專利名稱：改善口腔環境的口腔用組合物的制作方法
改善口腔環境的口腔用組合物
相關申請的交叉引用
本申請要求于2005年3月14日提交的美國臨時申請第60/661411 號的優先權，該申請在此引入以供參考。
背景技術：
目前已經制成了用于牙齒增白的組合物。這些組合物的實例公開 于2000年11月21日授權的Losee等人的美國專利第6,149,211號，序 列號第09/028330號，該專利在此引入以供參考。
發明內容
本發明涉及固體口腔給藥制劑的組合物及其制造方法。該制劑是 無水的，其成分是過氧化脲、細菌固定劑、和不吸濕甜味劑組成的基 體，該基體可以是甘露醇、或異麥芽酮糖的氫化產物如二糖、IsomaltTM、
或其混合物。該制劑穩定，其保存期限為幾周。
除了其他作用以外，本發明的組合物可通過提高pH和減少細菌生 長(減少蛀洞形成和齦炎，并促進傷口的愈合)而具有改善口腔環境 的作用。本發明的組合物能用于預防和減少口臭、牙菌斑和相關的齒 齦疾病，且能有效地殺死和/或改變細菌的代謝，和/或抑制微生物的生 長一段時間，這些微生物會引起局部可治療性感染和口腔疾病，如牙 菌斑、齦炎、牙周病和口臭。
本發明提供了與液體漱口水相同的作用，但卻釆用了片劑或類似 形式的口服的固體組合物。
不受任何理論的約束，本發明人相信不吸濕甜味劑、過氧化脲和 細菌固定劑的組合能提供增強的功效，它們能共同作用，協同性地改 善口腔環境。
已經發現不吸濕甜味劑基體和過氧化脲的組合物(如美國專利第 6,149,211號所公開的)對口腔環境提供一些改善作用，但本發明人相 信這些成分與(多種)合適的細菌固定劑組合在一起能提供意想不到的改善作用。
.本發明的組合物不會降解，具有很長的保存期限。但由于哮產品 是口服給藥的，并能在咀嚼或保留在口腔中時被唾液溶解，其能與唾 液發生反應以產生改善口腔環境的作用，而不產生令人討厭的味道。 已經發現在口腔中該溶解過程中形成的任何尿素都不足以賦予產品不 良的味道。
圖l是本發明的方法的流程圖。
圖2是本發明的方法的流程圖。
具體實施例方式
本發明的組合物包括多種成分，尿素(urea carbamide)、細菌固定 劑和不吸濕性基體或甜味劑組合物。 不吸濕甜味劑基體
為了本公開內容的目的，基體組合物是本發明的組合物中除了過 氧化脲和細菌固定劑以外的部分。基體組合物的主要部分(>50wt.%) 包括不吸濕甜味劑基體作為唯一或主要的甜味劑。基體可以是甘露醇 和異麥芽酮糖的氫化產物之一或其混合物。基體也包括常規用來形成 合適的糊劑、口香糖、片劑或糖丸劑的其他材料。該基體基本上是無 水的和不吸濕的。"無水的"是指含有的水可以忽略，不會與過氧化脲 反應。組合物的各種成分可含有水合的水，但它們必須能與基體組合 物充分結合，或其存在量很小以提供可忽略不計的反應水。
"不吸濕的"是指組合物缺乏吸濕性，即物質通過吸收水分(通 常從環境濕度中)而水合的趨勢。基體材料在處理和儲存過程中，在 通常遇到的環境溫度和濕度下應該是不吸濕的。本發明的組合物可包 括吸濕的材料，但它們必須以足夠少的量存在，使得其量基本上能保 留整個基體組合物的不吸濕特性。
用于基體組合物的甜味劑的合適組合物是甘露醇、異麥芽酮糖的 催化氫化產物(6-0-.01.-0-吡喃葡萄糖基-0-果糖)或其混合物。
異麥芽酮糖的催化氫化產物(蔗糖的衍生物)產生兩種立體異構
體，6-0-.a,D-吡喃葡萄糖基-D-山梨醇(1，6-GPS)和l-O-.a,D-吡喃葡 萄糖基-D-甘露醇(l，l-GPM)。(它們也分別稱為"-D-吡喃葡萄糖基 -1，6-0-山梨醇和-0-吡喃葡萄糖基-1,1-0-甘露醇"。)氫化反應是兩個同 分異構的二糖多元醇1，6-GPS和l，l-GPM的等摩爾混合物。Isomalt(益 壽糖)由Palatinit Sussungsmittel GmbH, Mannheim, Germany以商豐示 Palatinit.TM.進行銷售。Isomalt是不吸濕的，尤其是在環境溫度和濕度 條件下。在25攝氏度下，Isomalt吸收的水分非常少。在高達60攝氏 度和80攝氏度的溫度下，對于顯著吸水性的相對濕度必須分別為75% 和65。/。。對Isomalt、其制造和各種特性的詳細描述見Isomalt, Peter Strater和William E. Irwin的Alternative Sweeteners(替代的甜味劑)，Lyn O'Brien Nabors和Robert C. Gellardi主編，Marcel Dekker, Inc.,992， 和ISOMALT,第5版，于1996年由Platinit Sussungsmittel GmbH, Gottlieb-Daimler-Stra.beta.e， D-68165, Mannheim, Germany發表。異麥芽 酮糖的氫化反應公開于Schiweck等人的美國專利第4，117，173號。
基體組合物可包括用于糖丸劑和片劑組合物中的其他合適的成 分，例如其他的不吸濕甜味劑、調味劑、甜味劑、抗氧化劑、穩定劑、 著色劑和類似物。 過氧化脲
本發明中的活性成分是過氧化脲，CON2H4.H202。其是過氧化氫和 尿素的加成化合物，也被稱為尿素過氧化物，或尿素過氧化氫。
本發明的組合物包含有效量的過氧化脲，即當該組合物被口服， 且在口腔內溶解或被咀嚼溶解和釋放過氧化脲和細菌固定劑時，其量 能有效地與細菌固定劑結合以改善口腔環境。有效量包括低于大約3 重量百分比的過氧化脲用量，和低于提供牙齒增白作用的過氧化脲用
量。本發明的一個方面包括如下組合物，該組合物包括過氧化te和不
吸濕性基體，其中過氧化脲的用量不足以提供有效或滿意的牙去增白
作用，但足以為細菌固定提供有效的用量。
細菌固定劑
本發明包括細菌固定劑。"細菌固定"是指預防、阻止或抑制細菌 生長。因此，對于細菌固定劑，適合使用殺菌和抑菌組合物或其混合 物。它們包括在口腔用組合物中經常使用的抗菌劑，它們與組吾物的
不吸濕環境中的其他成分是相容的，并在口腔環境內是活化的。具體 實施例包括但不限于二氧化氯和雙胍類，如二葡萄糖酸氯己定。實例 也可能包括季銨抗菌化合物和某些金屬離子(如鋅、銅、銀和錫)的 水溶性來源(例如，氯化鋅、氯化銅和氯化錫、和硝酸銀)。 制備方法
技術領域：
本發明的組合物可通過任何合適的方法制備，其中過氧化脲被加 入至固體基體材料中，這樣過氧化脲被保護或與大氣中的濕氣隔離， 不加入水或能吸收水的吸濕材料，從而避免在加工或儲存過程中使如 下量的水進入至組合物中其量在幾天或幾周內產生味覺能檢*量的 尿素。
過氧化脲當與水反應時會分解為尿素。在本發明的組合物中，在 產品中過氧化脲與水是分開的，這樣它不會與水發生反應。通過在組 合物的制備過程中不加入任何水，并采用即可能不含水的材料可實現 這樣的目的。另外，該組合物的各種成分優選是不吸濕的，并不會從 大氣中吸引水分。另外，該組合物必須具有能保護過氧化脲不與空氣 中的濕氣接觸的物理和化學特性。已經發現， 一些具有某些不吸濕甜 味劑的口腔用組合物不太令人滿意且味道不好。盡管不完全了解其原 因，但相信在某些產品中不令人滿意的味道可能是由于甜味劑本身的 味道不好，和/或來自所產生的尿素，因為基體材料不能完全地將過氧 化脲與大氣的水分隔離。因此，甜味劑-基體的不吸濕性是最重要的， 但并不是唯一的因素。然而，已經發現，當異麥芽酮糖的氫化產物和/ 或甘露醇被用作甜味劑基體時，尿素被穩定和保護，并在幾周的儲存 期內不會發生降解。
某些現有技術的口香糖、片劑和糖丸劑組合物含有水，或經常含 有能從空氣中的濕氣中吸收水分的物質。在常規的口香糖、片劑和糖 丸劑組合物中，水是沒有問題的。但如果存在過氧化脲，水就能與過 氧化脲反應，使其降解為尿素，尿素即使在非常小的濃度下也具有不 好的味道。
在本發明的方法中，使用了基本上無水的材料，或從組合物中將 水排放掉。由于本發明組合物的基體的固有性質，其不會從空氣的濕 氣中再吸收或吸引水。因此，過氧化脲被保護不與水接觸或與水隔離，
分解反應不會充分發生以產生令人不快的味道。因此，已經發現本發 明的組合物可儲存幾周，味道沒有檢測到發生惡化，活性成分沒有明 顯地損失。
當本發明的組合物置于口腔內并被溶解或被咀嚼時，該組合物緩 慢地在口腔內溶解，能提供有效量的過氧化脲和細菌固定劑以改善口
腔環境。優選形成本發明的口香糖、糖丸劑或片劑，以便在大約20分 鐘的時間內緩慢地溶解過氧化脲和細菌固定劑。堅持每天使用本發明 的片劑能使消費者獲得有益的作用。
制備本發明的組合物的一種方法包括首先將基體材料加熱至足以 從組合物中驅除任何水的溫度。對于Isomalt，該溫度為大約150攝氏 度或以上。然后基體材料被冷卻至過氧化脲和細菌固定劑能被摻入和 混合進基體材料中的溫度。當溫度達到120攝氏度附近時，過氧化脲 會發生解離。因此，優選的混合溫度是118攝氏度或以下。當Isomalt 冷卻至110攝氏度附近時，在Isomalt基體內很難混合過氧化脲。因此， 在Isomalt中混合的優選溫度是114攝氏度或以上。總之，對于在Isomalt 中混合過氧化脲，混合溫度優選在114攝氏度與118攝氏度之間，更 優選為大約116攝氏度。
在摻入了過氧化脲和細菌固定劑后，則使材料進行固化。固體基 體可通過任何合適的方法形成硬糖丸劑形狀，或粉碎成粉末然后壓緊 為片劑，或另外通過常規的方法加工成能夠口服給藥的固體形式。基 本上來說，允許加熱驅除水的任何工藝和過氧化脲的混合溫度適合用 于本發明。組合物的其他成分，即甜味劑、穩定劑、調味劑等根據其 特性的規定，在任何合適的時刻加入。
或者，本發明的組合物可通過將粉末狀的基體材料(如上所規定)、 細菌固定劑和粉末狀過氧化脲壓縮成片劑而制備。
參照圖1，該圖是制造本發明的組合物的方法的流程圖，提供了如 本文中所規定的不吸濕性基體，并加熱至150攝氏度以驅除基體內的 水分。基體被冷卻至116攝氏度，在此溫度下加入并混合過氧化脲。 然后將該材料冷卻以形成固體材料。
圖2是制造本發明的組合物的不同方法的流程圖。提供不吸濕性 基體，其任選地被加熱至150攝氏度以驅除水分。然后該基體被磨碎，
并與粉末狀的過氧化脲混合，該混合物通過常規的技術被壓縮成片劑。 盡管本發明參照某些具體的實施方案和實施例進行了描述，但本 領域技術人員將認識到，在不背離本發明的范圍和精神的前提下，有 可能做出許多變化，且本發明如權利要求所述，要涵蓋不背離本發明 的精神的發明所有的變化和修改。
權利要求
1. 一種不吸濕的固體口腔用組合物，其包括過氧化脲，其用量能有效地溶解，并在所述組合物在口腔內溶解時在口腔環境中產生有效改善作用；細菌固定劑；固體、無水的不吸濕性基體；所述組合物中水的含量足夠低，且所述組合物的不吸濕性足以避免過氧化脲與水反應產生可察覺到的尿素味道。
2. 根據權利要求1所述的不吸濕的固體口腔用組合物，其中所述 的細菌固定劑是二氧化氯、或二葡萄糖酸氯己定之一或其混合物。
3. 根據權利要求1所述的不吸濕的固體口腔用組合物，其中所述 的不吸濕性基體包括異麥芽酮糖的氫化產物。
4. 根據權利要求1所述的不吸濕的固體口腔用組合物，其中所述 的不吸濕性基體包括甘露醇。
5. 根據權利要求1所述的不吸濕的固體口腔用組合物，其中所述 的組合物是片劑的形式。
6. 根據權利要求1所述的不吸濕的固體口腔用組合物，其中所述 的組合物是糖丸劑的形式。
7. 根據權利要求1所述的不吸濕的固體口腔用組合物，其中所述 的組合物是口香糖的形式。
8. —種不吸濕的固體口腔用組合物，其包括-過氧化脲，其用量能有效地溶解，并在所述組合物在口腔內溶解 吋在口腔環境中產生有效改善作用，且其用量不足以提供牙齒增白作用；固體、無水的不吸濕性基體；所述組合物中水的含量足夠低，且所述組合物的不吸濕性足以避 免過氧化脲與水反應產生可察覺到的尿素味道。
9. 根據權利要求8所述的不吸濕的固體口腔用組合物，其另外包 括與過氧化脲一起在口腔環境中產生有效改善作用的細菌固定劑。
10. 根據權利要求9所述的不吸濕的固體口腔用組合物，其中所述 的細菌固定劑是二氧化氯、或二葡萄糖酸氯己定之一或其混合物。
11. 一種制造固體口腔用組合物的方法，其包括將有效量的過氧化 脲、細菌固定劑和不吸濕性基體在無水環境中混合為混合物，形成固 體狀的混合物。
12. —種制造固體口腔用組合物的方法，其包括 將基本上無水的不吸濕性基體、細菌固定劑和過氧化脲混合， 無水的不吸濕性基體包括甘露醇、和異麥芽酮糖的氫化產物之一或其混合物，所述組合物中水的含量足夠低，且所述組合物的不吸濕性足以避 免過氧化脲與水反應產生可檢測到的尿素味道， 將所述的基體和過氧化脲形成固體形態。
全文摘要
本發明涉及一種用于提供有效口腔清洗作用的固體口腔用組合物，其包括不吸濕性基體、過氧化脲和細菌固定劑。
文檔編號A61K8/02GK101389302SQ200680016545
公開日2009年3月18日 申請日期2006年3月14日 優先權日2005年3月14日
發明者B·D·奧斯汀, F·R·奧斯汀, P·洛思 申請人:傳統護理產品有限公司