專利名稱：：改善藥物處置的方法
技術領域：
：本發明提供了改善鐵螯合劑的處置(disposition)，尤其AM滲透及其口服生物利用度的方法，例如，所述方法包括對有這類治療需要的哺乳動物，尤其是人共施用鐵螯合劑和至少一種外排蛋白抑制劑的組合。
背景技術：
：4艮多治療劑的處置可能因所謂的"外排泵"蛋白的作用而受到影響，所述"外排泵"蛋白可主動地從細胞中排出外來物質而引起例如多藥耐藥效應。這些藥物外排蛋白主要包括MDR(多藥耐藥蛋白)、MRP(多藥耐藥相關蛋白)和BCRP(乳腺癌抗性蛋白)類型的轉運蛋白.進行過最透徹研究的一些外排蛋白包括P-糖蛋白(Pgp或MDRl)、MRP2和MXR(BCR-P)。這些蛋白質均在例如所謂的血腦屏障處表達。^Ma治療的l5^負荷可以導致嚴重的器官損害，特別4Jf臟、心臟和內分泌器官的嚴重損害，并且可以導致死亡。較新的出版物指明的方向在于腦中的鐵超負荷也至少部分地參與疾病，如阿爾茨海默病、癡呆和帕金森病.鐵螯合劑能夠動員和排泄沉積在器官中的鐵，并由此降低與鐵相關的發病率和死亡率。發明概述因此，改善藥物處置，特別是腦中的藥物處置的一種方法可以是共施用藥物物質和至少一種外排蛋白抑制劑，即抑制外排蛋白功能的化合物。換言之，當將至少一種外排蛋白抑制劑與同為該特異性外排系統底物的治療劑共施用時，可通過抑制需要克服的多種生物M/障礙處的外排機制來提高治療劑的口服生物利用度和/或耙部位(例如腦)處的藥理活性濃度，本發明提供了改善鐵螯合劑的藥物處置，例如腦滲透和/或口服生物利用度的方法，所述方法包括對有這類治療需要的哺乳動物，尤其^A共施用鐵螯合劑和至少一種外排蛋白抑制劑的組合。施用至少一種外排蛋白抑制劑，從而其量使得鐵螯合劑的生物利用JL/處置與不存在外排蛋白抑制劑時相比得到改善。優選共施用的至少一種外排蛋白抑制劑和鐵螯合劑的量使得所述組合具有期望的治療效應。本發明提供了改善取代的3，5-二苯基-1，2，4-三喳衍生物的處置，尤其是腦攝取和生物利用度的方法，所迷方法包括對有這類治療需要的哺乳動物，尤其是人共施用取代的3，5-二苯基-1,2，4-三峻衍生物或其可藥用鹽和任何可能的外排蛋白抑制劑的組合。發明詳述本發明適用的鐵螯合劑為那些具有藥物用途，例如作為治療疾病的治療劑的鐵螯合劑中的任意物質，所述疾病可以導致人或動物體內的鐵過量或這些疾病因鐵過量所致。鐵螯合劑與至少一種外排蛋白抑制劑的組合提高腦中鐵螯合劑的濃度，這具有模擬缺氧的有益作用，包括但不限于增加糖酵解途徑酶的表達.鐵螯合劑與至少一種外排蛋白抑制劑的組合増加鐵螯合劑在肝臟中的濃度，這可治療肝轉移，尤其是在將鐵螯合劑與抗癌劑組合時。就鐵螯合劑，特別是取代的3，5-二苯基-1，2，4-三峻衍生物和至少一種外排蛋白抑制劑的組合而言的術語"共施用"是指所述組分可共同作為藥物組合物或作為同一單一劑型的一部分而一起施用.共施用還包括將鐵螯合劑，特別是取代的3，5-二苯基-1，2，4-三峻衍生物和至少一種外排蛋白抑制劑分開、但作為同一治療方案的一部分來施用。如果分開施用，那么這些組分不必一定在基本上相同的時間施用，盡管如果需要也可以。因此，共施用包括，例如將鐵螯合劑，特別是取代的3，5-二苯基-1，2，4-三峻衍生物和至少一種外排蛋白抑制劑以單獨的劑量或劑型在相同的時間施用。共施用也包括在不同時間和以任意順序分開施用.本發明的鐵螯合劑，特別是取代的3，5-二苯基-1，2，4-三哇衍生物可以以其可藥用鹽的形式使用，尤其是與堿形成的鹽，如適宜的堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鐘或鎂鹽；可藥用的過渡金屬鹽，如鋅鹽；或與有機胺類形成的鹽，如環胺類；如單-、二-或三-低級烷基胺類；如羥基-低級烷基胺類，例如單-、二-或三-羥基-低級烷基胺類；鞋基-低級烷基-低級烷基胺類或聚羥基-低^;基胺類。環胺類為例如嗎啉、硫代嗎啉、旅咬或-比咯烷。合適的單低級烷基胺類為例如乙基-和叔丁胺；二低^i基胺類為例如二乙基-和二異丙基胺；而三低級烷基胺類為例如三甲基胺和三乙基胺.適宜的幾基-低,基胺類為例如單-、二-或三-乙醇胺；羥基-低級烷基-低級烷基胺類為例如A;tV-二甲^J-和7V"V-二乙氨基乙醇；合適的聚羥基-低級烷基胺為例如葡糖胺。在其它情況中，還能夠形成酸加成鹽，例如與強無機酸，如無機酸，例如硫酸、磷酸或氫齒酸；與強有機羧酸，如低級烷羧酸，例如乙酸，如飽和或不飽和二羧酸，例如丙二酸、馬來酸或富馬酸，或如羥基羧酸，例如酒石酸或檸檬酸；或與磺酸，諸如低船宅-或取代的或未^JL取代的笨璜酸，例如甲-或對-甲苯磺酸。帶有酸性基團，例如泉基以及堿性基團，例如氛基的式(I)的化合物還可以以內鹽的形式存在，即兩性離子形式或所述分子的一部分可以作為內鹽存在，而另一部分作為常規的鹽(normalsatt)存在，本文所用的術語"外排蛋白抑制劑"是指任何抑制ABC轉運蛋白作用的化合物、藥物或賦形劑化合物，例如在Bakos等人，MolPharmacol.,57，760-768(2002)和Maarten等人，AIDS，16，2295-2301(2002)中公開的那些.另外，可以指出，提高了鐵螯合劑生物利用度的外排蛋白抑制劑可能是通過多種機制中的一種或多種起作用的.即，如本領域眾所周知的那樣，其可以是竟爭性或非竟爭性的抑制劑，或其可以通過混合機制起作用.這樣的抑制劑能否影響某種鐵螯合劑的外排特別取決于鐵螯合劑與該外排蛋白抑制劑的相對親合力；該鐵螯合劑和該外排蛋白抑制劑的相對水溶性，因為這可能影響當其竟爭時兩者在體內外排泵中的濃度；該外排蛋白抑制劑的絕對水溶性，因為其必須在體內外排泵中達到足夠的濃度以有效抑制外排；以及外排蛋白抑制劑的劑量。對于本發明的目的而言，外排蛋白抑制劑是任何可提高通過口服或任何其他途徑施用的鐵螯合劑之系統接觸的化合物，并且其是在腦和/或血腦屏障的一種或多種藥物外排蛋白/活性的底物和/或抑制劑。如上所述，本發明提供了改善鐵螯合劑，特別是取代的3，5-二苯基-l，2,4-三喳衍生物的生物利用度的方法，所述方法包含共施用鐵螯合劑和至少一種外排蛋白抑制劑的組合。本發明提供了包^螯合劑與至少一種外排蛋白抑制劑的組合。本發明還涉及包^螯合劑與至少一種外排蛋白抑制劑的組合在制備改善所述鐵螯合劑的生物利用度，優選腦中生物利用度的藥物中的用途。本發明涉及包M螯合劑和至少一種外排蛋白抑制劑的藥物組合物。本發明的至少一種外排蛋白抑制劑優選為MDR1、MRP2和/或MXR抑制劑。本發明的3，5-二苯基-1，2，4-三唑衍生物優選描述在美國專利No.6,465,504Bl中。本發明的3，5-二苯基-1，2，4-三喳衍生物具有式(1)及其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R,和Rs同時或彼此獨立為氫、卣素、羥基、低級烷基、鹵代-低^基、低級烷猛、鹵代-低賤緣、絲、城甲酰基、iV-低級烷基絲曱酰基、iV，iV-二-低級烷基氨基甲酰基或腈；Rz和R4同時或彼此獨立為氫、未被取代或取代的低M跣基或芳酰基或可以在生理M下被除去的基團；R3為氫、低級烷基、羥基-低,基、鹵代-低,基、g-低M基、低級烷llJJt^-低級烷基、R6R7N-C(0)-低g基、未^JL取代或取代的芳基或芳基-低級烷基，或未被取代或取代的雜芳基或雜芳烷基；R6和R7同時或彼此獨立為氫、低級烷基、羥基-低級烷基、烷^J^低皿基、羥基烷HiL-低級烷基、M-低級烷基、iV-低級烷基^^-低級烷基、7V,iV-二-低,基^J^低級烷基、AK羥基-低^;基)^J^低級烷基、iV，7V-二(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基或與它們所結合的氮原子一起形成氮雜月旨環(azaalicyclicring)。更優選本發明的3，5-二苯基-1，2，4-三唑衍生物為4-3，5-歡(2-羥基苯基)-[l，2，41三唑-l-基苯甲酸或其可藥用鹽；將其與MDR1、MRP2和/或MXR抑制劑共施用。如上文所披露的，可以將鐵螯合劑，特別是3，5-二苯基-l，2，4-三峻衍生物和至少一種外排蛋白抑制劑作為藥物組合物共施用。可以將這些組分以任意的常規劑型共同施用，通常還與可藥用栽體或稀釋劑一起施用。對于口服施用而言，包^螯合劑，特別是3，5-二苯基-l，2，4-三喳衍生物和至少一種外排蛋白抑制劑的藥物組合物可采用溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、微乳劑、單位劑量藥包等形式。優選為片劑和明皿嚢，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如硅、滑石、硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑還有c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和刮，未劑。可注射組合物優選為水性等滲溶液或混懸液，最好由脂肪乳劑或混懸液來制備栓劑。所述組合物可以是無菌的和/或含有佐劑，如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們也可含有其他有治療價值的物質。可分別按照常規的混合、制粒或包衣方法制備所述組合物，并可含有約0.1-75%、優選約1-50%的活性成分.更具體地說，本發明提供這樣的藥物組合物，其包含治療有效量的鐵螯合劑，優選3，5-二苯基-1，2，4-三喳衍生物和至少一種外排蛋白抑制劑的組統計學顯著性的改善。在一個實施方案中，生物利用度至少改善5%。本發明的藥物組合物優選含有MDR1、MRP2和/或MXR抑制劑。本發明的藥物組合物優選包含式(I)的3，5-二苯基-1，2，4-三峻衍生物及其鹽與MDR1、MRP2和/或MXR抑制劑的組合/其中R和Rs同時或彼此獨立為氫、鹵素、羥基、低級烷基、鹵代-低^;基、低狄氧基、鹵代-低賤緣、絲、絲甲絲、iV-低跳基絲曱醜基、；v,iv-二-低級烷基氨基甲跣基或腈；R2和R4同時或彼此獨立為氫、未被取代或取代的低^J^耽基或芳酰基或可以在生理條件下被除去的基團；R3為氫、低^基、羥基-低級烷基、鹵代-低級烷基、j^-低^基、低級烷HS^^-低級烷基、R6R;N-C(0)-低^基、未被取代或取代的芳基或芳基-低級烷基或未被取代或取代的雜芳基或雜芳烷基；&和R7同時或彼此獨立為氫、低級烷基、羥基-低級烷基、烷fL^-低級烷基、羥基烷IL^-低^;基、M-低級烷基、iV-低級烷基^-低級烷基、AyV-二-低M^t^-低城基、7V-(羥基-低級烷基)^J^低級烷基、AT，7V-二(羥基-低級烷基)4^-低級烷基或與它們所結合的氮原子一起形成氮雜脂環。更優選本發明的藥物組合物包含為4-[3，5-歡(2-羥基苯基)-[l,2，41三唑-l-基苯甲酸(化合物I)或其可藥用鹽的3，5-二苯基-1，2，4-三唑衍生物與MDR1、MRP2和/或MXR(也稱作BCR-P)抑制劑的組合，MRP1抑制劑為白三烯C4、NEM-GS、丙磺舒、呋塞米、青霉素G和吲味美辛。優選本發明的MRP1抑制劑為丙磺舒、呋塞米、青霉素G和吲哚美辛。MDR1抑制劑為磺吡酮、利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋。MRP-2抑制劑為白三烯C4、NEM-GS、丙磺舒、吲咮美辛、青霉素G、利托那韋、茚地那韋、沙套那韋、呋塞米、甲氨蝶呤、磺吡嗣。本發明的一個實施方案涉及包含為4-3，5-歡(2-羥基苯基)-l，2，4三唑-l-基]苯甲酸(化合物I)或其可藥用鹽的3，5-二苯基-1，2，4-三唑衍生物與MDR1抑制劑的組合，所述MDR1抑制劑選自磺P比酮、利托那韋、茚地那韋和沙查那韋。在另一個實施方案中，本發明涉及包含為4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-1，2,41三唑-l-基l苯甲酸(化合物I)或其可藥用鹽的3，5-二苯基-1，2，4-三峻衍生物與MRP-2抑制劑的組合，所述MRP-2抑制劑選自白三烯C4、NEM-GS、丙磺舒、吲咮美辛、青審素G、利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋、呔塞米、甲氨蝶呤、磺吡酮。本發明優選涉及包含為4-[3,5-歡(2-羥基苯基)-[1,2，41三峻-l-基苯甲酸(化合物I)或其可藥用鹽的3，5-二苯基-1，2，4-三喳衍生物與MRP-2抑制劑的組合，所述MRP-2抑制劑選自丙碌舒和吲哚美辛.在另一個實施方案中，本發明涉及一種聯合用藥，其包含為4-3，5-歡(2-羥基苯基)-[l，2,4I三峻-l-基I苯甲酸(化合物I)或其可藥用鹽的3，5-二苯基-l，2，4-三峻衍生物與MRP1抑制劑的組合，所述的MRP1抑制劑選自白三烯C4、NEM-GS、丙磺舒、呋塞米、青霉素G和吲咮美辛。本發明優選涉及包含為4-[3，5-歡(2-羥基苯基)-l，2，4三喳-l-基l苯甲酸(化合物I)或其可藥用鹽的3，5-二苯基-1，2，4-三哇衍生物與MRP1抑制劑的組合，所述的MRP1抑制劑選自丙磺舒、呋塞米、青霉素G和吲哚美辛。優選鐵螯合劑，特別是3，5-二苯基-1,2,4-三喳衍生物的生物利用度得到統計學顯著性的改善，在一個實施方案中，生物利用度至少改善5%。血腦屏障(BBB)和血-CSF屏障(BCSFB)代表了中樞神經系統(CNS)與外周循環之間的主要界面。作為ATP轉運蛋白[如在BBB和BCSFB中高度表達的MDR1、MRP2和BCRP底物的藥物化合物，如化合物I，可由于這些外排系統的活性而自CNS極為有效地除去，由此限制了其腦攝取。通過外排蛋白抑制劑抑制這些ATP轉運蛋白中的一種或幾種可以改善/增加化合物I與腦的接觸，可以按照本領域已知那樣，通過測定曲線下面積(AUC)來評估藥物生物利用度，其中AUC是沿縱軸(Y軸)的血清或血漿藥物濃度相對于沿橫軸(X軸)的時間作圖。通常，AUC值表示取自測試群的所有受試者的多個值，因而是整個測試群的平均值.相對于不存在至少一種外排蛋白抑制劑的情況下施用鐵螯合劑而言，共施用鐵螯合劑和至少一種外排蛋白抑制劑也可增加Cmax，這是本發明提供的另一方面。C,作為測試對象血清或血漿中最大藥物濃度的縮寫也是本領域眾所周知的，因為本發明具有利用可分開進行共施用的化合物組合來治療的方面，所以本發明還涉及以試劑盒的形式組合不同的藥物組合物。該試劑盒包含兩種不同的藥物組合物(1)包^螯合劑，特別是3，5-二苯基-1，2，4-三峻衍生物加上可藥用栽體或稀釋劑的組合物；和(2)包含至少一種外排蛋白抑制劑加上可藥用栽體或稀釋劑的組合物。(1)和(2)的量在分開共同施用時使鐵螯合劑，特別是3，5-二苯基-1，2，4-三峻衍生物的腦滲透/生物利用度得到統計學顯著性的改善.在一個實施方案中，生物利用度改善至少5%。試劑盒包括容納不同組合物的容器(如分裝瓶或分裝箔包裝)，其中每個小室含有包含(1)和(2)的多種劑型，例如片劑。或者，與分開的含有活性成分的劑型相比不同，試劑盒可以包括分隔開的小室，每個隔室含有一個完整的劑量，所述完整的劑量進而包含不同的劑型。這種類型的試劑盒的一個例子是凸泡(blister)包裝，其中每個獨立的凸泡含有兩片(或多片)的片劑，一片(或多片)片劑含有藥物組合物(l)，而第二片(或多片)含有藥物組合物(2)。一般而言，試劑盒包含不同組分施用的說明。當各組分優選以不同劑型施用，例如，口月良和非胃腸道形式，以不同劑量間隔施用，或需要由處方醫師定量該組合中各組分時，該試劑盒形式特別有利。在本發明的情況下，這樣的試劑盒由此包含(1)第1劑型的治療有效量的組合物，其包^螯合劑，特別是3，5-二苯基-l，2，4-三峻衍生物和可藥用栽體或稀釋劑；(2)第2劑型的組合物，其包含至少一種外排蛋白抑制劑和可藥用載體或稀釋劑，所述外排蛋白抑制劑的量在施用后使鐵螯合劑，特別是3，5-二苯基-l，2，4-三唑衍生物的生物利用度得到統計學顯著性的改善；和(3)容納所述第1劑型和第2劑型的容器。在另一個實施方案中，本發明涉及至少一種外排蛋白抑制劑，特別是MDR1、MRP2和/或MXR抑制劑在制備改善鐵螯合劑，優選3，5-二苯基-l，2，4-三喳衍生物的生物利用度、優選口服或腦生物利用度的藥物中的用途。上述說明充分公開了本發明，包括其優選實施方案。對本文具體z〉開的實施方案的變動和改進落入以下權利要求書的范圍內.無需贅述，相信本領域技術人員能夠使用前面的說明來最大程度地利用本發明，因此，應理解本文的實施例僅用作舉例說明，而并非以任何方式對本發明范圍進行限制。可使用本領域公知的方法，鑒定參與藥物物質外排的外排蛋白，并利用例如純化的表達高水平選擇的ABC轉運蛋白的昆蟲或哺乳動物細胞或選擇的細胞系的膜囊泡來確定相關的動力學參數，即，Michaelis-Menten常數(Km)和最大轉運蛋白活性(Vm虹)和/或導致V鵬的50。/。抑制的抑制劑濃度(ICso)。實施例1ATP酶測定在本測定中，ABC轉運蛋白利用ATP水解作為能源而將底物移至重建細胞膜外。ATP水解產生無機磷酸鹽(Pi)，這可以通過簡單的比色^JI進行檢測。由轉運蛋白釋放的Pi量與轉運蛋白的活性成正比。含ABC轉運蛋白的膜制備物表現出因不同轉運蛋白而不同的基線ATP酶活性。轉運的底物增加了這種基線ATP酶活性。正如本文(表l)所例證的那樣，化合物I增加了表達高水平BCRP(Km值約為1;iM)或MRP2(Km值約為10/tM)的重建膜中的ATP酶活性，從而提示化合物I由這些轉運蛋白主動轉運。未觀察到MDR1外排的活化。表1:在化合物I存在下表達高水平BCRP、MRP2或MDR1的重建膜中的ATP酶活性化合物I(jiM)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例2囊泡攝取測定在本測定中，測定了內翻外取向膜嚢泡的ATP依賴性^LA。在存在和不存在(陰性對照)不同濃度化合物I或眾所周知的陽性對照化合物(就MRP2而言為苯溴馬隆(Benzbromanone)，就BCRP而言為柳氮磺吡咬)的情況下通過將純化的膜嚢泡與已知的放射性探測底物(就MRP2而言為3HLTC4[0.2nM——LTC4表示白三烯C4，就BCRP而言為卩HE^[0.5liMl——E,S表示雌酮硫酸鹽(estrangesulfate))—起孵育，間接測量了化合物I與ABC轉運蛋白的相互作用。正如本文(表2和3)所例證的那樣，化合物I抑制了分別由BCRP(IC鄰s1pM)和MRP2(IC50S50nM)介導的卩H1E^以及pHlLTC4的轉運。表2:化合物I對過表達BCRP的分離膜囊泡中卩H1E"囊泡攝取的影響囊泡攝取化合物濃度闊ATP活化pmolSD/mg/minlAMP活化[pmol/mSDg/min-(陰性對照)036.63.223.21.7化合物I0.133.20.313.81.3化合物I125.32.313.81.3化合物I1018.31.120.73.4化合物I100n.d.n.d.n.d.n.d.柳氮磺吡啶(陽性對照)750018.22.517.93.2n.d=未測定fe:化合物I對it^達MRP2的分離膜嚢泡中卩H1LTC4囊泡攝取的影響嚢泡攝取ATP活化AMP活化p咖l/mgSD[pmol/mgSD/min/minj化合物濃度,1-(陰性對照)030.30.95.40.8化合物I0.1n.d.n.d.n.d.n.d.化合物I1n.d.n.d.n.d.n.d.化合物I1025.61.15.40.8化合物I10011.50.85.80.7苯溴馬隆(陽性對照)300010.81.011.10.4n.d=未效'』定實施例3滲透性測定或者，可以通過測量通過已知表達ABC轉運蛋白的細胞如Caco-2細胞系的化合物滲透性來確定和估計藥物物質的體外轉運蛋白親和力。通過測定通it^Caco-2細胞單層頂側(AP)到基底外側(BL)以;SL^底外側到頂側的濃度依賴性化合物轉運來測定化合物I與ABC轉運蛋白的相互作用。正如本文(圖4)所例證的那樣，顯然化合物I被鑒定為一種或幾種主要外排系統的底物。在低化合物I濃度下，從頂側到基底外側的轉運濃度顯著低于從基底外側到頂側的轉運濃度.轉運為濃度依賴性的，且雙向滲透性值估計匯聚于50nM左右，it^明在該化合物I濃度下實現了徹底的外排轉運蛋白飽和(表觀Kms5jiM)。表4:化合物I通過Caco-2細胞單層的雙向轉運化合物濃度Caco-2滲透性<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權利要求1.組合，包含(a)鐵螯合劑和(b)至少一種外排蛋白抑制劑。2.根據權利要求1的組合，其中鐵螯合劑為3，5-二苯基-1，2，4-三峻衍生物或其可藥用鹽。3.根據權利要求2的組合，其中至少一種外排蛋白抑制劑選自MDR1抑制劑、MRP2抑制劑和MXR抑制劑。4.根據權利要求3的組合，其中3,5-二苯基-1，2，4-三唑衍生物具有式(I)及其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中A和Rs同時或彼此獨立為氫、卣素、羥基、低^:基、卣代-低^;基、低艦緣、囟代-低級烷緣、g、狄甲絲、AM氐級烷基脈曱酰基、iV"V-二-低級烷基氨基甲跣基或腈；R2和R4同時或彼此獨立為氫、未被取代或取代的低級烷跣基或芳酰基或可以在生理M下被除去的基團；R3為氫、低a基、羥基-低M基、鹵代-低M基、It^-低級烷基、低,fl^^-低級烷基、R6R7N-C(0)-低m基、未被取代或取代的芳基或芳基-低級烷基或未被取代或取代的雜芳基或雜芳烷基；R和R7同時或彼此獨立為氫、低級)^、羥基-低級烷基、烷flj^低級烷基、羥基烷^^-低級烷基、M-低級烷基、iV-低,基^^-低級烷基、iV,iV-二-低級烷基^^-低級烷基、iV-(鞋基-低g基)^J^低級烷基、JV,V-二(羥基-低級烷基)JtJ^低級烷基或與它們所結合的氮原子一起形成氮雜脂環。5.根據權利要求4的組合，其中3，5-二苯基-1,2,4-三哇衍生物為4-[3，5-歡(2-羥基苯基)-[1，2，4三唑-1-基1苯甲酸或其可藥用鹽.6.權利要求l-5中任一項所述的組合在制備用于治療腦^負荷所致疾病的藥物中的用途。7.藥物組合物，包含權利要求l-5中任一項所述的組合。8.根據權利要求7的藥物組合物，包含治療有效量的鐵螯合劑與至少一種外排蛋白抑制劑的組合，所述至少一種外排蛋白抑制劑的存在量在施用后使所述鐵螯合劑的生物利用度至少改善5%.9.治療因鐵適負荷導致的腦疾病的方法，所述方法包括對有這類治療需要的哺乳動物共施用鐵螯合劑和至少一種外排蛋白抑制劑的組合，10.根據權利要求9的方法，其中鐵螯合劑為3，5-二苯基-l，2，4-三喳衍生物或其可藥用鹽。11.根據權利要求10的方法，其中至少一種外排蛋白抑制劑選自MDR1抑制劑、MRP2抑制劑和MXR抑制劑。12.根據權利要求11的方法，其中3，5-二苯基-1，2，4-三峻衍生物具有式(I)及其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>只5(i)其中Ri和Rs同時或彼此獨立為氫、卣素、羥基、低^;基、卣代-低,基、低級烷緣、鹵代-低m緣、絲、樣曱酰基、AM氐級烷基絲甲酖基、A^V-二-低級烷基氛基甲統基或腈；R2和R4同時或彼此獨立為氫、未被取代或取代的低,酰基或芳酰基或可以在生理條件下被除去的基團；R3為氫、低級烷基、羥基-低,基、鹵代-低M基、It^-低皿基、低級烷fL^n-低級烷基、R6R7N-C(0)-低級烷基、未被取代或取代的芳基或芳基-低級烷基或未被取代或取代的雜芳基或雜芳烷基；R6和R7同時或彼此獨立為氫、低級烷基、羥基-低級烷基、烷ft^-低,基、羥基烷IL^-低,基、M-低^i基、7V-低級烷基^J-低級烷基、iV,iV-二-低総基絲-低織基、iV-(羥基-低城基)絲-低級烷基、7V,iV-二(羥基-低級烷基)氨基-低級烷基或與它們所結合的氮原子一起形成氮雜脂環。13.根據權利要求12的方法，其中3，5-二苯基-1,2，4-三唑衍生物為4-3，5-歡(2-羥基苯基)-l，2，4三唑-l-基苯甲酸或其可藥用鹽。全文摘要本發明提供了改善鐵螯合劑的生物利用度，優選口服生物利用度和/或藥物處置，例如腦滲透的方法，所述方法包括對有這類治療需要的哺乳動物，尤其是人共施用鐵螯合劑與外排蛋白抑制劑的組合。文檔編號A61P39/04GK101111237SQ200680003807公開日2008年1月23日申請日期2006年2月8日優先權日2005年2月10日發明者G·P·卡梅尼施,G·格羅斯,H·尼克申請人:諾瓦提斯公司