專利名稱：：基于局部遞送活性物質(zhì)治療前列腺疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療前列腺有關(guān)疾病的新方法，其通過i)任選施用受試者一種或多種活性物質(zhì)的突進(jìn)(burst)/推進(jìn)劑量，禾Bii)前列腺內(nèi)局部施用一種控釋藥物組合物，其包含了在可生物降解的載體中的一種或多種活性物質(zhì)。所述載體可以是可生物降解的陶瓷和/或可生物降解的聚合物。所述載體適當(dāng)?shù)厣锵嗳?。該方法適于治療例如前列腺癌、良性前列腺肥大或急慢性前列腺炎。
背景技術(shù)：
：前列腺癌是男性非皮膚癌的最常見原因，并是全世界發(fā)病率曰益增多的導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤。前列腺癌的死亡率自1994年以來每年穩(wěn)定減少大約4%，而發(fā)病率的增加則略少于每年2%。在美國，所有的男性癌癥中，前列腺癌持續(xù)保有最高的發(fā)病率和第二位最高的死亡率。2004年，美國前列腺癌的新病例超過230,000，并有29,000名男性死于該疾病?？偟膩碚f，癌癥代表了男性死亡的第二位主要原因，并且單獨考慮，前列腺癌居美國男性總體死亡原因的前10名。因為前列腺癌的發(fā)病率隨著年齡而增加，預(yù)計人口的老齡化導(dǎo)致了未來前列腺癌所致的死亡率增加。并且，診斷技術(shù)的改進(jìn)產(chǎn)生早期診斷，許多現(xiàn)在治療的男性同時仍具有身體和性的活力。當(dāng)前的前列腺癌治療，包括藥物或手術(shù)去勢，對生活質(zhì)量的許多方面有顯著影響。用氟他胺(Eulexin，Schering;Eulecin;Flutacan;Flutamid)、必卡他胺(Casodex，AstraZeneca)和尼魯米特(Anandron，，Aventis)進(jìn)行非甾類口服抗雄激素治療，表現(xiàn)出對前列腺癌的數(shù)個階段有療效，并代表了去勢的替代治療策略。從前未經(jīng)治療的局部晚期疾病的男性存活率資料顯示，抗雄激素單藥治療與去勢沒有顯著差別的存活率益處。不幸的是，全身激素治療也引起廣泛的副作用。這些資料激勵了可以改進(jìn)當(dāng)前治療方案的替代療法和治療劑(例如，局部靶向)、以及致力于延遲雄激素不依賴性的策略的研究和探索，和影響前列腺癌浸潤的研究和探索。提供成功的抗雄激素治療結(jié)果的一種途徑，也就是，療效高和發(fā)生嚴(yán)重副作用的可能性低，是為了確保治療部分在腫塊位置處的局部特定靶向，并從而使全身效應(yīng)最小化。60歲男性超過50%和85歲男性大約90%可以組織學(xué)檢翻出良性前列腺肥大(BPH)。這些男性中四分之一有癥狀。隨著當(dāng)前老年人口增加，BPH病例數(shù)量也在增加。根據(jù)美國泌尿協(xié)會BPH處理指南(AmericanUrologicalAssociationGuidelinesonManagementofBPH)，經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)(TURP)是癥狀性BPH最普遍的外科治療。但是，患者的結(jié)果并不總是令人滿意，因為TURP需要住院，并且有各種并發(fā)癥的危險。藥物治療，包括[a]-l阻滯劑，是處理BPH的另一種可能的選擇，但是長期可以發(fā)生耐藥性。已經(jīng)為BPH引進(jìn)了最小限度的有創(chuàng)療法，其處于藥物治療和根治性手術(shù)之間，但是當(dāng)前的方法要求先進(jìn)的技術(shù)和昂貴的設(shè)備。前列腺炎和前列腺癌之間的關(guān)系日益成為泌尿?qū)W中臨床和基礎(chǔ)科學(xué)研究的焦點。流行病學(xué)和臨床研究的綜述提出了慢性前列炎和前列腺癌發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。證明這種聯(lián)系的生物合理性的證據(jù)范圍，從前列腺致癌作用的體內(nèi)炎癥模型，至前列腺癌患者血清、尿和腫瘤中的炎癥介質(zhì)和氧化應(yīng)激標(biāo)記物增加。雖然炎癥對前列腺癌的因果作用還有待于確定，但可能的機制包括產(chǎn)生反應(yīng)性氧類型、誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2、和釋放可導(dǎo)致癌癥誘發(fā)或增殖的旁分泌因子。前列腺炎，特別當(dāng)與細(xì)菌感染有關(guān)時，則與血清PSA水平升高有關(guān)。前列腺位于直腸前。前列腺上方是膀胱，下方是尿生殖膈。精囊腺形成了射精管，在后側(cè)方進(jìn)入腺體，中。腺體被纖維被膜覆蓋，彈性一致。物質(zhì)。青春期之前，這種功能不存在，同，前列腺的生長持續(xù)了男性的終生，大。并出現(xiàn)在大約腺體中央的尿道前列腺的功能是分泌乳狀精液并且腺體很小。與許多器官不經(jīng)常導(dǎo)致腺體的良性前列腺肥前列腺癌的病理和病生理高度前列腺上皮內(nèi)瘤樣病變的組織病理學(xué)由被看來是惡性的細(xì)胞條紋化的結(jié)構(gòu)上良性的前列腺腺泡組成?；及┑那傲邢俦葻o癌的前列腺有更多這些病灶。有廣泛的高度前列腺上皮內(nèi)瘤樣病變的前列腺也有更多的多病灶癌。在診斷時，多數(shù)有局部前列腺癌病的患者沒有擴散或轉(zhuǎn)移。局部進(jìn)展性非轉(zhuǎn)移疾病包括直腸指診中發(fā)現(xiàn)患有透過前列腺被膜或浸潤精囊腺的疾病的患者。局部進(jìn)展性疾病的發(fā)病率在人群和人群之間變化，由未受過篩查工作的患者、或在篩查間隔之間有某種疾病發(fā)展迅速的反常侵進(jìn)性病史的患者組成。雄激素在男性生殖道的分化和生長、青春期成熟和第二男性性征的發(fā)展、精子發(fā)生的啟動和調(diào)節(jié)、和男性性行為中發(fā)揮著根本的作用。甾類的雄激素增加肌肉質(zhì)量、骨質(zhì)量和強度；刺激男性型禿發(fā)；和改變血清脂質(zhì)圖譜和脂肪分布。睪丸酮由睪丸合成和分泌，和它的更有效的5-還原代謝物雙氫睪丸酮(DHT)，是主要的生物學(xué)活性的內(nèi)源性雄激素。睪丸酮和雙氫睪丸酮發(fā)揮著組織特異性生物效應(yīng)。例如，睪丸酮功能在于刺激肌肉質(zhì)量、性發(fā)育、和精子發(fā)生，而雙氫睪丸酮在面部和身體的毛發(fā)生長、粉刺和前列腺增大中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。睪丸酮和雙氫睪丸酮兩者的作用都通過細(xì)胞內(nèi)雄激素受體(AR)(配體-激活的轉(zhuǎn)錄因子的核受體超家族的一員)進(jìn)行調(diào)節(jié)。在睪丸酮或雙氫睪丸酮結(jié)合的基礎(chǔ)上，雄激素受體經(jīng)歷了構(gòu)象變化，結(jié)合到名為雄激素反應(yīng)元件的特定DNA序列上，與核輔調(diào)節(jié)因子形成復(fù)合體，調(diào)節(jié)耙基因的轉(zhuǎn)錄。雄激素在前列腺癌的發(fā)展和治療中很重要。通過手術(shù)上或藥物去勢除去睪丸酮是一種公知的前列腺癌治療方法，并在75-80%患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者中有效。動物中，睪丸酮和雙氫睪丸酮能引起前列腺癌性腫瘤，但是人類中雄激素和癌癥發(fā)展之間的聯(lián)系不太清楚。治療選項今天，早期前列腺癌的治療選項可以分為四大類-觀察("等著看方法")，-手術(shù)(根治性前列腺切除術(shù))，-放療(外照射放療，近距離治療或二者)，-激素治療。尤其是老年患者和患有共病的患者可以觀察而不用治療。手術(shù)(根治性前列腺切除術(shù))和放療(外照射放療，近距治療或二者)是需要干預(yù)的患者最廣泛接受的治療選項。根治性前列腺切除術(shù)已經(jīng)是其它局部療法比較的標(biāo)準(zhǔn)。這種程序已經(jīng)改進(jìn)，在適當(dāng)選擇的患者中治愈率高而發(fā)病率降低。發(fā)病率減少沒有導(dǎo)致疾病控制減少。外照射放療包括每日治療，為期7-8周。它已在早期前列腺癌中得到廣泛研究，并像根治性前列腺切除術(shù)，經(jīng)歷了技術(shù)革命，結(jié)果顯示存活率可與手術(shù)相當(dāng)，但是副作用情況不同。近距治療，涉及將放射源直接放入前列腺目的區(qū)，許多中心都有應(yīng)用。作為早期前列腺癌的治療，它目前達(dá)到的無病存活率比得上根治性前列腺切除術(shù)和外照射放療。近距治療的優(yōu)點是劑量在癌腫中逐步增加，而在周圍健康組織中劑量不會逐步上升。所有這些局部療法都已經(jīng)改進(jìn)，產(chǎn)生的治愈率相當(dāng)；但是，他們都有各種副作用情況。激素治療，雖然在輔助治療中對于有些早期疾病患者有效，但能夠單獨使用并可以代替觀察。前列腺是激素反應(yīng)器官，這種觀察已經(jīng)是用于減少血清睪丸酮或阻滯該激素作用的前列腺癌干預(yù)的根據(jù)。激素聯(lián)合前列腺切除術(shù)應(yīng)用，成功度有限。但是，激素當(dāng)與放療相結(jié)合時，存活率結(jié)果得到改善，大概是因為它們的作用機制不同。激素治療可以獨立破壞前列腺癌并使腫瘤對放射敏感。在中期階段和局部進(jìn)展性疾病中，除了外照射放療之外，激素治療的益處已在許多隨機研究中得以顯現(xiàn)。看起來有一種^多種較差的預(yù)后因素(高分級疾病、高PSA(前列腺特異性抗原)、或二者)的選擇性早期疾病患者尤其得到改善，如果在試驗結(jié)果中得到證實，或許未來將在早期疾病患者中更多地使用激素相關(guān)的治療。當(dāng)今最普遍使用的口服激素療法是必卡他胺(Casodex)和氟他胺(Eulexin，Eulecin，F(xiàn)lutacan，F(xiàn)lutamid)。必卡他胺和氟他胺的副作用譜包括腹瀉，乳房增大，惡心，陽萎，性欲降低，腹痛，脹氣，疲倦，乏力，骨質(zhì)疏松癥，出汗，熱潮紅，性欲或勃起功能喪失，增重，男性乳房發(fā)育和肝臟毒性，結(jié)果是生活質(zhì)量降低。這些副作用很大程度上與劑量-和血漿組織濃度有關(guān)，因此依賴于體循環(huán)中和前列腺組織外不同組織中高水平的活性藥。并且，重要的是，這些副作用無一與前列腺組織中局部藥物作用有關(guān)或受其調(diào)節(jié)。因此，致力于志在改善前列腺組織中抗癌劑的局部濃度/量與時間的曲線、并增強其作用的新治療應(yīng)用，是合情合理的。這樣一種方法是有效的，因為已有報道，口服氟他胺治療通過抑制前列腺內(nèi)雙氫睪丸酮(睪丸酮的活性代謝物)與細(xì)胞內(nèi)雄激素受體(ARO的結(jié)合而起作用。還發(fā)展了許多其它的治療前列腺疾病的方法。有幾種基于肌內(nèi)或皮下應(yīng)用含有活性物質(zhì)(如促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑和GnRH拮抗劑)的持續(xù)施用制劑。還有前列腺內(nèi)(例如抗生素)和病變內(nèi)注射前述活性物質(zhì)。這些方法的不利之處在于產(chǎn)生延長的全身暴露，或在相當(dāng)長的時期內(nèi)需要重復(fù)注射。因此，需要發(fā)展治療前列腺有關(guān)疾病的新方法，其引起更有效的治療，同時可能減少對手術(shù)和放射治療的需要，并使激素有關(guān)的副作用最小化。為此目的，本發(fā)明人發(fā)展了一種方法，其包括在患病的前列腺組織內(nèi)局部注射一種或多種活性物質(zhì)的控釋組合物。與晡乳動物局部疾病的全身藥理治療方法相比，這樣的部位-特異性施用方法有許多優(yōu)點。例如，許多嚴(yán)重副作用的發(fā)病率顯著降低，并且藥物將遞送到疾病部位，即作用部位，這樣變數(shù)少得多并且更可預(yù)測局部藥物利用度和作用。以部位-特異性遞送組合物給予的日劑量，顯著低于全身口服治療。因此，這種部位-特異性施用由于活性藥物及其活性代謝物的全身濃度低，將導(dǎo)致劑量有關(guān)的副作用減少，特別是與相應(yīng)的口服藥物療法比較。不太可能的是，活性藥物的低全身濃度將以任何方式與其它藥物相互作用，即，預(yù)計沒有藥物-藥物相互作用，也沒有任何食物-藥物相互作用。發(fā)明具體內(nèi)容治療方法本發(fā)明涉及在受試者中治療前列腺有關(guān)疾病的方法，所述方法包含i)任選給受試者施用一種或多種活性物質(zhì)的初始突進(jìn)/推進(jìn)劑量，和ii)將在可生物降解的陶瓷載體中包含一種或多種活性物質(zhì)的控釋藥物組合物局部施用到前列腺內(nèi)。通常，治療的受試者是哺乳動物，優(yōu)選人類。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種治療方法，包括一種或多種活性物質(zhì)的初始突進(jìn)或推進(jìn)劑量，繼以局部施用包含所述活性物質(zhì)或不同的活性物質(zhì)的組合物提供控釋，所述方法可能是適當(dāng)和有效的方法。推進(jìn)劑量確保了具體活性物質(zhì)在作用部位的適當(dāng)?shù)钠鹗紳舛取３跏嫉耐七M(jìn)方法保證了藥物在前列腺中所需的最小水平立即達(dá)到或在3小時之內(nèi)達(dá)到，并且立刻建立或在3小時之內(nèi)建立最佳穩(wěn)態(tài)濃度-作用關(guān)系(避免從開始治療時期治療不充分)。推進(jìn)劑量還有助于降低局部施用緩釋制劑所引起的血漿PSA(前列腺特異性抗原)增加，并有助于避免耐藥性的發(fā)展。推進(jìn)后，局部施用控釋組合物提供了對于每種活性物質(zhì)在前列腺組織中，在患病的前列腺組織內(nèi)，在局部治療濃'度間隔內(nèi)，活性物質(zhì)的遞送延長。換句話說，推進(jìn)劑量確保了立即啟動抗癌作用，而控釋組合物確保了活性物質(zhì)以局部充分的濃度持久作用。根據(jù)受試者要治療的疾病和病癥，推進(jìn)劑量和控釋組合物可以同時、基本同時或順序施用。如本文所述，可能有其中推進(jìn)劑量通過控釋組合物提供的情況。因此，i)和ii)的施用可以時間上分離，優(yōu)選少于24小時。但是，在特定的方面，施用推進(jìn)劑量的步驟是任選的，并且有些情況下根據(jù)疾病和例如任何前期治療是可以避免的。這樣的情況可以發(fā)生在例如那樣的病例中患者已經(jīng)在治療中，從而達(dá)到了穩(wěn)態(tài)濃度，目的在于將當(dāng)前治療轉(zhuǎn)換為本文所述在前列腺組織中的局部控釋治療。本發(fā)明的重要特征是在前列腺組織內(nèi)施用控釋藥物組合物以及所述組合物的特性。特別適當(dāng)?shù)慕M合物是便于施用到前列腺組織而無需手術(shù)的組合物，例如，通過注射或微創(chuàng)手術(shù)，并且長時間留在前列腺組織中，同時向患病的前列腺組織局部釋放活性物質(zhì)。為此，本發(fā)明人開發(fā)了一種適當(dāng)?shù)目蒯尳M合物(參見WO2005/039537)。簡而言之，這樣的控釋組合物基于可生物降解的陶瓷基的基體上。組合物可以以液態(tài)(分散體、懸浮液或糊劑)注入，其可以保持液態(tài)或可以體內(nèi)固化形成固體并且可生物降解的植入物。或者，其可以作為固化前體施用?？蒯尩目勺⑸浣M合物設(shè)計成在5至20分鐘的時間跨度內(nèi)凝固(固化)，其后固體植入物對抗周圍組織的活動和流過組織的尿流。固化過程主要受組合物中和施用時周圍組織中包含的水量、以及組合物固化需要的時間的支配。反應(yīng)用水(液體)在身體內(nèi)(體內(nèi))外發(fā)生，這是固化過程的一部分。根據(jù)本發(fā)明'的方法，陶瓷也可以是作為各種形狀的固體固化前體植入，例如圓柱體、珠子、棒狀等等，其小得足以通過套管、大孔針頭、管子或?qū)Ч軕?yīng)用。人前列腺可以在許多部位被穿透，并裝入大量的緩釋組合物體。不管作為液體、分散體或懸浮液、或固體植入，植入的固化組合物留在有病的組織中直到生物降解完成。本發(fā)明的方法計劃治療前列腺有關(guān)的疾病，包括前列腺癌、良性前列腺肥大、或急性或慢性前列腺炎。所述方法包括施用任選的推進(jìn)劑量和控釋組合物；至少后者是通過經(jīng)尿道、經(jīng)直腸或經(jīng)會陰途徑注射到前列腺組織中或其附近。注射控釋組合物可能通過臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)注射器、針頭、管道體系和套管進(jìn)行?？蒯尳M合物也可以植入前列腺中存在癌細(xì)胞或者有病組織的部位處的前列腺組織。這種施用可能通過常規(guī)膀胱鏡檢；或通過利用超聲成像、磁共振成像、X光透射成像、計算機X射線斷層造影成像、包括正電子發(fā)射斷層掃描或Y射線攝影機/SPECT的同位素為基礎(chǔ)的成像、磁性或放射波為基礎(chǔ)的定位系統(tǒng)等，手工操縱通過直腸，透過尿道進(jìn)行；或通過腹部進(jìn)行。推進(jìn)劑量如果有的話，可以通過任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，例如口服、透皮、?jīng)肺、鼻、舌下、直腸或任何非腸道途徑，或者可以局部施用到前列腺組織?？诜┯猛七M(jìn)劑量可以用對具體治療有效的已知組合物進(jìn)行?？梢杂妙愃朴诰忈尳M合物的方法植入的控釋制劑，局部施用推進(jìn)劑量。推進(jìn)劑量和控釋施用可以源于同一個局部植入的組合物。一般認(rèn)為延長釋放的含有藥物或者數(shù)種化合物的組合物的植入物，也許具有一部分劑量，可用作植入物表面上的藥物或者數(shù)個化合物的組合的快速釋放成分。有些情況下，這樣的量可以足以提供局部推進(jìn)劑量，因此在這樣的情況下不需要單獨的推進(jìn)劑量。也可能配制植入物特定的可快速釋放的外層，由藥物或者數(shù)種化合物的組合通過應(yīng)用例如噴霧技術(shù)而構(gòu)成。由于組合物中所含的陶瓷的固有性質(zhì)，組合物是不透射線的，用標(biāo)準(zhǔn)臨^射線檢查法可以觀察，因此基于可生物降解的陶瓷的控釋組合物的位置，在注射期間和治療期間，通過例如超聲成像、磁共振成像、X-光透射成像、計算機層析成像、包括正電子發(fā)射層析成像或者Y射線攝影機/SPECT的同位素為基礎(chǔ)的成像、磁性或放射波為基礎(chǔ)的定位系統(tǒng)，可以很容易地監(jiān)控。因此，有可能確保控釋組合物主要抵達(dá)有病的組織部分，而不是健康的前列腺組織部分。在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法包括這樣的監(jiān)控。控釋組合物不透射線的性質(zhì)也能用于增加放射治療的準(zhǔn)確度，從而提供了把輔助/新型輔助的局部激素和抗激素治療與有或沒有放緩?fù)七M(jìn)的高精度外照射放療進(jìn)行組合的可能性。上述方法的監(jiān)控也可以在治療期間釆用。用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的控釋組合物主要通過侵蝕和/或彌散釋放活性物質(zhì)，即，在這種情況下，控釋藥物組合物的降解速率是體內(nèi)監(jiān)控一種或多種活性物質(zhì)的釋放速率的方法。通常，如果有的話，推薦這樣的監(jiān)控在注射后預(yù)定的間隔進(jìn)行，例如，控釋藥物組合物第一次注射到前列腺組織中大約每個月、大約每2個月或大約每3個月。如上所述，為了監(jiān)控和劑量調(diào)節(jié)，控釋藥物組合物在治療的受試者體內(nèi)可見。因而，控釋組合物的劑量可以通過附加的劑量校正，劑型降解和活性物質(zhì)釋放的個體間差異可以監(jiān)控并用勝過標(biāo)準(zhǔn)化方案的更高精確度說明。而且，治療期間，前列腺大小以及前列腺內(nèi)的條件可以改變，例如pH。這樣的變化也可以引起劑量的校正或活性物質(zhì)的預(yù)期釋放。在監(jiān)控顯示降解比預(yù)期快或顯示控釋藥物組合物顯著降解的情況下，治療的受試者通常將需要附加施用一種或多種活性物質(zhì)的一種或多種追加劑量。該劑量可以是活性物質(zhì)的突進(jìn)/推進(jìn)劑量和/或以控釋藥物組合物的形式另外注射。控釋藥物組合物可以設(shè)計成在預(yù)定的時間段期間釋放活性物質(zhì)。通常，釋放期為大約1周至大約6個月(例如，第一次注射的控釋藥物組合物注射后大約l周，大約2周，大約3周，大約1個月,大約2個月，大約3個月和優(yōu)選大約6個月或更長)，因此在每隔一定時間重復(fù)施用控釋組合物也許無論如何是必要的(即，如果釋放期大約l個月，則在第一次施用后大約3周至大約1個月可以進(jìn)行重新施用，而如果釋放期大約6個月，則重新施用可以發(fā)生在第一次施用后大約5至大約6個月)。有些情況下，也可以根據(jù)醫(yī)師的診斷和治療的選擇，有必要補充推進(jìn)劑量。監(jiān)控治療響應(yīng)的另一個或替代方法是分析血漿PSA(前列腺特異性抗原)(一種非常確定的前列腺癌和良性前列腺肥大的生物標(biāo)記)，艮口，用于處理和隨訪前列腺癌患者的操作規(guī)程中的同一個診斷系統(tǒng)。有效的局部治療將減少血漿PSA水平，從而減少組織轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。有效局部治療的作用也將減少前列腺有關(guān)疾病的任何其它生物標(biāo)記的血漿和/或組織水平。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，該方法還包含通過監(jiān)控一種或多種活性物質(zhì)的血槳水平，體內(nèi)監(jiān)控一種或多種活性物質(zhì)釋放速率的步驟。在一種優(yōu)選的實施方案中，步驟i)和ii)中的活性物質(zhì)是或提供了2-羥基-氟他胺。2-羥基-氟他胺是氟他胺的活性代謝物，那就是說，至少在口服、透皮、經(jīng)肺、鼻、舌下、直腸、皮下或肌內(nèi)施用后，施用氟他胺可以提供2-羥基-氟他胺的有效治療濃度。在另一個特定實施方案中，步驟i)中的活性物質(zhì)是氟他胺，步驟ii)中的活性物質(zhì)是2-羥基-氟他胺。在另一個優(yōu)選的實施方案中，步驟i)和ii)的活性物質(zhì)是必卡他胺，對于活性物質(zhì)氟他胺或2-羥基-氟他胺，通常前列腺癌患者的推進(jìn)劑量，在步驟i)中口服施用每天為大約100mg至大約2000mg，比如優(yōu)選大約500mg至大約1000mg，前列腺中局部施用每天大約lmg至大約100mg，比如優(yōu)選大約5mg至大約50mg。步驟ii)中控釋藥物組合物施用的活性物質(zhì)的量，在至少1個月、3個月、6個月或更長的時段內(nèi)，每天大約0.1mg至大約100mg。對于活性物質(zhì)必卡他胺，通常前列腺癌患者的推進(jìn)劑量，在步驟i)中口服施用每天為大約10mg至大約1000mg，比如優(yōu)選大約25mg至大約500mg，前列腺中局部施用每天大約lmg至大約50mg，比如優(yōu)選大約5mg至大約50mg。步驟ii)中控釋藥物組合物施用的活性物質(zhì)的量，在至少1個月、3個月、6個月或更長的時段內(nèi)，每天大約O.lmg至大約100mg。每日3次口服250mg氟他胺和/或2-羥基-氟他胺后，血漿、血清或血液中活性代謝物的穩(wěn)態(tài)濃度優(yōu)選在血漿、血清或血液中為大約500至大約2000ng/ml。用本發(fā)明的方法，2-羥基-氟他胺或必卡他胺的血槳濃度減少到口服提供相等治療作用的標(biāo)準(zhǔn)氟他胺組合物日劑量后所得的值的至少25%，例如，至少10%或至少5%或更少。當(dāng)必卡他胺和促性激素釋放素類似物在姑息治療中一起使用時，常用量是每天50mg，而每天150mg可以給作單藥治療。標(biāo)準(zhǔn)必卡他胺組合物是例如市售片劑產(chǎn)品，像Casodex⑧(參見，例如，MartindaletheCompleteDrugReference，34版，PharmaceuticalPress，2005)。標(biāo)準(zhǔn)氟他胺組合物是例如市售片劑或膠囊產(chǎn)品，像例如Eulecin⑧、Flutacan、Flutamid、Eulexin⑧等等(參見例如MartindaleTheCompleteDrugReference，34版，PharmaceuticalPress，2005)。用于獲得適當(dāng)?shù)闹委熥饔玫娜談┝渴?50mg，每天3次，即，日劑量共為750mg.。該劑量應(yīng)有效獲得活性部分在患病前列腺組織中的有效濃度。本發(fā)明的方法當(dāng)涉及使用氟他胺、2-羥基氟他胺和/或比卡魯胺時，目的在于獲得2-羥基-氟他胺在前列腺組織中的局部濃度在穩(wěn)態(tài)時為大約O.OOlnM至大約10.0uM，為期大約1至大約6個月。可以在控釋藥物組合物第一次注射、或任何補充注射施用后穩(wěn)態(tài)時，基于監(jiān)控上述降解速率，并考慮前列腺的體積，必要的話還要考慮血漿濃度，對前列腺中活性物質(zhì)的濃度進(jìn)行估算。前列腺中活性物質(zhì)的濃度也可以通過活檢測量。全部三個藥物氟他胺、2-羥基氟他胺、必卡他胺，是親脂性的(疏水性)，氫鍵合度低和分子量低。因此，全部三個藥物將快速有效地轉(zhuǎn)運通過管腔、通過細(xì)胞膜及其他細(xì)胞內(nèi)成分，提供超出最小拮抗?jié)舛鹊某浞值母呔植繚舛惹€。在介紹中提到，顯示抗雄激素作用的藥物的傳統(tǒng)口服治療方案會導(dǎo)致許多副作用。本方法涉及局部施用控釋組合物，其留在施用部位，同時在前列腺組織內(nèi)局部釋放活性物質(zhì)。因此，有可能用比當(dāng)前傳統(tǒng)口服施用或涉及由循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運和分配活性物質(zhì)到達(dá)患病的前列腺組織的其它施用途經(jīng)低得多的患者的每日和每體重劑量，獲得治療作用。此外，本發(fā)明的方法提供了植入物形式的活性物質(zhì)(即控釋組合物的活性物質(zhì))，就是說，直到活性物質(zhì)釋放為止，它在可生物降解的陶瓷內(nèi)是固定的。因此，循環(huán)系統(tǒng)中活性物質(zhì)濃度比傳統(tǒng)治療顯著減少。結(jié)果是，減少了所有劑量依賴性的副作用。因此，在涉及使用氟他胺、2-羥基-氟他胺和/或必卡他胺的特定實施方案中，與口服提供相等治療作用的日劑量的標(biāo)準(zhǔn)氟他胺或必卡他胺組合物后的結(jié)果相比，治療減少了劑量依賴性副作用，例如，腹瀉，乳房增大，惡心，陽萎，性欲降低，腹痛，脹氣，疲倦，乏力，骨質(zhì)疏松癥，盜汗，熱潮紅，性欲或功能勃起喪失，增重，男性乳房發(fā)育，和肝臟毒性?；钚晕镔|(zhì)(例如2-羥基-氟他胺或氟他胺或必卡他胺)在肝臟組織中的濃度給出了藥物誘發(fā)的肝臟特異性副作用的可能性的指征。在涉及使用氟他胺、2-羥基-氟他胺和/或必卡他胺的特定實施方案中，2-羥基-氟他胺或必卡他胺在肝臟組織中的局部濃度，比口服提供相等治療作用的日劑量的標(biāo)準(zhǔn)氟他胺或必卡他胺組合物后在吸收相期間所得的結(jié)果，要少至少5倍，例如，至少大約25、至少大約50、至少大約75倍或至少大約100倍?；钚晕镔|(zhì)在肝臟組織中的濃度可以通過活檢測量，和/或從外周測定的活性藥物的血漿濃度并利用傳統(tǒng)藥代動力學(xué)計算方法來估算。本發(fā)明的方法非常適合與任何用于前列腺癌、前列腺肥大或急慢性前列腺炎的已建立的治療方法或新的試驗性治療聯(lián)合使用，如外照射、放緩療法、手術(shù)或?qū)ｉT的膳食。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明使用的藥劑盒。這樣的藥劑盒可以包含一種或多種組分并任選使用藥劑盒的說明書。這樣的藥劑盒的例子可以是第一個組分為，例如，含有與一種或多種活性物質(zhì)、并任選一種或多種藥物可接受的賦形劑或添加劑混合的陶瓷載體的粉末組合物形式，以及作為第二組分水或水性介質(zhì)，準(zhǔn)備與第一個組分在使用之前混合、然后在這樣獲得的組合物固化之前或之后施用給受試者。第一個或第二個組分可以包括一種或多種物質(zhì)，適于調(diào)節(jié)活性物質(zhì)釋放速率、改善組合物的注射能力(例如粘度調(diào)節(jié)劑，包括增稠劑像纖維素或纖維素衍生物)或改善組合物的固化性質(zhì)。為此，這可以是根據(jù)組合物的計劃用途來增加或減少固化過程的物質(zhì)。其它添加劑，像例如提高藥物穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑，也可以包括(例如抗氧化劑，pH調(diào)節(jié)劑等)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥劑盒作為第一組分，可以包含著一種或多種活性物質(zhì)的組合物，其中打算施用后這些物質(zhì)的釋放相對快速，以便確保活性物質(zhì)的適當(dāng)?shù)母呔植科鹗紳舛?。這樣的藥劑盒的第二個組分可以適當(dāng)?shù)匕疚乃龅奶沾山M合物形式的一種或多種活性物質(zhì)的控釋組合物。任選，包括水或水介質(zhì)形式的第三組分，準(zhǔn)備在使用之前與第二組分混合，然后在這樣得到的組合物固化之前或之后，施用給受試者。因此，本發(fā)明還涉及一種藥劑盒，其包含i)包含可生物降解的和水合的陶瓷載體以及一種或多種活性物質(zhì)的第一組分，ii)包含水或水介質(zhì)的第二組分?；蛘?，本發(fā)明的藥劑盒包含i)包含可生物降解的和水合的陶瓷載體以及任選的一種或多種活性物質(zhì)的第一組分，ii)包含水或水介質(zhì)和一種或多種活性物質(zhì)的第二組分。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥劑盒包含i)包含可生物降解的和水合的陶瓷載體以及任選的一種或多種活性物質(zhì)的第一組分，ii)包含一種或多種活性物質(zhì)的第二組分，m)包含水或水介質(zhì)和任選的一種或多種活性物質(zhì)的第三組分。本發(fā)明的藥劑盒適合用于制備用于控釋一種或多種活性物質(zhì)的組合物。在特定實施方案中，藥劑盒包含i)給出一種或多種活性物質(zhì)和/或前藥初始推進(jìn)劑量的第一組分；和ii)包括包含在可生物降解的陶瓷載體中的一種或多種活性物質(zhì)的控釋藥物組合物的第二組分。在這樣的藥劑盒中，第一個組分可以是前列腺中局部施用的藥物組合物，例如，包括含有陶瓷載體的藥物組合物的可注射組合物。具體實施方案在下文中敘述。但是，這些實施例僅用于示例說明的目的，并非意欲以任何方式限制本發(fā)明。第一個實施方案中，用于治療前列腺有關(guān)疾病的藥劑盒包含第一組分A:—種基于可水合的陶瓷的粉末狀非腸道藥物制劑，含有總量最多占全部組合物50%的活性藥物或活性藥物的組合，釋放持續(xù)時間3周至6個月。陶瓷可以有利地基于硫酸鈣，活性藥物可以有利地是單獨或任何組合的抗雄激素例如2-羥基氟他胺；酶抑制劑例如非那甾胺；細(xì)胞抑制劑例如環(huán)磷酰胺；抗炎藥例如NSAID。第二組分B:制備可注射糊劑的基于水的溶液。施用的制劑是通過按比例混合A與B，直到粉末中有50%的水而制備，并且通過注射或通過手術(shù)以總量最多IO毫升放置在前列腺中。組合物可以通過體內(nèi)或體外水合而固化。這類特別關(guān)注的藥劑盒中，A包含250mg的2-羥基氟他胺(例如種類號No.161.01，來自Mic麵ol)，混入下列物質(zhì)的陶瓷粉末混合物2.25g二水硫酸鈣(例如產(chǎn)品號12090，來自Riedel-deHaen，或水合形式的產(chǎn)品號30,766-1，來自SigmaAldrich)或4.75g二水硫酸鈣，或者下列物質(zhì)的組合2.25g二水硫酸鈣和2.5g半水硫酸鈣或5.0g半水硫酸鈣。在這類特別關(guān)注的藥劑盒中，B包含有1.0%甲基纖維素(作為增稠劑)和1.0%乙酸(作為固化緩凝劑)、或粘度和固化時間作用相似的類似添加劑的5.0ml水溶液。適合的甲基纖維素是PhEur，產(chǎn)品號64632，來自Fluka，適合的乙酸是產(chǎn)品號45741，來自FIuka。溶液從來自Fluka的產(chǎn)品號95280，AquaPurificata，PhEur適當(dāng)制備。一種粘度適于注射到前列腺中的糊劑是通過將3.5ml水溶液與2.5g二水硫酸鈣和5.0g半水硫酸鈣和250mg2-羥基氟他胺混合獲得的；或相應(yīng)用于其它粉末混合物。用調(diào)藥刀將水溶液與粉末混合，并適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)入10ml注射器，在混合后5分鐘之內(nèi)注射到前列腺部位(由于糊劑會固化)。至于注射，4-6英寸長、12-15號套管通過直腸和直腸壁插入前列腺。優(yōu)選前列腺各葉是逐個穿透的。套管的位置和(不透超聲的)糊劑的注射用超聲成像適當(dāng)施行。糊劑的最終固化發(fā)生在體內(nèi)。第二個實施方案提供了用于治療前列腺有關(guān)疾病的藥劑盒，包括A:基于硫酸鈣的粉末狀非腸道藥物制劑，含有總量最多30%的抗雄激素藥物，例如2-羥基氟他胺，總體釋放期限3周至6個月，在此期間，30-50%的藥物在施用后第一個1至7天期間釋放，50-70%的藥物在1周至6個月后釋放。B:用于制備A成可注射的糊劑的基于水的溶液。施用的制劑是通過按比例混合A與B，直到粉末中有50%的水而制備，并且通過注射或通過手術(shù)以總量最多io毫升放置在前列腺中。組合物可以通過體內(nèi)或體外水合而固化。特別關(guān)注的這類藥劑盒在第一個實施方案中描述。第三個實施方案提供了用于治療前列腺有關(guān)疾病的藥物制劑。該制劑包括-可水合的陶瓷粉末例如硫酸鈣和活性藥物。活性藥物可以有利地是抗雄激素例如2-羥基氟他胺；酶抑制劑例如非那甾胺；細(xì)胞抑制劑例如環(huán)磷酰胺；抗炎藥例如NSAID，單獨或以任何組合，總量最多50%，以及基于水的溶液。使用時，水溶液與粉末混合制備糊劑。基于水的溶液可以適當(dāng)?shù)匕龀韯┤缂谆w維素和水化緩凝劑如乙酸。混合制劑放置在前列腺中，提供3周至6個月的活性藥物總釋放期限。釋放期間，30-50%的藥物在施用后前1-7天期間釋放，50-70%的藥物在施用后1周至6個月后釋放。特別關(guān)注的這類藥劑盒在第一個實施方案中描述。在第四種實施方案中，任意形狀或微粒形狀的釋藥植入物包含可水合的陶瓷例如硫酸鈣，以及一種或多種活性藥物例如抗雄激素比如2-羥基氟他胺，或活性藥物的組合。植入物放置在前列腺中，提供3周至6個月的活性藥物總釋放期限。釋放期間，30-50%的藥物在放入前列腺后前1-7天期間釋放，50-70%的藥物在1周至6個月后釋放。特別關(guān)注的這類植入物從下述物質(zhì)制備250mg的2-羥基氟他胺(例如目錄號161,01，來自Mic畫ol)2.25g或4.75g半水硫酸鈣(例如產(chǎn)品號12090，來自Riedel-deHaen，或產(chǎn)品號30，766-l，來自Sigma-Aldrich)，對應(yīng)于兩種相關(guān)的藥物負(fù)載。2.0或4.0ml水，適用的產(chǎn)品號95280，AquaPurificata，PhEur，來自Fluka。從這種糊狀的混合物，適當(dāng)塑制5或10個例如棒狀或球狀植入物，并在通過手術(shù)放置于前列腺中之前使其凝固。實施方案5涉及一種釋藥植入物，或為任意形狀或為微粒狀，含有可水合的陶瓷例如硫酸f丐和活性藥物例如抗雄激素如2-羥基氟他胺，或活性藥物的組合，構(gòu)成水合的內(nèi)芯和陶瓷外層。植入物放置在前列腺中，提供3周至6個月的活性藥物總釋放期限。釋放期間，30-50%的藥物期間在放置在前列腺內(nèi)后前1-7天期間釋放，50-70%的藥物在1周至6個月后釋放。特別關(guān)注的這類植入物描述在第四種實施方案中。實施方案6提供了一種藥物制劑，含有粉末狀的基于可水合陶瓷的載體(例如硫酸鈣)和活性藥物?；钚运幬锟梢杂欣厥菃为毣蛉魏谓M合的抗雄激素例如2-羥基氟他胺；酶抑制劑例如非那甾胺；細(xì)胞抑制劑例如環(huán)磷酰胺；抗炎劑例如NSAID。粉末由兩種(或以上)粒度部分組成一種是適合<10微米的非水合顆粒和一種是50-500微米的水合顆粒。一種或兩種粒度部分可以與活性藥物混合。制劑還含有水，其與粉末混合，形成通過注射或手術(shù)放置在前列腺中的糊劑。在前列腺中，制劑提供了3周至6個月的活性藥物總釋放期限。釋放期間，30-50%的藥物在施用后前l(fā)-7天期間釋放，50-70%的藥物在1周至6個月后釋放。特別的關(guān)注的這類藥物制劑由下列物質(zhì)組成250mg2-羥基氟他胺(例如目錄號161.01，來自Mic醒ol)，埋人2.25g二水硫酸鈣(例如產(chǎn)品號12090，來自Riedel-deHaen，或產(chǎn)品號30,766-1，來自Sigma-Aldrich，以水合形式)。2-羥基氟他胺和二水硫酸鈣的粉末混合物的適當(dāng)粒徑為50至150或150-500微米。5.0g半水硫酸鈣(例如產(chǎn)品號12090，來自Riedelde-Haen，或產(chǎn)品號30,766-1，來自SigmaAldrich)。3.5ml的水溶液，具有1.0%甲基纖維素(作為增稠劑)和1.0%的乙酸(作為固化緩凝劑)，如同第一種實施方案。糊劑按照第一種實施方案制備和施用。實施方案7提供了用于治療前列腺有關(guān)疾病的藥劑盒，含有A:—種基于可水合的陶瓷的粉末狀非腸道藥物制劑，含有總量低于全部組合物50%的活性藥物或活性藥物的組合，釋放期限1至7天。(陶瓷可以有利地基于硫酸鈣，活性藥物可以有利地是單獨或任何組合的抗雄激素例如2-羥基氟他胺；酶抑制劑例如非那甾胺；細(xì)胞抑制劑例如環(huán)磷酰胺；抗炎藥例如NSAID。B:—種基于可水合的陶瓷的粉末狀非腸道藥物制劑，含有總量低于全部組合物50%的活性藥物或活性藥物的組合，釋放期限3周至6個月。(陶瓷可以有利地基于硫酸鈣，活性藥物可以有利地是單獨或任何組合的抗雄激素例如2-羥基氟他胺；酶抑制劑例如非那甾胺；細(xì)胞抑制劑例如環(huán)磷酰胺；抗炎藥例如NSAID)。C:基于水的溶液，用于制備A和B成可注射的糊劑形式。A用C制備，以最高量10ml注射到前列腺中。B用C制備，與A同時或在A施用后7天內(nèi)，以最高量10ml注射到前列腺中。實施方案8提供了用于治療前列腺癌的藥劑盒，含有A:具有活性藥物或活性藥物的組合'(如單獨或任何組合的抗雄激素例如2-羥基氟他胺，酶抑制劑例如非那甾胺，細(xì)胞抑制劑例如環(huán)磷酰胺，抗炎劑例如NSAID，)的口服片劑或可注射溶液，靜脈、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)肺等施用，-用于在數(shù)小時之內(nèi)全身暴露。組分A適合是250mg(或相當(dāng))的2-羥基氟他胺、氟他胺或必卡他胺的口服片劑，或者25mg2-羥基氟他胺、氟他胺或必卡他胺溶解在帶有聚乙二醇(40%)和乙醇(6%)的無菌鹽水(54%)中的靜脈內(nèi)溶液。B:基于可水合的陶瓷的粉末狀非腸道制劑，含有總量低于全部組合物50%的活性藥物或活性藥物的組合，釋放期限3周至6個月。(陶瓷可以有利地基于硫酸鈣，活性藥物可以有利地是單獨或任何組合的抗雄激素例如2-羥基氟他胺；酶抑制劑例如非那甾胺；細(xì)胞抑制劑例如環(huán)磷酰胺；抗炎藥例如NSAID)。C:將B制備成糊劑的水基溶液。B和C適合按照第一實施方案制備。B用C制備，與A同時或在A施用后7天內(nèi)，以最高量10ml注射到前列腺中。實施方案9提供一種釋藥植入物，或為任意形狀或微粒狀，由可水合的陶瓷,例如硫酸鈣，以及活性藥物例如抗雄激素，或者活性藥物的組合構(gòu)成，植入物含有兩種或多種可區(qū)分的相，對于活性藥物的釋放速率不同。植入物放置在前列腺中，提供3周至6個月的活性藥物總釋放期限。在釋放期間，30-50°/。的藥物在放置于前列腺內(nèi)后前1-7天釋放，50-70%的藥物在1周至6個月后釋放。這類特別關(guān)注的植入物從下述物質(zhì)制備250mg2-羥基氟他胺(例如目錄號161.01，來自Micromol)2.25g其中混合了2-羥基氟他胺的二水硫酸鈣，以及2.5g半水硫酸鈣(例如產(chǎn)品號12090，來自Riedel-de-Haen，或產(chǎn)品號30,766-1，來自Sigma-Aldrich)。2.0ml水，適用的產(chǎn)品號95280，AquaPurificata，PhEur，來自Fluka。從這種糊狀的混合物，適合塑制5或10個例如棒狀或球狀植入物，并在通過手術(shù)放置于前列腺中之前使其凝固。在本發(fā)明的另一個方面，涉及第一和第二組分制備本文限定用于治療前列腺有關(guān)疾病的藥劑盒的用途。應(yīng)該強調(diào)的是，本發(fā)明的任何方面涉及的所有細(xì)節(jié)和詳細(xì)說明，還適用于本發(fā)明的其他方面。用于本發(fā)明方法的活性物質(zhì)在本文中，術(shù)語"活性物質(zhì)"是用來表示治療、預(yù)防和/或診斷的活性物質(zhì)或具有生理作用的物質(zhì)。該術(shù)語是用來包括任何適當(dāng)形式的活性物質(zhì)，例如藥物可接受的鹽、絡(luò)合物、溶劑化物或其前藥，其可為任何物理形態(tài)例如結(jié)晶、無定形或多形的形態(tài)，或者，如果適當(dāng)，可以是包括任何光學(xué)異構(gòu)或消旋形式的任何立體異構(gòu)體形態(tài)，或者是上述任何的組合。在本發(fā)明的方法中，一種或多種活性物質(zhì)選自雄激素或其衍生物(包括任何鹽態(tài)、任何結(jié)晶態(tài)、任何光學(xué)異構(gòu)形式)，抗雄激素或g衍生物，非甾類選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑或其衍生物，雌激素或其衍生物，抗雌激素或其衍生物，促孕激素或其衍生物，抗促孕激素或其衍生物，寡核苷酸，孕激素或其衍生物，促性腺激素釋放激素或其類似物或衍生物，促性腺激素抑制劑或其衍生物，促性腺激素拮抗劑或其衍生物，腎上腺和/或前列腺酶抑制劑，抗生素，環(huán)加氧酶抑制劑或其衍生物，5-a-還原酶抑制劑，cc-腎上腺素拮抗劑，非甾類抗炎藥(NSAIDS)，皮質(zhì)類固醇，HMG-CoA還原酶抑制劑或其衍生物(施德丁)，膜外排蛋白和/或膜轉(zhuǎn)運蛋白，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，血管生成抑制劑，和其組合。治療、預(yù)防和/或診斷活性藥物物質(zhì)還可以是藥物可接受的鹽形式、活性光學(xué)異構(gòu)形式，溶劑化物或其絡(luò)合物，或者任何適當(dāng)?shù)木B(tài)或無定形態(tài)，或者可以是前藥的形式。在具體實施方案中使用了兩種活性物質(zhì)，其一選自抗雄激素，另一個選自促性腺激素釋放激素或其類似物。另一個具體實施方案中，一種或多種活性物質(zhì)選自抗雄激素，包括氟他胺、2-羥基-氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸甲地孕酮、尼魯米特和必卡他胺等。在優(yōu)選的方面中，一種或多種活性物質(zhì)是2-羥基-氟他胺，氟他胺或必卡他胺。非甾類的抗雄激素比如氟他胺、2-羥基-氟他胺、必卡他胺、尼魯米特或醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸甲地孕酮，共同組合5-a還原酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制齊ij(施德丁)、環(huán)氧化酶抑制劑、非甾類抗炎藥(NSAIDS)、皮質(zhì)類固醇、cx-腎上腺素能拮抗劑、雌激素、抗癌藥(比如環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶，長春新堿，順鉑，表柔比星，泰素帝)、放射增強因子(乏氧細(xì)胞毒素)、或生長和抗生長因子，可以進(jìn)一步提高對于任何本文所述的前列腺有關(guān)疾病的治療作用。此外，上述一個組別內(nèi)的活性物質(zhì)的任何組合、或由個或多個上述組的活性物質(zhì)的任何組合，可用于本發(fā)明的方法或本發(fā)明的藥劑盒。供本發(fā)明使用的適當(dāng)組合的實施例如下，但并非為了限制本發(fā)明。用于治療前列腺癌的藥物物質(zhì)的組合為羥基氟他胺和非那甾胺，劑量分別為200-2000mg禾n0.5-4mg，作為用于至少兩個月治療的植入物。局部推進(jìn)劑量，如果有的話，可以在劑量的0-25%之間，例如，劑量的5-25%。推進(jìn)劑量可以是藥物物質(zhì)的其一或二者，并可以通過不同組合物和/或其它施用途經(jīng)給予，并且羥基氟他胺和非那甾胺的劑量可以分別是250mg禾Qlmg。用于治療良性前列腺肥大(BPH)的藥物物質(zhì)組合為羥基氟他胺和非那甾胺，劑量分別為200-2000mg和0.5-4mg，作為至少兩個月治療的植入物。局部推進(jìn)劑量，如果有的話，可以在劑量的0-25%之間，例如，劑量的5-25%。推進(jìn)劑量可以是藥物物質(zhì)的其一或二者，并可以通過不同組合物和/或其它施用途經(jīng)給予，對于羥基氟他胺和非那甾胺，劑量應(yīng)分別為250和lmg。用于LIDDS施用技術(shù)治療良性前列腺肥大(BPH)和前列腺炎的藥物組合為羥基氟他胺和非那甾胺，劑量為200-2000mg和0.5-4mg，作為至少兩個月治療的植入物。局部推進(jìn)劑量可以在劑量的0-25%之間，例如，劑量的5-25%。推進(jìn)劑量可以是藥物物質(zhì)的其一或二者，并可以通過不同組合物和/或其它施用途經(jīng)給予，對于羥基氟他胺和非那甾胺，劑量應(yīng)分別為250和lmg。用于治療前列腺炎的藥物環(huán)丙沙星。用于治療前列腺炎的藥物組合環(huán)丙沙星和抗生素。用于治療前列腺炎的藥物組合環(huán)丙沙星和萘普生(或任何其它NSAIDS)。用于治療前列腺炎的藥物組合環(huán)丙沙星和潑尼松龍(或任何其它的皮質(zhì)類固醇)。用于本發(fā)明方法的藥物組合物本發(fā)明的方法可以任選包括兩種連續(xù)的活性物質(zhì)釋放速率，一種相對快速地釋放活性物質(zhì)，以獲得推進(jìn)或突進(jìn)劑量，第二種是相同活性物質(zhì)和/或前藥長時間局部控釋速率，以保持治療作用。引起推進(jìn)作用的釋放，如果有的話，可以是任何適當(dāng)?shù)氖┯孟到y(tǒng)，例如，口服，非腸道，經(jīng)鼻，直腸，經(jīng)肺，透皮，局部，表皮等施用，并且可以是例如溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、噴霧、片劑、膠囊、小袋、粉末、滴劑、膏劑、油膏、凝膠、水凝膠等的形式，或者也可以通過用于局部植入的可生物降解的緩釋制劑中可自由釋放的活性物質(zhì)現(xiàn)在轉(zhuǎn)到控釋施用體系，一種或多種活性物質(zhì)和/或前藥的載體是可生物降解的水合陶瓷或可生物降解的陶瓷的混合物?？缮锝到獾乃咸沾墒欠撬?、水合、半水合或部分水合的陶瓷，選自硫酸鈣例如a-硫酸鈣、e-硫酸鈣、半水硫酸鈣；磷酸鈣，碳酸鈣，氟化鈣，硅酸鈣，硫酸鎂，磷酸鎂，碳酸鎂，氟化鎂，硅酸鎂，硫酸鋇，磷酸鋇，碳酸鋇，氟化鋇，硅酸鋇，羥磷灰石或其混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，可生物降解的水合陶瓷是非水合、水合、半水合或部分水合的硫酸鈣，例如a-硫酸鈣，e-硫酸鈣，半水硫酸鈣，或其混合物。供本發(fā)明使用的控釋組合物中使用陶瓷是很適當(dāng)?shù)?，因為它能制備在施用之前即刻或基本即刻與水介質(zhì)混合的干態(tài)組合物。在這樣獲得的混合物中，所用的陶瓷吸收水并且開始凝固過程，從而使組合物進(jìn)一步固化。換句話說，在特定的時間段內(nèi)，組合物具有充分的流動性(和粘度)，能夠通過注射器施用到前列^組織。該時間段尤其取決于所用的特定陶瓷，添加的藥物賦形劑(如果有的話)，所用的一種或多種活性物質(zhì)，用作分散介質(zhì)的水介質(zhì)的組成，以及使用的個體量或濃度的構(gòu)成。因此，通過合理選擇的個別成分和其量，有可能獲得能夠充分進(jìn)行組合物施用的時間窗。一旦施用組合物(例如按照前文所述，將組合物耙定到有病的組織中)，組合物快速固化，即，活性物質(zhì)只要包含在陶瓷內(nèi)，就在有病的組織中固定?？缮锝到獾奶沾煽蒯屩苿┻€可以用作植入前列腺或其附近的固化前體。預(yù)形成體尤其可以是微粒形式，其可以懸浮在液體中。因此該特定載體材料的固化過程可以發(fā)生在體外和/或體內(nèi)。控釋藥物組合物通過例如，超聲引導(dǎo)或其它相關(guān)的方法，放置在前列腺組織中，植入物(即固化組合物)在局部組織中提供活性物質(zhì)的濃度-時間曲線，其特征在于延長活性物質(zhì)的釋放。治療前列腺癌(PC)、良性前列腺肥大(BPH)或急慢性前列腺炎中，由于施用的活性物質(zhì)的預(yù)期藥理學(xué)作用的結(jié)果，可以根據(jù)前列腺組織預(yù)期縮小的尺寸/體積來調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的控制供給速率。通常，控釋藥物組合物中活性物質(zhì)的藥物負(fù)載，即，活性物質(zhì)的總量與控釋組合物的總重量比較，在大約0.1%w/w至大約50%w/w范圍內(nèi)，比如大約0.5。/。w/w至大約40%w/w，大約1。/。w/w至大約30%w/w，大約2w/w至大約20°/。w/w，和優(yōu)選大約5%w/w至大約10%w/w?；钚晕镔|(zhì)在固化之前混入陶瓷，并加入到陶瓷材料基體中。根據(jù)活性物質(zhì)的濃度和混合程序的詳情，活性物質(zhì)可以以不同的方式存在，比如在分子水平上，作為固態(tài)分散體、作為不同的結(jié)晶和鹽態(tài)或其它方式的較大沉淀物。為了能夠迅速施用并使對患者的不便(如果有的話)最小化，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，施用至前列腺組織的控釋藥物組合物的體積應(yīng)該在大約0.05m至大約8ml的范圍內(nèi)，比如大約0.1ml至大約6ml，大約0.25ml至大約4ml，并優(yōu)選大約0.5ml至大約2ml。為了將劑量擴展到整個或基本上整個有病的前列腺體積上，該體積可以分成一次以上的注射(基本上同時)。注射數(shù)量可以是多達(dá)50，優(yōu)選少于20。用本發(fā)明的方法，可能進(jìn)行i)在軟組織中局部應(yīng)用含有活性物質(zhì)的控釋藥物組合物和ii)在患病的組織處或附近，經(jīng)適當(dāng)?shù)臅r間段，定向控釋。這樣的定向和控制遞送單獨或組合的活性物質(zhì)，優(yōu)化了活性物質(zhì)的局部濃度-時間曲線和它們的局部藥理作用，并使全身暴露最小化，這預(yù)期能減少副作用?；钚晕镔|(zhì)的釋放依據(jù)副作用的減少，例如腹瀉減少、或血清或組織中活性代謝物的濃度減少、或PSA值降低，可測量控釋植入物的釋放速率。這里控釋是指釋放時間在一個時段中延長，優(yōu)選超過有關(guān)組織中活性藥物物質(zhì)的分布半衰期?？蒯尩母拍?術(shù)語本質(zhì)上是延長、持續(xù)、程序化、修改、或延遲釋放的同義詞?？蒯屩割A(yù)先確定的釋放模式，包括或不包括初始的突進(jìn)。在本文中，術(shù)語釋放的使用與術(shù)語遞送本質(zhì)上是同義的。如上所述，活性物質(zhì)從控釋組合物的釋放發(fā)生在適當(dāng)?shù)臅r間段中，例如在治療前列腺癌(PC)、良性前列腺肥大(BPH)或急慢性前列腺炎中，大約l周至大約6個月。在一種特定實施方案中，包含在控釋藥物組合物中的一種或多種活性物質(zhì)(全部)，至多大約20。/。w/w在注射給人后最長5天內(nèi)釋放，和/或至多大約50%w/w的包含在控釋藥物組合物中的活性物質(zhì)在注射給人后l個月或以上釋放。'此外，或在選擇的實施方案中，控釋藥物組合物中所含的活性物質(zhì)，至多大約75。/。w/w在注射給人后1.5個月或以上釋放，例如，2個月或以上，和/或至多大約100。/。w/w包含在控釋藥物組合物中的活性物質(zhì)在注射給人后2個月或以上釋放，比如3個月或以上或6個月。以下非-限制性實施例意在舉例說明本發(fā)明。實施例1該體內(nèi)實施例說明了將具有2-羥基-氟他胺的陶瓷基的控釋藥物組合物，在麻醉期間用現(xiàn)有的插入技術(shù)和超聲引導(dǎo)，局部施用到狗前列腺中是可行的，而且該方法提供了活性物質(zhì)在應(yīng)用和作用部位的控釋曲線。方法和材料首先，四只雄性犬(H1-H4)(拉布拉多犬，大約l歲，重量30kg)，通過單次靜脈推注施用在30秒期間給予2-羥基-氟他胺(25mg)。靜脈溶液基質(zhì)是無菌鹽水54%、無菌聚乙二醇40046%、和乙醇(95%)6%。在5，10，15，30，60，90,120，240，360，和600分鐘，從頭靜脈取血樣l.Oml。血樣立即以3000rpm離心，并將血漿樣品凍于_80°C直到分析。一周后，相同的動物通過前列腺組織中的控釋藥物組合物，局部給予2-羥基-氟他胺。2-羥基-氟他胺的劑量是0mg(Hl)、30mg(H3)、60mg(H2)和120mg(H4)，每只犬只給一個植入物。其中Hl是對照，給予了沒有2-羥基-氟他胺的組合物。2-羥基-氟他胺的所有劑量均在禁食過夜后給予。犬l(Hl)和犬3(H3)術(shù)前給予了灌腸劑。藥物組合物通過直腸局部應(yīng)用于前列腺后，施用正常劑量的抗生素(喹諾酮)?？蒯屗幬锝M合物由硫酸鈣陶瓷和2-羥基-氟他胺(目錄號161.01，來自Micromol)組成。為了制備植入物，半水硫酸鈣(硫酸鈣-0.5-水合物，產(chǎn)品號12090，得自Riedel-deHaen)作為精細(xì)顆粒的粉末與水和活化劑混合，形成可注射的糊劑。糊劑大約5分鐘內(nèi)體內(nèi)固化成固體植入物。陶瓷粉末與水的比例為1:2,活性劑的劑量(30、60或120mg)與總共0.8ml糊劑混合?？蒯屗幬锝M合物通過超聲引導(dǎo)用針頭局部插入前列腺組織中。插入過程期間，動物處于全身麻醉下。針頭(長15cm，外徑0.9mm)插入到備好的直腸(術(shù)前給予灌腸劑)中，通過超聲引導(dǎo)插過直腸和腹壁，放置在前列腺組織中。藥物組合物作為多個大約12mm長、直徑l-2mm的細(xì)線給予?？蒯屗幬锝M合物在前列腺組織施用后，在3周內(nèi)取血樣。在第0天、植入物施用后6小時后、然后在l、2、3、4、5、6、9、12、14、16、19和20天的早晨，從頭靜脈取樣1.0ml。血樣立即以3000rpm離心，血漿樣品在-20。C冷凍直到分析。20天后，每只犬用靜脈施用戊巴比妥和鉀的混合物處死。手術(shù)切除下列器官并冷凍前列腺，睪丸，肝臟和腎，用于評價作用和安全性。仔細(xì)檢查這些器官，作為2-羥基-氟他胺和陶瓷基植入物局部組織暴露的結(jié)果。血漿和組織樣品中2-羥基-氟他胺的定量用HPLC-MS進(jìn)行。HPLC用裝備CTCPal自動進(jìn)樣器的SurveyorHPLC系統(tǒng)執(zhí)行。分析柱是連接有保護柱的ZorbaxEclipseXDB-18(2.1mmx50mm，粒徑5um)。分析柱是連接有保護柱的ZorbaxEclipseXDB-18(2.lmmx50mm，粒徑5um)。洗脫液由溶劑A(水性蟻酸O.I。/。)和B(乙腈)組成，線性梯度采用5分鐘內(nèi)從溶劑B的25至90%。然后溶'劑B'的比例在一分鐘內(nèi)降低到25%，使其在下一次注射前在該水平下平衡兩分鐘。容積流量速率是200uL/min，注射體積是20yL。HPLC柱出口連接到TSQQuantumUltra三級串聯(lián)四極質(zhì)譜儀(ThermoFinnigan，SanJose，Ca，USA)。M/z291[m-H]~>205的躍遷用于2-羥基-氟他胺，m/z316[m-H]—273的躍遷用于尼魯米特(內(nèi)標(biāo))。犬血漿的定量限是0.50ng/ml。標(biāo)準(zhǔn)樣品通過空白血漿樣品摻加100uL不同濃度的2-羥基-氟他胺溶液而制備。標(biāo)準(zhǔn)曲線通過2-羥基-氟他胺和內(nèi)標(biāo)的峰面積比率的線性回歸作為2-羥基-氟他胺濃度的函數(shù)來作圖。該方法的性能用質(zhì)量控制(QC)樣品進(jìn)行研究，質(zhì)控樣品通過空白血漿摻加2-羥基-氟他胺而制備。12、120和610ng/mL(n-3)的水平用于較低的標(biāo)準(zhǔn)曲線(0.5-1370ng2-羥基-氟他胺/mL血漿)，0.12、0.61禾口5.75"g/mL(n-3)用于較高的校準(zhǔn)曲線(2.73-10.9ug2-羥基-氟他胺/mL血漿)。分析批的準(zhǔn)確度計算為100*(QC樣品平均測定濃度/摻入的濃度)％，批內(nèi)精確度計算為每個QC水平測定濃度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD%)。體積100nL的犬血漿(未知，QC或標(biāo)準(zhǔn)樣品)與100iiL內(nèi)標(biāo)溶液(尼魯米特0.025ug/mL)和250iiL乙腈混合。隨后渦流混合20秒，繼之以離心IO分鐘。450nL上清液移入干凈試管，在溫和的氮氣流中50°C蒸發(fā)至干。殘余物在100uL水性蟻酸(0.1%)中重構(gòu)，移至用于LC-MS/MS分析的小瓶中。數(shù)據(jù)示于圖1和圖2，分別為靜脈和局部施用。2-羥基-氟他胺的宏觀藥理抗增殖作用，按照2-羥基-氟他胺作為單一的控釋藥物組合物局部施用前后，犬前列腺組織體積-重量比檢查。結(jié)果動物行為正常，接受控釋藥物組合物很好。靜脈施用后(所有的犬經(jīng)驗了較高的2-羥基-氟他胺血漿暴露時)，所有的犬都遭受了腹瀉，這在犬前列腺組織局部施用控釋藥物組合物后，任何動物中都沒有發(fā)現(xiàn)。研究明確顯示，在超聲引導(dǎo)期間，將含有2-羥基-氟他胺的陶瓷基藥物組合物，用現(xiàn)有的插入技術(shù)，在麻醉期間施用到犬前列腺組織中是可行的。靜脈注射的所有藥代動力學(xué)變量在表1中報告，各犬的2-羥基-氟他胺的血漿濃度-時間曲線在圖1中給出。靜脈內(nèi)施用后，2-羥基-氟他胺快速消除，消除半衰期是1.75±0.2。表1靜脈施用后2-羥基-氟他胺的藥代動力學(xué)變量動物號劑量AUGCIVtl/2Cmax(mg)(ng/ml承hrs)(ml/min)(1)(hrs)(ng/ml)犬1(Hl)251260330491.70639犬2(H2)25716581601.2816犬3(H3)251257331632.2653犬4(H4)251499278461.9835AUC-血漿濃度-時間曲線下面積，(21=清除率，V-分布體積，t1/2=消除半衰期。這顯示了用陶瓷基的控釋藥物組合物，2-羥基-氟他胺的釋放速率顯著延遲。當(dāng)在組合物中給予藥物物質(zhì)時，施用的三個動物的消除半衰期為35至45小時(表2和圖2)。此外，各組合物施用后，2-羥基-氟他胺的血漿濃度-時間曲線是可疊加的，即，血漿暴露(AUC)的增加隨植入物劑量的增加呈線性增加。這意味著藥物從局限性的植入物遞送到周圍組織中不涉及不可逆的結(jié)合和/或任何非線性過程。前列腺內(nèi)組織中2-羥基-氟他胺的生物利用度的近似值平均超過100%，這表明活性化合物在前列腺組織內(nèi)沒有發(fā)生重大的降解。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>AUC=血漿濃度-時間曲線下面積，Cmax=最大血漿濃度，tmax=到達(dá)Cn^的時間，ti/2=消除半衰期。這還表明，如表2所示，靜脈和局部植入物施用之間，2-羥基-氟他胺的全身暴露量差異大。靜脈施用(25mg)后觀察到的2-羥基-氟他胺的最大濃度(Cmax)約比局部植入物施用(120mg)后觀察到的相應(yīng)Cmax值高6倍，見圖1和2。有意思的是注意到盡管靜脈劑量只有局部植入物劑量的五分之一(20%)，但最大血漿濃度卻高了6倍。靜脈內(nèi)施用后達(dá)到的顯著較高的血漿濃度(尤其是峰濃度)也與監(jiān)控的腹瀉一致，腹瀉是氟他胺口服治療后的公知副作用。局部施用2-羥基-氟他胺后，基于測量的體積(之前)和重量(之后)觀察到宏觀作用(表3)。得到的數(shù)據(jù)提示，與安慰劑(H1)和小劑量(30mg，H3)比較，兩個較高的劑量(60mg，H2和120mg，H4)引起宏觀作用。表3測量的前列腺組織的體積(之前)和重量(之后)(0=無作用，+=輕度作用；++=中度作用;'+++=強作用)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>處理三周后，前列腺組織中不能定量2-羥基-氟他胺的濃度。這大概是陶瓷基植入物插入后頭0-7天，藥物相對迅速釋放的結(jié)果。盡管不可能在前列腺組織中定量活性藥物物質(zhì)，但有可能測量2-羥基-氟他胺明確的抗增殖作用。該觀察結(jié)果可能是由于活性藥物物質(zhì)的長作用期間，這得到了前列腺細(xì)胞增殖減慢的支持。因此，前列腺癌間歇性內(nèi)分泌治療是正在經(jīng)歷仔細(xì)的臨床研究的治療途徑。實施例2本動物研究的主要目的是研究具有2-羥基氟他胺(一種選擇性雄激素受體(AR)拮抗劑)的新局部施用體系的藥代動力學(xué)、療效和安全性。陶瓷基施用產(chǎn)品施用到雄性綿羊的雄激素依賴性組織(尿道球腺)中?？偣?1只雄性綿羊被分成兩個獨立組。一組通過局部植入物遞送系統(tǒng)單次施用到尿道球腺中，給予2-羥基氟他胺，監(jiān)控期2個月。該處理組的每只綿羊接受單劑250mg的前列腺植入物。另一組只接受沒有任何活性藥物物質(zhì)的陶瓷制劑。40在直腸超聲引導(dǎo)期間，植入物施用體系通過無菌針頭經(jīng)過直腸局部插入到雄激素依賴性組織(尿道球腺)中。整個插入物過程中動物處于麻醉期間。無菌陶瓷基植入物有兩個主要組分硫酸鈣(CaSO4-0.5H20)和2-羥基氟他胺。制劑的組合物是250mg2-羥基氟他胺+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，它與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。從此制備的組合物包裝在小玻璃管中，使用前用y射線消毒。注射到雄激素敏感的尿道球腺各葉中的量大約2.0-3.0ml。血漿樣品中2-羥基-氟他胺的定量用HPLC-MS進(jìn)行。HPLC用裝配CTCPal自動進(jìn)樣器的SurveyorHPLC系統(tǒng)執(zhí)行。分析柱是連接有保護柱的ZorbaxEclipseXDB隱18(2.1mmx50mm，粒徑5"m)。標(biāo)準(zhǔn)曲線通過2-羥基-氟他胺和內(nèi)標(biāo)的峰面積比的線性回歸作為2-羥基-氟他胺濃度的函數(shù)作圖。該方法的性能用質(zhì)控(QC)樣品研究，質(zhì)控樣品通過摻加了2-羥基-氟他胺的空白血漿制備。體積100pL的綿羊血漿(未知，QC或標(biāo)準(zhǔn)樣品)與100uL內(nèi)標(biāo)溶液(尼魯米特0.025ug/mL)和250"L乙腈混合。隨后渦流混合20秒，繼之以離心10分鐘。450uL上清液移入干凈試管，在溫和的氮氣流中50°C蒸發(fā)至干。殘余物在100"L水性蟻酸(0.1。/。)中重構(gòu)，移至用于LC-MS/MS分析的小瓶中。制劑在11只雄性綿羊中成功施用。根據(jù)血漿暴露曲線，藥代動力學(xué)變量用標(biāo)準(zhǔn)方法計算(表4)。表4.將250mg2-羥基氟他胺的控釋植入物施用體系施用到七只雄性綿羊的雄激素依賴性組織(尿道球腺)中之后，2-羥基-氟他胺的藥代動力學(xué)變量<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>消除半衰期延長至大約146小時，這是2-羥基氟他胺從注射到前列腺中的控釋制劑中藥物釋放速率降低的結(jié)果。6小時處測量的第一個血漿濃度也是最高的，這證實了活性藥物剛剛插入后，藥物釋放相對迅速。該峰血漿濃度被認(rèn)為對2-羥基氟他胺的局部藥理學(xué)作用有利。整個實驗期間，血槳濃度低，沒有觀察到雄激素依賴的副作用。2-羥基氟他胺的平均血漿濃度-時間曲線示于圖3。注射后三個月，還可能定量2-羥基氟他胺在前列腺中的水平?？傊?，延長的半衰期和可定量的組織內(nèi)量表明，控釋植入物的釋放被成功延長。同樣，雄激素依賴性組織(尿道球腺)的體積和重量降低指示了宏觀的作用。陶瓷植入物制劑單次腺內(nèi)注射到綿羊尿道球腺的左葉中(標(biāo)尺0至lcm部分)之后，2-羥基-氟他胺對尿道球腺體積的宏觀作用示于圖4。右葉(標(biāo)尺1至4cm部分)未經(jīng)處理，體積不變。為了評價的目的，未經(jīng)處理的右葉被切開。尿道位于標(biāo)尺的大約1.3cm處，垂直通過腺體。左和右葉未經(jīng)處理時大小和體積相同。這些觀察結(jié)果證實了本研究的目的，其證明了2-羥基氟他胺的控釋植入物施用到尿道球腺中將產(chǎn)生低血漿濃度，同時提供局部抗雄激素作用。實施例3當(dāng)前臨床前研究的總目標(biāo)是為了進(jìn)一步開發(fā)一種新型局部植入物施用體系，用于在人前列腺組織中特異性和定向性的抗雄激素治療。這個策略的目的在于開發(fā)對癌癥治療有用的創(chuàng)新藥品，這顯然有助于對其中拮抗雄激素受體的作用是主要功能的各種疾病狀態(tài)(比如前列腺癌，良性前列腺肥大)的更有效且副作用少的治療。本動物研究的主要目的是，在雄性犬的各種處理時期中，研究2-羥基氟他胺(一種雄激素受體(AR)的選擇性拮抗劑)的新局部施用體系作為活性部分在人前列腺組織中的療效和安全性。犬選作試驗?zāi)Ｐ褪且驗橐炎C明其適合這類研究。研究在來自德國HarlanWinkelmannGmbH的12只雄性比格犬中進(jìn)行。無菌控釋植入物由陶瓷化合物和2-羥基氟他胺組成。給出了儲存和操作說明。低和高劑量制劑的組成是250mg2-羥基氟他胺+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，它與溶液3.5ml水溶液(1%乙酸和1甲基纖維素)混合。最終的配制工作在無菌條件期間進(jìn)行由專門訓(xùn)練過的人員在實驗日完成。注射到雄激素敏感的尿道球腺各葉中的量為低劑量大約2.0-3.Oml(250mg)和高劑量4.0-6.0ml(500mg)。動物在第1天的插入過程之前，禁食至少12小時。植入物施用體系在直腸超聲引導(dǎo)期間，通過無菌針頭，經(jīng)過直腸局部插入前列腺組織中。插入過程中各動物處于麻醉之下。組別、劑量水平、研究期限和動物數(shù)給出在下表5中。表5組劑量*(mg/植入物)研究期限動物號A2503個月7-105003個月11-14C5006個月15-18如下收集用于藥代動力學(xué)的血樣第1天插入前和插入后6小時。血樣在第2、3、4、5、6和7天的早晨采樣。其余研究期間，血樣一周采集一次。從頸靜脈抽取大約3ml血樣。血液采樣到含有EDTA作為抗凝血劑的真空瓶中。血液放在冰水中直到離心(10min，1270G,+4°C)。血漿轉(zhuǎn)移到Nunc凍存管中(Nunc,丹麥)，冷凍于-18°C或更低，并用干冰送至SwedishVeterinaryInstitute,Uppsala分析。血漿藥代動力學(xué)變量利用標(biāo)準(zhǔn)藥代動力學(xué)方法計算，并在表6和7中給出了250mg和500mg植入物劑量的藥代動力學(xué)變量。生物利用度(F)利用在實施例1中介紹的犬研究中，2-羥基氟他胺靜脈施用時的清除率的平均值大致估算。表6.四只動物局部植入250mg劑量羥基氟他胺后的藥代動力學(xué)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表7.四只動物局部植入5Q0mg劑量羥基氟他胺后的藥代動力學(xué)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>本動物研究中血漿藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)(消除半衰期)表明，這種類型的植入控釋制劑比用于實施例2介紹的綿羊研究的類型具有更快的釋放速率。這表明有可能通過利用這樣的控釋植入物劑型的不同組成，在體內(nèi)調(diào)節(jié)藥物釋放速率。當(dāng)在前列腺中治療不同的疾病時，這將非常有用。還明確的是，動物接受處理良好，沒有觀察到副作用。例如，沒有觀察到腹瀉，這與抗雄激素2-羥基-氟他胺的血槳暴露低相一致。圖5給出了250mg和500mg劑量的平均血漿濃度-時間曲線。前列腺內(nèi)注射控釋制劑后觀察到2-羥基氟他胺生物利用度高指出，前列腺中沒有發(fā)生顯著的降解。處理對犬的排尿量沒有作用，這明確顯示了本控釋植入物的施用過程體內(nèi)接受良好。利用組織病理學(xué)分析，前列腺組織的顯微鏡檢結(jié)果顯示，用2-羥基氟他胺處理的組中，空泡形成和膀胱腺泡的發(fā)生率增加，這與預(yù)期的由于局部暴露于抗雄激素比如2-羥基氟他胺，致使腺體萎縮相一致。總之，這些局部作用和沒有副作用，證實了本局部控釋植入物的臨床合理性。實施例4按計劃的臨床前研究非那甾胺在大鼠或犬中的開放、平行組設(shè)計研究1號研究目的在于調(diào)查非那甾胺0.2-4mg劑量作為控釋植入物處理至少三周至六個月的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。非那甾胺是一種5-oc-還原酶，將減少前列腺中雙氫睪丸酮的局部形成。假設(shè)的是用非那甾胺局部治療前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)，可以得到治療前列腺癌的安全性和療效。研究目的是為了不同劑量的非那甾胺對改進(jìn)的局部控釋治療前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究將設(shè)計如下非那甾胺的開放、平行組設(shè)計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28只雄性動物(大鼠或犬)中進(jìn)行。非那甾胺將作為控釋植入物以0.5-5mg的劑量處理至少三周至六個月。0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣將與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定非那甾胺的血樣將在施用前和研究藥物施用后6小時、然后一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態(tài)施用。施用是根據(jù)進(jìn)行研究的實驗室的標(biāo)準(zhǔn)程序給予。植入施用體系將在直腸超聲引導(dǎo)期間，通過無菌針頭，經(jīng)過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處于麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應(yīng)評價二者進(jìn)行監(jiān)控。藥效動力學(xué)變量，比如局部組織病理學(xué)說和宏觀作用(重量/體積)將通過標(biāo)準(zhǔn)藥效動力學(xué)評價來分析。各藥的藥代動力學(xué)變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView,CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(Cmax)和出現(xiàn)最大峰值的時間(tmJ直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t^將從ke得到。入選標(biāo)準(zhǔn)是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是研究藥物的藥效動力學(xué)變量。研究藥物的藥代動力學(xué)變量和血漿濃度曲線。實施例5按計劃的臨床前研究2-羥基氟他胺和非那甾胺在大鼠或犬中的開放、平行組設(shè)計研究2號研究目的在于調(diào)查2-羥基氟他胺和非那甾胺以200-4000mg和0.5-4mg劑量的組合，作為控釋植入物處理至少三周至六個月的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。2-羥基氟他胺是一種純粹的抗雄激素化合物，非那甾胺是一種5-cc-還原酶抑制劑。2-羥基氟他胺將在前列腺中作為雄激素受體(AR)拮抗劑，非那甾胺將減少前列腺中雙氫睪丸酮的局部形成。假設(shè)的是用2-羥基氟他胺和非那甾胺的組合，可以得到局部控釋植入物治療前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究目的是為了評價不同劑量的2-羥基氟他胺和非那甾胺的組合，用于改進(jìn)的局部控釋治療前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究設(shè)計計劃如下2-羥基氟他胺和非那甾胺組合的開放、平行組設(shè)計、劑量探索研究(臨床前階段)將在28只雄性動物(大鼠或犬)中進(jìn)行。2-羥基氟他胺和非那甾胺將作為控釋植入物以200-4000mg和0.5-5mg的劑量處理至少三周至六個月。200-4000mg2-羥基氟他胺+0.5-5mg非那甾胺十2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣將與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定2-羥基氟他胺和非那甾胺的血樣將在施用前和研究藥物施用后6小時、然后一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態(tài)施用。施用是根據(jù)進(jìn)行研究的實驗室的標(biāo)準(zhǔn)程序給予。植入施用體系將在直腸超聲引導(dǎo)期間，通過無菌針頭局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處于麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應(yīng)評價二者進(jìn)行監(jiān)控。藥效動力學(xué)變量，比如局部組織病理學(xué)說和宏觀作用(重量/體積)將通過標(biāo)準(zhǔn)藥效動力學(xué)評價來分析。各藥的藥代動力學(xué)變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView，CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(C加x)和出現(xiàn)最大峰值的時間(tmax)直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(tv2)將從ke得到。入選標(biāo)準(zhǔn)是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學(xué)變量。兩藥的藥代動力學(xué)變量和血漿濃度曲線。時間進(jìn)度大約1-2年。實施例6按計劃的臨床前研究多沙唑嗪和非那甾胺在大鼠或犬中的開放、平行組設(shè)計研究3號研究目的在于研究多沙唑嗪和非那甾胺以4-40mg和0.5-4mg劑量的組合，作為控釋植入物處理至少三周至六個月的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。多沙唑嗪是一種a-腎上腺素能拮抗劑化合物，非那甾胺是一種5-a-還原酶抑制劑。多沙唑嗪將在前列腺的肌肉中作為選擇性a-腎上腺素能受體拮抗劑，非那甾胺將減少前列腺中雙氫睪丸酮的局部形成。假設(shè)的是用多沙唑嗪和非那甾胺的組合，可以得到局部控釋植入物治療良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究目的是為了評價不同劑量的多沙唑嗪和非那甾胺的組合，對于改進(jìn)的局部控釋治療良性前列腺肥大(BPH)的安全性和療效。研究設(shè)計計劃如下多沙唑嗪和非那甾胺組合的開放、平行組設(shè)計、劑量探索研究(臨床前階段)將在28只雄性動物(大鼠或犬)中進(jìn)行。多沙唑嗪和非那甾胺將作為控釋植入物，以4-40mg和0.5-5mg的劑量施用處理至少三周至六個月。組合物將從下述粉末的混合物制造4-40mg多沙唑嗪+0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1°/。乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定多沙唑嗪和非那甾胺的血樣將在施用前和研究藥物施用后6小時、然后一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態(tài)施用。施用是根據(jù)進(jìn)行研究的實驗室的標(biāo)準(zhǔn)程序給予。植入施用體系將在直腸超聲引導(dǎo)期間，通過無菌針頭局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處于麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應(yīng)評價二者進(jìn)行監(jiān)控。藥效動力學(xué)變量,比如局部組織病理學(xué)說和宏觀作用(重量/體積)將通過標(biāo)準(zhǔn)藥效動力學(xué)評價來分析。各藥的藥代動力學(xué)變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView,CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(C加x)和出現(xiàn)最大峰值的時間(t^x)直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t^)將從ke得到。入選標(biāo)準(zhǔn)是雄性大鼠，稱重大約250g,和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學(xué)變量。兩藥的藥代動力學(xué)變量和血漿濃度曲線。時間進(jìn)度計劃從研究開始1-2年。實施例7環(huán)丙沙星在大鼠或犬中的開放、平行組設(shè)計硏究_計劃性研究4號研究目的在于調(diào)査環(huán)丙沙星500-5000mg劑量作為控釋植入物處理至少一周至六周的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。環(huán)丙沙星用于對抗細(xì)菌性前列腺炎。假設(shè)的是通過用環(huán)丙沙星，可以得到局部控釋植入治療急性和慢性細(xì)菌性前列腺炎的安全性和療效。前列腺內(nèi)注射由于在被感染的器官中利用度更好，可以增加對細(xì)菌的作用。研究目的是為了評價不同劑量的環(huán)丙沙星，對于改進(jìn)的局部控釋治療急性和慢性細(xì)菌性前列腺炎的安全性和療效。研究將設(shè)計如下環(huán)丙沙星的開放、平行組設(shè)計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28只雄性動物(大鼠或犬)中進(jìn)行。環(huán)丙沙星將作為控釋植入物，以500至5000mg的劑量施用處理至少一周至六周。組合物由以下粉末的混合物組成500-5000mg環(huán)丙沙星+2.25g二水硫酸鈣十5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定環(huán)丙沙星的血樣將在施用前和研究藥物施用后6小時、然后一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態(tài)施用。施用是根據(jù)進(jìn)行研究的實驗室的標(biāo)準(zhǔn)程序給予。植入施用體系將在直腸超聲引導(dǎo)期間，通過無菌針頭，經(jīng)過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處于麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應(yīng)評價二者進(jìn)行監(jiān)控。藥效動力學(xué)變量，比如局部組織病理學(xué)說和宏觀作用(重量/體積)剩余的細(xì)菌活性將通過標(biāo)準(zhǔn)藥效動力學(xué)評價來分析。各藥的藥代動力學(xué)變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.，MountainView,CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(Cmax)和出現(xiàn)最大峰值的時間(tmJ直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t!/》將從ke得到。入選標(biāo)準(zhǔn)是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是環(huán)丙沙星的藥效動力學(xué)變量。環(huán)丙沙星的藥代動力學(xué)變量和血漿濃度曲線。實施例8環(huán)丙沙星和萘普生在大鼠或犬中的開放、平行組設(shè)計研究一計劃性研究5號研究目的在于調(diào)査環(huán)丙沙星和萘普生以500-5000mg和200-5000mg的劑量組合，作為控釋植入物施用處理至少一周至六周的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。環(huán)丙沙星用于對抗細(xì)菌性前列腺炎，萘普生對抗炎癥。假設(shè)的是通過用環(huán)丙沙星和萘普生的組合，可以得到局部控釋植入物治療急性和慢性細(xì)菌性前列腺炎的安全性和療效。前列腺內(nèi)注射由于在被感染的器官中利用度更好，可以增加對細(xì)菌的作用。通過局部施用還可能實現(xiàn)改善抗炎作用。研究目的是為了評價不同劑量的環(huán)丙沙星和萘普生的組合，對于改進(jìn)的局部控釋治療急性和慢性細(xì)菌性前列腺炎的安全性和療效。研究將設(shè)計如下環(huán)丙沙星和萘普生組合的幵放、平行組設(shè)計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28只雄性動物(大k或犬)中進(jìn)行。環(huán)丙沙星(500至5000mg)和萘普生(200-5000mg)的組合將作為控釋植入物施用處理至少一周至六周。組合物由以下粉末的混合物制成500-5000mg環(huán)丙沙星+萘普生200-5000mg+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定環(huán)丙沙星和萘普生的血樣將在施用前和研究藥物施用后6小時、然后一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態(tài)施用。施用是根據(jù)進(jìn)行研究的實驗室的標(biāo)準(zhǔn)程序給予。植入物施用體系將在直腸超聲引導(dǎo)期間，通過無菌針頭，經(jīng)過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處于麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應(yīng)評價二者進(jìn)行監(jiān)控。藥效動力學(xué)變量,比如局部組織病理學(xué)說、宏觀作用(重量/體積)和剩余的細(xì)菌活性將通過標(biāo)準(zhǔn)藥效動力學(xué)評價來分析。各藥的藥代動力學(xué)變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView，CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(Cmax)和出現(xiàn)最大峰值的時間(tmax)直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t1/2)將從ke得到。入選標(biāo)準(zhǔn)是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學(xué)變量。兩藥的藥代動力學(xué)變量和血漿濃度曲線。實施例9環(huán)丙沙星和潑尼松龍在大鼠或犬中的開放、平行組設(shè)計研究一計劃性6號研究目的在于調(diào)查環(huán)丙沙星和潑尼松龍以500-5000mg和10-300mg的劑量組合，作為控釋植入物施用處理至少一周至六周的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。環(huán)丙沙星用于對抗細(xì)菌性前列腺炎，潑尼松龍對抗炎癥。假設(shè)的是通過用環(huán)丙沙星和潑尼松龍的組合，可以得到局部控釋植入物治療急性和慢性細(xì)菌性前列腺炎的安全性和療效。前列腺內(nèi)注射由于在被感染的器官中利用度更好，可以增加對細(xì)菌的作用。通過局部施用還可能實現(xiàn)改善抗炎作用。研究目的是為了評價不同劑量的環(huán)丙沙星和潑尼松龍的組合，對于改進(jìn)的局部控釋治療急性和慢性細(xì)菌性前列腺炎的安全性和療效。研究將設(shè)計如下環(huán)丙沙星和萘普生組合的開放、平行組設(shè)計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28只雄性動物(大鼠或犬)中進(jìn)行。環(huán)丙沙星(500至5000mg)和潑尼松龍(10-300mg)的組合將作為控釋植入物施用處理至少一周至六周。組合物由以下粉末的混合物制成500-5000mg環(huán)丙沙星+潑尼松龍10-300mg+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1%乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定環(huán)丙沙星和潑尼松龍的血樣將在施用前和研究藥物施用后6小時、然后一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態(tài)施用。施用是根據(jù)進(jìn)行研究的實驗室的標(biāo)準(zhǔn)程序給予。植入物施用體系'將在直腸超聲引導(dǎo)期間，通過無菌針頭，經(jīng)過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處于麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應(yīng)評價二者進(jìn)行監(jiān)控。藥效動力學(xué)變量,比如局部組織病理學(xué)說、宏觀作用(重量/體積)和剩余的細(xì)菌活性將通過標(biāo)準(zhǔn)藥效動力學(xué)評價來分析。各藥的藥代動力學(xué)變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.,MountainView,CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(C咖x)和出現(xiàn)最大峰值的時間(tmJ直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(~2)將從、得到。入選標(biāo)準(zhǔn)是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學(xué)變量。兩藥的藥代動力學(xué)變量和血漿濃度曲線。實施例10環(huán)磷酰胺和泰素帝在大鼠或犬中的開放、平行組設(shè)計研究一計劃性7號研究目的在于調(diào)查環(huán)磷酰胺和泰素帝以50-1500mg/m2和5-150mg/m2的劑量組合，作為控釋植入物施用處理至少一天至十四天的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。環(huán)磷酰胺和泰素帝用于癌癥治療。假設(shè)的是通過用環(huán)磷酰胺和泰素帝的組合，可以得到局部控釋植入治療用于癌癥治療的安全性和療效。前列腺內(nèi)注射由于在腫瘤中利用度更好，可以增加對前列腺癌的作用。研究目的是為了評價不同劑量的環(huán)磷酰胺和泰素帝的組合，對于改進(jìn)的局部控釋治療癌癥的安全性和療效。研究將設(shè)計如下環(huán)磷酰胺和泰素帝組合的開放、平行組設(shè)計、劑量探索研究(臨床前階段)，將在28只雄性動物(大鼠或犬)中進(jìn)行。環(huán)磷酰胺(50-1500mg/m2)和泰素帝(5-150mg/m2)的藥效動力學(xué)組合將作為控釋植入物施用處理至少一天至十四天。組合物由以下粉末的混合物制成20-750mg環(huán)磷酰胺+2-80mg泰素帝+2.25g二水硫酸鈣+5.0g半水硫酸鈣，與溶液3.5ml水溶液(具有1乙酸和1%甲基纖維素)混合。測定環(huán)磷酰胺和泰素帝的血樣將在施用前和研究藥物施用后6小時、然后一周一次取樣。血樣取自外周靜脈。離心每個血樣，取出血漿放在另外的試管中，所有樣品冷凍保存(-70C)直至分析。每個研究日，動物在禁食狀態(tài)施用。施用是根據(jù)進(jìn)行研究的實驗室的標(biāo)準(zhǔn)程序給予。植入物施用體系將在直腸超聲引導(dǎo)期間，通過無菌針頭，經(jīng)過直腸局部插入前列腺組織。插入過程中動物將處于麻醉之下。處理的作用將就副作用和局部效應(yīng)評價二者進(jìn)行監(jiān)控。藥效動力學(xué)變量，比如局部組織病理學(xué)說和宏觀作用(重量/體積)剩余的細(xì)菌活性將通過標(biāo)準(zhǔn)藥效動力學(xué)評價來分析。各藥的藥代動力學(xué)變量用非房室分析和WinNonlin4.0(PharsightCorp.，MountainView，CAUSA)計算。最大的峰值血漿濃度(Cmax)和出現(xiàn)最大峰值的時間(U直接來自血漿濃度-時間曲線。表觀終末消除半衰期(t,/2)將從ke得到。入選標(biāo)準(zhǔn)是雄性大鼠，稱重大約250g，和雄性犬，稱重大約10-20kg。作用變量是兩藥的藥效動力學(xué)變量。兩藥的藥代動力學(xué)變量和血漿濃度曲線。權(quán)利要求1.一種治療受試者前列腺有關(guān)疾病的方法，所述方法包括i)任選給受試者施用一種或多種活性物質(zhì)和/或前藥的初始推進(jìn)劑量，以及ii)將一種在可生物降解的陶瓷載體中包含一種或多種活性物質(zhì)的控釋藥物組合物局部施用到前列腺中。2.根據(jù)權(quán)利要求1或2的治療受試者前列腺有關(guān)疾病的方法，所述方法包括i)給受試者施用一種或多種活性物質(zhì)的初始推進(jìn)劑量，以及ii)將一種在可生物降解的陶瓷載體中包含一種或多種活性物質(zhì)的控釋藥物組合物局部施用到前列腺中。3.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項的方法，其中控釋藥物組合物的放置在注射期間通過下述方法監(jiān)控超聲成像；磁共振成像；X-光透射成像；計算機層析成像；基于同位素的成像，包括正電子發(fā)射層析成像或Y射線攝影機/SPECT;基于磁性-或放射-波的定位系統(tǒng)。4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，進(jìn)一步包括如下步驟通過超聲成像、磁共振成像、x-光透射成像、計算機層析成像、包括正電子發(fā)射層析成像或Y射線攝影機/SPECT的基于同位素的成像、基于磁性-或放射-波的定位系統(tǒng)，監(jiān)控控釋藥物組合物的降解，來體內(nèi)監(jiān)控一種或多種活性物質(zhì)的釋放速率。5.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項的方法，還包括通過監(jiān)控一種或多種活性物質(zhì)的血漿水平來監(jiān)控一種或多種活性物質(zhì)釋放速率的步驟。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其中對降解的監(jiān)控是在注射后以預(yù)定的時間間隔進(jìn)行的，例如第一次注射控釋藥物組合物后大約每1個月、大約每2個月或大約每3個月。7.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6的方法，其中當(dāng)對降解的監(jiān)控顯示控釋藥物組合物顯著降解時，還包含施用一種或多種活性物質(zhì)的一種或多種補充劑量的步驟。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述劑量是活性物質(zhì)的推進(jìn)劑量。9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述劑量是以同樣活性物質(zhì)的控釋藥物組合物的形式施用。10.根據(jù)前述的權(quán)利要求任一項的方法，包含在預(yù)定時間重復(fù)進(jìn)行權(quán)利要求l或2的步驟ii)，例如，第一次注射控釋藥物組合物注射后大約1周、大約2周、大約3周、大約1個月、大約2個月、大約3個月和優(yōu)選大約6個月或更長時間。11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中控釋藥物組合物中活性物質(zhì)的藥物負(fù)載在大約0.1。/。w/w至大約50%w/w的范圍內(nèi)，比如大約l%w/w至大約30。/。w/w，大約2%w/w至大約20%w/w，和大約5%w/w至大約10%w/w。12.根據(jù)前述的權(quán)利要求任一項的方法，其中給藥的控釋藥物組合物的體積在大約0.05ml至大約8ml的范圍內(nèi)，比如大約0.1ml至大約6ml，大約0.25ml至大約4ml，和大約0.5ml至大約2ml。13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中一種或多種活性物質(zhì)選自雄激素或其衍生物(包括鹽形式，結(jié)晶形式，光學(xué)異構(gòu)體形式)，抗雄激素或其衍生物，非甾類選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑或其衍生物，雌激素或其衍生物，抗雌激素或其衍生物，促孕激素或其衍生物，抗促孕激素或其衍生物，寡核苷酸，孕激素或其衍生物，促性腺激素釋放激素或其類似物或衍生物，促性腺激素抑制劑或其衍生物，促性腺激素拮抗劑或其衍生物，腎上腺和/或前列腺酶抑制劑，抗生素，環(huán)加氧酶抑制劑或其衍生物，5-CX-還原酶抑制劑，非甾類的抗炎藥(NSAIDS)，HMG-CoA還原酶抑制劑或其衍生物(施德丁)，膜外排和/或膜轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，血管生成抑制劑，放射增強因子(低氧細(xì)胞毒素)，生長和抗生長因子，及其組合。14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中使用了兩種活性物質(zhì)，其一選自抗雄激素，另一種選自促性腺激素釋放激素或其類似物。15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中任一鹽、結(jié)晶或光學(xué)異構(gòu)體形式的一種或多種活性物質(zhì)選自抗雄激素，包括氟他胺、2-羥基-氟他胺、環(huán)丙孕酮、尼魯米特和必卡他胺等。16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中活性物質(zhì)是2-羥基-氟他胺、氟他胺或必卡他胺。17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中活性物質(zhì)是2-羥基-氟他胺或氟他胺。18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中步驟i)和ii)中的活性物質(zhì)是2-羥基-氟他胺。19.根據(jù)權(quán)利要求1-13、15-17任一項的方法，其中步驟i)中的活性物質(zhì)是氟他胺，步驟ii)中的活性物質(zhì)是2-羥基-氟他胺。20.根據(jù)權(quán)利要求1-13、15-16任一項的方法，其中的活性物質(zhì)是必卡他胺。21.根據(jù)權(quán)利要求1-13、15-16、20任一項的方法，其中步驟i)和ii)中的活性物質(zhì)是必卡他胺。22.根據(jù)權(quán)利要求17-19任一項的方法，其中步驟i)中的推進(jìn)劑量對于口服施用而言為每天大約100mg至大約2000mg，比如優(yōu)選大約500mg至大約1000mg。23.根據(jù)權(quán)利要求17-19任一項的方法，其中步驟i)中的推進(jìn)劑量對于前列腺內(nèi)局部施用而言為每天大約lmg至大約100mg，比如優(yōu)選大約5mg至大約50mg。24.根據(jù)權(quán)利要求20-21任一項的方法，其中步驟i)中的推進(jìn)劑量對于口服施用而言為每天大約10mg至大約1000mg，比如優(yōu)選大約25mg至大約500mg。25.根據(jù)權(quán)利要求20-21任一項的方法，其中步驟i)中的推進(jìn)劑量對于前列腺內(nèi)局部施用而言為每天大約lmg至大約50mg，比如優(yōu)選大約5mg至大約50mg。26.根據(jù)權(quán)利要求16-25任一項的方法，其中步驟ii)中的控釋藥物組合物提供在前列腺中每天大約0.1mg至大約100mg范圍內(nèi)的活性物質(zhì)的量。27.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中i)和ii)的施用基本上同時進(jìn)行。28.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中i)和ii)的施用在時間上是隔開的，例如少于24小時。29.根據(jù)權(quán)利要求17-19、22-23、26任一項的方法，其中第一次施用、或任何補充注射控釋藥物組合物后，2-羥基-氟他胺在前列腺組織中的局部濃度在大約O.OOlnM至大約IO.O"M的穩(wěn)態(tài)范圍內(nèi)大約1至大約6個月的時間段。30.根據(jù)權(quán)利要求16-29任一項的方法，其中2-羥基-氟他胺或必卡他胺的血漿濃度降低到口服提供等同治療作用的日劑量的標(biāo)準(zhǔn)氟他胺組合物后得到的值的至少25%，例如，至少10%或至少5%或更少。31.根據(jù)權(quán)利要求16-30任一項的方法，其中2-羥基-氟他胺或必卡他胺在肝臟組織中的局部濃度，比口服提供等同治療作用的日劑量的標(biāo)準(zhǔn)氟他胺或必卡他胺組合物之后，在吸收相期間得到的值，至少低5倍，例如，至少低大約25、至少低大約50、至少低大約75倍或至少低大約100倍。32.根據(jù)權(quán)利要求16-31任一項的方法，其中所述治療與口服提供等同治療作用的日劑量的標(biāo)準(zhǔn)氟他胺或必卡他胺組合物后得到的結(jié)果比較，例如如下的劑量依賴性副作用減少腹瀉，乳房增大，惡心，陽萎，性欲降低，腹痛，脹氣，疲倦，乏力，骨質(zhì)疏松癥，盜汗，熱潮紅，性欲或勃起功能喪失，增重，男性乳房發(fā)育和肝臟毒性。33.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中可生物降解的水合陶瓷選自非水合的或水合的硫酸鈣，磷酸鈣，碳酸鈣，氟化鈣，硅酸鈣，硫酸鎂，磷酸鎂，碳酸鎂，氟化鎂，硅酸鎂，硫酸鋇，磷酸鋇，碳酸鋇，氟化鋇，硅酸鋇，或其混合物。34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中可生物降解的水合陶瓷是非水合的或水合的硫酸鈣。35.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中控釋藥物組合物中所含的一種或多種活性物質(zhì)，最多大約20%w/w在注射給人后5天或更少的時間內(nèi)釋放。36.根據(jù)權(quán)利要求l-35任一項的方法，其中控釋藥物組合物中所含的活性物質(zhì)，最多大約50。/。w/w在注射給人后1個月或更長時間內(nèi)釋放。37.根據(jù)權(quán)利要求l-35任一項的方法，其中控釋藥物組合物中所含的活性物質(zhì)，最多大約75。/。w/w在注射給人后1.5個月或更長時間，例如2個月或更長時間釋放。38.根據(jù)權(quán)利要求1-35任一項的方法，其中控釋藥物組合物中所含的活性物質(zhì)，最多大約100。/。w/w在注射給人后2個月或更長時間，比如3個月或更長時間或者6個月或更長時間釋放。39.—種藥劑盒，包含i)第一組分，包含可生物降解和水合的陶瓷載體以及一種或多種活性物質(zhì)，ii)第二組分，包含水或者水介質(zhì)。40.—種藥劑盒，包含i)第一組分，包含可生物降解和水合的陶瓷載體以及任選的一種或多種活性物質(zhì)，ii)第二組分，包含水或者水介質(zhì)以及一種或多種活性物質(zhì)。41.一種藥劑盒，包含i)第一組分，包含可生物降解和水合的陶瓷載體以及任選的一種或多種活性物質(zhì)，ii)第二組分，包含一種或多種活性物質(zhì)，iii)第三組分，包含水或者水介質(zhì)，以及任選的一種或多種活性物質(zhì)。42.根據(jù)權(quán)利要求39-41任一項的藥劑盒，用于制備一種或多種活性物質(zhì)的控釋組合物。43.—種藥劑盒，包含i)第一組分，提供一種或多種活性物質(zhì)和/或前藥的初始推進(jìn)劑量；以及ii)第二組分，含有包含在可生物降解的陶瓷載體中的一種或多種活性物質(zhì)的控釋藥物組合物。44.根據(jù)權(quán)利要求43的藥劑盒，其中第一組分是用于前列腺中局部給藥的藥物組合物，例如，包括含有陶瓷載體的藥物組合物的可注射組合物。45.權(quán)利要求39-44任一項的藥劑盒在權(quán)利要求1-38任一項所限定的方法中的用途。45.第一和第二組分在制備用于治療前列腺有關(guān)疾病的權(quán)利要求39-44任一項所限定的藥劑盒中的用途。全文摘要一種在受試者中治療前列腺有關(guān)疾病的方法，所述方法包含i)任選給藥受試者一種或多種活性物質(zhì)和/或前藥的初始推進(jìn)劑量，和ii)將一種在可生物降解的陶瓷載體中包含了一種或多種活性物質(zhì)的控釋藥物組合物局部給藥到前列腺中。可生物降解的水合陶瓷可以選自非水合的或者水合的硫酸鈣，磷酸鈣，碳酸鈣，氟化鈣，硅酸鈣，硫酸鎂，磷酸鎂，碳酸鎂，氟化鎂，硅酸鎂，硫酸鋇，磷酸鋇，碳酸鋇，氟化鋇，硅酸鋇，或者其混合物。在具體實施方案中，可生物降解的水合陶瓷是非水合的或者水合的硫酸鈣。文檔編號A61K9/16GK101160116SQ200680010020公開日2008年4月9日申請日期2006年3月31日優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日發(fā)明者博·倫納奈斯,尼克拉斯·阿克森,漢斯·倫納奈斯,約納斯·雨果森申請人:利德斯公司