抑制ksp驅動蛋白活性的化合物的制作方法

專利名稱：抑制ksp驅動蛋白活性的化合物的制作方法
專利說明抑制KSP驅動蛋白活性的化合物 發明領域 本發明涉及用于治療細胞增殖性疾病或與驅動蛋白紡錘體蛋白(″KSP″)驅動蛋白活性有關的病癥和用于抑制KSP驅動蛋白活性的化合物和組合物。

背景技術：
在美國和全世界，癌癥是死亡的首要原因。癌細胞通常的特征是基本的增殖信號，細胞周期檢測點缺陷以及凋亡通路缺陷。急需要開發新的可以阻斷細胞增殖并且增強腫瘤細胞的凋亡的化學治療藥物。
傳統的用于治療癌癥的治療劑包括紫杉烷類和長春花堿類，其以微管為靶標。微管是有絲分裂紡錘體的整體結構元件，其負責將復制的姊妹染色單體分配到細胞分裂引起的各子細胞。微管的分裂或與微管動力學的干擾可以抑制細胞分裂并且誘發凋亡。
然而，微管在非增殖的細胞中也是重要的結構元件。例如，其在細胞內或沿著軸突的細胞器和小泡運輸中是必需的。由于微管-靶向藥物不能辨別這些不同結構之間的區別，它們可能會具有限制有效性和劑量的不希望的副作用。人們需要具有改良特異性的化學治療藥物，以消除副作用并改善有效性。
微管在功能上依賴于兩類發動蛋白，驅動蛋白和動力蛋白。驅動蛋白是動力蛋白，其沿著微管產生移動。其特征是具有約320氨基酸長度的保守推動區。該推動區結合并水解作為能源的ATP，以驅動細胞貨物沿著微管定向運動，并且也還包含微管結合界面(Mandelkow和Mandelkow，Trends Cell Biol.2002，12585-591)。
驅動蛋白呈現高度的功能多樣性，且一些驅動蛋白在有絲分裂和細胞分裂期間是特別需要的。不同的有絲分裂的驅動蛋白牽涉有絲分裂的所有方面，包括雙極紡錘體的形成、紡錘體動態和染色體運動。因此，干擾有絲分裂驅動蛋白的功能能夠分裂正常的有絲分裂并阻斷細胞分裂。特別是，已顯示在中心體分離中需要的有絲分裂驅動蛋白KSP(也稱EG5)在有絲分裂期間具有必需功能。其中KSP功能被抑制的細胞與非分裂中心體抑制了有絲分裂(Blangy等，Cell 1995，831159-1169)。這樣，在復制的染色單體連接于玫瑰花樣結構(rosette-likeconfiguration)結束時導致微管的單星排列(monoastral array)形成。進一步地，該有絲分裂停止導致腫瘤細胞的生長抑制(Kaiser等，J.Biol.Chem.1999，27418925-18931)。KSP抑制劑將有希望用于治療增殖疾病如癌癥。
驅動蛋白抑制劑是眾所周知的，且一些分子最近己描述于文獻中。例如，adociasulfate-2抑制一些驅動蛋白的微管-興奮性三磷酸腺苷酶活性，包括CENP-E(Sakowicz等，Science 1998，280292-295)。玫瑰紅內酯(Rose Bengal lactone)，另一個非選擇性的抑制劑，通過阻斷微管結合位點干擾驅動蛋白功能(Hopkins等，Biochemistry 2000，392805-2814)。Monastrol，一種利用表型的篩選分離出來的化合物，是一種KSP推動區的選擇性抑制劑(Mayer等，Science 1999，286971-974)。用monastrol處理細胞使細胞停止在具有單極紡錘體的有絲分裂期。
KSP，以及其它有絲分裂驅動蛋白，是發現具有抗增殖活性的新型化學治療的有吸引力的目標。需要在KSP抑制以及在治療增殖疾病如癌癥中有用的化合物。
發明摘要 在一個實施方案中，本發明涉及結構式I表示的化合物
或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，其中 環Y是如式I所示稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元雜芳基，其中在所述芳基和雜芳基中各可取代的環碳獨立地被R2取代并且各可取代的環氮獨立地被R6取代； W是N或C(R12)； X是N或N-氧化物； Z是S、S(＝O)或S(＝O)2； R1是H、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9； 各R2獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、鹵代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基獨立地任選被1-5個R9部分所取代； 各R3獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、鹵代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基獨立地任選被1-5個R9部分所取代； 各R4和R5獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基任選被1-4個R8部分所取代； 或R4和R5，當與同一個氮原子相連時，任選與其連接的氮原子一起結合形成具有0-2個另外的選自N、O或S的雜原子的3-6元雜環； 各R6獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7和-SO2R7； 各R7獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中除了H以外的R7每個成員任選被1-4個R8部分所取代； 各R8獨立地選自鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11和-NR10C(O)OR11，其中各所述烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地任選被選自下列基團的1-3個部分所取代鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11和-NR10C(O)R40； 或兩個R8基團，當與同一個碳原子相連時，任選與其連接的碳原子一起結合形成C＝O或C＝S基團； 各R9獨立地選自H、烷基、烷氧基、OH、CN、鹵素、-(CR10R11)0-4NR4R5、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5； 各R10獨立地是H或烷基；或R9和R10，當與同一個氮原子相連時，任選與其連接的氮原子一起結合形成具有0-2個另外的選自N、O或S的雜原子的3-6元雜環； 各R11獨立地是H或烷基；或R10和R11，當與同一個氮原子相連時，任選與其連接的氮原子一起結合形成具有0-2個另外的選自N、O或S的雜原子的3-6元雜環； 各R12獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、鹵代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基獨立地任選被1-5個R9部分所取代；且 R40選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、其中各所述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選獨立地被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-NR10R11； 條件是，式I化合物不包括下列任何一個

其中R20為H、-CH3或-OCH3且R21為-C(O)CH3、-C(O)CH＝CH-苯基或-C(O)CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；

其中R22和R23獨立地為H或甲氧基；

其中R24為甲基、甲氧基或-Cl且R25為-CONH2或-CO2Et；

其中R26為-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)-苯基、-C(O)-對甲苯基、-C(O)-對溴苯基、-C(O)CH3、-CN、-C(O)NH-苯基、C(O)NH-對甲氧基苯基、-C(O)NHNH2、-C(O)NH-對氯苯基，

或



其中 R27為H、-OH、-OCH3或-OCH(CH3)2， R28為-OH、-OCH2CN或-OC(O)NH(CH2)5CN，且 R29為-C(O)OCH(CH3)2或-C(O)O-環己基；

其中 R30為
-CO2CH3、-CO2C2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2或-C(O)NHCH3，且R31為C6H5、p-OHC6H4或p-CH3C6H4；

其中 R32為H或NO2， R33和R34獨立地為H、-OCH3或-OC2H5， R35為H或-OCH3，且 R36為H、CH3或C6H5；

其中 R37為-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2、-CN、-C(O)NH-對甲氧基苯基、-C(O)NH-(2-吡啶基)或


和
其中R38為H、甲基或CF3且R39為SMe、SOMe、SO2Me、Cl、NH(CH2)NEt2或N-(N′-甲基)哌嗪基。
在另一個實施方案中，本發明提供了由結構式I表示的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，其中在式I中， 環Y是如式I中所示稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元雜芳基，其中在所述芳基和雜芳基中每個可取代的環碳獨立地被R2取代且每個可取代的環氮獨立地被R6取代； W是N或C(R12)； X是N或N-氧化物； Z是S、S(＝O)或S(＝O)2； R1是H、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9； 各R2獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、鹵代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基獨立地任選被1-5個R9部分所取代； 各R3獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、鹵代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基，雜芳基或雜芳烷基獨立地任選被1-5個R9部分取代； 各R4和R5獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基任選被1-4個R8部分取代； 或R4和R5，當與同一個氮原子相連時，任選與其連接的氮原子一起結合形成具有0-2個另外的選自N、O或S的雜原子的3-6元雜環； 各R6獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7和-SO2R7； 各R7獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中R7除了H以外的每個成員任選被1-4個R8部分取代； 各R8獨立地選自鹵素、烷基、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11和-NR10C(O)OR11； 或兩個R8基團，當與同一個碳原子相連時，任選與其連接的碳原子一起結合形成C＝O或C＝S基團； 各R9獨立地選自H、烷基、烷氧基、OH、CN、鹵素、-(CR10R11)0-4NR4R5、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5； 各R10獨立地為H或烷基；或R9和R10，當與同一個氮原子相連時，任選與其連接的氮原子一起結合形成具有0-2個另外的選自N、O或S的雜原子的3-6元雜環； 各R11獨立地為H或烷基；或R10和R11，當與同一個氮原子相連時，任選與其連接的氮原子一起結合形成具有0-2個另外的選自N、O或S的雜原子的3-6元雜環；且 各R12獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、鹵代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基獨立地任選被1-5個R9部分所取代； 條件是式I化合物不包括以下任何一個

其中R20是H、-CH3或-OCH3且R21是-C(O)CH3、-C(O)CH＝CH-苯基或-C(O)CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；

其中R22和R23獨立地為H或甲氧基；

其中R24為甲基、甲氧基或-Cl且R25為-CONH2或-CO2Et；

其中R26是-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)-苯基、-C(O)-對甲苯基、-C(O)-對溴苯基、-C(O)CH3、-CN、-C(O)NH-苯基、-C(O)NH-對甲氧基苯基、-C(O)NHNH2、-C(O)NH-對氯苯基、

或



其中 R27是H、-OH、-OCH3或-OCH(CH3)2， R28是-OH、-OCH2CN或-OC(O)NH(CH2)5CN，且 R29是-C(O)OCH(CH3)2或-C(O)O-環己基；

其中 R30是
-CO2CH3、-CO2C2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2或-C(O)NHCH3且R31是C6H5、p-OHC6H4或p-CH3C6H4；

其中 R32是H或NO2， R33和R34獨立地為H、-OCH3或-OC2H5， R35是H或-OCH3，且 R36是H、CH3或C6H5；

其中 R37是-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2、-CN、-C(O)NH-對甲氧基苯基、-C(O)NH-(2-吡啶基)或


和
其中R38是H、甲基或CF3且R39是SMe、SOMe、SO2Me、Cl、NH(CH2)NEt2或N-(N′-甲基)哌嗪基。
本發明還涉及用于治療受試者的細胞增殖性疾病、與KSP驅動蛋白活性相關的病癥和/或用于抑制KSP驅動蛋白活性的藥物制劑或組合物，包括對受試者施用治療有效量的至少一個本發明化合物和可藥用載體。
本發明還涉及治療受試者的細胞增殖性疾病、與KSP驅動蛋白活性有關的病癥和/或用于抑制KSP驅動蛋白活性的方法，該方法包括給予需要此治療的受試者至少一個有效量的本發明化合物。
除了操作實施例中或另外指出的，說明書和權利要求中使用的所有表達組分量的數據、反應條件等等將被理解為所有的舉例用術語″約″修飾。
發明詳述 在一個實施方案中，本發明公開了結構式I表示的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，其中不同部分如上所述。
在一個實施方案中，本發明公開了式II表示的化合物
其中環Y、X、Z、R1、R3和R12如上定義。
在一個實施方案中，本發明公開了式III表示的化合物
其中環Y、X、R1和R3如上定義。
在另一個實施方案中，在式I、II或III中，X是N。
在另一個實施方案中，在式I、II或III中，X是N-氧化物。
在另一個實施方案中，在式I或II中，Z是S。
在另一個實施方案中，在式I或II中，Z是S(＝O)。
在另一個實施方案中，在式I或II中，Z是S(＝O)2。
在另一個實施方案中，在式I、II或III中的環Y是苯并，其中每個可取代的環碳獨立地被R2取代。
在另一個實施方案中，其中在式I、II或III中的環Y是苯并，其中每個可取代的環碳獨立地被R2取代，R2是H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5。
在另一個實施方案中，在式I、II或III中，R6是H、烷基、芳烷基、鹵代烷基、環烷基烷基或-C(O)OR7其中R7是烷基。
在另一個實施方案中，在式I或II中，R12是H、鹵素、-NR4R5或-OR7。
在另一個實施方案中，在式I、II或III中，R3是H、烷基、雜環基、 雜芳基、-(CR10R11)1-6-OR7、-C(O)R4、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7、S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-CN、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5或-C(O)NR7(CH2)1-10OR7，其中所述烷基、雜環基或雜芳基任選被1-3個R9部分所取代。
在另一個實施方案中，在式I、II或III中，R1是H、鹵素、-S-烷基、烷氧基或羥基。
在另一個實施方案中，在式I、II或III中，R1是H、Cl、OH或-SCH3。
在另一個實施方案中，本發明公開了式II-a表示的化合物
其中R2、R3和R12如式I或II中所述。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式II-a表示，其中 R2是烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基或-NR4R5； R3是H、雜環基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)N(R4)OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)1-6SR7或-C(＝NR7)NR4R5；并且 R12是H、鹵素、-NR4R5或-OR7。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式II-a表示，其中 R2是烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基是C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基是C1-C6烷基甲硅烷基； R3是-CN、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(S)NR4R5、-C(＝NR7)NR4R5、雜環基、-C(O)OR7、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、-SO2NR4R5、-N(R4)C(O)R5或-N(R4)C(O)NR4R5；其中所述-C(O)NR4R5是-C(O)N(R61)2，所述-C(O)R4是-C(O)R62，所述-C(S)NR4R5是-C(S)N(R60)2，所述-C(＝NR7)NR4R5是-C(＝NR60)N(R60)2，所述雜環基是四唑基，所述-C(O)OR7是-C(O)OR61，所述-C(O)N(R4)OR7是-C(O)N(R60)OR60，所述-SO2R7是-SO2R60，所述-SO2NR4R5是-SO2N(R60)2，所述-N(R4)C(O)R5是-N(R60)C(O)R60，和所述-N(R4)C(O)NR4R5是-N(R60)C(O)N(R60)2； R12是H、鹵素、-NR4R5或-OR7；其中所述-NR4R5是-N(R60)2，且所述-OR7是-OR60； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基； 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基取代；所述環戊基任選被-OR60取代并且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2；5-6元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；且 R62為N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N，N′-甲基哌嗪基；其中R62的每個成員任選被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2所取代；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式II-a表示，其中 R2為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基； R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式II-a表示，其中 R2為C1-C6烷基甲硅烷基； R3為-C(O)NR4R5，其中所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或碳原子上被2，4-二甲氧基芐基取代；所述環戊基任選被-OR60所取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基、其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式II-a表示，其中 R2為C1-C6烷基；且 R3為-CN、-C(O)N(R61)2或-C(O)OR61；其中所述-C(O)N(R61)2為-C(O)N(R63)2，且所述-C(O)OR61為-C(O)OR60；且 R63為H、C1-C6烷基或苯基，其中所述C1-C6烷基任選被-N(R60)C(O)R60或-N(R60)2所取代，且所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代。
在另一個實施方案中，對于上述每個實施方案，其中化合物由式IIa表示，R12為H。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式II-a表示，其中 R2為烷基； R3為-C(O)NR4R5； R4和R5獨立地選自H和烷基，其中所述烷基任選被1-4個R8部分所取代； 各R8獨立地選自-NR10R11和芳基；其中所述芳基任選被獨立地選自烷基、-NR10R11和-NR10C(O)R40的1-3個部分所取代； 各R10獨立地為H或烷基； 各R11獨立地為H或烷基； R12為H；且 R40選自芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選獨立地被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式II-a表示，其中 R2為烷基； R3為-C(O)NR4R5； R4和R5獨立地選自H和烷基，其中所述烷基任選被1-4個R8部分所取代； 各R8獨立地選自-NR10R11和芳基；其中所述芳基任選被獨立地選自烷基、-NR10R11和-NR10C(O)R40的1-3個部分所取代；其中所述R8芳基為苯基； 各R10獨立地為H或烷基； 各R11獨立地為H或烷基； R12為H；且 R40選自芳基合雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選獨立地被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式II-a表示，其中 R2為烷基； R3為-C(O)NR4R5； R4和R5獨立地選自H和烷基，其中所述烷基任選被1-4個R8部分所取代； 各R8獨立地選自-NR10R11和芳基；其中所述芳基任選被獨立地選自烷基、-NR10R11和-NR10C(O)R40的1-3個部分所取代； 各R10獨立地為H或烷基； 各R11獨立地為H或烷基； R12為H；且 R40選自芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選獨立地被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-NR10R11；其中所述R40雜芳基選自呋喃基、吡唑基、吡嗪基、_唑基和異_唑基，上述各基團任選被取代。
在另一個實施方案中，本發明式I或式II化合物由式II-b表示
其中R2’選自R2的成員，其中R2’和R2可以是相同的或不同的；且R3和R12如式I或II所述。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIb表示，其中 R2為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基或-NR4R5； R2’為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基或-NR4R5； R3為H、雜環基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)N(R4)OR7、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)1-6SR7或-C(＝NR7)NR4R5；且 R12為H、鹵素、-NR4R5或-OR7。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIb表示，其中 R2為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基，且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基； R2’為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基，且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基； R3為-CN、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(S)NR4R5、-C(＝NR7)NR4R5、雜環基、-C(O)OR7、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、-SO2NR4R5、-N(R4)C(O)R5或-N(R4)C(O)NR4R5；其中所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2，所述-C(O)R4為-C(O)R62，所述-C(S)NR4R5為-C(S)N(R60)2，所述-C(＝NR7)NR4R5為-C(＝NR60)N(R60)2，所述雜環基為四唑基，所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，所述-C(O)N(R4)OR7為-C(O)N(R60)OR60，所述-SO2R7為-SO2R60，所述-SO2NR4R5為-SO2N(R60)2，所述-N(R4)C(O)R5為-N(R60)C(O)R60，且所述-N(R4)C(O)NR4R5為-N(R60)C(O)N(R60)2； R12為H、鹵素、-NR4R5或-OR7；其中所述-NR4R5為-N(R60)2，且所述-OR7為-OR60； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基； 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； R62為N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N，N′-甲基哌嗪基；其中R62的每個成員任選被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIb表示，如前段中所述的式IIb的上述各實施方案所述，且其中在所述R2和R3中的烷基甲硅烷基基團為(C1-C6烷基)3甲硅烷基。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIb表示，如前段中所述的式IIb的上述各實施方案所述，且其中R12為H。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIb表示，其中在R61中的5-至6-元雜環基為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIb表示，其中 R2和R2’獨立地為烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基； R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIb表示，其中 R2和R2’獨立地為C1-C6烷基甲硅烷基； R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由任何一個式I、II或IIa表示，其中 R2為烷基，所述烷基是叔丁基； R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式I、II或IIa任一個表示，包括所述式I、II或IIa的任何上述實施方案，其中R12為H。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIa表示，其中 R2為烷基，所述烷基是叔丁基或異丙基； R2’為烷基，所述烷基是甲基或乙基； R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIa表示，其中 R3為-CN、-C(O)OR61或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR61為-C(O)OR60，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R63)2；且 各R63獨立地為H或C1-C6烷基，其中R63中的所述C1-C6烷基任選被-N(R60)C(O)R60或-N(R60)2所取代；其中各R60獨立地為H或C1-C6烷基。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式IIa或IIb表示，其中R12為H。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-a表示
其中 R2為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5；且 R3為H、雜環基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)0-6SR7或-C(＝NR7)NR4R5。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-a表示，其中R3為-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7或-CN。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-a表示，其中 R2為烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基； R3為-CN、-C(O)OR7、-(CR10R11)0-6SR7、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-NR4R5和-N(R4)C(O)R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR60，所述-(CR10R11)0-6SR7為-SR60，所述-C(O)NR4R5為C(O)N(R60)2，所述-N(R4)C(O)NR4R5為-NR60C(O)N(R60)2，所述-NR4R5為-N(R60)2，且所述-N(R4)C(O)R5為-NR60C(O)R60；且 各R60為H或C1-C6烷基。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-a表示，其中 R2為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基，且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基； R3為-CN、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(＝NR7)NR4R5、雜環基、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、S(O)1-2NR4R5、-NR4C(O)R5或-NR4C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，所述-C(O)R7為-C(O)R62，所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2，所述-C(S)NR4R5為-C(S)N(R60)2，所述-C(＝NR7)NR4R5為-C(＝NR60)N(R60)2，所述雜環為四唑基，所述-C(O)N(R4)OR7為-C(O)N(R60)OR60，所述-SO2R7為-SO2R60，所述S(O)1-2NR4R5為-SO2N(R60)2，所述-NR4C(O)R5為-N(R60)C(O)R60，且所述-NR4C(O)NR4R5為-N(R60)C(O)N(R60)2； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基； 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； R62為N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N，N′-甲基哌嗪基；其中R62的每個成員任選被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-a表示，其中 R2為烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基； R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-a表示，其中 R2為C1-C6烷基甲硅烷基； R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-b表示
其中 R2為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5； R2’為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5；且 R3為H、雜環基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)0-6 SR7或-C(＝NR7)NR4R5。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-b表示，其中R3為-C(O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7或-CN。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-b表示，其中 R2和R2獨立地為烷基；其中所述烷基為C1-C6-烷基； R3為-CN、-(CR10R11)0-6SR7、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4R5或-NR4C(O)R5；其中所述-(CR10R11)0-6SR7為-SR60，所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R60)2，所述-NR4C(O)NR4R5為-NR60C(O)N(R60)2，所述-NR4R5為-N(R60)2，且所述-NR4C(O)R5為-NR60C(O)R60；且 各R60獨立地為H或C1-C6烷基。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-b表示，其中 R2為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基； R2為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基； R3為-CN、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(＝NR7)NR4R5、雜環基、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、S(O)1-2NR4R5、-NR4C(O)R5或-NR4C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，所述-C(O)R7為-C(O)R62，所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2，所述-C(S)NR4R5為-C(S)N(R60)2，所述-C(＝NR7)NR4R5為-C(＝NR60)N(R60)2，所述雜環為四唑基，所述-C(O)N(R4)OR7為-C(O)N(R60)OR60，所述-SO2R7為-SO2R60，所述S(O)1-2NR4R5為-SO2N(R60)2，所述-NR4C(O)R5為-N(R60)C(O)R60，且所述-NR4C(O)NR4R5為-N(R60)C(O)N(R60)2； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基； 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； R62為N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N，N-甲基哌嗪基；其中R62的每一成員任選被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-b表示，其中 R2和R2’獨立地為烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基； R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且 各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-b表示，其中在R61中的5-至6-元雜環基為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
在另一個實施方案中，本發明化合物由式III-b表示，其中 R2和R2’獨立地為C1-C6烷基甲硅烷基； R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基，其中所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代； 各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且 R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
本發明的代表性化合物包括


或其可藥用鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，化合物選自


和

或其可藥用鹽或溶劑合物。
在其他實施方案中，本發明涉及此類化合物、包含一個或多個此類化合物的藥物制劑或組合物的制備方法和治療或預防一種或多種如在下面詳細討論的與驅動蛋白活性相關的情況或病癥的方法。
如上文所使用以及整篇說明書中，除了另外說明，下列術語將理解為具有下列含義 ″受試者″包括哺乳動物和非哺乳類動物。
″哺乳動物″包括人類和其他哺乳類動物。
術語″取代″意思是一個或多個在指定原子上的氫被從指定基團的選擇物代替，條件是存在環境下的指定原子的正常價不超過，且取代使形成穩定的化合物。只有在取代物和/或變量的組合形成穩定的化合物時，此類組合是允許的。″穩定化合物″或″穩定結構″意思是足夠強壯的可以從反應混合物中分離得到有用的純度并制備成有效的治療劑的化合物。
術語″任意取代″意思是對特定的基團、基或部分的任意取代。應該指出的是在正文、圖解、實例和表格中任何具有不飽和效價的原子本文都假定有氫原子來飽和效價。
除了另外說明，不管術語是單獨使用還是與其它術語組合下列定義使用均適用。因此，″烷基″的定義適用于″烷基″以及″羥基烷基″、″鹵代烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分″。
本文使用的術語″烷基″意思是可以是直鏈或支鏈并且在鏈上包含約1～約20個碳原子的脂肪族烴基。優選的烷基基團在鏈上包含約1～約12個碳原子。更優選的烷基基團在鏈上包含約1～約6個碳原子。支鏈意思是一個或多個低級烷基基團如甲基、乙基或丙基連接到直鏈烷基鏈上。″低級烷基″意思是鏈上具有約1～約6個碳原子的基團，其可以是直鏈的或支鏈的。烷基基團可以被一個或多個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)，其中所述烷基、環烷基和芳基是未取代的。合適的烷基基團的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和環丙基甲基。除了另外說明，術語″烷基″包括如下定義的″烯基″和″炔基″。
″烯基″是指包含至少一個碳-碳雙鍵且可以是直鏈或支鏈的以及在鏈上包含約2～約15個碳原子的脂肪族烴。優選鏈烯基在鏈上具有約2～約12個碳原子；且更優選在鏈上有約2～約6個碳原子。支鏈意思是一個或多個低級烷基基團如甲基、乙基或丙基連接到直鏈烯基鏈上。″低級烯基″意思是在鏈上有約2～約6個碳原子，其可以是直鏈的或支鏈的。烯基基團可以被一個或多個選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)的取代基獨立地取代，其中所述烷基、環烷基和芳基是未取代的。合適的烯基基團的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″炔基″是指包含至少一個碳-碳三鍵且可以是直鏈或支鏈的以及在鏈上包含約2～約15個碳原子的脂肪族烴。優選炔基基團在鏈上具有約2～約12個碳原子；且更優選在鏈上有約2～約4個碳原子。支鏈意思是一個或多個低級烷基基團如甲基、乙基或丙基連接到直鏈炔基鏈上。″低級炔基″意思是在鏈上有約2～約6個碳原子，其可以是直鏈的或支鏈的。合適的炔基基團的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基基團可以被一個或多個選自烷基、芳基和環烷基的取代基獨立地取代，其中所述烷基、環烷基和芳基是未取代的。
″烷氧基″是指烷基-O-基團，其中烷基基團如先前所述。有用的烴氧基基團可以包括1-約12個碳原子，優選1-約6個碳原子。合適的烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。烷氧基的烷基基團經過醚氧連接到鄰近部分。
″芳基″意思是芳香的單環或多環系，包含約5～約14個碳原子，優選約6～約10個碳原子。芳基基團可以被一個或多個″環系取代基″取代，其可以是相同的或不同的，且如本文所定義。合適的芳基基團的非限制性實例包括苯基和萘基。如本文所使用的，其中芳族烴環與一個或多個非芳族碳環或包含雜原子的環稠合的基團，如茚滿基、菲啶基或四氫萘基，也包含在術語″芳基″的范圍內，其連接基或連接點在芳族烴環上。
″芳烷基″或″芳基烷基″意思是被芳基基團取代的烷基基團，其中芳基和烷基如前所述。優選的芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基基團的非限制性實例包括芐基、苯乙基和萘甲基。芳烷基通過烯基連接到鄰近的部分。
″環烷基″意思是非芳香族的單或多環烴環系，其包含約3～約12個碳原子，優選約5～約10個碳原子。環烷基可以是全飽和的或可以包含一個或多個不飽和單元但不是芳香族的。優選的環烷基環包含約5～約7個環原子。環烷基可以被一個或多個″環系取代基″取代，其可以是相同的或不同的并且如以下定義。合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環庚-1，3-二烯基等等。合適的多環環烷基的非限制性實例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金剛烷基、降冰片烯基等等。術語″環烷基″還包括與一個或多個芳環稠合的烴環，其連接基或連接點在非芳環上。
″鹵素″涉及氟、氯、溴或碘基。
″雜芳基″意思是約5～約14環原子的單環或多環芳環系，優選約5～約10個環原子，其中環系中的一個或多個原子是除碳以外的原子，例如氮、氧或硫。優選的雜芳基包含約5～約6個環原子。″雜芳基″可以被一個或多個″環系取代基″任意取代，其可以是相同的或不同的，且如本文定義。在雜芳基根名稱前的字首氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個氮原子、氧原子或硫原子作為環原子存在。雜芳基的氮原子可以被氧化形成相應的N-氧化物。考慮所有的位置異構體，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有用的6-元雜芳基基團的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等及其N-氧化物。有用的5-元雜芳基環的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基和異_唑基。有用的二環基是從上述命名的雜芳基團得到的苯并-稠合的環系例如，喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩和吲哚基。其中雜芳環與一個或多個芳香族環或非芳香族環稠合的基團也包括在術語″雜芳基″的范圍內，其連接基或連接點在雜芳環上。
″雜芳基烷基″或″雜芳烷基″意思是被一個雜芳基基團取代的烷基基團，其中所述雜芳基和烷基如前所述。優選的雜芳烷基包含低級烷基。合適的雜芳烷基的非限制的實施例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。母體部分的鍵是通過烷基。″雜芳基烷氧基″意思是所述雜芳基-烷基-O-基團，其中雜芳基和烷基如前所述。
″雜環基″意思是非芳香族的單環或多環系，其包含約3～約12個環原子，優選約5～約10個環原子，其中在環系中的一個或多個原子是一個除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫，或其組合。優選的雜環基包括約5～約6個環原子。在雜環基根名稱前的字首氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。該雜環基可以被一個或多個″環系取代基″任意取代，該″環系取代基″可以是相同的或不同的，且如本文所定義。該雜環基的氮或硫原子可以被任意氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。合適的單環雜環基環的非限制的實施例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊烷基、1，4-二_烷基、四氫呋喃基、四氫硫代苯基、四氫硫代吡喃基等等。雜環可以是完全飽和的或可以包含一個或多個不飽和單元但不是芳香族的。合適的實例包括1，2，3，4-四氫吡比啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫_唑基、二氫_二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基、二氫硫代苯基、二氫硫代吡喃基等等。″雜環基″也可以指單個部分(例如羰基)，其同時取代環系的同一個碳原子上的兩個有效氫。這種部分的實施例為吡咯烷酮
和吡咯烷酮
″雜環基烷基″意思是被雜環基基團取代的烷基基團，其中雜環和烷基基團如前所述。優選的雜環基烷基包括低級烷基基團。母體部分的鍵是通過烷基。
″環系取代基″意思是連接到芳香或非芳香環系的取代基，例如取代環系上的有效氫的取代基。環系取代基可以是相同的或不同的，各獨立地選自芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基(aralkenyl)、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷基硫代、芳基硫代、雜芳基硫代、芳烷基硫代、雜芳烷基硫代、環烷基、雜環基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以是相同的或不同的且獨立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基。
″羥基烷基″意思是HO-烷基-基團，其中烷基如前定義。優選的羥基烷基包含低級烷基。合適的羥基烷基基團的非限制性實例包括羥甲基和2-羥乙基。
″烷基氨基″意思是-NH2或-NH3+基團，其中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的烷基所代替。
″鹵代烷基″意思是鹵素-烷基-基團，其中烷基如前定義。優選的鹵代烷基包含低級烷基。
″烷氧基烷基″意思是烷氧基-烷基基團，其中烷基如前定義。優選的烷氧基烷基包含低級烷基。
″烷基甲硅烷基″意思是烷基-硅-基團，其中烷基如前定義且與母體部分的連接點在硅上。優選的烷基甲硅烷基包含低級烷基。
本發明化合物中存在的雜原子(例如，氮和硫)的氧化形式也包括在本發明的范圍內。此類氧化形式包括N(O)[N+-O-]、S(O)和S(O)2。
術語化合物的″分離的″或″分離形式″指的是從合成法或天然來源或其組合分離出來后所述化合物的物理狀態。術語化合物的″純化的″或″純化形式″指的是從純化方法或本文描述的方法或熟練技術人員已知的方法獲得后，具有足夠的純度可通過本文中描述的標準分析技術或熟練技術人員已知的方法鑒定的所述化合物的物理狀態。
當化合物中的功能團被稱為″保護的″時，意思是當化合物進行反應時該基團處在修改形式來消除保護位點不希望的副反應。合適的保護基將通過本領域那些普通技術人員以及參考標準課本如，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork來識別。
本文使用的術語″組合物″包括包含指定數量的指定成分的產品以及直接或間接由指定數量的指定成分的組合所產生的任何產品。
式I化合物的異構體(如果它們存在)包括對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、非對映體、互變異構體和外消旋化合物的也考慮作為本發明的部分。在純形式和混合物包括消旋混合物中，本發明包括d和I異構體。異構體可以使用傳統技術，通過光學純的或光學濃縮的起始原料反應或通過分離式I化合物的異構體來制備。異構體也可以包括幾何異構體例如，當存在雙鍵時。式I化合物的多形形式，不論結晶性的或無定形的也考慮作為本發明的部分。
除了另外說明，本文中描述的結構也意味著包括只是在一個或多個富含同位素原子的存在上不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚替換或碳被富含13C-或14C-碳替換的具有本發明結構的化合物也在本發明的范圍內。
對本領域技術人員顯然易見的是本發明的某些化合物可以存在選擇性互變異構形式。本發明化合物的所有這種互變異構形式都包括在本發明的范圍內。除了另外說明，任一互變異構體的代表意味著包括另外一個。例如，異構體(1)和(2)被考慮


其中R’為H或C1-6未取代烷基。
本發明化合物的前藥和溶劑合物在本文中也被考慮。術語″前藥″如本文中使用的，是指藥物前體化合物，其經受試者給藥，通過代謝或化學過程進行化學轉化以得到式I化合物或其鹽、酯和/或溶劑合物(例如，前藥經生理學pH或通過酶作用，被轉化為想要的藥物形式)。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14卷the A.C.S.Symposium Series和Bioreversihle Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中涉及前藥的討論，上述兩篇文獻都并入本文作為參考。
″溶劑合物″意思是本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理聯合。該物理聯合包括不同程度的離子和共價結合，包括氫結合。在某些情況下，溶劑合物是能夠分離的，例如當一個或多個溶劑分子被并入結晶性的固體的晶格中時。″溶劑合物″包括溶劑相和可分離的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制實例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水和物″是其中溶劑分子是H2O的溶劑合物。
本發明的一個或多個化合物也可以以溶劑合物存在或任選被轉化為溶劑合物。溶劑合物的制備是普遍已知的。因此，例如，M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌藥氟康唑在乙酸乙酯中的溶劑合物的制備以及從水制備溶劑合物。E.C.vanTonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，12節(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述了溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似的制備。典型的、非限制的方法包括在高于環境溫度下將化合物溶解在想要的溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中的想要的量，并以足夠形成結晶的速率冷卻溶液，然后通過標準方法分離。分析技術例如I.R.光譜法，顯示結晶中溶劑(或水)作為溶劑合物(或水合物)的存在。
″有效量″或″治療有效量″意思是描述本發明化合物或組合物有效抑制有絲分裂驅動蛋白，特別是KSP驅動蛋白活性，且因此在合適的受試者中產生想要的治療、改善、抑制或預防作用的量。
式I化合物形成鹽，其也包含在本發明范圍內。除了另外說明，參照式I化合物在本文中理解為包括參照其鹽、酯和溶劑合物。術語″鹽″，如本文中所用，表示與無機和/或有機酸形成的酸性鹽，以及與無機和/或有機堿形成的堿性鹽。另外，當式I化合物既包含堿性部分例如，但不限于吡啶或咪唑又包含酸性部分例如，但不限于羧酸時，可以形成兩性離子(″內鹽″)，且包括在如本文使用的術語″鹽″中。雖然其它的鹽也是可用的，但優選可藥用(即無毒的，生理學可接受的)鹽。式I化合物的鹽可以形成，例如，通過在介質中，如在鹽在其中發生沉淀的介質或在水性介質中，式I化合物與一定量酸或堿反應如等量，隨后凍干。通常被認為適合從堿性(或酸性)藥物化合物形成可藥用鹽的酸(和堿)被討論，例如，經S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；在The Orange Book(食品&藥品監督管理局，Washington，D.C.在他們的主頁上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and AppliedChemistry，330-331頁。這些公開內容并入本文作為參考。
示范性酸加成鹽包括醋酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文提及的那些鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)、十一酸鹽等等。
示范性堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，有機堿的鹽(例如，有機胺)如benzathines、二乙胺、二環己胺、hydrabamines(與N，N-二(脫氫樅基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基環己基胺、膽堿、氨基丁三醇和與氨基酸的鹽如精氨酸、賴氨酸等等。堿性含氮基團可以被試劑季化，如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)和其它。
所有此類酸性鹽和堿性鹽被看作是本發明范圍內的可藥用鹽。對于本發明的目的，所有的酸性和堿性鹽以及酯和溶劑合物被認為同相應化合物的游離形式是相等的。
本發明化合物的藥用酯包括下列幾組(1)通過羥基酯化作用獲得的羧酸酯類，其中酯組合的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈的或支鏈的烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，芐基)、芳氧基烷基(例如，苯氧甲基)、芳基(例如，任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺化酯類，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯類(例如，L-纈氨酰或L-異亮氨酸)；(4)磷酸酯類和(5)單-、二-或三磷酸酯類。磷酸酯可以被進一步酯化，例如，被C1-20醇或其反應衍生物或被2，3-二(C6-24)酰基甘油。
除了另外說明，在這種酯中任何存在的烷基部分優選包含1～18個碳原子，特別是1～6個碳原子，更特別的是1～4個碳原子。在這種酯中任何存在的環烷基部分優選包含3～6個碳原子。在這種酯中任何存在的芳基部分優選包含苯基。
通常，式I化合物可以通過本領域技術人員熟知的許多方法制備，例如，通過如在下面方案1中和在本文公開的實施例中描述的方法 方案1
其中R2如上定義。
本發明化合物可以用于許多涉及有絲分裂改變的應用中。如本領域技術人員所理解那樣，有絲分裂可以用許多方法改變；即可以通過增大或減少在有絲分裂途徑中成分的活性影響有絲分裂。可以通過抑制或激活某些成分打斷平衡或影響有絲分裂(例如，中斷)。類似的方法可以用于改變減數分裂。
在一個特殊實施方案中，本發明化合物可以用于抑制有絲分裂紡錘體形成，因而引起細胞周期停滯在有絲分裂期延長。上下文中″抑制″意思是減少或妨礙有絲分裂紡錘體形成或引起有絲分裂紡錘體機能障礙。本文中″有絲分裂紡錘體形成″意思是通過有絲分裂驅動蛋白組織微管形成雙極結構。本文中″有絲分裂紡錘體機能障礙″意思是有絲分裂停止和單極紡錘體形成。
本發明化合物可以用于束縛和/或抑制有絲分裂驅動蛋白，KSP的活性。在一個實施方案中，KSP是人類KSP，雖然該化合物可以用于束縛或抑制來自其它組織的KSP驅動蛋白活性。在上下文中，″抑制″意思是增大或減少紡錘極分離，引起畸形，即有絲分裂紡錘體極的展開或另外引起有絲分裂紡錘體的形態學干擾。為了這些目的，KSP變異體和/或碎片(見美國專利6,437,115)也包括在KSP的定義中。另外，本發明化合物也可以用于束縛或調整其它有絲分裂驅動蛋白。
本發明化合物可以用于治療細胞增殖性疾病。此類疾病狀態可以通過本文提供的化合物、組合物和方法治療，該疾病狀態包括但不限于，癌癥(在下面進一步討論)、超常增生、心臟肥厚、自身免疫性疾病、真菌疾病(fungal disorders)、關節炎、移植排斥、炎性腸病、免疫病變、炎癥、再狹窄、醫療操作包括但不限于外科手術、血管成形術后誘導的細胞增生等等。治療包括抑制細胞增殖。應理解，在一些情況下，細胞并不是處在增殖超多或增殖減低狀態(異常狀態)且仍然需要治療。例如，在創傷愈合期間，細胞可以是″正常地″增殖，但是增殖增強可以是想要的。因此，在一個實施方案中，本發明在此包括應用于罹患或將要罹患這些障礙或狀態中的任意一種的細胞或受試者。
本文提供的化合物、組合物和方法特別用于治療癌癥，包括實體瘤如皮膚癌、乳癌、腦癌、結腸癌、膽囊癌(gall bladder)、甲狀腺癌、宮頸癌、睪丸癌等。可以用本發明化合物、組合物和方法治療的癌癥特別是非限制性地包括 心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤； 肺支氣管癌(鱗狀上皮細胞、未分化的小細胞、未分化的大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤； 胃腸食管(鱗狀上皮細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管的腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟氏(Karposi′s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 泌尿生殖道腎(腺癌、Wilm′s瘤(腎胚細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)； 肝肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝毒細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 骨成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨粘液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤和巨細胞瘤； 神經系統頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜(腦脊膜瘤、腦脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性成膠質細胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神經膠質細胞瘤、神經鞘瘤、成視網膜細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦脊膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)； 婦科子宮(子宮內膜癌)、宮頸(宮頸癌、癌前宮頸非典型性增生)、卵巢癌(漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未被分類的癌)、粒層-鞘細胞瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀上皮細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)； 血液血(髓細胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴細胞性白血病、急性和慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、毛樣細胞淋巴瘤、Burkett′s淋巴瘤、前髓細胞性白血病； 皮膚惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、卡波濟氏(Karposi′s)肉瘤、發育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬； 腎上腺成神經細胞瘤；和 其它瘤包括xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma和濾泡狀甲狀腺癌(thyroid follicular cancer)。如本文中使用，癌癥的治療包括癌性細胞的治療，所述癌性細胞包括罹患上述任意一項病癥的細胞。
本發明化合物還可用于癌癥的化學預防。化學預防的定義為通過阻斷開始誘變的活動或阻斷惡化前的已經遭受損傷的細胞的前進抑制發病的癌的發展或抑制腫瘤復發。
本發明化合物還可用于抑制腫瘤血管發生和轉移。
如美國專利6,284,480中所述，本發明化合物還可用作抗真菌劑，通過調控bimC驅動蛋白亞群中真菌成員的活性。
本發明化合物還可以與一種或多種其它已知的治療劑和抗癌劑聯用。本發明化合物與其它抗癌劑或化療劑的組合在本發明的范圍內。在Cancer Principles and Practice of Oncology，VT.Devita和S.Hellman(編輯)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins出版中可以找到該類物質的實例。基于藥物和所涉及的癌癥的特定特性，本領域普通技術人員能辨別有用的物質組合。該類抗癌劑非限制性地包括下列物質雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類維生素A受體調節劑、細胞毒性劑/細胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管生成抑制劑、細胞增生和存活信號傳導的抑制劑、細胞凋亡誘導劑和干擾細胞周期關卡的物質。
本發明化合物還可以用于與放射治療同時給藥。
短語″雌激素受體調節劑″指的是不管機理，干擾或抑制雌激素與受體的結合的化合物。雌激素受體調節劑的實例非限制性地包括他莫西芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羥基苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和aid SH646。
短語″雄激素受體調節劑″指的是不管機理，干擾或抑制雄激素與受體的結合的化合物。雄激素受體調節劑的實例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。
短語″類維生素A受體調節劑″指的是不管機理，干擾或抑制類維生素A與受體的結合的化合物。該類類維生素A受體調節劑的實例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羥苯基)視黃酰胺和N-4-羧基苯基視黃酰胺。
短語″細胞毒性劑/細胞抑制劑″指的是主要通過直接干擾細胞功能或抑制或干擾細胞真菌病而造成細胞死亡或抑制細胞增生的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、插入劑、低氧活化的化合物、微管抑制劑/微管穩定劑、有絲分裂驅動蛋白的抑制劑、有絲分裂進程中所涉及的激酶的抑制劑、抗代謝物；生物效應調節劑；激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單克隆抗體靶向治療劑、單克隆抗體治療劑、拓撲異構酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和泛素連接酶抑制劑。
細胞毒性劑的實例包括，但不限于，sertenef、惡病質素、異磷酰胺、他索納明、氯尼達明、卡鉑、六甲密胺、潑尼莫司汀、二溴衛矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺(TEMODARTM，來自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、環磷酰胺、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸鹽、氯乙環磷酰胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、甲基絲裂霉素、順鉑、阿霉素、伊羅夫文、右異環磷酰胺(dexifosfamide)、順式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-鉑(II)]二[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、diarizidinylspermme、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、柔紅霉素、比山群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脫氨基-3′-嗎啉代-13-脫氧代-10-羥基洋紅霉素、脂質體蒽環霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-環乙亞胺基-4-甲基磺酰基-柔紅霉素(見WO 00/50032)、甲氨蝶呤、吉西他濱。
低氧活化的化合物的實例是替拉扎明。
蛋白酶體抑制劑的實例包括，但不限于，乳胞素和bortezomib。
微管抑制劑/微管穩定劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3′，4′-二脫氫-4′-脫氧-8′-去長春堿、紫杉萜、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、無水長春堿(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、埃博霉素(epothilones)(見例如美國專利6,284,781和6,288,237)以及BMS188797。
拓撲異構酶抑制劑的一些實例有托泊替康、hycaptamine、依立替康、盧比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-苯亞甲基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′b，7]-吲哚[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPH 100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧雜環戊二烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶_、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、地美司鈉和camptostar。
其它有用的可以與本發明化合物組合使用的抗癌劑包括胸苷酸合酶抑制劑，如5-氟尿嘧啶。
在一個實施方案中，有絲分裂驅動蛋白的抑制劑包括，但不限于，KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑、Kif14抑制劑、Mphosph1抑制劑和Rab6-KIFL抑制劑。
短語″在有絲分裂進程中涉及的激酶抑制劑″包括，但不限于，aurora激酶抑制劑、Polo-樣激酶(PLK)抑制劑(特別是PLK-1抑制劑)、bub-1抑制劑和bub-R1抑制劑。
短語″抗增生劑″包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代謝物如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodiumhydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、奈拉濱、2′-脫氧-2′-亞甲基胞苷(methylidenecytidine)、2′-氟亞甲基-2′-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基(manno-heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基噻吩-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟脲嘧啶、阿拉諾新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-1 4-氧雜-1，11-二氮雜四環(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚酰基-1-B-D-阿糖呋喃糖基(arabino furanosyl)胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙。
單克隆抗體靶向治療劑的實例包括那些具有與癌細胞特異性或靶細胞特異性單克隆抗體相連的細胞毒性劑或放射性同位素的治療劑。其實例包括Bexxar。
用于治療癌癥的單克隆抗體治療劑的實例包括愛必妥(西妥昔單抗)。
短語″HMG-CoA還原酶抑制劑″指的是3-羥基-3-甲基戊二酰基-CoA還原酶的抑制劑。可以使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括，但不限于，洛伐他汀(MEVACOR_；見美國專利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR_；見美國專利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL_；見美國專利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL_；見美國專利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR_；見美國專利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本發明方法的這些和其它HMG-CoA還原酶抑制劑的結構式在M.Yalpani，″降低膽固醇的藥物(Cholesterol Lowering Drugs)″，Chemistry&Industry，第85-89頁(1996年2月5日)的第87頁和US專利4,782,084和4,885,314中進行了描述。本文所用的術語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制劑活性的化合物所有可藥用的內酯和開環酸形式(即，其中內酯環打開形成游離酸)以及鹽和酯形式，并且因此本發明包括該類鹽、酯、開放酸和內酯形式的應用。
短語″異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑″指的是抑制任何一種異戊二烯基-蛋白轉移酶或任何異戊二烯基-蛋白轉移酶的組合的化合物，所說的酶包括法尼基-蛋白轉移酶(FPTase)、I型香葉基香葉基-蛋白轉移酶(GGPTase-I)和II型香葉基香葉基-蛋白轉移酶(GGPTase-II，也被稱為Rab GGPTase)。
可以在下面的出版物和專利中找到異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑的實例WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美國專利5,420,245、5,523,430、5,532,359、5,510,510、5,589,485、5,602,098、歐洲專利公開0 618 221、歐洲專利公開0 675 112、歐洲專利公開0604181、歐洲專利公開0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美國專利5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美國專利5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO97/44350、WO 98/02436和美國專利5,532,359。異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑對血管生成作用的實例可參見European of Cancer，Vol.35，No.9，第1394-1401頁(1999)。
法尼基蛋白轉移酶抑制劑的實例包括SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環七[1，2-b]嘧啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酰胺，來自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、tipifarnib(Zarnestra_或R115777，來自JanssenPharmaceuticals)、L778.123(法尼基蛋白轉移酶抑制劑，來自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法尼基蛋白轉移酶抑制劑，來自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey)。
短語″血管生成抑制劑″指的是不管其機理，抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制劑的實例包括，但不限于，酪氨酸激酶抑制劑，如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制劑、表皮衍生的、成纖維細胞衍生的或血小板衍生的生長因子的抑制劑、MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑、整聯蛋白阻滯劑、干擾素-σ(例如Intron和Peg-Intron)、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、環氧合酶抑制劑，包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及選擇性環氧合酶-2抑制劑如塞來考昔和羅非考昔(PNAS，第89卷，第7384頁(1992)；JNCI，第69卷，第475頁(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573頁(1990)；Anal Rec，第238卷，第68頁(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83頁(1995)；Clin.Orthop，第313卷，第76頁(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107頁(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105頁(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625頁(1997)；Cell，第93卷，第705頁(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715頁(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116頁(1999))，甾體抗炎藥(如皮質激素、鹽皮質激素、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-夫馬菌素醇、沙立度胺、血管他汀、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(見Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))和VEGF抗體(見，NatureBiotechnology，第17卷，第963-968頁(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777和WO 00/61186)。
可調控或抑制血管生成并且也可以與本發明化合物聯合的其它治療劑包括可調控或抑制凝血和纖維蛋白溶解系統的物質(見在Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000)中進行的綜述)。可以調控或抑制凝血和纖維蛋白溶解途徑的該類物質的實例包括，但不限于，肝素(見Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子肝素和羧肽酶U抑制劑(也被稱為活性凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]的抑制劑)(見Thrombosis Res.101329-354(2001))。已經在PCT公開WO 03/013,526中對TAFIa抑制劑的實例進行了描述。
短語″干擾細胞周期關卡的物質″指的是可以抑制轉導細胞周期關卡信號的蛋白激酶，從而可以使癌細胞對DNA損害劑敏感的化合物。該類物質包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制劑以及cdk和cdc激酶抑制劑，并且其特定的例子有7-羥基斯他菌素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
短語″細胞增殖和存活信號傳導途徑的抑制劑″指的是抑制細胞表面受體和這些表面受體下游的信號轉導級聯的物質。該類物質包括EGFR抑制劑(例如gefitinib和erlotinib)、EGFR抗體(例如C225)、ERB-2抑制劑(例如曲妥單抗)、IGFR抑制劑、細胞因子受體抑制劑、MET抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(包括但不限于Akt抑制劑如在WO 02/083064、WO 02/083139、WO02/083140和WO 02/083138中所述)、Raf激酶抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEEK抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制劑(例如Wyeth CCI-779)以及C-abI激酶抑制劑(例如GLEEVECTM，NovartisPharmaceuticals)。該類物質包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。
短語″細胞凋亡誘導劑″包括TNF受體家族成員(包括TRAIL受體)的活化劑。
本發明還包括與是選擇性COX-2抑制劑的一個或多個NSAID′s的組合。對于本說明書的目的而言，這種是選擇性COX-2抑制劑的NSAID′s被定義為這些通過細胞或微粒體分析進行評估時，在用對COX-2的IC50與對COX-1的IC50之比進行測量時，對COX-2的抑制性比對COX-1的抑制性高至少100倍的對COX-2具有特異性的物質。特別用于本發明的治療方法的COX-2抑制劑有3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可藥用的鹽。
已經被描述為特異性COX-2抑制劑并且因此可用于本發明化合物包括，但不限于，帕瑞考昔、CELEBREX_和BEXTRA_或其可藥用的鹽。
血管生成抑制劑的其它實例包括，但不限于，內皮他汀、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環氧乙烷基環氧乙基]-1-氧雜螺環[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鯊胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸鹽化甘露糖戊糖磷酸鹽(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亞氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。
上文所用的″整聯蛋白阻滯劑″指的是可以選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學配體與αvβ3整聯蛋白結合的化合物，選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學配體與αvβ5整聯蛋白結合的化合物，拮抗、抑制或抵抗生理學配體與αvβ3整聯蛋白和αvβ5整聯蛋白結合的化合物以及拮抗、抑制或抵抗在毛細管內皮細胞中表達的特定整聯蛋白活性的化合物。該術語還涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯蛋白的拮抗劑。該術語還涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯蛋白任何組合的拮抗劑。
一些酪氨酸激酶抑制劑的實例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異_唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥基甲基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、染料木素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羥苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羥苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
在本發明的方法中還包括與除抗癌化合物之外的化合物進行的組合。例如，本發明化合物與PPAR-γ(即PPAR-gamma)激動劑和PPAR-δ(即PPAR-delta)激動劑的組合可用于治療某些惡性疾病(malingnancies)。PPAR-γ和PPAR-δ是核過氧化物酶體增殖子-活化的受體γ和δ。在文獻中已經報道了PPAR-γ在內皮細胞上進行表達并且參與血管生成(見J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；412309-2317)。最近，已經表明PPAR-γ激動劑可在體外抑制VEGF的血管生成響應；曲格列酮和馬來酸羅格列酮都可以抑制小鼠視網膜新生血管形成的發展(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-γ激動劑和PPAR-γ/σ激動劑的實例包括，但不限于，噻唑烷二酮類(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝特、氯貝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯異_唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色滿-2-甲酸。
在一個實施方案中，有用的可以與本發明化合物組合使用抗癌劑(也稱抗瘤劑)包括但不限于尿嘧啶氮芥、恩比興、異磷酰胺、美法倉、氯恩巴錫、哌雙溴丙酰、癌寧、三乙烯硫代磷酸胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、羅氮芥、鏈唑霉素、卡巴咪唑、氟苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、醛氫葉酸、奧沙利鉑(ELOXATINTM，來自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春花堿酰胺、博來霉素、新福霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素、金霉酸、脫氧柯福霉素、絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙17σ-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、去氫可的松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲基強地松龍、甲睪酮、強的松龍、去炎松、氯烯雌酚、羥孕酮、氨魯米特、磷雌氮芥、醋酸甲羥孕酮酸酯、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥脲、安沙可林、甲芐肼、鄰氯苯對氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、左咪唑、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬、六甲密胺、阿霉素、環磷酰胺、2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、干擾素、長效干擾素、愛必妥及其混合物。
本發明的另一個實施方案是本發明化合物與基因療法聯合用于治療癌癥的應用。治療癌癥的遺傳學策略的綜述可參見Hall等人(Am JHum Genet 61785-789，1997)和Kufe等人(Cancer Medicine，第5版，第876-889頁，BC Decker，Hamilton 2000)。可以用基因療法來傳遞任何抑制腫瘤的基因。該類基因的實例包括，但不限于，p53，其可以通過重組病毒-介導的基因轉移來被傳遞(例如參見美國專利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗劑(″Adenovirus-Mediated Delivery of auPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growthand Dissemination in Mice″，Gene Therapy，1998年8月；5(8)1105-13)以及γ干擾素(J Immunol 2000；164217-222)。
本發明化合物還可與固有的多元抗藥性(MDR)抑制劑，特別是與運載蛋白表達水平高有關的MDR抑制劑聯合給藥。該類MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制劑，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達)。
本發明化合物還可以與一種或多種止吐藥聯用來治療惡心或嘔吐，所述嘔吐包括急性、延遲的、晚期和前期發生的(anticipatory)嘔吐，其可能是由于單獨使用本發明化合物或者將本發明化合物與放射治療聯用所導致的。為了預防或治療嘔吐，可以將本發明化合物與一種或多種其它止吐藥聯用，尤其是與神經激肽-1受體拮抗劑，5HT3受體拮抗劑，如奧坦西隆、格拉司瓊、托吡西隆和扎托司瓊(zatisetron)，GABAB受體激動劑，如巴氯芬，皮質類固醇如地卡特隆(地塞米松)、曲安縮松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、布地奈德、Benecorten或其它如在美國專利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所公開的物質，抗多巴胺能劑，如吩噻嗪類(例如丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利噠嗪和美索達嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚聯用。在一個實施方案中，將選自神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質類固醇的止吐藥作為助劑進行給藥來治療或預防可能由于施用本發明化合物而產生的嘔吐。
可與本發明化合物聯用的神經激肽-1受體拮抗劑的實例，在美國專利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699和5,719,147中進行了描述，其內容并入本文作為參考。在一個實施方案中，與本發明化合物聯用的神經激肽-1受體拮抗劑選自2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)嗎啉或其可藥用鹽，在美國專利5,719,147中對其進行了描述。
本發明化合物還可以與一種或多種免疫增強藥物，如左旋咪唑，異丙肌苷和日達仙一起給藥。
因此，本發明包括本發明化合物(例如，用于治療或預防細胞增生疾病)與第二種化合物聯用的用途，所述第二種化合物選自雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類維生素A受體調節劑、細胞毒性劑/細胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有的多藥抗藥性抑制劑、止吐藥、增強免疫性的藥物、細胞增生和存活信號傳導的抑制劑、干擾細胞周期關卡的物質和細胞凋亡誘導劑。
在一個實施方案中，本發明包括組合物和本發明化合物與第二個化合物組合的用途，第二個化合物選自細胞(生長)抑制劑、細胞毒素劑、紫杉烷類、拓撲異構酶II抑制劑、拓撲異構酶I抑制劑、微管蛋白干擾劑、激素劑、胸苷酸合成酶抑制劑(thymidilate synthaseinhibitor)、抗代謝劑、烷化劑、法尼基蛋白轉移酶抑制劑、信號轉導抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR抗體、C-ab1激酶抑制劑、激素聯合治療和芳香酶聯合。
術語″治療癌癥″或″癌癥的治療″指的是給患有癌性疾病的哺乳動物進行給藥并且指的是通過殺死癌性細胞而產生的緩解癌性疾病的作用，還指的是導致癌癥的生長和/或轉移的抑制的作用。
在一個實施方案中，用作第二種化合物的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生的生長因子的抑制劑、成纖維細胞衍生的生長因子的抑制劑、血小板衍生的生長因子的抑制劑、MW(基質金屬蛋白酶)抑制劑、整聯蛋白阻滯劑、干擾素-σ、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、環氧合酶抑制劑、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-(O-氯乙酰基-羰基)-夫馬菌素醇、沙利度胺、血管他汀、肌鈣蛋白-1或VEGF抗體。在一個實施方案中，雌激素受體調節劑是他莫昔芬或雷洛昔芬。
在本發明中還包括一種治療癌癥的方法，其包括將治療有效量的至少一個式I化合物與放射治療及至少一個選自下列的化合物聯合給藥雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類維生素A受體調節劑、細胞毒性劑/細胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有的多藥抗藥性抑制劑、止吐藥、增強免疫性的藥物、細胞增生和存活信號傳導的抑制劑、干擾細胞周期關卡的物質和細胞凋亡誘導劑。
本發明的再另一個實施方案是一種治療癌癥的方法，其包括將治療有效量的至少一個式I化合物與紫杉醇或曲妥單抗聯合給藥。
本發明還包括一種用于治療或預防細胞增殖性疾病(如癌癥、增生、心臟肥厚、自身免疫性疾病、真菌疾病、關節炎、移植排斥、炎性腸病、免疫病變、炎癥、再狹窄和醫療操作后誘導的細胞增生)的藥物組合物，其包含治療有效量的至少一個式I化合物和至少一個選自下列的化合物雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類維生素A受體調節劑、細胞毒性劑/細胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有的多藥抗藥性抑制劑、止吐藥、增強免疫性的藥物、細胞增生和存活信號傳導的抑制劑、干擾細胞周期關卡的物質和細胞凋亡誘導劑。
本發明的另一方面涉及選擇性抑制有此需要的受試者(如細胞、動物或人類)中KSP驅動蛋白活性的方法，該方法包括用至少一個式I化合物或其可藥用鹽或酯接觸所述受試者。
優選的KSP驅動蛋白抑制劑是在低濃度能夠特異抑制KSP驅動蛋白活性，例如以50μM或更少的濃度達到50％或更高的抑制水平，更優選100nM或更少，最優選50nM或更少。
本發明的另一方面涉及治療或預防與有此需要的受試者(例如，人)體內KSP相關的疾病或狀態的方法。該方法包括對所述受試者給藥治療有效量的至少一個式I化合物或其可藥用鹽或酯。
式I化合物或其可藥用鹽或酯優選的劑量為每天約0.001～500mg/kg體重。特別優選的劑量為每天約0.01～25mg/kg體重式I化合物或其可藥用鹽或酯。
短語″有效量″和″治療有效量″是指式I化合物和其它本文描述的藥理學或治療劑的量，其能夠引起管理人(研究者、醫生或獸醫)所尋求的組織、系統或受試者(例如動物或人)的生物學或醫學響應，其包括減輕治療和預防的狀態或疾病的癥狀，減慢或停止一個或多個細胞增殖疾病的進展。成分或混合物、組合物和本發明的治療可以通過任何適宜的方法使這些化合物與軀體例如哺乳動物或人的作用位點產生接觸來施用。
對于上述化合物的可藥用鹽的給藥，上述指出的重量涉及從鹽得到的治療化合物的酸當量或堿當量的重量。
如上所述，本發明包括包含一定量的至少一個式I化合物或其可藥用鹽或酯和一定量的一個或多個上面列出的另外的治療劑的組合(一起給藥或連續給藥)，其中化合物/治療的量導致想要的療效。
如果制成固定劑量，這樣的組合物產物使用本文描述的劑量范圍內的本發明化合物和其它藥物活性劑或劑量范圍內的治療。當組合制劑不適合時，式I化合物也可以與已知的治療劑連續給藥。本發明不限制給藥順序，式I化合物可以先給藥或在已知治療劑給藥后給藥。此類技術在本領域技術人員以及主治醫師的技能之內。
本發明化合物的藥理性質可以通過許多藥理試驗確定。本發明化合物對KSP的抑制活性可以通過本領域已知的方法測定，例如通過使用實施例中描述的方法。
雖然單獨施用有效成分是可能的，但是作為藥物組合物存在是較好的。本發明的組合物包含至少一個如上定義的有效成分與一個或多個可藥用載體、輔劑或賦形劑和任選的其它治療劑一起。各載體、輔劑或賦形劑必須是可取的與組合物中其它原料相容并對需要治療的哺乳動物無害。
相應的，本發明也涉及包含至少一個式I化合物或其可藥用鹽或酯和至少一個可藥用載體、輔劑或賦形劑的藥物組合物。
用于從本發明描述的化合物制備藥物組合物的，惰性的，可藥用載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包含約5％～約95％有效成分。合適的固體載體是本領域已知的，例如重質碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用做適合供口服給藥的固體劑型。可藥用載體的實例和用于不同組合物的制備方法在A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18卷，(1990)，Mack出版Co.，Easton，Pennsylvania中可以找到。
術語藥物組合物也意于包括主體混合物和個體單元劑量，其包含多于一個(例如，兩個)藥物活性劑如，例如本發明化合物和選自本文所述附加劑列出單的附加劑，和任何藥物惰性輔料。主體混合物和每個個體單元劑量可以包含固定量的上述″多于一個藥物活性劑″。主體混合物是還沒有形成個體單元劑量的原料。舉例說明單元劑量為口服單元劑量如片劑、丸劑等等。相似地，本文描述的通過施用藥物組合物治療受試者的方法還意于包含施用前述主體混合物和個體單元劑量。
另外，本發明化合物可以制成持續釋放形式以便提供任何一個或多個成分或有效成分的速率控制釋放使治療效果優化。持續釋放的合適的劑型包括含有不同崩解速率層或含有可浸滲活性成分并在片劑形成時可成形的控制釋放的多聚體基質的分層片劑或含有這樣的浸滲或包囊的多孔多聚體基質的膠囊劑。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。可以提及用于注射劑的水或水-丙二醇溶液或添加增甜劑和遮光劑用于口服液劑、混懸劑和乳劑的例子。液體形式制劑還包括用于鼻內給藥的溶液劑。
適用于吸入的氣霧劑可以包括的溶液和以粉末形式的固體，其可以與可藥用載體，如惰性壓縮氣體，例如氮氣聯合。
也包括固體形式制劑，預期在使用前被其即刻轉化為液體形式制劑用于口服或腸胃外投藥。該液體形式包括溶液、混懸液和乳液。
本發明化合物還可以經皮釋放。經皮的組合可以采用乳膏，洗劑，氣溶劑和/或乳劑形式，并且可以包括在基質或貯水型的透皮貼劑中，對于這種目的這在本領域中是常規的。
本發明化合物還可以皮下釋放。
優選口服施用化合物。
優選，藥物制劑為單位劑量形式。在這種形式中，制劑被細分為包含適當活性成分量的合適大小的單位劑量，例如，有效量來達到想要的目的。
制備的單位劑量中活性化合物的量依照特別用法可以從約1mg～約100mg改變或調整，優選約1mg～約50mg，更優選約1mg～約25mg。
實際使用劑量依照受試者的需要和治療狀態的嚴重度可以改變/不同。對于特殊情況的合適給藥方案的確定是該領域熟悉的。為了方便，總的日劑量可以在需要的天內分開并按份施用。
本發明化合物和/或其可藥用鹽或酯的給藥量和給藥頻率將按照主治臨床醫生考慮如受試者的年齡、狀態、大小以及治療癥狀的嚴重度這樣的因素進行的判斷調整。用于口服給藥的典型的推薦日給藥方案以2-4份分劑量計為約1mg/天～約500mg/天，優選1mg/天～200mg/天。
本發明的另一方面為包含治療有效量的至少一個式I化合物或其可藥用鹽或酯和至少一個可藥用載體、輔劑或賦形物的試劑盒。
本發明的再另一方面為包含一定量至少一個式I化合物或其可藥用鹽或酯的量和一定量至少一個另外的上列治療劑的試劑盒，其中兩個或多個成分的量決定想要的療效。
使用下列制備和實施例對在此公開的本發明進行示例性的說明。但不應解釋為對本發明公開范圍的限制。對于本領域技術人員，機械方法和類似結構是公知的。
下列溶劑和試劑可以通過其括號內的縮寫來表示 薄層色譜法TLC 二氯甲烷CH2Cl2 乙酸乙酯AcOEt或EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸TFA 三乙胺Et3N或TEA 丁氧基羰基n-Boc或Boc 核磁共振光譜學NMR 液相色譜質譜測定法LCMS 高分辨率質譜測定法HRMS 毫升mL 毫摩爾mmol 微升μl 克g 毫克mg 室溫或rt(周圍的)約25℃ 二甲氧基乙烷DME N，N-二甲基甲酰胺DMF 4-甲基嗎啉NMM O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子PF6HATU 實施例 在下面的實施例中舉例說明本發明，然而，不應將其看作是對本發明細節的限制。除了另外說明，下面實施例以及整篇說明書的所有部分和百分數按重量。
實施例1
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈向在65℃攪拌下的亞硝酸叔丁基酯(526mg，4.60mmol)在6mL DMF內的90％溶液中，滴加3-氨基-6叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(820mg，2.87mmol)在6mL DMF內的溶液。反應在65℃攪拌30分鐘。接著冷到室溫，將其加入100ml H2O中。用100mL EtOAc萃取。有機相用無水Na2SO4干燥，然后濃縮。殘余物通過快速色譜法用15％EtOAc/己烷洗脫純化，得到500mg(64％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMSMH+＝271；mp(℃)＝133-135。

步驟B 6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(1)向6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(2.0g，7.4mmol)在50mL甲苯內的溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(4.20g，18.5mmol)。反應混合物在氮氣下回流17小時。接著冷到室溫，將其用50mL CH2CL2稀釋。得到的混合物用硅藻土過濾。真空下濃縮母液。向殘余物中加入100mL CH2Cl2。得到的混合物用50mL 1N NaOH水溶液和50mL H2O洗滌。真空下濃縮有機相。殘余物通過快速色譜法用CH2Cl2洗脫進一步純化，得到950mg(48％)6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMSMH+＝267；mp(℃)＝150-152。
實施例2
6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺(2)在120℃將叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(46mg，0.172mmol)在3g聚磷酸中的混合物攪拌5小時。冷卻至室溫后，加入30mL冰水。室溫下將其攪拌15分鐘。混合物用2N NaOH水溶液中和。通過過濾收集固體。然后將其溶解在20mL5％MeOH/CH2Cl2中，用15mL 2N Na2CO3水溶液洗滌，然后濃縮。殘余物通過快速色譜法用10％MeOH/CH2Cl2洗脫進一步純化，得到46mg(94％)6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸酰胺。LCMSMH+＝285；mp(℃)＝239-264(度)。
實施例3
6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(3)在160℃將叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈(250mg，0.94mmol)在5mL 85％磷酸中的混合物攪拌4.5小時。冷卻至室溫后，加入100mL冰水。其pH值用2N NaOH水溶液調至5。通過過濾收集固體。用H2O洗滌，然后用CH2Cl2/己烷(1∶1)洗滌且真空下干燥，得到242mg(90％)6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸。LCMSMH+＝286；mp(℃)＝289-292(度)。
實施例4
{2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(4)向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(56mg，0.20mmol)在2ml亞硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)內的溶液中加入1滴DMF。反應在40℃攪拌2小時。真空下除去溶劑。向殘余物中加入2ml甲苯。真空下濃縮得到的混合物以除去任何殘留的亞硫酰氯。向殘余物中加入2ml CH2Cl2，跟著加入(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁基酯(38mg，0.24mmol)和三乙胺(95mg，0.94mmol)在2ml CH2Cl2中的溶液。反應在室溫下攪拌1小時。用20ml CH2Cl2稀釋，并用1N HCl水溶液(10ml)和2N NaHCO3水溶液(10ml)洗滌。有機相用無水Na2SO4干燥，然后真空下濃縮。殘余物從CH2Cl2/己烷中重結晶得到65mg(78％){2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯。LCMSMH+＝428；mp(℃)＝212-217(度)。
實施例5
6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨乙基)酰胺(5)向{2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(47mg，0.11mmol)在3mL CH2CL2內的溶液中加入1.5mL三氟乙酸。反應在室溫下攪拌2小時。真空下濃縮。殘余物用20mL的CH2Cl2稀釋，用10mL飽和NaHCO3水溶液洗，并用無水Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到35mg(97％)6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨乙基)酰胺。LCMSMH+＝328；mp(℃)＝94-210(度)。
實施例6
步驟A {2-[(6-叔-丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(35mg，0.12mmol)在3mL亞硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)內的溶液中加入催化劑量的DMF。反應在40℃攪拌2小時。真空下除去溶劑。向殘余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下濃縮除去任何殘留的亞硫酰氯。向殘余物中加入2mLCH2Cl2，接著加入(2-氨乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(28mg，0.16mmol)、二異丙基乙胺(63.5mg，0.49mmol)在1mL CH2Cl2中溶液。反應在室溫下攪拌1小時。用20mL CH2Cl2稀釋，并用1N HCl水溶液(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。然后在真空下濃縮有機相。殘余物快速色譜法進一步純化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到53mg(98％)的{2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟B 6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-甲基氨乙基)酰胺(6)向{2-[(6-叔-丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁基酯(52mg，0.12mmol)在1.5mL CH2Cl2內的溶液中加入1.0mL的三氟乙酸。反應在室溫下攪拌3小時。真空下濃縮。殘余物用15mL的CH2Cl2稀釋，用10mL飽和NaHCO3水溶液洗。真空濃縮有機層。殘余物從CH2Cl2/己烷中重結晶得到26mg的6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-甲基氨乙基)酰胺。LCMSMH+＝342；mp(℃)＝153-155。
實施例7
6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-二甲基氨乙基)-酰胺(7)向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(25mg，0.088mmol)在2mL亞硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)內的溶液中加入催化劑量的DMF。反應在40℃攪拌1.5小時。真空下除去溶劑。向殘余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下濃縮除去任何殘留的亞硫酰氯。向殘余物中加入2mL的CH2Cl2，接著加入N，N-二甲基乙烯二氨(11.5mg，0.13mmol)、二異丙基乙胺(46mg，0.36mmol)在0.5mL CH2Cl2中的溶液。反應在室溫下攪拌1小時。用20mL的CH2Cl2稀釋并用1N HCl水溶液(10mL)，1N NaOH水溶液(10mL)洗。然后在真空下濃縮有機相。殘余物通過快速色譜法用25％MeOH/CH2Cl2洗脫進一步純化，得到29mg(93％)的6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-二甲基氨乙基)-酰胺。LCMSMH+＝356；mp(℃)＝113-118。
實施例8
6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氰基乙基)-酰胺(8)向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(50mg，0.18mmol)在3mL亞硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)內的溶液中加入催化量的DMF。反應在40℃攪拌2小時。真空下除去溶劑。向殘余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下濃縮除去任何殘留的亞硫酰氯。向殘余物中加入2mL的CH2Cl2，接著加入3-氨基丙腈(18.4mg，0.26mmol)、二異丙基乙胺(90mg，0.70mmol)在0.5mL CH2Cl2中的溶液。反應在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入1mL己烷。過濾收集固體得到42mg(71％)的6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氰基乙基)-酰胺。LCMSMH+＝338；mp(℃)＝258-260(度)。
實施例9
6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸氰基甲酰胺(9)向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(62mg，0.22mmol)和氨基乙腈重硫酸鹽(470mg，3.05mmol)的混合物中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(525mg，1.38mmol)在4.5mL DMF中的溶液。跟著加入N-甲基嗎啉(442mg，4.37mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。用30mL水將其稀釋，用30mL 90％AcOEt/己烷萃取。有機層用無水Na2SO4干燥然后濃縮。殘余物通過快速色譜法用5％MeOH/CH2Cl2洗脫進一步純化，得到65mg(92％)的6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸氰基甲酰胺。LCMSMH+＝324；mp(℃)＝224-225。
實施例10
6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-氮雜環丁烷-3-基]酰胺(10)向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(40mg，0.14mmol)在2mL亞硫酰氯/CH2Cl2(1∶1)內的溶液中加入催化量的DMF。反應在40℃攪拌2小時。真空下除去溶劑。向殘余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下濃縮除去任何殘留的亞硫酰氯。向殘余物中加入2mL的CH2Cl2，接著加入3-氨基-1-(2，4-二甲氧基芐基)-氮雜環丁烷-2-酮(42mg，0.18mmol；用于制備該化合物，見Overman，L.E.；Osawa，T.J.Am.Chem.Soc.1985，107，1698-701)、二異丙基乙胺(72mg，0.56mmol)在0.5mL CH2Cl2中的溶液。反應在室溫下攪拌1小時。用20mL CH2Cl2稀釋，并用1N HCl水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。然后真空下濃縮有機層。殘余物通過快速色譜法用4％MeOH/CH2Cl2洗脫進一步純化，得到65mg(92％)6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-氮雜環丁烷-3-基]酰胺。LCMSMH+＝504；mp(℃)＝119-130(度)。
實施例 11
6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氧代-氮雜環丁烷-3-基)酰胺向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-氮雜環丁烷-3-基]酰胺(46mg，0.091mmol)在5mL乙腈/水(9∶1)內的溶液中加入硝酸高鈰銨(300mg，0.55mmol)。反應在40℃攪拌15分鐘。將其用30mL CH2Cl2稀釋，并用水(15mL)洗滌，水層用20mL CH2Cl2回提。然后將合并的有機相在真空下濃縮。殘余物通過快速色譜法用6％MeOH/CH2Cl2洗脫進一步純化，得到21mg(65％)6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氧代-氮雜環丁烷-3-基)酰胺。LCMSMH+＝354；mp(℃)＝169-185(度)。
實施例12
6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺(12) 步驟A在室溫下向5，6，7，8-四氫-6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸乙基酯(330mg，0.99mmol)的甲苯(15ml)溶液中少量加入DDQ(898mg，3.96mmol)。在100℃將混合物加熱過夜。冷卻到室溫后，通過硅藻土過濾固體。真空下除去溶劑得到紅色油狀物。柱純化[己烷-乙酸乙酯，9∶1(v/v)]得到乙基6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺(160mg，49％)為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝330。
步驟B在0℃向乙基6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺(160mg，0.49mmol)的甲醇(20ml)溶液中吹入氨水通過溶液30分鐘。混合物在封閉管中攪拌過夜。真空下除去溶劑得到白色固體。柱純化[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到純凈的6-(三甲基硅烷基)噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酰胺(60mg，41％)為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝301。
實施例13
步驟A 6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-疊氮基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(250mg，0.86mmol)在6mL亞硫酰氯/CH2Cl2(1∶1.5)內的溶液中加入催化量的DMF(3滴)。反應在40℃攪拌2小時。真空下除去溶劑。向殘余物中加入2mL甲苯。得到的混合物在真空下濃縮除去任何殘留的亞硫酰氯。向殘余物中加入4mL的CH2Cl2，接著加入2-疊氮基-1-苯基-乙胺(140mg，0.86mmol)、二異丙基乙胺(223mg，1.74mmol)在4mL CH2Cl2中的溶液。反應在室溫攪拌1h。將其用20mL CH2Cl2稀釋，并用1N HCl水溶液(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。然后在真空下濃縮有機相。殘余物通過快速色譜法用10％EtOAc/CH2Cl2洗脫進一步純化，得到315mg(84％)6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-疊氮基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺。
步驟B 6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(13)向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-疊氮基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(315mg，0.73mmol)在7mL MeOH內的溶液中加入10％Pd/C(280mg)。混合物在1大氣壓H2(gas)下攪拌1.5小時。混合物通過硅藻土墊過濾并且濾液在真空下濃縮。殘余物通過制備型TLC用10％MeOH/CH2Cl2洗脫純化，得到113mg(38％)6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺鹽酸鹽。LCMSMH+＝404；mp(℃)＝203-208。
實施例14
步驟A 6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-疊氮基-1-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺按照與實施例12中步驟A闡述相同的操作，只是用(1S)-2-疊氮基-1-(3-硝基苯基)-乙胺代替胺，得到6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-疊氮基-1-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺。LCMSMH+＝475；mp(℃)＝79-87。
步驟B 6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺(14)按照與實施例12中步驟B闡述相同的操作，只是用6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-疊氮基-1-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺代替，得到6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺。LCMSMH+＝419；mp(℃)＝185-201(度)。
實施例15
步驟A {2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯向6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺在二氯甲烷(7.6mL)內的溶液中加入Et3N(154mg，1.53mmol)。反應冷卻至0℃，然后一次加入(Boc)2O(158mg，0.72mmol)。反應從0℃攪拌至室溫過夜。反應用CH2Cl2(10mL)稀釋，用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮有機層。殘余物通過硅膠色譜法用66％EtOAc/己烷洗脫純化，得到347mg{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(87％產率)。
步驟B (2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基)-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯向{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(19.7mg，0.04mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入異_唑-5-羧酸(12.8mg，0.11mmol)、NMM(21μL，0.19mmol)，跟著加入HATU(43mg，0.11mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。向反應中加入H2O(10mL)，通過過濾收集白色沉淀物(用H2O洗)，并真空下干燥，得到23mg產物，其直接用于步驟C中。
步驟C 6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺在室溫下將(2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基)-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(23mg，0.04mmol)在0.2mL/0.6mL(TFA/CH2Cl2)內的溶液攪拌1.5小時。反應在真空中濃縮，向殘余物中加入MeOH(1mL)，跟著加入飽和Na2CO3溶液(20滴)。溶液中析出白色固體并通過過濾收集。粗品通過制備型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)純化得到10.8mg(55％，2步)6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。LCMSMH+＝525；mp(℃)＝156-158。
實施例16
按照與實施例15中的步驟B-C闡述相同的操作，只是用3-氨基吡嗪-2-羧酸代替酸，得到6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。LCMSMH+＝540；mp(℃)＝164-167。
實施例17
步驟A (2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(5-甲基-異_唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯在0℃向{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(52.1mg，0.10mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中加入Et3N(21μL，0.15mmol)，跟著加入5-甲基-異_唑-3-碳酰氯的CH2Cl2(0.2mL)溶液。將反應混合物緩慢升溫至室溫并在N2氣氛下攪拌2.5小時。反應用MeOH(1.5mL)稀釋并繼續攪拌30分鐘。加入二氯甲烷(10mL)并且溶液用0.5N HCl(水溶液)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到棕色油狀物，其直接用于步驟B。
步驟B 6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(5-甲基-異_唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺在室溫下將(2-[(6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(5-甲基-異_唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯在TFA/CH2Cl2(0.5mL/1.0mL)中的溶液攪拌2小時。濃縮反應液并且用MeOH(2mL)和飽和的Na2CO3溶液處理殘余物至pH值為8。從溶液析出固體并通過過濾收集產物通過制備型TLC(含有1％NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2)純化得到42.2mg(80％收率，兩步)的6-叔丁基-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(5-甲基-異_唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺。
制備胺HCl鹽產物(42.2mg)溶解在最小量的CH2Cl2中，并加入1當量的1N HCl/Et2O(80.0μl)同時快速攪拌。加入Et2O并通過過濾收集得到的固體，得到45.3mg HCl鹽。LCMS528；mp(℃)＝186-193(度)。
實施例18
步驟A 4-(1-甲基-環戊基)-苯酚在25℃下將苯酚(10g，10.62mmol)在TFA(6.6mL)內的溶液用1-甲基環戊醇(1.4mL，1.1當量)處理，隨后用濃H2SO4(0.14mL)處理。在25℃繼續攪拌18小時。將溶液濃縮并將殘余物用CH2Cl2(25mL)稀釋。有機層用H2O(50mL)，飽和NaHCO3(50mL)和飽和NaCl(50mL)洗。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮得到4-(1-甲基-環戊基)-苯酚。
步驟B 4-(1-甲基-環戊基)-環己酮在25℃將在己烷(10mL)和pH7.4磷酸鹽緩沖液(10mL)中的4-(1-甲基-環戊基)-苯酚(1.0g，5.21mmol)用三氯化銠水合物(38％銠w/w，0.068g，0.323mmol)和四正丁基硫酸銨(0.19g，0.55mmol)處理。溶液在60psi下氫化20小時。溶液通過硅藻土墊過濾。分離兩層。水層用EtOAc萃取且合并的有機層用飽和NaCl洗，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮得到4-(1-甲基-環戊基)-環己醇。
在25℃將Dess-Martin periodinane(1.10當量)在CH2Cl2中的溶液用4-(1-甲基環戊基)-環己醇的CH2Cl2溶液處理。加入三氟乙酸(1.0當量)且將溶液在25℃攪拌2小時。溶液用CH2Cl2(18mL)和Et2O(60mL)稀釋。滴加1N NaOH(水溶液)，并攪拌混合物1小時，分離有機層。有機層用1N NaOH(水溶液)和H2O洗。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮得到4-(1-甲基-環戊基)-環己酮。
步驟C 2-甲酰基-4-(1-甲基-環戊基)-環己酮將60％分散在礦物油中的氫化鈉(1.5當量)混懸于無水乙醚中并冷卻到0℃。將4-(1-甲基-環戊基)-環己酮(1.0當量)和甲酸乙酯(1.5當量)溶解在無水乙醚中并加到上述NaH混懸液中。加入乙醇(0.7當量)，反應在0℃攪拌5小時并逐漸溫熱至25℃。混懸液用H2O萃取并且合并的水提取液用4N HCl水溶液酸化至pH值為3。得到的混懸液用乙醚萃取，且合并的乙醚提取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮得到2-甲酰基-4-(1-甲基-環戊基)-環己酮。
步驟D 2-巰基-6-(1-甲基-環戊基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈將2-甲酰基-4-(1-甲基-環戊基)-環己酮混懸在H2O中，且加入乙酸哌啶溶液[由哌啶(3當量)，乙酸(3當量)和H2O制備]，跟著加入2-氰基硫代乙酰胺(1.03當量)。混合物在15分鐘內加熱至100℃，然后在100℃攪拌40分鐘。加入乙酸，將反應混合物慢慢冷卻至室溫。過濾反應，得到的固體在真空下干燥得到2-巰基-6-(1-甲基-環戊基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈。
步驟E 3-氨基-6-(1-甲基-環戊基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈將粗品巰基-腈溶解在二甲基甲酰胺中并加入2-氯乙腈。將溶液冷卻至0℃，加入20％氫氧化鉀水溶液。反應在0℃～4℃攪拌3小時，然后用冰水稀釋。冰熔化后，得到的混懸液過濾，將濾渣置于丙酮中并減壓濃縮。殘余物通過快速色譜法純化得到3-氨基-6-(1-甲基-環戊基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。
步驟F 6-(1-甲基-環戊基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈在65℃將3-氨基-6-(1-甲基-環戊基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈滴加到90％亞硝酸叔丁酯(1.5當量)的DMF溶液中。在65℃攪拌至反應完全。接著冷卻至室溫，將反應液加入H2O中，用EtOAc萃取。有機相用Na2SO4干燥并濃縮。殘余物通過快速色譜法用15％EtOAc/己烷洗脫純化得到6-(1-甲基-環戊基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。
步驟G 6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈按照與實施例12中步驟A闡述相同的操作，只是用6-(1-甲基-環戊基)-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈代替三環羧酸，得到6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈。
步驟H 6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸在160℃將6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈在85％磷酸中的混合物攪拌4小時。冷卻至室溫后，加入冰水。通過過濾收集固體，用H2O洗，然后在真空下干燥。母液用CH2Cl2萃取。有機相用無水Na2SO4干燥，然后在真空下濃縮。固體殘余物與前面過濾得到的固體合并，得到6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸。
步驟I 6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸-[2-疊氮基-1(S)-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺按照與實施例14中步驟A闡述相同的操作，只是用6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸(步驟H)代替羧酸，得到6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸-[2-疊氮基-1(S)-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺。
步驟J 6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸-[2-氨基-1(S)-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺按照與實施例14中步驟B闡述相同的操作，只是用6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸-[2-疊氮基-1(S)-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺(步驟I)代替6-叔丁基-噻吩[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-疊氮基-1(S)-(3-硝基-苯基)-乙基]-酰胺，得到6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸-[2-氨基-1(S)-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺。
步驟K (2(S)-(3-氨基-苯基)-2-{[6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯按照與實施例15中步驟A闡述相同的操作，只是用6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-氨基-苯基)-乙基]-酰胺(步驟J)代替14，得到(2(S)-(3-氨基-苯基)-2-{[6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。LC-MSMH+＝545.3。
步驟L 6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(18)按照與實施例17中步驟A-B闡述相同的操作，只是用(2(S)-(3-氨基-苯基)-2-{[6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(步驟K)代替14A并用2-呋喃基碳酰氯代替酰基氯，得到6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(18)。LC-MSMH+＝539.3。
實施例19
6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(19)按照與實施例15中步驟B-C闡述相同的操作，只是用(2(S)-(3-氨基-苯基)-2-{[6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替14A并用1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸代替羧酸，得到6-(1-甲基-環戊基)-噻吩并[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1(S)-(3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-酰胺(19)。LCMSMH+＝553.3。
KSP測定 終點測定 用40％DMSO(Fisher BP231)在低結合的96-孔微量滴定板(Costar#3600)內制備該化合物的連續稀釋液。將稀釋的化合物加入到384-孔微量滴定板(Fisher 12-565-506)中。然后向384微量滴定板的每個孔中加入下列物質55μg/ml純化的微管(Cytoskeleton TL238)、2.5-10nMKSP推動區(按照Hopkins等，Biochemistry，(2000)39，2805-2814)制備)、20mM ACES pH 7.0(Sigma A-7949)、1mM EGTA(Sigma E-3889)、1mM MgCl2(Sigma M-2670)、25mM KCl(Sigma P-9333)、10μM紫杉醇(Cytoskeleton TXD01)和1mM DTT(Sigma D5545)(終濃度)。培養10分鐘后，加入ATP(Sigma A-3377)(ATP終濃度100μM)開始反應。最終反應體積為25μl。最終測試化合物濃度范圍為50μM～5nM和10μM～0.128nM。室溫下培養反應1小時。通過加入Biomol綠色試劑(Biomol AK111)50μl/孔停止反應，并在室溫下培養20分鐘。然后將384-孔微量滴定板轉移至吸收值讀數器(Molecular DevicesSpectraMax plus)，并在620nm進行單波長測量。
動力學測定 化合物稀釋液如前所述制備。25A25緩沖液由下列物質組成25mM ACES pH 6.9、2mM MgOAc(Sigma M-9147)、2mM EGTA、0.1mMEDTA(Gibco 144475-038)、25mM KCl、1mM 2-巰基乙醇(Biorad 161-0710)、10μM紫杉醇和0.5mM DTT。溶液1由下列物質組成在1X25A25緩沖液中的3.75mM(終濃度)磷酸烯醇丙酮酸(PEP，2.5X)(SigmaP-7127)、0.75mM MgATP(2.5X)(Sigma A-9187)。溶液2由下列物質組成在1X 25A25緩沖液中的100-500nM KSP推動區(2X)、6U/mL丙酮酸鹽激酶/乳酸脫氫酶(2X)(Sigma P-0294)、110μg/mL純的微管(2X)、1.6μM β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、還原型(NADH，2X)(SigmaN-8129)。將化合物稀釋液[8]加入到96-孔微量滴定板(Costar 9018)中，并向每孔加入40μL溶液1。每孔加入50μL溶液2開始反應。各自的最終測定濃度為1.5mM PEP、0.3mM MgATP、50-250nM KSP推動區、3U/mL丙酮酸鹽激酶/乳酸脫氫酶、55μg/mL純的微管、0.8μM NADH(終濃度)。微量滴定板轉移至吸收值讀數器，并每孔以動力學模式在340nm進行多次讀數(每孔約每隔12秒測定25次，延伸約5分鐘時間長度)。每個反應測定變化率。
計算 對于終點測定和動力學測定，使用下列公式計算每個濃度的百分活性 Y＝((X-背景)/(陽性對照-背景))×100 Y是％活性，且X是測量讀數(OD620或比率) 對于IC50測定，％活性適合以下使用非線性曲線擬合程序用于S形劑量-反應(可變斜率)(GraphPad Prizm)的公式。
Y＝底值+(頂值-底值)/(1+10^((Log EC50-X)×峰值)) X是濃度的對數。Y是響應值。
Y以S形從底值開始并延至頂值。
代表性化合物的KSP抑制活性(終點測定)在下表1中所示。從終點測定得到所有IC50值。
表1
參考文獻
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權利要求
1.結構式I代表的化合物
或其可藥用鹽、溶劑合物或酯，其中
環Y是如式I所示稠合的5-至6-元芳基或5-或6-元雜芳基，其中在所述芳基和雜芳基中各可取代的環碳獨立地被R2取代并且各可取代的環氮獨立地被R6取代；
W是N或C(R12)；
X是N或N-氧化物；
Z是S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1是H、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或-NR4(CR9R10)1-2OR9；
各R2獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、鹵代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基獨立地任選被1-5個R9部分所取代；
各R3獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、鹵代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基獨立地任選被1-5個R9部分所取代；
各R4和R5獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基任選被1-4個R8部分所取代；
或R4和R5，當與同一個氮原子相連時，任選與其連接的氮原子一起結合形成具有0-2個另外的選自N、O或S的雜原子的3-6元雜環；
各R6獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7和-SO2R7；
各R7獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中除了H以外的R7每個成員任選被1-4個R8部分所取代；
各R8獨立地選自鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11和-NR10C(O)OR11，其中各所述烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選獨立地被選自下列基團的1-3個部分所取代鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-NR10C(O)OR11和-NR10C(O)R40；
或兩個R8基團，當與同一個碳原子相連時，任選與其連接的碳原子一起結合形成C＝O或C＝S基團；
各R9獨立地選自H、烷基、烷氧基、OH、CN、鹵素、-(CR10R11)0-4NR4R5、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5；
各R10獨立地是H或烷基；或R9和R10，當與同一個氮原子相連時，任選與其連接的氮原子一起結合形成具有0-2個另外的選自N、O或S的雜原子的3-6元雜環；
各R11獨立地是H或烷基；或R10和R11，當與同一個氮原子相連時，任選與其連接的氮原子一起結合形成具有0-2個另外的選自N、O或S的雜原子的3-6元雜環；
各R12獨立地選自H、鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、鹵代烷基和烷基甲硅烷基，其中各所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基獨立地任選被1-5個R9部分所取代；且
R40選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、其中各所述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選獨立地被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-NR10R11；
條件是，式I化合物不包括下列任何一個
其中R20為H、-CH3或-OCH3且R21為-C(O)CH3、-C(O)CH＝CH-苯基或-C(O)CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；
其中R22和R23獨立地為H或甲氧基；
其中R24為甲基、甲氧基或-Cl且R25為-CONH2或-CO2Et；
其中R26為-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)-苯基、-C(O)-對甲苯基、-C(O)-對溴苯基、-C(O)CH3、-CN、-C(O)NH-苯基、C(O)NH-對甲氧基苯基、-C(O)NHNH2、-C(O)NH-對氯苯基，
或
其中
R27為H、-OH、-OCH3或-OCH(CH3)2，
R28為-OH、-OCH2CN或-OC(O)NH(CH2)5CN，且
R29為-C(O)OCH(CH3)2或-C(O)O-環己基；
其中
R30為
-CO2CH3、-CO2C2H5、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2或-C(O)NHCH3且R31為C6H5、p-OHC6H4或p-CH3C6H4；
其中
R32為H或NO2，
R33和R34獨立地為H、-OCH3或-OC2H5，
R35為H或-OCH3，且
R36為H、CH3或C6H5；
其中
R37為-CO2Me、-CO2Et、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHNH2、-CN、-C(O)NH-對甲氧基苯基、-C(O)NH-(2-吡啶基)或
和
其中R38為H、甲基或CF3且R39為SMe、SOMe、SO2Me、Cl、NH(CH2)NEt2或N-(N′-甲基)哌嗪基。
2.權利要求1的化合物由式II表示
3.權利要求1的化合物由式III表示
4.權利要求2或3的化合物，其中X是N。
5.權利要求2或3的化合物，其中X是N-氧化物。
6.權利要求2的化合物，其中Z是S。
7.權利要求2的化合物，其中Z是S(＝O)。
8.權利要求2的化合物，其中Z是S(＝O)2。
9.權利要求2或3的化合物，其中環Y是苯并，其中各可取代的環碳獨立地被R2取代。
10.權利要求9的化合物，其中R2是H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5。
11.權利要求1的化合物，其中R6是H、烷基、芳烷基、鹵代烷基、環烷基烷基或-C(O)OR7，其中R7是烷基。
12.權利要求1或2的化合物，其中R12是H、鹵素、-NR4R5或-OR7。
13.權利要求1-3任意一項的化合物，其中R3是H、烷基、雜環基、 雜芳基、-(CR10R11)1-6-OR7、-C(O)R4、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-(CR10R11)1-6SR7、SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5或-C(O)NR7(CH2)1-10OR7，其中所述烷基、雜環基或雜芳基任選被1-3個R9部分取代。
14.權利要求1-3任意一項的化合物，其中R1是H、鹵素、-S-烷基、烷氧基或羥基。
15.權利要求14的化合物，其中R1是H、Cl、OH或-SCH3。
16.權利要求2的化合物由式II-a表示
17.權利要求16的化合物，其中
R2是烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基或-NR4R5；
R3是H、雜環基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)N(R4)OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)1-6SR7或-C(＝NR7)NR4R5；且
R12是H、鹵素、-NR4R5或-OR7。
18.權利要求17的化合物，其中
R2是烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基是C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基是C1-C6烷基甲硅烷基；
R3是-CN、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(S)NR4R5、-C(＝NR7)NR4R5、雜環基、-C(O)OR7、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、-SO2NR4R5、-N(R4)C(O)R5或-N(R4)C(O)NR4R5；其中所述-C(O)NR4R5是-C(O)N(R61)2，所述-C(O)R4是-C(O)R62，所述-C(S)NR4R5是-C(S)N(R60)2，所述-C(＝NR7)NR4R5是-C(＝NR60)N(R60)2，所述雜環基是四唑基，所述-C(O)OR7是-C(O)OR61，所述-C(O)N(R4)OR7是-C(O)N(R60)OR60，所述-SO2R7是-SO2R60，所述-SO2NR4R5是-SO2N(R60)2，所述-N(R4)C(O)R5是-N(R60)C(O)R60和所述-N(R4)C(O)NR4R5是-N(R60)C(O)N(R60)2；
R12是H、鹵素、-NR4R5或-OR7；其中所述-NR4R5是-N(R60)2，且所述-OR7是-OR60；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基取代；所述環戊基任選被-OR60取代并且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2；5-6元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；且
R62為N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N，N′-甲基哌嗪基；其中R62的每個成員任選被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2所取代；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
19.權利要求18的化合物，其中
R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
20.權利要求18的化合物，其中
R2為C1-C6烷基甲硅烷基；
R3為-C(O)NR4R5，其中所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或碳原子上被2，4-二甲氧基芐基取代；所述環戊基任選被-OR60所取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基、其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
21.權利要求19的化合物，其中
R2為C1-C6烷基；且
R3為-CN、-C(O)N(R61)2或-C(O)OR61；其中所述-C(O)N(R61)2為-C(O)N(R63)2，且所述-C(O)OR61為-C(O)OR60；且
R63為H、C1-C6烷基或苯基，其中所述C1-C6烷基任選被-N(R60)C(O)R60或-N(R60)2所取代，且所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代。
22.權利要求16-21任意一項的化合物，其中R12為H。
23.權利要求16的化合物，其中
R2為烷基；
R3為-C(O)NR4R5；
R4和R5獨立地選自H和烷基，其中所述烷基任選被1-4個R8部分所取代；
各R8獨立地選自-NR10R11和芳基；其中所述芳基任選被獨立地選自烷基、-NR10R11和-NR10C(O)R40的1-3個部分所取代；
各R10獨立地為H或烷基；
各R11獨立地為H或烷基；
R12為H；且
R40選自芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選獨立地被獨立地選自下列基團的1-3個部分取代-CN、-OH、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和-NR10R11。
24.權利要求23的化合物，其中所述R8芳基為苯基。
25.權利要求23的化合物，其中所述R40雜芳基選自呋喃基、吡唑基、吡嗪基、_唑基和異_唑基，上述各基團任選被取代。
26.權利要求1或2的化合物由式II-b表示
其中R2’選自R2的成員，其中R2’和R2可以是相同的或不同的；
27.權利要求26的化合物，其中
R2為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、一CF3、烷基甲硅烷基或一NR4R5；
R2’為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、一CF3、烷基甲硅烷基或一NR4R5；
R3為H、雜環基、雜芳基、-C(O)R4、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)N(R4)OR7、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)1-6SR7或-C(=NR7)NR4R5；且
R12為H、鹵素、-NR4R5或-OR7。
28.權利要求26或27的化合物，其中
R2為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基，且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基；
R2’為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基，且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基；
R3 為-CN、 -C(O)NR4R5、 -C(O)R4、 -C(S)NR4R5、-C(＝NR7)NR4R5、 雜環基、 -C(O)OR7、 -C(O)N(R4)OR7、 -SO2R7、-SO2NR4R5、-N(R4)C(O)R5或-N(R4)C(O)NR4R5； 其中所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2，所述-C(O)R4為-C(O)R62，所述-C(S)NR4R5為-C(S)N(R60)2，所述-C(＝NR7)NR4R5為-C(＝NR60)N(R60)2，所述雜環基為四唑基，所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，所述-C(O)N(R4)OR7為-C(O)N(R60)OR60，所述-SO2R7為-SO2R60，所述-SO2NR4R5為-SO2N(R60)2，所述-N(R4)C(O)R5為-N(R60)C(O)R60，且所述-N(R4)C(O)NR4R5為-N(R60)C(O)N(R60)2；
R12為H、鹵素、-NR4R5或-OR7；其中所述-NR4R5為-N(R60)2，且所述-OR7為-OR60；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
R62為N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N，N′-甲基哌嗪基；其中R62的每個成員任選被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
29.權利要求26-28任意一項的化合物，其中所述R2和R3中的所述C1-C6烷基甲硅烷基為(C1-C6烷基)3甲硅烷基。
30.權利要求25-29任意一項的化合物，其中R12為H。
31.權利要求28-29的化合物，其中在R61中的所述5-至6-元雜環基為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
32.權利要求26-28任意一項的化合物，其中
R2和R2’獨立地為烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基；
R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
33.權利要求26-31任意一項的化合物，其中
R2和R2’獨立地為C1-C6烷基甲硅烷基；
R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
34.權利要求1、2或16-19任意一項的化合物，其中
R2為烷基，所述烷基是叔丁基；
R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
35.權利要求34的化合物，其中R12為H。
36.權利要求26-29任意一項的化合物，其中
R2為烷基，所述烷基是叔丁基或異丙基；
R2’為烷基，所述烷基是甲基或乙基；
R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
37.權利要求33的化合物，其中
R3為-CN、-C(O)OR61或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR61為-C(O)OR60，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R63)2；且
各R63獨立地為H或C1-C6烷基，其中R63中的所述C1-C6烷基任選被-N(R60)C(O)R60或-N(R60)2所取代；其中各R60獨立地為H或C1-C6烷基。
38.權利要求36或37的化合物，其中R12為H。
39.權利要求3的化合物由式III-a表示
其中
R2為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5；且
R3為H、雜環基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)0-6SR7或-C(＝NR7)NR4R5。
40.權利要求39的化合物，其中R3為-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6S R7或-CN。
41.權利要求36或37的化合物，其中
R2為烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基；
R3為-CN、-C(O)OR7、-(CR10R11)0-6SR7、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)NR4R5、-NR4R5和-N(R4)C(O)R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR60，所述-(CR10R11)0-6SR7為-SR60，所述-C(O)NR4R5為C(O)N(R60)2，所述-N(R4)C(O)NR4R5為-NR60C(O)N(R60)2，所述-NR4R5為-N(R60)2，且所述-N(R4)C(O)R5為-NR60C(O)R60；且
各R60為H或C1-C6烷基。
42.權利要求36的化合物，其中
R2為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基，且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基；
R3為-CN、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(＝NR7)NR4R5、雜環基、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、S(O)1-2NR4R5、-NR4C(O)R5或-NR4C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，所述-C(O)R7為-C(O)R62，所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2，所述-C(S)NR4R5為-C(S)N(R60)2，所述-C(＝NR7)NR4R5為-C(＝NR60)N(R60)2，所述雜環為四唑基，所述-C(O)N(R4)OR7為-C(O)N(R60)OR60，所述-SO2R7為-SO2R60，所述S(O)1-2NR4R5為-SO2N(R60)2，所述-NR4C(O)R5為-N(R60)C(O)R60，且所述-NR4C(O)NR4R5為-N(R60)C(O)N(R60)2；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
R62為N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N，N′-甲基哌嗪基；其中R62的每個成員任選被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
43.權利要求39-42任意一項的化合物，其中
R2為烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基；
R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
44.權利要求39-42任意一項的化合物，其中
R2為C1-C6烷基甲硅烷基；
R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
45.權利要求3的化合物由式III-b表示
其中
R2為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5；
R2’為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲硅烷基、烷氧基或-NR4R5；且
R3為H、雜環基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-CN、-(CR10R11)0-6SR7或-C(＝NR7)NR4R5。
46.權利要求45的化合物，其中R3為-C(O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7或-CN。
47.權利要求45的化合物，其中
R2和R2’獨立地為烷基；其中所述烷基為C1-C6-烷基；
R3為-CN、-(CR10R11)0-6SR7、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4R5或-NR4C(O)R5；其中所述-(CR10R11)0-6SR7為-SR60，所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R60)2，所述-NR4C(O)NR4R5為-NR60C(O)N(R60)2，所述-NR4R5為-N(R60)2，且所述-NR4C(O)R5為-NR60C(O)R60；且
各R60獨立地為H或C1-C6烷基。
48.權利要求45的化合物，其中
R2為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基；
R2’為烷基或烷基甲硅烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基且所述烷基甲硅烷基為C1-C6烷基甲硅烷基；
R3為-CN、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(＝NR7)NR4R5、雜環基、-C(O)N(R4)OR7、-SO2R7、S(O)1-2NR4R5、-NR4C(O)R5或-NR4C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，所述-C(O)R7為-C(O)R62，所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2，所述-C(S)NR4R5為-C(S)N(R60)2，所述-C(＝NR7)NR4R5為-C(＝NR60)N(R60)2，所述雜環為四唑基，所述-C(O)N(R4)OR7為-C(O)N(R60)OR60，所述-SO2R7為-SO2R60，所述S(O)1-2NR4R5為-SO2N(R60)2，所述-NR4C(O)R5為-N(R60)C(O)R60且所述-NR4C(O)NR4R5為-N(R60)C(O)N(R60)2；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
R62為N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N，N-甲基哌嗪基；其中R62的每一成員任選被-OR60、-CO2R60或-N(R60)2取代；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
49.權利要求45、47或48任意一項的化合物，其中
R2和R2’獨立地為烷基；其中所述烷基為C1-C6烷基；
R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且
各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
50.權利要求48或49的化合物，其中在R61中的所述5-至6-元雜環基為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
51.權利要求45、46或48任意一項的化合物，其中
R2和R2’獨立地為C1-C6烷基甲硅烷基；
R3為-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR4R5；其中所述-C(O)OR7為-C(O)OR61，且所述-C(O)NR4R5為-C(O)N(R61)2；且各R61獨立地為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、嗎啉基、4-6元β-內酰胺環或環戊基；其中所述4-6元β-內酰胺環在碳或氮原子上被2，4-二甲氧基芐基所取代；所述環戊基任選被-OR60取代且所述C1-C6烷基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代苯基、-OR60、-CO2R60、-CON(R60)2、-N(R60)C(O)R60、-N(R60)C(O)-環丙基、-N(R60)2、-N(R60)C(O)OR60、 鹵素、-OC(O)N(R60)2、-CN、-N(R60)C(O)N(R60)2，5-至6-元雜環基任選被(＝O)或-N(R60)-CH2-2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩并[2，3-b]喹啉基)所取代；其中所述苯基任選被獨立地選自-N(R60)2和-N(R60)C(O)R70的1-2個部分所取代；
各R60獨立地為H或C1-C6烷基；且
R70為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被獨立地選自下列基團的1-3個部分所取代-CN、-OH、鹵素、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烷氧基和-NR10R11。
52.權利要求1的化合物，選自
和
或其可藥用鹽或溶劑合物。
53.權利要求49的化合物，其中該化合物選自
和
和
或其可藥用鹽或溶劑合物。
54.權利要求1-53任意一項的化合物的一種分離的或純化的形式。
55.一種藥物組合物，包括治療有效量的至少一個權利要求1-54任意一項的化合物或其可藥用鹽或酯與可藥用載體的組合。
56.權利要求55的藥物組合物，進一步包含一個或多個選自下列的化合物抗癌劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、內在的多向性抗藥抑制劑、止吐劑和免疫-增強藥。
57.權利要求56的藥物組合物，其中抗癌劑選自雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、維生素A類受體調節劑、細胞毒素/細胞抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉化酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管生成抑制劑、細胞增殖和存活信號抑制劑、細胞周期檢驗點干擾劑和凋亡誘導劑。
58.權利要求56的藥物組合物，進一步包含一個或多個選自下列的抗癌劑細胞抑制劑、細胞毒素劑、紫杉烷、拓撲異構酶II抑制劑、拓撲異構酶I抑制劑、微管蛋白干擾劑、激素劑、胸苷酸合成酶抑制劑、抗代謝劑、烷化劑、法尼基蛋白轉移酶抑制劑、信號轉導抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR抗體、C-ab1激酶抑制劑、激素治療組合和芳香酶組合。
59.權利要求56的藥物組合物，進一步包含一個或多個選自下列的劑尿嘧啶氮芥、恩比興、異磷酰胺、美法倉、氯恩巴錫、哌雙溴丙酰、癌寧、三乙烯硫代磷酸胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、羅氮芥、鏈唑霉素、卡巴咪唑、氟苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、醛氫葉酸、奧沙利鉑、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春花堿酰胺、博來霉素、新福霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素、金霉酸、脫氧柯福霉素、絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙17σ-炔雌醇、已烯雌酚、睪酮、去氫可的松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲基強地松龍、甲睪酮、強的松龍、去炎松、氯烯雌酚、羥孕酮、氨魯米特、磷雌氮芥、醋酸甲羥孕酮酸酯、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥脲、安沙可林、甲芐肼、鄰氯苯對氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、左咪唑、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬、六甲密胺、阿霉素、環磷酰胺、2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、干擾素、長效干擾素、愛必妥及其混合物。
60.一種抑制需要其的受試者中的KSP活性的方法，其包括對所述受試者施用有效量的至少一個權利要求1-54任意一項的化合物或其可藥用鹽或酯。
61.一種治療受試者中細胞增殖性疾病的方法，其包括對所述需要該治療的受試者施用有效量的至少一個權利要求1-54任意一項的化合物或其可藥用鹽或酯。
62.權利要求61的方法，其中細胞增殖性疾病選自癌癥、增生、心臟肥厚、自身免疫性疾病、真菌疾病、關節炎、移植排斥、炎性腸病、免疫病變、炎癥和醫療操作后誘導的細胞增生。
63.權利要求62的方法，其中癌癥選自腦癌、生殖泌尿道癌、心臟癌、胃腸癌、肝癌、骨癌、神經系統癌和肺癌。
64.權利要求62的方法，其中癌癥選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。
65.權利要求62的方法，進一步包括對所述受試者施用放射治療。
66.權利要求62的方法，進一步包括對所述受試者施用至少一個選自下列藥物的化合物抗癌劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、內在的多向性抗藥抑制劑、止吐劑和免疫-增強藥。
67.權利要求66的方法，進一步包括對所述受試者施用放射治療。
68.權利要求66或67的方法，其中抗癌劑選自雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、維生素A類受體調節劑、細胞毒素/細胞抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉化酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管生成抑制劑、細胞增殖和存活信號抑制劑、細胞周期檢驗點干擾劑和凋亡誘導劑。
69.權利要求62的方法，進一步包括對所述受試者施用一個或多個抗癌劑，選自細胞抑制劑、細胞毒素劑、紫杉烷、拓撲異構酶II抑制劑、拓撲異構酶I抑制劑、微管蛋白干擾劑、激素劑、胸苷酸合成酶抑制劑、抗代謝劑、烷化劑、法尼基蛋白轉移酶抑制劑、信號轉導抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR抗體、C-abl激酶抑制劑、激素聯合治療和芳香酶聯合。
70.權利要求62的方法，進一步包括對所述受試者施用一個或多個選自下列的藥物尿嘧啶氮芥、恩比興、異磷酰胺、美法倉、氯恩巴錫、哌雙溴丙酰、癌寧、三乙烯硫代磷酸胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、羅氮芥、鏈唑霉素、卡巴咪唑、氟苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、醛氫葉酸、奧沙利鉑、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春花堿酰胺、博來霉素、新福霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、去甲氧基柔紅霉素、金霉酸、脫氧柯福霉素、絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙17σ-炔雌醇、已烯雌酚、睪酮、去氫可的松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲基強地松龍、甲睪酮、強的松龍、去炎松、氯烯雌酚、羥孕酮、氨魯米特、磷雌氮芥、醋酸甲羥孕酮酸酯、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥脲、安沙可林、甲芐肼、鄰氯苯對氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、左咪唑、諾維本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬、六甲密胺、阿霉素、環磷酰胺、2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、干擾素、長效干擾素、愛必妥及其混合物。
全文摘要
本發明涉及式I化合物，其中R1、R3、X、W、Z和環Y如本文定義。本發明還涉及包含這些化合物的組合物，這些化合物用于治療細胞增殖性疾病或與KSP驅動蛋白活性有關的病癥并且用于抑制KSP驅動蛋白活性。
文檔編號A61P35/00GK101171052SQ200680015599
公開日2008年4月30日 申請日期2006年3月7日 優先權日2005年3月9日
發明者J·R·塔葛特, T·J·古奇, M·拉波里, C·波克, A·D·凱拉奇, 濤 于, 朱宏鐘, 石南洋, 蕭玉璽, S·帕里瓦 申請人:先靈公司