專利名稱：雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙氯芬酸鹽的高濃度注射劑，除臀肌及緩慢靜脈內(nèi)途徑給藥 外，該注射劑還可經(jīng)三角肌注射給藥。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸最普通的用法，是將其鈉鹽或鉀鹽用于緩解疼痛或者炎癥，如 肌肉骨骼和關(guān)節(jié)的紊亂，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。雙 氯芬酸鹽對(duì)關(guān)節(jié)周圍紊亂同樣有用，如腎絞痛、急性痛風(fēng)、外科手術(shù)后的痛經(jīng)。 有些國家還將它用于發(fā)燒的治療。英國國家處方集推薦肌肉注射時(shí)注射臀肌。同樣，Martindale大藥典中 也推薦臀肌注射。其它受推薦的給藥途徑為靜脈輸注。一種典型的非消化道給藥方式，是將雙氯芬酸鈉/鉀鹽懸浮或溶解于無毒 的水性或油性液體介質(zhì)中。雙氯芬酸注射劑必須深部肌內(nèi)給藥，由于注射會(huì)弓I起注射位點(diǎn)的疼痛， 因此一般采用臀肌給藥而避免三角肌(上臂)給藥。注射位點(diǎn)的疼痛是由于注射劑的體積相對(duì)較大(3ml)，且注射液中含有 丙二醇的體積也相對(duì)較高，而丙二醇是一個(gè)已知的非消化道給藥的刺激物。如 Applied Nursing Research, Vol. 16， No. 2， August, 2002所記載，從已發(fā)表的研究報(bào)告中得出的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，常設(shè)咨詢專家組的推薦及普遍公認(rèn)的 科學(xué)界主要人物總結(jié)認(rèn)為，只有小體積的藥物(2ml或更少)可用于三角肌給藥。事實(shí)上，據(jù)Nursing, Jan 1997，頁62-63記載，三角肌的推薦用量只有 lml或更少。另一方面，肌肉注射體積在2ml — 5ml時(shí)，就必須經(jīng)臀肌給藥(A卯lied Nursing Research, Vol. 16, No. 2， August, 2002)。這是因?yàn)椋c三角肌 相比，臀肌更大，因此可以適應(yīng)相對(duì)大的注射體積(3-5ml)。再一方面，如 果象這樣相對(duì)大的體積注射進(jìn)了肌塊相對(duì)較少的三角肌，注射液就會(huì)引起肌纖 維的過度拉伸，從而損壞局部肌肉組織，最終引起患者的疼痛和不適。 (Svendsen and Blom， Arch. Toxicol, Suppl. 7， 1984)此外，雙氯芬酸注射劑含有相對(duì)高(18—40%)的丙二醇，這是一個(gè)已 知的刺激物。在第28版大藥典，賦形劑巻中更進(jìn)一步報(bào)道了 2%的丙二醇水 溶液與血清等滲，可在45分鐘內(nèi)百分之百地引起紅血球溶解。(Martindale， the Extrapharmacopoea 28th Edition)配方設(shè)計(jì)師曾嘗試將丙二醇從配方中去除，以使注射位點(diǎn)的疼痛降低到 最低程度。但是，引起注射位點(diǎn)疼痛的原因，除了丙二醇的用量外，還必須考 慮到注射液的總體積。如前所述，注射液的體積引起肌纖維的拉伸，體積越大， 對(duì)局部肌肉組織的損害越大，最終引起注射位點(diǎn)的疼痛與不適。專利號(hào)3558690的美國專利揭示了一種注射劑，包括濃度為0. 5 — 5%取 代苯乙酸衍生物(雙氯芬酸就屬于這類化合物)的水溶性鹽。市場上常用的雙氯芬酸注射劑為單劑量安瓿瓶裝，3ml水溶液中含有75mg 雙氯芬酸鈉(2.5%)。市場上還有一種多劑量瓶裝(30 ml)，在30ml溶液(十 份劑量)中含有750mg雙氯芬酸鈉。PCT申請?zhí)朩09603121 Al的專利描述了一種消炎、鎮(zhèn)痛、解熱的胃腸外 制劑，包括雙氯芬酸、雙氯芬酸鹽、或前兩者、 一種表面活性劑、輔助表面 活性劑、水，pH3 — 10，可選的含有一種油性成分，該注射劑可維持血漿中雙 氯芬酸的治療水平，同時(shí)不會(huì)引起注射位點(diǎn)的疼痛。美國專利5，554,650揭示了一種消炎、鎮(zhèn)痛、解熱的胃腸外制劑，可維 持血漿中雙氯芬酸的治療水平，注射劑含有雙氯芬酸、雙氯芬酸鹽、或前兩 者、 一種表面活性劑、輔助表面活性劑、水，pH3 — 10，可選的含有一種油性 成分。文中稱某些制劑不會(huì)引起注射位點(diǎn)的疼痛，是由于他們?nèi)コ吮迹?并替代性地使用了表面活性劑和輔助表面活性劑，或?qū)⒈砻婊钚詣┖洼o助表面 活性劑加油后用于溶解雙氯芬酸。
申請?zhí)枮?658347 A3的歐洲專利描述了一種配制注射用藥物或獸藥的方 法，該組合物含有雙氯芬酸或其鹽和2_羥丙基-^-環(huán)糊精，或者含雙氯芬酸 或其鹽和2 —羥丙基-3-環(huán)糊精的包合配合物。該配方去除了丙二醇，并將2 一羥丙基-P -環(huán)糊精用于輔助溶解。
本發(fā)明的目的是提供一種雙氯芬酸水溶性鹽的濃縮液，并將注射總體積 減少至lml，從而使注射位點(diǎn)的疼痛降到最低。此外，更小的體積也適于三角 肌注射給藥。當(dāng)加入了 75 — 100mg雙氯芬酸水溶性鹽，且注射液體積從3ml減少到lml 時(shí)，注射液的粘度就會(huì)升高，由此會(huì)妨礙注射給藥時(shí)的流暢度。因此使用共溶 劑/加溶劑和水來配置雙氯芬酸水溶性鹽注射劑就顯得十分明智且重要，這樣 就可以在不實(shí)質(zhì)上增加粘度的基礎(chǔ)上將含75mg-100mg的雙氯芬酸水溶性鹽的 溶液濃縮至lml。此外，理想的是在注射劑中加少量的共溶劑/加溶劑以使它 們的副作用減少到最低
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供雙氯芬酸水溶性鹽的注射劑，該注射劑可明顯 減少注射位點(diǎn)的疼痛，并且除了經(jīng)臀肌和緩慢靜脈給藥外，還可經(jīng)三角肌給藥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供單劑量少于2ml的注射劑。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種注射劑，該注射劑約lml含75 — 100mg 雙氯芬酸水溶性鹽。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種注射劑，該注射劑在僅lml中含75 — 100mg完全治療學(xué)劑量的雙氯芬酸水溶性鹽，且沒有明顯提高注射液的粘度。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種雙氯芬酸水溶性鹽的注射劑，注射劑不 含表面活性劑，并且優(yōu)選地，注射劑含有最少量的共溶劑以避免任何可能的副 作用。
因此，根據(jù)本發(fā)明，制劑的酸堿度被調(diào)整為p朋一10，制劑在由水、 一種 或多種共溶劑/加溶劑，抗氧化劑、防腐劑、緩沖液、堿和穩(wěn)定劑組成的介質(zhì) 中含有達(dá)100mg的雙氯芬酸鹽。
具體實(shí)施例方式
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，將共溶劑/加溶劑，如約4%—85% (體積比，v/v)的 一元醇或約27%—90% (v/v)的多元醇或約18%—90% (v/v)的四氫糠丙 二醇(tetrahydrofurfuryl propylene glycol)，艮卩四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)與水組成主溶劑后，就可制備約lml注射液中含75 100mg雙 氯芬酸水溶性鹽的注射劑；或者，可選的，兩種或兩種以上的這些共溶劑/加 溶劑組合使用，濃度上限為約80% (v/v)的一元醇和/或約85% (v/v)的多 元醇和/或約85% (v/v)的四氫呋喃聚乙二醇醚(四氫糠丙二醇)與水組成 主溶劑，就可制備約lml注射液中含75 100mg雙氯芬酸水溶性鹽的注射劑， 這樣可降低單個(gè)化合物的濃度。
一種注射劑如下制備在惰性環(huán)境中，將雙氯芬酸鈉懸浮于含有需要量的四氫呋喃聚乙二醇醚 和所說的一元醇和/或多元醇的混合液中，接著加入注射用無菌水，攪拌，而 后加入一種緩沖液和抗氧化劑，用堿調(diào)節(jié)到pH8 — 9，溶液進(jìn)一步用注射用無 菌水稀釋，達(dá)到所需的lml溶液含75mg雙氯芬酸鈉的濃度，用無菌過濾或高 壓滅菌的方法滅菌，分裝lml安瓿瓶，密封前沖入惰性氣體?；蛘?，成品注射 液分裝入5/10ml多劑量瓶，密封前沖入惰性氣體?；钚运幬锝M分除了雙氯芬酸的堿金屬鹽外，還可使用雙氯芬酸的二乙胺 鹽及類似的鹽。一元醇選自苯甲醇、乙醇及類似物，多元醇選自丙二醇、及類似物包括 分子量300 — 600道爾頓的聚乙二醇，甘油、1， 3 — 丁二醇。優(yōu)選的聚乙二醇 包括聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600。其它可用的共溶劑或加溶 劑為四氫呋喃聚乙二醇醚(四氫糠丙二醇)。所用雙氯芬酸水溶性鹽的濃度范圍為7. 5% — 10% (重量體積比，w/v)。 當(dāng)一元醇如苯甲醇用做唯一的共溶劑/加溶劑時(shí)，其總的用量范圍為約4 %—25% (v/v)。而當(dāng)它與其它共溶劑一起作為共溶劑/加溶劑時(shí)，苯甲醇的 濃度上限為約10% (v/v),優(yōu)選的，濃度減至約4% (v/v)。當(dāng)多元醇如丙二醇用做唯一的共溶劑/加溶劑時(shí)，其總的用量范圍為約42 %—90% (v/v)。而當(dāng)它與其它共溶劑一起作為共溶劑/加溶劑時(shí)，濃度上限 為約85% (v/v)。當(dāng)聚乙二醇如聚乙二醇400用做唯一的共溶劑/加溶劑時(shí)，其用量范圍為 約27%—90% (v/v)。而當(dāng)它與其它共溶劑一起作為共溶劑/加溶劑時(shí)，用 量上限為約85% (v/v)。當(dāng)四氫糠丙二醇(四氫呋喃聚乙二醇醚)用做唯一的共溶劑/加溶劑時(shí)， 其用量范圍為約18%—90% (v/v)。而當(dāng)它與其它共溶劑一起作為共溶劑/ 加溶劑時(shí)，用量上限為約85% (v/v)?？寡趸瘎┻x自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉及類似物，堿選自氫氧化鈉、氫 氧化鉀及類似物，緩沖系統(tǒng)選自磷酸鹽緩沖液、碳酸氫鹽緩沖液及類似物?，F(xiàn)在，用幾個(gè)非限制性的實(shí)施例來描述本發(fā)明。具體實(shí)施例實(shí)施例1一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸鈉7.5%，四氫呋喃聚乙二醇醚約25% (v/v)，苯甲醇約3% (v/v)，在惰性氣體環(huán)境下制備，將雙氯芬酸鈉懸浮 于含有需要量的四氫呋喃聚乙二醇醚和苯甲醇的混合液中，不斷攪拌加入注射 用無菌水，而后加入磷酸鹽緩沖液和亞硫酸氫鈉，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH8 — 9。 溶液用注射用無菌水稀釋至所需的濃度，即lml溶液含75mg雙氯芬酸鈉，整 個(gè)過程在惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行。成分的添加次序任意。獲得的溶液用無菌過濾 或高壓滅菌的方法滅菌，分裝lml安瓿瓶，密封前沖入惰性氣體。成品注射液 分裝入5/10ml多劑量瓶，密封前沖入惰性氣體。用Oswald U Tube粘度計(jì)測 得該劑量的粘度為2. 64 CPS。共溶劑/加溶劑的量為0. 25ml四氫呋喃聚乙二 醇醚和O. 03ml苯甲醇，合計(jì)每注射劑量O. 28ml。與之相比，常規(guī)3ml雙氯芬 酸注射劑含75mg雙氯芬酸鈉、18 — 40%丙二醇，其粘度為2. 1 — 5. 5 CPS，且 每注射劑量含共溶劑丙二醇0. 54ml-l. 4ml。實(shí)施例2一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸鈉7. 5% (w/v)，約含丙二醇1% (v/v)， 四氫呋喃聚乙二醇醚22% (v/v)，用實(shí)施例1所述方法制備。用Oswald U Tube 粘度計(jì)測得該劑量的粘度為2. 23 CPS。共溶劑/加溶劑的量為0. Olml丙二醇 和0. 22ml四氫呋喃聚乙二醇醚，合計(jì)每注射劑量0. 23ml。實(shí)施例3一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸鈉10% (w/v)，約含四氫呋喃聚乙二醇醚 5% (v/v)，苯甲醇4% (v/v)，用實(shí)施例l所述方法制備。用OswaldUTube 粘度計(jì)測得該劑量的粘度為2. 95 CPS。共溶劑/加溶劑的量為0. 25ml四氫呋 喃聚乙二醇醚和0. 04ml苯甲醇，合計(jì)每注射劑量0. 29ml。實(shí)施例4一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸鈉7.5% (w/v)，約含四氫呋喃聚乙二醇 醚13% (v/v),苯甲醇4% (v/v)，用實(shí)施例l所述方法制備。獲得最終劑 型。用Oswald U Tube粘度計(jì)測得該劑量的粘度為1.69 CPS。共溶劑/加溶劑 的量為O. 13ml四氫呋喃聚乙二醇醚和O. 04ml苯甲醇，合計(jì)每注射劑量0. 17ml。實(shí)施例5一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸鉀7.88% (w/v)，約含苯甲醇4% (v/v)， 四氫呋喃聚乙二醇醚13% (v/v)，用實(shí)施例1所述方法制備。用Oswald U Tube 粘度計(jì)測得該劑量的粘度為1. 72 CPS。共溶劑/加溶劑的量為0. 04ml苯甲醇 和0. 13ml四氫呋喃聚乙二醇醚，合計(jì)每注射劑量0. 17ml。實(shí)施例6
一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸二乙胺8. 7% (w/v)，約含苯甲醇4% (v/v)， 四氫呋喃聚乙二醇醚5% (v/v)，用實(shí)施例1所述方法制備。用Oswald U Tube 粘度計(jì)測得該劑量的粘度為1. 57 CPS。共溶劑/加溶劑的量為0. 04ml苯甲醇 和0. 05ml四氫呋喃聚乙二醇醚，合計(jì)每注射劑量0. 09ml。實(shí)施例7一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸二乙胺8. 7% (w/v)、約含苯甲醇4% (v/v)、 四氫呋喃聚乙二醇醚2% (v/v) ， 1%丙二醇，用實(shí)施例l所述方法制備。用 Oswald U Tube粘度計(jì)測得該劑量的粘度為1. 59 CPS。共溶劑/加溶劑的總量 為0. 04ml苯甲醇、0. 02ml四氫呋喃聚乙二醇醚和0. Olml丙二醇，合計(jì)每注 射劑量0. 07ml。實(shí)施例8一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸鈉7.5% (w/v)，約含四氫呋喃聚乙二醇 醚35% (v/v)，用實(shí)施例l所述方法制備。用Oswald U Tube粘度計(jì)測得該 劑量的粘度為-3.99 CPS。共溶劑/加溶劑的總量為每注射劑量0.35ml?？紤] 到注射液濃度為常用濃度的3倍，做了亞急性毒性試驗(yàn)來確認(rèn)該注射液沒有毒 性。實(shí)施例9一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸鈉7. 5% (w/v)，約含丙二醇45% (v/v)， 用實(shí)施例1所述方法制備。用Oswald U Tube粘度計(jì)測得該劑量的粘度為4. 38 CPS。共溶劑/加溶劑的總量為每注射劑量0. 45ml。實(shí)施例10一種胃腸外制劑，含雙氯芬酸鈉7. 5% (w/v)，約含聚乙二醇400 33% (v/v)，用實(shí)施例l所述方法制備。用Oswald U Tube粘度計(jì)測得該劑量的 粘度為4.69 CPS。共溶劑/加溶劑的總量為每注射劑量0. 35ml?？紤]到注射液濃度為常用濃度的3倍，做了亞急性毒性試驗(yàn)來確認(rèn)該注 射液沒有毒性。
雙氯芬酸鈉75mg/ml注射劑的亞急性毒性試驗(yàn)歷時(shí)4周，每周觀察1次， 在The L. M. College of Pharmacy, Department of Pharmacology, Ahmedabad, India進(jìn)行。試驗(yàn)采用實(shí)施例4制備的制劑。選擇16只健康白兔(8雄8雌) 和48只健康Wistar大鼠(24雄24雌)用于試驗(yàn)。所有動(dòng)物在裝有空調(diào)的動(dòng) 物房獨(dú)籠飼養(yǎng)，提供標(biāo)準(zhǔn)的光照、濕度、食物和水。試驗(yàn)建了四組4x2 (每組6只大鼠)和4x2 (每組2只兔子)。組1有6只雄大鼠和6只雌大鼠，生理鹽水靜脈內(nèi)給藥0. 1 ml/100g體重， 還有6只雄兔和6只雌兔則按0. 1 ml/kg體重給藥。組2由6只雄大鼠、6只雌大鼠、6只雄兔和6只雌兔組成，75mg/ml雙氯 芬酸鈉給藥，給藥劑量相當(dāng)于人靜脈內(nèi)治療劑量即1.0mg/kg體重。組3由6只雄大鼠、6只雌大鼠、6只雄兔和6只雌兔組成，75mg/ral雙氯 芬酸鈉給藥，給藥劑量相當(dāng)于人靜脈內(nèi)治療劑量即5. 0mg/kg體重。組4由6只雄大鼠、6只雌大鼠、6只雄兔和6只雌兔組成，75mg/ml雙氯 芬酸鈉給藥，給藥劑量相當(dāng)于人靜脈內(nèi)治療劑量即10.0mg/kg體重。每周監(jiān)測體重、食物消耗、攝水，包括常規(guī)檢査和生化檢驗(yàn)如全血計(jì)數(shù)、 血清膽固醇、血糖、SGOT & SGPT、血清尿素和血清肌酐。四個(gè)試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，生長或最終體重增長均無顯著性差異(圖l、 2)。食物攝取充足表明在食欲上無變化(圖3、 4)。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比， 攝水也無顯著性差異(圖5、 6)。動(dòng)物行為正常，且無明顯興奮或抑郁的表 現(xiàn)。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，大鼠和兔子的血糖、血清膽固醇、血清GOT.、血 清GPT或血清尿素水平均未發(fā)現(xiàn)顯著變化。除10mg/kg劑量組的大鼠外，其余 均無血清肌酑變化。該劑量也未引起兔子肌酐水平的任何顯著變化。除了從 5mg/kg和10mg/kg雙氯芬酸鈉劑量組的兔子獲得的肝臟發(fā)生退行性變化外，所有器官的組織病理學(xué)試驗(yàn)以及肝、腎、肺和心臟的顯微鏡檢試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)任 何顯著變化。雙氯芬酸本身引起肝臟的變化已有報(bào)道(Helfgott etal. 1990.
扉A， 264:20; Roque et al. 1999. Pharmacol. Experimental Thera， 288: 65-72.)。動(dòng)物試驗(yàn)中，制劑中所用的佐劑未產(chǎn)生任何毒性作用。試驗(yàn)表明，與陰性對(duì)照相比，雙氯芬酸鈉注射治療沒有異常毒性。
權(quán)利要求
1. 一種雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注射劑，約lml注射液中 含有75 — 1 OOmg雙氯芬酸水溶性鹽，可經(jīng)三角肌、臀肌及緩慢靜脈內(nèi)途徑給藥， 該注射劑含有共溶劑/加溶劑，即體積比約4%—85%的一元醇、或體積比 約27%—90。％的多元醇、或體積比約18%—90%的四氫糠丙二醇(四氫呋喃 聚乙二醇醚)與水組成主溶劑；或者，可選地，兩種或兩種以上的這些共溶劑/加溶劑的組合，即體積比上限約80%的一 元醇和/或體積比上限約85%的多元醇和/或體積比上限約85%的四氫呋喃聚 乙二醇醚(四氫糠丙二醇)與水組成主溶劑，其中，最終注射液pH值維持在8—9。
2. —種雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注射劑，約lml注射液中 含75 — 100mg雙氯芬酸水溶性鹽，按下列方法制得在惰性環(huán)境中，將雙氯芬 酸水溶性鹽懸浮于含有需要量的四氫呋喃聚乙二醇醚和一元醇和/或多元醇的 混合液中，接著邊攪拌邊加入注射用無菌水，而后加入緩沖液和抗氧化劑，接 著用堿調(diào)節(jié)pH為8—9，再用注射用無菌水進(jìn)一步稀釋，達(dá)到lml溶液約75mg 的濃度，然后用無菌過濾或高壓滅菌的方法滅菌并分裝到lml安瓿瓶，密封前 沖入惰性氣體，或者可選地將獲得的溶液分裝到5/10ml多劑量瓶，密封前沖 入惰性氣體。
3. 如權(quán)利要求1 —2所述的雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注射 劑，其中，所述雙氯芬酸鹽為堿金屬鹽，二乙胺鹽及類似物。
4. 如權(quán)利要求l一3所述的雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注射 劑，其中共溶劑/加溶劑選自一元醇如苯甲醇、乙醇及類似物，多元醇選自丙 二醇及類似物包括分子量為300 — 600道爾頓的聚乙二醇、甘油和l， 3 — 丁二醇。
5. 如權(quán)利要求l一4所述的雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注射 劑，其中多元醇為聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
6. 如權(quán)利要求l一5所述的雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注射 劑，其中，當(dāng)苯甲醇用作唯一的共溶劑/加溶劑時(shí)，其體積比約為4%—25%， 而當(dāng)苯甲醇與其它共溶劑/加溶劑一起作為共溶劑/加溶劑時(shí)，其體積比上限約 為10%，優(yōu)選體積比約4%。
7. 如權(quán)利要求1 一6所述的雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注射 劑，其中，當(dāng)丙二醇用作唯一的共溶劑/加溶劑時(shí)，其體積比約為42%—90%，而當(dāng)丙二醇與其它共溶劑/加溶劑一起作為共溶劑/加溶劑時(shí)，其體積比上限約 為85%。
8. 如權(quán)利要求l一7所述的雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注射 劑，其中，當(dāng)四氫呋喃聚乙二醇醚用作唯一的共溶劑/加溶劑時(shí)，其體積比約 為18%—90%，而當(dāng)四氫呋喃聚乙二醇醚與其它共溶劑/加溶劑一起作為共溶 劑/加溶劑時(shí)，其體積比上限約為85%。
9. 如權(quán)利要求1 —8所述的雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注射 劑，其中雙氯芬酸鈉7. 5%，四氫呋喃聚乙二醇醚體積比約13%，苯甲醇體積 比約4%，在惰性環(huán)境中，將雙氯芬酸鈉懸浮于含有需要量的四氫呋喃聚乙二 醇醚和一元醇和/或多元醇的混合液中，接著邊攪拌邊加入注射用無菌水，而 后加入緩沖液和抗氧化劑，接著用堿調(diào)節(jié)PH為8 — 9，再用注射用無菌水進(jìn)一 步稀釋，達(dá)到lml溶液75mg的濃度，然后用無菌過濾或高壓滅菌的方法滅菌 并分裝到lml安瓿瓶，密封前沖入惰性氣體，或者可選地將獲得的溶液分裝到 5/10ml多劑量瓶，密封前沖入惰性氣體。
10. —種制備如權(quán)利要求9所述雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃度注 射劑的方法，其中雙氯芬酸鈉7.5%，四氫呋喃聚乙二醇醚體積比約13%，苯 甲醇體積比約4%，在惰性環(huán)境下，可以任何順序添加并混合。
11. 一種制備如權(quán)利要求1一10所述雙氯芬酸及其藥學(xué)上可接受鹽的高濃 度注射劑的方法，其中，抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉及類似物，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀及類似物，緩沖系統(tǒng)選自磷酸鹽緩沖液、碳酸氫鹽緩 沖液及類似物。
全文摘要
本發(fā)明提供了單劑量少于2ml的雙氯芬酸水溶性鹽的注射劑，該注射劑可明顯減輕注射位點(diǎn)的疼痛，且除臀肌及緩慢靜脈給藥外，還可經(jīng)三角肌注射給藥。更確切地說，在約1ml不使用表面活性劑的注射溶液中包含75-100mg雙氯芬酸水溶性鹽，且沒有明顯增加注射液的粘度。該制劑pH調(diào)整為6-10，在由水、一種或多種共溶劑/加溶劑、抗氧化劑、防腐劑、緩沖液、堿和穩(wěn)定劑組成的介質(zhì)中，雙氯芬酸鹽含量多達(dá)100mg。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101123957SQ200680003435
公開日2008年2月13日 申請日期2006年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月1日
發(fā)明者拉尼伯海·柯騰·帕特爾, 拉尼伯?！っ滋m·帕特爾 申請人:特羅伊卡藥品有限公司