可吸入的藥物的制作方法

專利名稱：：可吸入的藥物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及可吸入形式的藥物和制備該可吸入形式藥物的方法。
背景技術：
：在藥物生產中，對顆粒大小的控制是重要的考慮因素。特別當意10欲將藥物通過吸入進行輸送時，該因素更為重要，這是因為顆粒大小對藥物顆粒向肺部的輸送具有顯著影響，并且其對由吸入藥物所引發的對呼吸道的刺激度也具有顯著影響。吸入型藥物治療通常使用帶有適當載體的藥物。這些載體可以是氟化材料，例如HFC(氫氟烴)和HFA(氫氟烷烴)，其具有低毒性、惰15性、穩定性及合適的物理性質的優點。然而公知這些載體對環境有害。實際上，環境因素是使過去用于這些應用的CFC(氯氟烴)被逐步淘汰的原因。使用載體的吸入療法的另一選擇是使用吸入器，該吸入器無需載體即可輸送細粒形式的藥物。因此，亟需用于生產適宜的細粒形式的藥物的方法，并且亟需將20這才羊的藥物用于治療疾病的合適方法。發明目的本發明的目的在于克服或基本上改善至少一種上述缺點。本發明的另一目的是至少部分滿足至少一種上述需求。25發明概述本反應的第一部分提供了制備可吸入藥物顆粒的方法，所述方法包括將第一液體和第二液體在高剪切區域中混合，由此第一液體和第二液體相互作用以形成所述藥物顆粒。第一液體和第二液體之一含有30所述藥物或其前體，以及在所述液體之一含有前體的情況下，第一液體和第二液體中的另一種含有試劑，該試劑在高剪切條件下與該前體反應以形成藥物顆粒；在所述液體之一含有所述藥物的情況下，第一液體和第二液體中的另一種液體含有液體，該液體當其在高剪切下與含有所述藥物的液體混合時形成所述藥物顆粒(即，引起藥物顆粒形5成)。所述方法還可以包括分離藥物顆粒的步驟。所述混合可包括將第一液體和第二液體注入混合區域內，該混合區域包括對第一液體和第二液體進行高剪切的剪切裝置。第一液體和第二液體可注入混合區域內直接至該剪切裝置上。剪切裝置可在混合區域中旋轉以對第一液體io和第二液體進行高剪切，并以約100rpm至15000rpm旋轉，或者以約1,000rpm或低于約1，000rpm至約10,000rpm或高于約10,000rpmi走轉，或者以高于約15,000rpm旋轉。第一液體可易與第二液體混溶。第一液體對第二液體的比例基于w/w或v/v可以是約1:200至約200:1。所述剪切裝置可基本上為圓柱狀并可包括至少一層篩網。所述剪切裝15置可包括多層重疊的篩網。所述篩網的篩目大小為約0.05mm至約3mm，或約0.1mm至0.5mm，或者約0.5mm或小于約0.5mm至約3.0mm或大于3.0mm。該篩網的孔隙率可大于約75%,或大于約90%。所述剪切裝置可以是旋轉填充床反應器(RPB)。可將第一液體和第二液體通過多個入口注入到所述混合區域內。20第一液體的每個入口可位于混合區域內，其與第二液體的入口的弧度不大于約15度。第一液體和第二液體的注入速度可大于約1m/s,或其速度可以是約1m/s至約120m/s。藥物顆粒可以是適于吸入給藥的大小和/或形狀。所述顆粒可以具有一定大小和/或形狀，以使得當通過吸入法對患者進行給藥以治療所25述患者的疾病狀態時，該患者以適于治療所述疾病狀態的速度吸收該顆粒。所述顆粒的直徑小于約IO微米，并且其直徑可以是約0.5至約IO微米。直徑小于IO微米，或其直徑為0.5至約IO微米的顆粒比例基于重量或數量可大于約50%。本文所詳細說明的顆粒大小可認為是平均顆粒大小。所述藥物可為吸入型藥物。其可以是抗生素、)S-激動30劑、支氣管擴張藥、類固醇、環孢霉素或一些其它型藥物。所述藥物可以例如是妥布霉素沙美特羅(tobramycinsalmetrol)(丙酸氟替卡松)、福莫凈爭羅(formotrol)、倍氯米^^(beclomethazone)、butazamide或石危酉臾沙丁胺醇或一些其它藥物。在一個實施方案中，第一液體包含藥物在溶劑中所形成的溶液，5第二液體包含該藥物的非溶劑。該非溶劑可與所述溶劑混溶，并且當其與所述溶液混合時，能夠使所述藥物沉淀或形成顆粒。在另一實施方案中，第一液體包含藥物的前體，其可任選地溶于第一溶劑中，第二液體包含試劑，其可任選地溶于第二溶劑中，由此該試劑能夠與該前體反應以形成該藥物。該試劑能夠與該前體反應以10形成藥物顆粒。該試劑能夠與所述前體進行酸石咸反應以形成藥物。前體與試劑之比基于摩爾數可以是約5:1或更高至約l:5或更低之間，以及其基于摩爾數可以是約3:1至約1:3。第一液體可與第二液體混溶。第一溶劑(如果存在)可以與第二溶劑(如果存在)相同或不同，并且如果所述兩種溶劑存在，那么它們可混溶。藥物可以是鹽，前體可以是該15藥物的游離石咸，試劑可以是酸。例如所述藥物可以是石危酸沙丁胺醇，所述前體可以是沙丁胺醇，所述試劑可以是硫酸。在另一實施方案中，所述方法包括-提供包含高剪切裝置的混合區域，該裝置包括多層重疊的篩網，所述每層篩網的篩目大小為約0.05mm至約3mm;20-旋轉所述高剪切裝置，其轉速為約100rpm至15000rpm;畫向所述混合區域提供基于v/v的約1:200至約200:1的比率的第一液體和第二液體，使第一液體和第二液體之一包含藥物或其前體，在所述液體之一包含前體的情況下，所述第一和第二液體中的另一種包含在高剪切條件下與所述前體反25應以形成藥物顆粒的試劑；在所述液體之一包含藥物的情況下，另一種液體包含液體，該液體當其在高剪切下與含有藥物的液體混合時形成該藥物顆粒，由此形成的藥物顆粒具有約0.5至約IO微米的顆粒大小；以及-分離所述藥物顆粒。30本發明還提供了用本發明第一部分所述的方法制備的可吸入藥物的顆粒。本發明的第二部分提供了直徑小于約10微米的顆粒形式的可吸入藥物。所述顆粒可以具有約0.5至約IO微米的粒徑。直徑小于約10微米或直徑為約0.5至約IO微米的可吸入藥物顆粒的比例基于重量可5以為大于約50%，或大于約80%。可吸入藥物顆粒具有窄的粒度分布。粒度在平均粒度的約10%以內或約50%以內的可吸入藥物顆粒的比例基于數量或重量為大于約20%,或大于約50%。所述顆粒可具有一定大小和/或形狀，以使得當通過吸入法對患者進行給藥以治療所述患者io所述顆粒可以是球狀的、細長的或針狀的，或者該顆粒可以是不規則形狀或一些其它形狀。所述顆粒可以是團聚體(agglomerate)。可通過本發明第一部分所述的方法制備所述顆粒。本發明的第三部分提供了治療患者疾病狀態的方法，其包括向所述患者提供顆粒形式的可吸入藥物，通過本發明第一部分所述的方法15制備所述顆粒。本發明還提供了治療患者疾病狀態的方法，其包括向所述患者提供顆粒形式的可吸入藥物，所述可吸入藥物正如本發明第二部分所述。所述可吸入藥物可以以吸入器方式提供，向所述患者提供藥物的步驟可包括向所述患者提供其中裝有所述藥物顆粒的吸入器。所述可吸入藥物可以是適用于或指定用于治療所述疾病狀態，并20且可以是適用于或指定用于通過吸入法治療所述疾病狀態。所述疾病狀態可例如是哮喘、癌癥、諸如肺部感染的感染，或者其可以是其它一些可通過吸入藥物進^f于治療的疾病狀態。還提供了本發明的可吸入藥物用于治療選自譯喘、癌癥和感染的疾病狀態的用途。所述可吸入藥物的形式可以是如上所述的顆粒形式。25本發明的第四部分提供了用于治療患者疾病狀態的其中裝有可吸入藥物顆粒的吸入器，所述藥物適用于或指定用于所述疾病狀態，并且所述顆粒的粒徑小于10孩i米。所述顆粒的粒徑為約0.5至10樣i米。可通過本發明第一部分所述的方法制備所述顆粒。可吸入藥物可以是本發明第二部分所述的可吸入藥物。本發明還提供了本發明第四部分30所述的吸入器用于治療患者疾病狀態的用途。該用途可包括向所述患者提供吸入器，并使該患者從該吸入器中吸入藥物。所述患者可以是人類患者。附圖筒要說明5現參考附圖，通過實施例描述本發明的優選方式，其中圖1是實施例中所描述的實驗的流程圖2是顯示了沙丁胺醇堿與硫酸反應，產生石克酸沙丁胺醇的方案；圖3顯示了實—驗中所形成的初始沉淀的照片；圖4顯示了靜置2.5小時后，圖3中沉淀的照片；io圖5是實施例所描述的燒杯合成方法的示意圖6為RPB(旋轉填充床反應器)的示意圖；圖7為MSLI(多級液體撞擊器)的示意圖8顯示碌u酸沙丁胺醇水溶液在276nm下濃度與吸收的關系圖；圖9顯示實施例所述實驗中反應時間與體積平均粒度的關系圖；15圖IO顯示實施例所述實驗中使用不同濃度的沙丁胺醇時，硫酸濃度與體積平均粒度的關系圖11顯示實施例所述實驗中反應溫度與體積平均粒度的關系圖；圖12顯示實施例所述實驗中攪拌速度與體積平均粒度的關系圖；圖13為硫酸沙丁胺醇懸浮樣品的示意聲處理對體積平均粒度的作用的圖15顯示了示例性說明實施例所述實驗中使用不同硫酸濃度時，超聲處理對體積平均粒度的作用的圖16為實施例中使用的小攪拌器頭(stirrerhead)的照片；25圖17為實施例中使用的的較大攪拌器頭的照片；圖18顯示了使用Malvern粒度儀測量的不同反應時間下沉淀的硫酸沙丁胺醇的粒度分布圖19顯示了使用Malvern粒度儀測量的辟u酸沙丁胺醇的體積平均粒度與反應時間的關系圖；30圖20顯示了示例性說明實施例所述實驗中出口溫度、FPF(總量)和FPF(排出量)之間的關系(FPF是細粒部分)的圖21顯示了示例性說明硫酸沙丁胺醇工業生產結果的柱狀圖；圖22顯示了示例性說明不同硫酸沙丁胺醇噴霧干粉的分散結果的柱狀5圖23顯示了示例性說明貯存時間對分散效果的作用的柱狀圖24顯示了不同吸入器裝置對分散效果的作用的柱狀圖；圖25顯示了示例性說明與乳糖進行混合對分散效果的作用的柱狀圖28顯示了示例性說明不同吸入器裝置對分散效果的作用的柱狀圖29顯示了實施例的Sept.7樣品的電子顯^L照片，采用20.0kV，4,000倍；15圖30顯示了實施例的Sept.7樣品的電子顯^:照片，采用20.0kV,16,000倍；圖31顯示了實施例的Sept.8樣品的電子顯微照片，采用20.0kV，4,000倍；圖32顯示了實施例的Sept.8樣品的電子顯微照片，采用20.0kV，2032,000倍；圖33顯示了實施例的Sept.l3樣品的電子顯^L照片，采用5kV,30,000倍；圖34顯示了實施例的Sept.l3樣品的電子顯微照片，采用5kV，50,000倍；25圖35顯示了實施例的Sept.30樣品的電子顯微照片，采用20.0kV，4,000倍；圖36顯示了實施例的Sept.30樣品的電子顯^L照片，采用20.0kV，16,000倍；圖37顯示了表示使用非溶劑方法，噴霧干燥后硫酸沙丁胺醇干粉30的不同形狀的電子顯孩i照片(A)疏松粉末和(B)球狀粉末；圖38顯示了示例性說明使用非溶劑方法制備的硫酸沙丁胺醇(Nov.23樣品)分散結果的柱狀圖39顯示了使用非溶劑方法制備的硫酸沙丁胺醇(Dec.13樣品)的分散效果的柱狀圖；5圖40顯示了示例性說明實施例中所述的兩種石克酸沙丁胺醇干4分樣品的分散結果的柱狀圖41顯示了示例性說明實施例中所述的兩種硫酸沙丁胺醇干粉樣品的粒度分布的圖42顯示了實施例中所述的Sep.l3樣品的電子顯微照片；以及io圖42顯示了實施例中所述的Oct.29樣品的電子顯微照片。優選實施方案的詳細描述WO02/089970描述了生產具有有效可控粒度的顆粒的筒便方法，將其內容通過交叉引用的方式引入本文中。WO02/089970還描述了用15于實施該方法的合適的剪切裝置。該剪切裝置可以是旋轉填充床反應器(RPB)。一種生產具有有效可控粒度的物質顆粒的方法包括使物質在溶劑中所形成的溶液(第一液體)與所述物質的非溶劑(或反溶劑(anti-solvent))(第二液體)在高剪切區域中混合，/人而促使所述物質顆20粒的形成。這種一4殳方法可用于本發明以生產可吸入藥物顆粒。可選擇地，第一液和第二液體之一可以含有藥物的前體，所述第一液體和第二液體中的另一種可以含有在高剪切條件下與該前體反應以形成藥物顆粒的試劑。在本發明中，所述溶劑可以是含水的或非水的，其可以包括水、丙酮、乙醇、曱醇、異丙醇或某些其它溶劑或某些溶劑的25混合物。所述非溶劑可與所述溶劑混溶。該非溶劑可以是在高剪切條件下，當其與第一液體混合時能夠形成所述物質顆粒的任何非溶劑(即，促使顆粒形成的非溶劑)。取決于所述溶劑和物質的性質，該非溶劑可以包括水、乙醇、丙酮、異丙醇或一些其它液體或液體的混合。所述混合可包括將第一液體和第二液體注入混合區域內，該混合區域30包含對第一液體和第二液體進行高剪切的剪切裝置。第一液體和第二液體可注入混合區域內直接至該剪切裝置上。為了對第一液體和第二液體進行高剪切，該剪切裝置可在混合區域中旋轉。所述剪切裝置可以以如下速度旋轉約100rpm至15000rpm、或約l，OOOrpm至約10,000rpm，或約1,000rpm至5,000rpm、1,000rpm至2,000rpm、2,0005rpm至10,000rpm、5,000rpm至10,000rpm、或2,000rpm至5,000rpm，以及可以以如下速度旋轉約100、200、300、400、500、1,000、1,500、2,000、2,500、3,000、3，500、4,000、4,500、5,000、5，500、6,000、6,500、7,000、7,500、8,000、8,500、9,000、9,500、10000、11000、12000、13000、14000或15000rpm，或者可以以大于15,000rpm速度旋轉。io所述剪切速度可取決于第一液體和第二液體之比。第一液體可與第二液體混溶。第一液體與第二液體之比可以是約1:200至200:1,以及可以是約1:200至1:1、1:1至200:1、1:100至100:1、1:20至20:1、1:20至10:1、1:20至5:1、1:20至2:1、1:20至1:1、1:20至1:5、1:20至1:10、1:10至20:1、1:1至20:1、1:2至20:1、1:1至20:1、2:1至20:1、155:1至20:1、10:1至20:1、1:10至10:1、1:5至5:1、1:3至3:1、l:2至2:1、2:3至3:2、1:10至1:1、1:1至10:1、或1:2至2:1，以及可以是約1:20、1:15、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、2:3、1:1、3:2、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1或20:1，或者該比率可以是一些其它比率。20如果所述顆粒的形成是由溶劑/非溶劑沉淀引起的(即，如果第一液體和第二液體之一含有所述藥物)，那么第一液體和第二液體的比率，和/或一種或另一種所述液體中的藥物濃度，可使得第一液體與第二液體的混合對于所述藥物是充分不良溶劑，從而形成顆粒。如果顆粒的形成是由化學反應引起的(即，第一液體和第二液體之一包含所述25藥物的前體，另一種液體包含試劑)，那么第一液體和第二液體的比率，以及所述前體和試劑的濃度可以是4吏前體完全，或接近完全反應以形成藥物顆粒的比率和濃度。通常藥物比試劑相對昂貴。因此，相對于前體，使用摩爾數過量的試劑是有利的。所述過量的摩爾數可以是例如5%，或10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、3080%、90%或100%,或者可大于100%。可以理解，本文中的摩爾當量是指不存在未反應的過量的試劑和前體時該試劑和前體之間的比率。因此，例如，如果所述前體是二胺且所述試劑是單官能團的酸，那么摩爾當量則需要每摩爾二胺對應兩摩爾試劑。所述藥物在第一液體和第二液體以所述比率相混合的混合液中可以是不溶或微溶的。所述剪切裝置基本為圓柱狀，或者其可以是一些其它形狀，例如圓錐形、雙錐形、橢圓形或卵形。所述剪切裝置可包括至少一層篩網。所述剪切裝置可包括多層重疊的篩網。可具有約2至1000層的篩網、或約2至500層、2至100層、2至50層、2至10層、5至1000層、10至1000層、50至1000層、100至1000層、500至1000層、5至500層、10至100層、10至50層、5至50層、50至500層或50至IOO層的篩網，以及可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000層的篩網。所述篩網的篩目大小可以是約0.05mm至3mm、或約0.1mm至0.5mm、或纟々0.5mm至3.0mm、或纟々0.5mm或2.0mm、0.5mm至1.0mm、1.0mm至3.0mm、2.0mm至3.0mm或1.0mm至2.0mm，以及可以是約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0mm。其可具有大于約75%的孔隙率，或大于約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的孔隙率，以及可具有約75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的孔隙率。可通過將所述液體注入包括剪切裝置的混合區域內實現在高剪切區域內混合該液體的方法。優選在〉約lm/s、更優選〉3m/s、最優選〉5m/s的高注入速度下完成注入。還優選通過快速旋轉在混合區域中的剪切裝置提供高剪切，使得在所述混合區域中剪切液體。使用分子混合部件(molecularmixingunit)提供所述剪切，其包括(a)定義為混合區域的外殼；(b)向所述混合區域提供剪切的剪切裝置；(c)用于第一液體的至少一個流體入口裝置；(d)用于第二液體的至少一個流體入口裝置；以及(e)流體出口裝置。通過使用這種部件，可控制沉淀步驟，這是由于該部件控制將第二液體(例如凝聚劑)加入到第一液體(例如含有所述藥物)的步驟，以控制成核作用和顆粒生長。通過調節混合區域中剪切裝置的旋轉速度、剪切裝置的不同結構特征、以及以不同注入速度將第一液體和第二液體注入所述混合區域中進行剪切，能夠將所5述顆粒大小控制在微米或納米大小范圍。所述分子混合部件的外殼可由多種材料制成。合適的材料是不銹鋼。對所述殼體進行設計以使其定義為混合區域。理論上，混合區域可為任意尺寸并且對尺寸的選擇裝置的所述混合區域，該剪切裝置位于所述混合區域內以對注入該混10合區域內的液體進行高剪切。基本上，所述剪切裝置可以是對流體進行高剪切的任何裝置。在本發明所述方法的實施方案中，所述剪切裝置在混合區域中旋轉，并將所述第一液體和所述第二液體直接注入到旋轉的剪切裝置上。所述液體可通過分開的入口同時注入，以及每種液體可經由多個入口15注入。所述入口可以位于混合區域外部的周圍，或者"i殳置所述入口以將液體輸送至混合區域的中心。可通過分配器將液體注入，該分配器位于由所述旋轉剪切裝置環繞的混合區域中心。所述方法包括使用剪切裝置以對混合區域中的兩種液體進行高剪切。其優點在于將兩種液體充分混合以形成均質混合物，使得形成期20望大小的沉淀。所述剪切裝置優選包含表面積為約200-3000m2/m3、或約200-1000、200-500、500-300、1000-3000、500-2000或500-1000m2/m3,或約200、300、400、500、600、700、800、900、10000、1500、2000、2500或3000mVm3的填料(packing),該填料可為規整填料或不規則填料。所使用的填料為金屬絲網型填料，其可由下列材料制成25不銹鋼、普通金屬合金(plainmetalalloy)、鈥金屬或塑料或一些其它合適的材料。剪切裝置可由旋轉篩網(rollingmesh)構成，以形成圓柱狀剪切裝置，其中所述圓柱段具有由多個重疊篩網層構成的多個側邊。如果使用所述篩網，其篩目大小為約0.05mm至3mm、更優選為約0.1mm至0.5mm。該篩網的優選篩目孑L隙率為至少約75%、或至少30約90%、更優選為大于95%。所述剪切裝置可配置在混合區域的軸上并可在混合區域內旋轉。剪切裝置可以是圓柱狀并且其可限定為中空的，以容納液體的入口。然而，可以理解，混合兩種液體的容器的形狀還能夠用于對所述液體進行剪切。優選使剪切裝置在所述混合區域內以足以對所述區域中的所述液體進行高剪切的速度旋轉。旋轉速度5通常達到100rpm至15000rpm，優選500rpm至12000rpm,甚至最優選5000rpm至8000rpm。使用這樣劇烈旋轉的剪切裝置可確保混合區域中的兩種液體在注入時立即進行劇烈剪切。在本發明的方法中，優選將所述液體通過液體分配器的方式注入混合區域內，該分配器位于由旋轉剪切裝置所限定的中空中的混合區域中心。優選將每種液體io通過多個入口注入。一旦所述液體被混合，將該混合物所產生的顆粒從混合區域中排出，并分離該顆粒。如果優選以連續過程實施所述方法，則可不斷地從混合區域中回收經處理的液體(addressedliquids)并分離固體。可通過過濾、離心或從液體中分離固體的任何其它方法分離所述顆粒。優15選通過過濾分離固體。雖然不愿受理論束縛，但可以認為，設備中高剪切裝置的應用將溶液打碎成兩種液體的離散微粒，使得它們之間高表面積接觸，導致快速沉淀和所期望的顆粒的形成。發現如果兩種液體經由分開的流體入口注入混合區域，則特別有效。因此，對于第一液體和第二液體中20每一液體的流體流入，所述分子混合裝置優選地分別具有至少一個流體入口。每種液體優選具有多個入口。取決于所述混合器的結構設計，這些液體入口可按多種方式排列。液體入口可以位于分配器中，該分配器優選位于所述剪切裝置限定的中空中。分配器可為第一液體和第二液體中每一液體的限定多個入口。在實施方案中，所述液體入口在25分配器上交替使用。另外，應有至少一個液體排出裝置以分批方式或連續方式排空所述分子混合裝置。所述剪切裝置可以具有氣體入口和氣體出口以便能使所述方法在特殊氣氛中進行，例如缺氧、低氧或惰性氣氛。因此，該方法可包括在第一液體和第二液體的混合步驟前和/或第一液體和第二液體的混30合步驟過程中使氣體通過高剪切區域，該氣體例如氮氣、氦氣、氬氣、二氧化碳或一些其它合適的氣體。第一液體和第二液體可通過多個入口注入混合區域。每個入口的直4圣可3蟲立i也是約0.5mm至10mm、或約0.5mm至5mm、0.5mm至2mm、1mm至10mm、1mm至5mm、2mm至5mm、5mm至510mm或1mm至3mm,以及該直徑可以是約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10mm。第一液體的每個入口可位于混合區域內，其與第二液體入口的弧度不大于約15度，或該弧度小于約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5度，以及第一液體的每個入口位于與第二液體入口的弧度為約3、4、5、6、7、8、9、10、io11、12、13、14或15度處。第一液體和第二液體的注入速度可大于約1m/s，或可大于約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110或120m/s，或該速度可以是約1至120、1至100、1至50、1至20、5至120、10至120、50至120、50至100、5至50、5至20、10至50、1至10、115至5、1至2、2至10、5至10或2至5m/s，以及該速度可為約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、卯、100、110或120m/s。注入流量可以是約0.5L/min至10L/min,或約0.5至5、0.5至2、1至10、1至5、2至5、5至10或1至3L/min,以及該流量可以是約0.5、1、1.5、202、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10L/min。所述方法還包括分離所述藥物顆粒的步驟。所述分離可以包括過濾、微濾、超濾、離心、超速離心、沉降或這些方法的組合，或者該分離可包括一些其它用于分離的方法。分離后，可干燥所述顆粒，例如通過真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥、快速干燥，將氣流(通常為干25燥氣體)通過或越過所述顆粒來干燥該顆粒。所述氣體可以例如是空氣、氮氣、二氧化碳、氬氣或一些其它氣體或氣體混合物。本發明的合適藥物包括可吸入藥物。它們可適用于或指定用于治療哮喘、癌癥、諸如肺部感染的感染，或一些其它疾病狀態。適合的藥物可以是通過該藥物的前體與試劑反應所制備的藥物。所述前體和30試劑能夠一起反應制備所述藥物。在高剪切區域中在固有的條件下，例如在此區域中在固有的溫度和壓力條件，它們能夠一起反應制備所述藥物。所述前體或藥物或兩者都是可溶的。前體與試劑的比率基于摩爾數可以是約5:1或更高至約l:5或更低之間；以及該比率基于摩爾數可5以是約3:1至1:3;，該比率基于摩爾數可以是約3:1至1:1、1:1至1:3或2:1至1:2;，該比率基于摩爾數可以是約3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3;或者可以是一些其它比率。所述比率可以是促使或確保所述前體完全轉化為藥物的比率。如果前體或藥物或兩者都是可溶的，取決溶質(即，前體或藥物)在溶劑中的溶解度，溶液的io濃度可以(獨立地)是約0.1%至50%w/w或w/v;以及該濃度可以是約0.1%至25%、0.1%至10%、0.1%至5%、0.1%至1%、0.1%至0.5%、1%至50%、5%至50%、10%至50%、1%至25%或1%至10%w/w或w/v;該濃度可以是約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、156%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50。/。w/w或w/v;或是一些其它濃度。前體或前體的溶液可與前體或前體的溶液混溶。所述溶劑可以是含水的或非水的，用于前體的溶劑可與用于試劑的溶劑相同或不同。用于前體的溶劑和用于試劑的溶劑可獨立地包含水、乙醇、曱醇、異丙醇、丙酮或一些其它溶劑或可20包含溶劑的混合物。所述藥物可為鹽、所述前體可為該藥物的游離》咸以及所述試劑可為酸。試劑和前體的pKa使其能夠反應以產生所述藥物的值。因此合適的前體可以是胺官能團前體，由此所述藥物為銨鹽。合適的藥物可以是沙丁胺醇的鹽、氨茶堿的鹽、茶堿的鹽、奧西那林(orciprenalin)的25鹽、特布他林(terbutaline)的鹽、沙美特羅的鹽、福莫特羅的鹽、倍氯米松的鹽、butazamide的鹽、甘露醇的鹽、環孢霉素的鹽以及妥布霉素的鹽(所述鹽例如硫酸鹽、鹽酸鹽或其它鹽)。所述藥物可以是可吸入的固醇、可吸入的環孢霉素、可吸入的抗哮喘藥、可吸入的支氣管擴張藥、可吸入的抗生素、可吸入的/3-激動劑或一些其它可吸入的藥30物。在可供選擇的方案中，所述前體可以是藥物的鹽(例如硫酸鹽、鹽酸鹽或一些其它鹽)，所述試劑可以是堿(例如氫氧化物、胺、氨)，由此所述藥物是該前體的游離堿。在這種情況中，該藥物可為堿性藥物，例如胺官能團藥物。所述試劑是比藥物更強的堿。5在另一可供選擇的方案中，所述藥物可以是酸性藥物，例如羧基官能團藥物。在這種情況中，所述前體可以是所述藥物的鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、銨鹽或三烷基銨鹽)，所述試劑可以是礦物酸，例如硫酸、鹽酸或磷酸，或是有機酸，例如三氟乙酸。在另一可供選擇的方案中，所述藥物可以是酸性前體的鹽，所述10-試劑可以是石威。在所有情況中，所述試劑和前體的pKa應該是使該試劑和前體的反應能夠產生所述藥物的值。本發明還提供了顆粒形式的可吸入藥物，其直徑(例如平均粒徑)小于約10微米、或小于約9、8、7、6、5、4、3、2或1微米。大于15約IO微米的顆粒在吸入時通常被截留在口中或咽喉中，因此無法將其有效輸送至肺部。小于約0.5微米的顆粒似乎在肺中的沉積減少，因此其無法地患者有效吸收。本發明的所述顆粒的粒徑為約0.5至約10微米；該粒徑可為約0.5至5微米、0.5至1微米、1至10微米、5至l(H效米或1至5孩￡米；以及該粒徑可為約0.5、1、1.5、2、2.5、3、203.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或IO微米。直徑小于10樣i米(或小于9、8、7、6、5、4、3、2或1樣t米)，或直徑為0.5至IO微米的可吸入藥物顆粒的比例基于重量可大于約50%，或大于約60%、70%、80%、90%或95%;該比例可為約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。25可吸入藥物顆粒具有窄的粒度分布。顆粒大小在平均顆粒大小10%(或15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)以內的可吸入藥物顆粒的比例基于重量可大于約20%，或大于約30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%;該比例基于數量或重量可以為約20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、3095%、96%、97%、98%或99%。所述顆粒可以是任何合適的形狀。例如它們可具有的形狀可選自J求形、橢圓形、環形、卵形、變形的卵形(modifiedovalshape)、圓錐形、切去頂端的圓錐形、,頂形、半球形、圓柱形、圓底圓筒形、嚢狀、囊片狀、截頭圓錐形、圓盤形、平圓形、扁平狀、棱柱形、針形以及諸如立方體、直角棱柱、長方體、三角柱、5六角棱柱、偏菱形的多面體(規則或不規則)，或具有4面至60面或更多面的多面體，或可為一些其它形狀，例如不規則形狀。所述顆粒可以是團聚體，以及可以是具有任意上述形狀的顆粒的團聚體、具有一些其它形狀的顆粒的團聚體、或具有多種不同形狀的顆粒的團聚體。可將本發明的藥物口服輸送至患者，以治療患者的疾病狀態。該io藥物可口服輸送，例如使用吸入器口服輸送。其可以以干粉形式輸送，以及可以無需使用液體載體^皮輸送。實施例15反應方法溶質沙丁胺醇石咸(NanoMaterialsTechnologyPte.Ltd.,新力"皮)溶劑異丙醇(IPA5AR，BIOLAB,澳大利亞)試劑辟b酸(AR,PhonePoulenc,澳大利亞)去離子水20非溶劑方法溶質硫酸沙丁胺醇(Inter-ChemicalLtd.,中國)溶劑去離子水非溶劑IPA(AR，BIOLAB，澳大利亞)25丙酮(AR,BIOLAB，澳大利亞)燒杯(50ml、250ml、500ml、1000ml)移液管(5000(td,Eppendorf，德國)30S主射器(Terumo,美國)電熱板磁力攪拌器(IEC，澳大利亞)高剪切混合器(Silverson，英國)超聲清洗器(Unisonics,澳大利亞)激光衍射儀(Malvern粒度分析儀(MalvernMastersizer),Malvern5Instrument,英國)旋轉填充床(北京化工大學，中國)Btichi袖珍型噴霧干燥器B-191(BiichiLaboratory-Techniques,瑞士)蠕動泵(MasterflexC/L,ExtechEquipment,Victoria)顯微鏡(PlympusCH40,日本)io掃描電子顯微鏡(SEM)多級液體撞擊器(Multi-stageliquidimpinger)(MSLI5CopleyScientific,諾丁漢，英國)示波器(Agilent54621A)Orion干式泵(OrionDry-Pump)(OrionMachinery,曰本)15A/E玻璃濾紙(A/EGlassFilterPaper)(76mm，PALLGelmanSciences,美國)H3CR-A8定時器(Omron，日本)流量計(TSI4000系列，美國)離心分離才幾(Minispin,Eppendorf,德國)2o紫外線和可見光吸收分光光度計(UV，HITACHIU_2000,日本)摻合機(Blendmachine)(Turbula，瑞士)天平(MettlerToledoAG245,澳大利亞)jr發》悉程25所設計的實驗包括6步操作(圖1):沉淀反應方法有多種硫酸沙丁胺醇的合成路線，但是所有這些路線的最后步驟30是相同的，其中沙丁胺醇堿與碌b酸反應，產生辟iJ菱沙丁胺醇(圖2)。非溶劑方法非溶劑重結晶是通常用于產生納米材料的物理方法。在這種方法中，通過加入非溶劑(反溶劑)使溶質從溶劑中分離出，以改變體系的5飽和度，其中所述溶質在非溶劑(反溶劑)中是微溶的。通常，溶質在非溶劑中的溶解度越低，分離出溶質的速度越快。然而，如果晶體生長的速度太快，顆粒大小可能較大。因此，為了形成細粒，選#^合當的非溶劑是非常重要的。10溶劑和非溶劑的選擇反應方法中溶劑的選擇本實驗的目的旨在獲得含有細粒的硫酸沙丁胺醇沉淀的懸浮液。因此，對于該反應，使沙丁胺醇堿可溶而硫酸沙丁胺醇微溶的溶劑是恰當的溶劑。如BritishPharmacopoeia(英國藥典)所描述的，沙丁胺醇15堿略溶(sparinglysoluble)于水、可溶于醇以及微溶(slightlysoluble)于醚。硫酸沙丁胺醇可易溶于水、微溶于醇和醚，以及極微溶于二氯甲烷。因此，考慮到可能的溶劑的安全性，醇(乙醇)被認為是最佳選擇。根據公式l,固體的溶解度是固體顆粒大小的函數20其中R為氣體常數，T為絕對溫度，S和Sr分別為大固體顆粒的溶解度和具有小半徑r的顆粒的溶解度，以及M、(J和d分別為分子量、表面張力和固體密度。從公式1可知，固體的溶解度隨顆粒大小的降低而增加。因此，細粒的硫酸沙丁胺醇產品(通過本發明所述方法生產的)在醇中的溶解度相對于較大顆粒大小的該商品在醇中的溶解度略25有增加。因此，當考慮到該方法的收率時，醇似乎不再是合適的。所以，選擇異丙醇(IPA)替代醇作為所述方法的溶劑，這是由于硫酸沙丁胺醇在IPA中的溶解度略低于其在醇中的溶解度，以及沙丁胺醇;咸在IPA中的溶解度與其在醇中的溶解度相似。此外，IPA是通常使用的有機溶劑。30非溶劑方法中非溶劑的選擇將約1g硫酸沙丁胺醇(商品)溶解在4ml水中，配制近似飽和的碌u酸沙丁胺醇水溶液。將IPA和丙酮按下列體積比混合100:0、80:20、60:40、40:60、20:80和0:100。各取1ml的混合的有機溶劑作為非溶5劑分別置于2ml的管形瓶中。然后盡可能迅速地將0.01ml硫酸沙丁胺醇溶液加入到每個裝有非溶劑的管形瓶中。然后蓋上管形瓶，并用手盡可能地劇烈搖動。溶液與非溶劑的比率為1:100(0.01ml:lml)。當加入溶液時，開始出現白色沉淀，該沉淀隨著時間而逐漸增加。然后使管形瓶靜置，觀察每個管形瓶中的沉淀以確定IPA與丙酮的最佳io體禾H比。才艮據沉淀速度，為80:20、60:40和0:100的IPA和丙酮的比例似乎是相似的，并且優于其它三種比例。當在顯微鏡下觀察來自這三個樣品的沉淀時，80:20樣品的顆粒大小似乎是最小的，并且具有最好的分散顆粒。因此，決定選擇IPA:丙酮-80:20v/v的溶劑混合物為非溶15劑。燒杯合成在約70。C下，將沙丁胺醇堿溶于IPA，然后將溶液冷卻至室溫(約21。C)來配制10mg/ml溶液。將20ml該溶液置于50ml燒杯中。使20用Eppendorf移液器吸頭(pipettetip)將0.2ml的2mol/L的硫酸(為了-使沙丁胺醇^威與辟。酸達到完全反應所計算的)移液至所述溶液中，同時使用懸臂式攪拌器組以3000rpm攪拌該溶液2分鐘，以使沉淀形成(圖5)。圖5中，裝置2包括通過軸6與葉片5相連的懸臂式攪拌器4并浸入在250ml燒杯7。燒杯7中的溶液8為沙丁胺醇堿的IPA溶液。25可使用Eppendorf移液管9加入硫酸。RPB(旋轉填充床反應器)合成的方法參照圖6,RPB100包括填充旋轉器10,其安裝在固定外殼12的內部并以數百至數千轉每分鐘的速度旋轉。將液體從液體入口14引入3o到旋轉器10的孑L隙(eyespace)中，并通過槽形液體分配器(slottedliquiddistributor)16噴濺在旋轉器IO的內沿上。在離心力下，填充床中的液體沿徑向從內沿流至外沿，最終聚集并經由液體出口18離開RPB100。通過氣體入口20引入氣體，該氣體以與液體逆流的方向向內流入》走轉器10的填料22中，并最終從氣體出口24流出。軸26與旋轉器105相連接，以便提供來自發動機(未顯示)的轉動能。提供密封28以防止床中的液體滲漏。如果需要，通過進水口30注入水，以便通過水套32向反應器100提供冷卻或加熱，并使水通過出水口34流出水套32。RPB的基本原理是通過離心力的作用創造超重力環境(high-gravityenvironment)，由此可加強質量傳遞和樣O見混合。在RPBio中在超重力環境下，穿過填料的液體被鋪展或分裂為微滴或納米液滴、細絲或薄膜(thinfilms),其所達到的重力加速度是地球重力加速度的數百倍、或者甚至數千倍。因此，RPB中氣液之間或液液之間的質量傳遞速率是常規填充床中質量傳遞速率的1至3個數量級，導致需要的反應時間顯著減少。15RPB的操作方法步驟1:接通所用電源。步驟2:確保整個系統是清潔的以后，通過頂部的入口將100ml沙丁胺醇堿/IPA溶液加入到RPB中。然后塞緊橡皮塞。如果需要，開啟冷20卻/力口熱系統。步驟3:將合適的循環管接與蠕動泵連接以使來自RPB的輸出物再循環回通過RPB。(應注意，本實施例中使用的RPB具有用于將沙丁胺醇堿/IPA溶液進料的入口和用于注入酸的注射口。具有可連接循環管的循環端口，以便將來自RPB的輸出物進行再循環。)25步驟4:打開蠕動泵，^吏其以2000ml/min的速度運轉，然后打開RPB,將最大速度設至3000rpm左右。步驟5:在RPB到達其設定速度后，使用注射泵或注射器向RPB加入硫酸。由于酸的體積通常很小，所以它一般可被立即加入，即，數秒內力口入。30步驟6:將所述液體反復循環通過反應器一段所需的反應時間。在反應時間結束后，關閉RPB，然后將泵關閉。隨后將所述懸浮液收集到合適大小的容器中，例如250ml燒杯。可通過拆開輸出管，讓重力使懸浮液從RPB中排空來完成該步驟。粒度測定4吏用2.4mm工作光束長度(activebeamlength)、4交準并加熱激光器半小時，由激光衍射儀(Malvern粒度分析儀)測量沉淀后立即獲得的樣品的體積平均粒度D(V，0.5)和粒度分布。使用下列設置設定范圍300RF(0.05-900/rni)樣品室MS17儀器端口2分析模型多分散數據通道低-0，高-0顯示3—SALB—3(7/好.酸沙丁胺醇=1.5530，設定折射率=0.1000，"IPA=1.378)。為了測量沉淀物的粒度，使用70mL至100mL的空白溶液一異丙醇(丙-2-醇，IPA)充滿小體積樣品分散單元(dispersion皿it),首先將分散單元控制器設定為以2000rpm下混合以通過測量背景進行校準。然后將懸浮液引入到該分散單元內直至模糊度(obscuration)為約10%至30%。該方法能夠測量干燥顆粒的大小。用體積(或質量)中間粒徑(D(v,0.5))表達粒度分布，從而所提供的的大小為整體體積分布的50%。根據公式2計算該分布的寬度或跨度，其中D(v，0.9)和D(v,0.1)分別是在90%和10%總體積時的直徑。跨度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>公式噴霧干燥選捧帶有7mm噴嘴的BiichiMiniSprayDryerB-191(Biichi袖珍型噴霧干燥器B-191)作為從懸浮液中回收粉末的方法。在檢查裝配了清潔的過濾袋并接通空氣去濕器(CompAirSAM35)后，首先將該噴霧干燥器加熱至預設的150°C的入口溫度、噴霧器為800L/hr且100%吸氣并持續至少30分鐘。將硫酸沙丁胺醇懸浮液通過蠕動泵經由管道系統以5ml/min進料到噴霧干燥器的噴霧器噴嘴中。然后將該懸浮液噴成霧狀，蒸發IPA,留下干燥的硫酸沙丁胺醇顆粒。然后使用真空5泵將這些顆粒收集到小型高效旋風分離器和收集器中。經常檢查噴霧干燥器的噴嘴并使用蒸餾水清洗以防止干粉堵塞。將粉末貯存在干燥器中硅膠上直至使用，以避免在貯存過程中發生團聚和吸濕。掃描電子顯微鏡(SEM)SEM作為檢查Malvern可靠性的裝置，用于檢查所產生的顆粒的io形態，并用于確定物理大小。分析前，將樣品放置在銅板上并用鉑包被。152025分散實驗試管中粒度的測量允許簡單評估空氣動力學粒度分布。該方法使用諸如多級液體撞擊器(MSLI)(圖7)等級聯或沖擊裝置，以通過分離并收集不同Da的粉末來提供粒度分布的分析。MSLI包括5級，這5級均以60L/min進行校準，以收集某一Da的粉末，稱為截止D"cut-offDa):-第1級陽第2級-第3級-第4級13.0/mi6.8jLim3.1jiim1,7/mi較大的Da被收集在較高的級中。為了在不同的流速(Q2)下改變每一級的校準的Da(D!),使用公式3來尋找D2—新的截止空氣動力直徑。(公式3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在流速為60L/min至100L/min時，從公式3中可認為具有小于5/miDa的顆粒能夠克服口咽部沉積并通過MSLI的過濾器。從MSLI的結果中可以計算出FPF(細粒部分)并以兩種不同形式表示第3級+第4級+濾紙的粉末質量FPF總量=從所有組分中收集的粉末總質量(公式4)10152025第3級+第4級+濾紙的粉末質量FPF排出量=-;~I-(公式5)所收集的粉末總質量-[膠嚢+裝置中的量]FPF.H值表示相對于患者理論上可吸入的粉末總量，具有適于肺部沉積的最佳大小的粉末量。該值考慮了未分散的并留在膠嚢和裝置中的粉末。該值代表體內情況最實際的預測值，因此是兩個結果中更多引用的結果。然而，作為氣霧劑輸送的另一種描述符號計算FPF排出量，其沒有考慮仍然不分散的粉末。對于每次分散還計算了回收，所述回收表示所得到的粉末質量與裝入膠嚢的粉末質量之比(公式6)。分散后回收的粉末總質量l回收=-(公式6)所測定的膠嚢中的粉末總質量分散方法用于實施分散實驗的設備是先前所述的MSLI。硫酸沙丁胺醇的常規操作方式如下所述步驟1:使用天平精確稱重裝有10.00±0.50mg的碌u酸沙丁胺醇粉末的膠嚢(植物膠嚢)。步驟2:用5000/ilEppendorf移液管向四級中的每一級中注入已知體積(20ml)的純水。振蕩MSLI以使得每級底部完全潤濕，尤其使燒結玻璃的碰撞^反(impactionplate)完全潤濕。步驟3:將一張A/E型玻璃(76mm)濾紙置于第5級中。步驟4:將MSLI與產生吸氣流的Oriong干式泵和可控制氣流時間的H3CR-A8定時器組裝在一起。步驟5:通過示波器檢測氣流型態，以確保示波器屏幕圖形中沒有向上的尖鋒，該尖峰表示限制氣流通過撞擊器的阻滯狀態。步驟6:使用流量計將空氣流速調節至60L/min通過包含空膠嚢的吸入器和內部帶有濾紙的MSLI。步驟7:將裝有硫酸沙丁胺醇的膠嚢放入并均分散4秒。步驟8:分散后，使四個級充分成旋渦狀，以溶解來自底部、頂部和側壁的壓緊的粉末。步驟9:使用20ml純水逐個沖洗彎喉(throat)、包括轉接件(adaptor)5的裝置和膠嚢。步驟10:還使用20ml純水沖洗濾紙，并將沖洗水注入離心分離才幾中，以13.4x1000rpm旋轉20分鐘。然后收集上清液。步驟ll:將所有的沖洗液分別收集到貼有標簽的玻璃管形瓶中，立即用UV進行分析，以使蒸發的影響最小化，蒸發會過高估計io所收集的濃度。紫外線和可見光吸收分光光度計gjV)配制已知濃度的硫酸沙丁胺醇的標準水溶液，并用純水作為背景，在276nm下測定每個標準液的吸光度。由吸光度和濃度數據得出硫酸15沙丁胺醇水溶液的標準校準曲線(圖8)。結果和討論為了研究反應過程中哪些因素影響產物的粒度，改變數個反應條件。所研究的5個因素是l)懸臂式攪拌器的攪拌速度；2)反應溫度；203)反應時間；4)沙丁胺醇石威/IPA溶液的濃度；以及5)碌^酸的濃度。反應時間的影響在本實驗中，改變反應時間，并且將硫酸沙丁胺醇/IPA溶液的濃度、硫酸的濃度和攪拌速度保持恒定，如表1所示。25表l:改變反應時間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>如圖9所示，反應時間，尤其是短的反應時間對D(v,0.5)具有顯著的效果。在第一個半分鐘內，體積平均粒度從約30/xm迅速下降至8/mi，然后平穩地減少至約5pm。因此，顯然長的反應時間有利于形成細粒。為了節省時間，在后面的實驗中使用2分鐘。10爿琉酸濃度和沙丁胺醇石威/IPA溶液濃度的影響認為硫酸的濃度和沙丁胺醇堿/IPA溶液的濃度有可能影響實驗結果。以下實驗將硫酸濃度從0.5mol/L改變至5mol/L,分別與10mg/ml和15mg/ml的沙丁胺醇堿/IPA溶液反應。反應時間保持2分鐘不變，反應溫度為20。C,攪拌速度為5000rpm(表2)。表2:硫酸和沙丁胺醇堿/IPA溶液濃度條件的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>較高的硫酸濃度和沙丁胺醇堿濃度均似乎有利于產生細粒(圖10)。發15明人認為這可能是由于較高濃度引起反應體系的較高的過飽和。考慮到較濃的酸的腐蝕性，以及所引起的對設備的影響，認為2mol/L是用于反應的適當濃度。另外，當沙丁胺醇堿/IPA溶液的濃度增加時，硫酸沙丁胺醇懸浮液的流動性降低。這對后續噴霧干燥步驟以分離干粉具有不利作用。因此，認為10mg/ml沙丁胺醇堿/IPA溶液比15mg/ml沙丁胺醇堿/IPA溶液更好。反應溫度的影響使用表3中所示的恒定的反應條件，僅將反應溫度從5。C改變至35。C。表3:反應溫度條件的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>圖11示例性說明了反應溫度對D(v,0.5)的作用。當溫度高于室溫(20。C)時，硫酸沙丁胺醇的D(v,0.5)急劇增大，但是當溫度從低溫增io加至室溫時，石危酸沙丁胺醇的D(v，0.5)僅略有增大。可能的解f奪是，硫酸沙丁胺醇在IPA中的溶解度在低溫時比在高溫時更低。因此，在低溫下可容易獲得高度過飽和溶液，這是產生細粒所需要的關鍵因素之一。盡管5。C反應溫度時的粒度比20°C時的粒度稍小，但是認為降低反應溫度所帶來的不便超過了可獲得的少許益處，因此反應經常15在室溫下進行。攪拌速度的影響為了研究反應速度的影響，反應速度是唯一變化的參數，其他四個參數保持恒定，如表4所示。20表4:懸臂式攪拌器攪拌速度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>5000rpm體積平均粒度(D(v,0.5))隨懸臂式攪拌器攪拌速度的增加而減小(圖12)。這可能是由于較快的速度產生較好的微觀混合(micro-mixing)(即，按分子尺度混合)，以控制顆粒的成核作用和結晶。因此，選擇5儀器能夠達到的最大速度以獲得較細的顆粒。超聲處理的影響反應后，/人石克酸沙丁胺醇懸浮液中回收'J、樣以制成顯孩t鏡樣品，可觀察到所述顆粒是團聚的而不是分開的(圖13)。io因此認為，通過Malvern測定的體積平均粒度可能是團聚體的粒度而不是單個顆粒的粒度。為了驗證這一點，在測定粒度前，將樣品放入超聲波水浴(ultmsonicbath)中超聲處理30分鐘。為了避免溫度對硫酸沙丁胺醇粒度的影響，向水浴(bath)中加入冰來控制超聲處理期間水浴中水的溫度。結果如圖14和圖15所示。在超聲處理后，每個樣15品的D(v，0.5)減小，并且超聲處理后的值與顯微鏡下所測定的單個顆粒的大小更一致。因此，顯然通過聲處理大多數的單個顆粒從團聚體中分離出。因此清楚的是團聚體確實存在并且干燥技術(噴霧干燥)無法完全打碎該團聚體。因此，在獲得能夠打碎所述方法中的團聚體的新技術前，與組成該團聚體的單個顆粒的大小相比，團聚體的大小更20具有相關性。實驗析因設計從上述實驗中選擇諸如濃度、溫度等最佳反應條件。為了研究與反應過程相關的哪些因素最大程度地影響粒度，使用部分34析因設計。25所研究的四個因素為沙丁胺醇堿/IPA溶液的濃度、硫酸的濃度、攪拌速度和反應時間。每個因素的研究水平如表5所示。反應溫度保持在室溫不變。表5:在實驗析因設計中使用的因素和水平_符號I^JS<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>Rj為顯示哪個因素最大程度影響所述結果的的值值越大，越敏感，對該因素的敏感度越強。如表6所計算的，Rj的值按順序排列為D〉A〉OB,強調了反應時間是四個因素中最重要的因素。1mol/L至53mol/L的硫酸濃度對D(v,0.5)產生最小的作用。^的最小值是顯示每個因素的最佳水平的值。表6顯示A2、B2、C3和D3是最佳條件。參照表5:這些條件是C沙丁胺醇15mg/ml、C疏酸2mol/L、攪拌速度8000rpm、以及反應時間2分鐘。這些條件與先前所述的實-瞼一致。10按比例放大的合成為了經噴霧干燥獲得充足的粉末以便用于進一步實驗，按比例擴大石克酸沙丁胺醇的燒杯合成。1)用250ml燒杯中100ml的沙丁胺醇堿/IPA溶液代替先前所述的5015ml燒杯中20ml的沙丁胺醇石咸/IPA溶液。2)使用較大的攪拌頭。比較所述的兩個攪拌頭，較大的攪拌頭不僅尺寸較大，而且型號不同(圖16,17)。較大的攪拌頭對于獲得細粒更有效。3)從析因設計實驗中，發現反應時間是決定粒度的最重要的因素。因20此，反應時間從2分鐘延長到20分鐘，每5分鐘測定所述粒度(圖18，19)。隨著反應的進行，粒度分布曲線變為雙峰，即約5分鐘后出現較小的峰并且該峰逐漸變大。因此，在反應20分鐘后，D(v，0.5)由3.50/mi減小至1.97/mi。這表明較長的反應時間有利于較小的粒度。25綜上所述，按比例放大后的反應條件如表7所示。表7:按比例放大的反應條件<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>噴霧干燥條件使用分散實驗中的兩個值一體積平均粒度(用Malvern測定)和FPF值(細粒部分)來表示噴霧干燥后干粉的質量。5噴霧干燥的原理是通過噴嘴，與熱空氣混合來霧化懸浮液，使得溶劑(本實例使用IPA)因高溫而蒸發。因此懸浮體系中懸浮的固體以干粉形式被留下并可被收集。因此，出口溫度和入口溫度應該足夠高以確保溶劑完全蒸發。噴霧干燥的出口溫度與入口溫度相關聯，并不能單獨預先設置或控制。IPA的沸點是73。C，因此出口溫度和入口溫度io均應該高于該值。圖20顯示了出口溫度、FPF(總量)和FPF(排出量)之間的關系。如圖20所示，當出口溫度低于60。C時，粉末可能沒有完全干燥，從而兩個FPF值均低。已進行的實^驗顯示，如果入口溫度是150。C，相應的出口溫度則可以到達約100。C,這是為獲得高質量得干粉所應15使用的最大值。分散結果,品由NanoMaterialTechnologyPteLtd.(新加坡)提供碌u酸沙丁胺醇商20品。如先前所描述的進行兩次分散實驗。這些實驗結果如圖21和圖22所示。使用Malvern粒度分析儀測定的D(v，0.5)是15.12/mi，這比MSLI第一級的截止點更大。FPF值都不高于20。/。，這意味著小于20%的當前的硫酸沙丁胺醇商品能夠沉積在肺部深處。這種結果是非常令人不滿意的。25在^/^^^^,伴和資,f處殺伴7"，^^g吞哞合成^不^磁^,T發寧資,干粉迷存化袞表8:在燒杯中合成的硫酸沙丁胺醇的反應條件和噴霧干燥條件<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>使得濕氣對該干粉的影響最小化。對同樣樣品立即測量和4個月后測量的分散結果的比較(圖23)顯示，貯存4個月后，粉末沉積分布略有變化。相對于貯存前所測量的結果，4個月后，更多粉末沉積在第3級中，更少的粉末粘附在第5級的濾紙上。因此小于1.7/xm的顆粒比5例減少，而大于3.1/mi的顆粒比例增加。貯存4個月后所述顆粒變得有點較大。雖然FPF(總量)和FPF(排出量)分別減少了約11%和6%,然而與商品相比，所述值仍然很高，并且仍然可以認為粉末具有高吸入性能。io不同吸入裝置的影響Rotahaler⑧是低效吸入裝置。由于粉末如前所述的優良性能，認為，與先前實驗所用的高效Aeroliser⑧相比，該述粉末質量可以使其即便在諸如Rotahaler⑧的低效吸入裝置中也足以相當好地進行使用。使用同樣的條件(60L/min空氣流速，每次4秒，以及等量的硫酸沙丁15胺醇)，但是使用兩種不同的吸入器裝置將粉末分散(圖24)。正如所預料的，Rotahaler的性能不像Aeroliser⑧一樣好。觀察到在FPF方面，FPF(總量)和FPF(排出量)分別減少了約20%和30%。然而，這些值仍然是使用Aeroliser的所述商品的FPF值的約兩倍至三倍。因此可以得出結論，即便使用低效吸入裝置，細粒仍然具有高性能。20與乳糖混合的影響乳糖是用于干粉吸入的普遍使用的載體。使用乳糖(商品)以10:卯的比率與^j臾沙丁胺醇噴霧干粉混合。實驗細節如下所示步驟1:將100mg乳糖放入小管形瓶中。然后加入100mg25硫酸沙丁胺醇噴霧干燥粉末。使用摻合機將它們混合1分鐘。步驟2:向混合的粉末中加入200mg乳糖，然后一起混合1分鐘。步驟3:加入400mg乳糖并如上所述進行混合。30步驟4:加入200mg乳糖并如上所述進^亍混合。獲得1000mg混合的粉末，其包含100mg辟^酸沙丁胺醇噴霧干粉和900mg乳糖。圖25所示的結果顯示，當與乳糖混合時，該混合物的性能不像純粉末一樣好。已知乳糖作為載體，其功能是改善吸入性能。然而本實5-驗中兩個FPF值均有減少。細硫酸沙丁胺醇可吸附在較大的乳糖顆粒表面并可能被截留，因此乳糖顆粒的大小以使得細硫酸沙丁胺醇主要與乳糖顆粒一起輸送至彎喉和第一級。RPB合成的反應條件io由于燒杯合成和RPB合成不同，5個反應參數中僅有2個在使用時不發生變化沙丁胺醇》咸/IPA溶液的濃度和碌^酸的濃度。如前所述的攪拌速度轉變為RPB能夠達到的最大速度。對反應溫度和反應時間分開進行研究。15反應溫度的影響使用冰水冷卻所述體系，以及使用熱水加熱所述體系(表9)。表9:在不同反應溫度下的D(v，0.5)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>圖26和表9示例性說明，如同燒杯合成一樣，在較低溫度下可能獲得20更細的顆^立。反應時間的影響表10在RPB中合成的硫酸沙丁胺醇噴霧干燥粉末的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>從表10中可以看出，隨著反應時間的增加，粒度減小并且FPF增力口，然而在20分鐘和30分鐘之間沒有大的差異。據顯示，在不同的反應時間時樣品具有不同的粒度分布。，曲線的5主峰發生位移、峰面積減少，并且有從約5分鐘起小峰出現，并逐漸增加。D(v,0.5)隨時間減少。綜上所述，通過使用較長的反應時間能夠獲得更細的顆粒。不同吸入裝置的影響io為了研究使用RPB合成的硫酸沙丁胺醇噴霧干燥粉末的性能，與先前一樣，使用Rotahaler⑧與Aeroliser⑧進行比l交。如先前所觀察的，Rotahaler⑧的性能比Aeroliser⑧差。觀察到FPF(總量)和FPF(排出量)均減少約30%。然而，這些值仍大于50%，這被認為是中等性能。從而顯示出，使用RPB合成的硫酸沙丁胺醇噴霧干燥粉末所具有的性能15約等同于燒杯中合成的硫酸沙丁胺醇噴霧干燥粉末的性能。SEM照片Sep.7樣品(圖29和圖30)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>Sep.8樣品(圖31和圖32)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>在掃描電子顯孩(鏡下，Sep.8、Sep.13和Sep.30樣品的形態均表現相似，其中單個的棒狀顆粒形成球狀團聚體。單個顆粒的長度小于2/xm,寬度和厚度約100-200nm。Sep.7樣品的團聚體比其它樣品的團聚體大。該樣品的單個顆粒更像針狀，長度約10gm，其它兩個尺io寸約l/xm。由于較小的粒度與較高的FPF值相關，這與Sep.7樣品的FPF是四個樣品中最小的這一事實相一致。非溶劑方法噴霧干燥參數與先前所使用的相同。觀察到關于噴霧干燥器收集15管形瓶中干粉的有趣現象。將粉末分成兩部分，一部分是球狀的，另一部分是疏松的，它們均貼附在管形瓶的側壁上。在對這兩部分粉末的質量和體積進行測定時，發現球狀粉末的密度是疏松粉末密度的兩倍。使用Malvern粒度分析儀測定粒度分布。顯然，不同形狀的干粉在SEM下具有不同的形態。如上所討論的，20與長針狀顆粒相比，短棒狀顆粒提供更好的性能。因此推測，這兩種不同形狀的粉末部分可以提供不同的分散結果，則疏松顆粒優于球狀顆粒。分散結果為了進行分散實驗，制備兩個膠嚢，其分別包含來自噴霧干燥器5的粘附的疏松粉末和球狀粉末。結果如圖37所示。這些結果與上文所討論的推測的分散結果一致。由于不同的顆粒大小，所以MSLI中獲得不同的FPF值和粉末分布。由于粒度相對較大，這兩個樣品均顯示低FPF值。球狀粉末具有與所述商品一樣的值。使用于2004年11月23日制備(合成并且噴霧干燥)的樣品進行一io組實驗，以確定上述結果。制備三個膠嚢，其分別包含疏松粉末、球狀粉末和壓碎的球狀粉末。將它們單獨進行分散，結果如圖38所示。該疏+>粉末和壓碎的球狀粉末顯示出相同的性能，然而球狀粉末的值十分低。這表明，這兩種粉末的非團聚形式之間沒有大的不同。球狀粉末在第一級中留下大量物質的原因似乎是團聚體太緊密，以使15得60L/min速度的空氣無法將其打碎，盡管由Aeroliser⑧吸入器制作的膠嚢中的孔有助于打碎該團聚體，使其足以離開膠嚢，但是還不足以使其與其它粉末一樣表現良好。如果團聚體僅為疏松粉末或壓碎粉末，那么與該團聚體仍截留在膠嚢中的量相比，那些沒有被足夠打碎的球狀粉末團聚體仍截留在膠嚢中的量更多。20對比兩種方法所產生的粉末的比較參數表11顯示沉淀方法和噴射干燥方法中使用的參數<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>分散結果如表11所示，生產硫酸沙丁胺醇干粉的兩種方法中使用的參數非常相似。與使用反應方法產生的樣品相比，使用非溶劑方法制成的干粉顯示了顯著較差的性能。大多數粉末(非溶劑方法)沉積在吸入器中，而不是沉積在第3級、第4級和濾紙上。這看起來可能是由于Oct.29樣品中有一些顆粒大于15]tmi。相對于FPF(總量)，這兩個樣品的FPF(排出量)之間僅有約6%的差異。這表明，噴射到MSLI內的粉末確實具有良好的性能，即干粉中仍有細粒，和/或氣流強到足以打碎并io分散從吸入器排出的團聚體。粒度分布雖然，如上述結果所示，兩個樣品具有近乎相同的體積平均直徑，然而，每個樣品分布曲線的形狀(圖41)非常不同。Sep.l3樣品顯示兩15個峰，每個峰的峰寬很窄。然而，Oct.29樣品具有帶有單峰的相當寬的分布。如該圖所示，Sep.13樣品的全部顆粒均小于10/xm，但是Oct.29樣品的最大粒度為約30/mi,是Sep.13樣品的最大粒度的3倍。這為Oct.29樣品的低性能提供了解釋。SEM照片SEM照片進一步解釋了分散結果。如上文所討論的，顆粒大小和顆粒形狀預計會影響FPF值。對于Oct.29樣品，在制備SEM樣品前，將疏松粉末和球狀粉末分離。因此，在中圖43的電鏡照片中，可觀察到兩種不同形狀和大小的顆粒。所述小顆粒與通過反應方法制備的樣品相似，并且在MSLI沉積在第3級、第4級和濾紙上。所述大顆粒是那些由于大的比表面積而粘附在吸入器側壁上的顆粒。權利要求1.制備可吸入藥物顆粒的方法，其包括將第一液體和第二液體在高剪切區域中混合，由此所述第一液體和所述第二液體相互作用以形成所述藥物顆粒，以及其中所述第一液體和第二液體之一包含所述藥物或其前體，在所述液體之一含有所述前體的情況下，所述第一液體和第二液體中的另一種含有試劑，所述試劑在高剪切條件下與所述前體反應，形成所述藥物顆粒，以及，在所述液體之一包含所述藥物的情況下，所述第一液體和第二液體中的另一種含有液體，所述液體當10其在高剪切下與所述含有藥物的液體混合時，形成所述藥物顆粒。2.如權利要求l所述的方法，其中所述顆粒具有適于通過吸入法給藥的大小。3.如權利要求2所述的方法，其中所迷顆粒具有小于約10微米的直徑。4.如權利要求1至3中任一權利要求所述的方法，其中所述顆粒的直徑為約0.5微米至約IO微米。5.如權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中所述第一液體包含所述藥物的前體，所述第二液體包含能夠與所述前體反應以形成所述藥物的試劑。6.如權利要求1至5中任一權利要求所述的方法，其中所述試劑通過酸堿反應能夠與所述前體反應以形成所述藥物。7.如權利要求1至6中任一權利要求所述的方法，其中所述前體和所述試劑的所述比率基于摩爾數為約3:1至約1:3。8.如權利要求1至7中任一權利要求所述的方法，其中藥物是鹽，所述前體是所述藥物的游離堿以及所述試劑是酸。9.如權利要求1至8中任一權利要求所述的方法，其中所述藥物是硫酸沙丁胺醇，所述前體是沙丁胺醇以及所述試劑是硫酸。10.如權利要求1至9中任一權利要求所述的方法，其中由混合區域中旋轉的剪切裝置提供所述高剪切。11.如權利要求IO所述的方法，其中所述剪切裝置在所述混合區域中以約1,000rpm至約10,000rpm旋轉。12.顆粒形式的可吸入藥物，其具有約0.5微米至約IO微米的直徑。13.通過權利要求1至11中任一權利要求所述的方法制備的可吸入藥物。14.如權利要求12或權利要求13所述的可吸入藥物，其具有窄20的粒度分布。15.如權利要求12至14中任一權利要求所述的可吸入藥物，其中所述藥物選自可吸入的類固醇、可吸入的環孢霉素、可吸入的抗譯喘藥、可吸入的支氣管擴張藥、可吸入的抗生素和可吸入的(S-激動劑。16.治療患者疾病狀態的方法，其包括向所述患者提供顆粒形式的可吸入藥物，所述可吸入藥物為權利要求12至15中任一權利要求所述的可p及入藥物。17.如權利要求16所述的方法，其中所述藥物不具有液體載體。18.如^K利要求16或^l利要求17所述的方法，其中所述疾病狀_態選自譯喘、癌癥和感染。19.用于治療患者疾病狀態的其中帶有可吸入藥物顆粒的吸入器，所述藥物適用于或指定用于所述疾病狀態，以及所述顆粒具有約0.5孩t米至約l(H敖米的粒徑。20.如權利要求19所述的吸入器，其中所述可吸入藥物是權利要io求12至15中任一權利要求所述的可吸入藥物。21.如權利要求19或權利要求20所述的吸入器，其用于治療選自哮喘、癌癥和感染的疾病狀態。22.權利要求1所述的方法制備的可吸入藥物在治療選自譯喘、癌癥和感染的疾病狀態中的用途。全文摘要描述了可吸入藥物顆粒的制備方法。該方法包括將第一液體和第二液體在高剪切區域中混合，由此第一液體和第二液體相互作用，形成所述藥物顆粒。第一液體和第二液體之一含有所述藥物或其前體。在所述液體之一含有前體的情況下，第一液體和第二液體中的另一種含有試劑，該試劑在高剪切條件下與前體反應以形成該藥物顆粒。在所述液體之一含有所述藥物的情況下，第一液體和第二液體中的另一種含有液體，該液體當在高剪切下與含有該藥物的液體混合時形成該藥物顆粒。文檔編號A61K9/14GK101312713SQ200680008772公開日2008年11月26日申請日期2006年3月8日優先權日2005年3月18日發明者吉米·云,胡婷婷,邱奎植,陳克儉,陳建峰申請人:納米材料科技有限公司