擇性的坦洛新/Flomax⑧/Harnal⑧相比預期一種下泌尿系選擇性(uroselective),心血管保護的a]d-AR拮抗劑能夠提供BPH癥狀的緩解，而沒有不期望的體位性低血壓、眩暈和暈厥的副作用。在使用坦洛新的患者中有10至35%觀察到射精機能障礙，或逆行射精的副作用(Lepor,Urology;19卯；51:901-906;Andersson和Wyllie,BritJUrolLit;2003;92:876-877)。這種活性是坦洛新在5-HTla受體發揮拮抗作用的結果。這經常使治療中斷。此外，非選擇性ai-AR拮抗劑和坦洛新忌于與PDE抑制劑結合使用。可能導致患者LUTS和勃起功能障礙共患率高。發現使用目前的a!-AR阻滯劑治療LUTS的患者被排除使用PDE抑制劑。具有受體亞型結合特性，即對(Xh和aw亞型是選擇性，但是對a化亞型相對幾乎不具有拮抗作用的a!-AR拮抗劑可有效治療BPH的梗阻和刺激性癥狀。此類化合物可能具有低的心血管副作用特性并且可與PDE抑制劑結合使用。與5-HTla受體的低結合活性可能減少射精副作用的發生LUTS在某些年齡的女性中也出現。與在男性中一樣，女性中的LUTS包括充盈癥狀，例如尿急、失禁和夜尿，和排尿癥狀，例如尿細流、尿遲疑、膀胱排空不完全和腹部墜脹。在男性和女性中均在這種病癥才是示兩種性別的病因學至少部分相同。因此，需要提供雙重選擇性ah/aw腎上腺素受體調節劑，換句話說就是與a!a或/和a!d腎上腺素受體相互作用，但是不與0db腎上腺素受體相作用(或至少基本上作用較弱)的化合物。相信本發明的化合物是主要對BPH/LUTS患者更有效的藥物，同時這些化合物比現存的化合物顯示出更少的不需要的副作用。發明概述本發明提供式(I)哌嗪取代的環己烷1,4-二胺化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>及其藥學上可接受的形式，其中Ri選自(1)芳基，(2)芳基-Cn烷基，(3)C3-8環烷基，(4)C3-8環烷基d—8烷基，(5)雜芳基，(6)雜芳基-Cn烷基，(7)雜環基,和(8)雜環基-Cn烷基其中，每個芳基、C3-8環烷基、雜芳基和雜環基未取代或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自由以下的取代基取代(I)C！—8烷基，(II)8烷氧基，(III)CV8烷氧基-C！—8烷基，(IV)卣代-C,—8烷基，(V)卣代-C,—8烷氧基，(VI)鞋基-C!-8烷基，(VII)C卜8烷氧基-羰基，(VIII)由選自C^烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的so2,(IX)未取代的氨基或由C^烷基單取代或雙取代的氨基，(X)氰基，(xi)由素，(xii)羥基，(xiii)賄基，(XIV)未取代的氨基-d-8烷基或由CV8烷基在氨基上單取代或二取代的氨基-C^烷基，(XV)芳基-C！—8烷基，(XVI)芳基-C!-8烷氧基，(XVII)雜芳基-C!-8烷基，(xviii)雜環基-CVs烷基；(XIX)由選自氫、d-8烷基、C3—8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的c(o),(XX)由選自C!-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的s(o)，(XXI)由選自氫、CV8烷基、C3-s環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的C(O)N,(Xxil)由選自氫、C!-8烷基、C3—8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的S02N，(XXIII)由選d-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基在石克上取代的NHS02,(XXIV)由選自氫、Cp8烷基、C3—8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基在羰基上取代的NHC(O)，(XXV)由選自氳、C"8烷基、Cg-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的NHS02N,(XXVI)由選自氫、CV8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的NHC(O)N，(XXVII)C3—8環烷基，(xxviii)芳基，(xxix)雜芳基，和(xxx)雜環基；R2選自氫和CV8烷基；R3是0、1、2、3、或4個獨立地選自以下的取代基(1)C,-8烷基，(2)Ci-8烷氧基，(3)Cn烷氧基-d—8烷基，(4)卣代-(V8烷基，(5)由代-CV8烷氧基，(6)羥基-C-8烷基，(7)Cn烷氧基-羰基，(8)由選自d-8烷基、C3—8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的so2,(9)未取代的氨基或由C卜8烷基單取代或雙取代的氨基，(10)氰基，(11)鹵素，(12)羥基，(13)硝基，(14)未取代的氨基-C卜8烷基或由Cn烷基在氨基上單取代或二取代的氨基-Q-8烷基，(15)芳基(16)芳基-C^烷基，(17)芳基-CV8烷氧基，(18)C3-8環烷基，(19)C3-8環烷基-d-s烷基，(20)C3-8環烷基-CV8烷氧基，(21)雜芳基，(22)雜芳基-Q-8烷基，(23)雜環基，(24)雜環基-Q—8烷基，(25)由選自氫、C^烷基、C3—8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的C(O)，(26)由選自d—8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的S(O),(27)由選自d-s烷基、C3-s環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的so2，(28)由選自氫、d—8烷基、C3—8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的C(O)N,(29)由選自氫、CVs烷基、Cg-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的S02N,(30)由選自d-8烷基、Cs-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基在碌^上取代的NHS02，(31)由選自氫、C^烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基在羰基上取代的NHC(O),(32)由選自氫、Q-8烷基、C3—8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的NHS02N,(33)由選自氫、d—8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的NHC(O)N,(34)C3—8環烷基氧基；其中，每個芳基、C3-8環烷基、雜芳基和雜環基未取代或由一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下的取代基取代(I)C!-8烷基，(II)Q—8烷氧基，(III)8烷氧基-d-8烷基，(IV)卣代-CV8烷基，(V)面代-CVs烷氧基，(VI)羥基-CV8烷基，(VII)C^烷氧基-羰基，(VIII)Q—8烷氧基-磺酰基，(IX)未取代的氨基或由CV8烷基單取代或雙取代的氨基，(X)氰基，(XI)鹵素，(XII)羥基，(xiii)賄基，和(XIV)未取代的氨基-CV8烷基或由d-8烷基在氨基上單取代或二取代的氨基-C^烷基；和20R4和R5各自獨立地選自氫，或各自獨立地是一個、兩個、三個或四個獨立地選自Q-8烷基、C!-8烷氧基、氨基、Q—8烷基-氨基、氰基、囟素、氧基和硝基的取代基。本發明的實例包括包含治療有效量的任何本申請所述式(I)化合物和藥物可接受的載體的藥物組合物。接受的載體混合制備的藥物組合物。本發明的另一個示例是通過將本申請所述任何化合物與藥學可接受的載體混合制備藥物組合物的方法。本發明的一個方面是提供ala/ald腎上腺素受體調節劑，更具體地是其抑制劑，更令人感興趣地是其拮抗劑。本發明化合物優選地是選擇性雙重G^/0Hd腎上腺素受體調節劑，更具體地是其抑制劑，更令人感興趣地是其桔抗劑。在另一個方面，本發明涉及通過給患有膀胱和下泌尿道其他器官收縮的哺乳動物(包括人)施用適于特定用途的有效量的本申請所述化合物或包含該化合物的藥物形式來預防前列腺、膀胱和下泌尿道其他器官收縮而基本上不會影響血壓的方法。本發明一個進一步的目標是治療患有良性前列腺增生癥(BPH)患者的方法，該方法包括給患有BPH的患者施用治療有效量的本申請所述式(I)的化合物或包括該化合物的藥物形式。本發明一個進一步的目標是治療下泌尿道癥狀(LUTS)的方法，包括但不限于充盈癥狀、尿急、失禁和夜尿，以及排尿問題，例如尿細流、尿遲疑、膀胱排空不完全、間歇尿(mtermittency)和腹部墜脹，該方法包括給需要此類治療的患者施用治療有效量的本文所述式(I)的化合物或包括該化合物的藥物形式。本發明一個進一步的目標是這些化合物作為醫藥的用途。本發明又一個目標是本發明的化合物用于制備治療BPH和/或LUTS藥劑的用途。本發明另一個目標還是治療BPH和/或LUTS的方法，該方法包括施用治療有效量的與治療有效量的5a還原酶劑，例如非那雄胺或杜雷司特(dumsteride)組合的本發明的化合物。本發明另一個目標還是治療BPH和/或LUTS的方法，該方法包括施用治療有效量的與治療有效量的NK-I抑制劑組合的本發明的化合物。本發明的另一個目標還是提供治療BPH和/或LUTS的方法，該方法包括施用治療有效量的與治療有效量的抗雄激素物質(anti-antiandrogens)、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑、PDE抑制劑、尿失禁藥物(例如抗蕈毒堿類藥物)或5HT-受體調節劑組合的本發明的化合物。發明詳述應該理解本文所述和所列的全部化合物的含義包括其全部水合物、溶劑化物、多晶型和藥學上可接受的鹽。還應該理解除非另外指明，式(I)的化合物含義包括其立體化學異構形式。本發明的一個實例包括式(I)的化合物和其藥學上可接受的形式，其中Ri是未取代的芳基或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下的取代基取代的芳基(i)CV8烷基，(11)Cn烷氧基，(iii)卣代-Cr-8烷基，和(iv)鹵素。本發明的一個實例包括式(I)的化合物和其藥學上可接受的形式，其中Ri是未取代的芳基或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自Cn烷氧基和面素的取代基取代的芳基。本發明的一個實例包括式(I)的化合物和其藥學上可接受的形式，其中R2是氫。本發明的一個實例包括式(I)的化合物和其藥學上可接受的形式，其中R3是零，一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下的取代基(1)CVs烷基，(2)d-8烷氧基，(3)鹵代-C,—8烷氧基，和(4)C3-8環烷基-d—8烷氧基。本發明的一個實例包括式(I)的化合物和其藥學上可接受的形式，其中R3是零，一個、兩個、三個或四個獨立地選自Q—8烷氧基和C3—8環烷基-CV8烷氧基的取代基。本發明的一個實例包括式(I)的化合物和其藥學上可接受的形式，其中R4和R5各自為氫。本發明的一個實例包括選自以下式(Ia)的式(I)化合物其中R^和R3獨立地選自化合物R！__I3,4-(OCH3)2-苯基3-OCHr環丙基33,4-(OCH3)2-苯基3-OCH(CH3)255-C卜2-OCH3-苯基3-OCH(CH3)275-C卜2-F-苯基3-OCH(CH3)295-C卜2-0CH廣苯基3-OCH2-環丙基II5-C卜2-F-苯基3-OCH2-環丙基及其藥學上可接受的形式。本發明的一個實例包括式(Ia)的化合物和其藥學上可接受的形式，^巾Ri選自3,4-(OCH3)2-苯基、5-C卜2-OCH3-苯基和5-C卜2-F-苯基；和R3選自3-OCH2-環丙基和3-OCH(CH3)2。本發明的一個實例包括選自以下式(lb)的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中和R3獨立地選自化合物&_^_23，4—(OCH3)2-苯基3—〇CH2—環丙基43,4-(OCH3)2-苯基3-〇CH(CH3)265-C卜2-OCH3-苯基3-OCH(CH3)285-C卜2-F-苯基3-OCH(CH3)2105-C卜2-OCH3-苯基3-OCH2-環丙基125-C卜2-F-苯基3-OCH廣環丙基及其藥學上可接受的形式。本發明的一個實例包括式(Ib)的化合物和其藥學上可接受的形式，其中Ri選自3,4-(OCH3)2-苯基、5-a-2-OCH3-苯基和5-C卜2-F-苯基；和R3選自3-OCH2-環丙基和3-OCH(CH3)2。本發明的另一個實例包括選自以下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物IO化合物ll化合物12及其藥學上可接受的形式。化合物形式關于本發明化合物的術語"形式"指可以以鹽、立體異構體、互變異構體、晶體、多晶型、無定形、水合物、溶劑化物、酯前藥或代謝物的形式存在，但是不限于這些形式。本發明包括所有這樣的化合物形式及其混合物。關于本發明化合物的術語"分離形式"指可以以基本純的對映異構體、外消旋混合物、幾何異構體(例如順式或反式立體異構體)、幾何異構體的混合物等形式的狀態存在，但是不限于這些形式。本發明包括所有這樣的化合物形式及其混合物。式(I)的某些化合物可以以不同的立體異構體或互變異構體及其混合物的形式存在。本發明包括全部這樣的化合物，包括基本上純的對映體、外消旋混合物和互變異構體形式的活性化合物。本發明的化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。對于在醫藥上的用途，本發明化合物"藥學上可接受的鹽"指的是無毒酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽的形式。本發明化合物適合的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如可以通過將才艮據本發明的化合物與藥學上可接受的酸，如鹽酸,石克酸,富馬酸，馬來酸,琥珀酸，乙酸,苯甲酸,4寧檬酸,酒石酸，碳酸或者磷酸的溶液混合來成撲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>此外當本發明化合物攜帶有酸性部分時，其適合的藥學上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如锏鹽或鎂鹽，以及與適合的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的藥學上可接受的鹽包括以下醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氬鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽(或者樟腦磺酸鹽(camphosulphonate))、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、海巴胺(hydrabamine)、氳溴酸鹽(hydrobromine)、鹽酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothkmate)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱^黃酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽。體"指具有相同組成和分子量但是物理和/或化學性質不同的化合物。這樣的物質具有相同數量和種類的原子但是結構不同。結構差異可能是構造不同(幾何異構體)或旋轉偏振光面的能力不同(立體異構體)。術語"旋光異構體"指構造相同但是僅其基團空間排列存在差異的異構體。旋光異構體可在不同方向旋轉偏振光面。"旋光性"指旋光異構體旋轉偏振光面的程度。術語"外消旋"或"外消旋混合物"指兩種對映異構體等摩爾的混合物沒;旋光::、A°口、、。—"'、術語"對映異構體"指具有無法互相重疊的鏡像的異構體。術語"非對映異構體"指不是對映體的立體異構體。術語"手性"是指在特定的構型中無法與其鏡像重疊的分子。這與能與其鏡像重疊的非手性分子相反。手性分子這兩種截然不同的鏡像根據其旋轉的偏振光也被稱為左旋(向左旋(left-handed))，縮寫為L，或右旋(向右旋(righthanded)，縮寫為D。符號"R"和"S"表示立體基因(stereogemc)碳原子周圍基團的構型。手性或非手性混合物分離的形式指那些基本上不含一種鏡像分子的形式。此類基本上純的形式包括其中一種鏡像在混合物中存在范圍小于25%，小于10%,小于5%或小于1%的形式。由外消旋形式的非手性混合物分離的立體異構富集形式的實例包括右旋對映異構體，其中該混合物基本上不含左旋異構體。在上下文中，基本上不含指根據以下公式左旋異構體所占混合物的范圍小于25%,小于10%,小于5%,小于2%或小于1%:(左旋質量)…/0左妖=(右旋質量)+(左旋質量)Xl00由外消旋形式的非手性混合物分離的立體異構富集形式的實例包括左旋對映異構體，其中該混合物基本上不含右旋異構體。在上下文中，基本上不含指根據以下公式右旋異構體所占混合物的范圍小于25%，小于10%，小于5%，小于2%或小于1%:0/—、，(右旋質量)，^右爽-一(右旋質量H(左旋質量)—Xl00"幾何異構體"指相對于碳-碳雙鍵、環烷基環或橋聯雙環系取代基原子取向不同的異構體。在碳碳雙鍵兩邊的取代基原子(不是氫)可以是E或Z構型。在"E，，構型中，取代基相對于碳-碳雙鍵位于相反側。在"R"構型中，取代基相對于碳-碳雙鍵位于同側。與環系連接的取代基原子(不是氫)可以為順式或反式構型。在"順式"構型中，相對于環平面取代基位于同側；在"反式構型"中，相對于環平面取代基位于相反側。將具有"順式"和"反式"混合物的化合物叫做"順式/反式"。異構體描述符("R"、"S"、"E"、和"Z")指明了相對于核心分子的原子構型并且在文獻中使用也是如此定義。此外，本發明的化合物可以具有至少一種晶體、多晶型或無定形形式。很多此類形式包括在本發明的范圍內。另外，一些化合物與水形成溶劑化物(即水合物)或與常規的有機溶劑(例如有機酯，例如乙醇酯)形成溶劑化物。很多這樣的溶劑化物也意欲被包括在本發明的范圍內。化學命名和定義由可變取代基延至環系的鍵線(Bondline)表示該取代基可與任何可取代的環原子連接。當在本文使用時，下述術語具有意欲以下含義(貫穿說明書，在需要的地方提供另外的定義)。本文的定義可以指定化學術語具有標明的化學式。所提供特定的化學式并不是意欲限制本發明的范圍，而是用于解釋該術語。術語本身定義的范圍意欲包括本領域技術人員可預見的多種變型。術語"d-8烷基"無論是單獨使用或者是作為取代基的一部分指包括1至8個碳原子的直鏈或支鏈烴烷基或烷基二基(alkyldiyl)連接基團，其中通過由單個碳原子去除一個氫原子衍生得到該基和通過由鏈上的兩個碳原子各自去除一個氫原子衍生得到烷基二基連接基團，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、，權丁基、1-戊基、2—戊基、3-戊基、1—己基、2—己基、3-己基、1—庚基、2—庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基等。實例包括CVs烷基、d—6烷基、d-4烷基。烷基或連接基團可以通過末端碳原子或通過鏈中的碳原子與核心分子連接。相似地，當允許時，可變取代基通過有效化合價與烷基連接。術語"C2-8烯基"無論是單獨使用或者是作為取代基的一部分指具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴烷基或烷基二基，通過烷基中兩個相鄰碳原子各自去除一個氫原子衍生得到雙鍵。雙鍵周圍的原子可定向于順式(E)或反式(S)構象。典型的烯基包括2至8個碳原子，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基、戊烯基、己烯基等。實例包括C2-4烯基。術語"C2-8炔基"無論是單獨使用或者是作為取代基的一部分指具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴烷基或烷基二基，通過烷基中兩個相鄰碳原子各自去除兩個氫原子衍生得到三鍵。典型的炔基包括2至8個碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。實例包括C2-4炔基。術語8烷氧基"無論是單獨使用或者是作為取代基的一部分指通過氧連接原子連接的烷基或烷基二基，如式-O-d-8烷基。典型的烷氧基包括1至8個碳原子，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。烷氧基可以與核心分子連接并且在標明的地方進一步取代。實例包括d-8烷氧基或Q-4烷氧基。術語"C3M2環烷基"無論是單獨使用或者是作為取代基的一部分指飽和或部分未飽和的，單環或多環的烴環系基，通過由單個環碳原子去除一個氫原子衍生的得到。術語"C3-!2環烷基"還包括C3-8環烷基、Cs-K)環烷基、Cs-6環烷基、C5—8環烷基、C5—12環烷基或苯并稠和的C3-!2環烷基環系基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1H-茚基、茚滿基、9H-芴基、四氫萘酚基、苊基、金剛烷基等。實例包括(33-8環烷基、05-8環烷基、C3-!o環烷基等。C3-!2環烷基可以與核心分子連接并且可在有效化合價允許時進一步在任何原子上取代。術語"雜環基"無論是單獨使用或者是作為取代基的一部分指飽和或部分未飽和的，單環或多環的烴環系基，通過由單個碳或氮環原子去除一個氫原子衍生得到。典型地雜環基包括2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基1,3-二氧戊環基、2-咪唑啉基(也稱作4,5-二氫-1H-口末唑基)、口米唑烷基、2-p比哇姊木基、外匕唑烷基、四哇基、四唑烷基(tetrazolidmyl)、哌咬基、1,4-二-惡烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、硫代嗎啉基(thiomorpholmyl)、哌。秦基、氮雜環丁基、氮雜環庚烷基、六氫-1,4-氮雜環庚三烯基(diazepmyl)、六氫-1,4-氧氮雜環庚烷基(oxazepanyl)、四氬-呔喃基、四氫-謹)分基、四氫-p比喃基、四氫-口達。秦基、1,3-苯并二氧戊環基(benzodioxolyl)(也稱作苯并[1,3]二氧戊環基)、2,3-二氳-1,4-苯并二氧雜芑基(也稱作2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜芑基)等。雜環基可以與核心分子連接并且可在有效化合價允許時進一步在任何原子上取代。用作環系前綴的術語"雜原子"指至少一個環碳原子被一個或多個獨立地選自N、S或O的雜原子代替。實施例包括其中1、2、3或4個環員為氮的環；或0、1、2或3個環員為氮原子并且1個環員為氧原子或硫原子的環。在有效化合價允許時，可有高達兩個的相鄰環員是雜原子；其中一個雜原子是氮和另一個雜原子選自N、S或O。術語"芳基"無論是單獨使用或者是作為取代基的一部分指芳香單環或多環烴環基，通過由單個環系碳酸子去除一個氫原子衍生得到。典型的芳基包括苯基、萘基、甘菊環基、蒽基等。芳基可以與核心分子連接并且可在有效化合價允許時進一步在任何原子上取代。術語"芳香，，指具有不飽和、共軛兀電子系的環烷烴環系。術語"雜芳基"無論是單獨使用或者是作為取代基的一部分指雜芳單環或多環烴環基，通過由單個環系的環碳原子去除一個氬原子衍生得到。典型的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、-惡唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異嚅唑基、異噻唑基、嚅二唑基、三唑基、P塞重氮基、p比咬基、口達漆基、嘧咬基、口比,基、氮茚基(indolizinyl)、巧l咮基、吖吲哚基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、氮雜吲唑基、苯并吲唑基、苯并噻唑基、苯并^惡唑基、苯并異嚅唑基、苯并噻重氮基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹溱基.喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzmyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘咬基、蝶啶基等。雜芳基可以與核心分子連接并且可在允許時進一步通過有效化合價在任何原子上被取代。術語"Ci-8烷氧基-d-8烷基"指式d-8烷基-0-CV8烷基的基。術語"C"8烷氧基-羰基"指式-C(O)-O-d—8烷基的基。術語"Cn烷基-氨基"指式-NH-C卜8烷基或-N(d-8烷基)的基。術語"Q-8烷基-磺酰基"指式-S02-CV8烷基的基。術語"氨基"指式-NH2的基。術語"氨基-Q—8烷基"指式-d-s烷基-NH2的基。術語"芳基-C"s烷氧基"指式-O-C!-s烷基-芳基的基。術語"芳基-CVs烷基"指式-Q—8烷基-芳基的基。術語"C3—8環烷基-d—8烷氧基"指式-O-C!-8烷基-C3-8環烷基的基。術語"C3—8環烷基-d-8烷基"指式-Ci—8烷基-0;-8環烷基的基。術語"雜環基-C^烷基"指式-C!—8烷基-雜環的基。術語"雜芳基-C卜8烷基"指式-C卜8烷基-雜芳基的基。術語"卣素"或"卣代"指基團氟、氯、淡或碘。術語"鹵代-Q—8烷氧基"指式-Q—8烷氧基-(卣代)n的基，其中Ci—8烷基上的一個或多個囟素原子在有效化合價允許時被取代(其中n表示基于鏈中碳原子數目的有效化合價的數量)，包括單氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、三氟乙基等。術語"羥基-C,—s烷基"指式-Q—8烷基-羥基的基,其中C,—s烷基當有效化合價允許時在一個或多個有效的碳鏈原子上被一個或多個羥基取代。術語"取代"指其上一個或多個氫原子被一個或多個功能部分代替的核心分子。所允許的有效化合價數限制了取代基的數量。取代并不限于核心分子，還可以在取代基上發生取代，由此該取代基變成連接基團。術語"獨立地選自"指選自一組可變取代基的一個或多個取代基，其中所選擇的取代基相同或不同。術語"非獨立地選自"指在標明的可變結構組合中列舉的一個或多個取代基。治療用途本發明化合物與a!a以及(Xw受體特異性結合的能力使它們可用于治型的(X受體的結合親合力比較。本發明的一個方面包括一種式(I)化合物，其對抗Wa和/或OHd腎上腺素受體之一或Wa和/或ald腎上腺素受體二者活性的IC5G(50%抑制濃度)范圍為大約25(iM或更小，大約10pM或更小，大約l(iM或更小，大約0.5)iM或更小，大約0.25pM或更小，或大約O.l)iM或更小。本發明的另一個方面包括治療、改善或預防多種Wa和/或ald腎上腺素受體介導的失調或疾病的雙重選擇性ala/ald腎上腺素受體桔抗劑。可以根據本文7>開的方法測定本發明化合物或其組合物作為雙重選擇性ala/ald腎上腺素受體拮抗劑的有效性。此類用途范圍包括治療良性前列腺肥大和/或下泌尿道癥狀。中用配體，例如方t射性配體(選自氖、氚等)標記該化合物。本發明進一步涉及在需要此類治療、改善或預防的受治療者中治療、改善或預防ah和/或ald腎上腺素受體介導的失調或疾病的方法，包括給受治療者施用治療或預防有效量的式(I)化合物或其形式或其組合物。本發明方法的一個方面進一步包括在需要此類治療的受治療者中治療良性前列腺肥大，包括給受治療者施用治療有效量的式(I)化合物或其形式或其組合物。本發明方法的一個方面進一步包括在需要此類治療的受治療者中治療下泌尿道癥狀，包括給受治療者施用治療有效量的式(I)化合物或其形式或其組合物。本發明方法的一個方面進一步包括給受治療者施用有效量的式(I)化合物或其藥劑形式的組合物。因此，本發明包括式(I)化合物作為藥劑的應用。因此，本發明包括式(I)化合物制備用于治療前述方法中提及的任何疾病、失調或病癥的藥劑的用途。術語"ah和/或aw腎上腺素受體介導的失調或疾病"指諸如但不限于具有或不具有血壓影響的前列腺、膀胱和下泌尿道其他器官收縮。此類用途的范圍包括治療BPH和/或LUTS。術語"LUTS"指諸如但不限于充盈癥狀、尿急、失禁和夜尿，以及排尿問題，例如尿細流、尿遲疑、膀胱排空不完全、間歇尿和腹部墜脹。因此本發明包括在需要此類治療的患者中治療、改善或預防ala和/或ald腎上腺素受體介導的失調或疾病的方法，包括給患者施用治療有效量的(I)化合物或其藥物組合物。因此本發明包括在需要此類治療的患者中治療、改善或預防BPH和/或LUTS的方法，包括給患者施用治療有效量的(I)化合物或其藥物纟且合物。術語"患者，，或"受治療者"指動物，優選哺乳動物，最優選人，其為患者或是治療、預防、觀察或實驗的對象。術語"施用"可根據本發明的方法自由解釋。此類方法包括在治療過程中以在不同時間或以組合的形式同時施用治療或預防有效量的本發明的組合物或藥劑。預防性施用可在a,a和Z或aw腎上腺素受體介導的失調或疾病的癥狀特征出現以前進行以使失調或疾病得到治療、改善、預防或者延緩其進程。本發明的方法進一步理解為包含本領域技術人員使用的所有治療性或預防性治療的方案。術語"有效量"指在組織系統、動物或人中產生生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量，其可由研究者、獸醫、內科醫師或其它臨床醫師探求，包括治療、改善或預防所治療綜合征、失調或疾病的癥狀。在本發明的方法中舉例說明了(I)化合物的有效量范圍為大約0.001mg/kg/天至大約300mg/kg/天。術語"藥劑"指用于治療、預防或改善激酶介導的疾病、失調或病癥的產品。在本文所述治療、改善或預防ala和/或aid腎上腺素受體介導的失調或疾病的方法的一個實例中，該方法包括治療患有BPH和/或LUTS的患者，包括給患者施用有效量的包括(I)化合物或其組合物與BPH和/或LUTS治療劑的組合產品。BPH和/或LUTS治療劑包括人睪酮5a-還原酶抑制劑或5a-還原酶同工酶抑制劑(例如非那雄胺或dumsteride等或其混合物)、NK-I抑制劑、抗雄激素受體激動劑、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑、PDE抑制劑、尿失禁藥物(例如抗蕈毒堿類藥物)或5HT-受體調節劑。對于施用組合產品的方法，術語"有效量"指調整式(I)化合物或其組合物的量與治療劑的量以治療、改善或預防所治療的綜合征。失調或疾病的癥狀。式(I)化合物有效量的范圍是每天大約0.0002mg/kg大約2000mg/kg體重。本領域技術人員將會認識到式(I)化合物或其藥物組合物和治療劑的劑量可獨立優化并組合以獲得協同結果，其中病狀要比單獨使用各物質減少更多。根據本發明的方法，可將組合中的個體組分在治療過程中在不同時間以分開或單個的組合形式分別或同時施用。因此，應將本發明理解為包含所有此類同時或交替治療的方案，因此對術語"施用"進行了解釋。其中本發明涉及施用式(I)化合物與另一種治療BPH的藥物的組合，術語"治療有效量"或"預防有效量"指將組合的藥物一起服用以至于產生需要的生物學或醫學反應的量。本發明代表性的化合物顯示出高的a!a和ald腎上腺素受體選擇性。而且本發明的代表性化合物顯示出低至非常低的OMd受體親合力。因此，相信本發明的化合物可降低尿道內壓力而沒有不需要的副反應。這些化合物可以以有效的劑量施用以在需要的情況，例如BPH中拮抗a"和a]d受體。藥物組合物本發明的目標還有提供適合于在本發明新的治療方法中使用的局部、口服、全身或腸胃外藥物組合物。含有本發明化合物作為活性成分用于特異性拮抗人ala腎上腺素受體的組合物可以以多種在用于全身施用的常規載體中的治療劑型來施用。本發明還提供了包括一種或多種與藥學上可接受的載體結合的本發明化合物的藥物組合物。優選地這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠嚢、粉末、顆粒、無菌腸胃外溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧、滴劑、安瓿、自我注射器裝置或栓劑；適于口服、腸胃外、鼻內、舌下或直腸施用，或通過吸入或吹入施用。在固體藥物組合物，例如片劑中，將主要的活性成分與藥學可接受的載體，例如常規的片劑成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，以及其他藥學上的稀釋劑例如水混合以形成含有本發明化合物或其要學上可接受的鹽均勻混合物的固體預配制組合物。當提及這些均勻預配制組合物時，是指活性成分被均勻分散至全部組合物中以使該組合物容易地細分成等效的單位劑型。例如片劑、丸劑和膠嚢。然后將這種固體預配制組合物細分成以上所述類型含有0.1至大約500mg本發明活性成分的單位劑型。可將新組合物的片劑或丸劑包衣或以其他方式混合以提供能具有長時間作用優勢的劑型。例如片劑或烷基可以包括內層劑量和外層劑量部分，后者的形式為前者上的包層。腸溶層可將兩部分分離。腸溶層的作用是阻擋在胃中的崩解并且允許內層部分完整通過進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用作此類腸溶層或包衣，此類材料包括很多聚合酸和聚合酸與材料例如蟲膠、十六醇和醋酸纖維素的混合物。可將本發明新組合物摻入其中用于口服施用或通過注射施用的液體形式包括水溶液、適當調味的糖漿、水或油懸浮液、具有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的調口木乳液、以及酏劑和相似的藥學載體。用于水懸浮液的適合的分散劑或懸浮劑包括合成和天然的樹膠，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻朊酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲纖維素、聚乙烯-吡咯烷酮或者明膠。當在本文使用時，術語"組合物"意欲包括包含規定量的失見定成分的產品，以及任何直接或間接由規定量的規定成分的組合獲得的產品。可以使用有效但無毒量的化合物作為OHa/CHd的拮抗劑。有利地，本發明化合物可以以單個的每日劑量施用，或每日以兩次、三次或四次的分劑量施用總的每日劑量。此外，本發明的化合物可以鼻內形式通過局部使用適合的鼻內載體，或通過經皮途徑使用本領域技術人員已知的經皮皮膚貼劑的形式來施用。對于以經皮遞送系統形式的施用，貫穿給藥方案的劑量施用當然是連續的而不是間歇性的。使用本發明化合物的給藥方案的選擇根據多種因素，包括患者類型、物種、年齡、體重、性別和醫學病癥；所治療病癥的嚴重程度；施用途徑；患者的腎臟和肝功能；以及使用特定的化合物進行選擇。熟練的內科醫師或獸醫能夠容易地確定并開出預防、抵消或阻止病癥進程所需有效量的藥物。獲得藥物產生效力而沒有毒性的最佳精確濃度范圍需要基于靶部位藥物利用度的動力學的給藥方案。這要考慮到藥物的分布、平纟軒和消除。無論何時需要抑制人ala-AR或ala-AR可以任何前述的組合物并根據本領域已制定的給藥方案施用式(I)化合物。此類抑制包括抑制人ala-AR或ala-AR，選擇性抑制人ala-AR或ala-AR,雙重抑制人ala—AR和ala—AR,或選4奪'〖生、雙重承卩制人ala—AR和ala—AR。式(I)化合物可以以通過為獲得對人ala-AR和ald-AR最佳拮抗同時使任何潛在毒性最小的常規測試所確定的適合劑量單獨使用。該產品的每日劑量可在寬范圍內變化，每個成年人每日大約0.001至大約3,000mg。對于口服施用，為了按癥狀調整所治療患者的劑量，組合物優選以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0毫克活性成分的片劑的形式提供。藥劑典型地含有大約0.01mg至大約500mg的活性成分，優選大約0.001mg至大約3000mg的活性成分。式(I)化合物的有效量是每日大約0.001mg/kg至大約20mg/kg體重的劑量水平范圍。優選地，該范圍為每日大約0.001至大約10mg/kg體重。更優選地，該范圍為每日大約0.01至大約7mg/kg體重。該化合物可按每日四次的方案施用。本發明化合物可以以通過為獲得對人ala-AR/ald-AR最佳拮抗同時使任何潛在毒性最小的常規測試所確定的適合劑量單獨使用。另外，需要共同施用或相繼施用緩解BPH影響的其他藥物。當式(I)化合物以組合產品的形式施用時，可將式(I)化合物或其藥物組合物和治療劑共同或相繼施用，由此改善或預防所治療的BPH和/或LUTS的影響。因此，在一個實施方案中，本發明的方法包括使用本發明的化合物和人睪酮5a-還原酶抑制劑，包括5a-還原酶同工酶2抑制劑。當組合時需調整ala腎上腺素受體和人睪酮5oc-還原酶抑制劑的劑量以獲得需要的效果。本領域技術人員將會認識到可以各自獨立優化5a-還原酶抑制劑和ala腎上腺素受體拮抗劑的劑量并組合以獲得協同效果，其中病狀減少的要比單獨使用任何一種藥物多。根據本發明的方法，組合中的個體組分可以以分開或單個組合的形式在治療過程不同時間分別施用或同時施用。因此應將本發明理解為包含所有此類同時或交替治療的方案，并因此對術語"施用"進行了解釋。由人睪酮5a-還原酶抑制劑或5a-還原酶同工酶2抑制劑(例如非那雄胺或杜雷司特等或其混合物)、NK-I抑制劑、抗雄激素受體激動劑、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑、PDE抑制劑、尿失禁藥物(例如抗蕈毒堿類藥物)或5HT-受體調節劑所選擇的治療劑的有效量為每日大約0.0002mg/kg至大約20mg/kg體重的劑量水平范圍。優選地，該范圍為每日大約0.001至大約10mg/kg體重。更優選地，該范圍為每日大約0.001至大約7mg/kg體重。對于治療良性前列腺肥大，可將本發明呈現拮抗ala腎上腺素受體拮抗作用的化合物與治療有效量的5a-還原酶同工酶2抑制劑，例如非那雄胺組合。因此，在本發明一個實施方案中，提供了治療BPH的方法，包括給需要治療的受治療者施用與有效治療BPH的非那雄胺組合的任何本發明的化合物。給受治療者施用的與ala拮抗劑組合的非那雄胺的劑量為每個受治療者每天大約O.Olmg至每個受治療者每天大約50mg。優選地，組合中非那雄胺的劑量為每個受治療者每天大約0.2mg至每個受治療者每天大約10mg，更優選每個受治療者每天大約lmg至大約7mg，最優選，每個受治療者每天大約5mg。在本發明的一個實施方案中，提供了治療BPH的方法，包括給需要治療的受治療者施用與治療有效量的抗雄激素物質、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑、尿失禁藥物(例如抗蕈毒堿類藥物)或5HT-受體調節劑組合的任何本發明的化合物。在本文所述治療方法和藥物組合物、醫藥或藥劑中使用的式(I)化合物或其形式包括選自以下的化合物5_!l—N—;偵式—{4_[4—(3—異丙氧基-化匕p定-2—基)—n底。秦一l_基]—環己基}—2—甲氧基—苯-黃酰胺，5_氯—2—氟—N—J偵式-{4—[4—(3—異丙氧基—吋匕p定—2—基)_哌參-1-基]-環己基}-苯磺酰胺，5—氯_N_J偵式_{4_[4—(3_環丙基曱氧基_。比口定_2—基)—n/艮n秦—1—基]一環己基)—2—曱氧基—苯石黃酰胺，和5—氯一N_順式_{4_[4_(3—環丙基甲氧基_p比口定—2—基)_口底口秦_1_基]-環己基}_2_氟-苯磺酰胺。合成方法
技術領域：
：本發明的代表性化合物可按以下所述一般合成方案進行合成并且體的實施例是為了解釋；本發明不應該被解釋為受到所表述的化學反應和條件的限制。在該方案和實施例中所使用的各種起始物料的制備方法在本領域熟練人員的技能范圍內。沒有試圖去優化在任何實施例反應中獲得的產率。本領域技術人員知道如何通過反應時間、溫度、溶劑和/或試劑的常規變化來增加此類產率。在制備本發明化合物的任何方法中，有必要和/或需要保護所涉及的任何分子的每文感或反應性基團。這可以通過使用常規的保護基團，例如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie鄉扁壽專，PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons,1999中描述的那些基團來實現。在隨后適合的步驟中使用本領域已知的方法除去保護基團。合成途徑在制備根據本發明的化合物的方法產生立體異構體混合物的情況下，可通過常規的技術例如制備色譜將這些異構體分離。可以制備外消過與旋光性的酸成鹽形成非對映異構對(diastereomericpair)，例如(-)-二-對-曱苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對-曱苯酰-L-酒石酸，隨后進行分步結晶并使游離堿再生。還可以通過形成非對映體酯或酰胺，隨后進行色譜分離并除去手性助劑可將化合物拆分。可選地，使用手性HPLC柱進行化合物拆分。人員是熟知的。有些試劑以化學式表示，另外的試劑以本領域技術人員熟知的縮寫表示。當在本文使用時，以下縮寫具有標明的含義CpdDCMEtOAcEt20LCMSmin/hr(s)/d(s)MSm/zRet.RT/rt/r.t.TEATHFTXC可按照以.譜化合物二氯曱烷醋酸乙酯二乙醚液相色i普_分鐘/小時(s)/天(s)質譜，m/z(M+H+)質量/電荷保留時間々、、曰至/皿三乙胺四氫p夫喃薄層色譜實施例制備本發明代表性的具體化合物，所提供的實施例是為了解釋而不是限制。沒有試圖去優化在任何實施例反應中獲得的產率。本領域技術人員知道如何通過反應時間、溫度、溶劑和/或試劑的常夫見變化來增加此類產率。本領域技術人員4艮據本發明的合成方法可制備另外的化合物，可能僅與本發明方法使用的起始物料、試劑和條件有差別。方案A將R3取代的吡啶化合物Al(其中X代表鹵素原子或其它適合的離去基團)溶解在溶劑(例如DMF、無水THF或DCM等)，然后加入R4取代的哌嗪-1-羧酸^i丁基酯化合物A2和K2C〇3。將混合物在80。C攪拌并加熱2小時。除去溶劑并將所得殘留物用溶劑(例如Et20等)吸收，然后洗滌(例如H20等)，干燥(例如用Na2S04等)。由無水溶液中蒸發溶劑以提供取代的4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯化合物A3。化合物Al起始物料的一個或多個Rs取代基可使用各種試劑和反應條件做進一步的取代，因此能夠制備本發明其他的代表性化合物，這些化合物如本文所示并被本領域技術人員更進一步。室溫將化合物A3溶于溶劑(例如無水DCM等)并與酸(例如TFA等)一起攪拌2.5hrs。將溶劑蒸發得到殘留物，將其用溶劑(例如DCM等)吸收并用堿(例如1NNaOH等)處理至pH10。將有機層千燥(例如K2C03等)。由無水溶液蒸發溶劑得到取代的1-吡啶-2-基-哌。秦化合物A4，在下一步驟中直接使用而沒有進一步純化。Boc室溫將化合物A4，R2和Rs取代的(4-氧基-環己基)-氨基甲酸A又丁基酯化合物A5,還原劑(例如NaBH(OAc)3等)，與或不與催化量的酸(例如HOAc等)和無水溶劑(例如無水DCM等)一起混合形成漿。在氮氣氣氛下攪拌混合物直到不再檢測到化合物A5(使用TLC和/或LCMS)。使用溶劑(例如DCM，AcOEt等)稀釋混合物，相繼洗滌(用水、NaHC03或NH4C1(飽和的)等)并干燥(例如在Na2S〇4上)。由無水溶液蒸發溶劑產生粗制品，通過快速色語法將其純化(在硅膠柱上，使用AcOEt或AcOEt/己烷混合物作為洗脫劑)以提供取代的[4-(4-口比咬-2-基-口底口秦-1-基)-環己基]-氨基甲酸叔丁基酯化合物A6的順式和反式異構體的混合物(以波浪形鍵線表示)。室溫將化合物A6溶于溶劑(例如DCM等)，然后攪拌入酸(例如TFA等)并加入催化量的H20。將混合物攪拌2hrs，然后除去溶劑并用溶劑(例如DCM等)吸收所得殘留物并用石咸(例如1NNaOH等)處理至pH10。將有機層干燥(例如K2C03、Na2S04等)。由無水溶液蒸發溶劑以提供取代的4-(4_吡啶-2-基-哌嗪-1-基)_環己胺化合物A7粗制品，在下一步驟中直接使用而沒有進一步純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將化合物A7和R！取代的石黃酰氯化合物A8溶于溶劑(例如DCM等)。加入弱堿K2C03并在室溫攪拌溶液直到不再檢測到化合物A7(使用TLC和/或LCMS)。將混合物過濾以提供取代的4-(4--基-哌嗪-1-基)-環己基-氨基-磺酰化合物A9的順式和反式異構體混合物。化合物A6、化合物A7或化合物A9的取代基可在脫保護之前或之后使用各種反應物、試劑和條件進行進一步地取代，因此使得本領域技術人員能夠制備本發明代表性的其他化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>化合物A9的異構體，即化合物A10化合物All是相對極性的，可通過色譜技術例如制備TLC(使用洗脫劑混合物，例如5%MeOH/DCM等)來分離。順式異構體例如化合物A10極性更小，而反式異構體例如化合物All極性更強。N—順式—{4_[4_(3—環丙基甲氧基一p比口定_2_基)—口底-秦—1—基]-環己基}-3,4-二曱氧基-苯磺酰胺(Cpd1)N—反式—{4—[4—(3—環丙基曱氧基-耽口定一一2—基)—口底口秦—1—基]-環己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd2)將2-溴-吡啶-3醇化合物la(6.4g,36.8mmol)溶于DMF(100mL)中，然后加入溴曱基-環丙烷化合物lb(5.0g,37mmol)和K2C〇3(7.5g,54.3mmol)。將混合物在80。C攪拌并加熱2小時。在旋轉式蒸發器上除去過量的DMF。將褐色殘留物與Et20(150mL)混合，然后用H20洗滌，在Na2S04上千燥。由干燥溶液中蒸發溶劑以提供2-溴-3-環丙基甲氧基-吡啶化合物lc(7.04g,產率84%)。將化合物lc(2.3g，10mmol)和哌。秦-1-狻酸叔丁基酯化合物ld(2.8g，15mmo1)，CuCN(0.5g)和K2C03(1.38g，10mmol)混合并在ll(TC在密封的管中加熱48小時。將褐色混合物冷卻至室溫，然后溶解入AcOEt并用H20洗滌。有機層在Na2S04上千燥。由無水溶液實施例1中蒸發溶劑以提供為褐色油的粗制品，通過快速柱色譜法(硅膠，25%-50%AcOEt/己烷)純化以提供為微黃色至幾乎無色油的4-(3-環丙基甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯化合物le(0.70g，產率21%)。室溫將化合物le(0.38g)溶解入DCM并與TFA(0.5mL)攪拌2.5小時。在旋轉式蒸發器上除去揮發性溶劑獲得殘留物，將其與DCM混合并用1NNaOH處理至大約pH10。有機層在K2C03上干燥。由干燥2-基)-哌。秦化合物lf(0.176g)，在下一步驟中直接使用而沒有進一步純化。一夸4匕合物lf(0.176g，0.76ramo1)，(4—氧基—環己基)—氨基曱酸4又丁基酯化合物lg,(0.25g，1.2mmo1)，NaBH(OAc)3(0.48g,2.27mmo1)，HOAc(0.1mL)和無水DCM(10mL)—起混合并在氮氣氣氛下攪拌18小時。白色漿料變成淡黃色溶液并且通過TLC(100%AcOEt)不再^^測到化合物lf。將反應混合物用DCM(80mL)洗滌，然后依次用H20和NH4C1(sat)洗滌并在Na2S04上干燥。通過旋轉蒸發器由干燥溶液中蒸發溶劑以提供粗制品，將其通過快速柱色譜法純化(100%AcOEt,硅膠)以提供為白色粘稠油的{4-[4-(3-環丙曱氧基-吡啶_2-基)-哌嗪-1-基]-環己基}-氨基曱酸叔丁基酯,化合物1小時，(0.185g,產率57%)。LC-MS(2.429mm.)m/z431.3(M+H+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>室溫將化合物1小時溶解入DCM并和TFA以及催化量的H20—起DCM混合并用INNaOH處理至大約pH10。有機層在K2C03上干燥。由千燥溶液中蒸發溶劑以提供為黃色油狀物的4-[4-(3-環丙曱氧基—p比口定—2—基)—。/艮。秦一1一基]—王不己胺，4匕合凈勿li，(0.084g)，在下一步驟中直接使用而沒有進一步純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將化合物H(0.015g,0.045mmol)和3,4-二甲氧基-苯磺酰氯,化合物lj，(0.015g,0.063mmol)溶解入DCM(3mL)中。向微黃色溶液中加入K2CO3(10mg)。將所得微黃色混濁溶液在室溫攪拌并通過TLC(5%MeOH/DCM)和LC-MS4全測直到化合物li不再一皮4全測到。將混合物過濾并使用制備TLC(5%MeOH/DCM)以提供微黃色油狀物的N_{4—[4—(3—環丙甲氧基一他卩定_2—基)—。底-秦_1_基]_環、己基}-3,4-二曱氧基-苯磺酰胺化合物lk(0.015g)。LC-MS(2.378mins.)m/z531.2(100,M+H+)。！H固R(CDCl3,TMS)50.20-0.40(m,2H)，0.50-0.70(m,2H)，0.70-2.00(m，8H)，2.00—2.55(m，2H),2.55-2.80(m，4H),3.40-3.55(m,4H),3.75(d,J=7Hz,2H),3.82(s)，&3.88(s，6H),4.48-4.70(m，1H)，6.60—6.80(m，1H),6.80—7.05(m,2H),7.10—7.38(m,2H),7.38—7.60(m，1H),7.70—7.90(m，1H)。由混合物分離順式異構體化合物1和反式異構體化合物2。按實施例1的方法，用適合的起始物料、試劑和溶劑替代，制備以下化合物化合物名稱m/zRet.34679101112N-順式-{4-[4-(3-異丙氧基-吡啶-5192.3092-基)一f艮"秦一1—基]—環己基}一3,4_二甲氧基-苯磺酰胺N-反式-{4-[4-(3-異丙氧基-吡啶-5192.3092—基)—。底。秦一1—基]一環、己基}一3,4-二甲氧基-苯磺酰胺5-氯-N-順式-{4-[4-(3-異丙氧基5232.560一p比口定一2-基)—。/艮口秦_1_基]_5不己基}-2-曱氧基-苯磺酰胺5-氯-N-反式-(4-[4-(3-異丙氧基5232.560-p比咬_2-基)-哌口秦-1-基]_環己基}-2-曱氧基-苯磺酰胺5-氯-2-氟-N-順式-{4-[4-(3-異5112.535丙氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-]-基]_環己基}-苯磺酖胺5-氯-2-氟-N-反式-{4-[4-(3-異5112.535丙氧基一p比口定一2—基)—口/艮口秦—1—基]—環己基}-笨磺酰胺5—氯—N—順式-{4—[4-(3—環丙曱氧5352.643基-p比。定-2-基)-哌。秦'基}-2-曱氧基-苯磺酰胺5—氯—N—反式—{4—[4一(3-J不丙甲氣5352.643基-。比咬-2-基)-口底漆-基}-2-曱氧基-苯磺酰胺5-氯-N-順式_{4-[4-基-他咬-2-基)-哌嗪基}-2-氟-苯磧酰胺5-氯—N—反式—{4-[4-(3—環、丙曱氣5232.636基-吡啶-2-基)-哌嗪基}-2-氟-笨磺酰胺1-基]-環己(3-環丙甲氧1-基]-環己(3-環丙曱氧卜基]-環己(3-環丙甲氧1-基]-環己5232.636生物學實施例CX!_腎上腺素受體結合測定COS細胞膜的制備由用三種0M-AR1亞型(cclaGenbank登記號AF013261;oc化Genbank登記號NM000679;aldGenbank登記號NM000678)轉染的COS-7細胞(非洲綠猴腎臟SV40-轉化細胞)使用以下方法制備細胞膜將10個100mm的組織培養板的COS細胞刮入5mL體積的TE(50mMTris-HC1,5mMEDTA，pH7.4的混合物)。用BrmkmanPolytron(設定為8)分裂細胞懸浮液10秒。在40。C以1000xg將分裂細胞離心10分鐘。在40。C以34,500xg將上清液離心20分鐘。將膜團粒在2mL體積TNE(50mMTris-HC1，5mMEDTA和pH7.4的150mMNaCl的混合物)懸浮。將等分膜懸浮液在-7(TC貯存直到使用。使用BioRad"DC"蛋白測定試劑盒測定蛋白濃度，隨后用TritonX-100使膜溶解。i丈射配體結合測定在逐漸增加測試化合物濃度的情況下重復測定放射配體結合三次。將試劑加到96孔聚丙烯板孔中。每測定孔含140|iLTNE，25125I-2-(p-4-羥苯基)乙基氨基甲基四氫萘酮(125I-HEAT)(比活性2200Ci/mmol,Dupont-NewEnglandNuclear,最終50pM)，lOjiL溶于二甲基亞砜(DMSO)的測試化合物(半對數增量為lpM至10)iM,最終)，和25jiL適合的ai-ARl膜亞型TNE懸浮液(OMa和cx!b亞型為0.5ng爾L,cud亞型為13ng/)iL)。將該板在室溫孵育1hr。將培養孔中的內容物通過玻璃過濾器(C型)(GFZC)膜Umfilter板(PackardInstruments){吏用PackardFiltermate細月包收集器進4亍過濾。將過濾+反在真空爐40。C干燥30分鐘。向每孔加入25inLMicroscmt20液體閃爍液(PackardInstuments)。^吏用TopCount樣支沐反閃爍計凄t器(PackardInstruments)分沖斤》文射'性內容物。數據分析使用GraphPadPnsm軟件測定表1所示K,值。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>43.6體內模型使用麻醉犬科動物模型的前列腺尿道內壓力(IUP)和血壓來評價測試化合物體內卡》弛前列腺平滑^L組織的能力。可選地，可通過使用清醒的犬科動物模型的前列腺尿道內壓力(IUP)和血壓來評價測試化合物體內松弛前列腺平滑肌組織的能力。應該理解先前強調某些方面的描述及其實施例教導了本發明的原理。還應該理解本發明的實踐包括在以下權利要求和其等價物范圍內的全部通常的變型、改進和改變。但是很多沒有具體闡述和討論的其他等價物毫無疑問均在本發明的精神和范圍內并且意欲被權利要求書所包括。貫穿本申請，引用了各種出版物。通過參考將所引用的全部出版物或專利的公開內容完整引入本文，因為它們顯示了本發明時候的現有技術狀態和/或提供了本發明的描述和實現。出版物指任何學術或專利出版物，或以任何介質形式，包括錄音、電子或印刷形式的可獲得的任何信自權利要求1.式(I)的化合物id="icf0001"file="S2006800190442C00011.gif"wi="60"he="41"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>及其藥學上可接受的形式，其中R1選自(1)芳基，(2)芳基-C1-8烷基，(3)C3-8環烷基，(4)C3-8環烷基C1-8烷基，(5)雜芳基，(6)雜芳基-C1-8烷基，(7)雜環基，和(8)雜環基-C1-8烷基其中，每個芳基、C3-8環烷基、雜芳基和雜環基未取代或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自由以下的取代基取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，(iv)鹵代-C1-8烷基，(v)鹵代-C1-8烷氧基，(vi)羥基-C1-8烷基，(vii)C1-8烷氧基-羰基，(viii)由選自C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的SO2，(ix)未取代的氨基或由C1-8烷基單取代或雙取代的氨基，(x)氰基，(xi)鹵素，(xii)羥基，(xiii)硝基，(xiv)未取代的氨基-C1-8烷基或由C1-8烷基在氨基上單取代或二取代的氨基-C1-8烷基，(xv)芳基-C1-8烷基，(xvi)芳基-C1-8烷氧基，(xvii)雜芳基-C1-8烷基，(xviii)雜環基-C1-8烷基；(xix)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的C(O)，(xx)由選自C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的S(O)，(xxi)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的C(O)N，(xxii)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的SO2N，(xxiii)由選C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基在硫上取代的NHSO2，(xxiv)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基在羰基上取代的NHC(O)，(xxv)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的NHSO2N，(xxvi)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的NHC(O)N，(xxvii)C3-8環烷基，(xxviii)芳基，(xxix)雜芳基，和(xxx)雜環基；R2選自氫和C1-8烷基；R3是0、1、2、3、或4個獨立地選自以下的取代基(1)C1-8烷基，(2)C1-8烷氧基，(3)C1-8烷氧基-C1-8烷基，(4)鹵代-C1-8烷基，(5)鹵代-C1-8烷氧基，(6)羥基-C1-8烷基，(7)C1-8烷氧基-羰基，(8)由選自C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的SO2，(9)未取代的氨基或由C1-8烷基單取代或雙取代的氨基，(10)氰基，(11)鹵素，(12)羥基，(13)硝基，(14)未取代的氨基-C1-8烷基或由C1-8烷基在氨基上單取代或二取代的氨基-C1-8烷基，(15)芳基(16)芳基-C1-8烷基，(17)芳基-C1-8烷氧基，(18)C3-8環烷基，(19)C3-8環烷基-C1-8烷基，(20)C3-8環烷基-C1-8烷氧基，(21)雜芳基，(22)雜芳基-C1-8烷基，(23)雜環基，(24)雜環基-C1-8烷基，(25)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的C(O)，(26)由選自C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的S(O)，(27)由選自C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基取代的SO2，(28)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的C(O)N，(29)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的SO2N，(30)由選自C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基在硫上取代的NHSO2，(31)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的取代基在羰基上取代的NHC(O)，(32)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的NHSO2N，(33)由選自氫、C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、雜芳基和雜環基的兩個取代基在氮上取代的NHC(O)N，(34)C3-8環烷基氧基；其中，每個芳基、C3-8環烷基、雜芳基和雜環基未取代或由一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下的取代基取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，(iv)鹵代-C1-8烷基，(v)鹵代-C1-8烷氧基，(vi)羥基-C1-8烷基，(vii)C1-8烷氧基-羰基，(viii)C1-8烷氧基-磺酰基，(ix)未取代的氨基或由C1-8烷基單取代或雙取代的氨基，(x)氰基，(xi)鹵素，(xii)羥基，(xiii)硝基，和(xiv)未取代的氨基-C1-8烷基或由C1-8烷基在氨基上單取代或二取代的氨基-C1-8烷基；和R4和R5各自獨立地選自氫，或各自獨立地是一個、兩個、三個或四個獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、氰基、鹵素、氧基和硝基的取代基。2.如權利要求l的化合物，其中R!是未取代的芳基或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下的取代基取代的芳基(I)CV8烷基，(II)Cn烷氧基，(III)卣代—C—8烷基，和(IV)鹵素。3.如權利要求l的化合物，其中Ri是未取代的芳基或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自Q-8烷氧基和卣素的取代基取代的芳基。4.如權利要求1的化合物，其中R2是氫。5.如權利要求l的化合物，其中Rs是零，一個、兩個、三個或四個獨立地選自以下的取代基(1)Cn烷基，(2)d—8烷氧基，(3)—8烷氧基，和(4)C3—8環烷基-d-8烷氧基。6.如權利要求l的化合物，其中R3是零，一個、兩個、三個或四個獨立地選自C!—8烷氧基和C3-8環烷基-C!-8烷氧基的取代基。7.如權利要求l的化合物，其中R4和R5各自為氫。8.式(I)化合物，其中化合物是式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>及其藥學上可接受的形式，其中Ri選自3,4-(OCH3)2-笨基、5-C卜2-OCH3-笨基和5-C卜2-F-苯基；和R3選自3-OCH2-環丙基和3-OCH(CH3)2。9.式(I)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中其中化合物是式(Ib)的化合物及其藥學上可接受的形式，其中選自3,4-(OCH3)2-苯基、5-C卜2-OCH3-苯基和5-C卜2-F-苯基；和R3選自3-OCH2-環丙基和3-OCH(CH3)2。10.如權利要求l的化合物，其中化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>及其藥學上可接受的形式。11.如權利要求l的化合物，其中化合物選自A5_II—N_》頃式一{4一[4—(3-異丙氧基一口比口定—2-基)_口/艮口秦—1-基]-環己基}-2-曱氧基-苯磺酰胺，5—氯—2-氟—N-；偵式—{4_[4—(3_異丙氧基—外t/定—2—基)—哌溱-1-基]-環己基}-苯磺酰胺，5_氯—N—順式_{4_[4—(3-環丙基曱氧基一。比。定_2_基)_n底口秦-1-基]-環己基)-2-甲氧基-苯磺酰胺,和5_氯_N—》頃式一{4—[4_(3—環丙基甲氧基一。比。定—2-基)—。/p秦-1-基]-環己基}-2-氟-苯磺酰胺12.權利要求1至11任一項的化合物，其中化合物是ala/ald腎上腺素受體調節劑。13.權利要求12的化合物，其中化合物是其前藥。14.權利要求1至]1任一項的化合物，其中化合物是分離形式15.0da/0dd腎上腺素受體調節劑，特征在于其為如權利要求1的化合物。16.ah/odd腎上腺素受體拮抗劑，特征在于其為如權利要求1的化合物。17.權利要求14的化合物，其中化合物是其代謝物形式。18.^又利要求1至14任一項的化合物，其中化合物用配體標記以用作標記物，其中配體是選自氖或氖的放射性配體19.藥物組合物，包括治療有效量的根據權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。20.制備根據權利要求19的藥物組合物的方法，包括將根據權利要求1的化合物與藥學上可接受的載體緊密混合的步驟。21.權利要求1至17任一項的化合物作為ala/a]d腎上腺素受體拮抗劑的用途,包括用化合物4妄觸Ot!a或OHd之一，或二者。22.權利要求21的用途，其中進一步包括化合物在用于治療ala/ald腎上腺素受體介導的疾病的藥物組合物、醫藥或藥劑中的用途。23.權利要求1至14任一項的化合物制備用于治療ala/ald腎上腺素受體介導的疾病的藥劑的用途。24.權利要求1至14任一項的化合物作為治療ala/ald腎上腺素受體介導的疾病的醫藥的用途。25.治療(Xia/aw腎上腺素受體介導的疾病的方法，包括給需要此類治療的患者施用有效量的根據權利要求1的化合物。26.根據權利要求25的方法，其中根據權利要求1的化合物的有效量范圍為大約0.001mg/kg體重/天至大約300mg/kg體重Z天。27.治療LUTS的方法，包括給需要此類治療的患者施用有效量的根據權利要求1的化合物。28.根據權利要求28的方法，其中根據權利要求1的化合物的有效量范圍為大約0.001mg/kg體重/天至大約300mg/kg體重/天。29.治療BPH的方法，包括給需要此類治療的患者施用有效量的根據權利要求1的化合物。30.根據權利要求29的方法，其中根據權利要求1的化合物的有效量范圍為大約0.001mg/kg體重/天至大約300mg/kg體重/天。31.制備如權利要求化合物的方法，包括步驟a)將式A1的中間體化合物與式A2的中間體化合物反應，因此形成式A3的中間體化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X選自卣素和適合的離去基團b)將式A3的中間體化合物轉化為式A4的中間體化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>c)將式A4的中間體化合物與式A5的中間體化合物反應，因此形成式A6的中間體化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>d)將式A6的中間體化合物轉化為式A7的中間體化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和e)將式A7的中間體化合物與式A8的中間體化合物反應，因此形成式A9的中間體化合物，為式(I)的順式和反式異構體的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>32.如權利要求31的方法，進一步包括分離式A10的順式異構體和式All的反式異構體的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>33.如權利要求31或32的方法，進一步包括將式(I)化合物通過與適合的酸或堿反應轉化為藥學上可接受的鹽的步驟。全文摘要本發明涉及式(I)的哌嗪取代的環己烷1，4-二胺及其要學上可接受的形式，作為α_1a/α_1d腎上腺素受體調節劑可治療良性前列腺肥大和下泌尿道癥狀。本發明還涉及包括上述新化合物的藥物組合物，制備這些新化合物的新方法，作為醫藥的新用途以及治療方法。文檔編號A61K31/496GK101184490SQ200680019044公開日2008年5月21日申請日期2006年3月15日優先權日2005年3月29日發明者G·丘,J·劉,P·J·康諾利,S·A·米德爾頓,S·李,V·L·普利托申請人:詹林藥業有限公司