專利名稱：：增溶的布洛芬的制作方法
技術領域：
：本發明涉及增溶的布洛芬，特別是顆粒形式的增溶的布洛芬，包含增溶的布洛芬的藥物劑型以及制備增溶的布洛芬和布洛芬顆粒的方法。
背景技術：
：由于其在劑量為200mg和400mg時的作用和高耐受性，布洛芬是緩解疼痛最常用的藥物之一。基于全球生產的布洛芬的量，每年消耗量估計約300億片。鑒于其具有更低的成本，可用劑型主要包括酸形式的布洛芬。但是，布洛芬具有弱的并且高度pH依賴的溶解度。由于溶解度只有在pH值高于6.5時才會增加，因此只有在腸道中活性成分才會^皮溶解和吸收，而不是在胃中。取決于腸道內pH條件，吸收還可能由于生理學原因而被延緩。這一點被許多血中水平試發汪實，所述的試驗表明了在揭入后的1.5至2小時才達到最大的血中水平。這種延緩是^艮不利的，因為患者希望在服用鎮痛藥后能快速開始止痛作用，并且希望當作用凈iu^緩后不必增加劑對于上面的原因，已經進行了許多嘗試，通過例如活性成分孩i粉化或發展特別快速崩解的薄膜包衣片的藥劑方法來加速作用的開始。但是，這類嘗試沒能顯著改善這種狀況，因為作用開始主要取決于腸道內的pH條件。腸道上端大部分(十二指腸)的pH主要在5至6之間，而不是溶解和吸收活性成分所需的高于6.5。因此，吸收只能在腸道下端部分發生。但是，通過使用具有良好水溶性的布洛芬鹽(例如布洛芬賴氨酸鹽、布洛芬精氨酸鹽和布洛芬鈉鹽)獲得了明確的改善。顯著的吸收加速是令人驚訝的，因為布洛芬鹽通常在胃中酸性條件下釋放，這會導致布洛芬沉淀。這種加速似乎是胃液絡合組合物的結果，其中布洛芬以非常細樣t形式沉淀，這有利于布洛芬在通入十二指腸后能快速溶解并且重吸收。許多^f吏用上面鹽的血中水平試驗已被發表，并且他們一致得出在臨床病癥下在攝入后35至40分鐘達到最大血中水平。但是，鹽必須通過額外步驟制備，并且鹽的形成增加了分子量。由于布洛芬鈉只能以二7jc合物形式使用，因此256mg鹽等同于200mg布洛芬。為了獲得與200mg布洛芬相同的劑量，必須使用342mg布洛芬賴氨酸鹽和370mg布洛芬精氨酸鹽。另外，與布洛芬的成^目比，鈉鹽成本貴出約2.8倍，而賴氨酸鹽和精氨酸鹽貴出約6倍。布洛芬鉀鹽具有很強吸濕性并且從未在商品化片劑中使用。考慮到布洛芬鎮痛藥極低的價格，更高的成本可能是商業中很少使用鹽的主要原因。在WO89/09053中，通過在水性介質中溶解預定量的堿金屬碳酸氫鹽，然后在包含碳酸氫鹽組合物的水性介質中溶解預定量的布洛芬來制備布洛芬堿金屬鹽。通過蒸發或冷凍干燥的方法將堿金屬鹽從水性介質中分離出來。公開的方法會產生大量二氧化碳(110L/lkg布洛芬)和大量泡沫，并且鹽必須以高成本得以分離。另外，公開的片劑必須通過昂貴的多步驟方法制備。對于技術人員顯而易見的是那些非常昂貴的制備方法不適于制備可以與商購的布洛芬縝痛藥竟爭的布洛芬劑型。WO94/10994公開了粉末或片劑組合物，所述的粉末或片劑組合物包含與可藥用泡騰偶聯物直接混合的布洛芬水溶性可藥用鹽，所述的可藥用泡騰偶聯物包含至少一種酸組分和至少一種碳酸鹽組分，其中95%或更多的布洛芬鹽的晶粒大小在180微米至800微米之間，并且其中泡騰偶聯物的碳酸鹽/酸的重量比例在2-6(為的是將由于鹽和酸組分反應導致布洛芬沉淀作用降到最小)，使得由1g組合物在100mL純水中形成的水溶液的pH高于5.0。代表性的片劑包含布洛芬鈉二7jC合物的量僅為6.0-14.5%(重量)。布洛芬鈉二7jc合物通過昂貴的方式制備，將900kg布洛芬和185.5kg氬氧化鈉溶于3078kg含甲基化酒精中，并且將鹽分離并干燥。US-A-4834966公開了包含重量比例為(33-46):(34-51):(9-29)的布洛芬、L-精氨酸和碳酸氫鈉的組合物。根據該公開內容，那些組合物應該用于制備可溶性顆粒組合物并且容許在使用時能快速制備水溶液。該公開的顆粒事實上包含大量其它賦形劑。它們通過將布洛芬和L-精氨酸與水在9(TC制粒，然后干燥并篩分濕粒，并且與其它賦形劑混合而得到。沒有公開片劑。US-A-6197336還陳述了發明者嘗試制備片劑，但M現不可能獲得滿意的結果，因為產生的片劑易碎并且在制備和包裝過程中容易破碎。US-A-6197336中描述的、以快速溶解片劑和賦形劑而使用的組合物包含布洛芬、1.1-1.5摩爾精氨酸/摩爾布洛芬、0.5-10。/。(重量)PVP和5-10%(重量)碳酸氫鹽。所述的組合物通過下面方法制備在行星式混合器中、在80。C和連續攪拌下將布洛芬熔融，然后加入精氨酸、PVP和沸水，將混合物攪拌10分鐘，緩慢冷卻奶油色的團塊并且在凝渦靜態烘箱中干燥獲得的顆粒狀團塊。在另一種方法中，將精氨酸部分溶于水中，然后加入布洛芬和PVP，將混合物在連續攪拌下溫熱，并且在真空下干燥獲得的奶油色的團塊并且篩分。該專利陳述了在制備組合物和/或片劑過程中兩種或多種組分之間發生相互作用或反應是可能的，但是關于此類相互作用的程度和類型還是未知的。該公開的片劑在37'C于約10分鐘內溶于pH7.2的磷酸緩沖液溶液中。包含200mg布洛芬的片劑重600mg，對于這種劑量是相當大的；包含400mg布洛芬的片劑重達980mg，幾乎很難將其吞下。另外，需要大量昂貴的精氨酸，這顯著增加了成本。EP0478838Al公開包含布洛芬和常規賦形劑的制劑，其特征在于它們包含布洛芬鈣鹽。該制劑也可以優選包含布洛芬鈉鹽、鉀鹽或銨鹽或者布洛芬的酸形式。該制劑通過下面方法獲得將布洛芬用氧化鈣、氬氧化鈣或碳酸釣的溶液或懸浮液處理，將混合物制粒并且干燥獲得的產物。賦形劑可以在制粒之前或之后加入。公開的釣鹽改善了壓片的性質，但是溶解度差，因此它不適宜制備片劑，因為片劑需要迅速升高血中水平和快速的作用開始。WO89/07439公開了用于調節包含羧酸衍生物的藥物吸收速率的方法，其特征在于調節吸收速率的試劑包含選自Mg(OH)2、MgO和Al(OH)3的堿性化合物以及這些化合物的混合物。實施例11描述的片劑具有700mg片重并且包含200mg布洛芬、200mg氧化鎂和數種其它賦形劑。WO02/083105公開了包含NSAID(優選布洛芬)、崩解和溶出試劑(例如碳酸氫鹽)以及抗沉淀試劑的組合物。資料陳述了碳酸氫鹽被認為通過促進鹽的形成來增加溶解度，并且摻入的碳酸氫鹽開始與布洛芬發生反應。因此，在最優選的方法中，在非7JC條件下將布洛芬與碳酸氫鹽混合。與單獨的布洛芬相比，這里包括的添加碳酸氫鈉(基于1:1摩爾)的布洛芬混合物的溶出顯示在0.1摩爾鹽酸溶液中一個小時后溶出的布洛芬有非常微弱的提高(溶出的布洛芬由15%代替了10%)。在WO97/30699中公開了固態非泡騰壓制劑型，其包含布洛芬藥物和包含可壓制填充劑組分以及崩解組分的載體物質，其中布洛芬藥物占劑型重量的程度為35%或更高，其特征在于假如布洛芬藥物不包含布洛芬4丐鹽以及布洛芬堿金屬鹽，那么載體物質包括一定量的堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，使得劑型具有6.5-15Kp的抗壓強度和小于10分鐘的崩解時限。在所有實施例中，布洛芬藥物或是布洛芬鈉二7K合物或是布洛芬賴氨酸鹽。關于鹽的制備并未公開。公開的鈉鹽用來壓片或預制粒特別困難。優選的是在壓片之前在任何任選預制粒階段未向制劑中加入液體(例如水)。碳酸鹽或碳酸氫鹽用以改善可壓性；使用的量通常太低以致沒有顯著改善溶出度，但是使用更高量的碳酸鹽(例如實施例3)會使得制劑堿性過強，從而導致對食管的顯著傷害。WO2004/035024中公開了用于口服施用的布洛芬鈉非泡騰片，其包含片芯以及片芯上的糖或薄膜包衣(如果需要的話)，其中片芯占布洛芬鈉水合物重量的50至100%,而輔料組分重量占50至0°/。(基于片芯的重量)，并且片芯不包含潤滑劑和崩解劑，布洛芬鈉水合物的含水量占7jC合物重量的8至16%。輔料組分優選包括堿性輔料和/或中性至弱酸性填充劑，其能改善可壓性。在壓片之前，布洛芬鈉7jC合物優選以干燥形式、任選與輔料或部分輔料一起制粒。所用的常規制備的布洛芬鈉二水合物比酸形式的貴出約3倍。在美國專利5741519和6322816Bl中描述了通過擠壓機制備的布洛芬固溶體。該專利解決了在聚合物基質中以布洛芬固溶體形式存在的布洛芬組合物的制備，以及通過該方法制備布洛芬組合物。術語"固溶體"是技術工人熟知的(參見ChiouandRiegelmann，J.Pharm.Sci.60(9)，(1971)1281—1301)并且表示在升高溫度為100。C或更高下將活性成分溶于熔融的聚合物團塊中。因此在美國專利6322816Bl的實施例中還描述了其中水溶性聚合物的比例是41-67%。因此通過活性成分在水溶性聚合物基^質中的溶出獲得了微溶布洛芬的溶解度的改善，并且這種作用不是通自性輔劑的增溶作用獲得的。為了解決低溶解度的問題，排除將布洛芬轉變成高水溶性鹽化合物，因為，例如布洛芬鈉具有吸濕性并且很難壓片(參見l，第22-25行)。由于多聚物高昂費用，使用大量必需的水溶性聚合物基質會顯著增加生產成本。所述的200mg布洛芬片劑達到了難以接受的約800mg片重。除水溶性聚合物之外，輔劑基質包括碳酸鹽。專利WO00/27368描述了通過羥丙基甲基纖維素的水性粘合劑溶液輔助布洛芬流化床制粒。碳酸氫鈉輔助布洛芬在水中的溶液制備，但是在所述的制備條件下和在所述的碳酸氫鈉的量下，不能將布洛芬轉化成其鈉鹽。美國專利5262179〃>開了水溶性布洛芬鹽的非泡騰水溶性組合物，其中通過碳酸鹽、磷酸一氫鹽和檸檬酸三鹽的水溶液將鹽的令人不快的味道掩蔽。該專利的指導意義來自已存在的布洛芬鹽，而不是關注堿性輔劑對布洛芬的增溶作用。堿性輔劑的作用是其對布洛芬鹽溶液具有很強的緩沖作用，以致當飲用時在口腔中通過唾液時pH不會大幅降低，從而避免布洛芬(其在pH值5-6時溶解度已經很低)再沉淀并且引起對口腔粘膜的刺激。在第3/39頁詳細描述了不能使用堿金屬碳酸鹽和磁^金屬磷酸鹽，因為在可能的味道掩蔽量時，產生的水溶液對于口服施用具有不可接受的高pH。美國專利6171617B1中描述了布洛芬與碳酸鈉、碳酸鉀和其它堿性輔劑的制粒，其中在各種情況下使用水或有機溶劑和水的混合物。為了獲得廣泛不含水的泡騰片制粒，在制備條件下將生產批次在真空下干燥至多24小時。專利沒有描述反應可以例如與碳酸鉀在無7JC條件下進行，或將碳酸鈉直接轉化以便通過這種轉化將1摩爾布洛芬與1摩爾碳酸鈉和2摩爾水獲得布洛芬鈉'21120/碳酸氫鈉混合鹽，無需任何干燥可以直接壓制成片劑。相反使用碳酸氫鹽事實上根本沒有任何價值，因為在60。C條件下碳酸氫鈉已經熱分解成水、C02和碳酸鈉。它也沒有描述使用兩種堿性輔劑清楚地改善產生的增溶的布洛芬顆粒的物理-技術性質，例如溶出度、可壓性。另外，該美國專利的實施例1的執行顯示在制備條件下碳酸氫鈉以完全不受控制的方式分解形成二氧化碳、水和碳酸鈉，并且不可能得到均一產物。在實施例2的條件下，干燥必須在溫度低于60。C下進行，以至于干燥過程持續24小時。水必須完全除去，因為對應于該專利的增溶的布洛芬鈉在酸的存在下會引起不穩定的泡騰片。由于需要非常長的干燥時間，通過該專利不可能相應地生產出具有經濟竟爭力的泡騰片。才艮據實施例3，關于轉化我們得到了一樣不利的觀察。美國專利5631296A中公開了S(+)-布洛芬微型藥片，其包含90.0-99.0。/。(重量)S(+)-布洛芬和0.1-10%(重量)選自堿性無機鹽、稀釋的堿金屬氫氧化物溶液及其混合物的堿性化合物。在實施例1中，對于l摩爾S(+)-布洛a使用0.04摩爾的碳酸鈉。通過如此低的量，在pH7.2的緩沖液中改善溶出度顯然是可能的，其中布洛M很快溶出而無需加入堿性輔劑，但是所述的堿的量基本上太少以至于無法在體內條件下更快速達到布洛芬的血中水平。所述的量完全不能中和可估計的胃液的量，其在胃中作用于4聶入該藥物的藥物形式。該美國專利沒有提供具有快速增加血中水平(低T皿-值)的特別低成本的布洛芬藥物形式，而是通過使用S(+)-布洛芬來獲得有效的S(+)-對映體的更高生物利用度(AUC-血中水平曲線下面積)。美國專利5445827A涉及明確溶解泡騰布洛芬制劑及其制備方法。該布洛芬顆粒。根^權利要求I/該專利唯一涉及;水布洛芬鈉，其中大量過剩的碳酸氫鈉(19.4摩爾/1摩爾布洛芬鈉)與布洛芬鈉溶液和PVP在IO(TC下在流化床中噴霧。隨后將碳酸鈉溶于水中并且也噴霧于顆粒上。對于22千克布洛芬鈉顆粒需要噴霧130千克水，這意^^未著對于制備顆粒，用72.2摩爾水處理1摩爾布洛芬鈉。布洛芬鈉吸濕性很強并且通常以二水合物存在。但是，通過所述方法將首先形成二7jc合物。將其干燥成無水形式將十分費勁。這種布洛芬泡騰片制備方法不具有經濟竟爭力。無水布洛芬鈉只有與大量輔劑(例如美國專利中描述的)一起才能被壓制，另外其還顯示出對壓片工具有;f艮強的粘附。美國申請005107A1中描述了包含藥物活性劑和藥物活性劑鹽的藥物組合物，其條件是該組合物不包含7jc解的纖維素，其中藥物活性劑是弱酸或弱堿。作為一個實例，所述的布洛芬，其水溶液用氫氧化鉀優選中和50%，以便在將該溶液干燥后，獲得布洛芬和布洛芬鉀鹽的混合物。制備這類布洛芬酸和布洛芬鹽的混合物是非常費力的并且還有一個缺點是這類混合物僅包含50%增溶的布洛芬。為了獲得布洛芬的快速重吸收，在胃液的存在下活性成分完全以增溶的鹽形式存在是非常重要的。因此，對于布洛芬劑型仍然存在這樣一個巨大的需求其能獲得快速作用開始，但還能以比包含布洛芬酸形式的那些劑型有竟爭力的成本生產。總之，在上述的現有技術文獻中，沒有出現商業上令人信服、由便宜方法制備的高水溶性布洛芬顆粒溶解度不低的布洛芬。布洛芬鹽首先以昂貴的方法和附加的步驟由布洛芬制備，或使用非常昂貴的布洛芬鹽，例如賴氨酸鹽和精氨酸鹽，或通過擠壓的方法將布洛芬溶于熔融的昂貴的水溶性聚合物中。在大多數情況下布洛芬快速作用開始是得不到保證的，并且片劑的生產成本(其在大多數情況下太大)與布洛芬薄膜片劑生產成本相比不具備竟爭力。但是，特別是沒有一種情況描述增溶布洛芬顆粒，其通過轉變特別至少兩種堿性輔劑來制備，如果需要與布洛芬一起加入高水溶性輔劑，或特別地引入具有物理-技術優點的參考，這將會令本領域技術人員感到驚訝，例如這類增溶布洛芬化合物的可壓性。除了WO2004/035024以外，沒有提及水含量或其是否涉及增溶的布洛芬脫7K合物或7jc合物的重要性。發明概述本發明的一個目的是提供制備增溶的布洛芬形式的新的并且更經濟的方法。本發明的另外的目的是提供便于以非常有效的用于增溶布洛芬形式的方法制^5粒的新方法。本發明的另外的目的是提供基于布洛芬的新顆粒和其它藥物劑型，特別是口服劑型，其提供了快速增加血中水平和快速的止痛作用開始。根據這些目的，公開了用于制備增溶的布洛芬(優選顆粒)的方法，并且要求了以下步驟提供了包含固體布洛芬和第一種堿的混合物，所述的第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀和三代鈉和鉀磷酸鹽以及它們的混合物，并且將布洛芬與堿在基本干燥狀態下反應。該方法形成的布洛芬可以進一步處理而無需干燥。另外，提供了通過所述方法獲得的新的增溶布洛芬顆粒以及包含所述顆粒的新的藥物劑型。發明詳述下反應一步直接獲得。另外，獲得的增溶的布洛芬通常不需要干燥，但是它適合直接使用或進一步處理，例如制成片劑。本發明增溶的布洛芬優選顆粒形式。與此相反，布洛芬鈉或布洛芬鉀的常規制備和制粒是多步過程，通常包括通過布洛芬和堿的溶出在水性介質中制備鹽、分離、將鹽干燥并制粒，如果可能，干燥顆粒。另外，這些鹽的制粒是很難完成的，但是，根據本發明的方法，毫不困難即可獲得直接進一步處理的增溶的布洛芬顆粒。另外，本發明方法容許將水溶性賦形劑摻入到反應混合物中，并且令人驚訝地發現通過這種方式獲得的布洛芬和布洛芬顆粒(純布洛芬-鈉鹽或布洛芬_鉀鹽形式以及含有高水溶性賦形劑的物理混合物形式)關于其物理_技術形式(例如流動性和片劑可壓性)是優秀的。不希望限制本發明的權利要求范圍，可以確信的是那些差異可以至少部分是由于存在不同的多晶型的和/或無定形的形式；其中使用一種以上的堿，還可能形成混合晶體。另外，本發明的方法和所獲得的顆粒的性質可以在很大程度上不同，如所希望的，這取決于堿的選擇和組合、水溶性賦形劑的摻入已經加入的水的量。另外，特別的是本發明提供了制備增溶的布洛芬(優選顆粒形式)的方法，該方法包括以下步驟提供包含固體布洛芬和第一種堿的混合物，所述的第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鈉一7jc合物、N-甲基葡糖胺、甘氨酸鉀和三代鈉和鉀磷酸鹽以及它們的混合物，并且將布洛芬與堿在基本干燥的狀態下反應。混合物優選包含0.5至1.5摩爾、優選0.5至1.2摩爾、最優選0.9至1.2摩爾的第一種磁/摩爾布洛芬。除了上述定義的第一種堿，混合物可以包含其它堿性化合物。堿性化合物優選的總量是至少0.8摩爾、優選0.8至1.5摩爾堿性化合物/摩爾布洛芬。更優選的是混合物包含至少0.8摩爾第一種堿/摩爾布洛芬。堿的量以這樣一種方法優選調整一定量的增溶布洛芬顆粒(相應于20毫摩爾布洛芬)在100mL水中的pH值為6至12并且優選7至10。在本發明范圍內，術語"增溶的布洛芬"表示布洛芬的水溶形式，其中至少部分布洛芬以鹽形式存在。除非另外說明，"布洛芬"指的是外消旋酸形式2-(4-異丁基苯基)丙酸。術語"三代鈉和鉀磷酸鹽"包括磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸二鈉一鉀和磷酸一鈉二鉀，包括它們的7jc合物；優選的是磷酸三鈉和磷酸三鐘。將布洛芬和所述的一種或多種堿性化合物在基本干燥狀態下>^應。本文所用的術語"在基本干燥狀態下"或"在基本干燥形式下"優選表示處理是在無超過形成水合物所需量(大于2摩爾(優選1摩爾)/摩爾布洛芬)的游離水的量下進行，即混合物優選包含沒有超過形成固體水合物所需量(大于2摩爾/摩爾布洛芬)的水。更優選的是不加入超過形成7JC合物所需量(大于0.5摩爾/摩爾布洛芬)的游離水，或者僅加入形成7jC合物所需量的游離水。特別的是，混合物包含小于2.5摩爾7K/摩爾布洛芬，優選0.1至2、更優選O.l至1.2摩爾水/摩爾布洛芬。在另一個優選實施方案中，處理是在無大于l摩爾、優選0.5摩爾游離7jC/摩爾布洛芬或者甚至完全無游離水下進行。在反應混合物中包含的布洛芬和一種或多種堿性化合物反應之后優選力口入7jC。加入的水可以加速反應和/或可以將增溶的布洛芬轉化為更小吸濕性的7JC合形式。特別的是，布洛芬和一種或多種含鈉的堿的反應產物通常形成包含至多約2摩爾7jC/1摩爾布洛芬的穩定7jC合物。本發明方法的優點是獲得的增溶的布洛芬或布洛芬顆粒是固體、干燥產物，其在4吏用或進一步處理前通常不需要干燥。例如，在1摩爾水溶性賦形劑和0，8摩爾水的存在下，將0.95摩爾氬氧化鈉和0.1摩爾氫氧化鉀反應產生無需進一步干燥的增溶的布洛芬。而且，如果例如l摩爾布洛芬與0.95摩爾碳酸鈉、O.l摩爾碳酸鉀、1摩爾甘氨酸和0.3摩爾氯化鉀劇烈混合并且溫熱至約50。C，接著加入2.1摩爾水/l摩爾布洛芬，然后得到自由流動的、完全干燥的、高水溶性的布洛^f匕合物，其可以進一步制成片劑。如果干燥混合組分后直接加入水，混合物就不需要溫熱并且毫無問題地轉化為所述的高水溶性的干燥的布洛芬顆粒。相反，如果l摩爾布洛芬混合物與0.9摩爾碳酸鉀和0.15摩爾氫氧化鉀一起加熱，高水溶性的、細微的布洛芬顆粒在溫度約50-60。C時在短時間內(例如約1小時)形成。如果加入0.3摩爾7JC/摩爾布洛芬(約1.5。/。)并攪拌，混合物令人驚訝地在20分鐘內轉化為高水溶性布洛芬顆粒。但是，團塊仍然是令人驚訝的固體粉末或細^:的顆粒。另外，使用少量非水顆粒化液體有時可能是有利的，這些顆粒化液體選自脂肪族d-C4醇(例如乙醇并且特別是異丙醇)、丙酮以及它們的混合物。所用的量應該優選不超過0.5摩爾/摩爾布洛芬，并且更優選不超過0.25摩爾/摩爾布洛芬，并且游離水和非7jc顆粒化液體的總量優選不超過2.5摩爾/摩爾布洛芬。但是，當沒有非7K顆粒化液體時通常優選采用本方法。根據另外優選實施方案，反應基本上是在沒有水而存在上面定義的非水液體下進行的。優選實施方案是本發明的方法，其中第一種堿選自氬氧化鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉或甘氨酸鉀。優選的堿是氫氧化鈉和碳酸鉀。在本發明方法的另外優選的實施方案中，被反應的混合物包含兩種或多種，優選3種堿性化合物。更優選的是，反應混合物包含選自氬氧化鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉和甘氨酸鉀的第一種堿，以及選自氫氧化鉀、碳酸鈉和三代鈉和鉀磷酸鹽的第二種堿。在本發明方法的另外優選的實施方案中，反應混合物包含至少一種作為0.1M水溶液或^lt液具有pH7.5至10的堿。這種堿優選選自檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、精氨酸和賴氨酸。相反，用作第一種堿的堿在0.1摩爾7JO溶液中pH高于11.0。在本發明方法的另外優選的實施方案中，反應混合物包含至少一種含鈉的堿和至少一種含鉀的堿。含鈉的堿和含鉀的堿優選以摩爾比例為1:20至20:1存在，更優選1:9至9:1。這些堿優選選自含氫氧化物的堿和含碳酸鹽的堿。根據特別優選的實例，反應混合物包含氫氧化鈉連同氫氧化鉀或碳酸鉀作為一種或多種堿性化合物，更優選至少0.5摩爾并且甚至更優選至少0.9摩爾氫氧化鈉/摩爾布洛芬。根據本發明方法另外特別優選的實例，反應混合物包含碳酸鉀連同碳酸鈉或氫氧化鈉作為一種或多種堿性化合物，更優選至少0.75摩爾并且甚至更優選至少0.85摩爾碳酸鉀/摩爾布洛芬。反應混合物還優選包含一種或多種可藥用賦形劑，其優選選自填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和抗沉淀劑。中性并且水溶性的賦形劑優選選自氯化鉀、硫酸鉀、乙酸鉀、尿素、磷酸或檸檬酸二鈉或二鉀、己糖(例如山梨醇、木糖醇和/或甘露醇)、聚合物，優選水溶性聚合物，例如非交聯的聚乙烯吡咯烷酮(例如聚維酮K25-K90)以及羥丙基甲基纖維素、纖維素衍生物(例如微晶纖維素)、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖棕櫚酸酯)、甘氨酸以及它們的混合物。優選的賦形劑是甘氨酸和/或氯化鉀。還優選使用甘氨酸鈉或甘氨酸鉀作為中性并且水溶性賦形劑。甘氨酸鈉或甘氨酸鉀可以通過甘氨酸與適合的鈉和/或鉀的M應在原位制備。通常優選的;l^應混合物包含1至20%、優選1至15%、更優選1至9%并且最優選4至7%(重量)的聚合物。根據另一個優選實施方案，混合物包含O至4%(重量)的聚合物并且甚至更優選0至3%(重量)的聚合物。特別的是，反應混合物包含0至9°/。(重量)、優選1至9%(重量)的聚乙烯吡咯烷酮。如果沒有另外說明，本文特別說明的這些和其它重量百分比是基于混合物的總重量。反應可以在溫度20至95。C下方〗更地進行，優選20至85°C，更優選20至65。C，但是更高溫度也是可能的。本發明方法通常有輕微至劇烈地》文熱。有時這可以有利于加熱反應混合物，例如，加熱至35-50。C以開始或加速反應。但是，當使用氬氧化物或氫氧化物混合物時，冷卻可能是必需的或需要的，特別是在大批量的情況下。令人驚訝的是本發明方法可以在制備藥物口服劑型中常規使用的任何設備上進行。在特別簡單的情況中，不需要加熱和冷卻，將布洛芬和磁^文入常規混合容器中并且混合直到獲得所需的顆粒。例如，如果將布洛芬與0.4摩爾碳酸鈉、0.8摩爾碳酸鉀和0.3摩爾水劇烈混合，反應混合物的溫度升至約4(TC并且布洛芬分增溶在約30分鐘內完成。不需要干燥增溶的布洛芬。所述的混合容器可以包含所述容器中用于方便控制布洛芬與堿性化合物反應的冷卻和/或加熱混合物的工具。優選的是混合容器擁有葉輪和切碎機。或者，可以將布洛芬、堿和任選賦形劑的混合物首先在優選擁有葉輪和切碎機的混合容器中處理，然后將獲得的增溶的布洛芬在流化床制粒機中進一步處理，以擴大顆粒的結構。例如，將0.4摩爾氫氧化鈉、0.4摩爾碳酸鈉、0.3摩爾磷酸三鉀、0.8摩爾甘氨酸和1.8摩爾7jc攪拌10分鐘。將1摩爾布洛芬和5。/。(w/w)聚維酮K25加入到混合容器中，并且將整個混合物用葉輪和切碎機處理約1小時。混合物始終保持干燥并且可流動。1小時后增溶作用完成，并且獲得相應于400mg布洛芬的顆粒的量在小于30秒內完全溶于水中。顆粒可以轉移至流化床制粒機中，并且例如用7Y。(w/w)的聚維酮K卯水溶液處理，得到粗的顆粒，然后其可以特別容易地壓制成片芯。進一步適合的方法包括將布洛芬、堿和任選賦形劑的混合物壓緊。根據本發明優選實施方案，將混合物在反應之后粉碎以獲得顆粒。壓緊的混合物可以以本身已知的方式粉碎維所需顆粒。壓緊可以受到常規壓緊機的影響，例如，滾筒壓緊機(干燥壓緊機)，或受到壓制成片劑(壓縮塊)的影響。壓緊物或片劑可以在適宜的篩子上破碎，例如旋轉篩。令本領域技術人員十分驚訝的M現例如在壓緊1摩爾布洛芬與1.05摩爾碳酸鉀的過程中，由于壓緊而發生的機械應力以及隨之產生的熱量足以獲得完全干燥的并且完全水溶性的增溶布洛芬顆粒。通過描述的方法獲得的增溶布洛芬顆粒具有有利的結構特性。特別優選的是包含混合的布洛芬鈉鹽和鉀鹽的增溶的布洛芬顆粒。另外特定的并且特別優選的本發明的增溶的布洛芬顆粒形式是可通過下面反應獲得的顆粒將1摩爾布洛芬在溫度20至85。C與約0.95摩爾氬氧化鈉和約0.05摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀、約0.5摩爾甘氨酸、約0.3摩爾氯化鉀和約10%(重量)的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮(參照l摩爾布洛芬)、約2%(重量)的蔗糖棕櫚酸酯(參照l摩爾布洛芬)以及任選至多1.2摩爾水,優選約0.8摩爾7jc混合而反應。另一個特定的并且特別優選的本發明的增溶的布洛芬顆粒形式是可通過下面反應獲得的顆粒將1摩爾布洛芬在溫度20至85。C與約0.95摩爾氫氧化鈉和約0.05摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀、約0,7摩爾甘氨酸、約0.5摩爾氯化鉀和約6%(重量)的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮(參照1摩爾布洛芬)、約2%(重量)的十二烷差^克酸鈉(參照1摩爾布洛芬)以及任選至多1.2摩爾水，優選約0.8摩爾水混合而^^應。還優選的是可通過下面反應獲得的增溶的布洛芬顆粒將l摩爾布洛芬在溫度20至65。C與約0.9摩爾碳酸鉀和約0.1摩爾碳酸鈉或氫氧化鈉、約10%(重量)的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮(參照1摩爾布洛芬)、約2%(重量)的十二烷基硫酸鈉(參照l摩爾布洛芬)以及至多0.3摩爾水，優選不含任何水混合而反應。還優選的是可通過下面反應獲得的增溶的布洛芬顆粒將l摩爾布洛芬在溫度20至65。C與約0.9摩爾碳酸鉀和約0.1摩爾碳酸鈉或氫氧化鈉、約5%(重量)的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮(參照1摩爾布洛芬)、約2%(重量)的蔗糖棕櫚酸酯(參照l摩爾布洛芬)以及至多03摩爾水，優選不含任何水混合而反應。本發明的另一方面是包含通過本發明方法制備的增溶的布洛芬或增溶的布洛芬顆粒的藥物組合物。該藥物組合物除了增溶的布洛芬或增溶的布洛芬顆粒之外還可以包含堿性化合物，這些堿性化合物優選選自鈉和/或鉀碳酸氫鹽、碳酸鈉、碳酸鉀、三代鈉和鉀磷酸鹽以及它們的混合物。該藥物組合物還包含一種或多種通常用于基于布洛芬的組合物的可藥用賦形劑。該藥物組合物優選是藥物劑型，例如片劑、薄膜包衣片、糖包衣片、小藥嚢或膠嚢劑。小藥嚢或膠嚢劑中填充有增溶的布洛芬或布洛芬顆粒，任選與一種或多種上面定義的可藥用賦形劑。在增溶處理后應該加入碳酸氫鉀和碳酸氬鈉，例如加入到用于片劑的最終混合物中。在制備本發明增溶的布洛芬顆粒中通常不優選使用碳酸氫鹽特別是碳酸氬鈉作為輔劑，因為它們會熱分解從而形成碳酸鈉、C02和水。還令人驚訝地發現根據本發明獲得的增溶的布洛芬和布洛芬顆粒提供了快速增加血中水平和快速的作用開始，其至少與常規獲得的布洛芬鹽達到相同快速或甚至更快。另外，發現本發明顆粒在多種其它性質中4艮優秀，例如水溶性、溶出速率、過飽和溶液的穩定性、生物利用度、可壓性、流動性、制備片劑的硬度等，這取決于特別的顆粒，并且可以將它們制成具有改進性質的適合的劑型。在本發明方法特別優選的實施方案中，所述的混合容器是擠壓機，處理優選連續進行。根據本發明方法特別優選的變通實施方案，所述的處理在擠壓機-制粒機中進行。處理優選是連續處理。常規擠壓機-制粒機，優選雙螺旋擠壓機包含一個或數個用于活性組分、堿性組分和水溶性賦形劑的重量分析加料器、桶(圓筒)、螺旋、螺旋軸、桶加熱/冷卻系統、出口沖模以及有時包含擠出物切割器。通過選擇的螺旋幾何形狀、旋轉的速度和裝在螺旋軸上的螺旋元件，擠壓機-制粒機提供了自由變化的配料壓力和成型溫度。如果必需的話，根據預期的用途可以使用不同長度組合的桶并且還可以根據需要控制其溫度。取決于螺旋的旋轉速度，材料^擠壓機-制粒機的平均滯留時間是約30-120秒。材料通常通過直徑為0.5mm至幾厘米的出口沖才莫排出。優選的是團塊以圓柱狀繩索形式排出。取決于擠出團塊的溫度，材料可以立即切碎或短暫冷卻時間后切碎。取決于所用的特別制備方法、堿的選擇、溫度、顆粒大小、賦形劑的存在、加入水的量等，反應時間通常可以從幾秒鐘至數小時而不同。優選的擠壓機-制粒機方法的增溶作用反應時間約30-120秒。增溶作用的程度可以在不同時間點檢查，例如通過將對應400mg布洛芬的增溶的物質樣品放入約100g水中檢查。在制粒開始時，難溶性的布洛芬漂浮在表面。進行的增溶作用改善了布洛芬晶體的濕度。當不存在未溶解的布洛芬時，增溶作用就完成了。如果顆粒不包含難溶性的賦形劑(例如填充劑)，那么在增溶完成后通常形成澄清的溶液。例如通過使用氫氧化鈉和/或氫氧化鉀優選連同其它堿一起可以實現本發明特別的增溶處理。通過使用氫氧化鈉和/或氬氧化鉀或K2C03，單獨或連同其它堿一起可以加速增溶處理。與氫氧化物的反應特別快速、劇烈放熱，并且它產生了等摩爾量的水并且加速共存堿(如果存在的話)的反應。在現有技術中還沒有描述過僅在0-1摩爾7jC/摩爾布洛芬的存在下，布洛芬與氫氧化鉀和氫氧化鈉以固體形式直接反應(增溶作用)。因此，由中和反應產生的熱量如此高以至于在批次大小約10千克并且混合物中產生的攪拌溫度已經到達約100。C而無需額外加熱。當處理更大批次時，溫度甚至升高過于劇烈以至于混合物可能脫色并且將布洛芬形成的產物分解。當處理制備批次大小時(例如500千克)，必須考慮到易爆炸的、高危險的并且不可控的熱反應，其會嚴重威脅生產人員并且將導致產物的完全分解。通過使用用于布洛芬增溶反應的連續工作的擠壓機-制粒機，現有技術問題首次被本發明解決了。本領域技術人員以前沒有考慮過本發明提供的布洛芬和氫氧化物堿在基本干燥的狀態下進行的直接并且可控的反應可以作為可能的反應路線。根據本發明，通過下面方法釋放出現的中和熱，例如(a)冷卻擠壓機的桶和/或(b)在擠壓過程中通過熔融布洛芬晶格來消耗熱能。將反應組分(例如布洛芬堿或堿混合物、水以及優選的其它水溶性輔劑)定量加入至連續的擠壓機-制粒機中，優選使用重量分析加料器。堿與水的溶解熱以及中和反應得到的熱量幾乎引起布洛芬自發的增溶作用，并且取決于所用的冷卻，增溶的物質作為顆粒釋放或液體^t體，其可以在數秒鐘內通過冷卻轉化為固體狀態。在用于布洛芬的新的、精致的且廉價的增溶方法的典型實施方案中，每摩爾布洛芬使用0.95摩爾氫氧化鈉和0.05摩爾氫氧化鉀、作為水溶性輔劑的0.7摩爾甘氨酸、0.7摩爾氯化鉀、15.5%聚維酮和2.5%十二烷基硫酸鈉(在各種情況中所述的百分數是基于1摩爾布洛芬的重量)以及0.75摩爾水。在優選的實施方案中，將直徑約lmm的固體氫氧化鈉小丸連同甘氨酸、氯化鉀、聚維酮K25和十二烷基硫酸鈉以及水定量加入至擠壓機中并且由于水和氫氧化鈉溶液以及螺旋產生的熱在數秒鐘內混合為溶液或懸浮液。這會再次自發地與隨后定量加入的布洛芬反應形成高水溶性的布洛芬化合物。布洛芬化合物與加入的水以及通過與堿性氫氧化物中和而形成的水形成固體7JC合物，其無需先前的干燥可以進一步處理，例如制成片劑。加入水的量優選是0-1.5摩爾7jC/摩爾布洛芬，更優選0.6-1摩爾7jc/摩爾布洛芬。根據所述的方法實施方案而使用的氫氧化鐘由于其在定量加入的水中的高溶解度而方便地被溶解。但是其還可以被配成固體物質，例如氫氧化鈉。堿性氬氧化物(一種或兩種)可以使用的總量至多為1.2摩爾/摩爾布洛芬，如果需要的話，可以加入本文公開的其它堿性輔劑。優選堿性氫氧化物的混合物是0.8-0.95摩爾氬氧化鈉/摩爾布洛芬和0.02-0.3摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀/摩爾布洛芬。優選使用水溶性輔劑，例如甘氨酸、氯化鉀、聚維酮K25、十二烷基A充酸鈉、尿素、己糖等，特別是使用甘氨酸和/或氯化鉀和聚乙烯吡咯烷酮K25。這些可溶性賦形劑的量是0-20摩爾/摩爾布洛芬，優選0.25-4摩爾/摩爾布洛芬并且最優選0.5-1.5摩爾/摩爾布洛芬。加入水的量是0至1.5摩爾水/1摩爾布洛芬。同時必須考慮到通過布洛芬與氫氧化物之間的中和反應而形成的水。在上下文所述的堿性輔劑(0.1摩爾溶液的pH值至少是ll)中，進一步的增溶作用是可能的。例如優選的是l摩爾布洛芬與1.1摩爾碳酸鉀和0-0.2摩爾水的>^應。在上下文中特別的限制是0.5-1.5摩爾*1摩爾布洛芬，優選0.8-1.2摩爾/1摩爾布洛芬，0-20摩爾水溶性輔劑/l摩爾布洛芬，優選0.25-4摩爾/l摩爾布洛芬并且最優選0.5-1.5摩爾/1摩爾布洛芬，條件是一種或多種聚合物(其作為中性并且水溶性賦形劑而加入)的總量相應總混合物重量的1至15%，優選1至9%。水的量范圍優選是0-2.5摩爾/摩爾布洛芬。借助擠壓^L，很多其它的布洛芬增溶反應將非常可能。如果使用包含鉀的堿性賦形劑，優選在布洛芬轉化時不產生中和水的堿性賦形劑(例如碳酸鉀、甘氨酸鉀)，并且加入水的量的范圍保持在0-0.5,優選0-0.3摩爾/摩爾布洛芬。通過這種方法形成干燥、增溶的布洛芬顆粒，其能夠自由流動并且不需要進一步干燥。如果主要使用包含鈉的堿性賦形劑用于增溶作用，在擠壓機處理中優選氫氧化鈉。在這種情況下，優選加入水的量的范圍為0-1摩爾/1摩爾布洛芬。通過這種方法再次形成自由流動、干燥、增溶的顆粒。這些顆粒通過水合物形成結合中和水或加入的水。因此，這些顆粒通常不必干燥。水溶性輔劑可以首先與堿性輔劑或輔劑一起定量加入，但是它們還可以與布洛芬一起定量加入至擠壓機中或在擠壓機中的熱增溶作用后立即加入至粘性團塊中。優選的是在定量加入布洛芬之前與堿性輔劑或輔劑一起加入。由于采用簡單的令人驚訝的制備方法和使用最廉價的輔劑，用于增溶布洛芬化合物的生產成本是非常低的。通過制造的化合物可以不經干燥這一步立即制成例如片芯的事實節省其它費用。可以選擇單個螺旋部件以便制造幾乎不含灰塵、壓制的并且具有良好流動能力的顆粒。如果通過適合的噴嘴將增溶的團塊冷卻至更低程度，那么可以擠出尺寸為例如5cm寬和0.5mm高的通心管型線或帶，其通過空氣冷卻數秒鐘之后固化，并且接著可以將其立即研磨成適宜結構的顆粒。通過布洛芬優選用兩種或多種堿性輔劑以及如果需要加入其它水溶性輔劑的轉化，制備出擁有優秀的物理-技術性質的水溶性布洛芬顆粒，其大大優于布洛芬鉀和鈉鹽。例如如果將l摩爾布洛芬與0.95摩爾氬氧化鈉和0.2摩爾甘氨^應，制備出獨特新的布洛芬化合物，其在DSC、TGA、粉末X-射線和IR(參見圖1-13的描述)上顯示出顯著改變。痕量的甘氨酸對DSC熱曲線產生強烈影響。前者尖銳的布洛芬鈉的熔融峰消失并且出現了具有約175。C峰和162。C肩峰的寬的熔融區域。脫水所需的熱量顯著降低。顯然加入甘氨酸形成了增溶的布洛芬鈉/甘氨酸混合晶體。通過粉末X-射線衍射圖鐠(參見圖8-10)清楚地證明這不是固化的無定形團塊。與布洛芬鈉二水合物相比，向擠壓處理中加入甘氨酸導致3個不同的新帶14.6、21.8和25.3°(在20角)。布洛芬鈉二水合物圖語中添加的峰在圖中用星號標出。將這些新的帶與布洛芬衍射(2e角)比較，由于在擠壓處理中的不完全反應可能存在布洛芬。沒有再發現未反應布洛芬存在的證據。m光鐠是另一個很好的指示，其顯示加入甘氨酸對主要用氫氧化鈉增溶的布洛芬的晶狀結構有強烈影響。在所有含甘氨酸的擠出物中，在約1597cm"和1335cm"處出現兩個新的不同的峰，這些峰不可能是所用賦形劑、中間體甘氨酸鈉(在擠壓處理中可能形成)、布洛芬酸或布洛芬鈉二7K合物的振動吸收(參見圖11-13)。通過光譜方法證明的本發明用甘氨酸制備的增溶的布洛芬顆粒的晶體結構的差異清楚地顯示其物理-技術的性質。以新的、經濟上相當更廉價的方法制備布洛芬鈉不是本發明的真正的意義，真正的意義是通過加入輔劑克服布洛芬鈉極端不利的技術性質，這對于經濟制備具有快速增加血中水平的新布洛芬藥物形式是至關重要的。不含水的布洛芬鈉是吸濕性的粉末，由于極端不利的可壓性和對壓片工具極端的粘性，其實際上不能^L處理。甚至在相對濕度約25%時，該鹽很快吸收2摩爾水形成二7JC合物。但是布洛芬鈉二水合物也不能直接處理成片劑。通過與輔劑混合、干壓或與水制粒并且干燥，將其首先轉化為可以壓片的顆粒。(參見例如WO97/30699和WO2004/035024前言中提到的專利申請)。因此，例如具有良好流動能力的本發明增溶的布洛芬顆粒可以用布洛芬(l摩爾)(其比布洛芬鈉便宜3倍)與l摩爾氫氧化鈉、l摩爾甘氨酸和1.0摩爾7jc借助擠壓機制備。該布洛芬顆粒無需干燥可以直接壓制成片劑。該片劑重333mg,包含200mg布洛芬并且直徑為10.5mm。該片劑的平均硬度為55N，脆碎性小于0.5%(100rpm)。該片劑在水中崩解時限是4.8分鐘(依照歐洲藥典進行崩解試驗)。由布洛芬鈉二7K合物(1摩爾)與75mg甘氨酸(l摩爾)混合制備的可比較的片劑不能壓制成適宜制備處理的片劑。可實現的石a為20至25N，片劑有成帽現象并且脆碎性試驗結果是不能接受的。因此，將甘氨酸直接摻入到布洛芬鈉的晶格中以及結合它而獲得的晶體性質(例如在水合物中與水結合更少)(參見圖4-6)在一定程度上改善了可壓性，這一點是非常清楚的，也是令本領域技術人員十分驚訝的(實施例16a)。通過在擠壓處理中加入適宜加入的輔劑，可以將本發明增溶的布洛芬顆粒的可壓性進一步優化。這里在制備片劑中特別常用的輔劑(例如聚維酮K25、氯化鉀、二氧化硅、尿素、磷酸氫二鉀、甘露醇和表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉)已經證明了其價值。通過選擇的輔劑和擠壓方法可以直接并且以良好的成本制備出非常高度可壓的增溶的布洛芬顆粒，這對于本領域的技術人員來說是料想不到的。直徑為10.5mm的片芯沒有出現成帽2趨勢并且取得^^大于130N。顆粒適合用于高性能壓片機，該壓片機每小時生產大于600000片。用于擠壓處理的本發明顆粒包含每1摩爾布洛芬用0.8摩爾至1.2摩爾氫氧化鈉、0-0.3摩爾氬氧化鉀或碳酸鉀或磷酸三鉀、0.2-2摩爾甘氨酸、O-l摩爾氯化鉀、5-20。/o聚維酮K25(相對于l摩爾布洛芬的重量)、1-4%十二烷基硫酸鈉(相對于1摩爾布洛芬的重量)和0-1.5摩爾水，并且優選每l摩爾布洛芬用0.9-1.05摩爾氬氧化鈉、0.05-0.15摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀、0.4-1摩爾甘氨酸、0.25-0.7摩爾氯化鉀、10-15%聚維酮K25、1.5-3%十二烷基硫酸鈉和0.6-1.2摩爾水。因為片劑在攝入后將暴露在酸性胃液中，通過其它堿性輔劑將增溶的布洛芬鹽保護起來是有利的。這些添加的堿性輔劑支持片劑的溶出處理和在酸性條件下溶解的布洛芬的過飽和。因此，用所述的堿性輔劑(O.l摩爾水溶液的pH值>11)對布洛芬的直接增溶作用后，其它堿性輔劑或是在擠壓機中直接加入或是在壓片處理之前加入到最終混合物中。特別適宜的是碳酸氬鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鉀、檸檬酸二鉀、磷酸氬二鈉、檸檬酸二鈉，其0.1摩爾水溶液的pH最大10.0。當然，還可以加入所有其它通常的壓片輔劑，特別是加入到最后混合物中。這些輔劑例如孩i晶纖維素(通常增加了片劑的硬度)、崩解劑例如交聯的聚乙烯吡咯烷酮、潤滑劑和流動性改善劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉，并且特別是高水溶性輔劑，其改善了片劑的溶出處理，例如尿素、甜菜堿一7jC合物、硫酸卸、乙酸鉀和己糖，例如甘露醇和山梨醇。對于擠壓處理和上面說明，優選氫氧化鉀用于布洛芬的增溶作用。形成的增溶的布洛芬顆粒沒有吸濕性，其可以與2摩爾水/摩爾布洛芬直接壓片。但是，如果想進一步優化壓片的性質和顆粒的溶出性質，以所述的量加入少量氫氧化鉀和/或碳酸鉀是有好處的。通過加入一定量堿性鉀鹽，增溶的布洛芬顆粒的溶出速率更進一步增加。從0.3摩爾碳酸鉀或氬氧化鉀之后，增溶的顆粒會增加吸濕性并且薄膜包衣片必須包裝到更緊密的包裝材料中，例如PP-管。如果氫氧化鉀與氫氧化鈉的混合比例為1:1(例如0.5摩爾氫氧化鉀和0.5摩爾氫氧化鈉)，通過水與增溶的布洛芬成型，顆粒會變成粘稠的并且在壓制片劑之前需要干燥。這種情況也可以通過將氬氧化鉀替換成碳酸鉀來優化。在擠壓機中使用例如0.5摩爾碳酸鐘、0.5摩爾氬氧化鈉用于布洛芬的增溶作用，通過使用碳酸鉀而沒有形成水，以便再次使具有流動能力的高水溶性干燥布洛芬顆粒的連續制粒成為可能。如果碳酸鉀的量增加至至多例如1摩爾/1摩爾布洛芬并且在擠壓機中定量加入0-0.2摩爾水，如果需要定量加入其它輔劑，例如十二烷基》克酸鈉、聚維酮，非常高水溶性的增溶的布洛芬顆粒在溫度約60。C下形成。如果想改善顆粒的結構和其流動能力，使用0.9摩爾碳酸鉀和0.1-0.2摩爾氬氧化鈉或Na2C03是有利的。在所選的條件下，選擇的鈉部分明顯產生粘性增溶部分，其顯著改善了擠壓布洛芬顆粒的整個結構。增溶顆粒的物理-技術性質和物理-化學性質(例如可壓性、對沖模的粘附性質、溶出速率和濕度)可以優選通過將鈉和鉀的兩種堿性組分混合而被定制。最佳的布洛芬顆粒可以以如此有效的方法，通過使用最簡單的已知的輔劑以直接、連續的制粒方法來制備，這對于本領域技術人員來說非常驚訝。這些布洛芬顆粒(作為顆粒溶于水中或作為片劑吞服)導致布洛芬血中水平快速上升。優選含有0.8至1.2摩爾碳酸鐘和0-0.4摩爾NaOH和/或Na2C03，如果需要可以含有其它輔劑(例如聚維酮K25和/或表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或蔗糖單硬脂酸鹽)的本發明布洛芬增溶的顆粒還可以在適宜的潮濕混合容器(如果需要加熱和冷卻)中轉化為增溶的顆粒。該增溶作用是在溫度50-60。C并且劇烈攪拌且不加入水的條件下進行的。如果以0.2摩爾/摩爾布洛芬(約3.5mg/206mg布洛芬)的量加入痕量水，該反應在30分鐘內結束。這樣的反應在以前的專利文獻中沒有被描述。這與在水溶液中通過與碳酸鉀、碳酸氫鉀或氫氧化鉀溶液中和作用的經典制備布洛芬鉀在原理上是不同的。令本領域技術人員驚訝的是，整個增溶作用實際上是在干燥狀態在溫度為40至55。C進行的，因此顯然低于布洛芬的熔點(約75°C)。形成的細微顆粒完全令本領域的技術人員感到驚訝，如果需要的話，可以將這種細孩吏顆粒在完全增溶后通過適宜的方法例如干燥壓制或濕法制粒轉化為粗顆粒結構。在相對濕度低于35%的室內，它們可以壓制成出乎意料非常硬的片劑，甚至是在技術上可獲得的最快壓片速度下。含有200mg布洛芬、直徑為10.5mm且重量約350mg的圓形雙面凸的片劑具有100-180N石植。但是，這些片劑在崩解試驗中在30。C下一分鐘內溶于水中。通過水性包衣毫無問題制備的薄膜包衣片的崩解時限為2-2.5分鐘。在專利文獻中還沒有制備或描述過這樣的片劑，其具有非常好的M穩定性、非常好的可壓性和溶出速率，這在以前認為是不可能的，而且沒有加入昂貴的輔劑，例如纖維素和表面崩解劑。雖然這些片劑比昂貴的布洛芬-賴氨酸鹽和布洛芬-精氨酸鹽-片劑崩解明顯更快并且導致更快的血中水平，但降低至少50%。對于本領域技術人員來說本發明增溶的布洛芬顆粒的非常好的壓縮性，特別是溶出速率是完全出乎意料。在應力條件40。C/75V。相對濕度下、在適宜的包裝材料(例如PP-管、Alu/Alu-泡罩)中薄膜包衣片在化學和物理上也是絕對穩定的。這些顆粒也主要適合填充入堅固密閉的小藥嚢或條狀藥包中。另外向顆粒中加入少量甜p木劑和適宜的芳香劑。包含200mg布洛芬的混合物在2(TC在約10秒鐘溶于150mL水中。由于加入了少量用于布洛芬增溶作用的堿性碳酸鹽(約150mg)，溶液口感很好而且與純水幾乎無法區分。專利文獻中已經重復描述了可以將堿性輔劑(例如堿性碳酸鹽)加入到布洛芬和布洛芬鹽中。但是，沒有描述布洛芬與碳酸鈉和/或碳酸鉀和/或其它堿性輔劑(例如磷酸三鈉和磷酸三鉀)的非常簡單的干燥轉化。優選至少兩種堿性輔劑的混合物，因為通過此可以令人驚訝地獲得增溶的顆粒的有效的物理-化學和物理-技術性質。總之，如果將布洛芬優選與氫氧化鈉和/或氫氧化鉀并且如果需要還可以與水溶性輔劑一起轉化，那么使用最優選的連續擠壓機制粒，這是由于中和作用而形成的高熱量。對于布洛芬與少數反應的堿性輔劑(例如碳酸鉀和碳酸鈉和/或磷酸三鈉、磷酸三鉀、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀)并且如果需要還可以與適宜水溶性輔劑的優選轉化，除了擠壓機之外還可以使用經典裝置(例如裝有切碎機和葉輪的濕法混合容器)，或還可以使用裝有葉輪和切碎機的可加熱和可冷卻的真空混合容器，這是由于中和作用熱量較少。增溶反應通常在沒有冷卻或加熱的溫和條件下進行。可以將包含l摩爾布洛芬、0.95摩爾氫氧化鈉、0.05摩爾氫氧化鉀、0.5摩爾甘氨酸、0.4摩爾氯化鉀和0.75摩爾水的新發明布洛芬化合物直接壓制成硬度為80-130N、直徑為10.5mm的片芯。布洛芬鈉和所述的輔劑的比較的混合物表現出成帽的片芯，并且硬度僅為30-40N。布洛^4內自身根本不能壓制成片劑。為了得到約30-40N硬度的片劑，必須將材料在與加入的粘合劑(例如聚維酮K25)進行片劑壓制前千燥擠壓。使用碳酸鉀作為堿和/或其它所述的堿性賦形劑(0.1摩爾該溶液的pE^ll)的優點是增溶反應通常在無需冷卻的溫和條件下進行。另外，當布洛芬與至少等摩爾量的碳酸鹽反應時，沒有觀察到重量損失，即沒有釋放二氧化碳；顯然將碳酸鹽轉化為相應的碳酸氫鹽。顆粒中碳酸氫鹽的存在有利于改善和穩定胃液中的溶出。令人驚訝地發現這類顆粒優于布洛芬鹽和碳酸氫鹽的簡單物理混合物，這可能是由于碳酸氬鹽是通過與布洛芬反應形成的并且因此與增溶的布洛芬存在于直接的混合物中，這是布洛芬鹽和碳酸氫鹽的簡單制粒不可能獲得的。根據本發明優選實施方案，布洛芬可以與兩種或多種4^應。因此與布洛芬的混合物可以包含至少第二種堿和任選其它堿。第二種堿和任選其它堿可以選自上面提到的堿。但是，原則上任何堿都適合作為第二種或其它堿，只要其具有足夠的堿性，當將其溶解或^L在水中形成0.1M溶液或M液時能提供pH至少7.5。適合用作第二種或其它堿的可藥用堿的實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀、三代鈉和鉀磷酸鹽、磷酸氬二鈉、磷酸氫二鉀、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、檸檬酸二鈉、檸檬酸二鉀、酒石酸二鈉、酒石酸二鉀、丙二酸二鈉、丙二酸二鉀、琥珀酸二鈉、琥珀酸二鉀、蘋果酸二鈉、蘋果酸二鉀、碳酸氬鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉、丙酸鉀和N-甲基葡糖胺。優選的第二種或其它堿可以是當將其溶解或^t在水中形成0.1M溶液或M液時具有pH至少9.0的堿。更優選的第二種或其它堿選自氫氧化鈉、氬氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀、三代鈉和鉀磷酸鹽、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、N-甲基葡糖胺。如果將這些堿性輔劑溶解或^L在水中形成0.1摩爾溶液或M液，它們具有pH11。它們是最優選用于所述的布洛芬增溶作用。但是，也可以將少量碳酸鉀或碳酸鈉加入到最終片劑混合物中，以便增加片劑對抗胃中鹽酸的緩沖能力。如果增溶作用已經發生，那么僅最優選使用pH低于11的其它所述的堿性輔劑(如果有的話)。這可以通過在擠壓機中的定量加料進行，或將一種或幾種所述的堿性輔劑在增溶作用后加入到濕法混合容器的產物中。因此，在一個優選方面中，反應混合物可以包含兩種或多種堿，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀以及三代鈉和鉀磷酸鹽。在另一個優選方面中，反應混合物除了包含一種或多種選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀以及三代鈉和鉀磷酸鹽的堿之外，還可以包含至少一種選自檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀的堿。檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀(如果存在的話)優選使用的總量為0.05-0.7摩爾/摩爾布洛芬，更優選0.1-0.5摩爾/摩爾布洛芬，最優選0.1-0.3摩爾/摩爾布洛芬，例如約0.2摩爾/摩爾布洛芬。根據進一步優選實施方案，反應混合物可以包含作為唯一堿的氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。優選的是在該實施方案中^f吏用等摩爾量的氫氧化物和布洛芬。雖然布洛芬鈉和/或鉀鹽理論上應該在該增溶反應中形成，但是獲得的改進的顆粒在多種性質上與常規獲得的布洛芬鹽有顯著的區別。另外，本發明方法避免了常規獲得的鹽制粒的困難。特別是借助連續擠壓機-制粒的堆積密度，而且由于其根本性的優勢，已經可以將其壓制。另外，伴隨粉末定量加入擠壓機而產生的空氣以最小的氣泡形式包含在增溶的擠壓物中。本領域技術人員已知具有增加孔隙率的顆粒原則上會有更好的可壓性。使用窄平行光柵電子顯孩i:鏡能清楚地證實這種多孔結構(5-30pm的腔)。但M應混合物包含優選的賦形劑，如下面說明的優選非交聯的聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸、氯化鉀和表面活性劑。另一個優選方面關注唯一使用含鉀堿、碳酸鉀的方法。優選的是堿和布洛芬以約等摩爾量4吏用。布洛芬鉀無法商購獲得；其難以制備并且難以制粒和/或壓片。本領域還沒有描述過適合大規模制備的方法。與此相反，本發明方法提供了筒單并且經濟的方法，用于布洛芬與含鉀M應并且通過同樣的步驟獲得非常適合壓制成片劑的顆粒，例如在20-25°〇和最大30%相對濕度。獲得的片劑(其優選含有潤滑劑，例如約1V。(w/w)的硬脂酸鎂)典型在約l分鐘溶于水中，或在歐洲藥典的溶出試驗中、在人工胃液中、在37。C和100rpm條件下在1.5至2分鐘內溶出。當需要時本發明能使布洛芬部分或完全增溶。增溶的程度主要取決于所用堿的量。通常，優選完全增溶布洛芬。在使用鈉和鉀碳酸鹽的情況下，原則上，1摩爾足以完全增溶2摩爾布洛芬。另一方面，可以使用過量的堿，這些未反應的過量堿在顆粒中作為賦形劑存在。將堿性輔劑分成兩組。增溶作用與所述的堿性輔劑進行，0.1摩爾水溶液或水分歉液具有pH至少11.0。在增溶作用后可以將其它堿性輔劑直接加入到擠壓機、制粒容器或最終混合物中，O.l摩爾水溶液或水分散液具有pH值至少7.5并且小于11.0。所用堿的總量通常為0.7-4.0摩爾/摩爾布洛芬，優選0.8-3.0摩爾/摩爾布洛芬，并且更優選0.9-2.5摩爾/摩爾布洛芬。但是，堿不應該以這樣的量存在，以至于當將相應2摩爾布洛芬量的顆粒溶于100mL水中時，其pH為6-12，優選7-10。最優選的是所用堿的量通常約0.7-1.2摩爾/摩爾布洛芬，例如0.95-1.1摩爾/摩爾布洛芬，特別是當使用唯一強堿(即將其溶解或分軟在水中形成0.1M溶液或介狀液時能提供的pH至少11.0)。強堿通常以固體形式與布洛芬混合。但是，還可以通過甘氨酸與堿(例如氫氧化鈉、氬氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，優選氬氧化鈉和/或氫氧化鉀)反應原位制備甘氨酸鈉和甘氨酸鉀。優選的是在加入布洛芬和其它組分(如果需要)之前將甘氨酸與M應。取決于所用的特定方法，使用小粒積布洛芬和堿可能適合加速增溶反應。有利的是至少95%的布洛芬顆粒的粒子大小小于100^m，和/或至少95%的堿顆粒的粒子大小小于150pm，優選小于75nm，這些是通過篩析測定的。優選的是才艮據d，DIN66144的定義布洛芬的平均粒子大小小于60pm。但是，如果例如在擠壓機中制備顆粒就沒有必要使用小粒積的布洛芬和堿。被增溶的混合物還可以任選包含常規賦形劑，特別是在口服劑型中使用的常規賦形劑。或者，在制備增溶的布洛芬顆粒之后加入賦形劑或部分賦形劑。在反應混合物中摻入賦形劑例如可以改善流動性質，降低吸濕性，改善壓片性質和改善顆粒和片劑的溶出速率。因此混合物還任選包含填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和抗沉淀劑。適合的填充劑優選是水溶的、中性至酸性物質(O.lM該物質水溶液或水分散液具有pH5.0-7.0)，例如，糖(例如蔗糖、己糖，例如山梨醇、甘露醇、木糖醇和麥芽糖醇)、鹽(例如氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀和氯化鎂)、甘氨酸、分子量為200-20000的聚乙二醇(例如PEG6000)、甘油和丙二醇。適合的填充劑的實例包括微晶纖維素、低取代的羥丙纖維素、a-環糊精、|3-環糊精、y-環糊精、淀粉(例如玉米淀粉)等。適合崩解劑的優選實例包括交聯的聚乙烯吡咯烷酮、交聯的羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉。適合助流劑的優選實例包括二氧化硅和滑石粉。合適抗沉淀劑是例如保護性膠體、表面活性劑等所有物質，當將增溶顆粒放入胃液中時這些物質能夠穩定布洛芬過飽和和/或延緩布洛芬沉淀，例如明膠、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、非交聯的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基石充酸鈉、十二烷基石克酸鎂、棕櫚酸抗壞血酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯和其它HLB比率>12的表面活性劑。還可以將例如硬脂酸鎂和硬脂酸的潤滑劑摻入到反應混合物中，但是優選將其在反應后加入到增溶顆粒中。反應混合物可以優選包含至多約50%，更優選至多約40%并且最優選至多約30。/。(w/w)的賦形劑(基于混合物總重量)。如果存在，賦形劑的量通常至少約l。/。(w/w)。但是，反應混合物還可以完全不含賦形劑。抗沉淀劑是特別優選的賦形劑，其可以優選摻入到反應混合物中。這類試劑延緩了布洛芬的沉淀，而這種沉淀是在增溶的布洛芬顆粒溶出后在胃中酸性條件下形成的。特別優選的抗沉淀劑是非交聯的聚乙烯吡咯烷酮；其可以以PVP/布洛芬重量比約0.01至0.3:1、更優選約0.05:1至0.2:1和最優選約0.1:1至0.15:1包含在反應混合物中。其它優選摻入到反應混合物中的優選抗沉淀劑是表面活性劑，特別是HLB比率〉12的那些。如果增溶的布洛芬顆粒含有碳酸鹽或碳酸氫鹽，抗沉淀劑具有顯著的優點，因為它們旨在胃中釋放的二氧化碳一起形成泡沫，其中在片劑或顆粒周圍形成堿性微環境，從而延緩其它胃液的滲透。這使得在十二指腸中有特別快速吸收并且^f吏得血中水平特別快速增加。進一步優選摻入到反應混合物中的優選賦形劑是甘氨酸。它有利于布洛芬的增溶作用并且改善獲得的顆粒的可壓性和溶解度。如上面公開的，甘氨酸還可以與堿一起使用，以便在原位形成甘氨酸鹽，但是甘氨酸還可以過量存在。另外，布洛芬與甘氨酸鹽反應理論上能形成甘氨酸。優選的狄應混合物包含0,3至2.0摩爾、更優選0.2至1.5摩爾，甚至更優選0.7至1.3摩爾并且最優選0.4至1.0摩爾甘氨^/摩爾布洛芬。最終藥物劑型可以以片劑或薄膜包衣片形式優選包含0-40%、更優選5-15%的賦形劑(基于劑型總重量)。在顆粒的情況下，在小藥嚢或條狀藥包中填入0-95%、優選5-50。/。(Ww)的賦形劑(基于劑型總重量)。根據本發明獲得的增溶的布洛芬顆粒可以與少量水性顆粒液體(例如5-20。/。(w/w)非交聯的聚乙烯吡咯烷酮溶液，例如聚維酮K17-K90溶液)噴霧，以便結合細微粒子部分。該溶液可以優選包含其它常用水溶性和不溶于水的輔劑，其改善顆粒的可壓性和/或避免粘附到片劑沖模上。本發明還涉及根據上面方法獲得的增溶的布洛芬顆粒。從上面方法的描述，優選實施方案是顯而易見的。特別優選的方面涉及包含布洛芬混合鈉和鉀鹽的增溶的布洛芬顆粒。獲得的最終藥物劑型可以包含0-95%、優選3-40%、更優選約5-80。/。(w/w)的賦形劑(基于劑型總重量)。本發明的顆粒和藥物劑型是杰出的，特別是其在水性介質和胃液中具有高溶解度和快速崩解和溶出，其還具有良好的流動性和可壓性、快速獲得止痛作用開始、良好的壓片性質等。新的增溶的布洛芬顆粒可以配制成固體劑型例如片劑、薄膜包衣片、糖衣片、裝入小藥嚢或條形藥包的顆粒、膠嚢劑、栓劑、直徑0.1-2.0mm并且具有即時、胃抗性、緩釋特性的孩吏型藥片、使用本領域眾所周知的方法制備的栓劑。新的增溶的布洛芬可以與其它藥物組合。例如，包含新的布洛芬的固體劑型與抗組胺藥、減充血劑、抗酸藥、鎮痛藥、祛痰劑、麻醉藥以及它們的組合物進行組合。適宜的藥物是例如苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、馬來酸溴苯那敏、苯丙醇胺、鹽酸去氧腎上腺素(phenylephridinehydrochloride),鹽酸偽麻黃堿、對乙酰氨基酚、可待因和抗壞血酸鈉。布洛芬的劑量是50、100、200、400、600和800mg。附圖描述MettlerDSC20用銦(8-10mg，99.999%的純度，外推熔融開始在156.6。C并且熔融熱為28.4J/g)進行校準。除非另外說明，所有樣品在12mL/分鐘的氮氣吹掃下運行。通過使用配有40卞L針孔鋁封盤的MettlerDSC20(Mettler-Toledo)在12mL/分鐘的氮氣吹掃下研究多種加熱速率的影響。儀器控制和數據分析用STAR軟件(Version8.1，Mettler-Toledo)完成。熱流和時間常數用銦來測定。三點溫度校準使用銦、鉛和鋅來完成。對于IR，樣品是在配有ATR3-反射金剛石窗口的ThermoNicoletAvatar370紅外光語儀上掃描的。對于IR分析，將每個樣品的一部分上樣至ATR窗口中。為了改善樣品和窗口間的接觸，通過旋轉下Durasampler的壓力點樣器來施加壓力。X-射線衍射儀是在SolviasAG(Basel，Swiss)上操作的。使用配有CuKa畫放射的BrukerD8Advance(InstrumentNr.G.16.SYS.S013)。標準測量條件電子管功率35kV/45mA，步長0.017°(26角)，每步時間105±5秒，掃描范圍2。-50。(2e角)(打印范圍可以不同)，發散狹縫設為變數V12;旋轉樣品；檢測器Vantecl,開角3。，#通道360±10。衍射圖的Y軸(計數或CPS)沒有顯示總強度(/秒)，但顯示了強度值/#活化檢測器通道(/秒)。樣品架單晶硅。樣品尺寸，深U:徑1.0mm/12mm或0.5mm/12mm或0.1mm/12mm。除非另外說明，所有樣品在分析前已在研缽中磨碎。圖1:布洛芬鈉二7jc合物(供應商Shasun，India)的DSC熱曲線圖顯示出熔點為197.75°C(AHf=81J/g)。在140。C處的吸熱信號對應兩個結晶水的損失(TGA中重量損失=13.6%，計算值13.6%)。圖2:布洛芬二水合物(實施例24)的DSC熱曲線圖。在100.3。C一步損失兩個結晶水(TGA中相應重量損失=13.5%),隨后在197.8。C布洛芬鈉熔融(AHf=53-70J/g)。取決于反應條件，熔融熱約35-10%,1氐于商購布洛^二水合物(Shasun)。圖3:l摩爾布洛芬和氫氧化鈉/氫氧化鉀0.95/0.05摩爾反應的擠壓產物的DSC熱曲線圖。少量鉀已經將布洛芬鈉的熔點轉移至193'C(熔融熱50.4J/g)并且基本改變了脫水峰的形狀。與布洛芬鈉二水合物比較，可壓性和溶解度得到了改善。擠壓機的反應條件根據實施例24。圖4:l摩爾布洛芬、l摩爾NaOH、l摩爾水、0.07摩爾甘氨^A應的擠壓產物的DSC熱曲線圖。反應條件根據實施例24。痕量的甘氨酸已經對熱曲線圖產生強烈影響。前者尖銳的布洛芬鈉的熔融峰消失并且出現了具有約175。C的峰和162。C的肩峰的寬的熔融區域。脫7jc峰被轉移至91.6。C(TGA中相應重量損失^3.2。/。)并且脫7K峰明顯受到甘氨酸含量的影響。如果甘氨酸含量進一步增加，那么脫水所需的熱量顯著降低。這伴隨著增溶的布洛芬顆粒物理-技術性質的不斷改善(可壓性、溶出速率、崩解時限)。與純布洛芬鈉二水合物相比，脫水焓降低至約50%。圖5:擠壓產物(實施例23)的DSC熱曲線圖。脫水峰進一步轉移至80.8°C，隨后是最小在約125-130'C的寬的吸熱區域。非常明顯的是水的損失僅限于鄰近區域并且發生在一步反應中。結合布洛芬鈉鹽的結晶水的意外變化再次對物理-技術性質具有顯著的積極影響。圖6:包含l摩爾布洛芬、l摩爾NaOH、3.75摩爾布洛芬、2摩爾水的擠壓產物的DSC熱曲線圖。值得注意的是加入過量的3.75摩爾甘氨^/摩爾布洛芬(反應條件相應于實施例24)導致在152。C出現不同的熔融峰。圖7:熱增溶的布洛芬(實施例26)的DSC熱曲線圖。當從30-24(TC加熱樣品時，可以觀察到幾個吸熱峰。在100。C和180。C之間的峰可以歸屬為水的損失、形成的NaHC03和KHC03的脫羧反應。非常有趣的是純KHC03在195。C處有不同的吸熱。這個信號在該增溶的樣品中沒有發現。實施例26在228.3。C熔融，這與布洛芬鉀的文獻數據(229。C，美國專利2003/0055107Al)非常吻合。實施例26的粉末X-射線數據顯示在24.2、30.2和39.1。(在更小的信號中)處有20角衍射，這是KHC03的特征。僅發現寬且弱的布洛芬鉀衍射，這意味著這是無定形狀態。該數據證明了即使增溶過程一直是在完全干燥狀態下進行的，但是形成的KHC03和NaHC03被有力地連接到布洛芬基質上。KHC03/NaHC03的包埋不是布洛芬兩種鹽與布洛芬鐘的物理混合物可以比得上的。顯然這就是對樣品26的可壓性和溶出速率產生出乎意料的、令人驚訝的、顯著的積極影響的原因。圖8:商購布洛^4內二7jC合物與擠壓樣品24=G430L007相比。在20角處的所有衍射峰在兩個樣品中完全匹配。沒有觀察到其它衍射。圖9:擠壓樣品23的X-射線粉末衍射圖語。DSC數據已經顯示加入亞化學計量的甘氨酸對布洛芬鈉固態行為具有強烈影響。在擠壓過程中甘氨酸出乎意料地并且令人驚訝地形成三個不同的新帶14.6、21.8和25.3。(在2e角處)。與布洛芬鈉二水合物相比(圖9中的新峰用星號標出)。將那些新數值與布洛芬(在擠壓過程中由于不完全增'溶作用而可能存在的)、不同多晶型的甘氨酸(a-、P-、Y-甘氨酸)、甘氨酸鈉水合物(當甘氨酸與氫氧化鈉反應時，在擠壓過程中可能形成的)、聚維酮K25等的衍射(20角)比較。在擠壓產物中(實施例23)沒有發現這些化合物存在的證據。可見痕量的甘氨酸(用小圓圈標出)。將商購布洛芬鈉二7JC合物(1摩爾)和甘氨酸(l摩爾)在研缽中劇烈研磨25分鐘。令人十分驚訝的是X-射線衍射在14.6、21.8和25.3。(29角)處沒有出現新的特征信號。但是，可以檢測到甘氨酸的強信號。該新信號在實施例21中特別明顯，參見圖10。圖10:商購布洛芬鈉二水合物和衍生自本發明的擠壓過程的實施例21(G430L010)的粉末X-射線衍射圖鐠。圖11:紅外光鐠圖將實施例21與商購布洛芬鈉二7JC合物比較。不令人驚訝的是實施例21的紅外光語圖與布洛芬鈉二水合物的匹配。這一點與DSC行為和粉末X-射線衍射圖語一致。圖12:擠壓樣品G430L013的紅外光謙圖。在所有包含甘氨酸的擠壓物中(G430L013:l摩爾布洛芬、l摩爾氬氧化鈉、0.5摩爾甘氨酸、l摩爾水)在約1597cm"和1336cm"處明顯存在新的不同峰，這不能歸屬為所用賦形劑、形成甘氨酸鈉的中間體、布洛芬的振動吸收。圖13:擠壓物G430L031(實施例23)的紅外光譜圖。為了進一步排除重疊效應和不正確的歸屬，制備了布洛芬鈉二7jc合物和甘氨酸的物理混合物(l:l摩爾比例并且在研缽中研磨)。對于純的等摩爾混合物在1597cm"或1336cnT1處沒有觀察到新的信號。圖14:實施例25的薄膜包衣片在0.1MHC1中的溶出圖。圖15:實施例25的薄膜包衣片在pH7.2的USP緩沖液中的溶出圖。實施例通過下面的實施例對本發明作進一步說明。在實施例中，聚維酮@K17-K卯是指非交聯的聚乙烯吡咯烷酮并且Aerosil是指二氧化硅。除了實施例29和36(其反應是在擠壓機中進行并且粒子大小并不重要)，使用具有下面粒子大小的布洛芬和堿至少95%的布洛芬顆粒的粒子大小小于100至少95%的堿顆粒的粒子大小小于150nm。根據實施例制備的片劑形式，如果需要的話，可以優選用糖包衣和/或薄膜包衣對其進行包衣。作為包衣材料，通常所有普通類型的糖和薄膜包衣材料是適宜的。包衣的量相對于片芯而言對于糖包衣可以從15-50%不同并且對于薄膜包衣通常從1-10%、優選從2.5-5%不同。實施例1-15表1概述的實施例在可加熱和可冷卻的混合容器中進行。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>a)堿和賦形劑的量分別以摩爾/摩爾布洛芬和以基于布洛芬重量的％(重量)表示；at-杼檬酸鹽。b)混合容器加熱的溫度；(環境溫度)表示無需加熱而轉化。c)溫度是指反應混合物的最高溫度。d)摩爾量是指每摩爾布洛芬。所有獲得的顆粒表現出所用布洛芬的完全增溶作用和獲得的增溶形式的優秀的水溶性。才艮據歐洲藥典在37""C下在槳的速度為100rpm時將1g顆粒il^900mL水中在2型溶出度儀中測量了溶出速率。在所有情況下活性成分在60秒內溶出。與所用布洛芬的酸形式相反，所有顆粒立即潮濕并且沉到溶出容器的底部。在實施例3-5、11、12中觀察到特別快速的溶出，其中溶出在10-30秒內完成。在實施例1、7、10-13、14中，溶解時間在25-60秒范圍內。使用相對高分數的含鉀堿通常能改善產物的水溶性。但是，高鉀含量通常會導致吸濕性的顆粒，當將其儲存在25°。和75%相對濕度的千燥器中時，其可以吸收超過20。/。w/w的水。另一方面，唯一或主要從含鈉堿獲得的顆粒(如實施例1、2、7、9、13、14中描述的)在那些條件下不會發生顯著改變。與只使用含鈉堿相比，使用少分數含鉀堿或高水溶性KC1(如實施例2、5、6描述的)能改善溶出速率，同時在25。C和75V。相對濕度的干燥器中的吸收水量約0-4%w/w。盡管高鉀含量的顆粒具有很高的吸濕性，但是那些顆粒無需其它壓片賦形劑可以令人驚訝地壓制成具有抗碎強度在100N之上的片劑。雖然它們具有很高的石K但是由這類顆粒獲得的直徑為10.5mm的圓形雙面凸片劑的崩解時P艮在1.5和3分鐘之間(根據歐洲藥典測定的)。由含鈉堿或含鈉堿和水溶性賦形劑(例如甘氨酸、KC1)的組合獲得的顆粒使得片劑具有抗碎強度為約75-110N和崩解時限為約5-7分鐘。使用約0.2-0.3摩爾含鉀堿/摩爾布洛芬將抗碎強度改善至80-100N并且將崩解時限改善至3-4分鐘。上面結果說明本發明可以以高度經濟的方式制備增溶布洛芬的改善顆粒以及其它處理以得到改善劑型。另外，結果還說明通過對堿材料、它們的相對量和加入賦形劑的適當選擇，可以按需要對其性質進行修飾。實施例16a)將6.18kg(30摩爾)布洛芬、2.25kg(30摩爾)甘氨酸和1.2kg(30摩爾)研碎的氫氧化鈉在混合容器中混合。在20分鐘內將劇烈攪拌的混合物的溫度升至68°C，同時將混合物轉化為粘稠的團塊。1g團塊樣品在100mL37'C水中在35秒內溶出，因此表明增溶作用已經完成。在5分鐘內將540g水加入到溫熱的團塊中，在10分鐘內伴隨著緩慢攪拌將團塊轉化為粗的顆粒。再在60°C15分鐘后將顆粒通過目大小為1.5mm的篩子進行篩分。獲得的顆粒(顆粒A)在105。C30分鐘，其干燥失重為11.2%w/w。將顆粒樣品在25'C和75%相對濕度的干燥器內儲存2個月，其吸收水量僅為0.3%w/w。將部分顆粒在60'C干燥箱內干燥直至干燥失重(105-C，30分鐘)為6.3。/。w/w(顆粒B)。顆粒A和顆粒B分別與1.5%w/w石更脂酸鎂混合并且壓制成片重為340mg的圓形雙面凸片劑。兩種顆粒都可以毫不困難地壓片。b)將2.64kg(10摩爾)商購布洛芬鈉二7JC合物(Shasun)與750g甘氨酸混合。混合物的含水量為10.9%w/w，這是依照在105。C放置30分鐘的干燥失重測量的。將部分混合物在60。C干燥箱內干燥直至干燥失重為6.1%Ww。將未干燥的和部分干燥的混合物分別與1.5%w/w硬脂酸鎂混合，以便獲得混合物C和D，然后將其壓制成直徑為10mm和片重為340mg的圓形雙面凸片劑。混合物C壓片只有一些困難；某些片劑出現成帽現象。混合物D壓片更加困難；幾乎不可能獲得不成帽的片劑。c)表2中概述的數據清楚地表明，根據本發明獲得的顆粒A和B使得制備的片劑比由物理混合物(以常規方式制備)獲得的片劑更加堅硬。另外，更高的石t變不會損害崩解性質，但U現該崩解比由混合物C和D制備的片劑的崩解更加快速。當布洛芬在制粒中完全反應時(通過溶出試驗來證實以及還可以通過X-射線粉末衍射來證實)，理論上顆粒的化學組合物和物理混合物應該是相同的。與物理混合物相比，在顆粒和由其制備的片劑的行為和性質上存在顯著差異，這似乎是顆粒顯著的結構差異的結果。劑以及具有改善的性質(例如改善的壓縮行為、片劑石U、崩解、溶出度等)的不同產物的更加經濟的方法。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>"部分片劑成帽2)強烈的片劑成帽實施例17將206kg(1000摩爾)布洛芬與16kg(400摩爾)研碎的氫氧化鈉、47.7kg(450摩爾)碳酸鈉、13.8kg(100摩爾)碳酸鉀、10kg聚維酮K25和7kg蔗糖單硬脂酸酯在混合容器中劇烈混合。將混合物的溫度升至約50。C，并在30分鐘內形成輕孩汰粘的顆粒。1g顆粒樣品在100mL37。C7jC中在25秒內溶出。將增溶的顆粒轉移到流化床制粒機中并且在100升水在入口空氣溫度約30。C時噴霧。獲得的顆粒的含水量為8.8%w/w，這是依照在70°C30分鐘的干燥失重方法測量的。將顆粒在25""C和75%相對濕度下儲存3個月，其吸收水量為2.8%(w/w)。將獲得的顆粒在流化床制粒機中與1.5%的硬脂酸鎂混合并且壓制成片劑，其直徑為10.5mm并且包含相應200mg布洛芬量的活性成分。片劑硬度在60N和85N之間并且在水中的崩解時限是4.5分鐘。實施例18將280g(7.0摩爾)氫氧化鈉、168g(3.0摩爾)氬氧化鉀和750g(10摩爾)甘氨酸在混合容器中劇烈攪拌。在產生少量熱量下形成*體。然后在IO分鐘內分批加入2.06kg(10摩爾)布洛芬。將反應混合物的溫度升至約45°C并形成塑性團塊。布洛芬變成完全增溶的，因為團塊在水中完全溶解。增溶作用完成后，向團塊中加入isog(io摩爾)水。考慮到在布洛芬與氫氧化物反應中形成的水，獲得的顆粒的理論水含量360g相應于10.5%w/w。制備后立即在105°C(60分鐘)，產物的干燥失重是8.8%;在非常密閉容器中儲存后，一天后的干燥失重降至5.8%w/w并且兩天后降至4.7%w/w。在25。C和75%相對濕度的干燥器內繼續儲存獲得的產物直至重量增加保持不變(7天)，結果是吸收0.8%w/w的水。因此該產物的含水量僅為5.5%w/w，這是依照在105。C60分鐘的干燥失重方法測量的。考慮到高吸水性的鉀鹽的含量(在上面干燥器條件下鉀鹽通常會吸收百分幾的7jc)，該結果是最令人驚訝的。在制藥技術中，松弛結合水的含量通常特別值得關心，它影響可壓性和流動性。因此，干燥失重通常在溫度為70-80。C下測量而不是在105。C下測量。令人驚訝的是獲得的顆粒在70'C的干燥失重僅為2.4%w/w，這進一步說明該產物的新穎和有利的性質并且表明形成的顆粒混合物能牢固結合結晶水。該特定的結合水證實了新的增溶的布洛芬不是布洛芬鈉二水合物、布洛芬-鉀和甘氨酸的簡單物理混合物比得上的。實施例19將200kg(970摩爾)布洛芬和140kg(1013摩爾)碳酸鉀和15kg聚維酮K25混合并且連續裝入滾筒擠壓機(Bepexroller)的漏斗中。通過在擠壓處理中的壓力和產生熱量的作用，形成可穿過2.5mm篩并且可溶于水的團塊。將篩分的產物在順應氣候的制備房間內(20-25。C，20。/。的相對濕度)壓制成片劑。片劑的片重為710mg并且活性成分的含量相應于400mg布洛芬。橢園形的成形片劑的硬度為80N，在37。C水中的崩解時限約1.5分鐘。實施例20將412kg布洛芬(1997摩爾)、84.8kg碳酸鈉(800摩爾)、82.8kg碳酸鉀(599摩爾)、40kg聚維酮K25、9kg二氧化硅、7kg蔗糖單硬脂酸酯和16kg研碎的氫氧化鈉(400摩爾)引入到混合容器中并且劇烈混合。在120分鐘內將溫度升至49。C,并且粉末凝聚成顆粒。1g顆粒樣品在100mL37。C水中在30秒內溶出。熱增溶作用無需加入任何水就可發生。將非常細的顆粒轉移至流化床制粒機中并且用200kg9%w/w的甘氨酸(用于結合粉末成分)水溶液噴霧；入口空氣溫度為35°C。獲得的顆粒幾乎不含灰塵并且含水量為6。/。w/w(這是依照在70。C30分鐘的干燥失重方法測量的)。隨后，將顆粒與25kg孩i晶纖維素和7kg硬脂酸鎂混合15分鐘，并將混合物壓制成雙面凸片劑，其片重為720mg并且活性成分含量等同于400mg布洛芬。片劑的石t變為90-100N,并且在水中的崩解時限為6.5-8.5分鐘(根據歐洲藥典測量的)。實施例21a)將1摩爾氫氧化鈉(40g)^L在2.1摩爾水(37.8g)中。向混合物中加入1.33摩爾甘氨酸。在3分鐘內形成幾乎澄清的溶液，向其中分批加入1摩爾布洛芬(260g)并攪拌。在3分鐘內將混合物變成干燥粉末；反應溫度不高于28'C。獲得的粉末不需要干燥但可以直接用于制備適合的劑型。考慮到在反應中形成1摩爾水，粉末的理論水含量應該總計為14.6%w/w。但是，制備后立即在105。C干燥獲得的粉末直至重量保持不變，結果是重量損失僅為12.45%w/w。制備后立即將粉末在25'C和75%相對濕度的干燥器中儲存，24小時內的重量損失為2.7%w/w;以后重量保持不變。將最初獲得的粉末在非常密閉容器中儲存7天，隨后在105。C干燥得到重量損失僅為9.6%w/w，表明其它2.85%，一共5%的水牢固結合在顆粒中。與此相反，由水溶液常規獲得的布洛芬鈉二水合物在105。C在8分鐘內完全損失其結晶水(13.6。/。w/w)。實施例22在雙螺旋擠壓機的第1個桶區中每小時按重量定量加入包含38.1kg氬氧化鈉和1.0kg二氧化硅的39.1kg混合物以及60.0kg甘氨酸、29.76kg氯化鉀、20.0kg聚維酮K25和5.0kg十二烷基硫酸鈉的粉末混合物。在第2個桶區中用齒輪泵每小時定量加入包含17.5kg水和2kgKOH的19.5kg溶液。在第4個區中按重量每小時定量加入200kg布洛芬并且將桶第4個和第5個區的溫度維持在80。C。在桶的第6個至第9個區中將團塊冷卻至40。C。完全增溶的團塊以直徑約8mm的繩索形式排出。該物質是固體結晶狀態并且將其立即通過目大小為5.0mm和2.0mm的篩子研^碎。該致密顆粒的粒子大小在0.1-2.0mm之間。將373.4kg該顆粒與40kg碳酸氬鉀和0.5kg硬脂酸混合15分鐘。將最終的混合物壓制成直徑為10.5mm并且包含200mg布洛芬而片重為413.5mg的雙面凸片劑。該片劑具有完整的光滑表面、高的機械穩定性和90.5N的平均石更度。在37。C水中的崩解時限是4.5-5.5分鐘。實施例23分別在雙螺旋擠壓機的第1個桶區中每小時定量加入包含2.5%二氧化硅的3.91kg氫氧化鈉的混合物，并且在第2重量分析加料機中每小時定量加入8.0kg甘氨酸、4.96kg氯化鉀、2.5kg聚維酮K25和0.3kg十二烷基硫酸鈉的混合物。在桶的第2個區中通過齒輪泵在1小時內定量加入1.74kg水和0.49kg碳酸鉀的溶液。在第3個區的溫度是60。C。在第4個區中每小時定量加入20kg布洛芬。桶的第4個和第5個區的溫度是80。C。在以下3個區溫度降至60。C并且將狹縫沖模維持在85°C。白色懸浮液通過沖模以尺寸為5cm/1mm的帶子形式排出。該帶子經25。C空氣冷卻在5秒內固化在傳送帶上并且10秒后可以研磨成顆粒粒子大小分布在0.1-2.0mm之間。將顆粒轉移到流化床擠壓機中并且將100kg顆粒用20.5kg5。/。w/w的聚維酮K卯水溶液噴霧。入口空氣的溫度為40°C。獲得的顆粒幾乎是無灰塵的并且水含量為8.8。/。w/w(在105°C30分鐘內的干燥失重)。隨后將100kg顆粒與l.Okg石更脂酸混合。將最終的混合物壓制成雙面凸片劑，其片劑石H為80-110N并且在水中的崩解時限為4.0-4.8分鐘(根據歐洲藥典測定的)。根據實施例25將片芯進行準確包衣。溶出圖參見圖14、15。實施例24為了證明新的連續擠壓機/制粒技術的優點，每小時將4kgNaOH-100摩爾準確定量加入到第1個桶區中，在第2區每小時定量加入18kg水=100摩爾并且在第4區每小時定量加入20.6kg布洛flOO摩爾。將第4個和第5個區調至75'C。因為布洛芬和NaOH放熱反應，實際上是不必加熱的。在第6個至第8個桶區中將團塊冷卻至約40°C。在第9個和第10個桶區特別混合螺旋的區域中將布洛芬鈉二7jC合物制粒并壓實。將排出的增溶的質在通向1.75mm目大小進4亍篩分的傳送帶上進一步冷卻約15秒。顆粒的7jC含量(通過Karl-Fishcher方法測量)是13.5%(理論值為13.6%)。真實密度是1.18g/cm3。本發明顆粒滿足了布洛芬鈉.1120的所有分析技術要求。新物質優于購買的布洛芬鈉'H20，其是通過在水中的中和作用以及隨后的干燥而制備的。壓實的新擠壓布洛芬鈉二水合物具有高的流動性和更好的可壓性。其可以壓制成多l變為25-35N的10.5mm圓形雙面凸片劑。降{氐了對壓片工具的粘附性質和成帽趨勢。這些結果是通過與NaOH或NaHC03/Na2C03的中和作用的經典制備的布洛芬鈉二7jC合物不可能到達的。DSC熱曲線圖和X-射線衍射圖語與購買的布洛芬鈉二7jC合物參比樣品實際上是相同的(參見圖2、8、11)。實施例25在旋轉的包衣盤中，將根據實施例22獲得的并且具有413.5mg片重(包含相當于200mg布洛芬量)的圓形雙面凸片劑加熱至45°C,然后用75kg水性包衣*體1進行包衣，分散體1包含OpadryII85FClear13.5kg(ColorconLimited,DartfordKentDA26QD，England)紅三氧化鐵0.6kg二氧化鈦0.9kg水60kg75kg包衣參數入口空氣溫度70°C產物溫度35-45°C約2.5小時包衣時間后將薄膜包衣片在相同的空氣條件下干燥20分鐘。在37'C水中薄膜包衣片的崩解時限5.5-6.5分鐘，這;^才艮據歐洲藥典測量的。將薄膜包衣片吞入口中，5-10秒后出現典型的布洛芬p未道。包衣*體2:EudragitEPO0.8kg(Degussa，R6hmGmbHD-64275Darmstadt)十二烷1^IL酸鈉0.08kg硬脂酸糖精鈉滑石粉紅三氧化鐵水0.12kg0.08kg0.4kg0.06kg14.0kg15.5kg將薄膜包衣片在相同條件下用包衣M體2噴霧1小時。含有包衣^t體l和2的薄膜包衣片的崩解時限幾乎沒有變化。片劑在37°C水中在6.0-7.0分鐘內崩解。在口中出現典型布洛芬味道的時間基本延長至約40-50秒。甜p木劑可以包含在包衣^ft體1和/或包衣M體2中。將包衣*以2進一步矯味是可能的。溶出圖參見圖14、15。替代包衣M體1，可以使用其它眾所周知的典型包衣*體與聚合物，例如曱基羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、黃原膠等。實施例26在裝有外殼(用于加熱和冷卻)、葉輪和切碎機的制粒機中裝入200kg布洛芬、150kg碳酸鉀、5kg碳酸鈉和16.0kg聚維酮K25。混合10分鐘后，將粉末混合物加熱至38。C的產物溫度。在溫和攪拌下加入3kg水(0.8%)。攪拌60分鐘后，熱增溶作用完成并且1g顆粒在100mL37。C水中在IO秒內容易地溶出。將顆粒通過1.25mm篩分，然后用外部潤滑系統(液化的硬脂酸鎂)壓制成直徑為10.5mm并且片重為371mg的雙面凸片芯。在20。C/25。/。相對濕度的室內條件下，片劑可以容易地壓制成硬度為120-150N。水中的崩解時限為40-65秒。才艮據實施例25將片芯用包衣懸浮液l和2包衣成重量為383mg的薄膜包衣片(含200mg布洛芬)。在37。C水中的崩解時限為2.5分鐘。圖14、15中顯示了該薄膜包衣片在0.1M鹽酸和pH7.2的USP緩沖液中的溶出圖。實施例27在實施例23、25、26中獲得的薄膜包衣片的布洛芬^^;故通過歐洲藥典現行版述的槳方法在下面介質中試驗1000mL，O.IM鹽酸(人工胃液，pH1.2)1000mLUSP緩沖液(pH7.2)，由50mL0.2MKH2P04水溶液和34.7mL0.2MNaOH7jC溶液制備并且用水補足至1000mL。圖14顯示了溶出圖，其是通過槳方法在0.1M鹽酸在150rpm下測量的。將該樣品(實施例23、25、26)與包含巳溶解的布洛芬的布洛芬軟明膠膠嚢(SpaltLiqua)比較。圖15顯示的是相同樣品，這是用相同儀器在人工腸液(USP緩沖液，pH7.2，50rpm，37。C，槳方法)中測量的。布洛芬是具有強pH依賴的溶解性的有機酸。在pH1-5范圍內溶解度明顯小于0.1g/L。在pH6和7之間溶解度顯著增加，這是鹽形成的結果。如果在體外，釋放是在pH7.2測量的(溶解度約20g/L)，那么所有樣品在20分鐘后顯示約100。/。布洛芬釋放就不令人驚訝了。通常值得注意的是本發明的所有三種薄膜包衣片辨，放布洛芬比軟明皿嚢更快。樣品23和25的比較顯示向最終混合物中加入KHC03能加速溶解。實施例26的新薄膜包衣片釋放布洛芬最快，其通過與碳酸鉀反應包含增溶的布洛芬。特別是在pH1.2的溶出試驗中顯示了本發明的薄膜包衣片23、25、26比布洛芬軟明皿嚢的優點。本發明片劑在該條件下易于形成高度過飽和溶液。約7分鐘后曲線的下降是布洛芬逐漸結晶的結果。認為過飽和程度在體內條件下發揮重要作用并且對于快速吸收和快速止痛作用開始來說是重要條件。實施例28在擠壓機桶的笫l個區中，每小時定量加入15kg碳酸鉀、0.5kg碳酸鈉和1.6kg聚維酮K25混合物。在第3個區中每小時定量加入20kg布洛芬。將區3和4加熱至75。C，在區6-9中將團塊冷卻至40。C。將塑性團塊排出，該團塊在數秒內通過2.0mm目大小的篩子研碎。無需加入任何水就可以形成高水溶性的布洛芬顆粒。槳篩分的顆粒與1%硬脂酸鎂混合并且將375mg混合物(包含200mg布洛芬)裝入1號的HPMC-膠嚢中。膠嚢在37。C水中崩解后顆粒在30秒內溶出。實施例29根據實施例28將371mg增溶的顆粒與50mg碳酸氫鈉、3mg阿司帕坦、10mg葡萄柚矯味劑和3mg硬脂酸鎂混合。將437mg該混合物裝進鋁制條形包裝中。一個條形包裝的內容物無需攪拌在IOOmL20。C水中在20秒內溶出。增溶的布洛芬顆粒變得有浮力并且溶出。顆粒的基質包含擠壓過程中形成的微小二氧化碳氣泡。權利要求1.制備增溶的布洛芬，優選顆粒形式的增溶的布洛芬的方法，該方法包括以下步驟提供包含固體布洛芬和第一種堿的混合物，所述的第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀和三代鈉和鉀磷酸鹽以及它們的混合物，并且將布洛芬與第一種堿在基本干燥的狀態下反應。2.權利要求1的方法，其中混合物包含0.5至1.2摩爾/摩爾布洛芬的第一種堿。3.權利要求1或2的方法，其中混合物包含至少0.8摩爾、優選0.8至1.5摩爾一種或多種堿性化合物/摩爾布洛芬。4.前述任意一項權利要求的方法，其中混合物還包含一定量的水，相對于每摩爾布洛芬，該量不超過形成固體水合物所需的量的l摩爾以上。5.前述任意一項權利要求的方法，其中混合物包含小于2.5摩爾7jc/摩爾布洛芬，優選0.1至2、更優選0.1至1.2摩爾水/摩爾布洛芬。6.前述任意一項權利要求的方法，其中第一種堿選自氫氧化鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀以及它們的混合物。7.前述任意一項權利要求的方法，其中混合物包含兩種或多種堿性化合物。8.權利要求7的方法，其中第一種堿選自氫氧化鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉和甘氨酸鉀，并且其中混合物包含第二種堿，所述的第二種堿選自氫氧化鉀、碳酸鈉和三代鈉和鉀磷酸鹽。9.前述任意一項權利要求的方法，其中混合物包含至少一種作為0.1M水溶液或分歉液具有pH7.5至10的堿。10.權利要求9的方法，其中堿選自檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、精氨酸和賴氨酸。11.權利要求7至10任意一項的方法，其中混合物包含至少一種含鈉的堿和至少一種舍紳的堿。12.權利要求11的方法，其中含鈉的堿和含鉀的堿以摩爾比例為1:20至20:1、優選1:9至9:1存在。13.權利要求11或12的方法，其中含鈉的堿和含鉀的堿選自含氫氧化物的堿和含碳酸鹽的堿。14.權利要求11至13任意一項的方法，其中混合物包含氫氧化鈉和氫氧化鉀或碳酸鉀的組合。15.前述任意一項權利要求的方法，其中混合物包含至少0.5摩爾、優選至少0.9摩爾氬氧化鈉/摩爾布洛芬。16.權利要求11至13任意一項的方法，其中混合物包含碳酸鉀和碳酸鈉或氫氧化納的組合。17.權利要求1至16任意一項的方法，其中混合物包含至少0,75摩爾、優選至少0.85摩爾碳酸鉀/摩爾布洛芬。18.前述權利要求1至17任意一項的方法，其中混合物還包含一種或多種可藥用賦形劑。19.權利要求18的方法，其中一種或多種賦形劑選自填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和抗沉淀劑。20.權利要求18或19的方法，其中混合物包含一種或多種中性并且水溶性的賦形劑，其在水中的pH約7并且在37℃水中的溶解度至少5%(w/w)，優選至少10%(w/w)，最優選至少15%(w/w)。21.權利要求19的方法，其中混合物包含至多20摩爾、優選0.25至4摩爾、更優選0.5至1.5摩爾一種或多種中性并且水溶性的賦形劑/摩爾布洛芬。22.權利要求20或21的方法，其中一種或多種中性并且水溶性的賦形劑選自氯化鉀、甘露醇、聚合物、非交聯的聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、微晶纖維素、表面活性劑、十二烷基硫酸鈉、蔗糖棕櫚酸酯、甘氨酸以及它們的混合物。23.權利要求22的方法，其中混合物包含甘氨酸鈉或甘氨酸鉀。24.權利要求23的方法，其中甘氨酸鈉或甘氨酸鉀通過甘氨酸與堿反應在原位制備。25.權利要求1至24任意一項的方法，其中混合物包含基于混合物總重量的1至15%、優選1至9%、更優選4至7。/。重量的聚合物。26.權利要求1至25任意一項的方法，其中反應是在溫度20至95"C、優選20至85"C、更優選20至65'C下進行的。27.權利要求4至26任意一項的方法，其中在布洛芬與包含在所述混合物中的一種或多種堿性化合物反應后加入水。28.權利要求1至27任意一項的方法，其中將所述混合物在反應后粉碎以獲得顆粒。29.權利要求1至28任意一項的方法，其中反應是在混合容器中進行的。30.權利要求29的方法，其中所述的混合容器包含用于在所述容器中冷卻和/或力口熱混合物的工具。31.權利要求30或31的方法，其中所述的混合容器是擠壓機。32.權利要求31的方法，其中第一種堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、甘氨酸鈉、磷酸三鈉以及它們的混合物。33.權利要求31或32的方法，其中第一種堿包括氫氧化鈉。34.權利要求32或33的方法，其中混合物包含0.9至1.2摩爾第一種4^/摩爾布洛芬。35.權利要求31至34任意一項的方法，其中混合物包含氫氧化鈉或氫氧化鈉和氫氧化鉀的混合物。36.權利要求1至35任意一項的方法，其中混合物還包含甘氨酸。37.權利要求36的方法，其中混合物包含0.2至1.5摩爾、優選0.7至L3摩爾、更優選0.4至1.0摩爾甘氨酸/摩爾布洛芬。38.權利要求30至36任意一項的方法，其中混合物還包含0至9%重量、優選l至9%重量的聚乙烯吡咯烷酮。39.權利要求1的方法，其中將每1摩爾布洛芬與約0.95摩爾氫氧化鈉和約0.05摩爾氬氧化鉀或碳酸鉀；約0.5摩爾甘氨酸；約0.3摩爾氯化鉀；和約10%重量，參照1摩爾布洛芬的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮；約2%重量，參照l摩爾布洛芬的蔗糖棕櫚酸酯和任選至多1.2摩爾、優選約0.8摩爾水的反應在溫度20至85。C下進行。40.權利要求1的方法，其中將每1摩爾布洛芬與約0.95摩爾氫氧化鈉和約0.05摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀；約0.7摩爾甘氨酸；約0.5摩爾氯化鉀；和約6%重量，參照l摩爾布洛芬的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮；約2%重量，參照1摩爾布洛芬的十二烷基石克酸鈉和任選至多1.2摩爾、優選約0.8摩爾水的反應在溫度20至85℃下進行。41.權利要求1的方法，其中第一種堿選自碳酸鈉和碳酸鉀以及它們的混合物。42.權利要求39的方法，其中混合物包含0.8至1.2摩爾碳酸鉀和0至0.4摩爾碳酸鈉/摩爾布洛芬。43.權利要求41或42的方法，其中反應基本是在無水的條件下進行的。44.權利要求43的方法，其中混合物還包含非水液體，所述的非水液體選自脂肪族C1-C4醇類、丙酮以及它們的混合物。45.權利要求44的方法，其中醇是異丙醇。46.權利要求44或45的方法，其中混合物包含小于0.5摩爾非水液體/摩爾布洛芬。47.權利要求41或42的方法，其中反應混合物包含O.l至0.3摩爾水/摩爾布洛芬。48.權利要求41至47任意一項的方法，其中反應是在溫度40至60℃、優選50至60℃下進行的。49.權利要求41的方法，其中將每1摩爾布洛芬與約0.9摩爾碳酸鉀和約0.1摩爾碳酸鈉或氫氧化鈉；約10%重量，參照1摩爾布洛芬的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮；約2%重量，參照1摩爾布洛芬的十二烷基硫酸鈉和至多0.3摩爾水，優選不含任何水的反應在溫度20至65℃下進行。50.權利要求41的方法，其中將每1摩爾布洛芬與約0.9摩爾碳酸鉀和約0.1摩爾碳酸鈉或氫氧化鈉；約5%重量，參照l摩爾布洛芬的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮；約2%重量，參照1摩爾布洛芬的蔗糖棕櫚酸酯和至多0.3摩爾水，優選不含任何水的反應在溫度20至65℃下進行。51.根據權利要求1至50任意一項的方法獲得的增溶的布洛芬，其優選為顆粒的形式。52.權利要求51的增溶的布洛芬，其是可通過將1摩爾布洛芬在溫度20至85℃下與約0.95摩爾氫氧化鈉和約0.05摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀；約0,5摩爾甘氨酸；約0.3摩爾氯化鉀；和約10%重量，參照l摩爾布洛芬的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮；約2%重量，參照1摩爾布洛芬的蔗糖棕櫚酸酯和任選至多1.2摩爾、優選約0.8摩爾水混合而反應獲得的。53.權利要求51的增溶的布洛芬，其是可通過將l摩爾布洛芬在溫度20至85℃下與約0.95摩爾氫氧化鈉和約0.05摩爾氫氧化鉀或碳酸鉀；約0.7摩爾甘氨酸；約0.5摩爾氯化鉀；和約6%重量，參照l摩爾布洛芬的非交聯的聚乙烯吡咯垸酮；約2%重量，參照1摩爾布洛芬的十二烷基^L酸鈉和任選至多1.2摩爾、優選約0.8摩爾水混合而反應獲得的。54.權利要求51的增溶的布洛芬，其是可通過將1摩爾布洛芬在溫度20至65℃下與約0.9摩爾碳酸鉀和約0.1摩爾碳酸鈉或氫氧化鈉；約10%重量，參照l摩爾布洛芬的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮；約2%重量，參照l摩爾布洛芬的十二烷基石克酸鈉和至多0.3摩爾水,優選不含任何水混合而反應獲得的。55.權利要求51的增溶的布洛芬，其是可通過將l摩爾布洛芬在溫度20至65℃下與約0.9摩爾碳酸鉀和約0.1摩爾碳酸鈉或氫氧化鈉；約5%重量，參照l摩爾布洛芬的非交聯的聚乙烯吡咯烷酮；約2%重量，參照l摩爾布洛芬的蔗糖棕櫚酸酯和至多0.3摩爾水，優選不含任何水混合而反應獲得的。56.增溶的布洛芬,其特征在于在粉末X-射線衍射圖鐠中具有29角為以下數值的峰14.6、21.8和25.3。。57.權利要求56的增溶的布洛芬，其基本具有圖9的粉末X-射線衍射圖譜。58.增溶的布洛芬，其特征在于在紅外光i普圖中具有以下峰約1597cm-1和約1336cm-1。59.權利要求58的增溶的布洛芬，其基本具有圖12的紅外光語圖。60.權利要求56至59任意一項的增溶的布洛芬，其包含甘氨酸。61.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求51至60任意一項的增溶的布洛芬。62.權利要求61的藥物組合物，其還包含堿性化合物，所述的堿性化合物選自鈉和/或鉀的碳酸氫鹽、碳酸鈉、碳酸鉀、三代鈉和鉀磷酸鹽以及它們的混合物。63.權利要求60至62任意一項的藥物組合物，其還包含一種或多種可藥用賦形劑。64.權利要求60至63任意一項的藥物組合物，其具有片劑、薄膜包衣片、糖包衣片、小藥嚢或膠嚢劑形式。全文摘要本發明涉及用于制備增溶的布洛芬，優選顆粒形式的增溶的布洛芬的方法，該方法包括以下步驟提供包含固體布洛芬和第一種堿的混合物，所述的第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀和三代鈉和鉀磷酸鹽以及它們的混合物，并且將布洛芬和第一種堿在基本干燥的狀態下反應。獲得的顆粒和藥物組合物以及由此制備的劑型由于以下方面而是杰出的，其在水性介質中的高溶解度和快速崩解和溶出、良好的流動性和可壓性、快速止痛作用開始。文檔編號A61K9/50GK101175485SQ200680016935公開日2008年5月7日申請日期2006年3月22日優先權日2005年3月22日發明者P·格魯貝爾申請人:洛桑藥物有限公司