專利名稱：：治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對于諸如動脈硬化癥、高脂血癥等在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療或預(yù)防有用的藥物、食品或飼料。
背景技術(shù)：
：近年，伴隨著含有大量的高卡路里、高膽固醇食物的飲食生活的變化，由于平均壽命的延長所引起的高年齡層的增加，動脈硬化癥、高脂血癥、高血壓癥、糖尿病等所謂的生活習(xí)慣病劇增，成為較大的社會問題。在動脈石更化癥的初期病變中發(fā)現(xiàn)被稱為脂肪線條的斑點狀或線狀的脂肪沉積。該變化主要是由于被泡沫化的巨噬細(xì)胞集積于血管內(nèi)皮所引起的。巨噬細(xì)胞的泡沫化是如下引起的巨噬細(xì)胞攝取變性LDL生成游離膽固醇，被?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶所酯化，由于其蓄積引起巨噬細(xì)胞的泡沫化。該初期的泡沫化細(xì)胞病變發(fā)展為包括血管平滑肌細(xì)胞的泡沫化的復(fù)雜病變。脂肪線條不久形成纖維性硬斑在血管壁上突出，若病變進(jìn)一步發(fā)展則伴隨著鈣化、血栓的附著，血管腔變窄，硬斑破裂引起血栓性閉塞。此外，已知易破裂的硬斑含有大量的膽固醇酯等脂質(zhì)成分。因此，期待通過抑制巨嗜細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞等的泡沫化或抑制?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，使動脈硬化病變穩(wěn)定化和退化，從而減少基于動脈硬化或高脂血癥的急性冠狀動脈綜合癥的發(fā)病或復(fù)發(fā)。此外，由于已知通過抑制酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活性，在肝臟中，減少成為VLDL的組成的膽固醇酯的合成，減少VLDL的合成；在小腸中，抑制膽固醇的酯鍵合，減少膽固醇的吸收，所以可以期待血液膽固醇、血液中性脂肪的減少。濱海前胡(Botan-bofu)是學(xué)名為Peucedanumjaponicum的屬于傘形科前胡屬的多年生草本，生長于海岸的巖石或草地，莖高30~100cm，在花期的6月~9月開大量的白色小花。對于其生理活性，在原產(chǎn)地沖繩，被認(rèn)為在感冒、疲勞恢復(fù)、滋養(yǎng)強(qiáng)壯方面具有效果，自古以來就受到重—見。由最近的研究已知濱海前胡具有癌癥抑制效果(例如，非專利文獻(xiàn)1)、二糖類分解酶抑制作用(例如，專利文獻(xiàn)1)、抗氧化作用(例如，專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)2)、細(xì)胞賦活作用(例如，專利文獻(xiàn)2)、黑色素產(chǎn)生抑制作用(例如，專利文獻(xiàn)2)。作為濱海前胡所含有的特征性化學(xué)成分，已知多種香豆素衍生物，并對于其抑制致癌促進(jìn)劑作用等進(jìn)行了研究(例如，非專利文獻(xiàn)3)。專利文獻(xiàn)1:特開2003-26694專利文獻(xiàn)2:特開2004-26697非專科文獻(xiàn)1:T.Morioka和其他8人，CancerLetters,2004年，Vol.205,pl33-141非專利文獻(xiàn)2:M.Hisamoto和其他2人，J.Agric.FoodChem.,2004年，Vol.52,p445國450非專利文獻(xiàn)3:B.Fan和其^也5人，JournalofJapaneseBotany,2000年，Vol.75，No.4,p257畫26
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，開發(fā)安全且能夠簡便攝取的作為食品原材料、藥品原材料合適的具有細(xì)胞的抗泡沫化作用的物質(zhì)；提供使用該組合物或物質(zhì)而得到的藥物、食物或祠料。若對本發(fā)明進(jìn)行概述，則本發(fā)明的第1方案涉及在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征在于，含有來源于濱海前胡的處理物作為有效成分。本發(fā)明的第2方案涉及一種細(xì)胞的抗泡沫化劑，其特征在于，含有來源于濱海前胡的處理物作為有效成分。本發(fā)明的第3方案涉及一種?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，其特征在于，含有來源于濱海前胡的處理物作為有效成分。本發(fā)明的第4方案涉及用于細(xì)胞的抗泡沫化和/或用于抑制?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的食品或飼料，其特征在于，含有來源于濱海前胡的處理物作為有效成分。本發(fā)明的第5方案涉及在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征在于，含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氬邪蒿內(nèi)酉旨、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少1種作為有效成分。本發(fā)明的第6方案涉及一種細(xì)胞的抗泡沫化劑，其特征在于，含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少l種作為有效成分。本發(fā)明的第7方案涉及一種?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，其特征在于，含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酉旨、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少1種作為有效成分。本發(fā)明的第8方案涉及用于細(xì)胞的抗泡沫化和/或用于抑制酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的食品或飼料，其特征在于，含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，，4'-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少1種作為有效成分。本發(fā)明的第9方案涉及在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療方法或預(yù)防方法，其中，該方法中包括向受治療者給予有效量的來源于濱海前胡的處理物。本發(fā)明的第10方案涉及來源于濱海前胡的處理物在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑的制備中的使用。本發(fā)明的第11方案涉及在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療方法或預(yù)防方法，其中，該方法中包含向受治療者給予有效量的選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少1種。本發(fā)明的第12方案涉及選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-34，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少l種在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑的制備中的使用。通過本發(fā)明提供在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療用或預(yù)防用的藥物、食品或飼料。該藥物對于動脈硬化癥、高脂血癥或由此引起的疾病是有用的。此外，該食品通過以日常的々允食品的形式纟聶取，可以對在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的癥狀進(jìn)行改善等。因此，本發(fā)明的食品是通過細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制作用，對維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有用的功能性食品。具體實施例方式細(xì)胞的泡沫化是由于膽固醇酯在細(xì)胞內(nèi)蓄積引起的。細(xì)胞的抗泡沫化作用，可以使用后述的實施例1記載的以細(xì)胞中的膽固醇酯量為指標(biāo)的檢測系統(tǒng)簡便地進(jìn)行測定。即，在被試驗物質(zhì)和乙酰LDL的存在下培養(yǎng)巨嗜細(xì)胞，對細(xì)胞中的膽固醇酯量進(jìn)行評價，由此可以簡便地測定細(xì)胞的抗泡沫化作用。本發(fā)明中，對作為抗泡沫化的對象的細(xì)胞不特別限定，可以舉出例如，巨嗜細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞等血管類細(xì)胞或血液細(xì)胞。?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(別名也稱為?；鵆oA:膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶。下文有時簡稱為ACAT)是從酰基CoA將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)移至膽固醇，催化膽固醇酯合成的酶。ACAT抑制作用，可以使用后述的實施例2中記載的檢測系統(tǒng)簡便地進(jìn)行測定。即，將被試驗物質(zhì)和含有ACAT的酶源混合，對Oleoyl基團(tuán)從放射標(biāo)記的Oleoyl-CoA向膽固醇的轉(zhuǎn)移進(jìn)行評價，由此可以簡便地測定ACAT抑制作用。作為本發(fā)明中所使用的濱海前胡，不特別限定，可以直接使用果實、種子、種皮、花、葉、莖、根、根莖和/或植物全體。作為用作本發(fā)明的有效成分的來源于濱海前胡的處理物(下文有時稱為本發(fā)明的處理物)，是對原料植物實施某些加工而得到的，只要具有細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用則不特別限定，例如是指提取物、粉碎物、榨汁液、破碎物、化學(xué)處理物、酶處理物，特別優(yōu)選為提取物、粉碎物和榨汁液。而且，作為本發(fā)明的處理物，特別優(yōu)選使用含有較多的作為細(xì)胞的抗泡沫化作用物質(zhì)、ACAT抑制作用物質(zhì)的后述3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯的處理物。其中含有較多是指該處理物中的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯的含有濃度高于原料植物中的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯的含有濃度，優(yōu)選為濱海前胡中的濃度的1.5倍以上，更優(yōu)選為2倍以上。本發(fā)明中，提取物是指經(jīng)過對于原料植物使用提取溶劑進(jìn)行提取操作的步驟得到的物質(zhì)本身。提取，可以通過公知的提取方法如下進(jìn)行。例如，可以將原料粉碎或切碎后，使用溶劑以間歇式或連續(xù)式進(jìn)行。作為得到提取物時的提取溶劑，不特別限定，可以舉出，水、甘油、二元醇類(乙二醇、丙二醇等)、醇類(乙醇、曱醇、異丙醇等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮等)、親水性或親油性的溶劑(氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，#4居需要可以單獨或以適當(dāng)混合液的形式使用。作為使用混合液作為提取溶劑的例子，不特別限定，例如，可以使用各種水溶液，例如，可以使用10~95%、優(yōu)選15~90%、進(jìn)一步優(yōu)選20~85%的醇水溶液。此外，使用甘油、二元醇類(乙二醇、丙二醇等)作為溶劑時，優(yōu)選以它們的水溶液的形式使用。提取溶劑的量雖然可以適當(dāng)決定，但是通常相對于原料植物，可以使用使用時的原料植物的形態(tài)本身(例如，若原料植物是新鮮植物則為新鮮植物)重量的優(yōu)選0.1~100倍量的提取溶劑。提取溫度雖然也可以根據(jù)目的適當(dāng)決定，但是進(jìn)行水提取時通常優(yōu)選4-130。C、更優(yōu)選為25~100。C。此外，溶劑中含有乙醇時，從安全性方面考慮，優(yōu)選為4-60。C的范圍。提取時間雖然可以考慮到提取效率來決定，但是通常使其優(yōu)選為數(shù)秒-數(shù)天，更優(yōu)選為5分鐘24小時來設(shè)定原料、提取溶劑、提取溫度是合適的。提取操作，例如，可以進(jìn)行攪拌的同時或靜置進(jìn)行，此外可以根據(jù)需要重復(fù)數(shù)次。通過上述操作，可以得到本發(fā)明中所使用的來源于濱海前胡的提取物(下文有時稱為本發(fā)明的提取物)。對提取物根據(jù)需要進(jìn)行過濾、離心分離、濃縮、超濾、分子篩等處理，由此可以制備細(xì)胞的抗泡沫化作用物質(zhì)或ACAT抑制作用物質(zhì)，例如后述的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯被濃縮的提取物。提取物或濃縮提取物的細(xì)胞抗泡沫化作用或ACAT抑制作用，可以通過后述的實施例l和2記載的方法簡便地進(jìn)行測定。此外，用^^知的方法將本發(fā)明中所使用的濱海前胡制成茶葉狀，若使用其得到的提取物也具有細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用，則可以用作本發(fā)明的提取物。此外，也可以含有上述提取物至少2種來使用。此外，還可以含有從原料植物用不同的提取方法得到的至少2種提取物來使用。此外，本發(fā)明中，本發(fā)明的提取物也包括通過用/^知的方法將本發(fā)明的提取物分離得到的級分、或通過重復(fù)多次分離操作得到的級分。作為上述分離方法，可以舉出提取、分離沉淀、柱色譜、薄層色譜等。也可以通過以細(xì)胞的抗泡沫化作用或ACAT抑制作用為指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行所得級分的純化，分離細(xì)胞的抗泡沫化作用物質(zhì)或ACAT抑制物質(zhì)。于濱海前胡的處理物，可以舉出例如，本發(fā)明中所-使用的來源于濱海前胡的粉碎物(下文有時稱為本發(fā)明的粉碎物)。作為本發(fā)明的粉碎物的制備方法，可以舉出例如，千燥植物，使用粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，由此得到粉末狀的來源于濱海前胡的粉碎物的方法。此外，也可以通過冷凍粉碎來得到粉碎物。此外，本發(fā)明中所-使用的來源于濱海前胡的榨汁液也可以用作本發(fā)明的處理物。作為該榨汁的制備方法，若為公知的植物榨汁方法則不特別限定，可以舉出例如，使用螺桿式、齒輪式、切割機(jī)式等壓榨機(jī)或榨汁才幾進(jìn)4于榨汁。此外，也可以進(jìn)4于切碎或磨碎作為前處理，用上述榨汁機(jī)或布等進(jìn)行榨汁得到榨汁液。破碎物是指將原料植物破碎而得到物質(zhì)，一般地，組織塊比粉碎物大，例如，可以通過使用破碎機(jī)制備。此外，化學(xué)處理物，不特別限定，是指對原料植物實施酸處理、堿處理、氧化處理、還原處理等得到的物質(zhì)，例如，可以通過將原料植物浸漬于含有鹽酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、乙酸等無機(jī)酸、有機(jī)酸；或氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨等無機(jī)堿、有機(jī)石咸的水溶液中來制備?；瘜W(xué)處理物中包括來源于受到上述化學(xué)處理的植物體的所有物質(zhì)。酶處理物是指通過諸如果膠酶、纖維素酶、木聚糖酶、淀粉酶、甘露聚糖酶、葡萄糖苷酶等得到的酶處理物；通過微生物得到的酶反應(yīng)物(例如，發(fā)酵物)，例如，可以通過使上述酶在適當(dāng)?shù)木彌_液中對原料植物進(jìn)行作用來制備。酶處理物中包括來源于受到上述酶處理的植物體的所有物質(zhì)。進(jìn)一步地，作為本發(fā)明的來源于濱海前胡的處理物，例如，也包含將原料植物的莖切斷，由該切斷面得到的汁液。本發(fā)明中，作為本發(fā)明的處理物的形狀，只要在本發(fā)明的各方式中用作有效成分時，可以發(fā)揮細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用則不特別限定，可以為粉末狀、固體狀、液態(tài)的任意一種形狀。此外，可以用7>知的方法對處理物進(jìn)4亍造粒，以粒狀的固體物形式使用。作為造粒方法，不特別限定，可以舉出轉(zhuǎn)動造粒、攪拌造粒、流化床造粒、氣流造粒、擠出造粒、壓縮成型造粒、破碎造粒、噴射造?；驀婌F造粒等。也可以將粉末狀的該處理物溶解于諸如水或醇等液體中制成液態(tài)，用作本發(fā)明的來源于濱海前胡的處理物。本發(fā)明中，作為適合用作本發(fā)明處理物的以高含量含有后述3'-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯的處理物，從含有該化合物，并且以食用的方式供給方面考慮，優(yōu)選為乙醇提取物、含水乙醇提取物、熱水提取物、甘油提取物、含水甘油提取物、乙二醇或丙二醇等二元醇提取物、含水二元醇提取物、粉碎物。此外，本發(fā)明人對來源于濱海前胡的細(xì)胞的抗泡沫化作用物質(zhì)和ACAT抑制作用物質(zhì)進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)下式(I)所示的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4'-二氬邪蒿內(nèi)酯為細(xì)胞的抗泡沫化作用物質(zhì)、ACAT抑制作用物質(zhì)。即，作為本發(fā)明的有效成分，除了上述來源于濱海前胡的處理物之外，也可以^使用作為來源于濱海前胡的香豆素的一種的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和/或它們的可藥用鹽。作為上述3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯的制備方法，不特別限定，例如，可以從濱海前胡的乙醇提取物進(jìn)行各種色譜分離來得到，此外，合成時可以通過組合公知的方法來得到。本申請說明書中，作為衍生物，例如，可以制備酯等在體內(nèi)容易水解生成上述3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氬邪蒿內(nèi)酯，能夠發(fā)揮所需效果的衍生物(藥物前體)。上述藥物前體的制備可以根據(jù)^^知的方法進(jìn)行。此外，例如，本發(fā)明的衍生物也包括向哺乳動物給予本發(fā)明的化合物，進(jìn)行代謝而形成的衍生物。而且，上述衍生物可以為3'-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯的鹽。此外，作為本發(fā)明中所使用的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯或其衍生物的鹽，優(yōu)選為可藥用鹽。此外，如上所述可以為能夠發(fā)揮作為藥物前體的功能的該化合物的衍生物。因此，本發(fā)明涉及的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯，只要能夠得到本發(fā)明所需的效果，也包括其衍生物以及它們的鹽。此外，只要具有細(xì)胞的抗泡沫化作用或ACAT抑制作用，本發(fā)明中可以使用所有的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯的光學(xué)異構(gòu)體、酮-醇互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等各種異構(gòu)體、將各異構(gòu)體分離得到的物質(zhì)。作為本發(fā)明中所使用的鹽，可以舉出例如，堿金屬鹽、堿土類金屬鹽、與有機(jī)堿的鹽等。本發(fā)明中所使用的可藥用鹽是指對于生物體實質(zhì)上無毒且具有細(xì)胞的抗泡沫化作用的化合物的鹽。作為該鹽，可以舉出例如，鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質(zhì)子化的千星(N,N，-二千基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、meglamine(N-甲基葡糖胺)、benethamine(N-千基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羥基曱基-l,3-丙二醇)等的鹽。本發(fā)明中，有時將本發(fā)明的處理物、3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和/或它們的可藥用鹽稱為本發(fā)明的有效成分，將含有本發(fā)明的有效成分的需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑稱為本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑。此外，談到本發(fā)明的藥物時，除了治療劑和預(yù)防劑之外，有時還包括后述細(xì)胞的抗泡沫化劑和ACAT抑制劑。本發(fā)明的有效成分是來源于自古以來食用的濱海前胡的物質(zhì)，與至今已知的具有ACAT抑制作用的合成化合物(例如，后述的FR179254)相比，安全性較高，如下所述特別是未發(fā)現(xiàn)毒性，不用擔(dān)心副作用的產(chǎn)生。因此，可以安全且適當(dāng)?shù)剡M(jìn)4亍疾病的治療或預(yù)防。因此，含有該有效成分的本發(fā)明的治療劑、預(yù)防劑、食品或祠料對于需要細(xì)胞的抗泡沫夠簡便地攝取的健康食品原材料是有用^。''、此外，本發(fā)明中，作為在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用的疾病，只要是通過抑制細(xì)胞的泡沫化表現(xiàn)出治療或預(yù)防效果的疾病則不特別限定，可以舉出例如，動脈硬化癥、由動脈石更化癥引起的疾病，所述由動脈硬化癥引起的疾病例如有缺血性心臟病、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、缺血性猝死,.、腦血管疾病、慢性阻塞性動脈硬化癥、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血、肥胖癥等(例如，參照O，Rourke等人，J.Biol.Chem.,2002，277(45)，42557-42562)。此外，本發(fā)明中，作為在治療或預(yù)防中需要ACAT抑制作用的疾病，不特別限定，除了上述在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用的疾病之外，還可以舉出高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、多危險因素綜合癥(multipleriskfactorsyndrome)、或由這些疾病引起的疾病(例如，參照O，Rourke等人，J.Biol.Chem.，2002,277(45)，42557-42562;Ohishi等人，Biol.Pharm.Bull.,2003，26(8),1125-1128和Ohishi等人,Chem.Pharm.Bull.,2001,49(7),830-839等)。作為本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑，可以舉出將本發(fā)明涉及的上述有效成分與公知的藥用載體組合制成制劑而得到的治療劑或預(yù)防劑。此外，作為本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑，也可以將上述有效成分與能夠用于與該有效成分相同的用途的其它成分配合；所述的其它成分例如有，7>知的具有高脂血癥或動脈硬化癥的治療或預(yù)防作用的成分，例如，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀等他汀類化合物等HMG-CoA還原酶抑制劑；巖藻依聚糖等抗泡沫化劑；亞油甲卡胺等ACAT抑制劑；膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；角畫烯合成酶抑制劑；LDL氧化抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑；載脂蛋白Al產(chǎn)生促進(jìn)劑；ATP-結(jié)合盒亞科Al(ATP-bindingcassettesubfamilyAl)(ABCA1)誘導(dǎo)劑；角篁烯環(huán)氧酶抑制劑；消膽胺等膽汁酸結(jié)合樹脂；氯貝丁酯等貝特類；煙堿酸等煙酸類；二十碳五烯酸乙酯等中性脂肪降低劑等。本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑的制備，通常通過將上述有效成分與可藥用的液體或固體載體配合進(jìn)行，根據(jù)需要，可以加入溶劑、分散劑、乳化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，制成片劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠嚢劑等固體制劑，普通液體制劑、懸浮劑、乳劑等液體制劑。此外，也可以制成能夠通過在使用之前添加適當(dāng)?shù)妮d體形成液態(tài)的干燥品、或外用劑。藥物用載體可以根據(jù)治療劑或預(yù)防劑的給藥方式和制劑形態(tài)選擇。制成含有固體組合物的口服制劑時，可以制成片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑等，例如，可以利用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧基甲基纖維素、玉米淀粉、無機(jī)鹽等藥用載體。此外，制備口服制劑時，進(jìn)一步還可以配合粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、流動性促進(jìn)劑、矯味劑、著色劑、香料等。例如，制成片劑或丸劑時，根據(jù)需要可以用蔗糖、明膠、羥基丙基纖維素等糖衣或胃溶性、腸溶性物質(zhì)的膜包衣。制備含有液體組合物的口服制劑時，可以制成可藥用的乳液劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑等，例如，可以利用純化水、乙醇等作為載體。此外，根據(jù)需要還可以進(jìn)一步添加潤濕劑、懸浮劑等輔助劑；甜味劑、矯味劑(風(fēng)味剤)、防腐劑等。另一方面，制成非口服制劑時，可以通過根據(jù)常規(guī)方法將本發(fā)明的上述有效成分溶解或懸浮在作為稀釋劑的注射用蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液、注射用才直物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等中，根據(jù)需要加入殺菌劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、無痛劑(無痛化剤)等來制備。此外，也可以制成固體組合物，在使用之前溶解在無菌水或無菌的注射用溶劑中來使用。作為外用劑，包括透皮給藥用或經(jīng)粘膜(口腔內(nèi)、鼻腔內(nèi))給藥用的固體、半固體狀或液態(tài)制劑。此外，還包括;f全劑等。例如，可以制成乳劑、洗劑等乳液劑；外用酊劑、經(jīng)粘膜給藥用液劑等液態(tài)制劑；油性軟膏、親水性軟膏等軟膏劑；膜劑、膠帶劑(tape)、敷劑等透皮給藥用或經(jīng)粘膜給藥用的貼劑等。上述各種制劑形態(tài)中的治療劑或預(yù)防劑，可以利用各種^^知的藥物用載體等，通過常規(guī)方法適當(dāng)?shù)刂苽?。此外，上述治療劑或預(yù)防劑中的有效成分的含量，考慮到其給藥方式、給藥方法等，優(yōu)選能夠在后述的給藥量范圍內(nèi)給予該有效成分，不特別限定。本發(fā)明藥物中有效成分的含量通常為1~100重量％左右。本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑，用符合制劑形態(tài)的適當(dāng)給藥方法給藥。對給藥方法也不特別限定，例如，可以通過內(nèi)用、外用和注射給藥。本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑通過注射給藥時，例如，可以靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)等給藥；通過外用給藥時，例如，可以以栓劑等外用劑的形式，通過其合適的給藥方法給藥。本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑的給藥量，可以根據(jù)其制劑形態(tài)、給藥方法、使用目的和作為該治療劑或預(yù)防劑的給藥對象的患者年齡、體重、癥狀適當(dāng)設(shè)定，不是固定的。一般地，對于制劑中所含有的上述有效成分的給藥量，例如，使用本發(fā)明的處理物作為有效成分時，成人每天優(yōu)選為0.1jig~10g/kg體重，更^f尤選為l|ug~5g/kg體重，進(jìn)一步^f尤選為10叱lg/kg體重,此外，使用3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氬邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和/或它們的可藥用鹽作為有效成分時，成人每天優(yōu)選為O.ljag~5g/kg體重，更優(yōu)選為ljig~2g/kg體重，進(jìn)一步優(yōu)選為10嗎~lg/kg體重。不言而喻地，給藥量由于根據(jù)各種條件變動而變動，少于上述給藥量的量有時是充分的；或有時必須超過范圍。在所需的給藥量范圍內(nèi)，給藥1天內(nèi)可以單次或分為數(shù)次進(jìn)行。給藥時間也是任意的。此外，本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑除了直接口服給藥之外，也可以添加于任意的食品中日常攝取。此外，本發(fā)明提供含有上述有效成分的細(xì)胞的抗泡沫化劑。作為該抗泡沫化劑，可以為上述有效成分本身，此外，也可以為含有上述有效成分的組合物。該抗泡沫化劑，例如，可以將上述有效成分與能夠用于與該有效成分相同的用途的其它成分配合；所述的其它成分例如有，知的具有動脈硬化癥的治療或預(yù)防作用的成分，例如，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀等他汀類化合物等HMG-CoA還原酶抑制劑；巖藻依聚糖等細(xì)胞的抗泡沫化劑；亞油曱千胺等ACAT抑制劑；膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；角蓳烯合成酶抑制劑；LDL氧化抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑；載脂蛋白Al產(chǎn)生促進(jìn)劑；ATP-結(jié)合盒亞科Al(ABCA1)誘導(dǎo)劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；消膽胺等膽汁酸結(jié)合樹脂；氯貝丁酯等貝特類；煙堿酸等煙酸類；二十碳五烯酸乙酯等中性脂肪降低劑等。該抗泡沫化劑，可以根據(jù)上述治療劑或預(yù)防劑的制備方法制成通常所使用的試劑的形式。該抗泡沫化劑中的上述有效成分的含量，考慮到該抗泡沫化劑的給藥方法、使用目的等，只要是能夠發(fā)揮本發(fā)明所需效果的量則不特別限定。作為本發(fā)明的抗泡沫化劑中的有效成分的含量，通常為1~100重量％左右。此外，該抗泡沫化劑的用量，只要是能夠發(fā)揮本發(fā)明所需效果的量則也不特別限定。特別是向生物體給藥來使用時，可以以優(yōu)選為能夠在上述治療劑或預(yù)防劑中的有效成分給藥量的范圍內(nèi)給予有效成分的量使用。對于給藥方法也不特別限定，可以與上述治療劑或預(yù)防劑同樣地適當(dāng)設(shè)定。該抗泡沫化劑，對于上述的在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用的疾病，例如，動J永石更化癥、由此引起的疾病的治療或預(yù)防是有用的。此外，該抗泡沫化劑對于在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用的疾病的藥物的篩選也是有用的。進(jìn)一步地，該抗泡沫化劑對于動脈^^化或各種細(xì)胞的泡沫化的機(jī)理研究、關(guān)于其細(xì)胞的物理變化的機(jī)能研究也是有用的。此外，該抗泡沫化劑也可以添加于食品或飲料中。此外，本發(fā)明提供含有上述有效成分的ACAT抑制劑。作為該ACAT抑制劑，可以為上述有效成分本身，此外，也可以為含有上述有效成分的組合物。該ACAT抑制劑，例如，可以將上述有效成分與能夠用于與該有效成分相同的用途的其它成分配合；所述的其它成分例如有，/>知的具有高脂血癥或動脈硬化癥的治療或預(yù)防作用的成分，例如，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀等他汀類化合物等HMG-CoA還原酶抑制劑；巖藻依聚糖等細(xì)胞的抗泡沫化劑；亞油曱爺胺等ACAT抑制劑；膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；LDL氧化抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑；載脂蛋白Al產(chǎn)生促進(jìn)劑；ATP-結(jié)合盒亞科Al(ABCA1)誘導(dǎo)劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；消膽胺等膽汁酸結(jié)合樹脂；氯貝丁酯等貝特類；煙堿酸等煙酸類；二十碳五烯酸乙酯等中性脂肪降低劑等。該ACAT抑制劑，可以根據(jù)上述治療劑或預(yù)防劑的制備方法制成通常所使用的試劑的形式。該ACAT抑制劑中上述有效成分的含量，考慮到該ACAT抑制劑的給藥方法、使用目的等，只要是能夠發(fā)揮本發(fā)明所需效果的量則不特別限定。本發(fā)明ACAT抑制劑中有效成分含量通常為1~100重量％左右。此外，該ACAT抑制劑的用量，只要是能夠發(fā)揮本發(fā)明所需效果的量則也不特別限定。特別是向生物體給藥來使用時，可以以優(yōu)選為能夠在上述治療劑或預(yù)防劑中的有效成分給藥量的范圍內(nèi)給予有效成分的量使用。對于給藥方法也不特別限定，可以與上述治療劑或預(yù)防劑同樣地適當(dāng)設(shè)定。該ACAT抑制劑，對于上述的在治療或預(yù)防中需要ACAT抑制作用的疾病，例如，動脈石更化癥、高脂血癥、由此引起的疾病的治療或預(yù)防是有用的。此外，該ACAT抑制劑對于在治療或預(yù)防中需要ACAT抑制作用的疾病的藥物的篩選也是有用的。進(jìn)一步地，該ACAT抑制劑對于膽固醇酯生成的機(jī)理研究；關(guān)于向由此引起的高脂血癥、動脈石更化癥等上述疾病的發(fā)展的機(jī)理研究也是有用的。此外，該ACAT抑制劑也可以添加于食品或飲料中。對于本發(fā)明的有效成分，如后所述，特別是未發(fā)現(xiàn)毒性。此外也不用擔(dān)心副作用的產(chǎn)生。因此，可以在生物體內(nèi)安全且適當(dāng)?shù)匕l(fā)揮細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用。因此，含有該有效成分的本發(fā)明的藥物、食品或祠料對于在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治療或預(yù)防是有效的。于抑制ACAT的食品或飼料(本說明書中，有時稱為本發(fā)明的食品或飼料)。本發(fā)明的食品或飼料，通過細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用，對于在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病，即，上述的動脈石更化癥、缺血性心臟病、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、缺血性猝死、腦血管疾病、慢性阻塞性動脈硬化癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥、多危險因素綜合癥的癥狀改善、預(yù)防是極其有用的。即，本發(fā)明的食品或飲料作為以上述疾病的預(yù)防、改善或治療為目的的功能性食品(特定保健用食品等)是極其有用的，對于在意血液膽固醇值者、在意中性脂肪者、在意身體脂肪者來說，是極其有用的食品或飲料。對于本發(fā)明的食品或飼料，將本發(fā)明的有效成分與具有高脂血癥或動脈^^化癥的改善、治療或預(yù)防作用的其它物質(zhì)，例如爿^知的具有高脂血癥或動脈石更化癥的治療或預(yù)防作用的成分，例如，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀等他汀類化合物等HMG-CoA還原酶抑制劑；巖藻依聚糖等細(xì)胞的抗泡沫化劑；亞油甲千胺等ACAT抑制劑；膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑；膽固醇吸收抑制剤；角鯊烯合成酶抑制劑；LDL氧化抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)抑制劑；載脂蛋白Al產(chǎn)生促進(jìn)劑；ATP-結(jié)合盒亞科Al(ABCA1)誘導(dǎo)劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；消膽胺等膽汁酸結(jié)合樹脂；氯貝丁酯等貝特類；煙堿酸等煙酸類；二十碳五烯酸乙酯等中性脂肪降低劑等配合，由此可以制備效果更高的食品或祠料。此外，也可以與/>知的健康食品原、才才津牛，侈'J^口，明曰口十(Angelicakeiskeikoidz)及其力口王4勿、月太類、葡糖甘露聚糖、殼聚糖、植物甾醇酯、EPA、DHA等配合。在本發(fā)明的食品或飼料中，"含有"是指含有、添加和/或稀釋。其中，"含有"是指食品或飼料中含有本發(fā)明中所使用的有效成分的方式；"添加"是指在食品或飼料的原料中，添加本發(fā)明中所使用的有效成分的方式；"稀釋"是指在本發(fā)明中所使用的有效成分中添加食品或飼料的原料的方式。對本發(fā)明的食品或飼料的制備方法不特別限定。例如，配合、調(diào)理、加工等可以根據(jù)一般的食品或祠料的方法進(jìn)行，可以通過這些制備方法制備，所得到的食品或祠料中可以含有具有細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的本發(fā)明涉及的上述有效成分。作為本發(fā)明的食品，不特別限定，可以舉出例如，含有本發(fā)明涉及的上述有效成分的谷物加工品(面粉加工品、淀粉類加工品、預(yù)混加工品、面條類、通心粉類、面包類、餡類、蕎面類、麩子、米線、粉絲、包裝年糕等)；油脂加工品(可塑性油脂、天麩羅油、色拉油、蛋黃醬類、調(diào)味品等)；大豆加工品(豆腐類、豆醬、納豆等)；食用肉加工品(火腿、培根肉、模壓火腿、香腸等)；水產(chǎn)制品(冷凍磨碎的魚、魚糕、圓筒狀魚糕、魚肉山芋餅、炸魚肉丸、魚糜、筋腱、魚肉火腿、香腸、干制鰹魚、魚卯加工品、水產(chǎn)罐頭、咸烹海味等)；乳制品(原料乳、奶油、酸奶、黃油、奶酪、煉乳、奶粉、水淇淋等)；蔬菜、果實加工品(糊類、果醬類、咸菜類、果實飲料、蔬菜飲料、混合飲料等)；點心類(巧克力、餅干類、甜面包類、蛋糕、糕餅、烤米粉片)；醇飲料(日本酒、中國酒、葡萄酒、威士忌酒、燒酒、伏特加、白蘭地、杜松子酒、朗姆酒、啤酒、清涼醇飲料、果子酒、利口酒等)；嗜好飲料(綠茶、紅茶、烏龍茶、咖啡、清涼飲料、乳酸飲料等)；調(diào)味品(醬油、沙司、醋、甜料酒等)；罐裝、瓶裝、袋裝食品(牛肉蓋飯、小鍋什錦份兒飯、紅小豆糯米飯、咖喱、其它的各種調(diào)理好的食品)；半千燥或濃縮食品(肝醬、其它的涂抹食品、蕎面的汁、面條的汁、濃縮湯類)；干燥食品(方便面類、方便咖喱、速溶咖啡、果汁粉、粉末湯、方便醬湯、調(diào)理好的食品、調(diào)理好的飲料、調(diào)理好的湯等)；冷凍食品(雞素?zé)⒄綦u蛋羹、烤鱔魚片、漢堡牛排、燒賣、餃子、各種串、什錦水果等)；固體食品；液體食品(湯等)；香辣調(diào)味料類等農(nóng)產(chǎn)、林產(chǎn)加工品；畜產(chǎn)加工品；水產(chǎn)加工品等。而且，本申請說明書中，食品也包括飲料。本發(fā)明的食品含有、添加和/或稀釋一種或多種上述有效成分，若其含量相當(dāng)于用于發(fā)揮細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的必要量則對其形狀不特別限定，也包括粉末狀、藥片狀、顆粒狀、膠嚢狀等能夠口服攝取的形狀物。此外，作為本發(fā)明的食品，也包括濱海前胡的處理物本身或與適當(dāng)?shù)娜榛瘎①x形劑等適當(dāng)混合而成的物質(zhì)。這些食品可以直接或與水混合以飲料的形式攝取。此外，對于本發(fā)明的食品，也可以將本發(fā)明的有效成分與本發(fā)明中所使用的植物之外的植物(蔬菜或果實等)的榨汁液混合；或與本發(fā)明中所使用的植物同時榨汁制成保健飲料。例如，可以用水將本發(fā)明中所使用的各種植物的榨汁液稀釋；或與明日葉、荷蘭齊、芽菜、甘草、胡蘿卜、小松菜、蕪菁、青菜、西紅柿、橘子、檸檬、葡萄柚、彌猴桃、菠菜、小蘿卜、蘿卜、白菜、巻心菜、生菜、萵苣、韭菜、秋葵、青椒、黃瓜、菜豆、毛豆、豌豆、玉米、蒜、芝麻菜、枇杷、夏橙、甘夏等的榨汁液；牛奶；豆?jié){等混合制成具有細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的保健飲料。對本發(fā)明食品中上述有效成分的含量不特別限定，可以從其官能和活性表現(xiàn)方面考慮并適當(dāng)選擇，例如，以本發(fā)明的處理物為有效成分時，食品中，優(yōu)選為0.1重量％以上，更優(yōu)選為0.5~95重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為1~90重量％。此外，使用3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯，其衍生物和/或它們的可藥用鹽作為有效成分時，食品中，優(yōu)選為0.00001重量％以上，更優(yōu)選為0.0001~10重量％,進(jìn)一步優(yōu)選為0.0006-6重量％。此外，本發(fā)明的食品，例如，使用本發(fā)明的處理物作為有效成分時，對于其中所含有的有效成分，優(yōu)選成人每天攝取0.1|Llg~10g/kg體重、更優(yōu)選l昭-5g/kg體重、進(jìn)一步優(yōu)選為10嗎-2g/kg體重，此外，使用3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4'-二氫邪蒿內(nèi)酯，其衍生物和/或它們的可藥用鹽作為有效成分時，優(yōu)選成人每天攝取0.1嗎5g/kg體重、更優(yōu)選1lag-2g/kg體重、進(jìn)一步優(yōu)選10貼~lg/kg體重。此外，本發(fā)明提供含有，即含有、添加和/或稀釋上述有效成分而得到的具有細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的生物用的祠料，進(jìn)一步地，作為另一方式，也提供以向生物給予上述有效成分為特征的生物的飼養(yǎng)方法。此外，作為本發(fā)明的另一方式，提供以含有上述有效成分為特征的生物祠養(yǎng)劑。本+兌明書中，作為生物，不加以限定，可以舉出例如，養(yǎng)殖動物、寵物動物等。作為養(yǎng)殖動物，可以舉出，馬、牛、豬、綿羊、山羊、駱駝、美洲駝等家畜；小鼠、大鼠、豚鼠、兔子等實驗動物；雞、鴨、火雞、鴕鳥等家禽；魚類；甲殼類或貝類。作為寵物動物，可以舉出狗、貓等。作為飼料，可以舉出健康狀態(tài)的維持和/或改善用祠料。作為生物祠養(yǎng)劑，可以舉出浸漬劑、飼料添加劑、飲料添加劑。根據(jù)這些發(fā)明，在適用它們的上述所舉出的生物中，基于本發(fā)明中所使用的上述有效成分的細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用，可以期待表現(xiàn)出與通過本發(fā)明的上述治療劑或預(yù)防劑實現(xiàn)的效果相同的效果。即，本發(fā)明的祠料，可以發(fā)揮該生物在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病，例如，動樂ja更化癥、高脂血癥、由此引起的疾病的治療或預(yù)防效果。本發(fā)明中所使用的上述有效成分，通常，例如使用本發(fā)明的處理物作為有效成分時，對于其中所含有的有效成分，優(yōu)選每天給予對象生物0.1貼~10g/kg體重、更優(yōu)選01jxg-5g/kg體重、進(jìn)一步優(yōu)選10|iig~2g/kg體重，此外，使用3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4'-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和/或它們的可藥用鹽作為有效成分時，優(yōu)選每天給予對象生物O.l)ig~5g/kg體重、更優(yōu)選lfig~2g/kg體重、進(jìn)一步優(yōu)選10fig~lg/kg體重。給藥例如可以通過預(yù)先將該有效成分添加混合于供于對象生物的人工配合飼料的原料中；或與人工配合飼料的粉末原料混合后，進(jìn)一步添加混合于其它的原料中來進(jìn)行。此外，對上述有效成分在飼料中的含量不特別限定，可以根據(jù)需要適當(dāng)設(shè)定，例如以本發(fā)明的處理物為有效成分時，祠料中，優(yōu)選為0.1重量％以上，更優(yōu)選為0.5-95重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為1~90重量％。此外，使用3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3',4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和/或它們的可藥用鹽作為有效成分時，伺料中，優(yōu)選為0.00001重量％以上，更優(yōu)選為0.0001~10重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0006-6重量％。生物伺養(yǎng)劑中本發(fā)明有效成分的含量可以為同等程度。對本發(fā)明的祠料的制備方法不特別限定，此外配合也可以根據(jù)一般的祠料進(jìn)行，只要所制備的伺料中含有具有細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的本發(fā)明涉及的上述有效成分即可。生物飼養(yǎng)劑也可以同樣地制備。本發(fā)明中，例如通過攝取含有具有細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT于含有具有細(xì)胞的抗泡沫化作用的本發(fā)明中所使用的上述有效成分的液體(例如，將上述浸漬劑溶解于水中而成的)中，可以較好地維持或改善家畜、實驗動物、家禽、寵物動物等的健康狀態(tài)。而且，這些方式是本發(fā)明中的生物祠養(yǎng)方法的方式之一。此外，本發(fā)明提供在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治療方法或預(yù)防方法，其中，該方法中包含向受治療者給予上述有效成分。本說明書中，受治療者雖然優(yōu)選為必需細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的人，但是也可以為上述養(yǎng)殖動物、寵物動物等。此外，本說明書中，有效量為向上述受治療者給予上述有效成分時，與不給予該有效成分的受治療者相比，發(fā)揮細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的該成分的量。作為具體的有效量，雖然根據(jù)給藥方式、給藥方法、使用目的和受治療者的年齡、體重、癥狀等適當(dāng)設(shè)定，不是固定的，但是優(yōu)選，與上述藥物同樣地，例如使用本發(fā)明的處理物作為有效成分時，對于其中所含有的有效成分，優(yōu)選每天給予人(例如成人)0.lpg~10g/kg體重、更優(yōu)選Ol昭~5g/kg體重、進(jìn)一步優(yōu)選10jig~2g/kg體重，此外，使用3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯，其衍生物和/或它們的可藥用鹽作為有效成分時，優(yōu)選每天給予人(例^口成人)0.1/ig~5g/kg體重、更優(yōu)選ljig2g/kg體重、進(jìn)一步^f尤選10jxg~lg/kg體重。本發(fā)明在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治療方法或預(yù)防方法中，可以直接向上述受治療者給予有效量的上述有效成分；或以上述藥物、食品或飼料的方式給予。此外，對給予方法不加以限定，例如，可以與上述藥物同樣地口服給藥或通過注射等給予。才艮據(jù)本發(fā)明的治療方法或預(yù)防方法，可以治療或預(yù)防上述成為本發(fā)明的藥物、食品或飼料的對象的疾病，例如，可以發(fā)揮進(jìn)行動脈硬化癥、高脂血癥、由此引起的疾病的治療或預(yù)防的效果。本發(fā)明中所使用的上述有效成分即使向生物體給予對于表現(xiàn)其作用來說的有效量也未發(fā)現(xiàn)毒性。例如，口服給藥時，即使分別以lg/kg體重向小鼠單次給予濱海前胡的乙醇提取物、3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯，也未發(fā)現(xiàn)死亡例。此外，上述有效成分在向大鼠口服給藥時即使口服單次給予lg/kg體重，也未發(fā)現(xiàn)死亡例。實施例雖然下文舉出實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但是本發(fā)明不被這些記載所限定。而且，實施例中的％只要不特別說明則都是指體積％。制備例1濱海前胡莖乙醇提取餾分和濱海前胡莖70%乙醇提取餾分的制備在濱海前胡莖部的冷凍千燥粉碎物2g中，加入40mL的乙醇或70%乙醇，室溫下提取30分鐘，通過離心分離分為提取液和殘渣。然后，對于殘渣重復(fù)用相同溶劑30mL進(jìn)行2次提取操作。收集所得到的提取液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。最終將乙醇提取成分溶解于lmL的二曱基亞砜中；將70%乙醇提取成分溶解于2mL的二曱基亞砜中，得到濱海前胡莖乙醇提取成分和濱海前胡莖70%乙醇提取成分。制備例2濱海前胡根乙醇提取成分的制備在濱海前胡才艮部的冷凍干燥并分碎物2g中，加入40mL乙醇，室溫下提取30分鐘，通過離心分離分為提取液和殘渣。然后，對于殘渣重復(fù)用相同溶劑30mL進(jìn)行2次提取操作。收集所得到的提取液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。最終溶解于lmL二甲基亞砜中，得到濱海前胡根乙醇提取成分。制備例3濱海前胡葉乙醇提取成分的制備在濱海前胡葉部的冷凍干燥并分碎物2g中，加入40mL乙醇，室溫下提取30分鐘，通過離心分離分為提取液和殘渣。然后，對于殘渣重復(fù)用相同溶劑30mL進(jìn)行2次提取操作。收集所得到的提取液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。最終溶解于lmL二曱基亞砜中，得到濱海前胡葉乙醇提取成分。制備例4對濱海前胡葉乙醇提取成分用反相柱進(jìn)行分離(1)在濱海前胡葉部的冷凍干燥粉碎物10g中，加入200mL乙醇，室溫下提取30分鐘，通過吸濾分為提取液和殘渣。然后，對于殘渣重復(fù)用相同溶劑150mL進(jìn)行2次提取操作。收集所得到的提取液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。最終溶解于5mL二甲基亞砜中，得到濱海前胡葉乙醇提取物。(2)使用反相色譜分離由制備例4-(1)得到的濱海前胡葉乙醇提取物。樹脂使用用20%乙醇平衡了的COSMOSIL75C18-OPN(NacalaiTesque/〉司制50mL)。將濱海前胡葉乙醇提取物添加到樹脂中后，依次進(jìn)行200mL的20%乙醇、600mL的40%乙醇、400mL的60%乙醇的洗脫。(3)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器分別將由制備例4-(2)得到的20%乙醇洗脫液、40%乙醇洗脫液中的前半400mL、40%乙醇洗脫液中的后半200mL和60%乙醇洗脫液的合并液濃縮。最終分別溶解于5mL二甲基亞砜中，得到濱海前胡葉乙醇提取流分-Fr.l、國Fr.2、-Fr.3。制備例5對濱海前胡葉乙醇提取流分-Fr.2用反相柱進(jìn)行分離(1)使用反相色譜分離由制備例4-(3)得到的濱海前胡葉乙醇提取流分-Fr.2中的0.9mL。色i普柱使用TSKgelODS-80Ts(21.5mmx30cm:Tosoh/>司制)。溶劑為蒸餾水乙腈=30:70、洗脫速度為5mL/分鐘，在215nm下進(jìn)行檢測。以洗脫液的紫外線吸收為指標(biāo)分離洗脫液。(2)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將由制備例5-(1)得到的含有保留時間23.7分鐘、35.1分鐘、41.8分鐘的峰的各流分濃縮。最終分別溶解于0.9mL二甲基亞砜中，得到濱海前胡葉乙醇提取成分-Fr.2-l、-2、-3。(3)通過質(zhì)量分析儀(API300:AppliedBioSystems/MDSSciex公司制)測定由制備例5-(2)得到的濱海前胡葉乙醇提取成分-Fr.2-2的質(zhì)譜(MS)，結(jié)果檢測出m/z387([M+H]+)的信號，然后，對于濱海前胡葉提取成分-Fr.2-2使用核磁共振(NMR)光譜裝置(AVANCE600型BrukerBIOSPIN公司制)測定各種NMR光譜。由MS光譜、各種NMR光譜測定的結(jié)果確定濱海前胡葉乙醇提取成分-Fr.2-2為上式(I)所示的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯。實施例1巨嗜細(xì)月包中的抗泡沫化的測定巨嗜細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)攝取變性LDL(乙酰LDL(Ac-LDL)等)合成膽固醇酯而泡沫化。測定通過各受試樣品實現(xiàn)的巨嗜細(xì)胞的抗泡沫化活性。(1)巨嗜細(xì)胞的泡沫化在含有10%胎牛血清(Cambrex/>司制)、Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(Sigma公司制、D5796)中以4x105個/ml懸浮RAW264.7細(xì)胞(ATCCTIB71),在每一個24孔孩i量滴定板的孔中加入lmL,在5%二氧化碳存在下，37。C下培養(yǎng)一晚。然后，轉(zhuǎn)換為UltraCHO培養(yǎng)基(Cambrex公司制、B2724)，分別在各孔中以下表1所示的濃度添加由上述制備例制備的各試驗樣品的二甲基亞砜溶液2fiL。表1中的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯使用濱海前胡葉乙醇提取成分-Fr.2-2的純化物質(zhì)。進(jìn)一步分別向各孔添加最終濃度為20fig/mL的Ac-LDL(BiomedicalTechnology公司制、BT-906),培養(yǎng)24小時。而且，作為對照設(shè)定不添加Ac-LDL的組和添加二曱基亞^風(fēng)的組。(2)膽固醇酯的生物合成量的測定作為巨嗜細(xì)胞的泡沫化的指標(biāo)，測定細(xì)胞內(nèi)的總膽固醇量和游離膽固醇量，算出膽固醇酯量。培養(yǎng)結(jié)束后，除去培養(yǎng)基，用含有0.3%(w/v)BSA(Sigma公司制、A-8022)的磷酸緩沖鹽溶液洗滌細(xì)胞，進(jìn)一步用磷酸緩沖鹽溶液洗滌。在細(xì)胞中添加0.5mL的己烷:異丙醇-3:2的溶劑，室溫下放置30分鐘后回收上清液。再次重復(fù)該操作，將合并的lmL上清濃縮干燥。將沉淀溶解在30jiL異丙醇中后，使用膽固醇E-test(和光純藥社制、439-17501)測定溶液IO)liL中所含有的總膽固醇量，使用游離膽固醇E-test(和光純藥社制、435-35801)測定游離膽固醇量。此外，所有的測定進(jìn)行2次。膽固醇酯生物合成量由總膽固醇量減去游離膽固醇量求得。此外，抗泡沫化活性通過下式算出?？古菽钚?％)=100-((添加受試樣品時的膽固醇酯生物合成量)-(不添加Ac-LDL組的膽固醇酯生物合成量))+((添加二甲基亞砜時的膽固醇酯生物合成量)-(不添加Ac-LDL組的膽固醇酯生物合成量))x100該結(jié)果如表1所示。即，表1說明在各受試樣品的各最終濃度下對蓄積于巨嗜細(xì)胞中的膽固醇酯的抑制活性，在表中記載的各樣品中發(fā)現(xiàn)顯著的抗泡沫化活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例2(1)大鼠微粒體的制備將Sprague-Dawley大鼠4只飼養(yǎng)1周后殺死，直接摘出肝臟，用冷食鹽水輕輕洗滌后，浸漬于蔗糖緩沖液(0.3M蔗糖、50mMTris-HCl、lmMEDTA、50mMNaCl、pH7.4)中(25mL/l只)。將所得到的肝臟均化，重復(fù)進(jìn)行10000xg、30分鐘離心除去沉淀的操作2次。對于所得到的上清進(jìn)行105000xg、70分鐘離心，回收沉淀，懸浮于適量的100mM磷酸緩沖液(pH=7.4)中。再次懸浮于磷酸緩沖液中使蛋白質(zhì)濃度達(dá)到10mg/ml,添加EDTA以使最終濃度為lmM后，-80°(3下冷凍保存直至使用。(2)各樣品的ACAT抑制活性的測定ACAT的酶活性根據(jù)Lee等人的方法(PlantaMed.,2004，70，678-679)進(jìn)行部分改良后測定。在UmLEppendorf管中，在由實施例2-(1)制備的含有大鼠肝微粒體1.5)iL的反應(yīng)水溶液(0.05M石粦酸4甲、lmM二為lL蘇糖醇、9mg/mL無脂肪酸的牛血清白蛋白、200jig/mL的膽固醇、pH=7.4)92fiL中添加各受試樣品的二甲基亞砜溶液1fiL以達(dá)到表2記載的最終濃度，37°C下保溫30分鐘。表2中的3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯使用濱海前胡葉乙醇提取餾分-Fr.2-2的純化物質(zhì)。此外，作為對照組，設(shè)立不添加化合物而僅添加二曱基亞砜溶液的組，作為陽性對照，設(shè)立添加已知有ACAT抑制活性的化合物FR179254(最終濃度10jxM、Merk公司制、344235)的組。然后，向各管添加0.05mCi/mL的OleoylCoenzymeA[oleoyl-9,10-3H]-(MORAVEKBIOCHEMICALS/〉司制、MT1649)2pL和0.2mg/mL的OleoylCoenzymeA(ICN/^司制、591-20521)5fiL的混合液，并進(jìn)行混合后，37。C下保溫5分鐘。然后，通過向每管添加異丙醇:庚烷=4:1的溶液0.5mL停止反應(yīng)。向各管添加0.2mL的O.IM磷酸鉀溶液(pH=7.4)和0.3mL的庚烷并攪拌15秒后，進(jìn)行15秒離心分離，使用所得到的上層150jxL,以UltimaGold(PerkinElmerLifeSciences/>司制、6013329)為閃爍液，通過液體閃爍計l丈器LS6500(Beckmann公司制)測定放射活性。而且，各反應(yīng)進(jìn)行2次。通過將添加作為陽性對照的10laM的FR179254時的抑制率設(shè)為100%，各受試樣品的ACAT抑制活性(％)通過下式算出。抑制活性(％)=(([對照組的放射活性(cpm)]-[添加受試樣品組的》丈射活性(cpm)])/([對照組的^:射活性(cpm)]-[添加10(xm的FR179254組的》文射活性(cpm)]))x100該結(jié)果如表2所示。即，表2說明各受試樣品在各最終濃度下對于ACAT的抑制活性，在表中記載的各受試樣品中發(fā)現(xiàn)顯著的ACAT抑制活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>工業(yè)實用性本發(fā)明提供含有來源于濱海前胡的處理物、3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，，4'-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和/或它們的可藥用鹽的在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治療用或預(yù)防用的藥物、食品或飼料。該藥物作為動脈^_化癥、高脂血癥、由此引起的疾病的治療劑或預(yù)防劑是有用的。此外，該食品通過以日常的食品形式攝取，可以改善或預(yù)防上述疾病的癥狀。因此，含有本發(fā)明的有效成分的食品通過其細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用，是對于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有用的功能性食品。權(quán)利要求1.在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征在于，含有來源于濱海前胡的處理物作為有效成分。2.權(quán)利要求1所述的治療劑或預(yù)防劑，其中，所述來源于濱海前胡的處理物為含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4'-二氬邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少l種的處理物。3.—種細(xì)胞的抗泡沫化劑，其特征在于，含有來源于濱海前胡的處理物作為有效成分。4.權(quán)利要求3所述的細(xì)胞的抗泡沫化劑，其中，所述來源于濱海前胡的處理物為含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少l種的處理物。5.—種?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其特征在于，含有來源于濱海前胡的處理物作為有效成分。6.權(quán)利要求5所述的?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，其中，所述來源于濱海前胡的處理物為含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少1種的處理物。7.用于細(xì)胞的抗泡沫化和/或用于抑制?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的食品或祠料，其特征在于，其含有來源于濱海前胡的處理物作為有效成分。8.權(quán)利要求7所述的食品或飼料，其中，所述來源于濱海前胡的處理物為含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4'-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少l種的處理物。9.在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征在于，含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少l種作為有效成分。10.—種細(xì)胞的抗泡沫化劑，特征在于，含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少l種作為有效成分。11.一種酰基CoA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其特征在于，含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少l種作為有效成分。12.用于細(xì)胞的抗泡沫化和/或用于抑制?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的食品或祠料，其特征在于，含有選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4'-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少1種作為有效成分。13.在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療方法或預(yù)防方法，該方法包括向受治療者給予有效量的來源于濱海前胡的處理物。14.來源于濱海前胡的處理物在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑的制備中的使用。15.在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療方法或預(yù)防方法，該方法包括向受治療者給予有效量的選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少1種。16.選自3，-乙酰氧基-4，-異戊烯酰氧基-3，,4，-二氫邪蒿內(nèi)酯、其衍生物和它們的可藥用鹽中的至少l種在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑的制備中的使用。全文摘要在治療或預(yù)防中需要細(xì)胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制作用的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征在于，其含有來源于濱海前胡的處理物作為有效成分。文檔編號A61P3/06GK101115491SQ200680003989公開日2008年1月30日申請日期2006年1月26日優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日發(fā)明者佐川裕章,加藤郁之進(jìn),大野木宏,工藤庸子,杉山勝美,榎龍嗣申請人:寶生物工程株式會社